SK2842003A3 - A solid unit dosage form comprising citalopram, crystals of a pharmaceutical acceptable salt of citalopram and method for the manufacture of said crystals - Google Patents
A solid unit dosage form comprising citalopram, crystals of a pharmaceutical acceptable salt of citalopram and method for the manufacture of said crystals Download PDFInfo
- Publication number
- SK2842003A3 SK2842003A3 SK284-2003A SK2842003A SK2842003A3 SK 2842003 A3 SK2842003 A3 SK 2842003A3 SK 2842003 A SK2842003 A SK 2842003A SK 2842003 A3 SK2842003 A3 SK 2842003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- citalopram
- crystals
- unit dosage
- dosage form
- solid unit
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 74
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 37
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical group [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-bromophenyl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- -1 preferably dibasic Substances 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 abstract 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 abstract 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho citalopram, 1-[3(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril, farmaceutickú soľ citalopramu vo forme kryštálov a ich použitia
Doterajší stav techniky/
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré má nasledujúci vzorec
NC
Je to selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5hydroxytryptamín; 5-HT) s antidepresívnymi účinkami.
Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá patentu USA 4 136 193. Táto patentová prihláška opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý možno na prípravu citalopramu použiť. Získaný citalopram sa izoloval v kryštalickej forme ako oxalátová, hydrobromidová a hydrochloridová soľ. Navyše sa citalopramová báza získala ako olej (B.P. 175 C/4 Pa (0,03 mmHg)). V patentovej prihláške sa tiež naznačuje výroba tabliet s obsahom soli citalopramu. Citalopram sa predáva ako hydrobromid a hydrochlorid.
Výroba kryštalickej citalopramovej bázy je opísaná v prihláške DK 2000 00402, ktorá je tiež v konaní. Táto patentová prihláška opisuje prípravu
-2kryštalickej citalopramovej bázy a použitie kryštalickej citalopramovej bázy ako medziproduktu na čistenie surového hydrobromidu citalopramu na čistý hydrobromid citalopramu. Prihláška taktiež naznačuje výrobu tabliet obsahujúcich citalopramovú bázu.
Citalopram sa predáva v mnohých krajinách ako tableta vyrobená stlačením granulovaného hydrobromidu citalopramu, laktózy a ďalších excipientov.
Je to dobre vedieť, že príprava tabliet s reprodukovateľnou zmesou vyžaduje, aby všetky suché zložky majú dobré vlastnosti tečenia. V prípade, že účinná zložka má dobre vlastnosti tečenia, môžu byť tablety vyrobené priamym stlačením zložiek. Avšak vo viacerých prípadoch veľkosť častice účinnej látky je malá, účinná látka je kohézna alebo má slabé vlastnosti tečenia.
Navyše účinné látky s malou veľkosťou častíc zmiešané s excipientami, ktoré majú väčšiu veľkosť častíc budú zvyčajne segregované alebo rozmiešané počas tabletovacieho procesu.
Problém malej veľkosti častíc a slabej tekutosti sa obvykle rieši zväčšením veľkosti častíc účinnej látky, bežne granuláciou účinnej zložky buď samotnej alebo v kombinácii s plnivom a/alebo ďalšími bežnými tabletovacími zložkami.
Jednou takouto granulačnou metódou je „mokrý“ granulačný proces. Použitím tejto metódy, sa suché látky (účinné zložky, plnivo, spojivo atď.) miešajú a zvlhčujú vodou alebo ďalšími zmáčacími činidlami (napr. alkohol) a aglomeráty alebo granuly sa vytvoria zo zvlhčených tuhých látok. Vlhčenie je nepretržité až kým sa nedosiahne požadovaná homogénna veľkosť častíc a hneď potom sa granulovaný produkt suší.
Alternatíva za „mokrú“ granulačnú metódu je „taviaca“ granulácia, ktorá je tiež známa ako „tepelne tvárny“ granulačný proces, kde sa ako granulačné činidlo používa tuhá látka s nízkou teplotou topenia. Najskôr, sa suché látky zmiešajú a zohrievajú až kým sa spojivo neroztaví. Len čo sa spojivo skvapalní a pokryje povrch častíc, častice sa navzájom spoja a vytvoria granulu. Po ochladení spojivo stuhne, čím sa vytvorí suchý granulačný produkt.
Mokrá granulácia ako aj taviaca granulácia sú energeticky náročné operácie vyžadujúce zložité a nákladné zariadenie, ako aj technickú zručnosť.
-3Spôsob použitý na prípravu hydrobromidu citalopramu poskytuje produkt s veľmi malou veľkosťou častíc približne 2 až 20 pm, ktorý ako mnoho ďalších časticových produktov s malou veľkosťou častíc, má veľmi slabé vlastnosti tečenia. Teda, aby sa dosiahlo vhodné dávkovanie citalopramu počas tabletovania, považuje sa za potrebné vyrobiť granulát citalopramu s väčšími veľkosťami častíc a zlepšenými vlastnosťami tečenia.
