SK279197B6

SK279197B6 - N-benzylindoly a farmaceutické prostriedky ich obs

Info

Publication number: SK279197B6
Application number: SK2380-91A
Authority: SK
Inventors: Jeremy Gilmore; Alec Todd
Original assignee: Lilly Industries Limited
Priority date: 1990-07-31
Filing date: 1991-07-30
Publication date: 1998-07-08
Also published as: KR0179985B1; DE69131592D1; HU912535D0; CN1061413A; GR3032038T3; IL98990A; FI913639A0; HUT60491A; JPH06220045A; DE69131592T2; CS238091A3; PH30487A; NZ239168A; HU213604B; HU211952A9; CA2048096C; NO912963D0; MX9100414A; EP0469833A1; YU132591A

Description

Vynález sa týka farmaceutický účinných N-benzylindolov a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Uvedené zlúčeniny v nechránenej forme a ich farmaceutický prijateľné soli sa používajú pri liečení chorôb, ktorých príčinnými mediátormi sú leukotriény.

Doterajší stav techniky

Indolové zlúčeniny s farmaceutickými vlastnosťami sa opisujú napr. v európskych patentových prihláškach 0 290 145 aO 179619a tiež vo WO prihláške 8 905 294.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú benzylindoly všeobecného vzorca (I),

v ktorom

R1 znamená vodík, halogén, skupiny Cj^alkyl, Ci_4alkoxy, kyano, karboxy, tetrazolyl, trihalogénmetyl, hydroxy-Cj^alky, formyl, skupinu -CH2Z, -CH=CH-Z, alebo -CH2CH2Z, v ktorom Z je karboxy alebo tetrazolyl, R2 znamená halogén, skupiny kyano, karboxy, tetrazolyl alebo skupinu -CON²R8 , v ktorom R² a R8 znamená jednotlivo vodík alebo Ci_4alkyl,

R³ a R4 znamenajú jednotlivo vodík, skupiny C]_4alkyl, fenyl, ktorý môže byť substituovaný skupinami Cj^alkyl, Ci_4alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, halogénom, trihalogénmetylom, karboxy, C ] _4alkoxykarbonylom alebo triazolylom, alebo Cj_4alkyl substituovaný skupinou -CONR^RS, v ktorom R² a R® majú uvedené významy, R 5 znamená skupinu vzorca,

XXX⁹ XX^{10 aieb}° kde W je -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-, -O- alebo -S-,

R9 znamená vodík, halogén, skupiny Cj^alkenyl, Ci_4alkoxy alebo trihalogénmetyl a

R10 je vodík, skupiny Ci_4alkyl, C₂_6alkenyl, C3_6cykloalkyl alebo C|_4alkyl-C3_(-₎cykloalkyl,

X je -O-(CH2)_nCRl 1R¹²-,CR11R¹²-, -CRllR12.(CH₂)_nCR^l3R¹⁴- alebo -CRH=CR12. kde R11, Rl², R13 a 14 znamenajú jednotlivo vodík alebo Ci_4alkyl a n je 0, 1 alebo 2, a

Yje -O-CR15R16., -CR15=CR1⁶- alebo -CR15R16.CR17R18., kde R15, R16, r17 _a r18 znamenajú jednotlivo vodík alebo C1 _4alkyl alebo ich soli.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky proti chorobám, pri ktorých sú leukotriény príčinnými mediátormi. Ako účinnú zložku obsahujú tieto farmaceutické prostriedky N-bcnzylindoly podľa vynálezu v nechránenej forme alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú antagonistami leukotriénu.

V uvedenom všeobecnom vzorci (I) môže byť halogénovým substituentom chlór, bróm a fluór a výhodne chlór. Alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka zahrnuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a terc.butyl a výhodne je to metyl alebo etyl s Cj^alkoxyskupina je takáto alkylová skupina pripojená cez kyslík. Hydroxy-Ci_4alkylová skupina jc hydroxy-substituovaná Cj^alkylová skupina, výhodne vzorca HO/Cľb'n’ kde n má hodnotu 1 až 4, príkladom výhodnej skupiny je hydroxymetyl.

C^.gcykloalkylová skupina zahrnuje napríklad cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl a výhodne je to cyklopropyl. C3-6cykloalkylová skupina môže byť substituovaná Ci_4alkylom. C₂-6 alkenylovou skupinou je výhodne propenyl alebo izopropenyl. Trihalogénmetylovou skupinou je výhodne trifluórmetyl. Prípadne substituovanou fenylovou skupinou je samotný fenyl alebo fenyl substituovaný jednými alebo viacerými, výhodne 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Ci_4alkyl, najmä metyl, Ci_4alkoxy, najmä metoxy a etoxy, vodík, nitro, kyano, halogén, najmä chlór alebo fluór, trihalogénmetyl, najmä trifluórmetyl, karboxy, Ci_4alkoxy-karbonyl a prípadne chránený tetrazolyl.

Acidoskupinou môže byť acidoskupina obvykle používaná vo farmaceutickej chémii a tento výraz zahrnuje napríklad tetrazolyl /lH-tetrazol-5-yl/, karboxy /-COOH/, fosfonát /-PO/OH/2/, sulfonát /-SO2OH/, acylsulfonamido /-CONHSO₂R, kde R je výhodne C] _4alkyl alebo prípadne substituovaný fenyl/, alebo kyanoquanidinyl /-NHC/NH₂/=NCN/. Zvlášť výhodné sú tetrazolyl a karboxy.

Ak R5 je skupina

a najpreferovanejší je chinolín-2-ylová skupina. Rl výhodne znamená vodík alebo halogén a najmä vodík. Ak je iný než vodík, je výhodne pripojený k indolovému jadru v polohe 4.

Skupina vzorca R²-X- je pripojená k indolovému jadru v polohe 6- alebo 7- a ak X je -O-/CH₂/_n.CRl iR^², je pripojená cez atóm kyslíka. R² je výhodne acidoskupina, najmä tetrazolyl alebo karboxy.

Skupiny R² a R⁴ môžu byť vodík, Cj.qalky alebo prípadne substituovaný fenyl a výhodne R² a R⁴ sú oba vodík alebo R² je vodík a R⁴ je Ci_4alkyl alebo prípadne substituovaný fenyl a R² a R⁴ sú každý C^alkyl, výhodne metyl alebo etyl. Ďalším výhodným uskutočnením sú tie prípady, v ktorých R² je Cj.4alkyl substituovaný acidoskupinou a R⁴ je vodík alebo Cj^alkyl.

R² skupina je výhodne chinolin-2-yl, kde substituent r9, ktorým je výhodne vodík alebo halogén, je pripojený v polohe 7. Skupina vzorca R²-Y- môže byť pripojená v polohách 2-, 3- alebo 4- k ťenylovému jadru a keď Y je skupina vzorca -O-CR15r16. j_e pripojená cez atóm kyslíka. R5-Y- je výhodne pripojená v polohe 3.

R® skupina je výhodne vodík a keď znamená C]_4alkyl, je výhodne pripojená v polohe 3.

Mostíkovou skupinou X je výhodne skupina vzorca -0-CR11R12. alebo CR1 1r12.CR13r14. _a RH, r12, rJ² a R*⁴ znamenajú výhodne vodík. Mostíkovou skupinou Y je výhodne skupina vzorca -0-, CR15r16. alebo -CR15=CR16- aR15, r16_; r17 _aR18 _sý výhradne vodík.

Ak acidické substituenty zlúčenín všeobecného vzorca (I) vyžadujú počas prípravy ochranu, môžu byť chránené obvyklými chrániacimi skupinami. Takéto chránené zlúčeniny sú taktiež zahrnuté v rozsahu vynálezu, pričom výhodnými zlúčeninami s optimálnymi biologickými vlastnosťami sú zlúčeniny nechránené, odvodené od uvedených chránených zlúčenín. Karboxylová skupina môže byť chránená skupinami, ktoré zahrnujú dobre známe esterotvomé skupiny, používané na ochranu kyslých skupín karboxylových kyselín. Príkladmi takýchto skupín, ktoré majú všeobecné použitie sú ľahko hydrolyzovateľné skupiny, ako sú arylmetylskupiny, halogénalkylovú skupiny, trialkylsilylové skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny. Výhodnou chrániacou skupinou karboxyskupiny je Ci_4alkoxykarbonyl. Ďalšie chrániace skupiny karboxyskupiny sú opísané E. Haslamom v Protetice Groups in Organic Chemistry. Takéto chrániace skupiny sú tiež vhodné pre chránenie fosfonátov a sulfonátov ako substituentov. Ďalej je obvykle nevyhnutné počas prípravy chrániť akúkoľvek tetrazolylovú skupinu a vhodné a dobre známe chrániace skupiny pre tento cieľ zahrnujú skupiny vzorca -CR'RR', kde R' a R sú vodík, Cl-4alkyl alebo fenyl prípadne substituovaný jednou alebo viacerými elektrón-donorovými skupinami ako sú napr. C'~⁴alkoxy a R²' je fenyl prípadne substituovaný jednou alebo viacerými elektrón-donorovými skupinami. Výhodnými skupinami sú trityl a benzhydryl.

Výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca,

kde R¹ je vodík, halogén, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, nitril, prípadne chránené karboxy, trihalogénmetyl, hydroxymetyl, aldehydo, -CH=CH-Z alebo -CH2CH2Z, kde Z je prípadne chránená karboxy, R² je prípadne chránený tetrazolyl, nitril, prípadne chránená karboxy alebo -CONR²r8, kde R² a R8 sú každý vodík alebo Cj^alkyl, R² a R⁴ sú každý vodík, Ci-4alkyl, alebo prípadne substituovaný fenyl,

R² je skupina vzorca,

kde R® je vodík, halogén, Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy alebo trihalogénmetyl, a R10 je vodík, Cj^alkyl, C₂_(,alkenyl alebo C3_6cykloalkyl, r6 je vodík alebo Ci_4alkyl, X je skupina vzorca -0-CR11R12. -CR 11 r 12__;

-CR¹¹Rl^2/CH2/nCRl²R¹⁴- alebo -CR¹¹=CR¹²-, kde Rl·, R·², Rl² a R¹⁴ znamenajú každý vodík alebo Ci_4alkyl a n má hodnotu O, 1 alebo 2 a Y znamená skupinu -O-CR15R16-, -CR15=CR16- alebo -CR!5r16cr17r18.; kde R15, r16_; r17 _a r18 znamenajú každý vodík alebo C].4alkyl a ich soli.

Ďalšia skupina zlúčenín podľa vynálezu má všeobecný vzorec,

v ktorom R> je vodík, halogén, C^alkyl, C]_4alkoxy, nitril, karboxy, C]_4alkoxykarbonyl alebo trihalogénmetyl, R² je tetrazolyl, nitril, karboxy, C]_4alkoxy-karbonyl alebo -CONR²r8, kde R² a R® znamenajú každý vodík alebo Ci_4alkyl, R² je skupina vzorca,

kde R9 je vodík, halogén, Cj^alkyl, C|_4alkoxy alebo trihalogénmetyl, X je skupina vzorca -O-CR] jRl 2-, -CR¹1R12-CR13R14- alebo -CR¹1=CR1²-, kde R¹*, R¹², R13 a R14 sú každý vodík alebo Cj^alkyl a Y je skupina vzorca -O-CR^Rló- alebo -CR^|5=CR¹⁰-, kde R15 a R¹⁶sú každý vodík alebo Cj^alkyl a ich soli.

Výhodné skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu majú všeobecný vzorec,

v ktorom RI znamená vodík alebo halogén, R²X-je tetrazolyl-CľfyO- alebo tctrazolyl-CHoCľfy- a R^Y - znamená,

R⁵ H

X X c=c

H^Z kde R5 je skupina vzorca

a R9 je vodík alebo halogén a 2/ všeobecného vzorca,

v ktorom R1 je vodík alebo halogén, R²X- je tetrazolyl-CH2- a R5 Y- je skupina vzorca,

Je tiež samozrejme možné pripraviť soli zlúčenín podľa vynálezu a takéto soli sú tiež zahrnuté do rozsahu vynálezu. Môžu to byť ľubovoľné dobre známe adičné soli so zásadami alebo kyselinami. Príklady zásaditých solí sú odvodené od hydroxidu amónneho a hydroxidov alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ich uhličitanov alebo hydrouhličitanov ako i od soli odvodených od alifatických a aromatických amínov, alifatických diamínov a hydroxyalkylamínov. Zvlášť vhodné zásady na prípravu takýchto solí zahrnujú hydroxid amónny, uhličitan draselný, hydrouhličitan sodný, hydroxid lítny, hydroxid vápenatý, metylamín, dimetylamin, etyléndiamín, cyklohexylamín a etanolamín. Zvlášť výhodné sú soli sodné, lítne a draselné.

Kyslé adičné soli sú výhodne farmaceutický prijateľné, netoxické adičné soli s vhodnými kyselinami, ako sú anorganické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová alebo fosforečná, alebo s organickými kyselinami ako sú organické karboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, maleínová, hydroxymaleínová, fumárová, jablčná, vínna, citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoová alebo organické sulfónové kyseliny ako 2-hydroxyetánsulfónová, toluén-p-sulfónová alebo naftalén-2-sulfónová kyselina.

Okrem farmaceutický prijateľných solí sú do rozsahu vynálezu zahrnuté aj iné soli. Tieto môžu slúžiť ako medziprodukty pri čistení zlúčenín alebo pri ich príprave, napríklad pri príprave farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí, alebo sú použiteľné pre identifikáciu, charakterizáciu alebo čistenie.

Vynález tiež zahrnuje spôsoby prípravy zlúčenín (I) uvedeného všeobecného vzorca, ktoré sa vyznačujú tým, že 1/ sa nechá reagovať indol všeobecného vzorca (II)

kde R 5 znamená skupinu vzorca so zlúčeninou všeobecného vzorca (III),

I³

a R9 je vodík, halogén a skupiny R¹ a R9 sú v polohách 4alebo 5- a 6- alebo 7-.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, ktoré potom poskytujú izoméry. Zlúčeniny sú obvykle pripravené ako racemické zmesi a obvykle môžu byť prevedené na individuálne izoméry obvyklými technikami alebo môžu byť použité samy osebe. Tieto racemické zmesi a individuálne optické izoméry tvoria súčasť predloženého vynálezu a je výhodné použiť enentioméme čistú formu. Zlúčeniny, v ktorých jedna alebo obe mostíkové skupiny sú nenasýtené, poskytujú geometrické izoméry a napríklad, ak X je nenasýtený, sú výhodné trans zlúčeniny, ktoré sú teplotné stabilnejšie.

kde Z' je odštiepiteľnú skupina,

2/ sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca

so zlúčeninou všeobecného vzorca,

v ktorom Z je -OH a Z' je -CR¹⁵R¹⁶Z', kde Z' je odštiepiteľná skupina, alebo Z je -CR15=O a Z' je metyl alebo skupina Wittigovho typu,

3/ sa alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca

so zlúčeninou všeobecného vzorca R²CR1 iRlú'Cľb'nZ'· kde Z' je odštiepiteľná skupina, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej X je skupina vzorca -O-/CH2^/nCR^llR¹²-,

4/ sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca

s izokyanidovým činidlom alebo činidlom Wittigovho typu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená -CHRU- a R² je -CN alebo zlúčeniny, v ktorých X je -CR11=CR¹²-, alebo

5/ sa prípadne uskutoční konverzia jednej alebo viacerých skupín RÚ R², R² a R^ v rámci uvedených významov týchto substituentov.

Ak ide o hlavné spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu /reakcia 1/ sa uskutoční výhodne za prítomnosti organického rozpúšťadla pri teplote od O °C do 50 °C. Je výhodné využiť zásadu ako je napríklad hydrid sodný, bis/trimetylsilyl/azid sodný alebo hydroxid draselný. Odštiepiteľnou skupinou Z' je výhodne halogén a najmä chlór. Je však možno využiť aj iné odštiepiteľné skupiny ako je napríklad tosylát alebo mesylát. Niekedy je nutné počas spôsobu prípravy na tieto ciele, ktoré sú známe a opísané, chrániť kyslé skupiny. Napríklad v prípade tetrazolylovej skupiny zahrnujú chrániace skupiny trityl a benzhydryl, vytvorený reakciou s vhodným halogenidom v prítomnosti zásady, napríklad reakciou tetrazolylového reaktantu s tritylchloridom. Iné kyslé skupiny, ako sú karboxy, fosfoná tová a sulfonátová skupina môžu byť chránené tvorbou esterov obvyklým spôsobom.

Medziprodukty všeobecného vzorca (II) môžu byť obvykle pripravené nasledujúcimi spôsobmi. Najprv, ak je to žiaduce na prípravu zlúčeniny, v ktorej X je skupina -O-/CH2/_n-CRl ÍR'²- pripojená cez atóm kyslíka k polohe 7 fenylového jadra, môže byť vhodnou východiskovou látkou orto-nitrofenol, ktorý sa najprv chráni napríklad benzyláciou a redukciou sa získa derivát anilínu. Tento môže reagovať s 2-metyltioacetaldehydom a získaný produkt bude potom cyklizovaný nasledovne:

oan OBn DBn

Odstránenie metyltiosubstituenta Raney-niklom a redukcia vodíkom a paládiom poskytuje medziprodukt hydroxyindol, ktorý’ bez toho, aby ho bolo nutné izolovať, môže reagovať za prítomnosti vhodnej zásady s vhodnými činidlami vzorca Br/CH2/nCR^R^CN alebo Br/CH₂/nCR¹¹R¹²CO2R, kde R je Ci.₄alkyl, nasledujúcim spôsobom:

är/CHj/^CB’* B^{1 2}C0jB

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých je X pripojený v polohe 7 môžu alternatívne byť pripravené zo zlúčenín všeobecného vzorca

I

X* B² reakciou s troma ekvivalentami vinylického Gringardovho činidla podobnou reakciou chráneného orto-nitro-fenolu, chráneného benzaldehydom alebo benzoátom, a nasledujúcou alkyláciou alebo modifikáciou Wittigovou reakciou, ako je opísané ďalej.

