SK284046B6 - Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom - Google Patents
Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK284046B6 SK284046B6 SK86-2000A SK862000A SK284046B6 SK 284046 B6 SK284046 B6 SK 284046B6 SK 862000 A SK862000 A SK 862000A SK 284046 B6 SK284046 B6 SK 284046B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- triazolo
- pyrido
- pyridazine
- formula
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- DIAJZQVKZBSZCG-UHFFFAOYSA-N C1=CN=C2C=NN3C=NN=C3C2=C1 Chemical class C1=CN=C2C=NN3C=NN=C3C2=C1 DIAJZQVKZBSZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- GIVUQTUKKWDKHE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyridazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CN=C21 GIVUQTUKKWDKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical group C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCJPTECQPSWMRE-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-8-phenyl-3,4,6,7,10-pentazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),2,4,7,10,12-hexaene Chemical compound C1CC1C1=NN=C2N1N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=NC=CC=C12 XCJPTECQPSWMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- YMNVGDHORTVWCT-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C3=NN=C(CC4CC4)N3N=2)=C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C3=NN=C(CC4CC4)N3N=2)=C1 YMNVGDHORTVWCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNINWDBQCDAKFK-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C3=NN=C(CC4CCC4)N3N=2)=C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C3=NN=C(CC4CCC4)N3N=2)=C1 CNINWDBQCDAKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 abstract 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 24
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQGNAZVVIMUYDQ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-8-phenyl-3,4,6,7,10-pentazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),2,4,7,10,12-hexaene Chemical compound N=1N2C(C(C)(C)C)=NN=C2C2=CC=CN=C2C=1C1=CC=CC=C1 LQGNAZVVIMUYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 3
- 101710111837 Cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 2
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- JVANLUCASVHWEW-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound N1=C=C=C=C=N1 JVANLUCASVHWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZQWUKMQRYDIOPF-UHFFFAOYSA-N (8-phenylpyrido[2,3-d]pyridazin-5-yl)hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=NC=CC=C2C(NN)=NN=C1C1=CC=CC=C1 ZQWUKMQRYDIOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)propan-1-one Chemical compound CC(C)NC(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AZTFYJYLDIQSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PNRSQGPMSVOCOE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound N=1N2C(CC(C)C)=NN=C2C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 PNRSQGPMSVOCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYKXYJVJFRLVIF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-8-phenylpyrido[2,3-d]pyridazine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 UYKXYJVJFRLVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008455 cerebrovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000029493 gastroesophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- WCKGRSPYFFVKQT-UHFFFAOYSA-N pyridazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NN=C1 WCKGRSPYFFVKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- OWPYRVITRODLGP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(8-phenylpyrido[2,3-d]pyridazin-5-yl)amino]carbamate Chemical compound C12=NC=CC=C2C(NNC(=O)OC(C)(C)C)=NN=C1C1=CC=CC=C1 OWPYRVITRODLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená H, -(CH2)m-Y, m je číslo 0 až 4 a Y znamená C1-6alkyl, halogén C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkoxykarbonyl, C3-7cykloalkyl, norbornyl alebo C7-12fenylalkenyl, alebo fenyl, alebo pyridyl, pričom skupina Y je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými halogénmi, R2 znamená fenyl, naftyl alebo tienyl, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo skupinou C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C3-6cykloalkoxy, metyléndioxy, NO2, di(C1-6alkyl)amino a trifluórmetyl a R3 znamená H, halogén alebo C1-6alkyl a ich farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy 4 na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrenie zápalových a alergických procesov, ako je astma, nesteroidálne protizápalové gastrointestinálne poškodenie vyvolané drogami a atopická dermatitída.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových terapeuticky užitočných heterocyklických zlúčenín, spôsobu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Je známe, že inhibítory fosfodiesterázy 4 (PDE 4) sú vhodné na ošetrovanie zápalových a alergických procesov, ako sú astma, nesteroidálne protizápalové gastrointestinálne poruchy vyvolané drogami a atopická dermatitída.
Európsky patentový spis číslo EP-A-85840 sa týka radu derivátov triazololoftalazínu všeobecného vzorca
ktoré sú vhodné ako anxiolytické činidlá.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že zavedením pyridónového kruhu namiesto benzénového kruhu v uvedenej štruktúre sa získajú nové zlúčeniny, ktoré inhibujú cyklické fosfodiesterázy, obzvlášť typu cyklické fosfodiesterázy 4 a majú veľmi nízku emetickú aktivitu (10 až lOOx menej aktívne ako rolipram pri znižovaní zvracania psov).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 1, 2, 4 - triazolo [4,3- b] pyrido [3, 2 - d] pyridazínu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 atóm vodíka alebo skupinu - (CH2)m -Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele , cykloalkylovú s 3 až 7 atómmi uhlíka, norbomylovú alebo fenylalkenylovú s až 12 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo pyridylovú skupinu, pričom aromatická skupina Y je prípade substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
R2 skupinu fenylovú, naflylovú alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu, alebo skupinou alkylovou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinou s 3 až 6 atómmi uhlíka, metyléndioxyskupinou, nitroskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele alebo trifluórmetylovou skupinou a
R3 atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a jeho farmaceutický prijateľné soli.
