FI81350C - Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat. - Google Patents
Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81350C FI81350C FI830100A FI830100A FI81350C FI 81350 C FI81350 C FI 81350C FI 830100 A FI830100 A FI 830100A FI 830100 A FI830100 A FI 830100A FI 81350 C FI81350 C FI 81350C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- triazolo
- phthalazine
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- JVJPJKLSGUJUJK-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical class C1=CC=C2C=NN3C=NN=C3C2=C1 JVJPJKLSGUJUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 39
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical group CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- DBQIQJLLFPFTGZ-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-2H-phthalazine Chemical compound C=1NN(C=C2C=CC=CC=12)S DBQIQJLLFPFTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical group NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- BSXQUTKJCQAPNE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical class C12=CC=CC=C2C(Cl)=NN2C1=NN=C2 BSXQUTKJCQAPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- TXSJKRMODZTCPG-UHFFFAOYSA-N 2h-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine-3-thione Chemical class C1=CC=C2C=NN3C(=S)NN=C3C2=C1 TXSJKRMODZTCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UKYCQJXBNJJMDX-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrrolidine Chemical compound BrC1CCNC1 UKYCQJXBNJJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MAFQLJCYFMKEJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN MAFQLJCYFMKEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPXNFHAILOHHFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCl OPXNFHAILOHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004992 haloalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- OZXCKWJNGZVAAJ-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphthalazin-1-yl)hydrazine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(NN)=NN=C1C1=CC=CC=C1 OZXCKWJNGZVAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- PTIIJXOOYMMFJB-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-4-phenylphthalazin-1-yl)hydrazine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(NN)=NN=C1C1=CC=CC=C1 PTIIJXOOYMMFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBEFRSDYCFCLQT-DFEHQXHXSA-N (e)-1-naphthalen-1-yl-n-[(e)-naphthalen-1-ylmethylideneamino]methanimine Chemical compound C1=CC=C2C(/C=N/N=C/C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 QBEFRSDYCFCLQT-DFEHQXHXSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNEQXUCGYMSSRQ-UHFFFAOYSA-N 3,8-dichloro-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound N=1N2C(Cl)=NN=C2C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 XNEQXUCGYMSSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZFWLAZUUQXZCW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfanyl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN2C1=NN=C2SC PZFWLAZUUQXZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNOGCUCCQQVHCI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(Cl)=NN2C=1C1=CC=CC=C1 HNOGCUCCQQVHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQTKRFAZCJOEDF-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2h-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine-3-thione Chemical compound N=1N2C(=S)NN=C2C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 HQTKRFAZCJOEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTJGZYAFKMABR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophthalazin-1-yl)hydrazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(Cl)C2=C1 UQTJGZYAFKMABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WOFOKHAYIVGJOD-UHFFFAOYSA-N 1,6-dichloro-4-phenylphthalazine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 WOFOKHAYIVGJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKHFLDILSDXBL-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propan-2-ol Chemical compound CNCC(C)O AEKHFLDILSDXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(O)=O UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SGTXILTYXULEQD-UHFFFAOYSA-N 2H-triazolo[4,5-f]phthalazine Chemical compound N1=NC=C2C3=NNN=C3C=CC2=C1 SGTXILTYXULEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIKKYUDVPQLGL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-5h-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN=C2N1NC(=O)C1=CC=CC=C12 IJIKKYUDVPQLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GVPDRYJFYUWXQK-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrrolidin-2-one Chemical compound BrC1CCNC1=O GVPDRYJFYUWXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXOYPGGMQHNHI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound N=1N2C(Cl)=NN=C2C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 HFXOYPGGMQHNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYDHLGPGKEJLY-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound N=1N2C(SC)=NN=C2C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANYDHLGPGKEJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYNDEQALAAWPC-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5h-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine-6-thione Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(=S)NN2C=1C1=CC=CC=C1 CTYNDEQALAAWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCYPTFZMNWGGEH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-6-pyrrolidin-1-yl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound C1CCCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN2C1=NN=C2C1=CC=CC=C1 XCYPTFZMNWGGEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGVCXDOKBSJBV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(4-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN=C2N1N=C(Cl)C1=CC=CC=C12 ZHGVCXDOKBSJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJXNVWBZBITPA-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-n-prop-2-enyl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-3-amine Chemical compound N=1N2C(NCC=C)=NN=C2C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 USJXNVWBZBITPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBLFMAUUKZTOH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-3-pyrrolidin-1-yl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound N12N=C(C=3C=CC=CC=3)C3=CC(Cl)=CC=C3C2=NN=C1N1CCCC1 BHBLFMAUUKZTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SPQFRNMRCYHUFM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=CC=C1)C(=O)OO.COC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C3=CC=CC=C13)=NN=C2S(=O)C Chemical compound ClC1=CC(=CC=C1)C(=O)OO.COC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C3=CC=CC=C13)=NN=C2S(=O)C SPQFRNMRCYHUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N N-allyl isothiocyanate Natural products C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- DQGFCLJXYFXXIJ-LFIBNONCSA-N budralazine Chemical compound C1=CC=C2C(N/N=C(C)/C=C(C)C)=NN=CC2=C1 DQGFCLJXYFXXIJ-LFIBNONCSA-N 0.000 description 1
- 229950001730 budralazine Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RPTYOHBNZMHGIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine-3-carboxylate Chemical compound N=1N2C(C(=O)OCC)=NN=C2C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 RPTYOHBNZMHGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
81 350
Analogiamenetelmä uusien, farmaseuttisesti aktiivisten 6-substituoitujen s-triatsolo[3,4-a]ftalatsiinijohdannalsten valmistamiseksi - Analogförfarande för framställning av nya, farmakologiskt aktlva 6-substltuerade s-trlatsolo[3,4-a]-ftalasInderivat Tämä keksintö koskee menetelmät uusien s-triatsolo[3,4-a]-ftalatsiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaiset, uudet s-triatsolo[3,4-a]ftalatsii-nit ovat yleisen kaavan (I) mukaisia 1 3
N - N
10 I Js /^Γ' (I)
%V
R? 1 2 Ri jossa R tarkoittaa fenyyliä, substituoitua fenyyliä, jossa on 1-3 substituenttia, jotka ovat (C^-Cg)alkyyli, (C^-Cg )alkoksi, kloori, fluori, bromi, jodi, fenyyli, hydroksi, amino, mono-tai di-(Ci-C4)alkyyliamino, (C2-C4)alkanoyyliamino, pyrroli-dlno, syano, nitro, trifluorimetyyli, kerhoksi tai karbamyy-li, tai R on karbo(C1-C4 )alkoksi, kloori, merkapto, (C^-C,^)-alkyylitio, (¢^04 )alkyylisulfinyyli, (¢^-04 jalkyylisulfo-nyyli, ryhmä, jonka kaava on -Νχ *5 jossa R4 ja Rs tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, (C^-C4Jalkyyliä, (C^-C^Jalkyyliä, joka on substituoitu 2 81350 yhdellä ryhmällä, joka on hydroksi, )alkoksi tai halo geeni, tai r4 ja Rg yhdessä viereisen typpiatomin kanssa tarkoittavat pyrrolidiiniryhmää, tai R on (C2-C4)alkyyli tai (cl-c6) aikoksi,·
Rj^ on ryhmä, jonka kaava on
-N
\ R8 jossa R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, (-C4) alkyyliä, (C1-C4 )alkyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä, jotka toisistaan riippumatta ovat hydroksi, (C1-C4)alkoksi, halogeeni, karboksi, syano, (ci_C4)alkoksikarbonyyli tai fenyyli, fenyyli(C1-C4)alkyyli, jossa fenyyliosa voi mahdollisesti olla substituoitu (Ci~C4)alkoksi11a, tai R7 ja R8 yhdessä viereisen typpiryh-män kanssa voivat tarkoittaa morfolinyyliä, piperidinyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu (Cj-C^)alkoksikarbonyy-lillä, piperatsinyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu (C1-C4)alkyylillä tai fenyyliryhmällä, pyrrolidinyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla, atsetidinyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella (Ci-C4)alkyyliryhmällä, tai Rj voi tarkoittaa ryhmää ORg, jossa R9 tarkoittaa (Ci-^)alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alkoksilla tai hydroksilla, tai Rg tarkoittaa 3-pyrrolidin-2-onia, 4-aminobutaanihappoa, 4-amlnobutaani-happoetyyliesteriä tai butaanihappoetyyliesteriä, tai Rj^ on (C1-C4)alkyylitio, (C1-C4)alkyylisulfinyyli, (C1-C4)alkyyli-sulfonyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu (cl“Ce)alkoksilla; R2 tarkoittaa vetyä tai halogeenia.
Edullisen ryhmän tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä muodostavat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on
II
3 81 350 fenyyli tai substituoltu fenyyli, E*! on amino tai substitu-oitu aminoryhmä, jonka kaava on
XR
r8 tai R^ on kaavan -ORg mukainen alkoksi- tai sykloalkoksi-ryhmä, jolloin R7, R0 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 tarkoittaa vetyä tai halogeenia.
Tässä käytetyllä sanonnalla "substituoltu fenyyli" tarkoitetaan fenyyliryhmää, jossa yksi, kaksi tai kolme vetyä on korvattu ryhmillä, jotka toisistaan riippumatta ovat (—C4)-alkyyli, (Cj-Cg)alkoksi, halogeeni, fenyyli, hydroksi, amino, mono- tai di-(C^-C^ )alkyyliamino, (C2~C4)alkanoyyliamino, piperidino, syano, nitro, trifluorimetyyli, karboksi tai karbamoyyli. Termit "alkyyli" tai "alkoksi" yksinään kuten myös muiden substituenttien alkyyli- tai alkoksiosissa tarkoittavat suoraa tai haarautunutta alkyyli- tai alkoksiryh-mää, jonka hiiliatomien lukumäärä on esitetty termin edellä suluissa. Täten esimerkiksi termi " (C-l-C^)alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, joka voi sisältää l, 2, 3 tai 4 hiiliatomia. Lopuksi termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, bromia, fluoria tai jodia.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, testattaessa in vitro bentsodiatsepiini-reseptorin sitovassa testissä, toimivat selektiivisesti rotan aivojen bentsodiatsepiinireseptoreissa korvaten 3H-diatsepaamin sen spesifisistä reseptoreista teholla, joka joissakin tapauksissa on ylivoimainen bentsodi-atsepiineihin verrattuna. Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet kykenivät korvaamaan 3H-diatsepaamin sen spesifisistä aivoreseptoreista myös testattaessa in vivo.
Tämän aktiviteetin bentsodiatsepiinireseptoreilla tiedetään heijastuvan, ja itse asiassa heijastukset, levottomuutta 4 81350 vastustava aktiviteetti on mitattavissa eläimillä farmakologisilla testeillä, joita tavallisesti käytetään tällä alalla. Mainitulla aktiviteetilla on erityistä mielenkiintoa siinä suhteessa, että testatuilla tehokkailla annoksilla ei ole havaittu sivuvaikutuksia, jotka tyypillisesti assosioituvat bentsodiatsepiineihin, kuten sedatio, motorinen in-koordinaatio, jne.
S-triatsolo[3,4-a]ftalatsiinirengassysteemi esiintyy GB-hakemuksessa 62 9177, vuonna 1951 julkaisussa Helvetica Chi-mica Acta 195 esittivät J.Druey ja B.H.Ringier eräiden s-triatsolo[3,4-a]ftalatsiinien synteesin ja fysikaalis-kemialliset tunnusmerkit.
Tämän jälkeen tämän uuden rengassysteemin tutkiminen kehittyi huomattavasti, johtaen useiden muiden s-triatsolo[3,4-a]-ftalatsiinijohdannaisten synteeseihin, kiinnostuksen ollessa kohdistuneena pääasiassa niiden antihypertensiivisiin ominaisuuksiin (kts. esimerkiksi Chem.Abstracts 80, 37056 a, (1974) ja Dissertation Abstr.Intern. B 32, No 7, 3859 (1972)). Tätä tutkimusta stimuloi myös triatsolo-ftalatsii-ni-rakenteen omaavien hydralatsiinin ja budralatsiinin meta-boliittien identifioiminen (kts. Arzneimittel - Forsch., 1977, II, 27, 2388-2395; Chem.Pharm.Bull. 22, No 12, 3006-3009 (1974) ja Chem.Pharm.Bull. 24, No 11, 2850-2858 (1976)). Lisäksi useita muita triatsolo[3,4-a]ftalatsiineja on syntetisoitu tähän mennessä, niillä on erilainen farmakologinen aktiviteetti ja ne ovat aivan erityisesti aktiivisia anti-inflammatorisina aineina (kts. esimekriksi jp-hakemus No 104949/74, Kokai No 51/032598 (Derwent: Farmdoc 33086 X)), niillä on myös syöpää vastustava aktiviteetti (anticancer) (kts. Chem.Abstr. 81, 3864 t, (1974)) ja keuhkoputkia laajentava aktiviteetti (kts. Chem.Abstr. 80, 37073 d, (1974)). Lisäksi erilaisia terapeuttisesti käyttökelpoisia triatsolo-[3,4-a]ftalatsiineja on kuvattu mm. japanilaisessa kokai- 5 81 350 julkaisussa No 53-21197 ja Eurooppa-patentissa No 29 130 sekä julkaisuissa Journal of Organic Chemistry 24 (1959) s. 1205-1209, 34 (1969) S. 3221-3230 ja 40 (1975) S. 2901-2906 sekä julkaisussa Journal of Heterocyclic Chemistry (1976):3, s. 613-614.