Citalopramová tableta, ktorá sa predáva, je tableta vyrobená zgranulovaného hydrobromidu citalopramu s rôznymi excipientmi.
Vzhľadom na fakt, že priame stlačenie je oveľa jednoduchšie a lacnejšie než spôsob zahrnujúci granuláciu, je tu požiadavka na spôsob priameho stlačenia hydrobromidu citalopramu.
Ťažkosti, ktoré až dodnes bránili priamemu stlačeniu citalopramových tabliet, sa obišli po rozsiahlom laboratórnom výskume.
Zistilo sa, že novým a vynálezcovským kryštalizačným spôsobom sa môžu vyrobiť väčšie častice, t.j. častice veľkosti porovnateľnej s veľkosťou plniva a že tieto častice sú vhodné na výrobu priamo stlačených tabliet. Takéto väčšie častice sa môžu použiť aj na presné dávkovanie do kapsúl.
Zistilo sa tiež, že priamym stlačením hydrobromidu citalopramu, ktorý má podstatne menšie veľkosti častíc než plnivo sa môžu vyrobiť tablety s prekvapujúco malou odchýlkou v obsahu citalopramu. Napriek malým veľkostiam častíc citalopramu sa môže dosiahnuť presné dávkovanie do aj do kapsúl.
Cieľom vynálezu je poskytnúť nové farmaceutické jednotkové dávkové formy obsahujúce citalopram s vhodne veľkou veľkosťou častíc, kde uvedená jednotková dávková forma môže byť vyrobená priamym stlačením.
Druhým cieľom vynálezu je poskytnúť kapsuly obsahujúce citalopram.
Tretím cieľom vynálezu je poskytnúť veľké kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu na použitie na priame stlačenie.
Štvrtým cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob výroby veľkých kryštálov farmaceutický prijateľnej soli citalopramu.
Podstata vynálezu
-4Podstatou vynálezu je tuhá jednotková dávková forma s obsahom citalopramu, ktorá je vyrobená priamym stlačením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov, alebo plnením uvedenej zmesi do tvrdej želatínovej kapsuly.
Ďalej vynález poskytuje kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu vhodné na použitie v tuhej jednotkovej dávkovej forme so strednou veľkosťou častíc najmenej 40 pm.
Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby kryštálov farmaceutický prijateľnej soli citalopramu so strednou veľkosťou častíc najmenej 40 pm vhodných na použitie v tuhej jednotkovej dávkovej forme, v ktorom roztok farmaceutický prijateľnej soli citalopramu sa vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme s počiatočnou teplotou najskôr ochladí až na druhú teplotu, potom sa naočkuje pridaním kryštálov uvedenej citalopramovej soli, po čom nasleduje doba držania na uvedenej druhej teplote a riadené ochladenie na tretiu teplotu a hneď potom sa uvedené kryštály izolujú bežnými oddeľovacími postupmi pre tuhú látku/kvapalinu.
Priame stlačenie citalopramu, plniva a ďalších farmaceutický prijateľných excipientov do tabliet má veľkú výhodu v tom, že sa vyhneme granulácii a kroku sušenia a preto že sa vylúči granulačný krok, nie je potrebné ďalej pridávať spojivo.
Ako sa tu používa, výraz „priame stlačenie“ znamená, že tuhé jednotkové dávkové formy sa vyrobia stlačením jednoduchej zmesi účinnej zložky a excipientov bez toho, aby bola účinná zložka podrobená prechodnému granulačnému procesu za účelom ich vloženia do väčších častíc a zlepšenia ich vlastností tečenia.
Ako sa tu používa, výraz „spojivo“ znamená činidlo, ktoré je použité v mokrom alebo taviacom granulačnom spôsobe a chová sa ako spojivo v granulovanom produkte.
Ako sa tu používa, výraz „granulometrické zloženie - zrnitosť“ znamená rozloženie ekvivalentných sférických priemerov určených laserovou difrakciou pri disperznom tlaku 0,1 MPa (1 bar) v zariadení Sympatec Helos. „Stredná veľkosť častíc“, zodpovedajúco znamená strednú hodnotu uvedeného granulometrického zloženia.
Ako sa tu používa „teplota refluxu“ znamená teplotu, pri ktorej rozpúšťadlo alebo rozpúšťadlový systém refluxuje alebo sa varí pri atmosférickom tlaku.
-5Teda v jednom uskutočnení vynálezu, sa predkladaný vynález týka tablety vyrobenej priamym stlačením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov.
V ďalšom uskutočnením, sa vynález týka kapsuly vyrobenej plnením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov do tvrdej želatínovej kapsuly.