Ak je žiaduce pripraviť medziprodukty všeobecného vzorca (II), v ktorých X je -CR* iR^²-, -CRÍ Ir^²-, -CR1 lRl²/CH₂/_nCR13R14 alebo -CR11=CR1²- vychádza sa z vhodných 6- alebo 7-indol-karboxylátov.

SK 279197 Β6

Indolkarboxylát môže byť redukovaný, napríklad lítiumalumíniumhydridom na zodpovedajúci alkohol, ktorý je možno previesť oxidáciou na aldehyd činidlom ako je pyridíniumdichlorát, ako napríklad nasledujúcim postupom:

kopuláciou heterocyklickej a benzénovej skupiny, ako napríklad chinolinylového derivátu:

Alternatívne, 7-aldehyd môže byť syntetizovaný reakciou s brómnitrobenzénom a alkenylmagnézium-bromidom a konverziou bromindolového produktu hydridom sodným, terc.butyllítiom a napríklad, dimetylformamidom na aldehyd.

Aldehyd potom môže reagovať s napríklad, dimetylkyanometylŕbsfonátom Wadsworth-Emmonsovou reakciou za vzniku zodpovedajúceho nenasýteného nitrilu všeobecného vzorca (II), v ktorom -X-R² je -CH=CHCN, ktorého redukciou sa získa zlúčenina, v ktorej -X-R² je -CH2CH2CN

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R² je chránený tetrazolyl môžu byť pripravené reakciou aldehydu s prípadne chráneným tetrazolylmetylfosfonátom, pripraveným napríklad reakciou vodného amidu a PCI5 a azidom.

Zlúčeniny, v ktorých R11, RÍ², R'² a R14 sú iné než vodík, môžu byť pripravené vhodnou zmenou uvedených spôsobov s použitím obvyklých reakčných metód.

Indolkarboxyláty všeobecného vzorca (IV) môžu byť pripravené Leimgruberovou a Batchovou syntézou z vhodných zlúčenín všeobecného vzorca β'

reakciou s dimetylformamid-dimetylacetálom a cyklizáciou katalytickou redukciou pod vodíkom a nad paládiom na aktívnom uhlí. Táto reakcia môže byť použitá na prípravu medziproduktov potrebných na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorých X znamená -O-/CH₂/_nCRl 1R12- pripojený cez atóm kyslíka k fenylovému jadru v polohe 6.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) môžu byť pripravené napríklad chloráciou vhodného alkoholu získaného

Alkoholový medziprodukt, v ktorom R² a/alebo R^ majú iný význam než vodík, môže byť vyrobený reakciou Grignardovho činidla alebo alkyl aleboaryllítia s uvedeným aldehydom, alebo kyselinami, alebo estermi od neho odvodenými. V prípade zlúčenín, v ktorých R² alebo je alkyl substituovaný acidoskupinou, môže byť vhodný medziprodukt pripravený reakciou s acido-substituovaným alkylzinočnatanom. Na zavedenie RÍŠ, RÍ6, r17 _a r18 _mg_ žu byť použité štandardné metódy, ktoré ich zavedú do Y väzby medzi heterocyklus R5 a fenylové jadro.

Alternatívny postup vedúci k opísaným aldehydovým reaktantom zahrnuje použitie vhodného fosfóniumylidu, ktorý môže reagovať s fenyldialdehydom za vzniku požadovanej zlúčeniny. Táto reakcia môže byť použitá na získanie tiazolylových a pyridylových reaktantov vzorca (III).

Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) môžu byť alternatívnymi spôsobmi pripravené na kondenzáciu zlúčenín vzorcov (II) a (III), uvedených v reakčných stupftoch 2/, 3/ a 4/.

Reakciu 2/ je výhodné vykonávať v organickom rozpúšťadle a za prítomnosti zásady ako je napríklad hydroxid alkalického kovu alebo jeho uhličitan, alebo hydrid alkalického kovu, s cieľom zvýšiť účinnosti reakcie medzi zlúčeninami, v ktorých Z znamená-OH a Z' je -CR15r16z', výhodne pri teplote od 0 °C do 150 °C. Aldehyd alebo ketón, v ktorom Z znamená -CR15=O, môže reagovať so zlúčeninou, v ktorej Z' je metyl s acetanhydridom, prípadne v organickom rozpúšťadle ako je napríklad xylén alebo toluén. Ak reaktant je taký, že Z' je skupina odvodená od vhodného činidla Wittigovho typu, napríklad Wittigovho alebo Wadsworth-Emmonsovho činidla všeobecného vzorca +

R5CHR15-PR₃ alebo o

r⁵chr^L5-p/or/₂ kde R je alkyl alebo aryl, výhodne Ci_4alkyl alebo fenyl, reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle za prítomnosti vhodnej zásady ako je hydrid alkalického kovu alebo organolitna zlúčenina, a pri teplote napríklad od -70 °C do 50 °C.

Reakcia 3/ sa uskutočňuje pri bežných alkylačných podmienkach, výhodne pri teplote od 0 °C do 120 °C s použitím organického rozpúšťadla ako je napríklad metyletylketón, dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán a za prítomnosti zásady ako je hydroxid alebo uhličitan alkalického kovu alebo hydrid alkalického kovu.

Reakcia 4/ zahrnuje reakciu ketónu alebo aldehydu s izokyanidovým činidlom všeobecného vzorca Z’CHR*2.NC, kde Z' znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad s p-toluénsulfonylmetylizokyanidom. Táto reakcia môže byť uskutočnená reakciou izokyanidu so zásadou ako je terc.butoxid draselný v rozpúšťadle, napríklad dimetoxyetán pri teplote napríklad -80 °C do 0 °C. Alternatívne rovnaká ketónová alebo aldehydová zlúčenina môže reagovať s vhodným Wittigovým alebo WadsworthEmmonsovým činidlom všeobecného vzorca +

R5CHR15-PR₃ alebo

O <1

R⁵CHR¹⁵-L‘/OK/₂ pri podmienkach uvedených pre reakciu 2/.

Je treba uviesť, že produkt z reakčných stupňov 1/ až 4/ môže byť ďalej menený zmenami jednej alebo viacerých Rl, R², r3 a R4 skupín. Napríklad je možno uskutočniť nasledujúce konverzie:

i/ odstránenie chrániacej skupiny z acidickej skupiny, ako je chránený tetrazolylový alebo chránený karboxysubstituent, za vzniku voľnej kyseliny, ii/ konverziu nitrilovej skupiny na tetrazolylový substituent, iii/ hydrolýzu Ci_4alkoxy-karbonylovej skupiny na karboxyskupinu, iv/ konverziu karboxy alebo Ci_4alkoxy-karbonylovej skupiny na amidoskupinu vzorca -CONR²r8, alebo v/ alkyláciou amidoskupiny pre poskytnutie iných významov -CONR7r8.

Spôsob prípravy výhodnej skupiny zlúčenín, v ktorých R2 znamená tetrazolylovú skupinu zahrnuje odstránenie chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R², znamená chránenú tetrazolylovú skupinu, pomocou napríklad kyseliny. Ďalší spôsob na poskytnutie takýchto zlúčenín zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R² znamená nitrilovú skupinu s vhodným azidom, napríklad tributyleínazidom, prípadne v organickom rozpúštadle ako je napríklad dimetoxyetán, alebo anorganickým azidom v dimetylformamide pri teplote od °C do 150 °C alebo 180 °C, za vzniku zlúčeniny, v ktorej R² je tetrazolyl.

Zlúčeniny podľa vynálezu, s výnimkou tých, v ktorých sú skupiny v chránenej forme a medziprodukty, v ktorých R² znamená halogén alebo nitril, sú farmakologicky aktívne, sú antagonistami leukotrienov, ako je potvrdené testom podľa Fleische a spol. /J.Pharmacol.Exp.Ther., 233,148-157/ používajúcom metódy opísané Bootom a spol. /Br.J.Pharmacol./1989/, 98, 259-267/. Izolované ileum morčiat sa suspenduje v Tyrode-roztoku pri 37 °C a prevzdušňuje sa 95% kyslíkom a 5 % oxidom uhličitým. Krivky koncentračnej odozvy leukotrienov boli stanovené a boli hodnotené účinkami rôznych koncentrácií liečiva. Disociačné konštanty /K^/ komplexu receptor-inhibítor boli vypočítané: metódou Furchgotta /Furchgott R.F. Handbook of Experimented Pharmacology, New York, diel 33, str. 383-385/. Titulné zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch majú pKj, 7 až 11.

Zlúčeniny sú tiež účinné v teste celkovej pulmonámej odolnosti /pozri Fleisch a spol. a Boot a spol.,/. Meranie bronchospaziem bolo zaznamenané ako zvýšenie tracheálnej odolnosti vyvolané podaním LTD4 intravenózne anestetizovaným morčatám s umelým dýchaním. Ďalej, zlúčeniny sú účinné v teste objemu vyňatých pľúc morčiat Excised lung gas volume test -ELGV (pozri Boot a spol./ v dávkach od 0,1 do 10 mg/kg. ELGV test je založený na LTD4 vyvolaných bronchospazmách pri morčatách, ktoré vedú k zvýšenému zadržaniu plynu v pľúcach a zlúčeniny podľa vynálezu zabraňujú takémuto zadržaniu plynu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež účinné tak, že antagonizujú LTD4 rádioligandové viazanie v membránach pľúc morčiat v teste opísanom Saussym a spol., Mol.Pharmacol. 39:72-78 1991, s pKj väčším než 7.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto indikované na terapeutické použitie pri liečbe chorôb, ktoré zahrnujú leukotrieny. Tieto choroby zahrnujú reakcie pulmonámeho systému, v ktorých sú leukotrieny považované za sprievodcov bronchospaziem, napríklad pri alergických pľúcnych poruchách ako je astma a priemyselná astma ako sú napr. farmárske pľúca, a pri iných zápalových chorobách, napríklad spojených s akútnymi alebo chronickými infekčnými chorobami ako sú alergické choroby kože, ektoskopické a atopické ekzémy, lupienka, kontaktná hypercitlivosť a angioneurotický edém, bronchitída a cystická fibróza a reumatická horúčka.

Zlúčeniny podľa vynálezu prichádzajú do úvahy pri liečbe vaskulámych chorôb ako sú šokové a ischemické srdcové choroby, napríklad choroby koronárnej artérie a infarkty myokardu, cerebrovaskuláme choroby a renálne choroby, napríklad renálna ischémia.

Predložený vynález tiež zahrnuje farmaceutické prípravky, obsahujúce farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič v spojení so zlúčeninou všeobecného vzorca (I) v nechránenej forme alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.

Zlúčeniny môžu byť podávané rôznymi spôsobmi, napríklad orálnou alebo rektálnou cestou, topicky alebo parentálne, napríklad injekciou alebo infúziou a najmä inhaláciou; obvykle sú používané vo forme farmaceutických prípravkov. Takéto prípravky sa pripravia rôznymi v odbore dobre známymi postupmi a obsahujú aspoň jednu účinnú zlúčeninu. Pri výrobe takýchto prípravkov sa účinná zlúčenina obvykle zmieša s nosičom, alebo zriedi nosiče, a/alebo uzavrie v nosiči, ktorým môžu byť napríklad kapsuly, vrecko, papier alebo iný obal. Ak nosič slúži ako riedidlo, môže byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný, ktorý pôsobí ako vehikulum, prísada alebo médium pre účinnú zložku. Prípravok môže byť vo forme tabliet, lozengov, vreciek, elixírov, suspenzií, aerosólov /tak v tuhom ako v kvapalnom médiu/, mastí, obsahujúcich napríklad až 10 hmotn. účinnej zlúčeniny, mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl, čapíkov, injekčných roztokov a suspenzií a sterilné balených práškov. Na podanie inhaláciou zahrnujú výhodné formy aerosóly, rozprašovače a odpaľovače.

Príklady vhodných nosičov zahrnujú laktózu, dextrózu, sacharózu, manitol, škroby, akáciovú gumu, fosforečňan vápenatý, algináty, tragant, želatínu, sirup, metylcelulózu, metyl- a propyl-hydroxybenzoát, talk, stearát horečnatý a minerálny olej. Injekčné prípravky môžu byť, ako je dobre známe v odbore, formulované tak, že poskytujú rýchle, pozvoľné alebo prolongované uvoľňovanie účinnej zložky po podaní pacientovi.

Ak sú prípravky formulované v jednotkovej dávkovej forme, je výhodné, ak taká jednotková dávková forma obsahuje od 5 mg do 500 mg, napríklad 25 mg až 200 mg. Výraz jednotková dávková forma znamená fyzicky oddelenú jednotku vhodnú ako akúkoľvek dávku pre ľudský subjekt a zviera. Takáto jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky vypočítanej na získanie požadovaného terapeutického účinku, v spojení s farmaceutickým nosičom.

Účinné zlúčeniny sú účinné v širokom dávkovom rozsahu a napríklad, denné dávky budú obvykle v rozmedzí od 0,5 do 300 mg/kg, výhodnejšie v rozmedzí od 5 do 100 mg/kg. Ale je nutné uviesť, že podané množstvo bude stanovené lekárom podľa okolností, zahrnujúcich podmienky, ktoré majú byť liečené, druh zlúčeniny, ktorá je podávaná a spôsob podávania a preto uvedené dávkové rozmedzia v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Hydrochlorid 5-<l - {3-[2/E/-chinolín-2-yl/etenyl]bcnzyl} -indol-7-yloxy-metyl>-1 H-tetrazolu

7-Kyanometoxyindol i/ 2-/Benzyloxy/nitrobenzén

Miešaná zmes 2-nitrofenolu /13,9 g, 0,10 mol/, benzylbromidu (12,0 ml, 0,10 mol/ a bezvodého uhličitanu draselného /30 g, 0,22 mol/ v acetóne /200 ml/ sa zahrieva pod refluxom 18 hodín, ochladí sa a naleje do zmesi ľad-zriedená kyselina chlorovodíková a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa kryštalizuje so zmesou éterhexán, získajú sa bledé kryštály, 1.1. < 50 °C.

ii/ 2-/Benzyloxy/-anilín

Hydrazínhydrát /5 ml/ sa prikvapká v priebehu 20 minút k miešanej suspenzii Raney-niklu v roztoku 2-/benzyloxy/-nitrobcnzénu v metanole /200 ml/, čo vyvolá mierny reflux. Miešaná zmes sa zahrieva za refluxu po ďalších 30 minút, ochladí sa, filtruje a odparí. Zvyšok sa destiluje vo vákuu, získa sa bledý olej, t. v. 146-150 °C /0,5 mm.

iii/ 2-/Benzyloxy/-6-/2,2-dimetoxy-l-metyltio/ety!anilín

Roztok 2-metyltioacetaldehyd-dimetylacetalu /4,9 g, 36,1 mmol/ v dichlómetáne /10 ml/ sa prikvapká k miešanému roztoku chlóru /2,6 g, 36,1 mmol/ v dichlómetáne /70 ml/ pri - 70 °C. Roztok sa mieša pri - 70 °C až - 76 °C 15 minút. Potom sa v priebehu 1 hodiny pri asi -70 °C pridá roztok 2-/benzyloxy/anilínu /7,2 g, 36,1 mmol/ v dichlómetáne /20 ml/.Tmavá zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri -70 až -75 °C, potom sa pridá trietylamín /7 ml/ a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po ďalšom 1 hodinovom miešaní sa zmes premyje dôkladne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom hydrouhličitanu sodného, suší sa a odparí. Chromatografia zvyšku na oxide kremičitom v zmesi etylacetát-hexán /1:4/ potvrdzuje, že produkt je znečistený asi 15 % 2-/benzyloxy/ anilínu.

iv/ 7-/Benzyloxy/- 3-/metyltio/indol

Roztok surového 2-benzyloxy-6-/2,2-dimetoxy-l-metyltio/ctylanilínu /6,0 g/ v etylacetáte /100 ml/ sa mieša v 2 M kyseline chlorovodíkovej 7 hodín. Etylacetátová vrstva sa premyje ďalšou zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokom hydrouhličitanu sodného, suší sa a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom v zmesi etylacetáthexán /1:8/, získa sa bledá tuhá látka.

v/ 7-Benzyloxy/indol

Vlhký Raney-nikel sa pridá po častiach k miešanému refluxujúcemu roztoku 7-/benzyloxy/-3-/metyltio/indolu /4,0 g, 14,9 mmol/ v etylacetáte /100 ml/ a etanole /60 ml/, pridáva sa tak dlho, až je spotrebovaný všetok východiskový materiál /podľa RP HPLC/. Zmes sa odfiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom v zmesi etylacetát-hexán /1 : 8/, získa sa svetlý olej.

vi/ 7-/Kyanometoxy/indol

Roztok 7-benzyloxyindolu /0,5 g, 2,24 mmol/ v metanole /100 ml/ sa hydrogenuje pri tlaku 42 kPa nad 10 % paládiom na aktívnom uhlí /50 mg/ počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Miešaný roztok zvyšku a brómacetonitrilu /0,16 ml, 2,3 mmol/ v metyetylketóne /5 ml/ sa zahrieva pod refluxom s tuhým bezvodým uhličitanom draselným /0,62 g, 4,5 mmol/ počas 2 hodín, ochladí sa, naleje do zmesi ľad-kyselina chlorovodíková a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom v zmesi etylacetát-hexán /1 : 2/, získa sa svetlá tuhá látka, b/ 3-[/E/Chinolín-2-yl/etenyl]benzylchlorid i/ Metyl-3-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl]benzoát

2,5 M butyllitium v hexáne /8,8 ml/ sa pridá počas 6 minút k miešanému roztoku chinolín-2-ylmetylfosfóniumchloridu /9,66 g, 22 mmol/ v suchom tetrahydrofuráne /250 ml/ pri -75 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri -75 °C, potom sa prikvapká počas 10 minút roztok mety 1-3-formylbenzoátu /3,28 g, 20 mmol/ v tetrahydrofuráne /25 ml/. Po ďalšom 30 minútovom miešaní pri -75 °C sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa čistí chromatograficky na oxide kremičitom za elúcie zmesou etylacetát-hexán /1:3/.

ii/ 3-[2/E/-/Chinolín-2-yl/etenyl]benzylalkohol

Tuhý lítiumalumíniumhydrid /0,25 g/ sa pridá po častiach k miešanému roztoku metyl-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl]-bcnzoátu /2,1 g, 7,3 mmol/ v tetrahydrofuráne /50 ml/. Zmes sa mieša 30 minút, zriedi sa roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografúje na oxide kremičitom v zmesi etylacetát-hexán/1 : 1/.

iii/ 3-[2/E/-/Chinolín-2-yl/etenyl]benzylchlorid

Tuhý N-chlórsukcínimid /0,76 g, 5,72 mmol/ sa pridá po častiach počas 5 minút k miešanému roztoku 3-[2/E/-/chinolín-2-yl/-etenyl]benzylalkoholu /1,14 g, 4,58 mmol/ a trifenylfosfínu /1,50 g, 5,72 mmol/ v dichlórmetáne /100 ml/ pri 0 až 5 °C. Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri 0 až 5 °C, potom sa odparí a zvyšok sa chromatografúje na oxide kremičitom v zmesi etylacetát-hexán /1 : 3/.

c/ i/ l-[3-(2/E/-Chinolín-2-yl}etenyl]bezyl]indol-7-yloxyacetonitril % disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji /48 mg, 1,2 mmol/ sa po častiach pridáva v priebehu 5 minút k miešanému roztoku 7-kyanometoxyindolu /príklad la/ /0,17 g, 1,0 mmol/ v tetrahydrofuráne /2 ml/ a dimetylformamide /2 ml/ pri 0 až 5 °C. Zmes sa mieša 10 minút pri teplote 0 až 5 °C, potom sa počas 5 minút prikvapká roztok 3-[/E/-chinolín-2-yl/etenyl]bezylchloridu/príklad lb/ /0,28 g, 1,0 mmol/ v tertrahydrofuráne /2 ml/. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, suší sa a odparí, zvyšok sa chromatografúje na oxide kremičitom v etylacetátehexáne/1 : 9 až 1 : 3/.

ii/ 5-,I-[3-{2/E/-/Chinolín-2-yl}etenyl]benzyl]indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol-hydrochlorid i/ Miešaný roztok nitrilu /príklad lc, časť/ /0,19 g, 0,47 mmol/ a tributylcínazid /0,23 g,0,71 mmol/ v tetrahydrofuráne /5 ml/ sa zahrieva za refluxu 16 hodín, potom sa rozpúštadlo odparí a zvyšok sa zahrieva na olejovom kúpeli pri 110 °C počas 3 hodín. Zvyšok sa rozpustí v etylacctátc a mieša sa s 2M kyselinou chlorovodíkovou do vyzrážania gumovej látky. Kvapalina sa dekantuje a guma sa premyje éterom a kryštalizuje z metanolu, t. t. 145 až 6 °C. NMR /300 MHZ, /CD3/2SO δ 5,52 /2H,s,CH2O/, 5,65 /2H, s, CH2N/,

6,51 /1H, indol-3H/, 7,41, 7,90 /dva 1H, d, CH=CH/.

MS M = 458.

Príklad 2

5-<5-Karboxy-l-[3-{2/E/-/chinolín-2-yl}etenyl/benzyl]indol/ 7-yloxymetyl>-lH-tetrazol a/ 7-Kyanometoxy-5-/metoxykarbonyl/indol

Táto zlúčenina sa pripraví z 5-metoxykarbonyl-2-nitro/fenolu reakčným postupom opísaným v príklade la. b/ 1/ 5-<l-[3-(2/E/-/Chinolín-2-yl)etenyl/benzyl]-5-metoxykarbonylindol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-kyanometoxy-5-/metoxy-karbonyl/indolu /príklad 2a/ a 3-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl)benzylchloridu /príklad lb/ metódami opísanými v príklade 1 e.

ii/ 5-<5-Karboxy-l-[3-{2/E/-/chinolín-2-yl)etenyl/benzyljindol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol

Roztok metylesteru /príklad 2b, časť i/ /95 mg/ v tetrahydrofuráne /4 ml/ sa mieša s 2M roztokom hydroxidu lítneho /4 ml/ pri teplote miestnosti a potom 16 hodín pri 45 až 50 °C. Zmes sa zahustí po odstránení tetrahydrofúránu, zriedi sa vodou a premyje etylacetátom. Vodná fáza sa 0kysli a odparí do sucha a zvyšok sa premyje zmesou metanol-voda, získa sa produkt s 1.1, asi 230 °C /rozkl./.

NMR /300 MHz, /CD₃/₂SO δ 5,62 /2H,s,CH₂O/, 5,68 /2H,s,CH2N/, 6,68 /1H, indol-3H/. MS M= 502.

Príklad 3

5-<4-Chlór-1 - [3-(2/E/-/chmolín-2-yl} etenyl/benzyljindol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol a/ 4-Chlór-7-/kyanometoxy/indol i/ 2-Benzyloxy-5-chlómitrobenzén % disperzia hydridu sodného v oleji /4,4 g, 0,11 mol/ sa po častiach pridáva počas 15 minút k miešanému roztoku 4-chlór-2-nitrofenolu /17,4 g, 0,10 mol/ v dimetylformamide /200 ml/ pri až 5 °C. Zmes sa mieša 15 minút, potom sa počas 5 minút prikvapká benzylchlorid (12,7 g 0,10 mol/. Zmes sa mieša 5 dní pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje éterom. Extrakty sa trikrát premyjú vodou, sušia sa a odparia a zvyšok sa trituruje s petroléterom.

ii/ 7-Benzyloxy-4-chlórindol

IM Vinylmagnéziumbromidový roztok v tetrahydrofuráne /80 ml/ sa pridá k miešanému roztoku 2-benzyloxy-5-chlómitrobenzénu /5,28 g, 20 mmol/ v tetrahydrofuráne (160 ml/ pri -40 “C. Zmes sa mieša 2 hodiny pri -40 °C, potom sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho /500 ml/ a extrahuje sa éterom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografúje na oxide kremičitom zmesou etylacetát-hexán (1 : 8), získa sa tak žltý olej.

iii/ 4-Chlór-7-/kyanometoxy/indol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-benzyloxy-4-chlórindolu /1,61 g, 6,24 mmol/ metódou opísanou v príklade la, časť vi.

b/ 5-<4-Chlór-l-[3-(2/E/-/chinolín-2-yl}etenyl/benzyl]indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví z 4-chlór-7-/kyanometoxy/indolu a 3-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl]benzylchloridu /príklad lb/ spôsobmi, opísanými v príklade lc. Po ukončení reakcie sa produkt rozpusti v metanole a okyslí sa 2M kyselinou chlorovodíkovou. Pomaly sa vytvoria kryštály produktu, 1.1. 260 °C /rozkl./.

Analýza pre C₂8H₂iClNgO vypočítané 68,22 % c, 17,05 % N , 4,29% H, 7,19 %C1 nájdené 68,05 % C, 17,07 % N

4,37 % H, 7,37 % Cl

NMR /300 MHz, /CD₃/₂SO δ 5,55 /2H,s,CH2O/,

5.64 /2H,s,CH₂O/, 6,53 /IH, indol-3H/, 7,35, 7,69 /dva IH, d, -CH=CH/.

MS M = 492/494.

Príklad 4

5-<4-Karboxy-1 -(3-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl]benzyl} indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol a/ 7-Kyanometoxy-4-/metoxykarbonyl/indol

Táto zlúčenina sa pripraví z 4-metoxykarbonyl-2-nitrofenolu spôsobmi opísanými v príkladoch la časť i, 3a časť ii a la časť vi.

b/ 5-<4-Karboxy-l-(3-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-kyanometoxy-4-/metoxy-karbonyl/indolu /príklad 4a/ a 3-[2/E/-/chinolín2-yl/etenyl]benzylchloridu /príklad lb/ spôsobmi, opísanými v príklade lc a 2b časť ii. Reakčná zmes sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou, získa sa žltá látka, ktorá sa premyje vodou, metanolom a etylacetátom, t.t. asi 200 °C /rozkl./.

NMR /300 MHz, /CD₃/₂SO δ 5,61 /2H,s,CH₂O/,

5.65 /2H,s,CH₂N/, 7,05 /IH, indol-3H/, 7,36, 7,69 /dva IH, d, CH=CH/.

MS M = 502.

Príklad 5

5-< 1 -[3-/Chinolín-2-ylmetoxy/benzyl]indol-7-yloxymetyl>l H-tetrazol a/ 3-/Chinolín-2-ylmetoxy/benzylchlorid i/ 3-/Chinolín-2-ylmetoxy/benzylalkohol % disperzia hydridu sodného v oleji /0,70 g, 17,5 mmol/ sa premyje hexánom pod dusíkom a suspenduje v suchom tetrahydrofúráne /30 ml/. Roztok 3-hydroxymetylfenolu /2,14 g, 17,2 mmol/ v suchom dimetylformamide sa prikvapká k miešanej suspenzii /5 až 10 °C/ a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. K zmesi sa prikvapká roztok 2-ylchlórmetylchinolínu/3,07 g, 17,2 mmol/ v tetrahydrofúráne /10 ml/ a zmes sa mieša 22 hodín pri teplote miestnosti a 7 hodín pri 40 °C, potom sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho /100 ml/ a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, suší sa a odparí na viskózny olej, ktorý kryštalizuje zo zmesi etylacetát-hexán, 1.1. 70 °C.

ii/ 3 -/Chinolín-2ylmetoxy/benzylchlorid

Táto zlúčenina sa pripraví z 3-/chinolín-2ylmetoxyZbenzylalkoholu spôsobom opísaným v príklade ld, časť iii. b/ l-[3-/Chinolín-2ylmetoxy/benzyl]indol-7-yl-oxyacetonitril

Táto zlúčenina sa pripraví zo 7-kyanometoxyindolu /príklad la/ a 3-/chinolín-2ylmetoxy/benzylchloridu /príklad 5a/ spôsobom opísaným v príklade lc.

iii/ 5-<l -[3-/Chinolín-2ylmetoxy/benzyl]indol-7-yloxymety 1>-1 H-tetrazol

Miešaný roztok nitrilu /príklad 5b časť i/ /0,29 g, 0,69 mmol/ a tributylcinazidu /0,34 g, 1,02 mmol/ v dimetoxyetáne /8 ml/ sa zahrieva za refluxu 16 hodín. Rozpúšťadlo sa nechá odpariť a zvyšok sa zahrieva na 100 °C počas 1 hodiny a potom sa rozpustí v metanole /10 ml/ a 2M kyseline chlorovodíkovej /1 ml/. Roztok sa odparí a zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu, 1.1. 157 °C.

NMR /300 MHz, /CD₃/₂SO δ 5,23 /2H,s,chinolín CH₂O/, 5,46 /2H,s, tetCH₂O/, 5.,54 /2H,s, CH₂N/, 6,41 /lH,indol-3H/.

MS M= 462.

Príklad 6

Hydrochlorid 5-<l-{3-[2/E/-/7chlórchinolin-2-yl/etenyl]benzyl} indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazolu a/3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/metoxy]benzylchlorid i/3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzylaldehyd

Miešaný roztok 7-chlórchinaldínu /J.Org.Chem. 42,911 /1977/ / /4,46 g, 25 mmol/ a izoftalaldehydu /5,02g, 37,5 mmol/ v acetanhydride /7,1 ml, 75 mmol/ a xyléne /25 ml/ sa zahrieva za teploty refluxu 7 hodín. Ochladením sa vylúčia kryštály. K surovému produktu sa pridá hexán /25 ml/ t.t. 146 až 150 °C.

ii/ 3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzylalkohol

Tuhý bórohydrid sodný /2,5 g/ sa po častiach pridáva k miešanej suspenzii surového 3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyljbenzylaldehydu /5,8 g/ v metanole /200 ml/. Zmes sa sfiltruje a filtrát sa zahustí na asi 70 ml a zriedi sa horúcou vodu, získajú sa kryštály, 1.1. 141 °C.

iii/ 3-[2/l-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzylchlorid

Táto zlúčenina sa pripraví z 3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etyl]-benzylalkoholu spôsobom opísaným v príklade lb časť iii. Surový produkt sa extrahuje etylacetátom /po odstránení nerozpustných nečistôt/ a nechá sa prejsť cez stĺpec oxidu kremičitého pri premývaní etyacetátom. Získa sa stredne čistý produkt.

b/ 5-<l-{3-[/E/-7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]bcnzyl}indol-7-yloxymetyl>-l H-tetrazol ako hydrochlorid

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-kyano-metoxyindolu /príklad la/ a [2/E/-7chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzylchloridu /príklad 6a/ spôsobmi opísanými v príklade lc. Surový reakčný produkt sa rozpustí v metanole a okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou, získa sa žltý kryštalický produkt hydrochloridovej soli, ktorý sa premyje etylacetátom a metanolom, 1.1, asi 200 °C.

NMR /300 MHz, CD3OD/’ δ 5,34 /2H,s, CH₂N/, 5,65 /2H, s, CH₂O/, 6,52 /IH, indol-3H/, 7,30, 8,00 /dva IH, d, CH=CH/.

MS M= 492/494.

Príklad 7 5-<4-{Chlór-l-3-[2/E/-7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví z 4-chlór-7-kyanometoxy/indolu /príklad 3a/ a 3-[2/E/-/7-chlórchinolín/-2-yl/etenyl]benzylchloridu (príklad 6a/ spôsobmi opísanými v príkladoch lc časť i a 5b časť ii. Zwitteriontový produkt kryštalizuje z okysleného metanolového roztoku , t. t. 154 °C. NMR /300 MHz, CD3SO/ δ 5,55 /2H,s,CH₂O/, 5,66 /2H,s,CH2N/, 6,54 /IH, indol-3H/, 7,39, 7,81 /dva lH,d,CH=CH/.

MS M= 526/528/530.

Príklad 8

Hydrochlorid 5-<l-{3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenylJbenzyl} indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazolu a/ 4-[2/E/-/Chinolín-2-yl/etenyl]benzylchlorid

Táto zlúčenina sa pripraví z chinaldinu a tereftalátu aldehydu metódami opísanými v príkladoch 6a časť i a ii a lb časť iii.

b/ Hydrochlorid 5-<l-[4-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazolu

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-/kyanometoxy/indolu /príklad la/ a 4-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyľ]benzylchloridu /príklad 8a/ metódami opísanými v príkladoch lc časť i a 5b časť ii. Hydrochloridová soľ kryštalizuje z metanoluHC1, 1.1164-166 °C.

NMR /300 MHz,/CD₃/₂SO/ δ 5,47 /2H,s,CH2O/, 5,63 /2H,s,CH₂N/, 6,50 /IH, indol-3H/, 7,52, 8,07 /dva lH,d,CH=CH/.

MS M= 458.

Príklad 9 5-<l-[3-/7-Chlórchinolín-2-ylmetoxy/benzyl]mdol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol a/ 3-/7-Chlórchinolín-2-ylmetoxy/benzylchlorid i/ 7-Chlór-2-chlórmetylchinolín

N-chlórsukcínimid /3,0 g, 22,5 mmol/ sa pridá po častiach v priebehu 1 hodiny k miešanému roztoku 7-chlórchinaldínu /3,3 g, 18,5 mmol/ a dibenzoylperoxidu /0,1 g/ v tetrachloride /100 ml/ pod refluxom. Zmes sa za refluxu zohrieva 24 hodín, pridá sa ďalší N-chlórsukcínimid /0,5 g a 1,0 g/ po 3 a 20 hodinách. Zmes sa ochladí a odfiltruje a filtrát sa extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou /5 x 40 ml/. Extrakt sa zalkalizuje a reextrahuje dichlórmetánom a extrakt sa suší a odparí, získa sa produkt znečistený 7-chlórchinaldínom.

ii/ 3-/7-Chlórchinolín-2-metoxy/benzylchlorid

Táto zlúčenia sa pripraví z 7-chlór-2-chlórmetylchinolínu metódami opísanými v príkladoch 5a časť i /s čistením produktu chromatografiou na oxide kremičitom v zmesi etylacetát-hexán / a lb časť iii.

b/5-<l-[3-/7-Chlórchinolín-2-ylmetoxy/benzyl]indol-7-y loxametyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-/kyanometoxy/indolu /príklad la/ a 3-/7-chlórchinolín-2-ylmetoxy/benzylchloridu (príklad 9a/ metódami opísanými v príkladoch lc časť i a 5b časť ii, čistením finálneho produktu HPLC s rezervnou fázou na C-18 silikagéli v zmesi metanol-voda-kyselina octová/80/20/0,1/, 1.1. 165 °C.

NMR /300 MHz, /CD₃/₂SO/ δ 5,24 /2H,s,chinolín CH2O/, 5,44 /2H,s, tet CH2O/, 5,54 /2H,s,CH₂N/ 6,40 /IH, indol-3 H/.

MS M= 496/498.

Príklad 10

-<2-[ 1 - {3-/2-/E/-/Chinolin-2-yl/etenyl/benzyl} indol-7-yl]etyl>-lH-tetrazol a/ 7-/2-kyanoetyl/indol i/ Metyl-3-[2-/E/-/dimetylamino/etenyl]-2-nitrobenzoát

Roztok metyl-3-metyl-2-nitrobenzoátu /43 g, 0,44 mol/ a piperidínu /18,7 g, 0,22 mol/ v dimetylformamide /120 ml/ sa zahrieva pod refluxom 24 hodín, ochladí sa a naleje do vody, získa sa tak surový produkt.

ii/ Metyl-7-indolkarboxylát

Roztok metyl-3-[2-/E/-/dimetylamino/etenyl)-2-nitrobenzoátu /12,0 g, 48 mmol/ v toluéne /200 ml/ sa hydrogenuje pri 4,2 kPa nad 10 % paládiom na aktívnom uhli /1,5 g/ až do ukončenia spotreby vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za získania produktu.

iii/ 7-Indohnetanol

Tuhý lítiumalumíniumhydrif /1,0 g/ sa po častiach pridáva v priebehu 1 hodiny k miešanému roztoku metyI-7-indolkarboxylátu /6,7 g/ v tetrahydrofuráne /100 ml/. Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny, potom sa prebytok lítiumalumíniumhydridu rozloží prídavkom kyseliny octovej, zmes sa zriedi vodným hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi etylacetát-hexán (1 : 9 až 1 : 2/, získa sa produkt.

iv/ 7-Indolkarboxaldehyd

Tuhý pyridíniumdichromát /1,77 g, 5,1 mmol/ sa pridá po častiach v priebehu 3 hodín k miešanému roztoku 7-indolmetanolu /0,5 g, 3,4 mmol/ v dichlórmetáne /50 ml/. Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny, potom sa odfiltruje cez Celitový filter. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli v zmesi etylacetát-hexán /1 : 3/.

v/ 7-[2-/E/-Kyanoctcnyl]indol

Hydrid sodný, 60 % disperzia v minerálnom oleji /0,10 g, 2,5 mmol/ sa pridá po častiach v priebehu 10 minút k miešanému roztoku dietylkyanometylfosfonátu /0,44 g, 2,5 mmol/ v tetrahydrofuráne /10 ml/ chladenom ľadom. Zmes sa mieša 15 minút a potom sa prikvapká roztok 7-indolkarboxaldehydu /0,30 g, 2,1 mmol/ v tetrahydrofuráne /2 ml/. Zmes sa mieša 30 minút, zriedi sa etylacetátom, premyje sa vodou, suší sa a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi etylacetát /1 : 3/, získa sa produkt.

vi/ 7-/Kyanoetyl/indol

Roztok 7-[2-/E/-kyanoetenyl]indolu /0,28 g/ v etanole /75 ml/ sa hydrogenuje pri 35 kPa na paládiom na uhlí /0,1 g/ počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí za vzniku produktu.

b/ 5-<2-[ 1 - (3-/2-/E/-(Chinolín-2-yl/eteny 1/benzyl} indol-7-yl]etyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenia sa pripraví z 7-/2-kyanoetyl/indolu a 3-[2-/E/-/chmolín-2-yl/etenyl] benzylchloridu /príklad 1 b/ metódami opísanými v príklade lc. Surová hydrochloridová soľ kryštalizuje z metanolu a prevedie sa na Zwitterionovu formu miešaním s 10 % roztokom hydroxidu amónneho a premyje sa horúcim chloroformom, t. t. 182 až 185 °C.

NMR /300 MHz, /CD3/2SO/ δ 3,09, 3,27 /dva 2H,t, CH₂-CH₂/, 5,72 /2H,s,CH₂N/, 6,60 /1H, indol-3H/, 7,35, 7,70 (dva lH,d, CH=CH/. MS M=456.

Príklad 11

5-<4-Trifluórmetyl-1 -[3- {2-/E/-/7-chlórchinolím-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-l H-tetrazol a/7-Kyanometoxy-7-trifluórmetylindol

Táto zlúčenina sa pripraví z 2-nitro-4-trifluórmetylfenolu metódami opísanými v príkladoch la časť i, 3a časť ii a la časť vi.

b/ 5-<4-trifluórmetyl-l-[3-{2-/E/-/7-chlórchinolím-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-l H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-kyanometoxy-4-trifluórmetylindolu (príklad 11a/ a 3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/-etenyl]benzylchloridu (príklad 6a/ metódami opísanými v príkladoch lc časť i, /ako rozpúšťadlo sa použije len dimetylformamid/ a 5b časť ii, 1.1, asi 240 °C /rozkl./. NMR /300 MHz, /CD3/2SO/ δ 6,61 / 2p,s,CH₂O/, 5,68 /2p,s, CH2N/, 6,60 /lp, indol-3H/, 7,43, 7,87 (dva lp, d,CH=CH/.

MS M= 560/562.

Príklad 12

-[3- {2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl} benzyl]indol-7-yloxyoctová kyselina a/ 7-Trityloxyindol

Táto zlúčenina sa pripraví z 2-nitrofenolu metódami 0písanými v príkladoch la časť i a 3a časť ii.

b/ l-[3-{2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl)benzyl]-7-trityloxyindol % disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji /44 mg, 1,1 mmol/ sa pridáva k miešanému roztoku 7-trityloxindolu /príklad 12a/ /375 mg, 1,0 mmol/ v dimetylformamíde /4 ml/. Zmes sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá suspenzia 3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzylchloridu (príklad 6a) (251 mg, 0,80 mmol) v dimetylformamide (4 ml) a zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny. Tmavý roztok sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa dichlóretánom. Extrakt sa suší a odparí vo vysokom vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi etylacetát-hexán /1 : 5/.

ii/ Metyl-l-[3-{2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxyacetát

Roztok trityloxyzlúčeniny /príklad 12b časť i/, /0,50 g, 0,76 mmol/ a trifluóroctovej kyseliny /0,12 ml, 1,56 mmol/ v metyletylketóne /7 ml/ sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín. Pridá sa metylbrómacetát /0,40 ml, 0,97 mmol/ a bezvodý uhličitan draselný /0,40 g, 3,0 mmol/ a miešaná zmes sa zahrieva pod refluxom 2 hodiny. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi ctylacetát-hexán /1 : 4/, získa sa produkt kontaminovaný trityl obsahujúcimi nečistotami.

iii/1 -[3-{2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxyoctová kyselina

Roztok surového metylesteru /príklad 12b časti i/ /0,27 g/ v tetrahydrofuráne /5 ml/, metanole /3 ml/ a 0,5M roztoku uhličitanu draselného /5 ml/ sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín, potom sa okyslí kyselinou octovou, zahustí sa a zriedi vodou, vyzráža sa svetlá tuhá látka. Produkt sa čistí RPHPLC na C-18 stĺpci za elúcie zmesou 70 : 30 : 0,1 : 0,1 metanol/voda/trietylamín/octan amónny. Eluát obsahujúci produkt sa zahusti a okyslí kyselinou octovou, získa sa žltá tuhá látka, 1.1. 240 °C.

NMR /300 MHz, /CD3/2SO/ δ 4,71/ 2p,s,CH2O/, 5,71 /2p,s,CH₂N/, 6,45 /lp, indol-3H/, 7,34, 7,67 (dva lp,d,CH=CH/. MS M=468/470.

Príklad 13

Hydrochlorid 5-<l-[3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-ylmetyl>-1 H-tetrazolu a/ l-[3-{2/E/-/Chinolín-2-yl/etenylJbenzyl]indol-7-karboxaldehyd

Roztok 7-formylindolu /príklad 10a iv/, /2 g, 13,8 mmol/ v suchom dimetylformamide /40 ml/ sa ochladí na ľadovom kúpeli a mieša sa pri pridávaní hydridu sodného /60 % disperzie v minerálnom oleji/ (0,66 g, 16,5 mmol/ po častiach počas 10 minút. Zmes sa mieša ďalších 30 minút, potom sa počas 2 minút pridá roztok 3-[2-/E/-chinolín-2-yl/etenyl]benzylchloridu /príklad lb/ /4,24 g, 15,2 mmol/ v suchom THF /12 ml/. Reakčná zmes sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti, potom sa naleje do vody, extrahuje do etylacetátu, suší sa a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, eluuje zmesou etylacetát-hexán /1 : 3/, získa sa produkt.

b/ i/ l-[3-(2/E/-/Chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-ylacetonitril

Roztok p-toluénsulfonylmetylizokyanidu /165 mg, 0,85 mmol/ v 1,2-dimetoxyetáne /1 ml/ sa pridá k miešanej suspenzii terc.butoxidu draselného /205 mg, 1,68 mmol/ v

1,2-dimetoxyetáne /1 ml/ asi pri -50 °C pod dusíkom. Zmes sa nechá ohriať na asi - 30 °C, potom sa ochladí na - 60 °C a pridá sa roztok l-[3-(2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl)benzyl]indol-7-karboxaldehydu /príklad 13a/ /320 mg, 0,82 mmol/ v 1,2-dimetoxyetáne /1,5 ml/. Tmavý roztok sa mieša pri asi -60 °C počas 1 hodiny, potom sa pridá metanol /2 ml/ a roztok sa zahrieva pod refluxom 10 minút a odparí sa. Zvyšok sa spracuje s vodou /10 ml/ a kyselinou octovou /0,5 ml/ a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi ctylacetát-hexán /1 : 3/.

ii/ 5-<l-(3-[2/E/-/Chinolín-2-yl/etenyl]benzyl)indol-7-ylmetyl>-1 H-tetrazol

Miešaný roztok nitrilu /príklad 13c časť i/ /0,43 g, 1,08 mmol/ a tributyleínazidu /0,54 g, 1,63 mmol/ v diglyme /8 ml/ sa zahrieva na 140 až 150 °C počas 6 hodín. Roztok sa odparí za vysokého vákua a zvyšok sa v metanole /15 ml/ okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou /1,5 ml/. Vznikne malé množstvo tmavého dechtu. Číry supematant sa dekantuje a neutralizuje 2M hydroxidom sodným a zriedi sa vodou, vyzráža sa produkt, ktorý sa premyje etylacetátom, t.t. 228 °C.

NMR /300 MHz, /CD₃/₂SO/ δ 4,42/ 2p,s,CH₂tet/, 5,75 /2p,s,CH₂N/, 6,62 /lp, indol 3-H/, 7,38, 7,75 (dva lp,d, CH=CH/. MS M=442.

Príklad 14

Hydrochlorid 5-<2-[l-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl/benzyl}i n dol - 7-y ljety 1>-1 H-tetrazolu a/ 7/-2/Kyanoetyl/indol i/ 7-Formylindol

Roztok 7-brómindolu /Tet. Lett.30.2129/1989/ /12,75 g, 0,065 mmol/ v suchom tetrahydrofuráne /230 ml/ sa ochladí na kúpeli suchý ľad-acetón v priebehu 1 hodiny sa prikvapká 2,5M n-butyllítium v hexáne /78 ml, 0,195 mol/, pri udržovaní reakčnej teploty pod - 60 °C. Reakčná zmes sa mieša ďalších 15 minút pri - 70 °C a potom sa nechá zohriať na 5 °C. Po 30 minútach pri 5 °C sa reakčná zmes ochladí na - 70 °C a prikvapká sa dimetylformamid /25 ml, 0,325 mol/ takou rýchlosťou, že teplota sa udržuje pod - 65 °C. Zmes sa nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti, potom sa naleje do vody a extrahuje etyléterom. Spojené suché extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa a odparia. Rekryštalizáciou z petroléteru /80 až 100 °C, spracovaním s aktívnym uhlím sa získa produkt vo forme kryštálov/.

ii/ 7-[2-/E/-Kyanoetenyl]indol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-formylindolu metódou opísanou v príklade 10a časť v. Surový produkt sa rekryštalizuje z toluénu.

iii/ 7-/2-Kyanoetyl/indol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-[2-/E/-kyanoetenyl]indolu spôsobom opísaným v príklad 10a časť vi. b/ 3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzylchlorid

Tionylchlorid /3,6 ml, 49,3 mmol/ sa rýchlo pridá k miešanému roztoku 3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenylJbenzyl-alkoholu /príklad 6a časť ii/ /11,7 g, 39,5 mmol/ v

1,2-dichlóretáne /300 ml/ pri 50 °C, získa sa ako medziprodukt žltá zrazenina. Zmes sa mieša 1 hodinu a ochladí na teplotu miestnosti, potom sa zmes pretrepe s nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného /400 ml/ a metanolu /50 ml/, získajú sa dve číre fázy. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a spojené rozpúšťadlové fázy sa sušia.

c/ i/ 7-/2-Kyanoetyl/l-[3-{2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl} benzyljindol

Roztok 7-/2-kyanoetyl/indolu /príklad 14/ /4,42 g, 26 mmol/ v dimetylformamide /30 ml/ sa prikvapká k miešanej suspenzii hydridu sodného /1,3 g, 60 % disperzia, 32,5 mmol, premývaný hexánom pod dusíkom/ v dimetylformamide /30 ml/ pri 10 až 15 °C. Zmes sa mieša 15 minút pri 15 °C, potom sa rýchle pridá suspenzia 3-[/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzylchloridu /príklad 14b/ /10,2 g 32,5 mmol/ v diemtylformamide /60 ml/. Tmavá zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti, naleje sa do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí za vysokého vákua a zvyšok v dichlórmetáne /30 ml/ sa nanesie na stĺpec silikagélu a eluuje sa zmesou etylacetát-hexán /1 : 2/. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát-hexán, 1.1. 151 °C.

ii/ Hydrochlorid 5-<2-[l-{3-/2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl/benzyl J indol]-7-yl] ety 1>-1 H-tetrazolu

Miešaná zmes nitrilu /príklad 14c časť i/ /8,0 g, 18,1 mmol / a tributyleínazidu /8,0 g, 24,1 mmol/ sa zahreje na 150 °C pod dusíkom 1 hodinu. Viskózny zvyšok sa rozpustí v horúcom 1,2-dimetoxyetáne /80 ml/ a okyslí sa 2M kyselinou chlorovodíkovou /16 ml/. Ochladením sa vytvoria oranžové kryštály, 1.1. 231 °C.

NMR /300 MHz, /CD3/₂SO/ 5 3,1,3,3 /dva 2p,t, CH₂-CH2-tet/, 5,715 /2p,s,CH₂N/, 6,60 /lp, indol-3H/, 7,35, 7,75 (dva lp, d, CH=CH/. MS M=490 - 492 /t. j. HC1 chýba/.

Príklad 15

Hydrochlorid 5-<3-[l-{3-/2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/-etenyl/benzyl} indol] -7 -yl]propyl>-1 H-tetrazolu a/ 7-/3-Kyanopropyl/indol i/ 4-/2-Nitrofenyl/butyronitril

4-fenylbutyronitril /12,7 g/ sa prikvapká k miešanej koncentrovanej kyseline dusičnej /55 ml/ pri 5 až 10 °C a zmes sa dve hodiny mieša pri 20 až 25 °C. Tmavožltý roztok sa naleje na ľad a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím etylacetátu-hexánu /1 : 4/ na izoláciu minoritného produktu.

ii/ 7-/3-Kyanopropyl/indol

Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 3a časť ii.

b/ l-[3-{2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl}benzyl]-7-/3-kyanopropyl/indol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-(3-kyanopropyl/indolu /príklad 15a/ /0,40 g, 2,17 mmol/ metódou opísanou v príklade 12b časť i/.

SK 279197 Β6 ii/ Hydrochlorid 5-<3-[l-{3-/2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl/bcnzyl}indol]-7-yl]propyl>-lH-tetrazolu

Nitril /príklad 15b časť i sa nechá reagovať s tributylcínazidom podľa príkladu 13 b časť ii/. Surový produkt sa čistí RPHPLC na C-18 kolóne za elúcie 70 : 30 : 0,1 : 0,1 metanol/voda/trietylamín/octan amónny. Eluát sa zahustí a okyslí kyselinou octovou až sa vyzráža svetlá tuhá látka, ktorá sa premyje vodou a suší. Tuhá látka sa rozpustí v horúcej metanolickcj kyseline chlorovodíkovej, dekantuje od malého množstva dechtu a zahustením sa získajú oranžové kryštály, t.t. asi 155 °C.

NMR /300 MHz, /CD₃/₂SO/ δ 1,97 / 2p, CH₂CH₂CH₂/, 2,81, 2,91 /dva 2p, t, CH₂CH₂CH?/, 5,62 /2p, s, CH₂N/ 6,59 /lp, indol 3 H/.

Príklad 16 5-<l-[a-Fenyl-3-{2-/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol a/ Hydrochlorid a-fenyl-3-[-/E/-/chinolín-2-yl/etenyl]benzyl/chloridu i/ 3-[2-/E/-/Chinolín-2-yl/ctenyl]benzaldehyd

Táto zlúčenina sa pripraví z chinaldínu spôsobom opísaným v príklade 6a časť i.

ii/a-Fenyl-3-[2-/E/-/chinolín-2-yl/etenyl]benzynalkohol

Roztok 3-[2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl]benzaldehyd /5,9 g, 22,8 mmol/ v tetrahydrofuráne /20 ml/ sa pridá k miešanému roztoku fenylmagnésiumbromidu /pripravený z brómbenzénu/ /4,3 g 27,4 mmol/ a horčíkových hoblín /0,66 g 27,4 mg atóm/ v tetrahydrofuráne /50 ml/ pri asi 40 ° C/ pri 10 až 15 °C. Tmavý roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, naleje sa do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa dichlormetánom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa rekryštaluje z etylacetátu.

iii/ Hydrochlorid ct-fenyl-3-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl]benzylchloridu a-Fenyl-3-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl]benzylalkohol /5,09 g, 15,1 mmol/ sa rozpustí v tionylchloride /10 ml,137 mmol/ získa sa sýto žltý roztok, ktorý je teplý. Roztok sa nechá vychladnúť na 30 °C a zriedi sa pomaly éterom /50 ml/, získa sa žltá tuhá látka.

b/ l-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol7-yloxyacetonitril

Práškový hydroxid draselný /0,24 g, 4,3 mmol/ sa pridá k miešanému roztoku 7-kyanometoxyindolu /príklad la/ /0,34 g, 0,20 mmol/ v dimetylsulfoxide /4 ml/ pod dusíkom. Tmavý roztok sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá suspenzia a-fenyl-3-(2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzylchloridu-hydrochloridu /príklad 16a/ /0,78 g, 2,0 mmol/ v dimetylsulfoxide/ /5 ml/. Miešaná zmes sa zahrieva na 50 °C počas 4 hodín, naleje sa do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi etylacetát-hexán /1 : 3/, získa sa svetlý olej, obsahujúci produkt a nezreagovaný 7-kyanometoxyindol. Tieto zložky sa rozdelia RPHPLC na C-18 kolóne za elúcie 90 : 10 : 0,1 metanol/voda/kyselina octová, získa sa produkt ako biela tuhá látka.

ii/ 5-<l-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol

Nitril /príklad 16 b časť i/ sa nechá reagovať s tributylcínazidom ako je opísané v príklade 14c časť ii. Produkt v

1,2-dimetoxyetáne /2 ml/ sa okyslí kyselinou octovou /0,1 ml/ a zriedi sa metanolom /4 ml/, pomaly sa získa žltá tuhá látka, 1.1. 260 °C.

NMR /300 MHz, /CD₃/₂SO/ δ 5,39 / 2p, s, CH₂O/, 7,31 /lp, s, CH₂N/, 6,49 /lp, mdol-3H/, 7,40, 7,76 (dva lp, d, CH=CH/. MS M = 534.

Príklad 17

Hydrochlorid 5-<2-[l - {4-/2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/-etenyl/benzyl}indol]-7-yl]etyl>-lH-tetrazolu a/ 4-[2/E/-/7-Chlórcinolín-2-yl/etenyl]benzylchlorid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobmi opísanými v príklade 6a.

b/ Hydrochlorid 5-<2-[l-{4-/2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/-etenyl/benzyl} indol]-7-y 1] etyl>-1 H-tetrazolu

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-kyanoetylindolu /príklad 10a/ a 4-[/₂/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzylchloridu metódami opísanými v príkladoch 12b časť i a 5b časť ii. Surový produkt sa premyje éterom, rozpustí sa v horúcom metanole a kryštalizuje prídavkom kyseliny chlorovodíkovej a chladením , 1.1, asi 170 °C /rozkl./.

NMR /300 MHz, /CD₃/₂SO/ δ 3,11, 3,22 / 2p, s, CH₂CH₂tet/, 5,71 /2p,s,CH₂N/, 6,59 /lp, indol-3H/, 7,48, 7,95 (dva lp, d, CH=CH/. MS M=491/493 /t.j. HCI chýba/.

Príklad 18

5-<4-2-Karboxyetyl/l -[3- {2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl} benzyl]indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol a/ 7-kyanometo-xy-4-/2-metoxykarbonyletyl/indol i/ 7-Benzyloxyindol-4-metanol

Roztok 7-benzyloxy-4-/metoxykarbonyl/indolu /príklad 4a/ /2,08 g, 7,4 mmol/ sa pridá k miešanému suspendovanému lítiumaluminiumhydridu /0,38 g, 10 mmol/ v tetrahydrofuráne /15 ml/. Zmes sa zahrieva na 50 °C počas 1 hodiny, naleje sa do zmesi ľad-kyselina chlorovodíková a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi etylacetáthexán /1 : 2 potom 1 : 1/, získa sa svetlý olej.

ii/ 7-Benzyloxyindol-4-karboxaldehyd

Tuhý pyridiniumdichromát /5,4 g, 15,5 mmol/ sa pridá po častiach v priebehu 8 hodín k miešanému roztoku Ί-benzyloxy-indolu-4-metanolu /1,17 g, 4,6 mmol/ v dichlórmetáne /30 ml/. Tmavá zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny, odfiltruje sa cez silikagél a odparí sa.

iii/ 7-Benzyloxy-4-/2-/E/-metoxykarbonyletenyl/indol % disperzia chloridu sodného /0,10 g, 2,5 mmol/ sa pridá k miešanému roztoku trimetylfosfonoacctátu /0,41 g, 2,5 mmol/ v tetrahydrofuráne /10 ml/. Svetlá suspenzia sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa pridá roztok Ί-benzyloxyindol-4-karboxaldehydu /0,63 g, 2,5 mmol/ v tetrahydrofuráne /5 ml/ a potom dimetylformamid /5 ml/, získa sa číry roztok. Tento roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa odparí za vysokého vákua. Zvyšok v etylacetáte sa premyje kyselinou chlorovodíkovou, suší sa a zahustením sa získa svetlá tuhá látka.

iv/7-Kyanometoxy-4-/2-metoxykarbonyletyl/indol

Suspenzia 7-benzyloxy-4-/2/E/metoxykarbonyletenyl/indol /0,50 g, 1,63 mmol/ v metanole /40 ml/ a etylacetáte /10 ml/ sa hydrogenuje pri 42 kPa nad 10 % paládiom na aktívnom uhlí /0,10 g/ počas 3 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Miešaný roztok a zvyšok brómacetonitrilu /0,12 ml, 1,72 mmol/ v metyletylketóne sa zahrieva pod refluxom s tuhým bezvodým uhličitanom draselným /0,48 g, 3,4 mmol/ počas 3,5 hodín, naleje sa do zmesi ľad-kyselina chlorovodíková a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi ctylacctát-hcxán /1 : 3/ a získa sa svetlá tuhá látka.

b/ i/ 4-/2-Karboxyetyl/-l-[3-{2/E/-/chinolín-2-yl/-etenyl}benzyl]indol-7-yloxyacetonitril

7-kyametoxy-4-/2-metoxykarbonyletyl/indol /0,15 g, 0,58 mmol/ sa nechá reagovať s 3-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyljbenzylchloridom /0,16 g, 0,58 mmol/ metódou opísanou v príklade lc časť i. Chromatografiou surového produktu sa získa kyselina /0,19 g/ a metylester /70 mg/. Roztok esteru v tetrahydrofuráne /30 ml/ a 2M roztoku hydroxidu lítneho /3 ml/ sa mieša 5 hodín, acidifikuje kyselinou octovou a zahustením sa získa ďalšia kyselina ako produkt.

ii/ 5-<4-/2-Karboxyetyl/-l-[3-{2/E/-/chinolín-2-yl/eteny 1} benzyl] indol-7-yloxametyl>-1 H-tetrazol

Nitril /príklad 18b časť i/ sa nechá reagovať s tributylcínazidom ako je opísané v príklade 5b časť ii. Surový produkt sa rozpustí v dimetylformamide v čistí sa RPHPLC na C-18 kolóne za elúcie 90 : 10 : 0,1 metanol/voda/kyselina octová. Zahustením eluátu sa získa svetlá tuhá látka, 1.1. 181 až 184 °C.

NMR /300 MHz, /CD3/2SO/ 8 2,57, 3,00 /dva 2p,s,CH2CH2CO2H/, 5,48 /2p, s, CH2O/, 5,61 /2p, s, CH₂N/, 6,55 (lp,indol-3H/. MS M = 530.

Príklad 19

Hydrochlorid 5-<l-[3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazolu /alternatívna metóda/ a/ 1 -/3-Formylbenzyl/-7-kyanometoxyindol i/ Metyl-3 -/1,3 -dioxolan-2-yl/benzoát

Miešaný roztok metyl-3-formylbenzoátu /10,0 g, 0,61 mmol/, ctylglykolu /5,0 ml, 91 mmol/ a p-toluénsulfónovcj kyseliny /10 ml/ v toluéne 100 ml/ sa refluxuje pod Dean-Starkeovým vodným odlučovačom počas 4 hodín. Ochladený roztok sa premyje roztokom hydrouhličitanu sodného, suší sa a odparí na svetlý olej.

ii/ 3-/1,3-Dioxolan-2-yl/benzylalkohol

Roztok metyl-3-/l,3-dioxolan-2-yl/benzoátu /11,0 g, 53 mmol/ v tetrahydrofuráne /50 ml/ sa prikvapká k miešanej suspenzii lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne /3,2 g, 100 ml/. Teplota stúpla asi na 45 °C. Zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu pri chladení na teplotu miestnosti, potom sa ochladí v ľade a prikvapká sa voda /3,2 ml/, 2N hydroxid draselný /6,4 ml/ a ďalšia voda /6,4 ml/. Zmes sa odfiltruje cez Celitový filter a filtrát sa odparí na bezfarebný olej.

iii/ 3-/1,3-Dioxolan-2-yl/benzylbromid

Tuhý N-brómsukcínimid /10,4 g, 58 mmol/ sa pridá po malých častiach k miešanému roztoku 3-/l,3-dioxolan-2-yl/benzylalkoholu /9,6 g, 53 mmol/ a trifenylfosfinu /16,7 g, 64 mmol/ v dichlórmetáne /250 ml/ pri asi - 5 °C. Žltý' roztok sa mieša ďalšie 2 hodiny pri - 5 °C, potom sa pridá k suspenzii silikagélu /50 g/ v dichlórmetáne /250 ml/ a trietylamíne /2,5 ml/. Zmes sa odparí a zostávajúci silikagél sa umiestni na vrchol stĺpca silikagélu a eluuje sa zmesou etylacetát-hexán /1 : 4/. Získa sa produkt ako svetlá tuhá látka.

iv/ 1 -[3-/1,3-Dioxolan-2-yl/benzyl]-7-kyanometoxyindol % disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji /90 mg, 2,25 mmol/ sa pridá k miešanému, chladenému roztoku 7-kyanometoxyindolu /príklad la/ /0,32 g, 1,86 mmol/ v tetrahydrofuráne /8 ml/. Tmavá zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti, potom sa opäť ochladí a pridá sa roztok 3-/l,3-dioxolan-2-yl/benzylbromidu /0,50 g, 2,06 mmol/ v tetrahydrofuráne /2 ml/. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín, potom sa spracuje ľadovou kyselinou octovou /130 μΐ/, zriedi sa dichlórmetánom, premyje sa vodou, suší sa a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi etylacetát-hexán /1 : 3/.

v/1 -/3-Formylbenzyl/-7-kyanometoxyindol

Roztok 1 -[3-/1,3 -dioxolan-2-yl/benzyl]-7-ky anometoxyindolu /50 mg, 0,15 mmol/ v tetrahydrofuráne /1 ml/ a 2M kyselina chlorovodíková /0,5 ml/ sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa suší a odparením sa získa tmavý olej, b/ i/ l-[3-2/E/-/chinolín-2-yl/etenylbenzyl]indol-7-yloxyacetonitril

Roztok bis/trimetylsilyl/amidu sodného v tetrahydrofuráne /0,20 ml v M roztoku/ sa pridá k miešanej suspenzii chinolín-2-ylmetyl-trifenylfosfóniumchloridu /72 mg, 0,16 mmol/ v tetrahydrofuráne /5 ml/ pod dusíkom. Žltý roztok sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na - 70 °C. Roztok l-/3-formylbenzyl/-7-kyanometoxyindolu /43 mg, 0,15 mmol/ v tetrahydrofuráne /1 ml/ sa pridá k zmesi a zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu pri - 70 °C, nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi etylacetát-hexán /1 : 2/, získa sa svetlá tuhá látka /38 mg/.

ii/ Hydrochlorid 5-<l-[3-/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazolu

Nitril /príklad 19b časť i/ sa prevedie na tetrazolový produkt metódou opísanou v príklade lc časť ii, získa sa identický produkt.

Účinná zložka sa rozpustí v alkohole. Koncentrát sa naplní do extrudovaných nádobiek z hliníka pre inhalačné aerosóly. Nádobky sa zaplynia propelantom 12 a uzavrú vhodným dávkovacím ventilom. Objem produktu vystreknutého pri použití je 50 alebo 100 μΐ, čo je ekvivalentné 0,5 až 1 mg účinnej zložky.

Príklad 20

-< 1 -[a- {3-/1 H-Tetrazol-5-yl/fenyl]-3- {2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-l H-tetrazol a/ 3-[a-Chlór-3- (2-/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]benzonitril i/ 3-[a-Hydroxy-3-{2-/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]benzonitril

2,5M roztok n-butyllítia v hexáne /2,6 ml/ sa prikvapká k miešanému roztoku 3-brómbenzonitrilu /1,2 g, 6,56 mmol/ v tetrahydrofuráne /20 ml/ a étere /20 ml/ pri - 100 °C až - 110 °C pod dusíkom. Žltý roztok sa mieša pri -100 °C počas 5 minút, potom sa pridá roztok 3-[2-/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzaldehydu /1,7 g, 6,56 mmol/ v tetrahydrofuráne /7 ml/. Tmavohnedý roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, naleje sa do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli v zmesi etylacetát-hexán /1 : 2/, získa sa svetložltá tuhá látka.

ii/ 3-[a-Chlór-3-{2/E/-/chinolín-2-y-/etenyl)benzyi]benzonitril

Suspenzia 3-[a-hydroxy-3-(2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyljbenzonitrilu /1,4 g, 3,87 mmol/ v dichlórmetáne /75 ml/ sa mieša s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou /75 ml/ počas 3 hodín, zriedi sa vodou a neutralizuje nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje ďalším dichlórmetánom a spojené rozpúšťadlá sa sušia a odparením sa získa svetlá tuhá látka.

b/ i/ l-[a-/3-Kyanofenyl/-3-(2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl] indol-7-yloxyacetonitril

Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 16b časťi /bez RPHPLC/.

ii/ 5-<l-[a-{3-lH-Terazol-5-yl/fenyl)-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}-benzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol

Dinitril sa nechá reagovať s tributylcínazidom ako je opísané v príklade 5b časť ii a surový produkt sa čistí RPHPLC na C-l8 kolóne za elúcie zmesou 80 : 20 : 0,1 metanol/voda/kyselina octová. Odparením eluátu sa získa žltá tuhá látka, 1.1, asi 200 °C /rozkl./.

NMR/300 MHz / CD3/2SO 0 5 41 / 2p,s,OCH2/, 6,52 /lp, indol-3H/, 7,39, 7,76 /dva lp, d, -CH=CH-/.

Príklad 21

5-<l - {3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]-a-fenylbenzyl]indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-kyanometoxyindolu /príklad la/ a 3-[2/E/-/7-chlórchinolin-2-yl/etenyl]-a-fenyl-benzylchloridu /pripravený z 3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzaldehydu metódami opísanými v príklade 20 časť i a príklade 14b postupom opísaným v príklade 16b.

ÍH-NMR /300 MHz DMSO-d⁶/, δ 5,44 / 2H,s,OCH2/, 6,50 /1H, d, indol-3H/, T,TI, 7,76 /2 x 1H, d, CH=CH/, 7,74 /lH,s,Ar₂CHN/.

Príklad 22 5-<l-{a-/3-Chlórfenyl-3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl]indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým postupom ako je opísané v príklade 21.

1H-NMR /300 MHz DMSO-d⁶/, δ 5,47/5,49 /2H, OCH₂/, 6,52 /IH, d, indol-3H/, 40/7,78, /2 x 1H, d,CH=CH/, 7,75 /1H, s, Ar₂CHN/.

Príklad 23 5-<l-{3-[2/E/-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]-a-/3-trifluórmetylfeny 1} indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol

1H-NMR /300 MHz DMSO-d⁶/, δ 5,35 /2H,s, OClty, 6,52 /1H, d, indol-3H/, 780 /2 x 1H, d, CH=CH/, 7,60 /lH,s,Ar₂CHN/.

Príklad 24

5-<l - {a-/4-Chlórfenyl/-3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol

'H-NMR /300 MHz DMSO-d⁶/, δ 5,35 /2H,s, OCH2/,

6.48 Z1H, d, indol 3-H/, 7,46/7,80 /2 x 1H, d, CH=CH/, 7,82 /ÍH,s,Ar₂CHN/.

Príklad 25 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]-a-/3-metoxyfenyl/benzyl} indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol

ÍH-NMR /300 MHz DMSO-d⁶/, δ 5,47 /2H,s, OCÍty. 6,50 /1H, d, indol 3-H/, 7,35/7,76 /2 x 1H, d, CH=CH/, 7,69 /lH,s,Ar₂CHN/.

Príklad 26 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]-a-/4-metylfenyl/benzyl} indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol

'H-NMR /300 MHz DMSO-d⁶/, δ 5,45 /2H,s, OCH₂/,

6.49 /1H, d, indol-3H/, 7,35/7,75 /2 x 1H, d, CH=CH/, 7,66 /lH,s,Ar₂CHN/.

Príklad 27

5-< 1 - {a- {-4-/1H-T erazol-5-y l/fenyl)-3 - {2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol a/ 4-[a-Chlór-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]benzonitril

Táto zlúčenina sa pripraví metódami opísanými v príklade 20a a čistením chromatografiou na silikagéli.

b/ i/ l-[a-/4-Kyanofenyl/-3-/2/E/-chinolín-2-yl/-etenyl}benzyl]indol-7-yloxyacetonitril

Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 16b časť i.

ii/ 5-<l-[a-{4-(lH-Terazol-5-yl/fenyl}-3-{2/E/-/chinolín-2-y 1 /etenyl} benzyl] indol-7-yloxymety 1>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 14c časť ii /s použitím viac tributylcínazidu/. Surový produkt sa čistí premytím éterom, rozpustením v metanole a 0,2M hydroxide sodnom a vyzrážaním vodnou kyselinou octovou. NMR /300 MHz, /CD3/2SO 6,54 /lp, indol-3H/.

Príklad 28 3-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7-yl>propánová kyselina a/ Metylester 3-<-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl} indol-7-yl>propánovej kyseliny

Roztok 7-/2-kyanoetyl/l-[3-{2/E/-/7-chlórchinolím-2-yl/etenyl}benzyl]indolu /príklad 14c/ /112 mg, 0,25 mmol/ v dichlórmetáne /5 ml/ a metanolickom roztoku chlorovodíka /5 ml/ sa zahrieva pod refluxom 24 hodín , pridá sa ďalší mctanolický chlorovodík /5 ml/ po 16 hodinách. Roztok sa naleje do nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli etylacetátom-hexánom /1 : 3/, získa sa svetlá tuhá látka.

b/ 3-<l-(3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7-yl>propánová kyselina

Roztok metylesteru /príklad 28a/ /88 mg, 0,18 mmol/ v tetrahydrofuráne /5 ml/ sa mieša s M roztokom hydroxidu lítneho /5 ml/ po 16 hodinách. Roztok sa okyslí zriedenou kyselinou octovou a zrazenina sa premyje vodou /5 ml/, dimetylformamidom /0,5 ml/ a metanolom /2 ml/, t. t. 241 °C. NMR /300 MHZ, /CD3/2SO/ δ 2,45, 3,06 /dva 2p,t.CH2CH2CO2H/, 5,67 /2p, s, CH2N/, 6,58 /lp, indol 3-H/, 7,37, 7,76 /dva lp, d, -CH=CH-/. MS M=466/468.

Príklad 29 5-l-3-[2/E/y-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl-indol-6-ylmetyl-1 H-tetrazol a/ 6-Formylindol i/ 6-Hydroxymetylindol

K suspenzii lítiumalumíniumhydridu /6,18 g, 2 mol.ekv./ v suchom THF /350 ml/ pod dusíkom sa prikvapká roztok metyl-indol-karboxylátu /14,2 g, 81,1 mmol/ v suchom THF /350 ml/ a mieša sa 4 hodiny. Gélovitá suspenzia sa rozruší 2N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje sa do dietyléteru a spojené organické extrakty sa sušia, odfiltrujú a odparením vo vákuu sa získa žltý’ olej.

ii/ 6-Formylindol

K roztoku 6-hydroxymetylindolu /4,9 g, 33,3 mmol/ v suchom dichlórmetáne sa pridá roztok pyridíniumchromátu /15,97 g, 42,5 mmol/ v suchom dichlórmetáne /100 ml/ a suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín. Suspenzia sa zriedi dietyléterom a odfiltruje cez silikagél, získa sa oranžový roztok, ktorý sa odparí vo vákuu. Surová tuhá látka sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, elúciou 50 % dietyléterom v hexáne, získa sa svetlo oranžová tuhá látka. Rekryštalizáciou z dietyléteru pri 40 až 60 °C petroléteru sa získa svetlá oranžová kryštalická látka, 1.1. 126 až 128 °C.

b/ l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}indol-6-yl-acetonitril i/ l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}-6-formylindol

K roztoku 6-formylindolu /príklad 29a/ /0,63 g, 4,3 mmol/ v suchom DMF /20 ml/ sa pridá hydrid sodný /60 % disperzia v oleji/ /0,22 g, 5,5 mmol/ po častiach v priebehu 5 minút za miešania. Reakčná zmes sa mieša ďalších 20 minút, potom sa po častiach v priebehu 5 minút pridá tuhý 3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzylchlorid /príklad 14b/ /1,7 g, 5,4 mmol/ a reakčná zmes sa nechá miešať 18 hodín. Reakcia sa preruší vodou, extrahuje sa etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú vodou, potom soľankou, sušia sa, odfiltrujú a odparia vo vákuu. Surová tuhá látka sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 30 % éterom, získa sa svetlo žltá látka.

ii/ l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}indol-6-yl-acetonitril

Roztok toluénsulfonylmetylizokyanidu /0,65 g, 3,3 mmol/ v suchom dimetoxyetáne /10 ml/ sa prikvapká k miešanej suspenzii terc.butoxidu draselného /0,75 g, 6,7 mmol/ v dimetoxyetáne /10 ml/, ochladením vopred na -30 °C pod dusíkom.

Roztok 6-formylindolu /príklad 29b Časťi/ /1,31 g, 3,1 mmol/ v dimetoxyetáne /10 ml/ sa potom prikvapká pri -50 až - 60 °C. Po 1 hodine sa k studenému roztoku pridá metanol /20 ml/ a roztok sa potom zahrieva na teplotu refluxu 15 minút. Ochladený roztok sa spracuje s vodou /50 ml/, obsahujúci kyselinu octovú /1 ml/ a extrahuje sa dichlórmetánom, suší sa a filtruje a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie 50 % dietyléterom v hexáne, získa sa svetlo žltá tuhá látka, c/ 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}indol-6-ylmetyl>-1 H-tetrazol

K roztoku indolacetonitrilu /príklad 29b/ /0,8 g, 1,8 mmol/ v suchom THF /5 ml/ sa pridá tributylcínazid /0,67 g, 2,1 mmol/ a reakčná zmes sa zahrieva na 150 °C 75 minút, potom sa rozpúšťadlo rýchle oddestiluje. Ochladená guma sa rozpustí v dichlórmetáne a čistí sa rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou dichlórmetán/hexán/metanol /49 : 49 : 2/. Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetán/dietyléter sa získa žltá tuhá látka, t. t. 179 až 181 °C.

H-NMR /300 MHz DMSO-d6/, δ 4,35 /2H,s, CH2tet/, 5,45 /2H, s, CH₂N/, 6,50 / IH, d, indol-3H/, 7,44/7,81 /2 x IH, d, CH=CH/.

SK 279197 Β6

Príklad 30 5-<2-[l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}indol-6-y lety 1>-1 H-tetrazol a/ 6-Kyanoetylindol

Táto zlúčenina sa pripraví z 6-formylindolu /príklad 29a/ s použitím rovnakého postupu ako je opísaný v príklade 10a časť v a vi. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi éter/hexán. Získa sa bezfarebná kryštalická tuhá látka, b/ 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}indol-6-yletyl>-1 H-tetrazol i/ 5-< 1 - {3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/ctenyl]benzyl} indol-6-yl>propionitril

K roztoku 6-kyanoetylindolu /príklad 30a/ /0,76 g, 4,5 mmol/ v suchom DMF /25 ml/ pri teplote miestnosti sa pridá hydrid sodný /60 % disperzia v oleji/ /0,22 g, 5,5 mmol/ po častiach v priebehu 10 minút. Suspenzia sa mieša ďalších 20 minút, potom sa v priebehu 5 minút pridá tuhý 3-[2/E/-/7-chlórchinolm-2-yl/etenyl]benzylchlorid /príklad 14b/ /1,75 g, 5,6 mmol/ a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedi vodou, extrahuje sa do etylacetátu, a spojené organické extrakty sa premyjú vodou, potom soľankou, sušia sa, odfiltrujú a odparia vo vákuu. Surový olej sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 60 % dietyléterom v hexáne, získa sa svetlá žltá tuhá látka. Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetán/éter sa získajú žlté kryštály tuhej látky, t. t. 131 až 137 °C.

ii/ 5-< 1 - {3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl} indol-6-y lety 1>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví z nitrilu /príklad 30b časť i s použitím metódy opísanej v príklade 30c. Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetán/dietyléter sa získa žltá kryštalická tuhá látka, 1.1. 175 až 177 °C.

H-NMR /300 Mz DMSO-dfy, δ 3,13/3,22 /2 x 2H, t, /CH2/2tet/, 5,43 /2H, s, CH2N/, 6,45 / 1H, d, indol 3-H/, 6,92 / 1H, dd, indol 5-H/, 7,45/7,83 / 2 x 1H, d, CH=CH/.

Príklad 31

5-< 1 -[ 1 - {3 -[2/E/-/7-Chlórchinolín-7-yl/etenyl]benzy 1} indo 1-6-yl] etyl>-1 H-tetrazol a/ 6-/l-Kyanoetyl-l-{3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl}benzyljindol

Roztok 6-/kyanoetyl-l-[3-{2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/ /etenyl}benzyl]indolu /príklad 29b/ /180mg, 0,41 mmol/, metyljodidu /77 ml, 1,24 mmol/ a benzyl-trietylamóniumchloridu /94 mg, 0,41 mmol/ v dichlórmetáne /3 ml/ sa mieša s roztokom hydroxidu sodného /1,5 g/ vo vode /1,5 ml/ pri zahrievaní pod refluxom 2 hodiny. Zmes sa zriedi dichlórmetánom a vodou vrstva sa extrahuje ďalším dichlórmetánom. Spojené rozpúšťadlové vrstvy sa sušia a odparia a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi etylacetát-hexán /1 : 3/. Výsledný surový produkt sa ďalej čistí pomocou RPHPLC na C-18 kolóne /elúcia zmesou 85 : 15 : 0,1 metanol/voda/kyselina octová a nasledujúcou kryštalizáciou zo zmesi metanol-voda.

b/ 5-< 1 -[ 1 - {3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-7-yl/etenyl]benzyl} indol-6-y 1] etyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví ako surová hydrochloridová soľ metódou opísanou v príklade 14c časť i i a čistí sa pomocou RPHPLC na C-18 kolóne /elúciou zmesou 85 : 15 : 0,1 metanol/voda/kyselina octová/. Odparením eluátu sa získa žltá tuhá látka, 1.1, asi 150 °C /rozkl/.

NMR /300 MHz, /CD3/2SO/ 1,70/3p, d, CH3CH/, 4,60 /lp, d, CHMe/, 5,64 /2p, s, CH2N/, 6,47 /lp, indol 3H/, 7,44,7,81 /dva lp, d, -CH=CH-/. MS M=491/493.

Príklad 32

-<2- {1 -[3- {2/E/-/7-Chlórchmolín-2-yl/eteny 1} benzy 1]indol-7-yl} -1 -metyl etyl>-1 H-tetrazol a/ 7-/2-Kyano-l-metyletyl/indol i/ 7-Acetylindol

Táto zlúčenina sa pripraví zo 7-brómindolu s použitím metódy opísanej v príklade 14a časť i, s prerušením tvorby dianiónu dimctylacetamidom namiesto dimetylformamidu.

ii/ 7-/2-Kyano-l-metyetenyl/indol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-acetylindolu s použitím metódy opísanej v príklade 10a časť v, 1.1. 88 až 90 °C.

iii/ 7-/2-Kyano-1 -metyletyl/indol

Táto zlúčenina sa pripraví z nenasýtenej zlúčeniny /príklad 32a časť ii/ hydrogenáciou podľa metódy opísanej v príklade 10a časť vi.

b/ 5-<2-{l-[3-{2/E/-/7-Chlórchinolm-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yl} -1 -metyletyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví zo 7-/2-kyano-lmetyletyl/indo-lu /príklad 32a/ a 3-[2/E/-/7-chlórchinolín2-yl/etenyl]-benzylchloridu /príklad 14b/ metódami opísanými v príklade 30b, 1.1. 175 až 178 °C.

Príklad 33 5-<l-(3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}-3-metylindol-7-yletyl>-1 H-tetrazol a/ 7-Formyl-3-metylindol i/ 7-Bróm-3-metylindol

Horčíkové hobliny /1,45 g/ v suchom THF /10 ml/ sa miešajú pri teplote miestnosti pod dusíkom a pridá sa kryštál jódu, ďalej niekoľko mililitrov roztoku 1-bróm-l-propénu /7,25 g, 0,06 mol/ v suchom THF /50 ml/. Po zohriatí pre iniciáciu reakcie sa zostávajúci roztok brómpropénu prikvapká rýchlosťou, ktorá udržuje reflux. Po pridávaní sa reakčná zmes zahreje na teplotu refluxu a udržuje sa na nej ďalšiu hodinu, ochladí sa a rýchle sa pridá k miešanému roztoku 2-brómnitrobenzénu /4,04 g, 0,02 mol/ v suchom THF /70 ml/ pri -40 °C pod dusíkom. Reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút pri -40°C, potom sa preruší nasýteným vodným chloridom amónnym a extrahuje sa do dietyléteru. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, sušia sa, filtrujú a odparia vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, elúcia sa vykonáva 25 % dietyléterom v hexáne, získa sa žltooranžový olej.

ii/ 7-Formyl-3-metylindol

Táto zlúčenina sa pripraví z brómindolu /príklad 33a časť i/ /8,8 g/ s použitím metódy opísanej v príklade 14a, časť i/ a čistí sa rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie 30 % diétyléterom v hexáne, získa sa žltá tuhá látka /4,73 g/. Rekryštalizáciou z petroléteru /40 až 60 °C/ sa získa žltá kryštalická tuhá látka, 1.1. 77 až 79 °C.

iii/ 7-[2/E/-Kyanoetenyl]-3-mety1indol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-formyl-3-metylindolu metódou opísanou v príklade 10a časť v. Surový produkt sa rekryštalizuje z toluénu, získa sa žltá tuhá látka, 1.1. 225 až 227 °C.

iv/ 7-Kyanoetyl-3-metylindol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-[2/E/-kyanoetenyl]-3-mctylindolu metódou opísanou v príklade 10a časť vi. Surový produkt sa rekryštalizuje zo zmesi dietyléter/hexán, získa sa bezfarebná kryštalická látka, 1.1. 146 až 148 °C. b/ 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl}-3-mety lindol-7 -yletyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví z 7-kyanoety 1-3-metylindolu /príklad 33a/ a 3-[2/E/-/7-chlórchinolin-2-yl/etenyl]benzylchloridu /príklad 14b/ postupom opísaným v príklade 30b, 1.1. 226 až 229 °C. 1H-NMR /300 MHz DMSO-d⁶/, δ 2,30 / 3H, s, 3-Me/, 3,09/3,26 /2 x 2H, t, /CH₂/₂tet/, 5,62 /2H, s, CH₂N/, 7,43/7,74 (2 x 2H, d, CH=CH/.

Príklad 34 5-<l-(3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]-a-[3-/lH-tetrazol-5-yl/propyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol a/ 7-Kyanometoxyindol i/ 2-Benzhydriloxynitrobenzén

2-nitrofenol /11,0 g, 79 mmol/, bezvodý uhličitan draselný /17,6 g, 127,4 mmol/ a benzhydrylbromid /19,6 g, 79 mmol/ v acetóne /220 ml/ sa refluxuje pod dusíkom 5 hodín. Zmes sa ochladí, odfiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, odfiltruje a odparí. Trituráciou s petroléterom /60 až 80 °C/ sa získa hnedá tuhá látka.

ii/ 7-Benzhydryloxyindol

K miešanému roztoku chráneného nitrofenolu /3,05 g, 10 mmol/ /príklad 34a časť i/ v suchom THF /100 ml/ pri

- 40 °C, pod dusíkom sa pridá IM vinylmagnéziumbromid v THF /35 ml/ v priebehu 5 minút. Po miešaní ďalšiu trištvrte hodinu pri - 40 °C sa reakčná zmes naleje do vodného chloridu amónneho a extrahuje do etyléteru. Spojené organické extrakty sa sušia, odfiltrujú a odparia vo vákuu. Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluuje 12,5 % etylacetátom v hexáne, získa sa svetlo žltá tuhá látka.

iii/ 7-Kyanometoxyindol

Chránený 7-substituovaný indol /príklad 34a časť ii/ /0,53 g, 1,75 mmol/ v metanole /10 ml/ a toluéne /10 ml/ sa hydrogenuje pri tlaku 35 kPa v Parrovej aparatúre po 1 hodinu za prítomnosti Pearlmannovho katalyzátora /0,33 g/. Reakčná zmes sa odfiltruje cez Celit a filtrát sa odparí vo vákuu. Surový 7-hydroxyindol sa vyberie do metyletylketónu /20 ml/ a pridá sa brómacetonitril /0,65 g, 5,25 mmol/ a bezvodý uhličitan draselný /0,6 g, 4,35 mmol/. Zmes sa refluxuje pod dusíkom 1 hodinu, ochladí sa a neleje do zmesi 2,5M kyseliny chlorovodíkovej a ľadu a extrahuje sa do dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa, sfiltruje a odparí vo vákuu.

Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluuje 20 % etylacetátom v hexáne, získa sa bronzovo sfarbená tuhá látka.

b/ 5-Chlór-5-{3-[2/E/-7-chlórchinolin-2-yl/etenyl]fenyl}pentán-nitril i/ 5-Hydroxy-5-{3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]fenyl} pentán-nitril

Suspenzia zinkového prachu /0,85 g, 13 mmol/ v suchom THF /1 ml/, obsahujúcom dibrómetán /0,095 g, 0,5 mmol/ sa zahrieva na 65 °C po 1 minútu za miešania. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá trimetylsilylchlorid /50 μΐ, 0,4 mmol/ a reakčná zmes sa mieša 15 minút. Počas 15 minút sa prikvapká 4-jódbutyronitril /2,44 g, 12,5 mmol/ v suchom THF a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri 40 °C. Výsledný zinočnatan sa ochladí na teplotu miestnosti.

K roztoku zinočnatanu sa pridá 3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzaldehyd /príklad 6a, časť i/ /1,82 g, 6,2 mmol/ v suchom THF /10 ml/ a výsledná zmes sa ochladí na 0 °C. Pri miešaní sa počas 5 minút prikvapká IM chlorid titaničitý v dichlórmetáne /6,2 ml, 6,2 mmol/, tmavý roztok sa mieša ďalšiu pol hodinu pri 0 °C, potom 3 hodiny pri teplote miestnosti.

Reakčná zmes sa zriedi 20 % metanolom v chloroforme a premyje sa vodným hydroxidom sodným, potom vodou. Organické extrakty sa sušia, odfiltrujú a odparia vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 25 až 50 % etylacetátom v hexáne, získa sa svetlá gumovitá látka. Kryštalizáciou z dietyléteru sa získajú bezfarebné kryštály.

ii/ 5-chlór-5-{3-[2/E/-7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]fenyl}pentánnitril

Roztok alkoholu /príklad 34b, časť i/ /0,90 g, 2,5 mmol/ v dichlóretáne /50 ml/ sa ochladí na 0 °C a mieša sa počas 2 minút sa pridáva súčasne tionylchlorid /0,22 ml, 3 mmol/. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu pol hodinu pri 0 °C, potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi v dichlórmetáne a premyje sa vodným hydrouhličitanom sodným, potom vodou, suší sa, odfiltruje a odparí vo vákuu.

Surová vzorka, obsahujúca približne 10 % zodpovedajúceho styrénu podľa NMR, sa použije v ďalšom stupni bez čistenia.

c/ 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]-a-[3-/lH-tetrazol-5-yl/propyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol i/ 2-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]-a-[3-kyanopropyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol

7-kyanometyloxyindol /príklad 34a/ /0,33 g, 1,9 mmol/ sa rozpustí v suchom DMF /10 ml/ a mieša sa, pridáva sa pritom počas 5 minút po dávkach hydrid sodný /0,084 g, 2,1 mmol/ /60 % disperzia v minerálnom oleji/. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pol hodiny, potom sa pridá chlorid /príklad 34b/ /0,88 g, 2,3 mmol/ v suchom THF /2 ml/. Miešaná reakčná zmes sa zahrieva na 55 °C počas 18 hodín, potom sa ochladí, naleje sa do vody a extrahuje sa do etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú vodou, potom soľankou, sušia sa, filtrujú a odparia sa vo vákuu.

Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 25 až 40 % etylacetátom v hexáne, získa sa požadovaný produkt a regenerovaný 7-kyanometyloxy-indol.

ii/ 5 -< 1 - {3 -[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]-a-[3 -/1H-tetrazol-5-yl/propyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol

Dinitril /príklad 34c, časť i/ /0,1 g, 0,19 mmol/ a tributylcínazid /0,192 g, 0,58 mmol/ sa rozpusti v dimetoxyetáne /1,5 ml/ a zahrieva sa na 120 °C počas 8 hodín, potom sa rozpúšťadlo odparí. Vzniknutá gumovitá látka sa trochu ochladí, vyberie sa do dimetoxyetánu a okyslí sa kyselinou octovou. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 0 až 10 % metanolom v dichlórmetáne. Výsledná žltá tuhá látka sa trituruje s dichlórmetánom a filtráciou sa získa produkt.

•H-NMR /300 MHz DMSO-d6/, δ 1,69 /2H,m/, 2,25/2,50 /2H,m/, 2,96 /2H,t/, 5,60 /2H,s/, 6,30 /lH,t/, 6,55 /lH,d/, 6,82 /lH,d/, 6,93 /lH,t/, 7,12 /lH,d/, 7,19 /1H, d/, 7,27 /lH,t/, 7,40 /lH,d/, 7,54 /1H/, 7,60 /lH,d/, 7,61 /1H, dd/, 7,74 /1H, d/, 7,76 /lH,d/, 7,92 /lH,d/, 8,01 /lH,d/, 8,03 /lH,d/, 8,42 /1H, d/, MS /M+H/ = 603/605.

Príklad 35

5-< 1 - {3 -[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl)-a-metyl-benzyl} indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol a/ 1 -Chlór-1 - {3 -[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/eteny ljfeny 1} etén i/ l-(3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]fenyl}etanol 3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzaldehyd /príklad 6a časť i/ /2,44 g, 8,3 mmol/ v suchom THF /75 ml/ sa ochladí na ľadovom kúpeli pod dusíkom a za miešania sa počas 5 minút pridáva IM metylmagnéziumjodid v dietylétere /9,9 ml/. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C pol hodiny, nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a reakcia sa preruší vodou. Zmes sa extrahuje do etylacetátu, spojené organické extrakty sa sušia, sfíltrujú a odparia sa vo vákuu.

Čistením rýchlou chromatografiou na silikagéli, elúciou 0-25 % etylacetátom v chloroforme sa získa bezfarebná kryštalická tuhá látka.

ii/ 1 -Chlór-1 -{3-[2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]fenyl}etán

Alkohol /príklad 35a časť i/ /1,15 g, 3,55 mmol/ v dichlóretáne /25 ml/ sa ochladí na ľadovom kúpeli a k miešanému roztoku sa počas 2 minút pridáva tionylchlorid /0,32 ml, 4,4 mmol/. Reakčná zmes sa ďalej mieša pri 0 °C počas 15 minút, potom pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa premyje vodným uhličitanom draselným, potom vodou, suší sa, odfiltruje a odparí vo vákuu.

Kryštalizáciou zo zmesi ctylacetát/hexán sa odstráni styrénová nečistota. Materský lúh, obsahujúci požadovaný produkt sa odparí vo vákuu a použije sa v ďalšom stupni bez čistenia.

b/ 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolin-2-yl/etenyl]-a-metylbenzyl} indol-7-yloxymetyl>-1 H-tetrazol i/ 2-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]-a-metylbenzyl} indol-7-yloxy>acetonitril

Benzylchlorid /príklad 35a/ /0,79 g, 2,4 mmol/ sa nechá reagovať s 7-kyanometylénindolom /príklad 25a/ /0,34 g, 2 mmol/ ako je opísané v príklade 26c časť i za vzniku požadovaného produktu.

ii/ 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolin-2-yl/etenyl]-a-metylbenzyl} indol-7-y loxymetyl>-1 H-tetrazol

Nitril /príklad 35b časť i/ /0,25 g, 0,54 mmol/ sa nechá reagovať s tributylcínazidom /0,27 g, 0,81 mmol/ ako je opísané v príklade 25c časť ii. Okyslením kyselinou octovou vykryštalizuje produkt z dimetoxyetánového roztoku, získajú sa žlté mikrokryštály tuhej látky, 1.1. 237 až 238 °C.

¹ H-NMR /300 MHz DMSO-d6/, δ 1,86 /3H,d/, 5,49/5,57 /2 x 1H, d/, 6,45 /lH,q/, 6,54 ZlH,d/, 6,80 /lH,d/, 6,93 /lH,t/, 6,97 /lH,d/, 7,20 /lH,t/, 7,26 /lH,t/, 7,35 /1H, d/, 7,40 /lH,bs/, 7,56 /lH,d/, 7,59 /1H, dd/, 7,68 /lH,d/, 7,71 /1H, d/, 7,91 /1H, d/, 8,01 /1 H,d/, 8,02 /lH,s/, 8,41 /1 H,d/.

Príklad 36 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl]-a-etylbenzyl} indol-7-yloxymetyl>-l H-tetrazol

Táto zlúčenina sa syntetizuje metódami opísanými v príklade 35,1.1. 161 až 162 °C.

^JH-NMR /300 MHz DMSO-d⁶/, δ 0,84 /3H,t/, 2,21/2,34 /2H,m/, 5,53 /2H,S/, 6,21 /lH,t/, 6,52 /lH,d/, 6,85 /lH,d/, 6,92 /lH,t/, 7,16 /lH,d/, 7,17 /lH,d/, 7,28 /1H, t/, 7,42 /lH,d/, 7,56 /lH,s/, 7,57 /1H, d/, 7,59 /lH,d/, 7,71 /1H, d/, 7,76 /1H, d/, 7,90 /lH,d/, 8,01 /lH,d/, 8,02 /lH,s/, 8,42/lH,s/. MS /M+H/= 521/523.

Príklad 37

5-< 1 - {3-[2/E/-/2-Pyridyl/eteny ljbenzyl} indol-7-y 1 etyl> 1H-tetrazol a/7-/2-Kyanoetyl/indol i/ 7-Formylindol

Zmes 2-nitrobenzaldehydu /70 g, 0,46 mmol/, n-butánu /100 g, 1,35 mmol/ a 4-toluénsulfónovej kyseliny /0,5 g/ v toluéne /700 ml/ sa zahrieva na teplotu refluxu 4 hodiny za odstraňovania vody pomocou Dean-Starkovho zariadenia. Po vychladnutí sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie do dietyléteru. Roztok sa premyje vodným hydrouhličitanom sodným, potom vodným metabisulfitom sodným, suší sa, odfiltruje a odparí vo vákuu, získa sa surový dibutylacetal.

Acetal sa vyberie do suchého THF /2 1/ a ochladí sa na

- 65 °C. Počas asi 10 minút sa rýchle pridá IM vinylmagnéziumbromid v THF /1400 ml/ pri udržovaní teploty pod

- 40 °C. Po 15 minútovom miešaní sa pridá ďalší podiel IM vinylmagnéziumbromidu /200 ml/ a mieša sa 25 minút.

Reakčná zmes sa preruší nasýteným vodným chloridom amónnym a extrahuje sa do dietyléteru. Spojené organické extrakty sa sušia, filtrujú a odparia vo vákuu na olej.

Tento olej sa ihneď spracuje s 0,5N kyselinou chlorovodíkovou /100 ml/ v THF /800 ml/ a mieša sa 15 minút pod dusíkom. Reakcia sa potom preruší vodným hydrouhličitanom sodným a extrahuje sa dietyléterom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa, odfiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do hexánu /3 až 4 objemy/ a odfiltruje sa cez silikagél /200 g/, dopredu zvhlčený 20 % etylacetátom v hexáne. Silikagél sa ďalej eluuje 20 % etylacetátom v hexáne, získa sa surový produkt po odparení ako žltá tuhá látka. Táto sa rekryštalizuje z petroléteru 80-100 °C.

ii/ 7-[2/E/-Kyanoetenyl] indol

7-formylindol /príklad 37a časť i/ sa nechá reagovať postupom podľa príkladu 10a časť v, získa sa kyanoetenylindol.

iii/ 7-/2-Kyanoetyl/indol

Kyanoetenylindol /príklad 37a časť ii/ sa nechá reagovať postupom podľa príkladu 10a časť vi, získa sa kyanoetylindoi.

b/ 3-[2/E/-/2-Pyridyl/etenyl]benzylchlorid i/ 2-Pikolyltrifenylfosfóniumchlorid

2-pikolylchlorid /7,4 g, 58 mmol/ /z hydrochloridu/ a trifenylfosfín /16,7 g, 64 mmol/ v toluéne /100 ml/ sa zahrieva na teplotu refluxu 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli, vyzrážaný produkt sa odfiltruje a premyje toluénom, získaný produkt sa vysuší.

ii/ Metyl-3-[2/E/-/2-pyridyl/etenyl]benzoát

Fosfóniova soľ /11,3 g, 29 mmol/ /príklad 37b časť i/ sa rozpustí v suchom THF /200 ml/ a ochladí sa na - 70 °C pod dusíkom, v priebehu 15 minút sa pridá 2,5M n-butyllítium v hexáne /11,6 ml, 29 mmol/ a reakčná zmes sa mieša pri - 70 °C ďalšiu pol hodinu. Počas 10 minút sa pridá metyl-3-formylbenzoát /4,32 g, 26,3 mmol/ v suchom THF /50 ml/ a mieša sa pol hodiny pri -70 °C. Potom sa reakčná zmes mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa do dietyléteru, premyje sa vodou, suší sa, odfiltruje a odparí vo vákuu.

Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 40 až 60 % dietyléterom v petrolétere 60 až 80 °C, získa sa zmes trans a cis izomérov. Rekryštalizáciou z dietyléteru /40-60 % benzínu sa získa čistý trans produkt.

i i i/ 3 - [2/E/-/2-Pyridyl/eteny 1] benzy lalkohol

Metylbenzoát /príklad 37b časť ii/ /2,25 g, 9,4 mmol/ sa rozpustí v suchom toluéne /60 ml/ a ochladí sa na -70 °C pod dusíkom. Počas 15 minút sa pridá IM DIBAL v dichlórmetánc /18,8 ml, 18,8 mmol/ a reakčná zmes sa nechá 30 minút ohriať na -30 °C. Reakcia sa preruší starostlivým pridaním metanolu /8 ml/, potom vody a po filtrácii cez Celit sa organická fáza odparí vo vákuu.

Čistením rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dietyléterom sa získa svetlý olej.

iv/ Hydrochlorid 3-[2/E/-/-pyridyl/etenyl]benzylchloridu

Benzylalkohol /príklad 37b časť iii/ /0,83 g, 3,9 mmol/ sa rozpustí v dichlórmetáne/35 ml/ a ochladí sa na ľadovom kúpeli. Počas 10 minút sa pridá tionylchlorid /1,3 g, 11 mmol/ a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Po 18 hodinovom miešaní sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, získa sa surový produkt, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom stupni.

c/ 5-< 1 -{3-[2/E/-/2-Pyridyl/etenyl]benzyl}indol-7-yletyl>-lH-tetrazol i/ 3-< 1 - {3-[2/E/-/2-Pyridy 1/etenyljbenzy 1} indol-7-yl>propionitril

7-/2-kyanoetyl/indol /0,57 g, 3,35 mmol/ /príklad 37a/ v suchom DMF /10 ml/ sa ochladí na kúpeli /ľad/ a za miešania sa pridá chlorid sodný /60 % disperzia v oleji/ /0,15 g, 3,7 mmol/. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša trištvrte hodiny. Rýchle sa pridá roztok benzylchloridu /príklad 37b/ ako voľná báza /0,77 g, 3,35 mmol/ v DMF /5 ml/ a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny.

Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pridá sa voda a prevedie sa extrakcia etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa, odfiltrujú a odparia vo vákuu. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa 35 % etylacetátom v hexáne, získa sa bezfarebná kryštalická látka.

ii/ 5-<l-{3-[2/E/-/2-Pyridyl/etenyl]benzyl}indol-7-yletyl>-lH-tetrazol

Nitril /príklad 37c časťi/ /0,124 g, 0,34 mmol/ a tributylcínazid /0,169 g, 0,51 mmol/ sa zahrieva na 150 °C pod dusíkom 1 hodinu. Po vychladnutí sa gumovitá látka vyberie do dimetoxyetánu /1 ml/, okyslí sa kyselinou octovou a nechá sa kryštalizovať pri 0 °C. Produkt sa odfiltruje, premyje sa chladným dimetoxyetánom a suší sa vo vákuu, získa sa žltohnedá tuhá látka, 1.1. 237 až 239 °C 1H-NMR /300 MHz DMSO-d6/, δ 3,09 /2H,t/, 3,23 /2H, t/, 5,68 /1H, d/, 6,72 /lH,d/, 6,82 /lH,dd/, 6,94 /lH,t/, 7,17-7,30 /4H/, 7,46-7,55 /5H/, 7,78 /lH,dt/, 8,55 /1H, m/.

Príklad 38 5-<l-{3-[2/E/-/4-Izopropyltiazol-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7 - y 1 ety 1>-1 H-tetrazol a/ 3-[2/E/-/4-Jzopropyltiazol-2-yl/etenyl]benzylchlorid i/ 3-[2/E/-/4-Izopropyltiazol-2-yl/etenyl]benzaldehyd

K roztoku dietyl-4-izopropyltiazol-2-ylmetylfosfonátu /3,8 g, 13,7 mmol/ v suchom THF /75 ml/, ochladenom na - 70 °C pod dusíkom sa rýchle pridá 2,5M n-butyllítium /5,76 ml/ v hexáne, teplota sa nechá stúpnuť na asi - 40 °C počas pridávania. Zakalená zmes sa mieša pri - 70 “C 20 minút, potom sa prikvapká k roztoku izoftalaldehydu /2,75 g, 20,6 mmol/ v suchom THF /50 ml/ ochladenom na - 30 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pridá sa voda a extrahuje sa dietyléterom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, potom soľankou, sušia sa, odfiltrujú a odparia vo vákuu, získa sa žltý olej.

ii/ 3-[2/E/-/4-Izopropyltiazol-2-yl/etenyl]benzalkohol

Surový aldehyd /príklad 38a časť i/ sa rozpustí v etanole /30 ml/ a ochladí sa na ľadovom kúpeli. Po častiach sa pridá bórohydrid sodný /1,73 g/, ľadový kúpeľ sa odstráni a mieša sa 40 minút. Nadbytočný bórohydrid sa rozruší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Ku zvyšku sa pridá dietyléter a premyje sa vodou, potom soľankou. Organický extrakt sa suší, odfiltruje a odparí vo vákuu. Čistením rýchlou chromatografiou za elúcie 40 až 60 % dietyléterom v benzíne 60 až 80 °C sa získa produkt.

iii/ 3-[2/E/-/4-Izopropyltiazol-2-yl/etenyl]benzylchlorid

Benzylalkohol /príklad 38a časť ii/ sa nechá reagovať s tionylchloridom ako je opísané v príklade 38b časť iv, získa sa zodpovedajúci benzylchlorid vo forme svojej hydrochloridovej soli.

b/ 5-<l-{3-[2/E/-/4-Izopropyltiazol-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7-y lety 1>-1 H-tetrazol

Benzylchlorid /príklad 38a/ sa nechá reagovať s 7-/2-kyanoetyl/indolom /príklad 37a/ a prevedie sa na tetrazol ako je opísané v príklade 37c, 1.1. 161 až 163 °C.

1H-NMR /300 MHz DMSO-dfy, δ 1,26 /6H,d/, 3,05 /IH, m/, 3,08 /2H, tí, 3,26 /2H,t/, 5,67 /2H,s/, 6,58 /1 H,d/, 6,72 /1 H,d/, 6,81 /ÍH,d/, 6,94 /IH, tí, 7,24-7,36 /5H/, 7,48 /IH, dd/, 7,50/IH,d/, 7,56 /IH, d/.

MS/M+H/= 455.

Príklad 39

5-< 1 - {3-[2/E/-/4-Cyklopropyltiazol-2-yl/etenyl]benzyl} ind o 1-7-y lety 1>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa syntetizuje metódami opísanými v príklade 38, t.t.204 až 207 °C.

1H-NMR /300 MHz DMSO-d6/, δ 0,82-0,91 /4H,m/, 2,08 /IH, m/, 3,07 /2H, tí, 3,25 /2H,t/, 5,66 /2H,s/, 6,57 /lH,d/, 6,70 /lH,d/, 6,80 /lH.dd/, 6,93 /IH, tí, 7,46-7,55 /4H/, 7,23-7,30 /4ΗΛ

Príklad 40 5-<l-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl)benzyl]indol>-1 H-tetrazol i/1 -[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol>-6-karboxaldehyd

Práškovaný hydroxid draselný /0,50 g, 8,93 mmol/ sa pridá k miešanému roztoku indol-6-karboxaldehydu /príklad 29a/ /0,54 g, 3,70 mmol/ v dimetylsulfoxide /10 ml/. Roztok sa mieša pod dusíkom počas 10 minút, potom sa pridá hydrochlorid a-fenyl-3-[2/E/-/chinolín-2-yl/etenyljbenzyl-chloridu /príklad 16a/ /1,75 g, 4,46 mmol/ a miešaná zmes sa zahrieva na 60 °C po 4 hodiny. Zmes sa naleje do roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa dichlórmetánom a extrakt sa suší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi etylacetát-hexán /1:3, získa sa gumovitá tuhá látka, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi éter-hexán, 1.1. 75 °C.

ii/ l-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyi}benzyl]indol-6-metanol

Tuhý bórohydrid sodný /0,11 g, 2,89 mmol/ sa pridá k miešanej suspenzii l-[a-fenyl-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-6-karboxaldehydu /0,32 g, 0,69 mmol/ v metanole /10 ml/ a zmes sa mieša 30 minút, získa sa číry roztok, ktorý sa naleje do roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí, získa sa tuhý produkt.

iii/ 6-Chlórmetyl-l-[a-fenyl-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyljbenzyljindol

N-chlórsukcínímid /0,11 g, 0,85 mmol/ sa pridá k miešanému roztoku l-[a-fenyl-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-6-metanolu /0,33 g, 0,85 mmol/ v dichlórmetáne /5 ml/. Roztok sa mieša 2 hodiny, potom sa chromatografuje na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát-hexán /1:3/. Získa sa svetlá gumovitá látka.

iv/ l-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]-indol-6-acetonitril

Roztok 6-chlórmetyl-1 -[a-fenyl-3- (2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indolu /0,21 g, 0,43 mmol/ a kyanidu draselného /42 mg, 0,65 mmol/ v dimetylsulfoxide /5 ml/ sa mieša 3 hodiny, naleje sa do roztoku chloridu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa suší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-hexán /1 : 3/. Získa sa svetlá gumovitá látka.

v/ 5-<l-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolín-2-yl/etenyl}benzyl]indol-6-ylmetyl>-1 H-tetrazol

Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 14c časť ii. Dimetoxyetánový roztok sa okyslí kyselinou octovou, zahustí sa na malý objem a zriedi éterom, získa sa žltá tuhá látka, 1.1. 182 °C.

NMR /300 MHz, /CD3/2SO/ δ 4,32 / 2p, s, CH2tet/, 6,51 /lp, indol, 3H, 7,42, 7,80/dva lp, d, -CH=CH-/.

Príklad 41 a 42

Geometrické izoméry 5-<2-[l-|3-2/E/-/7-Chlórchinolín-2-yl/etenyl-benzyl}indol-7-yl]etenyl>-lH-tetrazol

Tetrazol-5-ylmetyl-trifenylfosfíniumbetain /0,38 g, 1,1 mmol/ v suchom THF /10 ml/ sa ochladí na ľadovom kúpeli pod dusíkom a za miešania sa pridá 1,5 M lítiumizoprpylamid v THF /0,8 ml, 1,2 mmol/. Zmes sa mieša pri 0 °C pol hodinu, potom sa naraz pridá l-{3-2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl]benzyl} indol-7-yl-karboxaldehyd /pripravený podľa príkladu 13a/ /0,43 g, 1 mmol/ v suchom THF /5 ml/. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa metanol /25 ml/ a surová reakčná zmes sa preadsorbuje na silikagél pred delením rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa najprv 50 % acetónom v hexáne, získa sa 0,20 g nezreagovaného aldehydu, potom 10 % metanolom v dichlórmetáne, získa sa surová vzorka dvoch geometrických izomérov produktu. Surový produkt sa suspenduje v chloroforme /5 ml/, spracuje sa ultrazvukom a tuhá látka sa odstráni filtráciou. Získa sa 5-<2/E/-[l-{3-/2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl/benzyl} indol-7-yl]etenyl>-1 H-tetrazol. 1H-NMR /300 MHz DMSO-dfy, δ 6,65 /IH, d, indol 3H/, 6,89/8,29 /2 x IH, d, CH=CH tetZ, 7,30 /IH, d, CH=CH-chinolín/, 7,64 /IH, d, CH=CH-chinolín/, 7,64 /IH, d, indol 2H/.

Materské lúhy sa čistia preparatívnou RP-HPLC na stĺpci Dynamax C-18, za elúcie zmesou 85 : 15 : 0,2 metanol/voda/kyselina octová. Získa sa ďalší trans produkt a 5<2-/Z/-[l-{3-2/E/-/7-chlórchinolín-2-yl/etenyl/benzyl}indol-7-y1]etenyl>-l H-tetrazol.

1H-NMR /300 MHz DMSO-d⁶/, δ 6,62 /1 H, d, indol 3 H/, 5,5/5,7 /2 x IH, d, CH=CH tet/, 7,36 /1 H, d, CH=CH-chinolín/, 7,51 /IH, d, indol 2H/, 7,75 /1 H, d, CH~CH-chinolín/.

Príklad 43

5-<2- {1 -[3-/2-/7-Chlórchinolín-2-yl/etyl/benzyl]indol-7-y 1} ety 1>-1 H-tetrazol

5-<2-{l-[3-/2-/7-chlórchinolín-2-yl/etyl/benzyl]indol-7-yl}etyl>-l H-tetrazol /príklad 14/ /0,3 g, 0,61 mmol/ sa suspenduje v metanole /100 ml/ a pridá sa 0,2M hydroxid sodný /3,35 ml, 0,67 mmol/. K výslednému roztoku sa pridá 10 % paládium na uhlí /0,1 g/ a reakčná zmes sa hydrogenuje v Pátrovej aparatúre pri 45,5 kPa počas 10 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Celit, filtrát sa okyslí kyselinou octovou a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Čistením pomocou RPHPLC na C-18 kolóne za elúcie zmesou metanol/voda/kyselina octová /78 : 22 : 0,1/ sa získa požadovaný produkt s rýchle sa eluujúcim kontaminantom. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/dietyléter sa získa 5-<2- {1 -[3-/2-/7-chlórchinolín-2-yl/etyl/benzyl]indol-7-yl}etyl>-lH-tetrazol, 1.1. 163 až 165 °C.

1H-NMR /300 MHz DMSO-d⁶/, δ 2,93-3,18 /8H, m. 4 x CH₂/, 5,60 /2H, s, NCH₂/, 6,50 /IH, d, indol-3H/, 7,38 /IH, d, indol-2H/. MS /M+S/ = 493.

Príklad 44

Nasledujúce zlúčeniny sú pripravené rovnakými metódami aké sú opísané v uvedených príkladoch.

5-<2- {1 -[3-/2-benztiazol-2-yletenyl/benzyl]indol-7-yl} etyl>-1 H-tetrazol

5-<2- {1 -[3-/2-benzoxazol-2-yletenyl/benzyl]indol-7-yl} etyl>-1 H-tetrazol

5-<2- {1 -[3-/2-chinoxalin-2-yletenyl/benzyl]indol-7-yl} ety 1>-1 H-tetrazol

5-<2- {1 -[3-/2-chinazolín-2-yletenyl/benzyl]indol-7-y 1} ety 1 >-1 H-tetrazol

Nasledujúce prípravky ilustrujú vynález.

Príklad 45

Mäkké želatínové kapsuly

Každá mäkká želatínová kapsula obsahuje : účinnú zložku 150 mg podzemnicový olej 150 mg

Po zmiešaní sa zmes naplní do mäkkých želatínových obalov s použitím vhodného zariadenia.

Príklad 46

Tvrdé želatínové kapsuly

Každá kapsula obsahuje. účinnú zložku 50 mg

PEG 4000 250 mg

PEG 4000 sa roztaví a zmieša s účinnou zložkou. Roztavená zmes sa naplní do kapsúl a nechá vychladnúť.

Príklad 47

Aerosól

účinná zložka	10 mg
etanol	50 mg
dichlórdifluórmetán
/Propellant 12/	658 mg
dichlórtetrafluóretán
/propellant 114/	282 mg

Účinná zložka sa rozpustí v etanole. Koncentrát sa naplní do extrudovaných hliníkových nádobiek na inhalačné aerosóly. Nádobky sa odplynia propellantom 12 a uzavrú vhodným dávkovacím ventilom. Objem produktu vystreknutého pri použití je 50 až 100μ1, čo zodpovedá 0,5 až 1 mg účinnej zložky.

Claims

1. N-Benzylindoly všeobecného vzorca (I), v ktorom

Rl znamená vodík, halogén, skupiny Cj^alkyl, Ci_4alkoxy, kyano, karboxy, tetrazolyl, trihalogénmetyl, hydroxy-C]_4alky, formy 1, -CH₂Z, -CH=CH-Z alebo -CH₂CH₂Z, v ktorom Z je karboxyl alebo tetrazolyl,

R2 znamená halogén, skupiny kyano, karboxy, tetrazolyl alebo skupinu -CON7r8 , v ktorom R7 a R8 znamená jednotlivo vodík alebo Cj^alkyl,

R3 a R4 znamenajú jednotlivo vodík, skupiny Cj^alkyl, fenyl, ktorý môže byť substituovaný

C]-4alkylom, Ci.4alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, halogénom, trihalogénmetylom, karboxy, Ci.4alkoxykarbonylom alebo triazolylom, alebo Cj^alkyl substituovaný skupinou -CONR^rS, v ktorom R² a R8 majú uvedené významy,

R5 znamená skupinu vzorca, kde W je -CH-CH-, -CH=N-, -N=CH-, -O- alebo -S-,

R9 znamená vodík, halogén, Ci_4alkenyl, Cj^alkoxy alebo trihalogénmetyl a

R¹⁰ je vodík, C]_4alkyl, C2-6alkenyl, C₃.gcykloalkyl alebo Ci_4alkyl-C₃_6cykloalkyl, r6 je vodík alebo Ci_4alkyl,

X je -O-CCHjjnCRHR¹²-, CRⁿR¹²-, -CR1 lR12(CH2)nCR¹³R¹⁴- alebo -CRU=CR1²-, kde Rll, R12, R13 _a M znamenajú jednotlivo vodík alebo Ci_4alkyl a n je 0, 1 alebo 2 a

Yje-O-CR'SR¹⁶-, -CR15=Cr16.

alebo -CR15r16.CR17r18_, kde R15, R16, Rl? a R18 znamenajú jednotlivo vodík alebo Ci_4alkyl alebo ich soli.

2. N-Benzylindoly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), pri ktorých R1 znamená vodík alebo halogén a ostatné substituenty majú uvedené významy.

3. N-Benzylindoly podľa nároku 1 alebo 2, pri ktorých R² je karboxyl a ostatné substituenty majú uvedené významy.

4. N-Benzylindoly podľa nároku 1 až 3, pri ktorých i) R³ a R⁴ znamená jednotlivo vodík, ii) R³ je vodík a R⁴ je Ci_4alkyl, alebo fenyl prípadne substituovaný C 1.4a! kýlom, C]_4alkoxy, hydroxy, kyano, halogénom, trihalogénmetylom, karboxy, Ci.4alkoxykarbonylomalebo triazolylom, iii) R³ a R⁴ znamená jednotlivo Ci_4alkyl alebo iv) R³ je C ] _4alky 1 substituovaný karboxylom a R⁴ je vodík alebo Cj^alkyl, pričom ostatné substituenty majú uvedené významy.

5. N-Benzylindoly podľa nároku 1 až 4, pri ktorých r1 1 _a R18 znamená vodík a n je 0, pričom ostatné substituenty majú uvedené významy.

6. N-Benzylindoly podľa nároku 1 až 5, u ktorých R³znamená chinolín-2-yl a R⁹ znamená vodík alebo halogén, pričom ostatné substituenty majú uvedené významy.

7. N-Benzylindoly podľa nároku 1 až 6 všeobecného vzorca, alebo skupina -CONR²r8, v ktorej R² a R® znamená jednotlivo vodík alebo Cj^alkyl, a

R5 je skupina vzorca, v ktorej

R⁹ je vodík, halogén, CMalkyl, C]_4alkoxy alebo trihalogénmetyl,

X je skupina vzorca -O-CRUrI²-, -ČR· 1r1² CR13r14- alebo -CR11=CR*²-, kde R1 R¹², r13 a r!4 sú jednotlivo vodík alebo Cj^alkyl a

Y je skupina vzorca -O-CR15r16- alebo -CR13=CR16-, kde R13 a R16 sú jednotlivo vodík alebo C]_4alkyl a ich soli.

8. N-Benzylindoly podľa nároku 1 až 6 všeobecného vzorca, v ktorom

R' znamená vodík alebo halogén,

R²X- znamená tetrazolyl-CH20- alebo tetrazolyl -CH2CH2- skupinu a

R³ Y - znamená R³CH=CH-, v ktorej R³ znamená skupinu, v ktorej

R⁹ je vodík alebo halogén, alebo ich soli.

9. N-Benzylindoly podľa nároku 1 až 6 všeobecného vzorca, v ktorom

R1 je vodík alebo halogén,

R²X- je tetrazolyl-CH²- a

R³Y- je skupina R³.CH=CH-, v ktorej R³ znamená skupinu, v ktorom

R1 je vodík, halogén, Ci.4alkyl, C].4alkoxy, skupina kyano, karboxy, Cj_4alkoxykarbonyl alebo trihalogénmetyl,

R² je tetrazolyl, kyano, kabroxy, C]_4alkoxykarbonyl v ktorej

R? je vodík alebo halogén, alebo ich soli.

10. N-Benzindoly podľa nároku 1, že je ním 5-<2-{l- [3 -(2(E)-(7-chlórchinolín-2-yl)etenyl)benzy 1]-indol-7y 1} -etyl>-lH-tetrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

11. N-Benzindoly podľa nároku 1, že je ním 5-<l-{3-[2(E)-(7-chlórchinolín-2-yl)etenyl]-a-[3-(lH-tetrazol-5-yl)-propyl] benzyl}indol-7-yl-oxymetyl>lH-tetrazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

12. Farmaceutické prostriedky proti chorobám, ktorých príčinnými mediátormi sú leukotriény, vyznačujúce sa tým, ako účinnú látku obsahujú N-benzylindoly podľa nárokov 1 až 10 v nechránenej forme alebo ich farmaceutické soli spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

13. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 11, v y značujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahujú N-benzylindoly podľa nárokov 1 až 6 v nechránenej forme alebo ich farmaceutické soli spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

14. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 12. vyzná č u j ú c e sa tým, že ako účinnú látku obsahujú N-benzylindoly podľa nárokov 7 až 9 v nechránenej forme alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

15. Farmaceutické prostriedky podľa nárokov 12 a 13, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahujú N-benzylindoly podľa nárokov 10 a 11 v nechránenej forme alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.