Alkylovými, halogénalkylovými, alkenylovými alebo alkinylovými skupinami a podielmi, napríklad ako v prípade alkoxy - skupín, vo význame symbolu R1 až R3 vo všeobecnom vzorci (I), sa mienia nižšie skupiny s až 6 a najmä až 4 atómmi uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Príklady alkylových skupín a podielov sú skupiny metylová, etylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, izoamylová alebo neopentylová skupina.
Ak má niektorá zo skupín symbolu R1 až R3 chirálny stred, majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) optický izomerizmus, pričom izoméry patria do rozsahu vynálezu.
Ako príklady skupín symbolu R1 sa uvádzajú uvedené alkylové skupiny, skupina cyklopropilová, cyklopropylmetylová, cyklobutylová, cyklobutylmetylová, cyklopentylová a cyklopentylmetylová skupina.
Ako príklady skupín symbolu R2 sa uvádzajú skupiny fenylová, 3-chlórfenylová, 4-chlórfenylová, 3-fluórfenylová, 4-fluórfenylová a 3-nitrofenylová.
Ako príklady skupín symbolu R3 sa uvádzajú atóm vodíka, skupina alkylová alebo atóm chlóru, výhodne v polohe 8 alebo 9.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú: 6-(4-fluórfenyl)-3 -izobutyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]-pyridazín, 3-cyklopropylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-l,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyrido [3,2-d]pyridazín, 3-cyklopropyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín
-cyklobutylmetyl-6-(3 -nitro fenyl)-1,2,4-triazolo-[4,3 -b] -pyrido [3,2-d]pyridazín.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu spočíva v tom, že sa necháva reagovať hydrazid všeobecného vzorca (II)
kde R2 a R3 majú uvedený význam, s reaktívnym derivátom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
HOOC - R1 (III), kde R1 má uvedený význam. Reaktívnym derivátom uvedenej karboxylovej kyseliny môže byť napríklad halogenid (výhodne chlorid), anhydrid alebo zmiešaný anhydrid.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako sú metylénchlorid, dioxan alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti dusíkatej organickej zásady, napríklad trietylamínu a pri teplote - 10 až + 60 °C. Pri reakcii sa vopred vytvára zodpovedajúci hydrazid všeobecného vzorca (IV)
kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam. Suspenzia tohto hydrazidu všeobecného vzorca (IV) v organickom rozpúšťadle, ako sú dioxán, tetrahydrofúrán, izopropanol alebo n-butanol, sa zahrieva napríklad na teplotu varu rozpúšťadla na získanie zodpovedajúcej heterocyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Derivát hydrazínu všeobecného vzorca (II) sa môže pripravovať tak, že sa
1) necháva reagovať hydrazón všeobecného vzorca (V)
Deriváty hydrazónu všeobecného vzorca (V) sú známe zlúčeniny, ktoré možno pripraviť zo zodpovedajúcej 2-acylnikotínovej kyseliny známymi, v literatúre opísanými spôsobmi.
Inhibicia cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy 4 zo sŕdc morčiat sa uskutočňuje na 96-jamkových mikrotitračných platniach spôsobom, ktorý opísal Verghese a kol. (Molecular Pharmacology 47, str. 1164 až 1171 (1995)). Výsledky týchto skúšok sú uvedené v tabuľke I.
(V) kde R2 a R3 majú uvedený význam a R4 znamená alkylovú skupinu, s fosforhalogenidom alebo s fosforoxyhalogenidom (výhodne s fosforoxychloridom) pri vytváraní medziproduktu všeobecného vzorca (VI)
(VI)
Tabuľka I
| Zlúčenina * | PDE 4 | IC50 (μΜ) |
| A | 10 | |
| 6 | 2 | |
| 7 | 0,3 | |
| 12 | 3 | |
| 31 | 0,2 | |
| 47 | 0,7 | |
| 55 | 0,2 | |
| 60 | 0,1 | |
| 61 | 2 | |
| 109 | 0,04 | |
| 112 | 0,7 | |
| 113 | 0,2 |
* pozri štruktúry v tabuľke II kde R2 a R3 majú uvedený význam a X znamená atóm chlóru alebo brómu,
2) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI) s alkylkarbazátom (výhodne s terc.-butylkarbazátom) všeobecného vzorca (VII)
H2N-NH-COOR3 (VII), kde R5 znamená alkylovú skupinu pri získavaní derivátu alkoxykarbonylhydrazínu všeobecného vzorca (VIII)
(Vili) kde R2, R3 a R5 majú uvedený význam a
3) zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa spracováva chlorovodíkom v bezvodnom rozpúšťadle, ako je etanol.
Reakcia hydrazónu všeobecného vzorca (V) s halogenidom fosforu alebo oxyhalogenydom fosforu sa uskutočňuje v nadbytku reakčného činidla pri teplote 80 °C až 120 °C, potom sa nadbytok reakčného činidla odstráni a reakčná zmes sa vleje do studenej vody. Tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI).
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) s alkylkarbazátom všeobecného vzorca (VII) na získanie zodpovedajúceho derivátu alkoxykarbonylhydrazínu všeobecného vzorca (VIII) sa uskutočňuje výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofúrán alebo dioxán, pri teplote 60 °C až do teploty varu reakčného prostredia.
Derivát alkoxykarbonylhydrazínu všeobecného vzorca (VIII) sa môže napríklad transformovať na derivát hydrazínu všeobecného vzorca (II) pri teplote miestnosti v roztoku nasýtenom chlorovodíkom.
Zlúčeninou A je 3-izobutyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín (zlúčenina uvedená v európskom patentovom spise číslo EP-A-85840).
Ako je zrejmé z tabuľky I, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibítory cyklickej fosfodiesterázy, najmä inhibítory typu 4 cyklickej AMP fosfodiesterázy. Zlúčeniny sú taktiež schopné blokovať produkciu určitých prozápalových cytokínov, napríklad TNFa. Možno ich teda použiť na ošetrovanie alergických, zápalových a imunologických porúch, rovnako ako ochorení alebo stavov, pri ktorých by blokáda prozápalových cytokínov alebo selektívnej inhibície PDE 4 mohla byť užitočná.
K týmto chorobným stavom patria astma, reumatická artritída, osteoartritída, osteoporóza, poruchy tvorby kostí, glomerulonefŕitída, roztrúsená skleróza, Gravesova oftalmopatia, myasténia gravis, diabetes mellitus závislá od inzulínu, odhojovanie štepov, gastrointestinálne poruchy, ako sú ulcerativ colitis alebo Crohnova choroba, septický šok, úzkostný respiračný syndróm dospelých a kožné choroby ako atopická dermatitída, kontaktná dermatitída, akútna dermatomyositída a lupienka.
Je možné ich použiť aj na zlepšenie cerebrovaskulámej funkcie rovnako ako na liečenie ostatných chorôb súvisiacich s centrálnou nervovou sústavou, ako sú demencia, Alzheimerova choroba, depresie a ako nootropické činidlá.
Zlúčeniny sú podľa vynálezu tiež priaznivé pri podávaní v kombinácii s inými drogami, ako sú steroidy a imunodepresívne činidlá, ako cyklosporín A, rapamycín alebo blokátory receptorov T-buniek. V tomto prípade umožňuje podávanie zlúčenín podľa vynálezu znížiť dávky ostatných drog, čím sa bráni nežiaducim vedľajším účinkom spojených tak so steroidmi, ako aj s imunosupresantmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu preukázali taktiež svoju účinnosť pri blokovaní, po preventívnej alebo kúratívnej liečbe, erozívnych a ulcerogenických javov, vyvolaných radom etiologických činidiel, ako sú protizápalové drogy (steroidné alebo nesteroidné protizápalové činidlá), stres, amónia, etanol a koncentrované kyseliny. Možno ich použiť samostatne alebo v kombinácii s antacídmi a/alebo anti sekrečnými drogami pri preventívnej alebo kúratívnej liečbe gastrointestinálnych patológií, ako sú drogami vyvolané vredy, peptické vredy, vredy súvisiace s H. Pylori, esofagitis a gastroesofageálne ochorenie, pri ktorom sa obsah žalúdka vracia do pažeráka.
Je možné ich použiť taktiež na liečenie patologických javov, kde je poškodenie buniek alebo tkaniva vyvolané stavmi, ako je anoxia alebo produkcia nadbytku voľných radikálov. Príklady takýchto priaznivých účinkov sú ochrana srdcového tkaniva po oklúzii koronárnej artérie alebo predĺženie životnosti buniek a tkaniva pridávaním zlúčenín podľa vynálezu na uchovávanie roztokov určených na uloženie transplantačných orgánov alebo tekutín, ako je krv alebo spermie. Taktiež sú užitočné aj pri regenerácii tkaniva a hojení rán.
Vynález sa týka aj heterocyklicej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie pri spôsoboch ošetrenia ľudských alebo zvieracích tiel liečením, najmä na použitie ako inhibítorov PDE 4 alebo na blokovanie produkcie prozápalového cytokínu, ako je TNFa.
Podstatou vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu heterocyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Výhodu majú zlúčeniny vo forme vhodnej na orálne, inhalačné, rektálne, transdermálne, nazálne, topické alebo parentálne podanie.
Farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami, ktoré sa miešajú s aspoň jednou účinnou látkou na spracovanie na formu prostriedku podľa vynálezu, sú osebe známe a bežne používané excipienty volené, okrem iného, podľa spôsobu podania prostriedkov.
Výhodne sú zlúčeniny podľa vynálezu upravené na orálne podanie. Prostriedky na orálne podanie môžu mať formu tabletiek, kapsúl, pastiliek alebo šumivých granúl, alebo tekutých prostriedkov, ako sú elixíry, sirupy alebo suspenzie, pričom každý prostriedok obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu. Takéto prostriedky sa vyrábajú v odbore známymi spôsobmi, napríklad zmiešaním heterocyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľným nosičom alebo rozpúšťadlom.
Riedidlá, ktoré možno použiť na prípravu prostriedkov, sú tekuté a pevné riedidlá, ktoré sú kompatibilné s účinnou látkou a prípadne s farbiacimi a ochuťovacími činidlami. Tabletky alebo kapsuly obsahujú obvykle 1 až 100 mg a výhodne 5 až 50 mg účinnej látky. Zlúčeniny môžu byť taktiež začlenené do peliet potiahnutých prírodnými alebo syntetickými polymérmi, známymi v odbore, na vytváranie charakteristiky postupného uvoľňovania, alebo môžu byť začlenené s polymérmi do tabletiek na vytvorenie rovnakých vlastnosti.
Tekuté prostriedky, upravené na orálne podanie, môžu byť vo forme roztokov, suspenzií alebo aerosólu. Roztoky môžu byť vodné alebo vodnoalkoholické a napríklad v spojení so sacharózou alebo so sorbitolom vytvárajú sirup. Suspenzia môže obsahovať nerozpustné alebo mikrozapuzdrené formy účinnej látky podľa vynálezu spolu s vodou a s inými vhodnými rozpúšťadlami a spolu so suspenzačným činidlom alebo ochuťovacím činidlom.
Prostriedky na inhalovanie môžu byť vo forme roztokov, suspenzií alebo mikronizovaného prášku obsiahnutých vo vhodnom inhalátore.
Môžu sa pripravovať prostriedky na parentálne injektovanie, ktoré sú prípadne vysušené vymrazovaním a ktoré môžu byť rozpustené vo vode alebo vo vhodne parentálne injektovateľnej tekutine.
V humánnej terapii závisia dávky heterocyklickej zlúčeniny od žiaduceho účinku a trvania liečby; dávky pre dospelých sú zvyčajne 1 až 100 mg na deň. Všeobecne určí dávkovanie lekár na základe skutočností, ako sú vek a hmotnosť liečeného pacienta.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) Zmes terc.-butoxykarbonylhydrazónu 2-benzonikotínovej kyseliny (45 g, 13,2 mol) v oxychloride fosforečnom (500 ml) sa varí jednu hodinu pod spätným chladičom, potom sa nadbytok oxychloridu fosforečného odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa spracuje ľadovou vodou a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organický roztok sa premyje 4 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Získaná pevná látka sa spracováva zmesou dietyléteru a petroléteru 1 : 1 pri získaní 5-chlór-8-fenylpyrido [2,3-djpyridazín v podobe červenej pevnej látky (25,4 g, výťažok 80 %).
b) Do suspenzie uvedenej zlúčeniny (18,2 g, 0,075 mol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (180 ml) sa pridá terc.-butylkarbazát (10,0 g, 0,075 mol) a zmes sa vari jednu hodinu pod spätným chladičom. Po vychladnutí sa kryštalická pevná látka odfiltruje a získa sa 5-terc.-butoxykarbonylhydrazino-8-fenylpyrido-[2,3-d]pyridazín (28,5 g). Táto zlúčenina sa rozpustí v etanole (150 ml), pridá sa nasýtený roztok chlorovodíka v etanole (100 ml) a výsledná zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom pri získaní 5-hydrazmo-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazíndihydrochloridu (21,6 g, výťažok 92 %).
c) Do suspenzie 5-hydrazino-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazíndihydrochloridu (1,24 g, 0,004 mol) v metylénchloride (30 ml), sa pridá trietylamín (1,9 ml, 0,013 mol) a zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a pomaly sa pridá pivaloylchlorid (0,5 ml, 0,0044 mol). Mieša sa počas dvoch hodín pri teplote miestnosti, pridá sa voda (30 ml), vzniknutá žltá pevná látka sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom pri získaní hydrazidového medziproduktu. Táto zlúčenina sa suspenduje v n-butanole (30 ml), varí sa 15 hodín pod spätným chladičom a po vychladnutí sa filtráciou oddelí biela kryštalická látka a premyje sa dietyléterom. Získaná pevná látka sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému metylénchlorid/etanol/ hydroxid amónny 200 : 8 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 3-terc.-butyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín (0,83 g, 69 % výťažok) s teplotou topenia 188,1 °C (stanovené spôsobom diferenciálnej snímacej kalorimetrie, Perkin Elmer DSC-7 [zlúčenina 8 v tabuľke II]).
Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tabuľky II sa pripravujú spôsobom podľa tohto príkladu s použitím zodpovedajúcich východiskových látok.
Tabuľka II
I Zlúčenina | R1 | R2 I R3 I t-1. “C j
| 1 | H | CeHs | H | 215,8 |
| 2 | CH3 | 215,9 | ||
| 3 | c3h, | 194,1 | ||
| 4 | c3h7 | 168,1 | ||
| 5 | í-C3H7 | 176,8 | ||
| 6 | n-CaKo | 162,9 | ||
| 7 | l-CiHg | 179,7 | ||
| 8 | t-C4He | 188,1 | ||
| 9 | n-CsHn | 137,4 | ||
| 10 | neopentyl | 216,3 | ||
| 11 | t-amyl | 153 | ||
| 12 | cyklopropyl | 244,3 | ||
| 13 | cyklobutyl | 218 | ||
| 14 | cyklopentyl | 202,4 | ||
| 15 | cyklohexyl | 196,3 | ||
| 16 | cyklopropyl-CH2 | 195 | ||
| 17 | cyklobutyl-CH2 | 183 | ||
| 18 | cyklopentyl-CH2 | 193 | ||
| 19 | cyklohexyl-CH2 | 212,8 | ||
| 20 | 2-norbomyl-CHj | 217 | ||
| 21 | c,h5 | 304,1 | ||
| 22 | CeH5-CH2 | 192 | ||
| 23 | CeHs-CH2CH2 | 176 | ||
| 24 | c6h5-ch=ch | 278 | ||
| 25 | CFa | 192,5 | ||
| Zlúčenina | R1 | R2 | R3 | t.t. °C |
| 26 | H3CO-CH2 | 159 | ||
| 27 | 2-CJCaHi | 206 | ||
| 28 | 4-pyridyl | 333,4 | ||
| 29 | CHa | 4-FC8H4 | 276 | |
| 30 | n-CiHe | 111 | ||
| 31 | i-C4He | 135 | ||
| 32 | t-C4H9 | 195 | ||
| 33 | neopentyl | 216 | ||
| 34 | cyklopropyl | 245 | ||
| 35 | cyklohexyl | 177 | ||
| 36 | cyklopropyl-CH2 | 160 | ||
| 37 | cyklobutyl-CH2 | 132 | ||
| 38 | cyklopentyl-CH2 | * | 162 | |
| 39 | 2-norborryl-CH2 | 161 | ||
| 40 | CeHs-CH«CH | * | 272 | |
| 41 | C2HsOOC-CH2 | • | 185 | |
| 42 | Ι-ΟΛ | 3-FC9H4 | 147 | |
| 43 | neopentyl | 190 | ||
| 44 | cyklopropyl | 222 | ||
| 45 | cyklopropyl-CH2 | 174 | ||
| 46 | cyklobutyl-CHj | 139 | ||
| 47 | cyklopentyl-CHj | 145 | ||
| 48 | l-C4Hs | 2-FCeH„ | 202 | |
| 49 | t-C4He | 212 | ||
| 50 | neopentyl | 235 | ||
| 51 | cyklopropyl | 262 | ||
| 52 | cyklopropyl-CH2 | 224 | ||
| 53 | i-C4He | 4-CIC6H4 | 133 | |
| 54 | cyklopropyl | 208 | ||
| 55 | i-C4H0 | 3-CICeHd | 113 | |
| 56 | t-CK | 160 | ||
| 57 | neopentyl | 177 | ||
| 58 | t-amyl | 150 | ||
| Zlúčenina | R1 | R2 | R3 | 1.1. °C |
| 59 | cyklopropyl | 189 | ||
| 60 | cyklopropyl-CH2 | 136 | ||
| 61 | cyktobutyl-CH2 | • | 156 | |
| 62 | cyklopentyl-CH2 | 147 | ||
| 63 | i-C4HB | 2-CICeH4 | 182 | |
| 64 | neopentyl | 216 | ||
| 65 | cyklopropyl | 198 | ||
| 66 | Í-C4He | 4-BrCeH4 | 135 | |
| 67 | neopentyl | 204 | ||
| 68 | cyklopropyl | 208 | ||
| 69 | cyklopropyl-CH2 | * | 140 | |
| 70 | cyklopentyl-CH2 | • | 187 | |
| 71 | 2-norbornyl-CH2 | 174 | ||
| 72 | l-C4He | 3-BrCeH4 | 152 | |
| 73 | t-C.Hs | 160 | ||
| 74 | neopentyl | 177 | ||
| 75 | cyklopropyl | 186 | ||
| 76 | cyklopentyl-CH2 | 143 | ||
| 77 | i-C,He | 3,4-diClCeH3 | 143 | |
| 78 | neopentyl | 215 | ||
| 79 | i-C4H9 | 3-CH3C0H4 | 119 | |
| 80 | cyklopentyl | 206 | ||
| 81 | i-C4H9 | 2-CH3C0H4 | 147 | |
| 82 | neopentyl | 191 | ||
| 83 | cyklopropyl | 200 | ||
| 84 | i-C4H9 | 3,4-diCH3C6H3 | 165 | |
| 85 | neopentyl | 184 | ||
| 86 | cyklopropyl | 182 | ||
| 87 | cyklohexyl | 211 | ||
| 88 | cyklopentyl-CH2 | 144 | ||
| 89 | i-cjde | 3-CF3C0H4 | 139 | |
| 90 | cyklopropyl | 172 | ||
| 91 | cyklopentyl-CH2 | 141 | ||
| Zlúčenina | r' | R2 | R3 | t t C |
| 92 | i'C4He | 4-CH3OCsH4 | 177 | |
| 93 | cyklopropyl | 164 | ||
| 94 | í-CaHo | 3-CH3OC0H4 | 119 | |
| 95 | neopentyl | 155 | ||
| 96 | cyklopropyl | 192 | ||
| 97 | í-c4h9 | 2-CH30C8H4 | 181 | |
| 98 | cyklopropyl | 211 | ||
| 99 | S^-diCHaOCeHa | 177 | ||
| 100 | i-CaHs | 158 | ||
| 101 | t-CaHa | 251 | ||
| 102 | neopentyl | 208 | ||
| 103 | cyklopropyl | 208 | ||
| 104 | i-CaH, | D-^ | 193 | |
| 105 | t-C4Hs | 210 | ||
| 106 | neopentyl | 219 | ||
| 107 | cyklopropyl | 162 | ||
| 108 | i-CjH, | S-NOíCeH* | 176 | |
| 109 | I-CJde | 178 | ||
| 110 | neopentyl | 229 | ||
| 111 | cyklopropyl | 234 | ||
| 112 | cyklopropyl-CH2 | 164 | ||
| 113 | cyklobutyl-CH2 | 150 | ||
| 114 | cyklopentyl-CH2 | • | 183 | |
| 115 | cyklopropyl | 3- (CH3)2NCsH4 | 213 | |
| 116 | Í-C4H. | 2-naftyl | 140 | |
| 117 | cyklopropyl | 212 | ||
| 118 | 2-tienyl | 196 | ||
| 119 | cyklopropyl | 214 | ||
| 120 | 1-C4H0 | 3-tienyl | 166 | |
| Zlúčenina | R1 | R2 | R3 | t.t. ’C |
| 121 | cyklopropyl | 183 | ||
| 122 | i-C4He | CeH5 | 8-H3C | 170 |
| 123 | neopentyl | 221 | ||
| 124 | cyklopropyl | 18S | ||
| 125 | cyklopentyl-CH2 | 163 | ||
| 126 | 2-norbomyl-CH2 | 193 | ||
| 127 | 1-C4H9 | 9-CI | 174 | |
| 128 | cyklopropyl | 149 | ||
| 12S | cyklopropyl-CH2 | 175 | ||
| 130 | cyklopentyl-CH2 | 175 |
Nasledujúce príklady obsahujú príkladné farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Príklad 2
Pripraví sa 3000 inhalačných nádobiek obsahujúcich po 40 mg 3-terc.-butyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu (účinné látky):
účinná látka120 g sorbitantrioleát4 g hnacie činidlo na doplnenie601
Postup
Mikrokryštalická suspenzia, pripravená z týchto zložiek, sa naplní plniacim strojom do inhalačných nádobiek v objeme 20 ml na nádobku. Nádobky sa vybavia vhodným ventilom na uvoľnenie 0,2 ml suspenzie pri každom stlačení (0,4 mg účinnej látky).
Príklad 3
Pripraví sa 15000 kapsúl po 20 mg 3-t-butyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu (účinné látky):
účinná látka 300g nátriumkarboxymetylovaný škrob330 g mastenec 195g hydrogenovaný ricínový olej 165g kukuričný škrob 495g
Postup
Uvedené zložky sa preosejú sitkom 60 mesh (s priemerom ôk v pm), potom sa zmieša vo vhodnom miešači a naplní sa do 15 000 želatínových kapsúl.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu ako inhibítor fosfodiesterázy 4 na výrobu farmaceutických prostriedkov vhodných napríklad na ošetrovanie zápalových a alergických procesov, ako je astma, nesteroidálne protizápalové gastrointestinálne poškodenie vyvolané drogami a atopická dermatitis.
Claims (10)
1. Derivát l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu všeobecného vzorca (I) kde znamená
R1 atóm vodíka alebo skupinu - (CH2)m -Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylová s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, norbomylovú alebo fenylalkenylovú s až 12 atómami uhlíka, alebo fenylovú alebo pyridylovú skupinu, pričom skupina Y je prípade substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
R2 skupinu fenylovú, naftylovú alebo tienylovú, ktoré sú prípade substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo skupinou alkylovou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinou, nitroskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele alebo trifluórmetylovou skupinou a
R3 atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Deriváty l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde znamená R1 skupinu -(CH2)m-Y, kde znamená m číslo 0 alebo 1 a Y skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka a ostatné symboly majú v nároku 1 a 2 uvedený význam.
3. Deriváty l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), kde znamená R2 skupinu fenylovú, naftylovú alebo tienylovú, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo skupinou metylovou, metoxyskupinou, cyklopentoxyskupinou, nitroskupinou alebo dimetylaminoskupinou a ostatné symboly majú v nároku 1 až 3 uvedený význam.
4. Deriváty l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde znamená R2 skupinu fenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 4-fluórfenylovú alebo 3-nitrofenylovú a ostatné symboly majú v nároku 4 uvedený význam.
5. Deriváty l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazinu podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca (I), kde znamená R3 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm chlóru v polohe 8 alebo 9 1,2, 4-triazolo-[4, 3-b] pyrido [3, 2-d]pyridazínového skeletu a ostatné symboly majú v nároku 1 až 6 uvedený význam.
6. Deriváty l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazinu podľa nároku 1 volený zo súboru zahŕňajúceho 6-(4-fluórfenyl)-3-izobutyl-l, 2, 4-triazolo [4, 3-b]pyrido[3,2-d]-pyridazín,
3-cyklopropylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-l, 2, 4-triazolo-[4, 3-b]pyrido[3, 2-d]pyridazín,
3-cyklopropyl-6-fenyl-l, 2, 4-triazolo[4, 3-b]pyrido[3, 2-djpyridazín a
3-cyklobutylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-l, 2, 4-triazolo[4, 3-b]pyrido[3, 2-d]pyridazín.
7. Spôsob prípravy derivátov 1, 2, 4-triazolo[4, 3-b]pyrido[3, 2-d]pyridazínu podľa nároku 1 až 6 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 až 6 uvedený význam, a ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa t ý m , že 1, 2, 4-triazínový kruh v zlúčenine všeobecného vzorca (I) vytvára cyklizáciou hydrazidu všeobecného vzorca (IV) (IV) kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam, zahrievaním v inertnom organickom rozpúšťadle a získaná zlúčenina sa prípadne prevádza na farmaceutický prijateľnú soľ.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 až 6, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
9. Deriváty 1, 2, 4-triazolo[4, 3-b]pyrido[3, 2-d]pyridazínu podľa nároku 1 až 6, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, na použitie na liečenie ľudského alebo zvieracieho tela.
10. Použitie derivátu 1, 2, 4-triazolo[4, 3-b]pyrido[3, 2-d]pyradizínu podľa nároku 1 až 6, alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liekov na ošetrovanie stavov, keď je nutné inhibovať fosfodiesterázu 4, ako sú alergické reakcie a chorobné stavy, zápaly, vredy a imunologické ochorenia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009701670A ES2137113B1 (es) | 1997-07-29 | 1997-07-29 | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
| PCT/EP1998/004340 WO1999006404A1 (en) | 1997-07-29 | 1998-07-13 | 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK862000A3 SK862000A3 (en) | 2000-07-11 |
| SK284046B6 true SK284046B6 (sk) | 2004-08-03 |
Family
ID=8300216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK86-2000A SK284046B6 (sk) | 1997-07-29 | 1998-07-13 | Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6407108B1 (sk) |
| EP (1) | EP1001955B1 (sk) |
| JP (1) | JP4320118B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010022353A (sk) |
| CN (1) | CN1135231C (sk) |
| AR (1) | AR015927A1 (sk) |
| AT (1) | ATE207069T1 (sk) |
| AU (1) | AU737709B2 (sk) |
| BG (1) | BG64448B1 (sk) |
| BR (1) | BR9810829B1 (sk) |
| CA (1) | CA2298935A1 (sk) |
| CO (1) | CO4970780A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ290208B6 (sk) |
| DE (1) | DE69802100T2 (sk) |
| DK (1) | DK1001955T3 (sk) |
| EE (1) | EE04313B1 (sk) |
| EG (1) | EG24041A (sk) |
| ES (2) | ES2137113B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0004708A3 (sk) |
| ID (1) | ID24506A (sk) |
| IL (1) | IL134081A (sk) |
| MY (1) | MY118796A (sk) |
| NO (1) | NO315118B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ502356A (sk) |
| PE (1) | PE111099A1 (sk) |
| PL (1) | PL191031B1 (sk) |
| PT (1) | PT1001955E (sk) |
| RU (1) | RU2202552C2 (sk) |
| SI (1) | SI1001955T1 (sk) |
| SK (1) | SK284046B6 (sk) |
| TR (1) | TR200000243T2 (sk) |
| TW (1) | TW542837B (sk) |
| UA (1) | UA60339C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999006404A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA986248B (sk) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) * | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| TR200909479T2 (tr) | 1999-08-21 | 2012-02-21 | Nycomed Gmbh | Sinerjistik kombinasyon. |
| WO2002080974A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Sankyo Company, Limited | Novel medicinal use of cytokine production inhibitor |
| EA008108B1 (ru) * | 2001-09-19 | 2007-04-27 | Алтана Фарма Аг | Комбинация нспвлс и ингибитора pde-4 |
| FR2832711B1 (fr) * | 2001-11-26 | 2004-01-30 | Warner Lambert Co | Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation |
| AU2003277562B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-03-26 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolonaphthyridine derivative |
| ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| MXPA05010373A (es) | 2003-04-01 | 2005-12-05 | Applied Research Systems | Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad. |
| US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| RU2246496C1 (ru) * | 2003-09-12 | 2005-02-20 | Тец Виктор Вениаминович | Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов |
| ES2251866B1 (es) | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| AU2006258124B8 (en) * | 2005-06-10 | 2010-01-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| AU2006289838B2 (en) | 2005-09-15 | 2011-08-18 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound, and production process and use thereof |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| JP2010500365A (ja) | 2006-08-07 | 2010-01-07 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン |
| AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| BRPI0719333A2 (pt) | 2006-11-22 | 2014-02-04 | Incyte Corp | Midazotriazinas e imidazopirimidinas como inbidores de cinase |
| WO2009089027A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Service, National Institutes Of Health | Phosphodiesterase inhibitors |
| BRPI0912882A2 (pt) | 2008-05-21 | 2017-05-16 | Incyte Corp | sais de 2-flúor-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida e processos relacionados à preparação dos mesmos |
| EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
| PH12012501361A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-10-22 | Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| MX2012008898A (es) | 2010-02-03 | 2012-11-06 | Incyte Corp | Imidazo - [1, 2 - b] [1, 2, 4] triazinas como inhibidores de c - met. |
| EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
| EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
| WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
| WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3122670A1 (de) | 1981-06-06 | 1982-12-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen" |
| FI81350C (fi) * | 1982-01-18 | 1990-10-10 | Lepetit Spa | Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat. |
| DE3677445D1 (de) * | 1985-09-30 | 1991-03-14 | Ciba Geigy Ag | 2-substituierte-e-kondensierte(1,5-c)-pyrimidine, pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung. |
| JP3120857B2 (ja) * | 1990-02-19 | 2000-12-25 | 中外製薬株式会社 | 新規な縮合複素環化合物とこれを用いた抗喘息剤 |
| DE69229874T2 (de) * | 1991-10-09 | 1999-12-09 | Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto | Pyrido pyridazinon und pyridazinthionverbindungen mit pde iv inhibierender wirkung |
| GB9514465D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| DE19510965A1 (de) * | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
-
1997
- 1997-07-29 ES ES009701670A patent/ES2137113B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-13 DK DK98940218T patent/DK1001955T3/da active
- 1998-07-13 WO PCT/EP1998/004340 patent/WO1999006404A1/en not_active Ceased
- 1998-07-13 RU RU2000104863/04A patent/RU2202552C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 PT PT78400158T patent/PT1001955E/pt unknown
- 1998-07-13 BR BRPI9810829-8A patent/BR9810829B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 DE DE69802100T patent/DE69802100T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 PL PL338214A patent/PL191031B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 UA UA2000010486A patent/UA60339C2/uk unknown
- 1998-07-13 CZ CZ2000333A patent/CZ290208B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 EP EP98940218A patent/EP1001955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 AT AT98940218T patent/ATE207069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 TR TR2000/00243T patent/TR200000243T2/xx unknown
- 1998-07-13 ES ES98940218T patent/ES2162466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 CN CNB988081210A patent/CN1135231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 IL IL13408198A patent/IL134081A/en active IP Right Grant
- 1998-07-13 JP JP2000505162A patent/JP4320118B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 HU HU0004708A patent/HUP0004708A3/hu unknown
- 1998-07-13 NZ NZ502356A patent/NZ502356A/xx unknown
- 1998-07-13 SI SI9830042T patent/SI1001955T1/xx unknown
- 1998-07-13 CA CA002298935A patent/CA2298935A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-13 EE EEP200000052A patent/EE04313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 SK SK86-2000A patent/SK284046B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 KR KR1020007000932A patent/KR20010022353A/ko not_active Ceased
- 1998-07-13 ID IDW20000180A patent/ID24506A/id unknown
- 1998-07-13 AU AU88612/98A patent/AU737709B2/en not_active Ceased
- 1998-07-14 ZA ZA986248A patent/ZA986248B/xx unknown
- 1998-07-16 TW TW087111560A patent/TW542837B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 MY MYPI98003421A patent/MY118796A/en unknown
- 1998-07-28 CO CO98042905A patent/CO4970780A1/es unknown
- 1998-07-29 AR ARP980103719A patent/AR015927A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-29 EG EG88998A patent/EG24041A/xx active
- 1998-07-30 PE PE1998000682A patent/PE111099A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-26 NO NO20000394A patent/NO315118B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 BG BG104112A patent/BG64448B1/bg unknown
- 2000-01-28 US US09/496,019 patent/US6407108B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-08 US US10/038,777 patent/US20020183326A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284046B6 (sk) | Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom | |
| RU2136682C1 (ru) | Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| CA2339630C (en) | Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors | |
| MXPA01007019A (es) | 2-aril-3-(heteroaril)-imidazo[1,2-a]pirimidinas, sustituidas y composiciones farmaceuticas relacionados y metodos. | |
| JPH11509517A (ja) | 化学物質 | |
| NO322754B1 (no) | Bicykliske imidazo-3-yl-aminderivater, legemiddel inneholdende disse, deres anvendelse for fremstilling av et legemiddel samt en fremgangsmate for fremstilling av derivatene. | |
| CA3128846A1 (en) | Difluoromethylene compound | |
| JP2006516653A (ja) | キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法 | |
| EP0548923B1 (en) | Antiallergic, antiinflammatory and anti-PAF pyridazine compounds | |
| SK103093A3 (en) | New active compounds | |
| CZ265498A3 (cs) | Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| JPH02286684A (ja) | チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピンのスルホニル誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH0344392A (ja) | ４Ｈ‐インドロ〔１，２‐ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製造法 | |
| SU1301315A3 (ru) | Способ получени производных @ -пиразоло /1,5- @ /пиримидина или их солей (его варианты) | |
| HK1024914B (en) | 1,2,4-triazolo 4,3-b]pyrido 3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00000910A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI88039B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| HK1258226B (en) | Method for preparing pyrrolopyrimidine compounds and application thereof | |
| HK1258226A1 (en) | Method for preparing pyrrolopyrimidine compounds and application thereof | |
| JPS5865290A (ja) | 新規ベンゾジアゼピン化合物とその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100713 |