V jednom uskutočnení sa vynález týka tuhej jednotkovej dávkovej formy obsahujúcej kryštály citalopramu so strednou veľkosťou častíc menšou ako 20 pm.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka tuhej jednotkovej dávkovej formy obsahujúcej kryštály citalopramu so strednou veľkosťou častíc najmenej 40 pm, výhodne v rozsahu 40 až 200 pm, výhodnejšie 45 až 150 pm a najvýhodnejšie 50 až 100 pm.
Prúdenie, segregácia a vlastnosť odmiešavania a teda, vhodnosť cytalopramových kryštálov na priame stlačenie závisí, okrem strednej veľkosti častíc, na granulometrickom zložení.
Výhodne, tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu neobsahuje spojivo.
Tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu môže obsahovať 2 až 60 % hmotnostných účinnej zložky vypočítanej ako citalopramová báza, výhodne 10 až 40 % hmotnostných účinnej zložky vypočítanej ako citalopramová báza a výhodnejšie 15 až 25 % hmotnostných účinnej zložky vypočítanej ako citalopramová báza, Výhodne tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu obsahuje 20 % hmotnostných účinnej zložky vypočítanej ako citalopramová báza.
Výhodne sa predkladaný vynález týka tuhej jednotkovej dávkovej formy, v ktorej účinnou zložkou je hydrobromid citalopramu alebo hydrochlorid citalopramu. Výhodne je účinnou zložkou, ktorú obsahuje tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu, hydrobromid citalopramu.
Tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu môže obsahovať plnivo vybrané zo skupiny zahrnujúcej laktózu alebo iné cukry, napr. sorbit, manitol, dextrózu a sacharózu, fosforečnan vápenatý (dvojsýtny, trojsýtny, vodný a bezvodý), škrob, modifikované škroby, mikrokryštalickú celulózu, síran vápenatý
-6a/alebo uhličitan vápenatý. Vo výhodnom uskutočnení, tuhá jednotková dávková forma podľa vynálezu neobsahuje laktózu.
Výhodne, plnivom je mikrokryštalická celulóza ako napríklad ProSolv SMCC90 vyrobená firmou Penwest Pharmaceuticals alebo Avicel PH 200 vyrobená FMC Corporation.
Okrem účinných zložiek a plniva, tuhé farmaceutické jednotkové dávkové formy obsahujú rôzne ďalšie bežné excipienty, ako napríklad dezintegranty a voliteľne bezvýznamné množstvá lubrikantov, farbív alebo sladidiel.
Lubrikanty požité podľa vynálezu môžu výhodne byť jedno alebo viac nasledujúcich stearanov kovov (horčík, vápnik, sodík), kyselina steárová, parafín, stužený rastlinný olej, mastenec a koloidný oxid kremičitý.
Výhodným lubrikantom je stearan horečnatý alebo stearan vápenatý.
Dezintegranty zahrnujú sodnú soľ glykolátu škrobu, kroskarmelózu, krospovidón, málo substitutovanú hydroxypropylcelulózu, modifikovaný kukuričný škrob, predželatiznizovaný škrob a prírodný škrob.
Tuhé farmaceutické jednotkové dávkové formy podľa vynálezu môžu byť vyrobené konvenčnými spôsobmi použitím tabletovacieho lisu s tlakovou schopnosťou.
Vyplnená, tvrdá želatínová kapsula môže byť vyrobená bežnými spôsobmi použitím kapsulového plniva vhodného na práškové plnenie.
Vjednom uskutočnení vynálezu, kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu majú strednú veľkosť častíc v rozsahu 40 až 200 pm, výhodne 45 až 150 pm a výhodnejšie 50 až 120 pm.
Vo výhodnom uskutočnení predkladaného vynálezu, kryštálmi sú hydrobromid citalopramu alebo hydrochlorid citalopramu, výhodne hydrobromid citalopramu.
