SK278930B6

SK278930B6 - Antiastmatický aerosolový prípravok

Info

Publication number: SK278930B6
Application number: SK3397-91A
Authority: SK
Inventors: Margit Nagy; Lidia Fedina; Rita Bal�Zs; Borb�La Barta; Gizella T�Th; Judit Marczis; Andr�Sz St�Sz
Original assignee: Egis Gy�Gyszergy�R
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1991-11-08
Publication date: 1998-04-08
Also published as: IL100009A0; HU907070D0; IT1251990B; FR2673635A1; JPH05148185A; GB2251626B; RU2032703C1; AT402014B; NZ240518A; AU645366B2; IL100009A; CA2055180A1; ZA918865B; AU8773391A; UA27708C2; ITMI912986A1; CZ281475B6; CS339791A3; DE4136837A1; GB2251626A

Description

Tento vynález sa týka nového antiastmatického aerosólového prípravku v suspenznej forme.

Aerosólový prípravok podľa vynálezu sa pripraví zmiešaním dispergačného média, účinnej látky v dispergačnom médiu nerozpustnej, povrchovo aktívnej látky (látok) a/alebo dispergačného činidla (činidiel).

Prípravok podľa vynálezu možno využiť predovšetkým ako farmaceutický prostriedok na inhaláciu alebo intranasálne alebo na vonkajšie použitie.

Aerosólový prípravok podľa vynálezu obsahuje suspenziu tekutého dispergačného média (hnacia látka) a účinnej látky vhodnej veľkosti častíc, kde účinná látka je v hnacej látke nerozpustná a suspenzia sa vytvorí použitím povrchovo aktívnych látok a/alebo dispergačných činidiel.

Doterajší stav techniky

Pri aplikácii takýchto prípravkov sa dispergačné médium odparuje a povrchovo aktívna látka (látky) a účinná zložka (zložky), ktoré sú rozptýlené v plynnej fáze, prenikajú na miesta aplikácie (pľúca, nosná sliznica, atď.). Použité povrchovo aktívne látky a/alebo dispergačné činidlá musia spĺňať nasledujúce požiadavky:

a) musia byť inertné proti účinnej látke a dispergačnému médiu; mali by byť biologicky degradabilné a nemali by byť toxické; orgány a časti organizmu, s ktorými prídu do kontaktu, by mali dráždiť pokiaľ možno čo najmenej; mali by mať prijateľný zápach a chuť.

b) mali by zaisťovať príslušný stupeň dispergácie v nosnom plyne a ďalej stabilitu suspenzie, charakterizovanú nasledujúcimi parametrami: objem sedimentu, schopnosť redispergácie, množstvo častíc prilipajúcich na ventile alebo na stenách fľaše, distribúciu veľkosti častíc,

c) nemali by inhibovať (skôr zvyšovať) disolúciu účinnej zložky do telesných tekutín.

Výhodný výber a množstvo povrchovo aktívnej látky (látok) alebo dispergačného činidla (činidiel), vyhovujúcich týmto požiadavkám, je ťažká úloha.

V odbore sa doteraz uvádzalo použitie nasledujúcich povrchovo aktívnych látok a/alebo dispergačných činidiel na prípravu aerosólových prípravkov v suspenznej forme: oleylalkohol, kyselina olejová a jej estery tvorené s viacsýtnymi alkoholmi ako je sorbitanmonoleát (Span-80^r), sorbitantrioleát (Span-85^R), sójový lecitín atď. (Aerosol Age, apríl 1985, kanadský patent č. 1120441).

Podstata vynálezu

Autori vynálezu v súčasnosti s prekvapením zistili, že použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) veľmi výhodne ovplyvňuje vlastnosti prípravku, a to tak hydrofóbne prostredie (použitie v suspenzii), ako aj hydrofilné prostredie (prostredie telesných tekutín).