Yleinen menetelmä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää kaavan (II) mukaisen 4-substituoidun 1-hydratsinoftaiatsiinin „ nh-nh9 VA' I I (II)
Cl jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, reaktion substitu-enttia R vastaavan aldehydin kanssa, jonka jälkeen syklisoi-misen, joka tapahtuu käsittelemällä hapetusaineella, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen 6-kloori-s-triatsolo[3,4-a]-ftaltsiini
N-N
J*v 2 Cl jossa R ja r2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Haluttaessa saada kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa fenyyliä, substituoitua fenyyliä, (C2-C4Jalkyyliä tai karbofCj^C^alkoksia, edellä esitetyn kaavan (II) mukai- 6 81 350 nen 4-substituoitu l-hydratsino-ftalatslini, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan substituent-tia R vastaavan happojohdannaisen kanssa kaavan (III) mukaisen 6-kloori-s-triatsolo[3,4-a]ftalatsiinin saamiseksi, jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Edellä saaduille kaavan (III) mukaisille 6-kloori-s-triatso-lo[3,4-a]ftalatsiiniyhdisteille suoritetaan yksi tai useampi seuraavista muutosreaktioista: (1) Kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan HNR-jRq mukaisen amiinin kanssa, jossa Ry ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sopivan kaavan MeOR'g mukaisen alkalimetallialkoksidin kanssa, jossa R'g on alkyyli tai al-koksialkyyli ja Me on alkalimetalli, tai kaavan MeSR"9 mukaisen alkalimetallitiolin kanssa, jossa R"9 on alempialkyy-li ja Me tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi; (2) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini, jossa on alkyylitioryhmä ja R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rj^ on alkyylisulfinyyli tai alkyylisulfonyyli; (3) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rj^ on -NRyRg-ryhmä ja ainakin yksi ryhmistä R7 ja Rg on hydroksifC^-C^)alkyyliryhmä, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on halogeeni (C^-C^) alkyyliryhmä; (4) kaavan (I) mukaisessa triatsolo[3,4-a]ftalatsiinissa, jossa Rj, on halogeenialkyyliaminoryhmä ja R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ryhmä R^ muutetaan syanoalkyyliami-noryhmäksi;
II
7 81350 (5) kaavan (I) mukaisessa triatsolo[3,4-a]ftalatsiinissa, jossa Rx on syanoalkyyliaminoryhmä ja R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ryhmä Rj^ muutetaan alkoksikarbonyylial-kyyliaminoryhmäksi; (6) kaavan (III) mukainen yhdiste muutetaan 6-hydroksiyhdis-teeksi, joka saatetaan reagoimaan a) 3-bromipyrrolidiinin kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R! tarkoittaa ryhmää ORg, jossa Rg on 3-pyrrolidin-2-oni, ja haluttaessa edellä saatu 3-pyrroli-din-2-oniryhmä hydrolysoidaan 4-aminobutaanihapporyhmäksi, joka haluttaessa esterdidään; b) 4-klooributaanihappoetyyliesterin kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg on butaanihappo-etyyliesteriryhmä.
Sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj^ on fenyyli tai substituoitu fenyyli, käytetään menetelmää, jossa kaavan (IV) mukainen l-hydratsinoftalatsiini NH-NHg (IV) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan rikki-hiilen tai alkenyyli-isotiosyanaatin kanssa ja näin saaduille kaavan (I) mukaisille s-triatsolo[3,4-a]ftalatsiini-3-tioliyhdisteille suoritetaan mahdollisesti yksi tai useampi seuraavista muutosreaktioista: (1) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini-3-tioli, jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan re- β 81350 agoimaan (C^-C^)alkyylijodidin kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on (C1-C4)alkyylitioryhmä; (2) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini, jossa R on alkyylitioryhmä ja Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on alkyylisulfinyyli tai alkyylisulfonyyli;
(3) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini, jossa R
on alkyylisulfinyyliryhmä ja R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, muutetaan kaavan HNR4R5 mukaisella amiinilla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on -NR4R5-ryhmä; (4) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini, jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on ryhmä -NR4R5 ja ainakin yksi ryhmistä R4 ja R5 on hydroksi(<^-04)alkyyli-ryhmä, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on halogeeni((^-04)alkyyliryhmä; (5) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini-3-tioli, jossa Rj^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan alttiiksi hapettavalle klooraukselle kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on kloori; (6) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini, jossa R on kloori ja R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan HNR4R5 mukaisen amiinin kanssa, jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sopivan kaavan MeORg mukaisen alkalimetallialkoksidin kanssa, jossa Rg tarkoittaa alkyyliä ja Me on alkalimetalli, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on kaavan -NR4R5 mukainen ryhmä tai alkoksi.
Edellä esitetyt kaavan (I) mukaiset triatsolo[3,4-a]ftalat-siinit, jotka sisältävät suolaa muodostavan ryhmän, voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuoloiksi.
Il 9 81350
Erityisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on fe-nyyli, substituoitu fenyyli, (C2-Cg)alkyyli tai karbo(C1-C4)-alkoksi, valmistetaan saattamalla kuten edelltt jo esitettiin kaavan (II) mukainen 4-substituoitu 1-hydratsinoftalatsiini reagoimaan happojohdannaisen kanssa, jonka kaava on
R'-C-X
Ä jossa R' tarkoittaa fenyyliä, substituoitua fenyyliä, (C^-Cg )alkyyliä tai karbo- (0]_-04 )alkoksia ja x tarkoittaa kloorlatomia tai ryhmää -OR", jossa R" on metyyli, etyyli, sama ryhmä -C-R'
N
O
trifluoriasetyyli tai etoksikarbonyyli.
Reaktio suoritetaan mieluimmin inertissä, orgaanisessa liu-ottimessa ja tertiäärisen, orgaanisen typpiemäksen läsnäollessa, joka sitoo reaktion kuluessa muodostuvan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon. Sopivia liuottimia ovat dioksaani, tetrahydrofuraani ja alemmat alifaattiset, halogenoidut ja aromaattiset hiilivedyt. Sopivia tertiäärisiä orgaanisia typpiemäksiä, joita voidaan käyttää, ovat trialkyyliamiinit, pyrIdiini, pykoliinit ja vastaavat. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseok-sen palautuslämpötilan välillä, reaktioajan riippuessa käytetyistä reagensseista ja lämpötilasta, jossa reaktio suoritetaan. Yleensä reaktio suoritetaan lisäämällä ekvimolaari-nen määrä tai mieluimmin pieni ylimäärä happojohdannaista kaavan (II) mukaisen 4-substituoidun 1-hydratsinoftalatsiini johdannaisen liuokseen ja kuumentamalla sen jälkeen reak-tioseosta palautuslämpötilassa noin 2-12 tuntia.
Näin saatavat toivotut tuotteet eristetään ja puhdistetaan käyttäen standardieristämis- ja puhdistamismenetelmiä, jotka ammattimies hyvin tuntee. Täten esimerkiksi reaktioseos 10 81 350 jäähdytetään, reaktioliuotin haihdutetaan pois, jäännös pestään pienellä määrällä vettä ja kiteytetään lopuksi sopivasta kiteyttämisliuottimesta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on merkaptoryhmä, valmistetaan syklisoimalla kaavan (IV) mukainen 1-hydratsi-noftalatsiini rikkihiilen kanssa vesipitoisen natriumhydroksidin läsnäollessa tai kloroformissa kuten edellä esitettiin. Kun saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on merkaptoryhmä, se voidaan helposti muuttaa vastaavaksi, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on kloori, suorittamalla hapettava klooraus, t.s. johtamalla kloorikaasuvirta triatsolo[3,4-a]ftalatsiini-3-tioliliuokseen vedessä/kloro-formissa, joka on jäähdytetty alhaiseen lämpötilaan.
Tällöin 3-kloori-substituentti korvautuu amiineilla, joilla on kaava HNR4R5, tai kaavan MeORg mukaisilla alkalimetalli-alkoksideilla tai -sykloalkoksideilla, jossa kaavassa Me on alkalimetallikationi, ja muodostuu vastaavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on aminoryhmä -NR4R5 tai kaavan ORg mukainen alkoksi- tai sykloalkoksiryhmä, joissa kaavoissa R4, R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä korvautusmisreaktio suoritetaan mieluimmin keittämällä palautusjäähdyttäen 3-kloori-triatsolo[3,4-a]ftalatsiinijohdannaista yhdessä ainakin ekvimolaarisen määrän, mutta mieluimmin ylimäärän kanssa sopivasti valittua amiinia HNR4R5 tai alkoksidia MeORg. Kun käytetään amiinia HNR4R5 voidaan joskus välttää orgaanisen liuottimen käyttöä käyttämällä ylimäärin itse amiinia, kun taas käytettäessä alkoksidia MeORg orgaaninen liuotin, joka ei häiritse reaktion kulkua, on välttämätön. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alifaattiset alkoholit, glykolit ja niiden alempialkyylieet-terit, dioksaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat.
11 81350
Kun saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R tai R^ tai molemmat R ja ovat aminoryhmiä, joissa ainakin toinen tähteistä R4 ja R5 ja/tai R7 ja Rg tarkoittaa hydroksidi-^ )alkyyli, se voidaan muuttaa vastaavaksi halogeeni-dl“C4)alkyylijohdannaiseksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Nämä yhdisteet, ja mieluimmin kloori(C^-C^)alkyylijohdannaiset voidaan puolestaan saattaa reagoimaan alkalimetal-lisyanidin (MeCN) tai alkalimetallifC^-C^alkoksidin kanssa vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, joka sisältää (C^-C^)alkyyliryhmän, joka on substituoitu sya-noryhmällä tai alkoksidiryhmällä.
Kun saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa on (Ci~C4)alkyylinitriiliryhmä, syanofunktio voidaan muuttaa useilla, sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkiksi ne voidaan uuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa syanofunktio on kovattu (C^-C^)alkoksikarbonyylifunktiol-la.
Tämä muuttaminen suoritetaan liuottamalla syanojohdannainen sopivaan hydroksi(C1-C4)alkyyliliuottimeen, johdetaan kaasumaista kloorivetyä seoksen läpi, kunnes se on kyllästetty, reaktiosysteemi kuumennetaan palautuslämpötilaan ja tuote otetaan talteen sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on merkaptoryhmä ja jotka saadaan syklisoimalla kaavan (IV) mukainen hydratsi-noftalatsiini rikkihiilen kanssa, voidaan edelleen saattaa reagoimaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on (C^-C^alkyylitio, ((^-(:4)alkyylisulfinyyli tai (Ci-,C4)alkyylisulfonyyli. Erityisesti käsittelemällä kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on merkapto, (C^-C^)alkyyli-jodidilla, saadaan hyvin saannoin vastaava yhdiste, jossa R on (C1-C4)alkyylitioryhmä.
12 81 350
Sen jälkeen tämä (C1-C4)alkyylitiojohdannainen voidaan hapettaa esim. m-klooriperbentsoehapolla, jolloin saadaan vastaava (C^~C4)alkyyllsulflnyy11johdannainen, tai vetyperoksidilla, jolloin saadaan vastaava (C^-C^ )alkyyllsulfonyylljohdannainen.
Haluttaessa täten saatu (C^-C^)alkyyllsulflnyyli voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on aminoryhmä -NR4R5 tai alkoksi- tai sykloalkoksiryhmä -OR6, joissa kaavoissa R4, Rs ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, saattamalla yhdiste reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on HNR4R5, tai alkoksidin MeOR6 kanssa edellä esitetyn menetelmän mukaisesti.
vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on ^-Cgjalkyyli, fenyyli, substi-tuoitu fenyyli tai karbo-(C1-C4)alkoksi, käsittää kaavan (li) mukaisen 4-substltuoidun 1-hydratslnoftalatsiinin käsittelemisen kaavan R'CHO mukaisella aldehydillä, jossa kaavassa R’ tarkoittaa (C2~C6)alkyyliä, fenyyliä, substituoitua fenyyliä tai karbo-(Οχ-04)alkoksia, jonka jälkeen näin saatu kaavan (Hb) mukainen hydratsino NH-N = CH-R * / I J (I Ib} /C-V" *2 R1, syklisoldaan toivotuksi kaavan (1) mukaiseksi lopputuotteeksi, käsittelemällä hapetusaineella. Tällaisia hyödyllisiä hapetusaineita, joita voidaan käyttää hapettavan syklisoin-nin suorittamiseksi, ovat bromi, lyijytetra-asetaatti, N-bromiasetamidi, mangaanidioksidi ja vastaavat. Mitä tulee
II
13 81 350 ensimmäiseen vaiheeseen, joka johtaa kaavan (Hb) mukaisen hydratsoni-välituotteen syntymiseen, on havaittu, että saadaan hyvin korkeita saantoja, kun lisätään ekvimolaarinen määrä aldehydiä R'CHO kaavan (II) mukaisen 1-hydratsinofta-latsiinin happoadditiosuolaliuokseen vedessä ja reaktioseos-ta kuumennetaan muutamia minuutteja samalla sekoittaen.
Sen jälkeen kaavan (Hb) mukainen hydratsinovälituote seostetaan vesipitoisesta, happamesta liuoksesta tekemällä liuos emäksiseksi ja tuote otetaan taiten suodattamalla. Haluttaessa se voidaan puhdistaa yksinkertaisesti kiteyttämällä sopivasta kiteyttämisliuottimesta tai tuotetta voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa hapetusvaiheessa. Hapettavassa syk-lisoinnissa, joka suoritetaan orgaanisen, reaktion kulkua häiritsemättömän liuottimen läsnäollessa, hapetusainetta käytetään samassa ekvivalenttisessa suhteessa kuin hydratsi-noyhdistettä tai mieluimmin käytetään hapetusainetta hiukan ylimäärin.