V ešte ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu, kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu, ktoré majú strednú veľkosť častíc aspoň 40 pm a sú vhodné na použitie v tuhej jednotkovej dávkovej forme sa kryštalizujú z roztoku farmaceutický prijateľnej soli citalopramu vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme. Uvedený rozpúšťadlový systém môže obsahovať jeden alebo viac alkoholov a voliteľne vodu, výhodne je rozpúšťadlový systém zmes metanolu a vody, v ktorom
-7hmotnostný pomer metanokvoda je výhodne v rozsahu 5:1 až 50:1, ešte výhodnejšie 10:1 až 30:1 a najvýhodnejšie 15:1 až 25:1. Uvedená farmaceutický prijateľná soľ citalopramu sa výhodne rozpustí v rozpúšťadlovom systéme pri teplote v rozsahu medzi 50 °C a teplotou refluxu rozpúštadlového systému, výhodne medzi 60 °C a teplotou refluxu a najvýhodnejšie medzi 64 °C a teplotou refluxu. Množstvá farmaceutický prijateľnej soli citalopramu a použitého rozpúšťadla výhodne zodpovedajú hmotnostnému pomeru rozpúšťadlo:rozpustená látka v rozsahu 0,5:1 až 5:1, výhodnejšie 0,7:1 až 2:1 a najvýhodnejšie 0,9:1 až 1,5:1. Roztok farmaceutický prijateľnej soli citalopramu sa ochladí až na teplotu, očkovaciu teplotu, v rozsahu 20 až 40 °C, výhodne 25 až 35 °C, a hneď potom sa naočkuje citalopramovými kryštálmi a ponechá sa na uvedenej očkovacej teplote po dobu držania potrebnú na rast kryštálov v rozsahu 30 minút až 7 dní, výhodne 1 hodinu až 4 dni a najvýhodnejšie 12 až 36 hodín. Po uvedenej dobe držania sa kryštalizačná dávka postupne ochladí kontrolovaným spôsobom z očkovacej teploty na teplotu, pri ktorej sa budú kryštály izolovať z materského lúhu, kde uvedené postupné ochladzovanie prechádza časovým rozpätím 5 minút až 6 hodín, výhodne 15 minút až 4 hodiny a najvýhodnejšie 30 minút až 2 hodiny. Kryštály uvedenej farmaceutický prijateľnej soli citalopramu sú výhodne izolované z materského lúhu pri teplote v rozsahu 0 až 20 °C, výhodnejšie 5 až 15 °C, použitím bežných separačných techník, napr. filtrácie.
Malé kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu použité v jednom uskutočnení vynálezu môžu byť vyrobené spôsobmi opísanými v US 4,136,193.
Kryštály citalopramovej bázy použité v jednom uskutočnení vynálezu môžu byť vyrobené spôsobmi opísaných v NL patente č. 1016435.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov. Avšak, príklady sú určené len na ilustráciu vynálezu a nemali by sa chápať ako limitujúce rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kryštalizácia hydrobromidu citalopramu na veľké kryštály
-8Hydrobromid citalopramu (200 g) sa rozpustil v zmesi metanolu (200 g) a vody (20 g) pri 69 °C. Roztok sa ochladil na 30 °C, naočkoval sa kryštálmi hydrobromidu citalopramu a ponechal sa 24 hodín pri 30 °C, hneď potom sa počas 1 hodiny ochladil na 10 °C. Kryštály sa izolovali filtráciou, premyli studeným metanolom a sušili. Granulometrické zloženie pre výsledné kryštály je uvedené v tabuľke 1.
Príklad 2
Kryštalizácia hydrobromidu citalopramu na veľké kryštály
Hydrobromid citalopramu (12,0 kg) sa rozpustil v zmesi metanolu (12,5 kg) a vody (1,2 kg) pri refluxe. Roztok sa ochladil na 30 °C, naočkoval sa kryštálmi hydrobromidu citalopramu (27 g) a ponechal 16 hodín pri 30 °C, a hneď potom sa v priebehu 1 hodiny ochladil na 10 °C. Kryštály sa izolovali filtráciou, premyli studeným (10 °C) metanolom (3,5 kg) a sušili. Granulometrické zloženie pre výsledné kryštály je uvedené v tabuľke 1.
Príklad 3
Kryštalizácia hydrobromidu citalopramu na malé kryštály
Hydrobromid citalopramu (200 kg) sa rozpustil v zmesi metanolu (170 I) a acetónu (680 I) pri 56 °C. Roztok sa ochladil na 15 °C, naočkoval sa kryštálmi hydrobromidu citalopramu (50 g), postupne sa v priebehu 60 minút pridal hexán (1600 I), hneď potom sa suspenzia nechala stáť za mierneho miešania a potom sa v priebehu 8 hodín ochladila. Kryštály sa izolovali filtráciou, premyli najskôr studenou (10 °C) zmesou acetónu (50 I) a hexánu, potom studeným (10 °C) hexánom (220 I) a nakoniec sa sušili. Granulometrické zloženie pre výsledné kryštály je uvedené v tabuľke 1.
Príklad 4
Kryštalizácia citalopramu ako voľnej bázy
-9Hydrobromid citalopramu (101 g) sa suspendoval vo vode (500 ml) a toluéne (500 ml). Pridal sa NaOH (60 ml, 5N (vod.)) a zmes (pH > 10) sa miešala počas 15 minút pred tým ako sa fázy oddelili. Organická fáza sa premyla vodou (2 x 100 ml) a prefiltrovala cez vrstvu filtračnej pomôcky. Prchavé látky sa odstránili vo vákuu a získala sa titulná zlúčenina ako olej. Pridal sa n-heptán (400 ml) a zmes sa ohriala na 70 °C. Pri ochladení sa vytvárajú kryštály. Biele kryštály citalopramovej bázy sa odfiltrovali a sušili pri teplote miestnosti cez noc vo vákuu.
Tabuľka 1
Granulometrické zloženie (Sympatec Helos) pre kryštály hydrobromidu citalopramu a ProSolv SCMC90
| Množstvo | Príklad 1 | Príklad 2 | Príklad 3 | ProSolv SCM90 |
| (%) | (pm) | (pm) | (pm) | (pm) |
| 95 | 465,43 | 549,42 | 96,96 | 279,94 |
| 90 | 342,89 | 352,23 | 72,27 | 231,66 |
| 50 | 96,87 | 52,70 | 14,04 | 114,17 |
| 10 | 16,54 | 11,97 | 1,19 | 32,10 |
| 5 | 8,23 | 6,67 | 0,82 | 20,56 |
Príklad 5
Tablety vyrobené priamym stlačením malých kryštálov hydrobromidu citalopramu
| Tabletové zložky: | ||
| Citalopram, HBr | 5800 g | (20 % hmotn.) |
| ProSolv SMCG90 | 23055 g | (79,5 % hmotn.) |
| Stearan horečnatý | 145 g | (0,5 % hmotn.) |
Kryštály hydrobromidu citalopramu z príkladu 3 a ProSolv SMCC90 sa 10 minút odmiešavajú pri 7 otáčkach/minútu v 100 litrovom mixéri Bohle PTM 200. Potom sa pridá stearan horečnatý a odmiešavanie pokračuje 3 minúty.
kg výslednej zmesi sa tabletovalo (125 000 tabliet/hodinu) na 30 miestnom tabletovacom lise Fette P 1200/IC vybavenom podlhovastými, výstupu
-10júcimi, ryhy vytvárajúcimi 5,5 x 8 mm rezníkmi. Hmotnosť tabletového jadra bola nastavená na 125 mg. Nominálny výťažok bol 200 000 tabliet. Tabletovací lis pracoval pokiaľ hladina zmesi nebola presne nad plniacou hlavou, t.j. tabletovanie pokračovalo pokiaľ bolo možné určiť možné odmiešavacie tendencie v posledných množstvách zmesi.
Vlastnosti tablety:
Priemerná pevnosť v tlaku: 70 N
Doba rozpadu: 30 sekúnd
Drobivosť: NA
Hmotnostná odchýlka: 0,84% relatívna štandardná odchýlka (merané na 20 tabletách)
Razníková adhézia: žiadna nespozorovaná
Obsah citalopramu v zmesi počas stlačenia
Tablety na testovanie sa odoberajú počas celej doby stlačenia, aby sa mohla merať odmiešavacia tendencia. Pretože je tam významný rozdiel veľkosti medzi účinnou zložkou, hydrobromidom citalopramu a inertným plnivom, ProSolv SMCC90, ako je uvedené v tabuľke 1, predpokladá sa, že nerovnako veľké zložky by sa mohli segregovať, t.j. odmiešavať sa počas prenosu z miešacej nádoby do násypníka tabletovacieho lisu alebo umiestnením do násypníka tabletovacieho lisu počas tabletovania.
Odoberanie vzoriek na testovanie počas tabletovania sa uskutočnilo 50-krät v pravidelných intervaloch, čo zodpovedalo odobratiu vzorky na testovanie pri každej 4000-ej vyrobenej tablete. Pre každú vzorku sa odobrali dve tablety.
Tablety sa testovali legalizovaným spôsobom použitím UV-absorpcie vo vodnom roztoku, teda analyzovaním celkovo v 100 tabletách. Relatívna štandardná odchýlka pre obsah citalopramu bola 1,6%.
Premenlivosť v množstve účinnej látky v jednotlivých testovaných tabletách je prekvapujúco nízka pri uvážení, že veľkosť častíc citalopram hydrobromidu je malá v porovnaní k inertnému plnivu.
-11 Pre tento prekvapivý a prospešný výsledok môže byť jedno možné vysvetlenie, a to, že tendencia segregácie medzi malými citalopramovými kryštálmi a väčšími časticami plniva sa špecificky vyrovnáva slabými vlastnosťami tečenia malých kryštálov.
Príklad 6
Tableta vyrobená priamym stlačením veľkých kryštálov hydrobromidu citalopramu
Tabletové zložky:
| Citalopram, HBr ProSolv SMCC90 | (20 % hmotn.) (79,5 % hmotn.) |
| Stearan horečnatý | (0,5 % hmotn.) |
Kryštály hydrobromidu citalopramu z príkladu 2 a ProSolv SMCC90 sa zmiešajú. Pridá sa stearan horečnatý a miešanie pokračuje.