Na jednej strane možno výrazne zlepšiť vlastnosti charakterizujúce stabilitu prípravku (suspenzie) a v niektorých prípadoch možno znížiť množstvo povrchovo aktívnej látky (látok) alebo ich dokonca eliminovať. Na druhej strane účinné látky prípravkov, obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca (I) ako dispergačné činidlo, sa rozpúšťajú v telesných tekutinách väčšou rýchlosťou ako z prípravkov, obsahujúcich uvedené povrchovo aktívne látky a/alebo dispergačné činidlá.

Úlohou predloženého vynálezu je poskytnúť antiastmatický aerosólový prípravok na podanie inhaláciou alebo intranasálne alebo externe, obsahujúci účinnú látku vo forme suspenzie v dispergačnom médiu, povrchovo aktívnu látku a/alebo dispergačné činidlo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje 0,001 až 20 % hmotn. chromoglykolátu sodného, 0,01 až 5 % hmotn. zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

CH₃-(CH₂)_x-CH=CH-(CH₂)_y-COO-CH₂-(CH₂)_v-CH=CH-(CH₂)_Z-CH₃ (I), kde x, y, v a z znamenajú 6, 7 alebo 8, 0,01 až 5,0 % hmotn. ďalšej povrchovo aktívnej látky vybranej zo skupiny, zahŕňajúcej oleyloleát a sorbitanoleáty, až 66 až 99 % hmotn. dispergačného média, vybraného zo skupiny, zahŕňajúcej halogénalkány a dusík.

Výhodne obsahuje prípravok podľa predloženého vynálezu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde x; y; v a z majú hodnotu Ί.

Oleyloleát ako dispergaené činidlo býva komponentom emulzných systémov v kozmetických a farmaceutických prípravkoch. Jeho použitie v suspenzných aerosólových prípravkoch doteraz ešte nie je známe.

Výhodné prípravky môžu obsahovať 0,001 až 20 % hmotn., výhodne 0,5 až 10 % hmotn. účinnej zložky, 0,01 až 5 % hmotn., výhodne 0,3 až 2 % hmotn., zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom x, y, v a z sú celé čísla s hodnotami 6,7 až 8, 0 až 0,5 % hmotn., výhodne 0,01 až 1 % hmotn. ďalšej povrchovo aktívnej látky a 66 až 99 % hmotn., výhodne 85 až 98 % hmotn. dispergačného média.

V prípravkoch podľa vynálezu je možné uplatniť veľké množstvá účinných zložiek.

Prípravky podľa vynálezu možno použiť v rôznych aplikačných oblastiach, v prvom rade ako inhalačné prostriedky, ďalej na nasálne a prípadne vonkajšie použitie.

Nasleduje zoznam liečebných oblastí, ktoré možno využiť na aplikáciu prípravkov podľa vynálezu a sú uvedené niektoré reprezentatívne príklady. Tento zoznam je iba ilustratívny a slúži ako sprievodca odborníkom. Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať ako účinné zložky sympatomimetiká (napr. adrenalín, izoprenalín, orciprenalín, terbutalín, salbutamol, fenoterol, rimiterol); anticholinergné bronchodilatanciá (napr. ipratropinum); kortikosteroidy (napr. beclomethazon, dipropionát, betamomethazon valerát, triamcinolon acetonid, budesonid); iné hormóny (napr. oxytocín, inzulín, sexuálne hormóny, glucagon) alebo desmopresín ako antidiabetikum; vazopresín ako antidiuretický hormón; mukolytiká (napr. N-acetylcysteín, merkaptoetánsulfonát sodný); antagonistov vápnika (napr. nifedipín); antibiotiká (napr. karbenicilín, gentamycín); metylxantíny (napr. teofylín, aminofylín), antihistaminiká (tripelénamín, chlórfeniramín maleát, difenylhydramín hydrochlorid); antivirotiká (napr. Ribamycín); kardiovaskulárne činidlá (napr. nitroglycerín); antimigreniká (napr. ergotamín) a ich zmesi.