Kun reaktio, jota voidaan seurata ohutkerroskromatografises-ti, on tapahtunut täydellisesti, reaktiosesta voidaan tavanomaiseen tapaan käsitellä edelleen ylimääräisen hapetusai-neen poistamiseksi tai neutraloimiseksi ja saatu syklisoitu tuote saostetaan laimentamalla reaktioseos suurella määrällä kylmää vettä, sakka erotetaan suodattamalla ja puhdistetaan kiteyttämällä.
Erään edullisen suoritusmuodon mukaan tämä hapetusvalhe suoritetaan suspendoimalla kaavan (Hb) mukainen hydratsoni alempialkaanihappoon vastaavan alkalimetallisuolan, tavallisesti etikkahappoon natriumasetaatin läsnäollessa, ja liuokseen lisätään bromiliuosta samassa alempialkaanihapossa. Reaktio etenee tasaisesti huoneen lämpötilassa ja tapahtuu yleensä täydellisesti parissa tunnissa. Näin saadun tuotteen talteenottaminen ja puhdistaminen suoritetaan edellä esitetyllä tavalla.
14 81 350
Ammattimiehelle on Ilmeisen selvää, että tämä viimeksi mainittu menetelmä on erityisen edullinen valmistettaessa sellaisia triatsolo-ftalatsiineja, joissa R ja R2 tarkoittavat samaa, mutta substituentlt ovat erilaisia, koska tässä tapauksessa voidaan käyttää yhteistä triatsolo-ftalatsiini-välltuotetta.
vaihtoehtoinen menetelmä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on ORg, käsittää kaavan (VI) mukaisen 6-hydroksi-s-triatsolo-ftalatsiinin
N N
J jl (VI)
^ N R
l[ I
)H
käsittelemisen alkalimetallihydridillä, jolloin saadaan hyd-roksifunktiota vastaava alkalimetallisuola.
Sen jälkeen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen alkalimetallisuola saatetaan reagoimaan kaavan X-R1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi tai jodi, jolloin saadaan toivottu, kaavan (I) mukainen tuote.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilaisten menetelmien mukaan. Sopiva menetelmä niiden valmistamiseksi on saattaa vastaava 6-kloorijohdannainen reagoimaan vedettömän natriumasetaatin kanssa jääetikassa. Lähtöaineina käytettyjä kaavan (II) mukaisia 4-substituoituja 1-hydratsino-ftalatsiineja voidaan valmistaa saattamalla sopivat 4-subs-tituoidut kaavan (VII) mukaiset 1-klooriftalatsiinit
II
is 81350
Cl (VII) r/ Γ 2 R1 reagoimaan hydratssinihydraatin kanssa menetelmän mukaan, jonka on esittänyt J.Druey ja B.H.Ringier julkaisussa Helv. Chim.Acta, 34, 195 (1951).
Kaavan (VII) mukaiset 4-substituoidut 1-klooriftalatsiinit voidaan puolestaan valmistaa tavanomaisilla synteesimenetelmillä, jotka hyvin tunnetaan ftalatsiinijohdannaisten valmistamiseksi kemian alalla.
Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti eräitä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ja menetelmiä niiden valmistamiseksi, esimerkit eivät kuitenkaan rajoita tämän keksinnön piiriä.
Esimerkit 1-26 kuvaavat lähtöaineita.
16 81 350 ESIMERKKI 1 6-kloori-3-fenyyli-l,2,4-triatsolo[3,4-a]-ftalatsiini
Konsentroitua HCl:ää lisätään vähitellen suspensioon, jossa on l-hydratsino-4-kloori-ftalatslinia (0,1 moolia) vedessä (900 ml), kunnes saadaan kirkas liuos. Sen jälkeen bentsal-dehydi (0,1 moolia) liuotettuna mahdollisimman pieneen määrään etanolia, lisätään tipoittain näin saatuun liuokseen, joka kuumennetaan 60/70 °C:seen ja sekoitetaan 10 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja pH säädetään arvoon Θ lisäämällä vesipitoista natriumbikarbonaattia. Muodostuva hydratsoni otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään iso-propanolista (sulp. 174-175 eC). Sitten tämä hydratsoni (0,1 moolia) suspendoidaan etikkahappoon (900 ml), joka sisältää vedetöntä natriumasetaattia (0,3 moolia), ja saatuun suspensioon lisätään tipoittain bromiliuosta (0,105 moolia) etik-kahapossa (60 ml). Hämmennetään voimakkaasti 60 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen (5 litraa) ja kiinteä aine, joka erottuu, otetaan talteen suodattamalla, pestään ensin laimealla, vesipitoisella natriummetabisul-fiittiliuoksella ja sen jälkeen vedellä ja lopuksi kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan otsikossa mainittua yhdistettä, saannon ollessa 74 %. Sul.p. 172-174 *C.
Käyttäen pääasiassa edellä, esimerkissä 1 esitettyä menetelmää, valmistetaan monia muita 3-substituoituja 6-kloori- 1,2,4-triatsolo[3,4-a]ftalatsiineja, joilla on yleinen kaava (ia)
II
1’ 81350
N N
1 I
kJ-y*" <Ia>
Cl Nämä yhdisteet seka kaavan (Ha) mukaiset hydratsoniväli-tuotteet
NH-N=CH-R
^ I I (Ila) ci on esitetty taulukossa I.
ie 81 350 Λ Λ Λ ^ © (g) 0 Θ
w ! ο) 5* 5J
•H I I > > > ^ Ρ (β I ιΗ rt rt rt >.·“ ι Ο Ο Ο Ο
rt£ ! W « “ S
>» 4) I o rt ο Ο 5 φ ι >-ι ^ ζ] id id pi O) I rH O H rt rt •H " 4) C 4J 0> «
Ό^ο! O Ό O O O
M H | ^ — ,04-., rt O rt rt rt •ι-l I >. ^ £'51' ^ C (Λ I Λ Λ £ £ «''OI rt O rt rt -rt
4) O ·η I 4) w « « iJ
«, . : 5 2 E E E
§ · ·η e ! a· ® f" £ .dd'diS ! 7 ? 7 7 7
r, HZJP<I £ £ ^ £ S
W 3·Η il I ^ £ £ IL
> CO rt +-» I rt rt CM ίΊ rt
0 I
ij | r· , 04 LO Pf) ιΛ rt n] <*> ι oo oo r-~ oo to 43 ι
10 I
© © .5 ! > > M -rt I rt rt
01 0 O
' o p i w iS
3* rt I rt O o ^ rH I rt rt rt D in I O rt rt . rt) -Hl C 4) « Γ3 E I 4) O ’-I CJ .
< >i I A rt rt • rt rt I O rt 0 rt rt . >, I >ϊ 2 οι ι CX ä <u Λ 5 •H I O rt rt rt g rt I (0 4) 4) 4J rt X l -H X £ X 4) | J a· <m rt «e w ι σι cm en oo oo . ill I * '
Cl. ι co o σι id -* . ι en cm oo o oo
r-, | rH 04 rt 00 rH
CO I _Γ° Ä o
oo O
· 4 |#φ
•Η I
M I 1 X I 1 u ι
4) · I
• H z ! OH 00 a- ΙΛ to
to I
rt) I
II
19 81 350 Λ ~ ~ © 0 0 • · % % > Η W I Η ο Ο m ! § g s >>41 ! ^ ^ Ih V V I 0> r , rj -H O I ^ O '"J ° u
*- X 3 I -H , ,_, rH
•—· 4-» f rH «H 'H S.
-O I O >> o >. g G ·η <Λ I C Λ G T] +j
0) O I -o » 2 ω V
α> λ ·γ-» i +* o} t! ^ s v o I « ac "5 3 VO * I ^ ^ 3^'Sc! ffl «M £ fr) 00
V CU V :-0 I o f' ^ 1 I
•H · O no I ' I ' Λ in HHpfM -O o « J2 00
«0 d Ή W I o r ^ £ CM
> U> rH V I pH rH rH "
c ! ^h o 5 S SS
<0 4P I oo r· J J
-0 I -H
M I Ό
•H
e
rO
© o © 0 |
1 ! Λ1 rH 4) (U **H
" I | « 3 5 S
j M0 ^ ^0 .H S rnS £
£2 ! SS g § S! £2 S
« O J £ 3 5 V * ν3 VH e aa ! «δ a f. S *3 m * |
U I
o · • ' £ S SS m o ^ ' 7 7 T 7 i · h . cn cn S ® S o '3 ! S h Ä
„ _ PH
’ · CO CO -ΙΓ, rv - S S b" s" X a i V s
cn O o m z 2 2 . I
; · ΐφ-8 ^ Ψ *: i
k I
2> * * o rH PH
HZ I Γ~ 00 or» rH H rH
(o i (4 · 20 81 350
I I
in I I
•H (O I
E Ή I
>s U I
+j 01 I ^ ^ >H I -Η ·Η 0> 0) I E 6 +->+-· I £ £
»—· ·Η O I O O
>—i Ai 3 I «Η
+J I p O
(0 I tt H
C ·η (Λ I O O
<u o I rH r-t o> τι I x x
VO I
HO * I *H Ή
o w c I ιΛ H oo rH
3 · ·Η C I I" 0 ^ 0 V ft V *Ö I r-i c r-i c • Η · O »0 I I Ό 11} rH rH 3 V I CO V ^+-· :ro 3 ·η Q) I r·' oj c- o> > W rH V I r-i w r-i v--
0 I
V I , C I o ι-t to 4? t 00 00
<0 I
(0 I
o • Si
(0 1 «"H
._. I * ιΗ I
El C I ·Η ·Η
V ·Η I rH fH
>3 V I Ο Ο ·Η
01 O I c c E
V 3 I Ά <0 h
-ri -H IV -HO
X rH I 01 0» *V
r* I
O I
O I
w I O co • I to o
ft I rH CN
• I I I
rH I 00 rH
3 I W) O
00 I rH CN
m
X
‘ '%) φ
•H I
M I
X I
U · I
οι o I
E a I « * • H I rH Ή
W I
W I
II
2i 81350 ESIMERKKI 15 3-(2-bromifenyyli )-6-kloori-l, 2, ‘♦-triatsolo- £3,**-a] ftalatsiini
Liuos, jossa on 2-bromibentsoyylikloridia (0,12 moolia) di-oksaanissa (50 ml), lisätään seokseen, jossa on 1-hydrat-sino-M-klooriftalatsiinia (0,1 moolia), trietyyliamiinia (0,12 moolia) ja dioksaania (200 ml). Reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen viisi tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja saatu jäännös pestään pienellä määrällä vettä ja kiteytetään metanolista, jolloin saadaan otsikossa mainittu yhdiste, saannon ollessa 60%.
Sul.p, 203-20^Ο0.
Käyttämällä pääasiassa edellä olevassa esimerkissä esitettyä menetelmää, valmistetaan muita kaavan (Ia) mukaisia triatsolo£3 ,*4-a] ftalatsiine ja.
Nämä yhdisteet on esitetty Taulukossa II.
22 81 350
O I
Ή I
CIO Η to m rO 4P I ο Γ-~ oo to ·**
<0 I
CO I
© C I fa « •H I f-ι > μ I ° o 1 2 d I o 15 •H I *H 0
fH I O [I
(Λ I iH 0 *"{ •H I Λ S , ® e I ^ *5 ·η u
>, I -Η ·Η O. >H
+j I fH rH 0 O
>. « o O u C >1 <UIC ζ £* 2 f*
I—I -M I *e <fl ο -Η -M
μ ·η ι μ μ w g iJ
^ I Q) V *<H 6 SC
o
D
D
H 0U ! σ> * 10 Γ2 w I σ> ίο o c~ • I I «5 I ' ' (X I r- rH no =r ^
• I ο ° Π 1C
rH I rH CN ιΗ PX
3 I
CO I
PO
Ή X
CJ CJ U* rH
ΓΟ I <*> . I ° ** φ ~φ Φ ^
•H I
.* I
M I
k · I
« o I _ _ β SB I uj r-~ oo o> o
• H I ^ rH H rH CM
» I
W I
23 81 350
0 I
C ! CM U3 CM CM CO rt i1 ! S I" tO «O f~ ^
10 I C/5 I
® © -H .H
•s ! | > 111 g S S o o o ai SS 5 $ 5 ! ,H « W S .H 2
£ ! O J o O O
5 I s | | s S S
’3 ' » is « 1 ·
• ^ I rM
o ! (H CO r- «o jo o ^ I ^ ‘Λ 7 7 7 7 1 ! Λ Λ λ i « s
. u> 1> ro 2 2 S
ιΗ I »H CM CM <H CM
3 1
00 I
CO
K
0 ^ s a; CO <->
S k R
s> 2: co o y 1 CO O X o ,01 9 .
. · φ1 Φ ^ φ"
•rl I
^ »
M I f-ι · I
e 55 1 (H CM CO o· jo JO
• 5 I CM CM CM CM CM CM
M I (4 t 24 81 350 ESIMERKKI 27 3-fenyyli-6-(l-pyrrolidinyyli)-l,2,4--triatsolo[^3 ,4-äj ftalatsiini
Seos, jossa on 6-kloori-3-fenyyli-l,2 ,4-triatsolo£3,4-ä] -ftalatsiinia (5 g), pyrrolidiinia (5 ml), etanolia (35 ml) ja katalyyttinen määrä Kiitä, kaadetaan paineen kestävään astiaan ja kuumennetaan 100°C:ssa 8 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan pois ja jäännös pestään hyvin pienellä määrällä vettä ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan otsikossa mainittu yhdis· te, saanto 82 %. Sul.p. 208-209°C.