Vyrobili sa tablety (125 mg nominálnej váhy).
Tablety mali uspokojivé technické vlastnosti.
Príklad 7
Tablety vyrobené priamym stlačením kryštálov citalopramu
Tabletové zložky:
| Citalopramová báza ProSolv SMCC90 | (16 % hmotn.) (83,3 % hmotn.) |
| Stearan horečnatý | (0,7 % hmotn.) |
Kryštály citalopramovej bázy z príkladu 4 sa preosejú cez sito s otvormi 0,3 mm a miešajú sa s ProSolv SMCC90 3 minúty v Turbula mixéri. Pridá sa stearan horečnatý a miešanie pokračuje 30 sekúnd.
Tablety sa vyrobia na jednoduchom razníkovom tabletovacom stroji Korsch
EKO.
-12Vlastnosti tablety:
Obsah účinnej zložky, mg: 20
Nominálna hmotnosť tablety, mg: 125
Priemer tablety, mm: 7
Tvar tablety: poťahované, špeciálny rozpad
Priemerná pevnosť v tlaku: 61,6 N
Dezintegračná doba, min: <1
Drobivosť: 0,1 %
Stredná hmotnosť tablety: 125,4
Hmotnostná odchýlka: 0,22 % relatívnej štandardnej odchýlky
Vyrobené tablety mali uspokojivé technické vlastnosti.
Claims (33)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tuhá jednotková dávková forma s obsahom citalopramu, vyznačujúca sa t ý m, že sa vyrobí priamym stlačením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov, alebo plnením tejto zmesi do tvrdej želatínovej kapsuly.
- 2. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že je ňou tableta vyrobená priamym stlačením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov.
- 3. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m, že sa vyrobí plnením zmesi citalopramovej bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľných excipientov do tvrdej želatínovej kapsuly.
- 4. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa t ý m, že neobsahuje spojivo.
- 5. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje 2 až 60 % hmotn. účinnej zložky vztiahnuté na citalopramovú bázu, výhodne 10 až 40 % hmotn. účinnej zložky vztiahnuté na citalopramovú bázu a výhodnejšie 15 až 25 % hmotn. účinnej zložky vztiahnuté na citalopramovú bázu.
- 6. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje plnivo vybrané zo skupiny zahrnujúcej laktózu, cukry, výhodne sorbit, manitol, dextrózu a/alebo sacharózu, fosforečnan vápenatý, výhodne dvojsýtny, trojsýtny, vodný a/alebo bezvodý, škrob, modifikované škroby, mikrokryštalickú celulózu, síran vápenatý a/alebo uhličitan vápenatý.
- 7. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 6, vyznačujúca sa t ý m, že plnivom je mikrokryštalická celulóza, napríklad ProSolv SMCC90 alebo Avicel PH 200.
- 8. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje lubrikant, ktorý je vybratý zo skupiny zahrnujúcej stearany kovov (horčíka, vápnika, sodíka), kyselinu steárovú, parafín, stužený rastlinný olej, mastenec a koloidný oxid kremičitý.
- 9. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m, že lubrikantom je stearan horečnatý alebo stearan vápenatý.
- 10. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa t ý m, že je v podstate bez laktózy.
- 11. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa t ý m, že účinnou zložkou je citalopramová báza.
- 12. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa t ý m, že účinnou zložkou je hydrobromid citalopramu alebo hydrochlorid citalopramu.
- 13. Tuhá jednotková dávková forma podľa nároku 12, vyznačujúca sa t ý m, že účinnou zložkou je hydrobromid citalopramu.
- 14. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 12 až 13, v y z n a č u j úc a sa t ý m, že účinná zložka je vo forme kryštálov so strednou veľkosťou častíc menšou ako 20 pm.
- 15. Tuhá jednotková dávková forma podľa nárokov 12 až 13, v y z n a č u j úc a sa t ý m, že účinná zložka je vo forme kryštálov so strednou veľkosťou častíc najmenej 40 pm, výhodne v rozsahu 40 až 200 pm, výhodnejšie v rozsahu 45 až 150 pm a najvýhodnejšie v rozsahu 50 až 100 pm.
- 16. Kryštály farmaceutický prijateľnej soli citalopramu, vyznačujúce sa t ý m, že stredná veľkosť častíc kryštálov je najmenej 40 pm.
- 17. Kryštály podľa nároku 16, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že sú to kryštály hydrobromidu citalopramu alebo hydrochloridu citalopramu.
- 18. Kryštály podľa nároku 17, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že sú to kryštály hydrobromidu citalopramu.
- 19. Kryštály podľa nárokov 16 až 18, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že stredná veľkosť častíc kryštálov je v rozsahu 40 až 200 pm, výhodne 45 až 150 pm a výhodnejšie 50 až 120 pm.
- 20. Spôsob výroby kryštálov farmaceutický prijateľnej soli citalopramu so strednou veľkosťou častíc najmenej 40 pm, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že roztok farmaceutický prijateľnej soli citalopramu vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme s počiatočnou teplotou sa najskôr ochladí až na druhú teplotu, potom sa naočkuje pridaním kryštálov uvedenej soli citalopramu, po čom nasleduje doba držania na druhej teplote a riadené ochladenie až na tretiu teplotu a hneď potom sa uvedené kryštály izolujú bežnými oddeľovacími postupmi pre tuhú látku/kvapalinu.
- 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že stredná veľkosť častíc kryštálov je v rozsahu 40 až 200 pm, výhodne 45 až 150 pm a výhodnejšie 50 až 120 pm.
- 22. Spôsob podľa nárokov 20 až 21, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že rozpustenou látkou je hydrobromid citalopramu alebo hydrochlorid citalopramu.
- 23. Spôsob podľa nároku 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že rozpustenou látkou je hydrobromid citalopramu.
- 24. Spôsob podľa nárokov 20 až 23, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že rozpúšťadlový systém obsahuje jeden alebo viac alkoholov a voliteľne vodu.
- 25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci satým, že rozpúšťadlový systém je zmes metanolu a vody.
- 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer metanokvoda je v rozsahu od 5:1 do 50:1, výhodne od 10:1 do 30:1 a výhodnejšie od 15:1 do 25:1.
- 27. Spôsob podľa nárokov 20 až 26, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že hmotnostný pomer rozpúšťadlo:rozpustená látka je v rozsahu 0,5:1 až 5:1, výhodne 0,7:1 až 2:1 a výhodnejšie 0,9:1 až 1,5:1.
- 28. Spôsob podľa nárokov 20 až 27, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že počiatočná teplota je v rozsahu medzi 50 °C a refluxnou teplotou rozpúšťadlového systému, výhodne medzi 60 °C a refluxnou teplotou a výhodnejšie medzi 64 °C a refluxnou teplotou.
- 29. Spôsob podľa nárokov 20 až 28, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že druhá teplota je v rozsahu 20 až 40 °C, výhodne 25 až 35 °C.
- 30. Spôsob podľa nárokov 20 až 29, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že doba držania je v rozsahu 30 minút až 7 dní, výhodne 1 hodina až 4 dni a výhodnejšie 12 až 36 hodín.
- 31. Spôsob podľa nárokov 20 až 30, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že tretia teplota je v rozsahu 0 až 20 °C, výhodne 5 až 15 °C.
- 32. Spôsob podľa nárokov 20 až 31, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že riadené ochladenie je postupné ochladzovanie až do časového rozpätia v rozsahu 5 minút až 6 hodín, výhodne 15 minút až 4 hodiny a výhodnejšie 30 minút až 2 hodiny.
- 33. Spôsob podľa nárokov 20 až 32, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že izolácia kryštálov farmaceutický prijateľnej soli citalopramu z materského lúhu sa uskutoční filtráciou.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001202 | 2000-08-10 | ||
| DKPA200001614 | 2000-10-27 | ||
| PCT/DK2001/000520 WO2001080619A2 (en) | 2000-08-10 | 2001-07-30 | Pharmaceutical composition containing citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2842003A3 true SK2842003A3 (en) | 2003-09-11 |
Family
ID=26068858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK284-2003A SK2842003A3 (en) | 2000-08-10 | 2001-07-30 | A solid unit dosage form comprising citalopram, crystals of a pharmaceutical acceptable salt of citalopram and method for the manufacture of said crystals |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1318805A2 (sk) |
| JP (1) | JP2003531153A (sk) |
| KR (1) | KR20030024833A (sk) |
| CN (1) | CN1446089A (sk) |
| AR (1) | AR030095A1 (sk) |
| AT (1) | AT5744U1 (sk) |
| AU (2) | AU2001100198B4 (sk) |
| BE (1) | BE1013559A6 (sk) |
| BG (1) | BG107578A (sk) |
| BR (1) | BR0113250A (sk) |
| CA (1) | CA2353693C (sk) |
| CH (2) | CH694241A5 (sk) |
| CZ (1) | CZ2003397A3 (sk) |
| DE (2) | DE10139115A1 (sk) |
| EA (1) | EA200300247A1 (sk) |
| ES (1) | ES2172481B2 (sk) |
| FI (1) | FI5176U1 (sk) |
| FR (1) | FR2812811B1 (sk) |
| GB (1) | GB2368014B (sk) |
| GR (1) | GR1004193B (sk) |
| HR (1) | HRP20030054A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0103071A3 (sk) |
| IE (1) | IES20010693A2 (sk) |
| IL (1) | IL154050A0 (sk) |
| IS (1) | IS6021A (sk) |
| IT (1) | ITMI20011637A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03000837A (sk) |
| NL (1) | NL1018741C1 (sk) |
| NO (1) | NO20013891L (sk) |
| NZ (1) | NZ523785A (sk) |
| PL (1) | PL359824A1 (sk) |
| SK (1) | SK2842003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001080619A2 (sk) |
| YU (1) | YU9003A (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IES20010693A2 (en) * | 2000-08-10 | 2002-07-10 | Lundbeck & Co As H | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| ATE388947T1 (de) * | 2002-12-23 | 2008-03-15 | Lundbeck & Co As H | Escitalopramhydrobromid und ein verfahren zu dessen herstellung |
| WO2004103361A2 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | A pharmaceutical dosage form of citalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| WO2006038217A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Strides Acrolab Limited | An improved drug delivery system of citalopram hydrobromide and process for producing the same |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN100353939C (zh) * | 2006-01-05 | 2007-12-12 | 昆明积大制药有限公司 | 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物 |
| GB2446847B (en) * | 2007-02-02 | 2012-02-22 | Ubiquisys Ltd | Location of Basestation |
| CN106397249A (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种高稳定性lcz696结晶粉末及其制备方法 |
| US20240100012A1 (en) * | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
| WO2024165628A1 (en) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Kinast Lasse | An immediate-release oral pharmaceutical form of escitalopram or racemate thereof with increased api content |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1358915A (en) * | 1919-04-14 | 1920-11-16 | Amici Domenico | Aeroplane |
| GB1358915A (en) * | 1971-09-13 | 1974-07-03 | Merck & Co Inc | Directly compressed tablet and composition therefor |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| GB9714841D0 (en) * | 1997-07-14 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| IES20010693A2 (en) * | 2000-08-10 | 2002-07-10 | Lundbeck & Co As H | Pharmaceutical composition containing citalopram |
-
2001
- 2001-07-24 IE IE20010693A patent/IES20010693A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 CA CA002353693A patent/CA2353693C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-24 IS IS6021A patent/IS6021A/is unknown
- 2001-07-26 AU AU2001100198A patent/AU2001100198B4/en not_active Expired
- 2001-07-26 HU HU0103071A patent/HUP0103071A3/hu unknown
- 2001-07-27 IT IT2001MI001637A patent/ITMI20011637A1/it unknown
- 2001-07-30 YU YU9003A patent/YU9003A/sh unknown
- 2001-07-30 JP JP2001577732A patent/JP2003531153A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-30 CN CN01813752A patent/CN1446089A/zh active Pending
- 2001-07-30 CZ CZ2003397A patent/CZ2003397A3/cs unknown
- 2001-07-30 WO PCT/DK2001/000520 patent/WO2001080619A2/en not_active Ceased
- 2001-07-30 BR BR0113250-4A patent/BR0113250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-30 EA EA200300247A patent/EA200300247A1/ru unknown
- 2001-07-30 EP EP01957768A patent/EP1318805A2/en not_active Withdrawn
- 2001-07-30 PL PL01359824A patent/PL359824A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 MX MXPA03000837A patent/MXPA03000837A/es unknown
- 2001-07-30 NZ NZ523785A patent/NZ523785A/en unknown
- 2001-07-30 HR HR20030054A patent/HRP20030054A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 AU AU2001279591A patent/AU2001279591A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-30 IL IL15405001A patent/IL154050A0/xx unknown
- 2001-07-30 KR KR10-2003-7001683A patent/KR20030024833A/ko not_active Ceased
- 2001-07-30 SK SK284-2003A patent/SK2842003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-31 GB GB0118579A patent/GB2368014B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-31 GR GR20010100377A patent/GR1004193B/el unknown
- 2001-07-31 AR ARP010103662A patent/AR030095A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 AT AT0062401U patent/AT5744U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 FR FR0110586A patent/FR2812811B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-08 CH CH01422/03A patent/CH694241A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 CH CH01469/01A patent/CH694242A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 DE DE10139115A patent/DE10139115A1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 FI FI20010303U patent/FI5176U1/fi active
- 2001-08-09 ES ES200101877A patent/ES2172481B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 DE DE20113195U patent/DE20113195U1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 NO NO20013891A patent/NO20013891L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 BE BE2001/0537A patent/BE1013559A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 NL NL1018741A patent/NL1018741C1/nl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-21 BG BG107578A patent/BG107578A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6916941B2 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| AU2002355624A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| SK2842003A3 (en) | A solid unit dosage form comprising citalopram, crystals of a pharmaceutical acceptable salt of citalopram and method for the manufacture of said crystals | |
| US20030109577A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. | |
| GB2376233A (en) | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns | |
| HK1070000B (en) | Crystalline composition containing escitalopram |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |