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ES2172481B2 - Composicion farmaceutica que contiene citalopram. - Google Patents

Composicion farmaceutica que contiene citalopram.

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ES2172481B2
ES2172481B2 ES200101877A ES200101877A ES2172481B2 ES 2172481 B2 ES2172481 B2 ES 2172481B2 ES 200101877 A ES200101877 A ES 200101877A ES 200101877 A ES200101877 A ES 200101877A ES 2172481 B2 ES2172481 B2 ES 2172481B2
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ES
Spain
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citalopram
crystals
unit dosage
dosage form
solid unit
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Ole Nielsen
Swen Wagner
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H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende citalopram, que se prepara por compresión directa de una mezcla de citalopram base, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables, o rellenando dicha mezcla en una cápsula de gelatina dura. Cristales grandes de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram y método para la fabricación de dichos cristales grandes.

Description

Composición farmacéutica que contiene citalopram.
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que contiene citalopram, 1-[3-(dimetil-amino) propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzo-furancarbonitrilo.
Antecedentes de la invención
El citalopram es un fármaco antidepresivo bien conocido, que tiene la siguiente estructura:
1
Es un inhibidor selectivo, centralmente activo de la recaptación de serotonina (5 hidroxitriptamina; 5-HT), teniendo en consecuencia actividades antidepresivas.
El citalopram se describió primeramente en el documento DE 2.657.013, correspondiente del documento US 4.136.193. Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram por un método, y bosqueja un método adicional, que se puede usar para preparar citalopram. El citalopram preparado se aisló en forma cristalina como el oxalato, la sal de hidrobromuro y la de hidrocloruro, respectivamente. Además, el citalopram base se obtuvo como un aceite (p.e. 175ºC/0,03 mmHg). La publicación también bosqueja la fabricación de comprimidos que contienen sales de citalopram. El citalopram se comercializa como el hidrobromuro y el hidrocloruro, respectivamente.
La fabricación de citalopram base cristalino se describe en el documento DK 200000402, en trámite junto con el presente. Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram base cristalino y el uso de citalopram base cristalino como un intermedio en la purificación de hidrobromuro de citalopram bruto en hidrobromuro de citalopram puro. La publicación también bosqueja la fabricación de comprimidos que contiene citalopram base.
El citalopram se comercializa en un gran número de países como un comprimido preparado por compresión de hidrobromuro de citalopram granulado, lactosa y otros excipientes.
Es bien reconocido que la preparación de comprimidos con una composición reproducible requiere que todos los ingredientes secos tengan buenas propiedades de flujo. En los casos en los que el ingrediente activo tenga buenas propiedades de flujo, se pueden preparar comprimidos por compresión directa de los ingredientes. Sin embargo, en muchos casos el tamaño de partículas de la sustancia activa es pequeño, la sustancia activa es cohesiva o tiene malas propiedades de flujo.
Además, las sustancias activas con tamaño pequeño de partículas, mezcladas con excipientes que tienen un tamaño de partículas más grande, típicamente se segregarán o se separarán de la mezcla durante el proceso de formación de los comprimidos.
El problema del tamaño pequeño de partículas y de la mala capacidad de flujo se resuelve convencionalmente aumentando el tamaño de partículas de la sustancia activa, habitualmente por granulación del ingrediente activo, bien solo o en combinación con una carga y/u otros ingredientes convencionales de comprimidos.
Uno de tales métodos de granulación es el proceso de granulación en ``húmedo''. Usando este método, se mezclan los sólidos secos (ingredientes activos, carga, agente aglutinante, etc.) y se humedecen con agua u otro agente humectante (por ejemplo, un alcohol), y los aglomerados o granulados se construyen a partir de sólidos humedecidos. Se continúa el amasado en húmedo hasta que se haya logrado un tamaño homogéneo deseado de partículas, con lo que el producto granulado se seca.
Una alternativa al método de granulación en ``húmedo'' es la granulación en ``fundido'', que también es conocida como proceso de granulación ``termoplástico'', en la que se usa un sólido de bajo punto de fusión como el agente de granulación. Inicialmente, los sólidos secos se mezclan y se calientan hasta que funde el agente aglutinante. A medida que el aglutinante se licua y se extiende sobre la superficie de las partículas, las partículas se adherirán entre sí y formarán gránulos. El aglutinante solidifica al enfriar, formando un producto granular seco.