ESIMERKIT 28 - 84
Esimerkkien 28 - 84 yhdisteet, jotka on lueteltu Taulukossa III, valmistetaan käyttäen pääasiassa esimerkissä 27 esitettyä menetelmää. 1
II
25 81 350 <*> o +j _
CO lO CM P* CO
(3 tO LO ΙΟ »Λ Γ"* m
M
e
•H
4-> o
3 *H
•H U
pH 0)
W -M
•H -M , β <D ·Η >, 0> rH -H ^ ^
H ·ρ) O -H O -H
>, pH C O C O
a b 2 § 2 s Z £ v +j ω + .* o> e o> e « /•“s u
O LO
Oi '"C CM 00 CO Γ' / V V ? f v
n j*=< ·3 3 £ s 5 S
W S pH ^ ^ s / l ^
D \-=r/ K
vs y m 00 J” S
^-' 33 33 SV
O O Y
Vn 2 2 SS S
r O F l· K 2 ^2 ^33 * U O oo I O JP V w
w I 33 J. S i S
2 2 — O S3 — U 2 CJ
Il · ' ro 2 ro U 2
O O
“(g) (o) to) φ φ •H ' Λ!
ni O co CT> O H PJ
g a CM CM «»» **» *°
•H
(0
M
O I
26 81 350 CIO -3" iO -3" J CH *2
Iti 40 I U> iO f» Γ' *Λ o· ^
>0 I Ui I
© © © © ® © 0
cio o o J* 5J 5J
4-» I rH rH rH H H ^ Γί
OIO O O O O O O
3 I W (Λ W W JO W W
•H 10 o o o o o o rH I rH rH rH rH rH ^ ”
tfllrH rH H H H fH -H
.HIO» Q) O « V ® ® g i a o o cj o o u
v ! rH rH rH H rH H rH
>> * >> >> 5? >» £ ί » ! £ £ £ £ 5 5 5 HIOI « v £ £ £ £
Mix. X X x * * * 0° ! tn to o> o o tn I m rH rH CH t- 00 irt • il i i i ' i
d, I d· oo <n «7> jo fL
• im rH rH 00 «O ® tn
,Η I rH tn CO CH CH CH CH
3 1 tn i 00
X
to) s" o" Sx/S ^ g" « 1 Γ == f ? s s ~
C5E. ' ’ ' 5 X X
N z x x J ...
“'to) [OJ (o) Co) (o) t^1 to) •rl | M l * I · 1 0) O I <*> Λ* ιΛ 4θ Γ» ® 2 g 2 I m m co co co co to
•H 1 M I M I
II
27 81350
O I
4-1 I
C I CN lO rt O' O O tO
ft) I Γ-» 00 LO U3 00 t" »Λ
ιϋ I (0 I
C I •H I 4-J I O I 3 ·
•H I rH I W I •H I
>, ! ·Η ·Η ·Η *H
+j I fH rH rH rH r-H fH 0
>,10 0 0 0 0 O C
Olle c c c ζ £ 4-)|r3 Hj fO ·0 *3 ^
•H I ·Η ·Μ Ή ^ £ S
φ <d <u w ® e ^ 1 o 0° ! ^ 0O «O O <N J2
wid- f' rH rsl r~ CX rH
·'· 1 1 Λ -i Λ L· CL I rH Γ" LO 00 rH Γ» &
• Id· Γ- rH CD Γ- £ rH
rH I CX rH rH rH rH «N rH
3 1
UI
rt rt rt rt ~ «n x x x ^ rt CM r-L CJ Uv ,U rt ie
: "Ί i f O o $ V
2 SS Z 35 2 * f I I II I » ' - 'φ ($) §> φ φ Φ Φ ·
•H I M I M I
ω O ! o rH ex <7 * *2· 5 ezia- λ * * =* * a
•H I U> I M I
28 81 3'50
O I +J I
c I oo to o oo r- σι o rd^Pi φ oo oo m oo oo cn
(0 I
(¾ ^ ·Η ·Η ·Η
C I V 0 0 P
•H I > M Vt H
+J I rH O 0 0 O I 0 <n in in aim O 0 p •H I O P< n n
-H I H 0 0 O
W I Ή <H Η Η ·Η •Hid) ^ M M 0 β I CJ ^ >» "» n >1 I ·Η ·η ·<Η Ο ·Η ·Η
4-> ) r—I rH rH rH In r4 r-H
>> ; * g ° 2 g g c n I n § tJ »e o [0 2 * i E « « « * « ®
O. I
! σ> to σ oo in in to vxIcn o m r- oo oo °® • I I I I I · I · cl i oo σ oo to oo oo or . I oh o m o* oo oo oo rH I OH OH OH OH 00 OH f-l
a I n I
‘w k / k*/ kj k*J k,/ k./ Z Z I ,,l|
I I
ro co oo
X M X
o CJ ct f^N 8 \ ✓ χ" I Loj δ i z V x" " “'φ sj°) φ φ φ φ Ψ •w
•H I .V I M I
ty 0 { |o oo tn O rH 0H 00 g 2 I ^ ί it in m m *o
•H I (0 I W I
29 81 350
O I
G ! f' 3- O U5 40 « “ r3 + I 00 <T> 00 if> r-i P* 1^
Ό I 0) I
•H *H
C I g g 'S ! oo O «H «m .§ 2 2 a ! 5 5 H i * *
£ ! -H -H «H -H -H -H -H
>. ' O O o o o o o 5 i I s s s § B § * } φ e> 4) 0) 4) 4) 4»
O I
0 . \ r-\ 00 σι o ° ^ 2 Λ,',Ο i- H oo in 7 7
r4 ' <£, 2 ” ? S M
SIS S s « Ä SS
^=/ W
I i I I I 25 * ro
X
U
σ-
^-N
CN _ __ X <n co - **> ä S S 3 S - aT ό w\/ h \ / X/ g υ • Φ" ^ > Ί?> =4>·
•H I M t M I U I
c* λ ! ^ 1/5 (0 f-* 00 O* ® •H Z i ι/i m m Λ Λ Λ β
m I ui I
30 81 350
O I
C ! r» oo r- o r* ^ ^ id * I r» oo ui σ> oo oo
<0 I 10 I
•H
rH
0 •H -H *H -g £ •h ! g t t l « £ o o o o o*
S ! P o O o -H
•H I ^ ^ λ q S
Hl ° O O O £ UI I Ή *rj rj rl 1_| *d ! c* * * ^ ·η <u ^ J -H -H -H ^ 3 3 .H fc S, i o o g g o g ^2 s ; s S SS S Ϊ &s •H I 4-> Ή ▼" TT, *. e ai 0| ^14) V Q) 0) w B w w /"> |
O I O I
p, ! S σ> H £ S ?? H ί i * A £ 5 S g ä i s s as s cm
CM
CO
X
h, π Π Π Π Π Π s* “ ' V N/ ^ ^ V *
f . I » · 'S
z ιΛ ro
X J° X
to cu X sj
X O HO . _ O
co x o , t» ,m i ' Φ I o 1 <N 1 ° g
H I
λ: »
X I
le i a s SS 2 2 s
(0 I M I
\
O I
31 81350 elco o oo r» oo £ £ §* ! CO ΙΛ oo us «o 00 01
<0 I W I
c ( -H *g | £ •M ! O 0 £ i 3 I p o o g
•H I ίπ M Λ O
ΓΗ I O o ,3 Uh
(0 I rH '"j v; *H
Ή · ^ \ «H rH
G t ^ 'H ^ h - -H rH >, £ ! 3 OH g H g £ SIS 2 s 2 S S .g 3 I « s S S s a °1 I s Ϊ S 7 7?? ... I i s a S S a s a ro 32 00 ro O 33
33 O oo O
f 0¾1¾ f
K I PH
H I O pH 32 PH I Γ° « —-I
« 1 oT S 5 f^s g maf* S ~x~ [ J i J N,/1 f g_y i s-a S > · | | I I ·
PO PO
f*> po po X 32 x x S o o g 0-0 0 0 0 ° φ φ φ ($> Φ Φ Φ •n )
M I M I (h I
0) · I _ _i pj m J
e O i 00 <n o H «H £ ή se i us us r» «"* ^ to l M l
O I
32 81 350 μ I ^
Cl ΙΛ Λ Γ~~ ΙΛ ΟΟ ίΟ <«Ρ I Γ*» 00 CO €0
(ti I (Ο I
© .H
.s : g e * I
$ ! £ «2 o § 3 l O O w p •H I k u O £
HIOO I-H O
(0 I rH iH »H *™J
hi a: * r«> . * ' ei ^ ^ oh ^ >, I *rl h h ·*
+J | H H HO H
>, I O O >> C O
q> I C G Λ Ό S
+j l !3 (ti +-(+-1 Ά
Hl +j +-1 g +? o» *. e <v o i ^ _
O I O t" CO H
w | H O O O O' II I * » · rv I CO ΙΛ H LO rl . i o o /\ ° o·*
Hl CO CO CM CM
3 1
W I
O CM
O K K
O O o _ \ y _/ --! I Π n Γ ^ ^ r° \=/ II· 1
CM
h SC CO CO
cm £ ° a ® x o o o o φ φ φ Φ Φ
H I
2 ! u i
(U · I
a o i m iO r» βο σ> H sb i r·» f* h r* c» U I M l
II
33 81350 O t
+J I
C I r-i Γ~ 00 ® 2 (3 «P | Γ- f*· P~ ®
<0 I CO I
C I •H I
+J I ·ι-Ι ·Η ·Η ·Η ·Η O I +-> 4-> -M +-* ^ 3 ί +3 *· -M t ti •H I rt rt rt 5 2 r-t i rt rt rt rt rt tn I +j +J +» 4-* 4-1 • HIO) rt rt rt rt β I to to to to to s ' " rt * * .2
Hl ·Η *rj ·Η ·<Η h
<U I > >> > £ C
i ! £ £ £ £ £ 5 ; ΐ οι α> «> o» ! ιΛ t" UO & °w en cm o w • I i I · ' n. I en to Λ ** . en cm o oj rH i ^ r4 rH ΓΗ
3 I
CO I
CM CM CM CM CM
^ Λ Λ 'v ro co oo <n oo x x x x x o o o o o o o o o o
ιΗ I CM CM CM CM CM
oi i X X x X X
O O CJ o tj
CM cm CM CM CM
x X X X x o O <J cj o W ^ ϋ Ιί x z X X ?
Il It· ro -. ίφ Φ 3^)Φ %
•H I
* I
M I
rt · I o rH CM <2 il e o I « ® ® ® 00
•Η X I
« I
M I
34 81 350 ESIMERKKI 85 6-etoksi-3-fenyy li-1,2 ,<4-triatsolo£3 ,*»-äj - ftalatsiini 6-kloori-3-fenyyli-triatsolo£3 ,<+-ä] ftalatsiinia (9,9 g) lisätään liuokseen, jossa on natriumetoksidia (2,7 g) absoluuttisessa etanolissa (<45 ml). Reaktioseos kuumennetaan 100°C:een paineen kestävässä astiassa. 8 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään ja konsentroidaan kuiviin. Saatu jäännös pestään huolellisesti pienellä määrällä vettä, jonka jälkeen se kiteytetään isopropanolista, saadaan 7 g otsikossa mainittua yhdistettä. Sul.p. 172-173°C.
ESIMERKKI 86 3-( 2-bromifenyyli)-6-etoksi-l ,2 ,<4-triatsolo- £3,4-ä] ftalatsiini 3-( 2-bromifenyyli)-6-kloori-triatsolo £3 ,<4-ä] ftalatsiinia (0,01 moolia) lisätään seokseen, jossa on natriumetoksidia (0,012 moolia) dimetyyliformamidissa (50 ml). Reaktioseos-ta hämmennetään 50°C:ssa 2 tuntia, jonka jälkeen konsentroi-faan kuiviin tyhjössä. Jäännös pestään pienellä määrällä vettä ja kiteytetään metanolista, jolloin saadaan otsikossa mainittua yhdistettä, eaannon ollessa 68 %. Sul.p. 157-158°C.
ESIMERKIT 87 - 101
Kaavan (Ib) mukaiset 6-etoksi-3-substituoidut triatsolo-£3,<4-ä| ftalateiinit
N-N
li 1 (Ib) uu OC2H5 jotka on esitetty Taulukossa IV, valmistetaan käyttäen* pääasiallisesti edellä esimerkissä 86 kuvattua menetelmää.
Il 81350
O I
e ! ιΛ co O CO O <2 £ %* i to r· CO « * 00 fö i ίο i Θ ©
Cl 0) 0) .h > > 4_> a Ή 7
0 0 O
3 w 15 •h i ° ^ h ! u ω e ! .h ·η υ ·η o -h j> ! s 1 1 i 1 s 1 1 I § 2 5 5 * £ £ £ ! ί g | « s ä g
.VIO) G β X B *· B
>
M
O
* Λ I
jO° I j O * °? „ M ί ^V^icsi Ή co o σ> 7 7
< ft ! Λ Λ Λ ω ό ^ S
^ i £ S S n 2 « H
3 I co i co
K
CJ
co ^ oo ro O —Γ1 KK O g , | r ) r J U CO vj I I s. 7 -Z K K H ro
Lv—' J ''b»^ C_) 2: ro CJ <M O KO
-•f $ φ -Φ •H I >: i ^ i U i fl) ♦ | nrt 6 0 1 r- oo en o *H J2 •rl z | 0D 00 00 O) O) o» ®*
UI I M I
36 81 350
O I
C ! r* * Ui p* ® « ^ «p | co to en f- ^ n) l n i
e I
H I +J I O I 3 I •H I rH I (/) I
6 ί ·Η 'H ''I H
S : s ia 1 1 1
s· ί s s 1 B B B
ali is s i i
X t £ fi O) S « B
o | o° ! LO o O O r- ro ^ ! o ro oo oo 7 7 ft ! i- Λ « « £ « . O CM CM £ *3 £ rH | CM OI CM rH Ή **
3 I CO I
<·
•H I
ί : ssi s s s s s s
•rl I
tn i M l
II
37 81 350
O I
+j I
CIO £ m d* t r» p* <fl l 10 i
C I
•H I
•H I
0 I
3 I
•H I
pH I
U) I
•H t "H
§. : o s s : s § +J I -H « •H I β) ·Η * i e « | 01
O I
w I
. | zt
Pu I σ> σ>
• I I I
H I CM ΡΊ 3 I <r> cn
c/5 I Ή H
co co g 3
\ / I
' ,-φ* Φ
•H I
M I
M I
u I .
0) . I O pH
e o I o o
•H 35 I pH pH
(A I
W I
38 81 350 ESIMERKKI 102 6-(2-metoksietoksi)-3-(4-metoksifenyyli)- -1,2,4-triatsolo {3,4-aJf tai ats i i n i 6-kloori-3-(4-metoksi fenyyl i)-1,2,4-triatsolo|3,4-a]jfta-latsiinia (4,5 g) lisätään liuokseen, jossa on natriumia (0,4 g) 2-metoksietanolissa (80 ml), ja saatua reaktio-seosta keitetään palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös pestään pienellä määrällä vettä ja kiteytetään metanolista, saadaan 2,9 g otsikossa mainittua yhdistettä. Sul.p. 174-176°C.
ESIMERKKI 103 6-(2-hydroksietoksi)-3-(4-metoksifenyyli)- -1 ,2,4-triatsolo [3,4-a]Jftal atsl ini
Kiteytymis 1iuotin: etanoli/kloroformi. Saanto 89 %.
Sul .p. 252-254°C.
ESIMERKKI 104 6-(4-hydroksibutoksi)-3-(4-metoksifenyyl i)- -1 ,2 ,4-triatsolo J3,4-a^jftai atsi i ni
Kiteytymisliuotin: etanoli/kloroformi. Saanto 40¾.
Sul.p. 180-182°C.
Esimerkit 103-104 valmistetaan noudattaen pääpiirteittäin esimerkissä 86 esitettyä menetelmää.
ESIMERKKI 105 N-(3 - k1ooripropyyli)-N-metyyli-3-(4-metok-s i fenyyli)-1,2,4-triatsolo |3,4-aJf tai ats i i-ni-6-ami i ni
Liuokseen, jossa on 2,8 g N-(3-hydroks1propyyl1)-N-metyy-1 i -3-(4-metoksi fenyyl i)-1,2,4-triatsolo [3,4-a]]f tai atsi i ni --6-amiinia (esimerkin 32 yhdiste) liuotettuna kloroformiin (30 ml), lisätään muutama tippa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja
II
39 8 1 3 5 0 sen jälkeen 1,1 ml tionyylikloridia kloroformissa (5 ml). Seosta keitetään palautusjäähdyttäen noin 5 tuntia. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen seos konsentroidaan kuiviin ja jäännös liuotetaan kylmään? vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin. Otsikossa mainittu tuote otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään etanolista. Saanto 85 %. Sul.p. 113-115°C.
ESIMERKKI 106 4-^3-( 4-metoksifenyyli)-1,2 »^-triatsolo- ,U-a]ftalatsin-ö-yyli^metyyliamino^butaa-ninitriili
Esimerkin 106 yhdiste (2,5 g) liuotetaan etanoliin (20 ml) ja lisätään kaliumjodidia (0,U g) ja kaliumsyanidia (0,75 g). Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan kuumana ja suodos konsentroidaan kuiviin. Jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan mety-leenikloridilla (2x 25 ml). Poolinen, orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös, joka on otsikossa mainittu yhdiste/kiteytetään metanolista. Saanto 70 %. Sul.p. 117-119°C.
ESIMERKKI 107 U-^Jj3-(U-metoksifenyyli)-l ,2,4-triatsolo- \j) ,U-a]ftalatsin-6-yyli}metyyliaminö] butaa-nihappoetyyliesteri
Edellä olevan esimerkin yhdiste (3,8 g) liuotetaan etanoliin (50 ml). Kylmä alkoholinen liuos kyllästetään kuivalla kloorivedyllä. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen noin 6 tuntia. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan kylmään, vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin ja suodatetaan. Saatu kiinteä aine kiteytetään etyylieet-teristä, jolloin saadaan otsikossa mainittu yhdiste. Saanto 57 %. Sul.p. 103-105°C.
ESIMERKKI 108 6-etyylitio-3-fenyyli-l ,2 ,*»-triatsolo ,Η-aj -ftalateiini 50% natriumhydridi mineraaliöljyssä (1 g) suependoidaan ve- 40 8 1 350 dettömään dimetyyliformamidiin (50 ml) ja hämmennetään 10 minuuttia. Sen jälkeen lisätään hitaasti liuos, jossa on etaanitiolia (1,5 ml) vedettömässä dimetyyliformami-dissa (10 ml) ja saatua seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Lopuksi lisätään 6-kloori-3-fe-nyyli-l,2,4-triatsolo£3,4-a]ftalatsiinia (5,9 g) ja reak-tioseosta kuumennetaan 50°C:ssa viisi tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja saatu jäännös pestään muutamia kertoja vedellä, jonka jälkeen kiteytetään isopropanolis-ta, saadaan 4,7 g otsikossa mainittua yhdistettä. Sul.p. 190-191°C.
ESIMERKKI 1 09 3-fenyyli-l, 2,4-triatsolo^3,4-aJ ftalatsii-ni-6-tioli
Reaktio suoritetaan pääasiassa edellä olevan esimerkin mukaisesti käyttäen kuitenkin ylimäärin etaanitiolia (7 ml). Sul.p. 203-204°C (isopropanoli).
ESIMERKKI 110 6-etyylisulfinyyli-3-fenyyli-l,2,4-triat-solojj »4-ä| ftalatsiini M-klooriperbentsoehappoa (3,1 g) lisätään liuokseen, jossa on esimerkin 109 yhdiste (4,6 g) metyleenikloridissa (50 ml), ja reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa viisi tuntia. Seos pestään ensin laimealla natrium-metabisulfiitilla ja sen jälkeen vesipitoisella natriumbikarbonaatilla.
Orgaaninen liuos kuivataan Na^SO^tllä, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan ja saadaan raaka jäännös, joka puhdistetaan kiteyttämällä etanolista, saadaan 3,7 g otsikossa mainittua yhdistettä. Sul.p. 147-149°C.
ESIMERKKI 111 6-(etyylisulfonyyli)-3-fenyyli-l,2,4-tri- atsolo [3,4-a^| ftalatsiini
Suspensioon, jossa on esimerkin 109 yhdiste (4,6 g) jää-etikassa (65 ml), lisätään 36 % HjO^tta (5,7 ml) ja sen jälkeen reaktioseoksen annetaan seietä huoneenlämpöti-
II
41 81350 lassa 94 tuntia. Sitten seos laimennetaan kylmällä vedellä (200 ml) ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään isopropanolista, saadaan 4,3 g otsikossa mainittua yhdistettä. Sul.p. 187-189°C.
ESIMERKKI 112 6-fenyyli-l,2,4-triatsolo^3,4-a]ftalatsiini--3-tioli ja 6-fenyyli-N-(2-propenyyli)-l,2, 4-triatsolo-1^3,4-aJ ftalaisiini-3-amiini 2-propenyyli-isotiosyanaattia (16,9 g) lisätään tipoittain suspensioon, jossa on l-hydratsino-4-fenyyliftalatsiinia (40 g) vedettömässä metanolissa (200 ml).
Seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa noin 1 tunnin ajan, jonka jälkeen suodatetaan. 49 g talteenotettua kiinteää ainetta (sul.p. 150-170°C) suspendoidaan jääetikkaan (750 ml) ja keitetään palautusjäähdyttäen noin 6 tuntia. Jäähtynyt seos suodatetaan, jolloin saadaan 14,8 g 6-fe-nyyli-1,2,4-triatsolojs,4-aJftalatsiini-3-tiolia. Sul.p. 301-303°C (etanoli/kloroformi). Suodatettu etikkahappoliuos haihdutetaan sen jälkeen kuiviin. Jäännös pestään vedellä, kuivataan, liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään huolellisesti vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Liuotin haihdutetaan sen jälkeen pois alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, saadaan 16,2 g 6--fenyyli-N-(2-propenyyli)-l,2,4-triatsolo^3,4-aj ftalatsii-ni-3-amiinia. Sul.p. 175-176°C.
42 81 350 ESIMERKKI 113 8-kloori-3-metyyli-6-fenyyli-l,2,4-triat-solo ^3 ,4-aj f talaisiini
Seosta, jossa on 1,6-dikloori-4-fenyyli-ftalatsiinia (8 g), asetyylihydratsiinia (4,4 g) ja butanolia (100 ml), keitetään palautusjäähdyttäen 25 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös pestään varovasti pienellä määrällä vettä ja kiteytetään etanolista, saadaan 6 g otsikossa mainittua yhdistettä. Sul.p. 236-238°C.
ESIMERKKI 114 6-fenyyli-l,2,4-triatsolo ^3,4-a]ftalatsii-ni-3-tioli
Vesipitoista 15 % K0H:ta (50 ml) ja rikkihiiltä (16,4 ml) lisätään suspensioon, jossa on 4-fenyyli-l-hydratsinoftalat-siinia (32,2 g) etanolissa (400 ml), ja saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen konsentroidaan kuiviin. Jäännös liuotetaan kuumaan 1% natrium-hydroksidiin (1000 ml), liuos suodatetaan ja hapotetaan lisäämällä etikkahappoa. Otsikossa mainittu yhdiste otetaan talteen suodattamalla ja puhdistetaan kiteyttämällä etanoli/kloroformista, saadaan 35,8 g puhdasta yhdistettä. Sul.p. 301-303°C.
ESIMERKIT 115 ja 116
Seuraavien esimerkkien yhdisteet valmistetaan noudattamalla pääasiassa esimerkissä 114 esitettyä menetelmää, mutta lähtöaineena käytetään kulloinkin sopivaa 1-hydratsino-ftalatsiinijohdannaista, joka on esitetty suluissa:
II
43 81 350 ESIMERKKI 115 6-(9-metoksifenyyli)-1,2,4-triatsolo- ^3,9-a| ftalatsiini-3-tioli ( 9-(9-metoksi-fenyyli)-1-hydratsinoftalaisiinista)
Saanto: 93 %, sul.p. 314-317°C (etanoli/kloroformista).
ESIMERKKI 116 8-kloori-6-fenyyli-l, 2 , U-triatsolo^ ,4-a]]-ftalatsiini-3-tioli ( 6-kloori-4-fenyyli--1-hydratsinoftaiats iinistä)
Saanto: 88 %, sul.p. 328-330°C (etanoli/kloroformista).
ESIMERKKI 117 3-kloori-6-fenyyli-l,2 , 4-triatsolo ^3 ,4-a[|-ftalatsiini
Hiljainen kloorivirta johdetaan 3 tunnin ajan seoksen läpi, jossa on 6-fenyyli-l,2 ,4-triatsolo^3 »^-a^ftalatsiini--3-tiolia (12 g), kloroformia (200 ml) ja vettä jäähdytettynä 0/+5°C:een. Sen jälkeen lämpötilan annetaan kohota 20°C:een ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan MgSO^rllä ja konsentroidaan kuiviin. Saatu jäännös kiteytetään Methyl Cellosolve 'sta® * saadaan 7,8 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka sulaa 229-230°C:ssa, ESIMERKKI 118 3,8-dikloori-6-fenyyli-1,2,4-triatsolo- [j ,4-a} ftalatsiini
Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan käyttämällä pääasiassa esimerkissä 117 esitettyä menetelmää, mutta lähdetään 8-kloori-6-fenyyli-l, 2 ,4-triatsolo][3,4-aJ ftalatsiini--3-tiolista. Saanto 55 %, sul.p. 230-233°C (Methyl Cellosolve *sta ® ).
ESIMERKKI 119 6-fenyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)-l,2 ,9-tri-atsolol[_3,4-a] ftalatsiini
Seos, jossa on 3-kloori-6-fenyyli-l,2,4-triatsolo^3 ,4-a]-ftalatsiinia (9,5 g), pyrrolidiinia (6 ml) ja etanolia (90 ml), kaadetaan teräksiseen sylinteriin ja kuumennetaan 100°C:ssa 8 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytetään ja konsentroidaan kuiviin haihduttamalla liuotin pois. Saatu 44 81350 jäännös pestään vedellä ja kiteytetään etanolista· saadaan 3,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 25 -- 2U7°C.
ESIMERKKI 120 8-kloori-6-fenyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)--1,2,4-triatsolo ^3 , 4-aJ f talatsiini
Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan noudattamalla edellä olevassa esimerkissä esitettyä menetelmää, mutta käyttäen 3,8-dikloori-6-fenyyli-l, 2,4-triatsolo[_3 ,4-a -f talatsiini a 3-kloori-6-fenyyli-l ,2,U-triatsolo^3,4-aJ-ftalatsiinin sijasta. Saanto: 82 %, sul.p. 245-248°C (etanoli/kloroformista).
ESIMERKKI 121 8-kloori-6-fenyyli-3-^2-hydroksipropyyli)-metyy liaminoj -1,2 ,4-tria,tsolo j^3 , U-äQ f talatsiini
Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan käyttäen pääasiassa samaa menetelmää, joka on esitetty esimerkissä 119, mutta lähdetään 3,8-dikloori-6-fenyyli-1,2,4-triatsolo-^3,4-aj ftalatsiinista ja (2-hydroksipropyyli)-metyyliamii-nista. Saanto: 73 %, sul.p. 236-238°C (etanoli/kloroformista) .
ESIMERKKI 122 8-kloori-3-etoksi-6-fenyyli-l,2,4-triat-solo ^3,4-a]| f talatsiini
Seos, jossa on 3,8-dikloori-6-fenyyli-1,2,4-triatsolo-[3,4-a ftalatsiinia (5 g), natriumetoksidia (1,3 g) ja absoluuttista etanolia (40 ml), kaadetaan teräspommiin ja kuumennetaan 100°C:ssa 8 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytetään ja konsentroidaan kuiviin. Saatua jäännöstä hierretään veden kanssa, suodatetaan ja kiteytetään etanoli/klo-roformista, saadaan 3,3 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 226-228°C.
ESIMERKKI 1 23 8-kloori-3-isopropyyli-6-fenyyli-l,2,*i--triatsolo][3 ,4-aj ftalatsiini
Isobutyroyylikloridia (2,8 g) lisätään seokseen, jossa on
II
45 81 350 6-kloori-l-hydratsino-4-fenyyliftalatsiinia (6,5 g), tri-etyyliamiinia (2,5 g) ja vedetöntä dioksaania (70 ml). Saastua seosta keitetään palautusjäähdyttäen 5 tuntia, sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös pestään varovasti pienellä määrällä vettä ja lopuksi kiteytetään etanoli/ kloroformista, saadaan 6,1 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 214-216°C.
ESIMERKIT 124 ja 125
Senraavat yhdisteet valmistetaan noudattamalla tarkalleen esimerkissä 123 esitettyä menetelmää, mutta isobutyroyy-likloridin sijasta käytetään lähtöaineina happojohdannaisia, jotka on esitetty suluissa.
ESIMERKKI 124 8-kloori-3-(3-kloorifenyyli)-6-fenyyli--1,2,4-triatsolo^3,4-a^ ftalaisiini (3-klooribentsoyylikloridista)
Saanto: 82 %, sul.p. 227-230°C (etanoli/kloroformista).
ESIMERKKI 125 3-karbetoksi-8-kloori-6-fenyyli-l,2,4- -triatsolo [3 ,4-aJ ftalatsiini (oksaalihappo-monoetyyliesterimonokloridista)
Saanto: 77 %, sul.p. 266 - 268°C (etanoli/kloroformista).
ESIMERKKI 126 6-(4-metoksifenyyli)-3-(metyylitio)-l,2,4--triatsolo|*3,4-al[ ftalatsiini 6-(4-metoksifenyyli)-l, 2,4-triatsolo^3 ,4-a^ftalatsiini-3--tioli (4,2 g) lisätään liuokseen, jossa on kaliumhydrok-sidia (0,9 g) metanolissa (32 ml),ja koko seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Sen jälkeen seokseen lisätään hitaasti tipoittain metyylijodidia (2,1 g) ja hämmennetään edelleen huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä (100 ml), kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään etanoli/kloroformista, saadaan 4,1 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 218-220°C.
46 81 350 ESIMERKKI 127 3-metyylitio-6-fenyyli-l,2,4-triatsolo- ,4-a^ftalatsiini
Otsikossa mainittu yhdiste saadaan noudattamalla suurinpiirtein edellä olevassa esimerkissä esitettyä menetelmää, mutta 6-fenyyli-l,2,4-triatsolo|j},4-a^ftalatsiinia käytetään 6-(4-metoksifenyyli)-l ,2 ,4-triatsolo|[3 ,M-a[ ftalatsiini-3--tiatsolin sijasta. Sul.p. 220-221°C (kloroformi/metanoli), ESIMERKKI 128 6-(4-metoksifenyyli)-3-(metyylisulfinyyli)- -1,2, 4-triatsolo ^3 , 4-a^ ftalatsiini 3-klooriperbentsoehappoa (2,2 g) lisätään liuokseen, jossa on 6-(4-metoksifenyyli)-3-(metyylitio)-l,2,4-triatsolo-j~3 ,4-a[[ftalatsiinia (4 g) metyleenikloridissa (120 ml) ja saatua seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Liuos pestään ensin natriummetabisulfiitilla ja sen jälkeen natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen liuos kuivataan MgSO^Jllä ja konsentroidaan kuiviin haihduttamalla liuotin pois. Näin saatu jäännös kiteytetään etanolista, saadaan 4 g otsikossa mainittua yhdistettä,sul.p. 201-203°C.
ESIMERKKI 129 3-metyylisulfinyyli-6-fenyyli-l,2,4-tri-atsolo|~3 , 4-a^ f talaisiini Tämä yhdiste saadaan noudattamalla edellä olevassa esimerkissä esitettyä menetelmää, mutta 6-fenyyli-3-metyylitio--1,2,4-triatsolo^3,4-a^ftalatsiinia käytetään 6-(4-metok-sifenyyli)-3-metyylitio-l,2,4-triatsolo{3,4-ai]ftalatsiinin sijasta. Sul.p* 215-217°C (Methyl Cellosolve ® ).
ESIMERKKI 130 6-(4-metoksifenyyli)-3-(l-pyrrolidinyyli)--1,2,4-triatsolo^3,4-a| ftalatsiini
Seosta, jossa on 6-(4-metoksifenyyli)-3-(metyylisulfinyyli)--1,2 ,4-triatsolo ,4-ajftalatsiinia (3,5 g) ja pyrrolidii-nia (30 ml), kuumennetaan 120/140°C:ssa teräspommissa 16 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytetään ja ylimääräinen amiini haihdutetaan, jolloin saadaan jäännös, joka pestään varovasti pienellä määrällä vettä ja kiteytetään 70% etanolista. Saanto: 45 %, sul.p. 196-198°C.
Il 47 81 350 ESIMERKKI 131 6-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-1,2,4--triatsolo [3,4-a jftaiatsi ini
Seosta, jossa on 6 - k 1oori-3-(4-metoksifenyyli)-1 ,2 ,4--triatsolo [3,4-a^|ftalatsiinia (0,5 moolia) ja vedetöntä natriumasetaattia lisättynä etikkahappoon, kuumennetaan pa 1autus1ämpöti1assa 1 tunti. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, sen jälkeen jäännös liuotetaan veteen, suodatetaan ja kiteytetään etanoli/ kloroformista. Näin saadaan otsikossa mainittu yhdiste.
Saanto: 85 %.
Sul.p. 307-309°C
48 81 350 ESIMERKKI 132 M-j_l3“( M-metoksifenyyli)-l, 2 ,M-triatsolo- ,M-a[ftalat8in-6-yyli] -oksi] butaanihappo-etyyliesterin vaihtoehtoinen valmistusmenetelmä 6-hydroksi-3-( 4-metoksifenyyli )-l * 2,4-triatsolo^3 ,M-a] f ta-latsiini (2,9 g) suspendoidaan vedettömään N»N-dimetyyli-formamidiin ja lisätään annoksittain 50% natriumhydridiä (0,5 g) mineraaliöljyssä. Hämmentämällä voimakkaasti lisätään M-klooributaanihappoetyyliesteriä (2 g) ja hämmennetty seos kuumennetaan asteittain 60-70°C:een ja pidetään tässä lämpötilassa noin 1*4 tunnin ajan. Sen jälkeen jäähdytetty seos kaadetaan veteen (M00 ml). Erottunut, veteen liukenematon kiinteä massa liuotetaan metyleenikloridiin, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja saatu kiinteä aine kiteytetään etyyliasetaatti/etyylieetteristä, saadaan otsikossa mainittu tuote (saanto 59 %). Sul.p. 11M-117°C.
ESIMERKKI 133 M-j^netyy li ^-\jj3~( M-metoksifenyyli )-l, 2,4--triatsolo 3, *4-aJ f talatsin-6-yylij oksi] --etyyli]amino]butaanihappoetyyliesteri, sitraatti 4-|N-metyyli-N-(2-hydroksietyyli )amincf]butaanihappoetyy-liesteri(3,2 g) liuotetaan N,N-dimetyyliformamidiin (MO ml) ja lisätään annoksittain suspensio, jossa on 50% natrium-hydridiä mineraaliöljyssä (0,8 g). Sen jälkeen seosta hämmennetään noin 30 minuuttia ja siihen lisätään 6-kloori-3--(4-metoksifenyyli)-l, 2,M-triatsolo][_3 ,M-ajftalatsiinia. Kuumennetaan 60-70°C:ssa noin 5 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös, joka on emäs vastaten otsikossa mainittua yhdistettä,liuotetaan veteen, uutetaan kloroformilla, puhdistetaan edelleen pyl-väskromatografisesti ja sen jälkeen eristetään sitraatti-suolana lisäämällä hiukan ylimäärin sitruunahappoa (15%). Sul.p. 1M2-1M5°C (metanoli).
li 49 81350 ESIMERKKI 134 3-jjl3-( 4-metoksifenyyli)-l ,2 ,**-triatsolo- ,4-a] ftalasin-6-yyliJ oksi|-2-pyrrolidinoni 6-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-l,2,U-triatsolo^3,U-aj fta-latsiini (9,8 g) suspendoidaan N ,N-dimetyyliformamidiin (100 ml) ja lisätään 50% natriumhydridiä mineraaliöljyssä (1,7 g). Seos kuumennetaan 50-60°C:een ja hämmennetään noin 2 tuntia. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen lisätään annoksittain 3-bromi-2-pyrrolidonia (5,5 g). IjTämä tuote valmistetaan menetelmällä, jonka ovat esittäneet F. Korte, H. Wanholf, Ber. 97, 1976 (196¾¾ . Sen jälkeen hämmentämistä jatketaan noin 5 tuntia noin 70°C:n lämpötilassa. Sitten seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan veteen (800 ml). Jäännös, joka kerätään suodattamalla, kiteytetään etanoli/kloroformista. (Saanto: 82%). Sul.p. 290-293°C.
ESIMERKKI 135 4-amino-2-jjj3-( 4-metoksifenyyli)-l, 2 ,*4-tri-atsolo^3 ,4-aj ftalatsin-6-yyl:Qoksi]-butaani-happo, hydrokloridi
Edellä olevan esimerkin yhdistettä (8 g) keitetään konsentroidun kloorivetyhapon kanssa noin 8 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, jonka jälkeen kiteytetään etanoli/etyylieetteri s ta, saadaan otsikossa mainittua yhdistettä. (Saanto: 78%).
Sul.p. 205-208°C.
ESIMERKKI 136 U-amino-2-^'[3-(U-metoksifenyyli)-l,2,4- -triatsoloQl ,*4-aJftalatsin-6-yyliH[oksi^bu-taanihappoetyyliesteri, hydrokloridi
Edellä olevan esimerkin yhdiste lisätään kylmään kloori-vedyllä kyllästettyyn alkoholiseen liuokseen (250 ml).
Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Liuotin poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etanoli/etyylieetteristä. (Saanto: 81 %). Sul.p. 208-210°C.
so 81350
Noudattamalla pääasiassa edellä olevien esimerkkien menetelmää saadaan yhdisteet, joilla on yleinen kaava
N-N
li
Ri jossa on: ch2nh2 -o-ch2-ch2-o-ch
Nssch2cooc2h5 -NH-CH2CH2CH2-COOC2H5
-0-CH2CH2CH2C00H
-0-CH2CH2-NH-CH2CH2CH2-C00C2Hs
-N-CH„CH«CH„COOH
,222 ch3 -NH-CH2CH2CH2-COOH .
Il si 81350
LÄHTÖAINEIDEN VALMISTUS
Esimerkkien 1-25, 113, 114 ja 115 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käytetyt lähtöaineet *4-kloori-l-hyd-ratsino-ftalatsiini, l-hydratsino-«4-fenyyli-ftalatsiini ja l-hydratsino-^-iä-metoksifenyyli)-ftalatsiini tunnetaan julkaisusta Helv. Chim. Acta 3J4, 195 (1951) ja ne valmistetaan siinä esitetyllä menetelmällä.
Yhdiste e-kloori-U-fenyyli-l-hydratsino-ftalatsiini, jota käytetään lähtöaineena esimerkeissä valmistetaan seuraavalla menetelmällä: 2-bentsoyyli-*4-klooribentsoehappo (272 g) liuotetaan kuumaan etanoliin (800 ml) ja lisätään hydratsiinihydraattia (69 ml) liuoksen muodostamiseksi. Sen jälkeen reaktioseos-ta keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti, jonka jälkeen jäähdytetään alhaiseen lämpötilaan. Kiteinen aine, joka saostuu (20*4 g), otetaan talteen suodattamalla (sul.p. 267-269°C). Seosta, jossa on edellä saatu tuote (200 g) ja POClgia (600 ml), kuumennetaan 100°C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen se kaadetaan varovasti jääveteen (5 1). Lisäyksen kuluessa tiputetaan konsentroitua NH^OH.’ta vähitellen veteen, jotta liuoksen pH pysyy välillä 7-8.
Kun lisäys on päättynyt, reaktioseosta hämmennetään 10 minuuttia, jonka jälkeen se suodatetaan. Näin saatava kiinteä aine pestään vedellä ja kiteytetään etanolista, saadaan 206 g 1,6-dikloori-U-fenyyliftalatsiini-välituotetta. (Sul.p. 189-191°C).
Tämä yhdiste (210 g) lisätään nopeasti seokseen, jossa on etanolia (800 ml) ja hydratsiinihydraattia (U00 ml), kuumennetaan 50-60°C:een. Reaktioseosta keitetään palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytettäessä, otsikossa mainittu yhdiste kiteytyy, saadaan 190 g, sul.p. 185-187°C.
52 81 350 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet tutkittiin ensin suorittamalla niillä bentsodiat-sepiini-reeeptorin sitoutumisteeti in vitro. Tässä testissä, joka suoritettiin noudattamalla pääasiassa menetelmää, jonka ovat esittäneet H. Möhler ja T. Okada julkaisussa Life Sciences, voi. 20^ 2101-2110 (1977), määritettiin kvan-titatiisesti testattavien yhdisteiden affiniteetti H-diat-sepamin reseptorin suhteen, mittaamalla testattavien yhdis-teiden aiheuttama spesifisen H-diatsepamin sitoutumisen estyminen rotan aivomembraanissa. Tulokset, jotka saatiin eräillä tämän keksinnön mukaisilla edullisilla yhdisteillä, on esitetty Taulukossa V.
Tässä taulukossa estyminen on ilmoitettu estymisvakiolla K^, joka määritellään seuraavasti = IC^q ^ (l+C/K^), jossa ICtn on testattavan aineen konsentraatio, joka vaadittiin, b U ^ että 50 % spesifisestä H-diatsepamin sitoutumisesta kor- 3 3 vautuu, C on H-diatsepam-konsentraatio ja Kn on H-diat- u _9 sepamin affiniteettivakio sen reseptorille (3,4 x 10 M).
Yhdisteet, joilla on korkea affiniteetti reseptorin suh-teen, korvaavat H-diatsepamin alhaisilla konsentraatioil-la (alhaiset ICg^-arvot) ja siten niitä kuvaa alhainen K^--arvo. Jotta vertailua voitaisiin suorittaa paremmin, Taulukossa V on esitetty katkoviivan alapuolella eräiden "tunnettujen bentsodiatsepiinien estovakiot.
Il 53 81 350
TAULUKKO V
Yhdiste esimerkistä ^
No i 27 1,6 x 1θ“8 29 2,8 x 10"8 30 1*8 x 10'8 31 1,7 x 10’8 32 9,68 x 1θ“10 35 ·*»6 x 10 8 36 »»,8 x 10“8 41 2,1 x 10'8 42 5,7 x 10"8 43 1,6 x 10‘8
_ O
44 5,7 x 10 45 3,2 x 10”8 46 li1* X 10“8 47 3,9 x 10“9 51 ·*,0 x 10"8 64 2,0 X 10"8 67 2,7 x 10~9 72 1,5 x 10"9 73 2,1 x 10‘7 74 1,7 x 10“8 75 2,9 x 10‘8 79 2,7 x 10*9 54 81 350
Taulukko V (jatk.)
Yhdiste esimerkistä v
No l 85 7,8 x 10"9 101 2,9 x 10‘9 103 U,27 x 10”10 104 8,06 x 10~10 105 0,9 x 10'9 107 5,65 x 10-10 108 5,21 x 10“10 112 6,0 x 10“8 113 3,6 x 10“8 134 (lähtöaine) 1,2 χ ίο-8
Diazepaami 1,89 χ 10~9 rt
Oxazepaami 5,2 x 10 •9
Flurazepaami 8,58 x 10 55 81350
Eräät edellä luetelluista yhdisteistä testattiin myös in vivo, niillä farmakologisilla testeillä, joiden katsotaan kuvaavan tuskaa lievittävää (anxiolytic) aktiviteettia ihmisellä. Klassiset farmakologiset testit^ joita käytetään vahvistamaan tuskaa lievittävää aktivitieettia, ovat "the conditioned avoidance test" ja antipentyleenitetrat-soli-testi hiirillä, "The conditioned avoidance teet" suoritettiin menetelmällä, jonka ovat esittäneet Cook ja Weidley julkaisussa Ann. N.Y. Acad. Sei. 1957, 66, 740 ja jota myöhemmin on muuttanut Maffii (J. Pharm. and Pharmacol,, 1959, 1^, 129-139). Tässä menetelmässä rotta laitetaan kammioon, jossa on verkkolattia, jonka kautta voidaan antaa sähköiskuja. Tämä kammio on varustettu myös summerilla ja puisella tangolla, joka on sähköisesti eristetty ripustamalla se koekammion katosta.
Eläin oppii pian pakenemaan sähköiskua kiipeämällä tangolle (konditioimaton responssi - U.R.) ja kiipeämällä tangolle reagoiden yksin summeriin (konditioitu responssi -CR). Kun tilannetta altistetaan edelleen rotta tulee sellaiseksi, että se kiipeää tangolle ennenkuin summeri soi; kun tämä reaktio tulee pysyväksi, rotalle katsotaan kehittyneen sekundäärinen responssi (CR2)·
Sen jälkeen testattavaa lääkettä annostetaan näille pitkään harjoitetuille eläimille ja aineen tilannetta muuttava vaikutus arvioidaan. Kokeissa käytettiin urosrottia, jotka olivat CFHB-Wistair-kantaa, painoivat 200-450 g, ja havaittiin, että annokset, jotka olivat noin 1/30 - 1/10 esimerkkien 30, 31, 45, 54, 67, 72, 73, 93, 95, 102 ja 111 yhdisteiden vastaavista LD^p-arvoista, annostettaessa intraperitoneaalisesti, olivat tehokkaita estäen sekundäärisen konditioidun responssin (CRj), vaikuttamatta primääriseen konditioituun ja konditioitumattomaan respons-eiin (CR ja U.R.). Lisäksi tämän keksinnön eräät yhdisteet on testattu antipentyleenitetratsoli-testillä hiirillä.
Kokeet on suoritettu noudattamalla pääasiassa menetelmää, jonka on esittänyt Berger julkaisussa J. Pharm. Exptl.
Ther. 104, 468, (1952). Kuolettava annos pentyleenitetrat- 56 81 350 solia (lUO mg/kg s.c.) annostettiin jokaiselle hiirelle, jotka olivat 10 hiiren ryhmissä, 30 minuutin kuluttua siitä, kun valittu annos potentiaalista kouristusta ehkäisevää yhdistettä oli annettu. Yksi näistä ryhmistä, "kontrolliryhmä” ei saanut kouristuslääkettä ainoastaan kouristavaa lääkettä. Koska kontrolliryhmän eläimet kuolivat 30 minuutin sisällä, testattavien yhdisteiden tehokkuus jokaisella testatulla annoksella ilmoitettiin niiden eläin-lukumääränä, jotka vielä olivat elossa kaksi tuntia penty-leenitetratsolin annostuksen jälkeen, verrattuna ryhmän eläinten kokonaismäärään (10).
Näissä kokeissa saadut tulokset on esitetty taulukossa VI
TAULUKKO VI
Yhdiste esimer- LD,.n mg/kg Annos Suojatut/Käsitel- kistä No . (mg/kg i.p.) lyt X · p i 31 ^300 10 6/10 20 9/10 67 >300 5 U/10 10 8/10 oj 500 15 3/10 25 8/10
Kun katsotaan edellä olevia tuloksia havaitaan, että tämän keksinnön eräänä erityisenä kohteena on keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö tuskaa lievittävinä aineina.
Il
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä farmaseuttisesti aktiivisen s-triatso-lo[3,4-a]ftalatsiinin valmistamiseksi, jonka kaava (I) on 1 3 N -N
10 Jl 4 ' <·>
9. I f tvV jossa R tarkoittaa fenyyliä, substituoitua fenyyliä, jossa on 1-3 substituenttia, jotka ovat (C1-Cg)alkyyli, (Cj^Cg)alkoksi, kloori, fluori, bromi, jodi, fenyyli, hydroksi, amino, mono-tai di-(Ci-C^)alkyyliamino, (C2-C4)alkanoyyliamino, pyrroli-dino, syano, nitro, trifluorimetyyli, karboksi tai karbamyy-li, tai R on karbo( ^-04) alkoksi, kloori, merkapto, (C^—C4)-alkyylitio, (C1-C4)alkyylisulfinyyli# ()alkyylisulfo-nyyli, ryhmä, jonka kaava on /R* -v H jossa R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, (C^-C4)alkyyliä, (^-04)alkyyliä, joka on substituoitu yhdellä ryhmällä, joka on hydroksi, (Cx-C4)alkoksi tai halogeeni, tai R4 ja R5 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa tarkoittavat pyrrolidiiniryhmää, tai R on (C2-C4)alkyyll tai (Cx-C6)alkoksi; 58 81 350 on ryhmä, jonka kaava on ^R7 -N \ R8 jossa R7 ja Rg tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, (Ci_c4)alkyyliä, (C1-C4)alkyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä, jotka toisistaan riippumatta ovat hydroksi, (C^-C^Jalkoksi, halogeeni, karboksi, syano, (C^-C^)alkoksikarbonyyli tai fenyyli, fenyyli(C^-C^)alkyyli, jossa fenyyliosa voi mahdollisesti olla substituoitu (C1-C4)alkoksilla, tai R7 ja Rg yhdessä viereisen typpiryh-män kanssa voivat tarkoittaa morfolinyyliä, piperidinyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu (C^-C^)alkoksikarbonyy-lillä, piperatsinyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu (Ci~C4)alkyylillä tai fenyyliryhmällä, pyrrolidinyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla, atsetidinyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella (ci_C4) alkyyliryhmällä, tai Rj^ voi tarkoittaa ryhmää ORg, jossa Rg tarkoittaa (C^-C^)alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alkoksilla tai hydroksilla, tai Rg tarkoittaa 3-pyrrolidin-2-onia, 4-aminobutaanihappoa, 4-aminobutaani-happoetyyliesteriä tai butaanihappoetyyliesteriä, tai R^ on (ci'C4Jalkyylitio, (Cj^-^Jalkyylisulfinyyli, (Ci-C4)alkyyli-sulfonyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu (Ci-C6)alkoksilla; R2 tarkoittaa vetyä tai halogeenia, tunnettu siitä, että a) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on fenyyli tai substituoitu fenyyli, 4-subs-tituoitu l-hydratsinoftalatsiini, jonka kaava (II) on II 59 81 350 NH-NH, Vv\ | I (II) Cl jossa r2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan substituenttia R vastaavan aldehydin kanssa, jonka jälkeen syklisoidaan käsittelemällä hapetusaineella 6-kloori-s-tri-atsolo[3,4-aJftaltsiinin saamiseksi, jonka kaava (III) on H-N £v .....
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on fenyyli tai substituoitu fenyyli, Rj^ on amino tai substituoitu amino, jonka kaava on -NR7R0, jossa R7 ja R0 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, tai alkoksi tai kaavan -ORg mukainen ryhmä, jossa R® tarkoittaa 3-pyrro-lidin-2-onia, ja R2 tarkoittaa vetyä tai halogeenia.
2 Cl jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; edellä kohdissa a) ja b) saaduille 6-kloori-s-triatsolo-[3,4-a]ftalatsiiniyhdisteille suoritetaan yksi tai useampi seuraavista muutosreaktioista: (1) kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan HNR7R8 mukaisen amiinin kanssa, jossa R7 ja R0 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sopivan kaavan MeOR'g mukaisen alkalimetallialkoksidin kanssa, jossa R'g on alkyyli tai al-koksialkyyli ja Me on alkalimetalli, tai kaavan MeSR"g mukaisen alkalimetallitiolin kanssa, jossa R"9 on alempialkyy-li ja Me tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi; (2) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini, jossa Rj^ on alkyylitioryhmä ja R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on alkyylisulfinyyli tai alkyylisulfonyyli; (3) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rj on -NR7R0-ryhmä ja ainakin yksi ryhmistä R7 ja R0 on hydroksitCj-^)alkyyliryhmä, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on halogeeni (C-l-C^ ) alkyyliryhmä; li 61 81350 (4) kaavan (I) mukaisessa triatsolo[3,4-a]ftalatsiinissa, jossa on halogeenialkyyliaminoryhmä ja R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ryhmä Rj^ muutetaan syanoalkyyli-aminoryhmäksi; (5) kaavan (I) mukaisessa triatsolo[3,4-a]ftalatsiinissa, jossa Rx on syanoalkyyliaminoryhmä ja R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ryhmä R^ muutetaan alkoksikarbonyylial-kyyliaminoryhmäksi; (6) kaavan (III) mukainen yhdiste muutetaan ensin 6-hydrok-siyhdisteeksi, joka saatetaan reagoimaan a) 3-bromipyrrolidiinin kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ tarkoittaa ryhmää ORg, jossa Rg on 3-pyrrolin-2-oni, ja haluttaessa edellä saatu 3-pyrroli-din-2-oniryhmä hydrolysoidaan 4-aminobutaanihapporyhmäksi, joka haluttaessa esteröidään, b) 4-klooributaanihappoetyyliesterin kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg on butaanihappo-etyyliesteriryhmä; c) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ra on fenyyli tai substituoitu fenyyli, 1-hyd-ratsinoftalatsiini, jonka kaava (IV) on 62 81 350 NH-NH2 .0$ .. ' 6 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan rikki-hiilen tai alkenyyli-isotiosyanaatin kanssa ja näin saaduille kaavan (I) mukaisille s-triatsolo[3,4-a]ftalatsiini-3-tioliyhdisteille suoritetaan mahdollisesti yksi tai useampi seuraavista muutosreaktioista: (1) kaavan (I) mukainen triatsolof3,4-a]ftalatsiini-3-tioli. jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan (C1-C4)alkyylijodidin kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on (C^-C^)alkyylitioryhmä; (2) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini, jossa R on alkyylitioryhmä ja Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on alkyylisulfinyyli tai alkyylisulfonyyli; (3) kaavan (I) mukainen triatsolof3,4-a]ftalatsiini, jossa R on (C^-C^)alkyylisulfinyyliryhmä ja Rj^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, muutetaan kaavan HNR4R5 mukaisella amiinilla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on -NR4R5-ryhmä; (4) kaavan (I) mukainen triatsolof3,4-a]ftalatsiini, jossa Rjl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on ryhmä -NR4R5 II 63 81 350 ja ainakin yksi ryhmistä R4 ja R5 on hydroksi(Cj^—C4)alkyyli-ryhmä, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on halogeeni(Cj_-C4)alkyyliryhmä; (5) kaavan (I) mukainen triatsolof3,4-a]ftalatsiini-3-tioll, jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan alttiiksi hapettavalle klooraukselle kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on kloori; (6) kaavan (I) mukainen triatsolo[3,4-a]ftalatsiini, jossa R on kloori ja Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan HNR4R5 mukaisen amiinin kanssa, jossa R4 ja r5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sopivan kaavan MeORg mukaisen alkalimetallialkoksidin kanssa, jossa R0 tarkoittaa alkyyliä ja Me on alkalimetalli, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on kaavan -NR4R5 mukainen ryhmä tai aikoksi; edellä esitetyt kaavan (I) mukaiset triatsolo[3,4-a]ftalat-siinit, jotka sisältävät suolaa muodostavan ryhmän, voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuoloiksi.