Ako obzvlášť výhodné sa ukázali antiastmatické prípravky podľa vynálezu určené na inhalačnú alebo intranasálnu aplikáciu.

Ako účinnú látku antiastmatických prípravkov možno výhodne použiť chromoglykolát sodný, pričom táto látka sa výhodne použije bez vysušenia (s obsahom vody okolo 9 % hmotn.) na výrobu prípravkov podľa vynálezu. To je prekvapujúce, pretože podľa opisu kanadského patentu č. 1120441 je na prípravu aerosólového prípravku v suspen znej forme vhodnej kvality vhodná iba účinná zložka s obsahom vody menším ako 5 % hmotn.

Ako účinnú zložku možno rovnako výhodne použiť chlorid brómhexínia.

Dôležitým aspektom je veľkosť častíc použitých zložiek. Požiadavka na aerosólové prípravky je, aby použité účinné látky boli mikrokryštalické alebo mikronizované, t.j. mali vhodnú veľkosť častíc.

Nutná veľkosť častíc závisí od oblasti aplikácie. Všeobecne sa použije taká veľkosť častíc, ktorá je nevyhnutná pre danú aplikačnú oblasť. Tak v prípade prípravkov na inhaláciu, veľkosť 90 % častíc by mala byť menšia ako 10 Nm, výhodne menšia ako 5 Nm, v prípade prípravkov na nasálne použitie veľkosť 90 % častíc by mala byť menšia ako 20 pm, zatiaľ čo v prípade prípravkov na vonkajšie použitie je veľkosť častíc určená parametrami rozprašovacieho systému.

Účinnú látku a potrebnú veľkosť častíc možno pripraviť vhodnou kryštalizáciou alebo akoukoľvek zo známych metód práškovania.

Koncentrácia účinnej látky (látok) je všeobecne v množstvách od 0,001 do 20 % hmotn., výhodne od 0,5 do 10 % hmotn. a najvýhodnejšie od 1 do 5 % hmotn.

Okrem zlúčenín všeobecného vzorca (1) možno prípadne použiť ďalšie povrchovo aktívne látky a/alebo dispergačné činidlá. Výhodne možno použiť zmesi oleyloleátu a rôznych sorbitanoleátov. V takomto prípade množstvo sorbitanoleátu (oleátov) tvorí iba taký podiel, ktorý je nevyhnutný na zaistenie požadovaných vlastností prípravku bez oleyloleátu.

Množstvo ďalších povrchovo aktívnych látok a/alebo dispergačných činidiel v prípravku je všeobecne od 0 do 5 % hmotn., výhodne od 0,001 do 1 % hmotn. a najvýhodnejšie od 0,01 do 0,1 % hmotn.

Ako dispergačné médium (hnaciu látku) možno použiť netoxické zlúčeniny, ktoré sa odparujú pri teplote miestnosti a tlaku atmosféry, ako rôzne deriváty alkánov, predovšetkým rôzne chlórfluóralkány. Použiteľná je rovnako zmes uvedených hnacích látok s dusíkom. Tak možno použiť napríklad monofluórtrichlórmetán (hnací plyn 11 ), difluórdichlórmetán (hnací plyn 12), trifluórtrichlóretán (hnací plyn 113) a tetrafluórdichlóretán (hnací plyn 114). Množstvo hnacieho plynu je všeobecne v množstve od 66 do 99 % hmotn., výhodne od 85 do 98 % hmotn.

Prípravky podľa vynálezu, obzvlášť prípravky na nasálne alebo vonkajšie použitie môžu obsahovať ďalšie pomocné látky a nosiče, napríklad pufor na upravenie hodnoty pH (napr. fosfátový pufor), antioxidanty (kyselinu askorbovú, bisulfity), konzervačné činidlá (napr. benzalkoniumchlorid) a vodu.

Tieto aerosólové prípravky možno pripraviť známymi postupmi, kde po zmiešaní všetkých zložiek sa zmes plní do fľaštičiek tzv. postupom za studená alebo pod tlakom (prípadne s použitím kombinácie obidvoch pos-tupov).

Prísady sa výhodne miešajú v nasledujúcom poradí: povrchovo aktívna látka (látky) a/alebo dispergačné činidlo sa rozpusti v kvapalnom dispergačnom médiu (pripadne vopred ochladenom) a potom nasleduje prídavok účinnej látky (látok).

Na miešanie sa použije bežne používané miešadlo na prípravu suspenzií za vysokých otáčok za minútu (najmenej 1 000 otáčok za minútu).

Fľaštičky musia byť opatrené dávkovacím zariadením, umožňujúcim aplikáciu vhodnej dávky. Napríklad dávku účinnej látky v prípade chromoglykolátu sodného je výhodné nastaviť na hodnotu od 1 do 5 mg. V klinických skúš kach prípravok podľa príkladu 3 s dávkou 1 mg preukázal, že má rovnaký účinok ako kapsula s bežnou dávkou 20 mg.

Za obzvlášť výhodné sa pokladajú prípravky, obsahujúce nasledujúce množstvá zložiek (v % hmotn.): chromoglykolát sodný 1 až 2 oleyloleát 0,3 až 2 sorbitantrioleát 0 až 0,2 hnací plyn (dispergačné médium) do 100.

Výhodne možno použiť ako nosný plyn nasledujúcu zmes (uvádzané v % hmotn.): hnací plyn 11 55 až 75 hnací plyn 12 10 až 25 hnací plyn 114 10 až 25

Vlastnosti prípravkov podľa vynálezu boli nasledujúcim spôsobom porovnávané s vlastnosťami známych prípravkov.

A. Absorpcia účinnej látky z prípravkov podľa vynálezu a zo známych prípravkov bola stanovená in vitro v dialyzačnom zariadení Miihlemannovho typu uvedenom na obr. 1. Vysvetlenie symbolov použitých na obr. 1 je nasledujúce:

dávkovanie vzorky sklenená rúrka receptorová fáza (pH = 7,4, fosfátový pufor) vstup z termostatu nádoba s dvojitou stenou na dialýzu výstup k termostatu dialyzačná membrána magnetické miešadlo zariadenie magnetického miešadla (IKACAG ROT)

Ako membrána bola použitá tzv. membrána na rcnálnu dialýzu (HOECHST, Nemecko). Táto membrána bola vopred upravovaná počas 17 až 18 hodín vo fosfátovom pufre s hodnotou pH 7,4 pred meraním.

ml roztoku pufri bolo umiestnených do zariadenia na meranie. Teplota meracieho systému bola udržiavaná na hodnote 37 °C a miešadlo pracovalo rýchlosťou 100 otáčok za minútu.

Každý z rôznych aerosólových prípravkov bol hodnotený s použitím 3 paralelných dávok uvedených do kontaktu s membránou. 1 dávka predstavuje množstvo prípravku uvoľneného z fľaštičky uvoľnením dávkovacieho ventilu po pretrepaní fľaštičky; (obsahuje asi 1 mg chromoglykolátu sodného). Množstvo účinnej látky bolo stanovené presným zvážením fľaštičky pred a po uvoľnení dávky s použitím analytických váh.

Po stanovené časové obdobia boli odoberané vzorky z receptorovej fázy systému a meralo sa množstvo chromoglykolátu sodného prevedeného z donorovej fázy s použitím spektrofotometra.

Výsledky analytických meraní sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Zmena koncentrácie diíundovanej účinnej zložky (v % hmotn.) v čase (v hodinách)

Prfkl	čas(hoď«ny)
e. 1	2	3	4	5	6
1	22.8±2	36.613	48.316	54.715	58.117	60.916
II	15.4±2	27.112	38.312	42.014	48.915	48.818
III	3.511.5	10.211	46.812	58.314	61.916	64.018
IV	5.611.5	10.811	42.312	46.812	47.815	48.516
5	44.912	57.212	58.514	59.114	59.915	61.815
1	51.612	52.913	70.114	73.313	74.316	74.716
3A	32.012	50.213	56.414	58.713.5	60.915	62.815

(Prípravky boli pripravené podľa uvedených príkladov.)

Z výsledkov uvedených testov je zrejmé, že účinná látka sa rozpúšťa v podstatne vyššom stupni z prípravkov, obsahujúcich oleyloleát (prípravky pripravené podľa príkladov 1, 3A a 5), ako z porovnávacích prípravkov (I až IV), t. j. prípravkov obsahujúcich zaistenie urýchľujúceho účinku oleyoleátu.

B. Tabuľka 2 zhŕňa fyzikálne vlastnosti, charakterizujúce rôzne prípravky (symboly hodnotených prípravkov sú identické so symbolmi v tabuľke 1). Hodnotené parametre a symboly použité v tabuľke 2 sú nasledujúce:

- objem sedimentu (% obj./obj.) VSE

- schopnosť redispergácie a počet trepaní nevyhnutný na redispergáciu, t.j. trepaní zodpovedajúcich zmene polohy o 180 ^Q ABR

- množstvo sedimentu ASE

- materiál prilipajúci na aerosólovej obalovej fľaši (mg) MAB

- materiál prilipajúci na ventile aerosólovej fľaše (mg) MA V

- priemerná veľkosť častíc, distribúcia veľkosti častíc (stanovené použitím zariadenia HTAC CP-420)

Tabuľka 2

						priemerní vefkotf
						£asťe/pm
						vzťahujúca na
Pr.	VSE	ABR	OSE	MAV	MAB	počet	objem
1	2.8	34*	malé	22.3	9.50	3.20	9.41
111	2.8	25*	malé	23.5	7.70	3.3«	9.77
IV	2.S	22*	maM	22.9	9.32	3.92	10.73
	35	2		23.5	720	3.33	7.40
	30		»y«*j	26.2	840	2.70	5.46
3A	18.5	2	itredný	18.2	620	3.13	5.74

x Kompaktný sediment je oddelený od povrchu fľaštičky, ale nie je dispergovaný v kvapaline.

Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1
Zloženie:	% hmotn.
chromoglykolát disodný
(obsah vody 9 % hmotn.)	1,7
oleyloleát	1,3
monofluórtrichlórmetán	70,7
difluórdichlórmetán	13,15
tetrafluórdichlóretán	13,15

100,00

Monofluórtrichlórmetán sa ochladí na teplotu 10+1 °C. V ochladenom monofluórtrichlórmetáne sa rozpustí oleyloleát a po malých častiach sa pridáva chromoglykolát dvojsodný ako účinná látka za kontinuálneho miešania (asi 1 400 otáčok/minútu). Zmes sa mieša v priebehu 45 minút pri otáčkach asi 2 800/min. Takto získaná suspenzia sa plní do aerosólových fľaštičiek za kontinuálneho miešania (asi 1 400 otáčok/min.) a chladenia. Fľaštičky sa uzatvoria vhodnými dávkovacími ventilmi, ktorými sa potom jednotlivo alebo v zmesi, pod tlakom plnia do fľaštičiek ďalšie dva plyny.

Príklad 2

Zloženie: % hmotn.

chromoglykolát disodný (obsah vody 9 % hmotn.)3,3 oleyloleát0,6 polyoxyetylénsorbitanmonooleát0,1 monofluórtrichlórmetán67,0 difluórdichlórmetán14,5 tetrafluórdichlóretán14,5

100,00

Monofluórtrichlórmetán sa ochladí na teplotu

5+1 °C. V ochladenom monofluórtrichlórmetáne sa rozpustí oleyloleát a potom polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Takto získaný roztok sa pridá k zmesi difluórdichlórmeténu a tetrafluórdichlóretánu, ochladenej na -45 °C. Pri tejto teplote sa za stáleho miešania k zmesi po častiach pridáva chromoglykolát disodný (asi 2 500 otáčok/min.). Po ďalších 20 až 30 minútach miešania sa suspenzia plní do aerosólových fľaštičiek za kontinuálneho miešania a chladenia a fľaštičky sa uzatvoria vhodnými dávkovacími ventilmi.

Príklad 3	Prípravok obsahujúci dáv
Zloženie:	lmg(3A)	5 mgl
	% hmotn.
chromoglykolát sodný	1,7	3,3
oleyloleát	0,66	0,53
sorbitantrioleát	0,05	0,05
hnací plyn 11	68,64	69,82
hnací plyn 12	14,475	13,15
hnací plyn 114	14,475	13,15

Prípravok sa pripraví postupom opísaným v príklade 1

s tým rozdielom, že sorbitantrioleát sa rozpustí po rozpustení oleyloleátu.
Príklad 4
Zloženie:	% hmotn.
brómhexíniumchlorid	2,040
oleyloleát	0,680
sorbitan trioleát	0,170
trifluórtrichlóretán	35,742
difluórdichlórmetén	30,650
tetrafluórdichlóretán	30,650
aróma	0,068

100,00

Trifluórtrichlóretán sa ochladí na teplotu 10+1 °C. V ochladenom trifluórtrichlóretáne sa rozpustí oleyoleát a potom sorbitantrioleát a po malých častiach sa k zmesi za stáleho miešania pridáva brómhexíniumchlorid (asi 1 500 otáčok/min.). Zmes sa mieša ďalších 50 minút (asi 2 500 otáčok/min.). Takto získaná suspenzia sa plní do aerosólových fľaštičiek za kontinuálneho miešania (asi 1 400

SK 278930 Β6 otáčok/min.) a chladenia. Fľaštičky sa uzatvoria s použitím dávkovacích ventilov a obidve ďalšie plynné zložky, zmiešané alebo oddelené, sa plnia ventilmi pod tlakom do fľaštičiek.

Príklad 5

Zloženie: % hmotn.

chromoglykolát sodný1,7 oleyloleát0,66 hnací plyn 1169,74 hnací plyn 1214,45 hnací plyn 11414,45

Prípravok sa pripraví postupom opísaným v príklade 1. Prípravky I až IV

Prípravky podľa známeho stavu techniky (II až IV) a porovnávací prípravok (I) sa pripravia postupom opísaným v príklade 1 s tým rozdielom, že sorbitantrioleát sa rozpustí v ochladenom monofluórtrichlórmetáne namiesto oleyloleátu. Množstvá zložiek sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3______________________________

Množstvo v % hmotn.

Názov zložky I II III IV

chromoglykolát disodrý	1.7	1.7	1.7	1.7
sort itan tri oleát	-	0.1	0.5	1.5
mofiofluórtrichlórmetári	70.0	69.9	69.5	68.5
(fifluórdíchlórmetán	14.1514.15	14.1514.15
tetrafhjôrtílchlóretán	14.1514.15	14.15 14.15

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Antiastmatický aerosólový prípravok na podanie inhaláciou alebo intranazálne alebo externe, obsahujúci účinnú látku vo forme suspenzie v dispergačnom médiu, povrchovo aktívnu látku a/alebo dispergačné činidlo, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,001 až 20 % hmotn. chromoglykolátu sodného, 0,01 až 5 % hmotn. zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

CH3-(CH₂)_x-CH=CH-(CH₂)_y-COO-CH₂-(CH₂)_v-CH=CH-(CH₂)_Z-CH₃ (I), kde x, y, v a z znamenajú 6,7 alebo 8,

0,01 až 5,0 % hmotn. ďalšej povrchovo aktívnej látky vybranej zo skupiny, zahŕňajúcej oleyloleát a sorbitanoleáty, a 66 až 99 % hmotn. dispergačného média, vybraného zo skupiny, zahŕňajúcej halogénalkány a dusík.

2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde x, y, v a z majú hodnotu 7.