La granulación en húmedo así como la granulación en fundido son operaciones unitarias de alta energía, que requieren equipo complicado y caro, así como un técnico experto.
El proceso usado para la preparación de hidrobromuro de citalopram da como resultado un producto con un tamaño de partículas muy pequeño, alrededor de 2-20 \mum que, como muchos otros productos en partículas con un tamaño pequeño de partículas, tiene propiedades de flujo muy malas. De este modo, a fin de lograr la dosificación apropiada del citalopram durante la formación de comprimidos, se consideró necesario formar un granulado de citalopram con un tamaño de partículas más grande y propiedades de flujo mejoradas.
El comprimido de citalopram que se comercializa es un comprimido hecho de hidrobromuro de citalopram granulado, con diversos excipientes.
En vista del hecho de que la compresión directa es mucho más simple y barata que los procesos implicados en aquella granulación, es deseable un proceso para la compresión directa de hidrobromuro de citalopram.
Los obstáculos que hasta ahora han impedido la compresión directa de comprimidos de citalopram han sido ahora obviados después de la intensa investigación de laboratorio.
Se ha encontrado que se pueden preparar partículas más grandes, es decir, partículas de un tamaño comparable al tamaño de la carga, mediante un proceso de cristalización nuevo e inventivo, y que estas partículas son útiles para la fabricación de comprimidos que se comprimen directamente. La dosificación exacta en cápsulas también se puede hacer con tales grandes partículas.
También se ha encontrado que se pueden preparar comprimidos, con variación sorprendentemente pequeña del contenido de citalopram, por compresión directa de hidrobromuro de citalopram que tiene un tamaño de partículas significativamente más pequeño que la carga. También se puede lograr la dosificación exacta en cápsulas a pesar del tamaño pequeño de partículas del citalopram.
Objetos de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar una nueva forma de dosificación unitaria farmacéutica que contenga citalopram con un tamaño de partículas adecuadamente grande, en la que dicha forma de dosificación unitaria se puede preparar por compresión directa.
Un segundo objeto de la invención es proporcionar una cápsula que contenga citalopram.
Un tercer objeto de la invención es proporcionar grandes cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram, adecuada para usar en compresión directa.
Un cuarto objeto de la invención es proporcionar un método para la fabricación de grandes cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram.
Sumario de la invención
Luego la invención comprende, entre otros, lo siguiente, solo o en combinación:
Una forma de dosificación unitaria sólida que comprende citalopram, preparada por compresión directa de una mezcla de citalopram base o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables, o rellenando dicha mezcla en una cápsula de gelatina dura.
Cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram adecuados para usar en una forma de dosificación unitaria sólida con un tamaño mediano de partículas de al menos 40 \mum.
Un método para la fabricación de cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram que tienen un tamaño mediano de partículas de al menos 40 \mum y adecuados para usar en una forma de dosificación unitaria sólida, en el que una disolución de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram, en un sistema disolvente adecuado, a una primera temperatura, se enfría primero hasta una segunda temperatura, luego se siembra por adición de cristales de dicha sal de citalopram, seguido de un tiempo de retención a dicha segunda temperatura, y un enfriamiento controlado hasta una tercera temperatura, con lo que se aíslan dichos cristales por técnicas convencionales de separación sólido/líquido.
La compresión directa de citalopram, una carga, y otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en comprimidos, tiene la gran ventaja de que se evita la etapa de granulación y de secado. Además, puesto que se evita la etapa de granulación, ya no es necesario añadir un agente aglutinante.
Como se usa aquí, ``compresión directa'' quiere decir que la forma de dosificación unitaria sólida se prepara por compresión de una mezcla simple del ingrediente activo y excipientes, sin que el ingrediente activo se tenga que someter a un proceso de granulación intermedio a fin de fijarlo en una partícula más grande y a fin de mejorar sus propiedades de flujo.
Como se usa aquí, ``agente aglutinante'' significa un agente que se usa en procesos de granulación en húmedo o en fundido, y que actúa como un aglutinante en el producto granulado.
Como se usa aquí, ``distribución de tamaño de partículas'' significa la distribución de diámetros esféricos equivalentes como se determina por difracción con láser a una presión dispersora de 1 bar en un equipo Sympatec Helos. Correspondientemente, ``tamaño mediano de partículas'' significa la mediana de dicha distribución de tamaño de partículas.
Como se usa aquí, ``temperatura de reflujo'' significa la temperatura a la que el disolvente o el sistema disolvente refluye o hierve a presión atmosférica.
De este modo, en una realización de la invención, la presente invención se refiere a un comprimido preparado por compresión directa de una mezcla de citalopram base, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se refiere a una cápsula preparada rellenando una mezcla de citalopram base, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables, en una cápsula de gelatina dura.
En una realización, la presente invención se refiere a una forma de dosificación unitaria sólida que comprende citalopram en cristales con un tamaño mediano de partículas inferior a 20 \mum.
En otra realización, la presente invención se refiere a una forma de dosificación unitaria que comprende citalopram en cristales con un tamaño mediano de partículas de al menos 40 \mum, preferiblemente en el intervalo de 40 200 \mum, incluso más preferido 45 - 150 \mum, y lo más preferido 50 - 100 \mum.
Las propiedades de flujo, de segregación y de separación de la mezcla, y, por tanto, la idoneidad de los cristales de citalopram para la compresión directa dependen, además del tamaño mediano de partículas, de la distribución del tamaño de partículas.
Preferiblemente, las formas de dosificación unitarias sólidas según la invención no contienen un agente aglutinante.
La forma de dosificación unitaria sólida según la invención puede contener 2-60% p/p de ingrediente activo calculado como citalopram base, preferiblemente 10-40% p/p de ingrediente activo calculado como citalopram base, y más preferido 15-25% p/p de ingrediente activo calculado como citalopram base. Adecuadamente, la forma de dosificación unitaria sólida de la invención contiene 20% p/p de ingrediente activo calculado como citalopram base.
En particular, la presente invención se refiere a una forma de dosificación unitaria sólida en la que el ingrediente activo es hidrobromuro de citalopram, o hidrocloruro de citalopram. Preferiblemente, el ingrediente activo contenido en la forma de dosificación unitaria sólida de la invención es hidrobromuro de citalopram.
La forma de dosificación unitaria sólida según la invención puede contener una carga seleccionada de lactosa, u otros azúcares, por ejemplo sorbitol, manitol, dextrosa y sacarosa, fosfatos de calcio (dibásico, tribásico, hidratado y anhidro), almidón, almidones modificados, celulosa microcristalina, sulfato de calcio y/o carbonato de calcio. En una realización preferida, la forma de dosificación unitaria sólida de la invención no contiene lactosa.
Adecuadamente, la carga es una celulosa microcristalina tal como Pro-Solv SMCC90, fabricada por Penwest Pharmaceuticals, o Avicel PH 200, fabricada por FMC Corporation.
Además del ingrediente activo y la carga, las formas de dosificación unitaria farmacéuticas sólidas pueden incluir diversos otros excipientes convencionales tales como agentes disgregantes, y opcionalmente pequeñas cantidades de lubricantes, colorantes y edulcorantes.
Los lubricantes usados según la invención pueden ser adecuadamente uno o más de los siguientes estearatos metálicos (magnesio, calcio, sodio), ácido esteárico, cera, aceite vegetal hidrogenado, talco y sílice coloidal.
Adecuadamente, el lubricante es estearato de magnesio o estearato de calcio.
Los agentes disgregantes incluyen glicolato de almidón sódico, croscarmelosa, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, almidón de maíz modificado, almidón pregelatinizado y almidón natural.
La forma de dosificación unitaria farmacéutica, sólida, de la invención se puede preparar por métodos convencionales usando una prensa para hacer comprimidos con capacidad para la alimentación forzada.
La cápsula de gelatina dura, rellena, de la invención se puede preparar por métodos convencionales usando un aparato adecuado para rellenar cápsulas para el llenado de polvo.
En una realización de la presente invención, los cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram tienen un tamaño mediano de partículas en el intervalo de 40 - 200 \mum, preferiblemente 45 - 150 \mum, e incluso lo más preferido 50 - 120 \mum.
En una realización preferida de la presente invención, los cristales son de hidrobromuro de citalopram o hidrocloruro de citalopram, preferiblemente hidrobromuro de citalopram.
Aún en otra realización de la presente invención, los cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram, que tienen un tamaño mediano de partículas de al menos 40 \mum y adecuados para uso en una forma de dosificación unitaria sólida, se cristalizan en una disolución de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram en un sistema disolvente adecuado. Dicho sistema disolvente puede comprender uno o más alcoholes, y opcionalmente agua; preferiblemente, el sistema disolvente es una mezcla de metanol y agua, en el que la relación en peso de metanol:agua está preferiblemente en el intervalo de 5:1 a 50:1, incluso más preferido 10:1 a 30:1 y lo más preferido 15:1 a 25:1. Dicha sal farmacéuticamente aceptable de citalopram se disuelve preferiblemente en el sistema disolvente a una temperatura en el intervalo entre 50ºC y la temperatura de reflujo del sistema disolvente, preferiblemente entre 60ºC y la temperatura de reflujo, y más preferido entre 64ºC y la temperatura de reflujo. Las cantidades de sal farmacéuticamente aceptable de citalopram y disolvente usadas son preferiblemente las correspondientes a una relación en peso disolvente: soluto en el intervalo de 0,5:1 a 5:1, más preferido 0,7:1 a 2:1 y lo más preferido 0,9:1 a 1,5:1. La disolución de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram se enfría hasta una temperatura, la temperatura de siembra, en el intervalo de 20-40ºC, preferiblemente 25-35ºC, con lo que se siembra con cristales de citalopram y se mantiene a dicha temperatura de siembra durante un tiempo de retención, para el crecimiento de los cristales, en el intervalo de 30 minutos a 7 días, preferiblemente 1 hora a 4 días y lo más preferido 12 a 36 horas. Después de dicho tiempo de retención, el lote de cristalización se enfría gradualmente de forma controlada desde la temperatura de siembra a la temperatura a la que los cristales se aislarán del licor madre, en el que dicho enfriamiento gradual se realiza a lo largo de un lapso de tiempo en el intervalo de 5 minutos a 6 horas, preferiblemente 15 minutos a 4 horas y más preferido 30 minutos a 2 horas. Los cristales de dicha sal farmacéuticamente aceptable de citalopram se aíslan preferiblemente del licor madre a una temperatura en el intervalo de 0-20ºC, más preferido 5-15ºC. usando técnicas de separación convencionales, por ejemplo filtración.
Los pequeños cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram, usados en una realización de la invención, se pueden producir según los métodos descritos en el documento de patente US 4.136.193.
Los cristales de citalopram base, usados en una realización de la invención, se pueden producir según los métodos descritos en la patente holandesa No. 1016435.
A continuación, la invención se ilustra a modo de ejemplo. Sin embargo, los ejemplos están destinados meramente a ilustrar la invención, y no se deberían interpretar como limitantes.
Ejemplo 1 Cristalización de hidrobromuro de citalopram en cristales grandes
Se disolvió hidrobromuro de citalopram (200 g) en una mezcla de metanol (200 g) y agua (20 g) a 69ºC. La disolución se enfrió a 30ºC, se sembró con cristales de hidrobromuro de citalopram, y se mantuvo a 30ºC durante 24 horas, con lo que se enfría hasta 10ºC en 1 hora. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con metanol frío y se secan. La distribución del tamaño de partículas para los cristales resultantes se enumera en la tabla 1.
Ejemplo 2 Cristalización de hidrobromuro de citalopram en cristales grandes
Se disolvió hidrobromuro de citalopram (12,0 Kg.) en una mezcla de metanol (12,5 Kg.) y agua (1,2 Kg.) a reflujo. La disolución se enfrió a 30ºC, se sembró con cristales de hidrobromuro de citalopram (27 g), y se mantuvo a 30ºC durante 16 horas, después de lo cual se enfría hasta 10ºC en 1 hora. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con metanol (3,5 Kg.) frío (10ºC) y se secan. La distribución del tamaño de partículas para los cristales resultantes se enumera en la tabla 1.
Ejemplo 3 Cristalización de hidrobromuro de citalopram en cristales pequeños
Se disolvió hidrobromuro de citalopram (200 Kg.) en una mezcla de metanol (170 l) y acetona (680 l) a 56ºC. La disolución se enfría a 15ºC, se siembra con cristales de hidrobromuro de citalopram (50 g), se añade gradualmente hexano (1600 l) en 60 minutos, después de lo cual la suspensión se deja reposar con agitación moderada y enfriamiento durante 8 horas. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan primero con una mezcla fría (10ºC) de acetona (50 l) y hexano, luego con hexano (220 l) frío (10ºC), y se secan. La distribución del tamaño de partículas para los cristales resultantes se enumera en la tabla 1.
Ejemplo 4 Cristalización de citalopram como la base libre
Se suspende hidrobromuro de citalopram (101 g) en agua (500 ml) y tolueno (500 ml). Se añade NaOH (60 ml, 5 N (ac.)), y la mezcla (pH>10) se agita durante 15 minutos antes de que se separen las fases. La fase orgánica se lava con agua (2 x 100 ml) y se filtra a través de una almohadilla de coadyuvante de filtración. Los compuestos volátiles se eliminan a vacío, y el compuesto del título se obtiene como un aceite. Se añade n-heptano (400 ml), y la mezcla se calienta a 70ºC. Los cristales se forman al enfriar. Los cristales blancos de citalopram base se separan por filtración y se secan a temperatura ambiente toda la noche a vacío.
TABLA 1 Distribución del tamaño de partículas (Sympatec Helos) para cristales de hidrobromuro de citalopram y ProSolv SMCC90
Cuantil (%) Ejemplo 1 (\mum) Ejemplo 2 (\mum) Ejemplo 3 (\mum) ProSolv SMCC90 (\mum)
95 465,43 549,42 96,96 279,94
90 342,89 352,23 72,27 231,6
50 96,87 52,70 14,04 114,17
10 16,54 11,97 1,19 32,10
5 8,23 6,671 0,82 20,56
Ejemplo 5 Comprimido preparado por compresión directa de cristales pequeños de hidrobromuro de citalopram Ingredientes del comprimido
Citalopram, HBr 5800 g (20% p/p)
ProSolv SMCC90 23055 g (79,5% p/p)
Estearato de magnesio 145 g (0,5% p/p)
Se mezclaron los cristales de hidrobromuro de citalopram del ejemplo 3 y ProSolv SMCC90, a 7 rpm durante 10 minutos en una mezcladora Bohle PTM 200 de 100 litros. Se añadió estearato de magnesio, y se continuó la mezcladura durante 3 minutos.
Se comprimieron 25 Kg. de la mezcla resultante (125.000 comprimidos/hora) en una prensa para formar comprimidos Fette P 1200/IC de 30 estaciones con troqueles de 5,5 x 8 mm rectangulares, en relieve, muescados. El peso del núcleo del comprimido se fijó a 125 mg. El rendimiento nominal fue de 200.000 comprimidos. La prensa para hacer comprimidos se hizo funcionar hasta que el nivel de la mezcla estuvo justo por encima del alimentador forzado, es decir, la formación de comprimidos se continuó en tanto en cuanto fue posible a fin de identificar tendencias de posibles segregaciones en las últimas cantidades de la mezcla.
Propiedades del comprimido
Resistencia a la compresión diametral: 70 N
Tiempo de disgregación: 30 segundos
Friabilidad: ND
Variación de peso: 0,84% de desviación estándar relativa (medida en 20 comprimidos)
Adhesión del troquel: no se observó ninguna
Contenido de citalopram en la composición durante la compresión
Se tomaron muestras de los comprimidos durante la compresión a fin de medir la tendencia a la segregación. Puesto que hay una significativa diferencia de tamaño entre el ingrediente activo, hidrobromuro de citalopram, y la carga inerte, ProSolv SMCC90, como se puede ver en la tabla 1, sería de esperar que se segregasen, es decir, se separasen de la mezcla, los componentes de dimensiones desiguales durante la transferencia desde la vasija del amasado a la tolva de la prensa para formar comprimidos, o durante el asentamiento en la tolva de la prensa para formar comprimidos durante la formación de los comprimidos.
La toma de muestras se realizó 50 veces a intervalos regulares durante la formación de comprimidos, correspondiente a una toma de muestras cada 4000 comprimidos producidos. Se extrajeron dos comprimidos para cada muestra.
Los comprimidos se analizaron mediante un método validado usando absorción de luz UV en una disolución acuosa, analizando de este modo un total de 100 comprimidos. La desviación relativa estándar en el contenido de citalopram fue de 1,6%.
La variabilidad en la resistencia del comprimido es sorprendentemente baja en vista del pequeño tamaño de partículas de hidrobromuro de citalopram comparado con la carga inerte.
Una posible explicación de este sorprendente y beneficioso resultado puede ser que la tendencia a la segregación entre los pequeños cristales de citalopram y las partículas más grandes de la carga se contrarresta de forma única por las malas propiedades de flujo de los pequeños cristales.
Ejemplo 6 Comprimido preparado por compresión directa de cristales grandes de hidrobromuro de citalopram Ingredientes del comprimido
Citalopram, HBr (20% p/p)
ProSolv SMCC90 (79,5% p/p)
Estearato de magnesio (0,5% p/p)
Se mezclaron cristales de hidrobromuro de citalopram del ejemplo 2 y ProSolv SMCC90. Se añadió estearato de magnesio, y se continuó la mezcladura.
Se produjeron comprimidos (125 mg peso nominal).
Los comprimidos tuvieron propiedades técnicas satisfactorias.
Ejemplo 7 Comprimido preparado por compresión directa de cristales de citalopram Ingredientes de los comprimidos
Citalopram base (16% p/p)
ProSolv SMCC90 (83,3% p/p)
Estearato de magnesio (0,7% p/p)
Se tamizaron cristales de citalopram base del ejemplo 4 a través de una abertura de tamiz de 0,3 mm, y se mezclaron con ProSolv SMCC90 durante 3 minutos en una mezcladora Turbula. Se añadió estearato de magnesio, y se continuó la mezcladura durante 30 segundos.
Los comprimidos se produjeron en una máquina de formación de comprimidos de un solo troquel Korsch EKO.
Propiedades de los comprimidos
Resistencia del comprimido, mg: 20
Peso nominal del comprimido, mg: 125
Diámetro del comprimido, mm: 7
Forma del comprimido: revestimiento de película, encapsulado especial
Resistencia a la compresión diametral: 61,6 N
Tiempo de disgregación, minutos: <1
Friabilidad: 0,1
Peso medio del comprimido: 125,4
Variación de peso: 0,22% de desviación estándar relativa
Los comprimidos produjeron propiedades técnicas satisfactorias.

Claims (29)

1. Una forma de dosificación unitaria sólida que comprende citalopram, caracterizada porque es un comprimido preparado por compresión directa de una mezcla de citalopram base o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables, y porque el ingrediente activo está en forma de cristales con un tamaño mediano de partículas de al menos 40 \mum, preferiblemente en el intervalo de 40 - 200 \mum, incluso más preferido 45 - 150 \mum, y lo más preferido 50 - 100 \mum.
2. La forma de dosificación unitaria sólida según la reivindicación 1, caracterizada porque no contiene un agente aglutinante.
3. La forma de dosificación unitaria sólida según las reivindicaciones 1-2, caracterizada porque contiene 2-60% p/p de ingrediente activo calculado como citalopram base, preferiblemente 10-40% p/p de ingrediente activo calculado como citalopram base, y más preferido 15-25% p/p de ingrediente activo calculado como citalopram base.
4. La forma de dosificación unitaria sólida según las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque contiene una carga seleccionada de lactosa, azúcares, preferiblemente sorbitol, manitol, dextrosa y/o sacarosa, fosfatos de calcio, preferiblemente dibásico, tribásico, hidratado y/o anhidro, almidón, almidones modificados, celulosa microcristalina, sulfato de calcio y/o carbonato de calcio.
5. La forma de dosificación unitaria sólida según la reivindicación 4, caracterizada porque la carga es celulosa microcristalina, tal como ProSolv SMCC90 o Avicel PH 200.
6. La forma de dosificación unitaria sólida según las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque contiene un lubricante seleccionado de estearatos metálicos (magnesio, calcio, sodio), ácido esteárico, cera, aceite vegetal hidrogenado, talco y sílice coloidal.
7. La forma de dosificación unitaria sólida según la reivindicación 6, caracterizada porque el lubricante es estearato de magnesio o estearato de calcio.
8. La forma de dosificación unitaria sólida según las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque está sustancialmente libre de lactosa.
9. La forma de dosificación unitaria sólida según las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque el ingrediente activo es citalopram base.
10. La forma de dosificación unitaria sólida según las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque el ingrediente activo es hidrobromuro de citalopram o hidrocloruro de citalopram.
11. La forma de dosificación unitaria sólida según la reivindicación 10, caracterizada porque el ingrediente activo es hidrobromuro de citalopram.
12. Cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram adecuados para uso en una forma de dosificación unitaria sólida, caracterizados porque el tamaño mediano de partículas de los cristales es al menos 40 \mum.
13. Cristales según la reivindicación 12, caracterizados porque los cristales son de hidrobromuro de citalopram o hidrocloruro de citalopram.
14. Cristales según la reivindicación 13, caracterizados porque los cristales son de hidrobromuro de citalopram.
15. Cristales según las reivindicaciones 12-14, caracterizados porque el tamaño mediano de partículas de los cristales está en el intervalo de 40 - 200 \mum, preferiblemente 45 - 150 \mum, e incluso más preferido 50 - 120 \mum.
16. Método para la fabricación de cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram que tienen un tamaño mediano de partículas de al menos 40 \mum y adecuados para usar en una forma de dosificación unitaria sólida, caracterizado porque una disolución de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram, en un sistema disolvente adecuado, a una primera temperatura, se enfría primero hasta una segunda temperatura, luego se siembra por adición de cristales de dicha sal de citalopram, seguido de un tiempo de retención a dicha segunda temperatura, y un enfriamiento controlado hasta una tercera temperatura, con lo que se aíslan dichos cristales por técnicas convencionales de separación sólido/líquido.
17. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el tamaño mediano de partículas de los cristales está en el intervalo de 40 - 200 \mum, preferiblemente 45 - 150 \mum, e incluso más preferido 50 - 120 \mum.
18. El método según las reivindicaciones 16-17, caracterizado porque la sustancia disuelta es hidrobromuro de citalopram o hidrocloruro de citalopram.
19. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque la sustancia disuelta es hidrobromuro de citalopram.
20. El método según las reivindicaciones 16-19, caracterizado porque el sistema disolvente comprende uno o más alcoholes y, opcionalmente, agua.
21. El método según la reivindicación 20, caracterizado porque el sistema disolvente es una mezcla de metanol y agua.
22. El método según la reivindicación 21, caracterizado porque la relación en peso de metanol:agua está en el intervalo de 5:1 a 50:1, preferiblemente 10:1 a 30:1 y más preferido 15:1 a 25:1.
23. El método según las reivindicaciones 16-22, caracterizado porque la relación en peso de disolvente:soluto está en el intervalo de 0,5:1 a 5:1, preferiblemente 0,7:1 a 2:1 y más preferido 0,9:1 a 1,5:1.
24. El método según las reivindicaciones 16-23, caracterizado porque dicha primera temperatura está en el intervalo entre 50°C y la temperatura de reflujo del sistema disolvente, preferiblemente entre 60°C y la temperatura de reflujo, y más preferido entre 64°C y la temperatura de reflujo.
25. El método según las reivindicaciones 16-24, caracterizado porque dicha segunda temperatura está en el intervalo de 20-40°C, preferiblemente 25-35°C.
26. El método según las reivindicaciones 16-25, caracterizado porque dicho tiempo de retención está en el intervalo de 30 minutos a 7 días, preferiblemente 1 hora a 4 días y más preferido 12 a 36 horas.
27. El método según las reivindicaciones 16-26, caracterizado porque dicha tercera temperatura está en el intervalo de 0-20°C, preferiblemente 5-15°.
28. El método según las reivindicaciones 16-27 caracterizado porque dicho enfriamiento controlado es un enfriamiento gradual durante un lapso de tiempo en el intervalo de 5 minutos a 6 horas, preferiblemente 15 minutos a 4 horas y más preferido 30 minutos a 2 horas.
29. El método según las reivindicaciones 16-28, caracterizado porque dicho aislamiento de los cristales de una sal farmacéuticamente aceptable de citalopram a partir del licor madre se lleva a cabo por filtración.
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