2 Cl jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, b) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R tarkoittaa fenyyliä, substituoitua fenyyliä, (C2-C4)alkyyliä tai karbo(C1-C4)alkoksla, 4-substituoitu l-hydratsinoftalatsiini, jonka kaava (II) on NH-NH0 'rrs Cl jossa r2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 60 81 350 substituenttia R vastaavan happojohdannaisen kanssa 6-kloo-ri-s-triatsolot3,4-a]ftalatsiinin saamiseksi, jonka kaava (III) on N-N X J LLj (iii)
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(4-metoksifenyyli)-6-[di(2-metoksietyyli)-amiini]-!,2,4-triätsolo[3,4-a]ftalatsiini. 6« 81350
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8201273 | 1982-01-18 | ||
| GB8201273 | 1982-01-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830100A0 FI830100A0 (fi) | 1983-01-12 |
| FI830100L FI830100L (fi) | 1983-07-19 |
| FI81350B FI81350B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81350C true FI81350C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=10527683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830100A FI81350C (fi) | 1982-01-18 | 1983-01-12 | Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788186A (fi) |
| EP (1) | EP0085840B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58124786A (fi) |
| KR (1) | KR890000184B1 (fi) |
| AT (1) | ATE22562T1 (fi) |
| AU (1) | AU564026B2 (fi) |
| CA (1) | CA1214168A (fi) |
| DE (1) | DE3366494D1 (fi) |
| DK (1) | DK163145C (fi) |
| ES (1) | ES531458A0 (fi) |
| FI (1) | FI81350C (fi) |
| GR (1) | GR78442B (fi) |
| HU (1) | HU193033B (fi) |
| IE (1) | IE55032B1 (fi) |
| IL (1) | IL67697A (fi) |
| NO (1) | NO161674C (fi) |
| NZ (1) | NZ203021A (fi) |
| PH (1) | PH21834A (fi) |
| PT (1) | PT76107A (fi) |
| ZA (1) | ZA83224B (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1194310B (it) * | 1983-07-12 | 1988-09-14 | Lepetit Spa | Derivati triazolo (3,4-a) ftalazinici 3,6-disostituiti |
| US6465462B1 (en) | 1996-07-25 | 2002-10-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted triazolo pyridazine derivatives as inverse agonists of the GABAAα5 receptor subtype |
| WO1998004559A2 (en) * | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
| AU732455C (en) * | 1997-05-08 | 2002-09-05 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 1,2,4-triazolo{3,4-a}phthalazine derivatives as gaba alpha 5 ligands |
| ES2137113B1 (es) * | 1997-07-29 | 2000-09-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
| GB9715977D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9726699D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| GB9726701D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| GB9723999D0 (en) | 1997-11-13 | 1998-01-14 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| GB9726702D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| AU1041599A (en) * | 1997-11-13 | 1999-06-07 | Jose Luis Castro Pineiro | Therapeutic uses of triazolo-pyridazine derivatives |
| US6110915A (en) * | 1997-12-18 | 2000-08-29 | Merck & Co., Inc. | Antiemetic use of triazolo-pyridazine derivatives |
| CA2315219A1 (en) * | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
| GB9801210D0 (en) * | 1998-01-21 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9801202D0 (en) | 1998-01-21 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9801208D0 (en) | 1998-01-21 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9801234D0 (en) * | 1998-01-21 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| HUP0100575A3 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-28 | Merck Sharp & Dohme Ltd Hoddes | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
| GB9801397D0 (en) * | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9801538D0 (en) | 1998-01-23 | 1998-03-25 | Merck Sharp & Dohme | Pharmaceutical product |
| CZ291302B6 (cs) | 1998-02-25 | 2003-01-15 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituovaný 1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazinový derivát |
| JP2002504554A (ja) * | 1998-02-25 | 2002-02-12 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | 置換１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリダジン |
| EP1129094A2 (en) | 1998-11-12 | 2001-09-05 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same |
| GB9824897D0 (en) | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| GB9929569D0 (en) * | 1999-12-14 | 2000-02-09 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0028583D0 (en) | 2000-11-23 | 2001-01-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| EP1379250A2 (en) * | 2001-04-10 | 2004-01-14 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US6958334B2 (en) * | 2001-04-10 | 2005-10-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
| EP1496981A2 (en) * | 2002-04-08 | 2005-01-19 | Merck & Co., Inc. | Method of treating cancer |
| US20050054647A1 (en) * | 2002-12-27 | 2005-03-10 | Detlev Schuppan | New pharmaceutical combination |
| EP1791543B1 (en) * | 2004-09-02 | 2010-06-16 | Nycomed GmbH | Triazolophthalazines |
| CA2592007C (en) * | 2005-01-05 | 2013-12-10 | Altana Pharma Ag | Triazolophthalazines |
| JP5130053B2 (ja) * | 2005-01-05 | 2013-01-30 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | トリアゾロフタラジン |
| PH12012501361A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-10-22 | Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| CN103694244B (zh) * | 2014-01-09 | 2016-03-30 | 郑州大学 | 3,6位取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物及其制备和用途 |
| CN104016986B (zh) * | 2014-03-13 | 2016-02-03 | 郑州大学 | 3-取代-6-(1-取代哌嗪基)-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪类化合物、其制备方法和用途 |
| EP4279074A1 (en) * | 2022-05-19 | 2023-11-22 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin | Azolo compounds for treatment of fibrotic diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2484029A (en) * | 1945-12-21 | 1949-10-11 | Ciba Pharm Prod Inc | Hydrazine derivatives of pyridazine compounds |
| GB629177A (en) * | 1945-12-21 | 1949-09-14 | Ciba Ltd | Manufacture of new hydrazine compounds and derivatives thereof |
| JPS5132598A (en) * | 1974-09-13 | 1976-03-19 | Eisai Co Ltd | Toriazoro * 3 44 ee * futarajinjudotai no goseiho |
| JPS603080B2 (ja) * | 1976-08-10 | 1985-01-25 | 三菱化学株式会社 | Ｓ―トリアゾロ〔３，４ ―α〕〔５，６，７，８〕テトラヒドロ フタラジン類 |
| GR70309B (fi) * | 1979-10-29 | 1982-09-08 | Dow Chemical Co |
-
1983
- 1983-01-12 FI FI830100A patent/FI81350C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-12 PH PH28380A patent/PH21834A/en unknown
- 1983-01-13 GR GR70257A patent/GR78442B/el unknown
- 1983-01-13 AT AT83100232T patent/ATE22562T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-13 CA CA000419398A patent/CA1214168A/en not_active Expired
- 1983-01-13 DE DE8383100232T patent/DE3366494D1/de not_active Expired
- 1983-01-13 ZA ZA83224A patent/ZA83224B/xx unknown
- 1983-01-13 EP EP83100232A patent/EP0085840B1/en not_active Expired
- 1983-01-13 NZ NZ203021A patent/NZ203021A/en unknown
- 1983-01-14 NO NO830110A patent/NO161674C/no unknown
- 1983-01-17 HU HU83141A patent/HU193033B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-17 IE IE82/83A patent/IE55032B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-17 IL IL67697A patent/IL67697A/xx unknown
- 1983-01-18 AU AU10550/83A patent/AU564026B2/en not_active Ceased
- 1983-01-18 KR KR1019830000174A patent/KR890000184B1/ko not_active Expired
- 1983-01-18 DK DK017983A patent/DK163145C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-18 JP JP58005413A patent/JPS58124786A/ja active Granted
- 1983-01-18 PT PT76107A patent/PT76107A/pt unknown
-
1984
- 1984-04-10 ES ES531458A patent/ES531458A0/es active Granted
-
1987
- 1987-10-20 US US07/112,015 patent/US4788186A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH048428B2 (fi) | 1992-02-17 |
| NZ203021A (en) | 1986-05-09 |
| JPS58124786A (ja) | 1983-07-25 |
| US4788186A (en) | 1988-11-29 |
| AU1055083A (en) | 1983-07-28 |
| DK163145C (da) | 1992-06-22 |
| FI830100A0 (fi) | 1983-01-12 |
| FI81350B (fi) | 1990-06-29 |
| FI830100L (fi) | 1983-07-19 |
| IE830082L (en) | 1983-07-18 |
| ZA83224B (en) | 1983-10-26 |
| DK17983A (da) | 1983-07-19 |
| HU193033B (en) | 1987-08-28 |
| GR78442B (fi) | 1984-09-27 |
| ATE22562T1 (de) | 1986-10-15 |
| IL67697A (en) | 1990-02-09 |
| NO830110L (no) | 1983-07-19 |
| EP0085840A1 (en) | 1983-08-17 |
| DE3366494D1 (de) | 1986-11-06 |
| PT76107A (en) | 1983-02-01 |
| EP0085840B1 (en) | 1986-10-01 |
| IE55032B1 (en) | 1990-05-09 |
| ES8601995A1 (es) | 1985-11-01 |
| NO161674C (no) | 1989-09-13 |
| CA1214168A (en) | 1986-11-18 |
| KR840003254A (ko) | 1984-08-20 |
| PH21834A (en) | 1988-03-17 |
| ES531458A0 (es) | 1985-11-01 |
| DK17983D0 (da) | 1983-01-18 |
| IL67697A0 (en) | 1983-05-15 |
| KR890000184B1 (ko) | 1989-03-09 |
| AU564026B2 (en) | 1987-07-30 |
| NO161674B (no) | 1989-06-05 |
| DK163145B (da) | 1992-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81350C (fi) | Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat. | |
| CN105555784B (zh) | 作为组蛋白去甲基化酶抑制剂的被取代的(e)-n’-(1-苯亚乙基)苯甲酰肼类似物 | |
| CN105209463A (zh) | 2-氨基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮衍生物及其作为Wee-1抑制剂的用途 | |
| CN110603256B (zh) | 可用作wee-1激酶抑制剂的嘧啶并嘧啶酮 | |
| US4783461A (en) | 3,6-disubstituted triazolo [3,4-A]phthalazine derivatives | |
| CN102459193B (zh) | 抗癌化合物和含有该化合物的药物组合物 | |
| CA2706018A1 (en) | 1, 5-dihydro-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders | |
| WO2018113584A1 (zh) | Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用 | |
| WO2016022460A1 (en) | Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics | |
| CN101977912A (zh) | mTOR抑制剂的盐形式 | |
| TWI472530B (zh) | 蛋白質激酶抑制劑 | |
| US20060189631A1 (en) | Substituted imidazopyrimidines for the prevention and treatment of cancer | |
| JP2011530574A (ja) | ２−アルキル−６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｉｂ］ピリダジン誘導体、この調製およびこの治療応用 | |
| Okuda et al. | Polycyclic N‐Heterocyclic Compounds. Part 86: Synthesis and Evaluation of Antiplatelet Aggregation Activity of 2, 4‐Disubstituted 9‐Chloro‐5, 6‐dihydropyrimido [5, 4‐d] benzazepine and Related Compounds | |
| CN1458933A (zh) | 噻吩并嘧啶化合物及其盐以及其制备方法 | |
| PL194245B1 (pl) | Pochodne 4-okso-3,5-dihydro-4H-pirydazyno [4,5-b]indolo-1-acetamidu, lek i środek farmaceutyczny | |
| CA2483496A1 (en) | Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1) | |
| EP3397640B1 (en) | Xanthine derivative inhibitors of bet proteins | |
| WO1997023456A1 (en) | Indoloquinone derivatives as bioreductive agents | |
| Cecchetti et al. | Quinolinecarboxylic acids. 3. Synthesis and antibacterial evaluation of 2-substituted 7-oxo-2, 3-dihydro-7H-pyrido [1, 2, 3-de][1, 4] benzothiazine-6-carboxylic acids related to rufloxacin | |
| FI82456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. | |
| Birch et al. | Syntheses of flosequinan: a novel 4-quinolone shown to be useful in congestive heart failure | |
| Barlin et al. | Imidazo [1, 2-b] Pyridazines. XVI. Synthesis and Central Nervous System Activities of Some 6-(Chloro, Alkylthio, Phenylthio, Benzylthio or Pyridinylmethylthio)-3-(unsubstituted, benzamidomethyl or methoxy)-2-(styryl or benzoyl) imidazo [1, 2-b] pyridazines | |
| Rosen et al. | Discovery of potent cholecystokinin-2 receptor antagonists: Elucidation of key pharmacophore elements by X-ray crystallographic and NMR conformational analysis | |
| Pozharskii et al. | Proton sponges condensed with pyridazine and pyrrole nuclei |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |