[go: up one dir, main page]

SK278797B6 - Substituované azoly, spôsob ich výroby, ich použit - Google Patents

Substituované azoly, spôsob ich výroby, ich použit Download PDF

Info

Publication number
SK278797B6
SK278797B6 SK906-91A SK90691A SK278797B6 SK 278797 B6 SK278797 B6 SK 278797B6 SK 90691 A SK90691 A SK 90691A SK 278797 B6 SK278797 B6 SK 278797B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
substituted
formula
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK906-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Adalbert Wagner
Rainer Henning
Hermann Gerhards
Bernward Sch�Lkens
Jean-Claude Caille
Jean-Paul Vevert
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK278797B6 publication Critical patent/SK278797B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Coloring (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

V súčasnosti boli zistené zlúčeniny typu azolu, ktoré sú prekvapujúco vysoko účinnými antagonistami receptorov angiotenzínu II, a to tak in vitro, ako in vivo.
Predmetom vynálezu teda sú substituované azoly všeobecného vzorca (I)
L-P),-A v ktorom
Z znamená dusíkový atóm,
X a Y sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú skupinu CR2,
R1 znamená alkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
R2 znamená nezávisle od seba chlór, bróm, skupinu -S(O)r R6, -CO-R8 alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, substituovanú hydroxylom,
R3 znamená nezávisle vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R5 znamená nezávisle vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
R6 znamená nezávisle vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkanoylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, pričom táto arylová skupina je nesubstituovaná alebo raz alebo dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou -CO2R3 a trifluórmetylovou skupinou,
R7 znamená nezávisle vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti,
R8 znamená nezávisle vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinu -OR5 alebo morfolínovú skupinu,
A znamená kondenzovaný heterocyklický radikál, vybraný zo skupiny, zahrnujúcej benzotiofén, benzofúrán, indol, izoindol, indazol, benzimidazol, chinolín, izochinolín, ftalazín, chinoxalin, chinazolín, cinnolín, ben zotiazol, benzotiazol-1,1-dioxid, kumarín, chróman, benzoxazol, benzizotiazol, benzodiazín, benzotriazol, benzotriazín, benzoxazín, imidazopyridín, imidazopyrimidín, imidazopyrazín, imidazopyridazín, pyrazolopyri5 dín, tienopyridín a pyrolopyrimidín, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R14, alebo -(ΟΗ2)η.! -(CHR^CHOo.! -R15,
R14 znamená nezávisle alkylovú skupinu 1 až 4 uhli10 kovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitrózoskupinu, nitroskupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu, skupinu -CH2OR7, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkanoylovú skupinu s 1 až 4 15 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu, skupinu -NH-CO-R7 alebo tetrazolylovú skupinu,
R15 znamená nezávisle arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, atóm chlóru alebo brómu, skupinu -CO2R3 alebo arylovú skupinu so 6 až 20 12 uhlíkovými atómami, ktorá je raz alebo dvakrát substituovaná radikálmi zo skupiny, zahrnujúcej halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -NR^7 a hydroxyskupinu,
L znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 3 uhlíko25 vými atómami, n znamená číslo 1 alebo 2, o znamená číslo 1 alebo 2, q znamená číslo 0 alebo 1 a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, 30 a ich fyziologicky prijateľné soli.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu mať reťazec priamy alebo rozvetvený. Zodpovedajúcim spôsobom to platí pre zvyšky, ktoré sú odvodené od týchto skupín, ako je alkanoylová skupina alebo alko35 xy skupina.
Cykloalkylovou skupinou sa chápu tiež alkylsubstituované kruhy.
Arylovou skupinou so 6 až 12 uhlíkovými atómami je napríklad fenylová skupina, naflylová skupina alebo 40 bifenylová skupina, výhodne fenylová skupina. Zodpovedajúcim spôsobom to platí pre zvyšky odvodené od týchto skupín, ako je aroylová skupina alebo aralkylová skupina.
Fyziologicky znášanlivými soľami zlúčenín vše45 obecného vzorca sa chápu tak ich organické, ako i anorganické soli, ako sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, str. 1418 (1985). Na základe fyzikálnej a chemickej stability a rozpustnosti sú pre kyslé skupiny výhodné okrem iného soli sodné, drasel50 né, vápenaté a amónne; pre bázické skupiny sú vhodné okrem iného soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, s karboxylovými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fuma55 rová, kyselina vínna a s kyselinou p-toluénsulfónovou.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená radikál, vybraný zo skupiny zahrnujúcej radikály benzoxazolu, benzotiofénu, imidazopyridínu, 60 imidazopyrimidínu, benzofuránu a indolu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R14 alebo -(CH2)n_i -(CHR6-CH^., -R15, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Ďalej sú výhodné substituované azoly všeobecného vzorca (I), v ktorom
SK 278797 Β6
R2 znamená nezávisle atóm chlóru alebo brómu, skupinu -S(O)n R6 alebo skupinu -COR8,
R14 znamená tetrazolylovú skupinu,
R15 znamená skupinu-CO2R3, q znamená nulu a
L znamená skupinu CH2, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Najmä sú výhodné substituované azoly všeobecného vzorca (I), v ktorom
R2 znamená nezávisle atóm chlóru alebo brómu, skupinu -S(O)n R6 alebo skupinu -COR8,
R14 znamená tetrazolylovú skupinu,
R15 znamená skupinu -CO2R3, q znamená nulu a
L znamená skupinu CH2, a ich fyziologicky prijateľné soli.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež substituované azoly všeobecného vzorca (Iľ):
XS<0);-R«
CO—R.
v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R8 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -OR5,
R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, ako medziprodukfy na výrobu substituovaných azolov všeobecného vzorca I, pričom sú najmä výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (Iľ), v ktorom
R1 znamená n-butylovú skupinu,
R6 znamená metylovú skupinu,
R8 znamená skupinu -OR5 a
R5 znamená etylovú skupinu.
Predmetom vynálezu je rovnako spôsob výroby zlúčenín vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II) ,Z~-Y i <n>,
I H v ktorom
R1, X, Y a Z majú uvedené významy, alkylujú pôsobením zlúčenín všeobecného vzorca (III)
U - L - (O)q - A (III), v ktorom
L, A a q majú uvedené významy a
U znamená odštiepiteľnú skupinu, načo sa prípadne dočasne zavedené chrániace skupiny odštiepia a získané zlúčeniny vzorca (I) sa prípadne prevedú na svoje fyziologicky' znášanlivé soli.
Vhodnými odštiepiteľnými skupinami U sú výhodne nukleofúgna skupina (porov. Angew. Chem. 72, (1960), 71), ako atóm halogénu, p-toluénsulfonátová skupina, mezylátová skupina alebo triflátová skupina.
Spôsoby výroby medziproduktov vzorca (II) sú okrem iného známe z amerického patentového spisu č. 4 355 044, EP-A-324 377 aEP-A-323 841.
Ďalšie spôsoby sú opísané v publikácii G. ĽAbbe, Chem. Rev. 69, 345 (1965), T. Srodsky v The Chemistry of the Azido Group, Wiley, New York, 1971, str. 331,
H. Wamhoff v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New York (1984).
Na alkyláciu azolov vzorca II sú vhodné napríklad zodpovedajúce benzylhalogenidy, -tozyláty, -mezyláty alebo trifláty alebo zodpovedajúce alkylhalogenidy, -tozyláty, -mezyláty alebo -trifláty.
Syntéza týchto derivátov, ako benzoíúránu, benzotiofénu a indolu s benzylickou -CH3-skupinou bola okrem iného opísaná R. P. Dicksonom a ďalšími v J. Med. Chem. 29, 1637 (1986) a tiež tam 29, 1643 (1986). Vhodné hydroxybenzotriazoly sa môžu pripravovať podľa R. Geigera a ďalších, Chem. Ber. 103, 788 (1970). Výroba benzimidazolov, benzotiazolov, benzodiazínov, benzopyronénov, benzotiazolónov, benzotriazínov, benzoxazínov, benzoxazolov je naznačená v citovanom vydaní Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S. Katritzky, Pergamon Press, New York (1984). Ďalšie heterocykly sú dostupné podľa E. Abignenteho a ďalších v J. Heterocyclic Chem. 26, 1875 (1989), A. Krubsacka a ďalších v J. Org. Chem. 41, 3399 (1976) a podľa F. Santera a ďalších v Mh. Chem. 99, 715 (1968).
Alkylácia sa vykonáva podľa principiálne známych postupov analogickým spôsobom.
Derivát azolu vzorca II sa metaluje napríklad za prítomnosti bázy. Výhodné bázy sú hydridy kovov vzorca MH, ako napríklad hydrid lítny, hydrid sodný alebo hydrid draselný, napríklad v dimefylformamide alebo dimetylsulfoxide ako rozpúšťadle alebo alkoxidy kovov vzorca MOR, pričom R znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu a reakcia sa vykonáva v zodpovedajúcom alkohole, dimefylformamide alebo dimetylsulfoxide. Takto vzniknuté soli azolov sa rozpustia v aprotickom rozpúšťadle, ako v dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide a k získanému roztoku sa pridá vhodné množstvo alkylačného činidla.
Alternatívnu možnosť deprotonácie derivátov azolu predstavuje napríklad reakcia s uhličitanom draselným v dimefylformamide alebo dimetylsulfoxide.
Reakcie sa vykonávajú pri teplotách pod teplotou miestnosti až do teploty varu reakčnej zmesi, výhodne pri teplotách medzi -20 C a teplotou varu reakčnej zmesi, v čase asi 1 až 10 hodín.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) majú antagonistický účinok na receptory angiotenzínu II a môžu sa teda používať na liečenie hypertenzie, závislé od angiotenzínu II. Aplikačné možnosti spočívajú ďalej v prípadoch srdečnej insuficiencic, kardioprotekcie, srdečného infarktu, hypertrofie srdca, artériosklerózy, nefropatie, zlyhania obličiek ako i vaskulámych ochorení mozgu, ako sú tranzitorické ischemické ataky a mozgová mŕtvica.
Renín je proteolytický enzým z triedy aspartylproteáz, ktorý sa secemuje ako dôsledok rôznych podnetov (zníženie objemu, nedostatok sodíka, stimulácia B-receptorov) z juxtaglomerulámych buniek obličiek do krvného obehu. Tam odštiepuje z angiotenzinogénu, vylučovaného z pečene, dekapeptid angiotenzínu I. Ten sa pomocou ACE (angiotensin converting enzýme) prevedie na angiotenzín II. Angiotenzín II hrá dôležitú úlohu pri regulácii krvného tlaku, lebo kontrakciou ciev priamo zvyšuje krvný tlak. Naviac stimuluje sekréciu aldosterónu z nadľadviny a týmto spôsobom zvyšuje cez inhibíciu vylučovania sodíka extracclulámy objem kvapaliny, čo opäť prispieva k zvýšeniu krvného tlaku.
Účinky postreceptoru sú okrem iného predstavované stimuláciou konverzie fosfoinozitolu (uvoľňovanie Ca2+), aktiváciou proteinkinázy C) a facilitáciou receptorov hormónu, závislých od cAMP.
Afinita zlúčenín vzorca (I) k receptoru angiotenzínu II sa môže stanoviť meraním potlačenia 125J-angiotenzínu II a 3H-angiotenzínu II receptorov na membráne Zóna glomerulóza hovädzej nadobličky. S týmto cieľom sa preparované membrány suspendujú v pufre pri pH 7,4. Aby sa zamedzilo degradácii rádioligandu počas inkubácie, pridá sa aprotinín, t. j. inhibítor peptidázy. Navyše sa použije asi 14 000 cpm indikátora so špecifickou aktivitou 74 TBq/mmól a také množstvo proteínu receptora, ktoré viaže 50 % indikátora. Reakcia sa zaháji pridaním 50 μΐ suspenzie membrány k zmesi 100 μΐ pufra + aprotinínu; 50 μΐ pufra s alebo bez angiotenzínu II alebo antagonistov receptoru a 50 μΐ indikátora. Po inkubačnej dobe 60 minút pri 25 °C sa rozdelí naviazaný a voľný rádioligand filtráciou pomocou filtrov Whatmann(Ri GFIC na systéme Skatron(R) -Zellsammler. Nešpecifické väzby sa potlačia pôsobením 0,3 % polyetyléniminoderivátu (pH 10) na filter (Sigma, č. 3143). Meraním rádioaktivity v gama-scintilačnom počítači sa určí intenzita potlačenia rádioligandu receptoru. Hodnoty IC5(), ktoré predstavujú koncentráciu inhibítora, nutnú na potlačenie ligandu o 50 %, sa zistia podľa Chem. a ďalších, J. Theor. Biol. 59, 253 (1970). Tieto hodnoty sa pre zlúčeniny vzorca (I) pohybujú v rozsahu od 1.10-4 do 1.10'9 M.
Na stanovenie antagonistického účinku zlúčenín vzorca (I) je možné merať ich vplyv na zvýšenie krvného tlaku, ktoré bolo vyvolané angiotenzínom II, na narkotizovaných krysách (Spraque - Dawley). Ako narkotikum slúži Na-tiobarbital (Trapanal·1*1, Byk Gulden) v dávke 100 mg/kg i.p. Intravenózna aplikácia sa vykonáva do Vena jugularis. Krvný tlak sa meria v A. carotis. Najprv sa zvieratá predbežne ošetria pentolíniumtertrátom (10 mg/kg i.m.) tak, aby sa dosiahla nižšia hladina krvného tlaku (gangliová blokáda). ANG II (Hypertensin(R), CIBA) sa aplikuje v objeme 0,1 ml/100 g v 10-minútových intervaloch i.v. Dávka je 0,5 pg/'kg. Zlúčeniny vzorca (I) sa rozpustia v destilovanej vode a aplikujú sa v dávkach 0,1 až 1; 10 a 100 mg/kg intravenózne alebo intraduodenálne.
Zlúčeniny vzorca (I) sú účinné v rozsahu od 0,1 do 100 mg/kg.
Vynález sa rovnako týka farmaceutických prípravkov, pozostávajúcich zo zlúčeniny vzorca (I) a ďalších účinných látok, ako sú napríklad diuretiká alebo nesteroidné protizápalové účinné látky. Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu rovnako používať ako diagnostiká systému renín - angiotenzin.
Farmaceutické prípravky obsahujú účinné množstvá účinnej látky vzorca (I) a prípadne ďalších účinných látok spoločne s anorganickým alebo organickým farmaceutický použiteľným nosičom. Aplikácia sa môže vykonávať intranasálne, intravenózne, subkutánne alebo perorálne. Dávka účinnej látky závisí od druhu teplokrvného jedinca, od telesnej hmotnosti, veku a od spôsobu aplikácie.
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sa pripravujú známymi rozpúšťacími, miešacími, granulačnými alebo dražovacími postupmi.
Na získanie orálnej aplikačnej formy sa zmiešajú účinné zlúčeniny s prísadami zvyčajnými na tento účel, ako sú nosné látky, stabilizátory alebo inertné riedidlá a zmes sa prevedie zvyčajnými metódami na vhodné aplikačné formy, ako sú tabletky', dražé, zasúvacie kapsule, vodné, alkoholické alebo olejové suspenzie alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky'. Ako inertné nosné látky sa môžu používať napríklad arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, 5 laktóza, glukóza, magnézium - stearylfúmarát alebo škroby, hlavne kukuričný škrob. Pritom možno prípravu vykonávať tak za použitia suchého, ako i vlhkého granulátu. Ako olejové nosné látky alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne 10 oleje, ako slnečnicový olej a rybí tuk.
Na získanie subkutánnej alebo intravenóznej aplikačnej formy sa účinné zlúčeniny' alebo ich fyziologicky znášanlivé soli prevádzajú pripadne spolu s látkami zvyčajnými na tento účel, ako sú pomocné rozpúšťadlá, e15 mulgátory alebo ďalšie pomocné látky, na roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad: voda, fyziologické roztoky chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propándiol alebo glycerol, a okrem nich tiež roztoky cukrov, ako 20 roztoky glukózy alebo mannitolu alebo tiež zmes pozostávajúca z rôznych uvedených rozpúšťadiel. Zoznam používaných skratiek:
DMF NBS Ν,Ν-dimetylformamid N-brómsukcinimid
25 AIBN a,a-azobisizobutyronitril
EI ionizácia nárazom elektrónu
DCI desorpcia chemickou ionizáciou
RT teplota miestnosti
EE etylacetát
30 DIP diizopropyléter
H n-heptán
MS hmolnostná spektrometria
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-[(2-Karboxybenzo[b]furán-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlór-5- hydroxymetylimidazol
a) Etylester 5-metylbenzo[b]fúrán-2-karboxylovej kyseliny g (0,088 mól) 2-hydroxy-5-metylbenzaldehydu sa rozpustí v 150 ml absolútneho dimetylfórmamidu. K 45 získanému roztoku sa pridá 14,6 g (0,105 mól) uhličitanu draselného, potom sa prikvapká 9,5 g (0,088 mól) etylesteru chlóroctovej kyseliny. Po 3 hodinách varu pod spätným chladičom sa zmes zriedi 500 ml vody, potom sa zmes 3x extrahuje etylacetátom, 4x sa premyje vodou, 50 vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa. Chromatografiou na oxide kremičitom za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1 : 5 ako eluačného činidla sa získa 7,6 g oleja.
MS (EI) = 204 (M4).
Rf [SiO2; rozpúšťadlový systém: zmes etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1 : 4] = 0,41.
b) Etylester 5-brómmetylbenzo[b]fúrán-2-karboxylovej kyseliny
7,6 g (37 mmól) zlúčeniny z odstavca a) sa spolu so
6,6 g N-brómsukcinimidu a 300 mg a,a-azobisizobutyronitrilu varí 10 hodín v 200 ml tetrachlórmetánu pod spätným chladičom. Po ochladení sa k zmesi pridá voda. Fázy' sa rozdelia, organická fáza sa vysuší síranom 65 horečnatým a zahusti sa. Chromatografovaním na silika4 geli za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1 : 4 ako eluačného činidla sa získa 5,4 g oleja. MS (EI) = 282, 284 (M+).
Rf [SiO2; zmes etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:4] = = 0,38.
c) l-[(2-Etoxykarbonylbenzo[b]furán-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazol g (5,3 mmól) 2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazolu (pripraveného podľa EP-A 253 310) sa rozpustí v 20 ml metanolu a k získanému roztoku sa pridá roztok 127 g sodíka v 5 ml metanolu. Po 30 minútach sa zmes zahustí a zvyšok sa rozpustí v 40 ml dimetylformamidu. K tomuto roztoku sa pridá 1,5 g (5,5 mmól) zlúčeniny z odstavca b) a zmes sa mieša 14 hodín pri teplote 25 °C. Potom sa zmes vyleje do 200 ml vody a vykoná sa extrakcia etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa. Chromatografovaním na SiO2 za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1 : 1 ako eluačného činidla sa získa 0,73 g oleja. MS (DCI) = 391 (M++H)
Rf [SiO2; zmes etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:2] = = 0,29.
d) 1 -[2-Karboxybenzo[b]furán-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazol
0,79 g (2,5 mmól) zlúčeniny z odstavca c) sa varí v 20 ml etanolu spolu s 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného pod spätným chladičom. Po 2 hodinách sa zmes vyberie vodou, roztok sa upraví pridaním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 3,5 a vykoná sa extrakcia dichlórmetánom. Po vysušení a zahustení sa získa 0,31 g zlúčeniny, uvedenej v názve, vo forme amorfného prášku. MS (DCI) = 363 (M++ H)
Rf [SiO2; zmes etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:1] = = 0,03.
Príklad 2 l-[2-Karboxybenzo[b]tiofén-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazol
a) 4-Tolyltioacetaldehyddietylacetal
Do roztoku 12,5 g sodíka v 250 ml etanolu sa prikvapká pri teplote 0 °C 62 g p-tiokrezolu v 100 ml etanolu. Po pridaní 15 g jodidu sodného sa prikvapká 98,5 g brómacetaldehyddietylacetalu a zmes sa varí 4 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes vyleje do 1 litra vody a vykoná sa extrakcia etylacetátom. Po vysušení síranom horečnatým sa zmes zahustí a zvyšok sa destiluje.
Teplota varu 118 °C (133,3 Pa), výťažok 92,9 g.
b) 5-Metylbenzo[b]tiofén
K 320 g oxidu fosforečného sa pridá 246 ml ortofosforečnej kyseliny a zmes sa zahrieva I hodinu na teplotu 130 °C. Pri teplote 180 °C sa pomocou kapilárnej trubičky pri 666,5 Pa pridá zavedením pod povrch polyfosforečnej kyseliny 92,9 g zlúčeniny z odstavca a). Produkt sa oddestiluje. Získa sa 26 g produktu vo forme oleja. MS (EI) = 135 (M+)
c) 2-Acety 1-5-metylbenzo [b]tiofén
K suspenzii 23,4 g chloridu hlinitého v 780 ml metylénchloridu sa prikvapká roztok 26 g zlúčeniny z odstavca b) a 13,5 g acetylchloridu v 250 ml metylénchlori du. Po 90 minútach sa tmavo zelený roztok vyleje do ľadom ochladenej zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa 25,5 g produktu vo forme oleja. MS (EI) = 178 (M+)
d) 5-Metylbenzo[b]tiofén-2-karboxylová kyselina
11,7 g hydroxidu sodného sa rozpustí v 58 ml vody a k získanému roztoku sa pri teplote 10 °C pridá 14,1 g brómu. Pri teplote 0 °C sa pridá 5,2 g 2-acctyl-5-metylbenzo[b]tiofénu v 50 ml dioxánu. Po 90 minútach sa zmes okyslí 5N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa metylénchloridom. Po vysušení síranom sodným sa zmes zahustí. Po roztieraní s etylacetátom sa produkt odfiltruje. Získajú sa 3 g kryštálov. MS (EI) = 192 (M+)
Rf [SiO2; rozpúšťadlový systém; zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 10:1]= 0,37.
e) Etylester 5-metylbenzo[b]tiofén-2-karboxylovej kyseliny g zlúčeniny z odstavca d) sa zahrievajú v 50 ml 2,5 N roztoku etanolického chlorovodíka 2,5 hodiny k varu pod spätným chladičom. Po zahustení sa získa 2,27 g oleja.
MS (EI) = 220 (M+)
Rf [SiO2: zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 10 : : 1] = 0,82.
f) Etylester 5-brómmetylbenzo[b]tiofén-2-karboxylovcj kyseliny
Z 2,27 g zlúčeniny z odstavca e) a 1,82 g N-brómsukcanimidu sa podľa predpisu z príkladu lb) sa získa 1,77 g oleja.
MS (EI) = 298 + 300 (M+)
g) l-[(2'-Etoxykarbonylbenzo[b]tiofén-5'-yl)metyl]-2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazol
Z 1,1 g 2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazolu a 1,77 g zlúčeniny z odstavca f) sa získa analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade lc), 0,5 g zlúčeniny, uvedenej v názve, vo forme oleja. MC (DCI) = 407 (M + H)
Rf [SiO2; rozpúšťadlový systém; zmes etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:1] = 0,2.
h) l-[(2-Karboxybenzo[b]tiofén-5-yl)metyl]-2-butyl- 4-chlór-5-hydroxymetylimidazol
Analogickým postupom, aký je opísaný v príklade ld) sa zo zlúčeniny z odstavca g) získa 0,26 g zlúčeniny, uvedenej v názve. Teplota topenia je 195 °C (rozklad).
Príklad 3 l-[(2-Karboxyindol-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazol
a) 30 g (0,189 mól) p-tolylhydrazínu sa rozpustí v 600 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa zahreje na teplotu 40 až 50 °C. K takto zahriatemu roztoku sa pridá 23 g etylesteru pyrohroznovej kyseliny. Po 2 hodinách sa zrazenina odfiltruje a vysuší sa (za zníženého tlaku). Získa sa 37 g produktu.
MS (EI) = 220 (M+)
b) Etylester 5-metylindol-2-karboxylovej kyseliny
130 g oxidu fosforečného sa pridá k 111 ml orto5
MS (DCI;M + H)
A- (O),-L-
fosforeCnej kyseliny. Po ochladení sa pridá 37 g zlúčeniny z odstavca a) a zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C.
Po zahájení reakcie sa teplota zvýši na 130 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vyleje do ľadovej vody a vykoná sa extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa pre- 5 myje IN roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a zahusti sa. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi n-hexánu a etylacetátu.
Získa sa 11,7 g produktu s teplotou topenia 158 °C. 10
c) Etylester l-acetyl-5-mctylindol-2-karboxylovej kyseli- ny
K 11,7 g zlúčeniny z odstavca b) v 100 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 2,6 g hydridu sodného (50 % 15 v oleji). Potom sa pridá 4,5 g acetylchloridu a zmes sa mieša 3,5 hodiny. Po vyliatí do vody sa vykoná extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa 3x premyje vodou a lx nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa. Po chromatografovaní na SiO2 20 sa získa 6 g zlúčeniny, uvedenej v názve, vo forme oleja. MS (EI) = 245 (M+)
Rf [SiO2; zmes etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1 : 4] = 0,23.
d) Etylester l-acetyl-5-brómmetylindol-2-karboxylovej kyseliny
Analogicky podľa predpisu z príkladu 1 b) sa zo 6 g zlúčeniny z príkladu 3c) a 4,3 g N-brómsukcinimidu získa 3,6 g zlúčeniny, uvedenej v názve, vo forme oleja. 30
MS (EI) = 323 + 325 (M+)
Rf [SiO2; rozpúšťadlový systém: zmes etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:0] = 0,21
e) l-[(2-Etoxykarbonylindol-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlór- 35 -5- hydroxymctylimidazol
Analogicky podľa predpisu z príkladu lc) sa z 0,6 g
2-butyl -4-chlór-5-hydroxymetylimidazolu a 1,1 g zlúčeniny z príkladu 3 d) získa 160 mg zlúčeniny, uvedenej v názve, vo forme oleja. 40
MS (DC1) = 390 (M + H+)
Rf [SiO2; rozpúšťadlový systém: zmes etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:1] = 0,2.
f) l-[(2-Karboxyindol-5-yl)metyl]-2-butyl-4-chlór-5-hy- 45 droxymetylimidazol
Analogicky podľa predpisu z príkladu ld) sa zo 160 mg zlúčeniny z príkladu 3c) získa 40 mg zlúčeniny, uvedenej v názve, vo forme živice.
MS (DCI) = 362 (M + H+) 50
Rf [SiO2; rozpúšťadlový systém: zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 2:1] = 0,27.
Analogickým postupom, ako je opísaný v príklade 1, sa syntetizujú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcich príkladoch 4 až 11. 55
Tieto zlúčeniny majú nasledujúci všeobecný vzorec:
Príklad 5
423
Príklad 9
Príklad 10
Príklad 11
3-(5-metylindol-l-yl)-propionitril (porov. príklad 9)
K 4 ml trimetylbenzylamóniumhydroxidu a 10 ml akrylonitrilu v 100 ml dioxanu sa za miešania pridá 13 g (0,1 mól) 5-metylindolu. Teraz sa reakčná zmes zahrieva 2 hodiny na teplotu 80 °C a potom sa nechá 3 dni v pokoji pri teplote miestnosti. Potom sa pridá silno zriedená octová kyselina na zneutralizovanie bázy. Získaná zmes sa trikrát extrahuje vždy 30 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a zahustia sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografúje na SiO2 za použitia diizopropyléteru ako eluačného činidla. Rf (diizopropyléter) = 0,3.
Podmienky na esterifikáciu skupiny A v príkladoch 5, 6 a 7.
A-(O),-L20 g 5-metyl-2,3-dikarboxybenzo[b]tiofénu (príklad 5) sa zahrieva 6 hodín v 400 ml absolútneho metanolu, ktorý obsahuje 3 % kyseliny sírovej, k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes vyleje na ľad. Zrazenina sa odfiltruje a vodná fáza sa tri- 5 krát extrahuje éterom. Éterický extrakt sa po vysušení síranom sodným zahustí, pričom sa vo forme oleja získa ester.
Príklad 10a 10
Alternatíva na zmydelnenie etylesteru z príkladu 10 na titulnú zlúčeninu 10
K 180 mg (0,38 mmól) etylesteru v 2 ml etanolu sa pridá 0,5 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 20 až 60 hodín pri teplote 25 °C. Reakčná 15 zmes sa zahustí a zvyšok sa čisti na SiO2 s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 8 : 2 ako eluačného činidla, pričom sa získa kyselina vo forme amorfného prášku.
Príklad 12 l-[(3-Karboxy-2-fenylimidazo[l,2-a]pyridín-6-yl)metylj-2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol
a) 2-Butyl-4-chlór-5-formylimidazol 25
K 20 g (0,106 mól) 2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazolu v 350 ml ľadovej kyseliny octovej sa pri teplote 10 až 15 °C pomaly pridá 305 ml IM roztoku (NH4)2 Ce(NO3)6 vo vode. Po 2,5 hodine pri teplote miestnosti sa hodnota pH upraví pridaním 2N roztoku hydroxidu dra- 30 selného na 4 (počas pridávania bázy sa teplota udržiava na 20 °C). Potom sa zmes 4x extrahuje vždy 500 ml metylénchloridu a spojené organické extrakty sa 3x premyjú vždy 300 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa síranom sodným a zahustia sa. 35 Získa sa 18 g zlúčeniny, uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky. Teplota topenia 90 °C.
b) l-[3-Etoxykarbonyl-2-fenylimidazol[l,2-a]pyridín-6-
-yl)-metyl] -2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol 40
0,2 g (1,07 mmól) 2-butyl-4-chlór-5-formylimidazolu, 0,38 g (1,07 mmól) 6-brómmetyl-3-etoxykarbonyl-2-fenylimidazo[l,2-aj- pyridínu, 0,15 g uhličitanu draselného (1,07 mmól) a 0,5 g práškového molekulového sita sa mieša 5 hodín pri teplote 60 °C v 5 ml dime- 45 tylformamidu. Teraz sa pridá 100 ml etylacetátu a zmes sa 3x premyje vodou. Po vysušení síranom sodným sa zmes zahustí a zvyšok sa chromatografuje na SiO2 za použitia zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1 ako eluačného činidla. 50
MS (DCI): 465 (M + H+) Rf [SiO2; rozpúšťadlový systém: zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1 j = 0,18.
c) Výroba brómmetylderivátu z produktu z odstavca b) a 55 zmydelnenie titulnej zlúčeniny z odstavca b) sa vykonáva analogicky ako v príklade 1 alebo príklade 10a.
Zlúčenina podľa príkladu 13 sa pripravuje analogicky, ako je opísané v príklade 12. Tieto zlúčeniny majú nasledujúci všeobecný vzorec:60
K2C-(CH2>3-^JL_CH=O
N
I
MS (DCI;M + H )
Príklad 12437
Príklad 13433
Príklad 14437
Príklad 15437
Príklad 16 411 -'Oí2
Príklad 17 377
Príklad 18 405 -H2c . /CH-.
K príkladu 15: Výroba heterocyklického základného skeletu
2-Etoxykarbonyl-3-fenyl-6-metylimidazo[3,2-a]pyridín
a) Etylester pyrohroznovej kyseliny
K 10 g (0,061 mól) fenylpyrohroznovej kyseliny, 8,6 g (0,073 mól) diizopropyletylamínu v 200 ml dichlórmetánu sa pridá 13,9 g (0,073 mól) trietyloxóniumtetrafluórborátu. Po 4 hodinách pri teplote miestnosti sa organická fáza dvakrát premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej a dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po vysušení síranom horečnatým sa reakčná zmes zahustí. Po chromatografovaní na SiO2 za použitia zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 5 ako eluačného činidla sa získa 7 g oleja.
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:5) = 0,3.
b) Etylester 2-brómpyrohroznovej kyseliny
K 7 g (0,036 mól) etylesteru pyrohroznovej kyseliny z odstavca a) v 50 ml tetrachlórmetánu sa pri teplote 5 °C pridá 2,6 ml brómu. Potom sa reakčná zmes zahrieva 1 hodinu k varu, zahustí sa a zvyšok sa vyberie 100 ml etylacetátu. Etylacetátová fáza sa dvakrát premyje 10 % roztokom siričitanu sodného a jedenkrát vodou a potom sa vysuší síranom horečnatým. Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 9 g zlúčeniny vo forme oleja. MS (DCI) = 271 (M + H)
c) 2-Etoxykarbonyl-3-fenyl-6-metylimidazo[3,2-a]pyridín g etylesteru 2-brómpyrohroznovcj kyseliny z odstavca b) a 1,2 g 2-amino-5-metylpyridínu v 50 ml etanolu sa zahrieva 2 hodiny k varu pod spätným chladičom. Po oddestilovaní alkoholu sa zvyšok vyberie 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa lx premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Po zahustení filtrátu sa zvyšok chromatografuje na SiO2 za použitia zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1 ako eluačného činidla.
Výťažok: 1,7 g
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:1) = 0,2.
MS (DCI) = 281
Príklad 22 l-[2-(Tetrazol-5-yl)-3-chlórbenzo[b]tiofén-6-yl)metyl]-2-n-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazol
a) 3-Chlór-6-metylbenzo[b]tiofén-2-karboxamid
K 30 g (12,3 mmól) chloridu 3-chlór-6-metylbenzofbjtiofén- 2-karboxylovej kyseliny (J. Org. Chem, 41, 3399 (1976)) v dimetoxyetáne sa pri teplote 0 °C prikvapká 100 ml 4N roztoku amoniaku v dimetylformamide. Po 30 minútach sa zmes zahustí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etanolu, pričom sa získa 14,5 g zlúčeniny uvedenej v názve. Teplota topenia: 193 °C.
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:1) = 0,3.
MS (DCI) = 226 (M + H)
b) 3 -Chlór-2-kyán-6-metylbenzo [bjtiofén
K 3 g (13,3 mmól) titulnej zlúčeniny z príkladu a) v 40 ml pyridínu sa pri teplote 0 °C pridá 6,2 g (53,2 mmól) tionylchloridu. Po 2 hodinách sa zmes vyleje do ľadom ochladeného 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahuje vždy 50 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa. Chromatografiou na SiO2 za použitia etylacetátu a n-hexánu v pomere 1 : 2 ako eluačného činidla sa získa 1,5 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:1) = 0,75.
MS (DCI) = 208 (M + H)
c) 1 -[(2-Tetrazol-5-yl)-3-chlórbenzo[b]tiofén-6-yl)metyl]-2-n-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazol
0.4 g (1,0 mmól) l-[(2-kyán-3-chlórbenzo[b]tiofén-6-yl)metyl]-2-n-butyl-4-chlór-5-hydroxymctylimidazolu (pripraveného zo zlúčeniny z príkladu 22b) analogickým postupom, ako je opísaný v príklade lb), c)) a 0,42 g (2,0 mmól) trimetylcínazidu sa zahrieva v 50 ml toluénu počas 24 hodín k varu. Potom sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa vyberie 20 ml etylacetátu a k tomuto roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 0,6 ml HBF4 a 15 ml nasýteného roztoku fluoridu draselného. Po 12 hodinách sa znova pridá 20 ml etylacetátu a fáza sa oddelí. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa. Chromatografovaním na SiO2 sa za použitia zmesi 5 dichlórmetánu a metanolu v pomere 5 : 1 získa zlúčenina uvedená v názve.
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 5:1) = 0,4.
MS (FAB) = 437 (M + H)
Príklad 23
-[(2-F enyl-3-karboxyimidazol[ 1,2-a]pyrimidín-7-yl)metyl]2-n-butyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylová kyselina
a) Etylester 2-amino-2-kyánoctovej kyseliny
K 35 g 2-oximu etylesteru 1-kyánglyoxylovej kyseliny v 350 ml vody a 280 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa pri teplote miestnosti po čas20 tiach v priebehu 15 minút pridá 119 g ditioničitanu sodného. Potom sa reakčná zmes zahrieva 1 hodinu na teplotu 35 °C; zmes sa potom nasýti chloridom sodným a 5x sa extrahuje dichlórmetánom. Po vysušení chloridom vápenatým sa organická ťáza zahustí. Získa sa 11,8 g 25 zlúčeniny, uvedenej v názve, vo forme oleja.
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 9:1) = 0,6.
b) Etylester 2-kyán-2-n-butylkarbonylaminooctovej ky30 seliny
K 3,6 g (28,09 mmól) zlúčeniny z príkladu 23a) v 50 ml absolútneho metylénchloridu a 2,3 ml (28,09 mmól) pyridínu sa pri teplote -5 °C až 0 °C prikvapká 3,39 ml (28,09 mmól) valeroylchloridu v 5 ml metylénchloridu. 35 Potom sa pri teplote miestnosti reakčná zmes mieša 1 hodinu. Organická fáza sa potom 3x premyje vodou, jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa chloridom vápenatým a zahustí sa. Kryštalizáciou z diizopropyléteru sa získa 1,7 g zlúčeniny uvedenej v ná40 zve.
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 9 : 1) = 0,35.
Teplota topenia: 87 °C
c) Etylester 3-amino-2-n-butylkarbonylaminometyltioakrylovej kyseliny
K 2,9 g (13,67 mmól) zlúčeniny z príkladu 23b) a 0,19 ml (1,36 mmól) trietylamínu v 60 ml absolútneho etanolu sa pri teplote miestnosti pridajú 2 ml (27,26 50 mmól) skondenzovaného metylmerkaptanu. Po 3 dňoch sa znova pridá 0,5 ml metylmerkaptanu. Po ďalších 24 hodinách pri teplote miestnosti sa znova pridá 0,5 ml metylmerkaptanu a 0,19 ml trietylamínu a zmes sa mieša ďalej 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúš55 ťadlo odstráni a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru, pričom sa získa 2,4 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes metylénchloridu a etylacetátu v pomere 4 : 1) = 0,3.
Teplota topenia: 120 °C
d) Etylester 2-n-butyl-4-metyltioimidazol-5-karboxylovej kyseliny
K 4,17 g (20,0 mmól) chloridu fosforečného v 20 ml 65 metylénchloridu sa pri teplote -78 °C prikvapká 2,44 g
SK 278797 Β6 analogicky ako v príklade 10a).
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 5:1) = 0,2.
MS (FAB) = 498 (M + H)
Zlúčeniny z príkladov 26 a 27 sa pripravujú analogickým spôsobom, ako je opísaný v príkladoch 24 a 25.
Zlúčeniny z príkladov 28 až 33 sa pripravujú analogicky, ako je opísané v príklade 22.
(20,0 mmól) 4-dimetylaminopyridínu v 12 ml metylénchloridu. Po 5 minútach sa k zmesi prikvapká 2,42 g (10,0 mmól) zlúčeniny z príkladu 23c) v 25 ml metylénchloridu. Teraz sa nechá teplota reakčnej zmesi vystúpiť na teplotu miestnosti a zmes sa zriedi 30 ml metylénchloridu. Po 2 hodinách sa za chladenia ľadom pridá 300 ml IN roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Teraz sa fáza oddelí, vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom a spojené organické fázy sa vysušia chloridom vápenatým. Chromatografovaním na SiO2 za použitia zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 9 : 1 sa získa 1,4 g zlúčeniny, uvedenej v názve, vo forme oleja.
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes metylénchloridu a etylacetátu v pomere 9:1) = 0,6.
MS (DCI) = 243 (M++ H)
Ostatné reakčné stupne na získanie titulnej zlúčeniny 23 sa vykonávajú analogicky ako v príklade 12b) a 10a). Rf (rozpúšťadlový systém: zmes etylacetátu a metanolu v pomere 5:1) = 0,2.
MS (FAB) = 466 (M + H)
Príklad 24 l-[(2-Fenyl-3-karboxyimidazol[l,2-a]pyrimidín-7-yl)metyl]2-n-butyl-4-metylsulfoxylimidazol-5-karboxylová kyselina
a) Etylester l-[(2-fenyl-3-karboxyetylimidazo[l,2-a]pyrimidin-7-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metylsulfoxyl-imidazol-5-karboxylovej kyseliny
K 80 mg (0,15 mmól) etylesteru l-[(2-fenyl-3-karboxyetyl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidín-7 -yl)metyl] -2-n-butyl-4-metyltioimidazol -5-karboxylovej kyseliny v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 52 mg (0,15 mmól) 50 % metachlórperbenzoovej kyseliny pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa zmes lx premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a lx sa premyje vodou. Organická fáza sa zahustí. Zvyšok poskytuje po chromatografovaní na SiO2 za použitia zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 1 ako eluačného činidla zlúčeninu uvedenú v názve.
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1:1) = 0,15.
MS (FAB) = 538 (M + H)45
b) Titulná zlúčenina z príkladu 24 sa získa analogicky ako je opísané v príklade 10a).
Rf (rozpúšťadlový systém: zmes metylénchloridu a metanolu v pomere 5:1) = 0,2.
MS (FAB) = 482 (M + H)
Príklad 25
- [(2-Feny 1-3 -karboxyimidazo [ 1,2-a]pyrimidín-7-yl)metyl]2-n-butyl-4-metylsulfonylimidazol-5-karboxylová kyselina
a) K 120 mg (0,23 mmól) etylesteru 1-[(2-fenyl-3karboxyetylimidazo[l,2-a]pyrimidín-7-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metyltio- imidazol-5-karboxylovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote miestnosti 158 mg (0,46 mmól) 50 % metachlórperbenzoovej kyseliny. Ďalší priebeh reakcie a spracovania je rovnaký, ako je opísané v príklade 24a).
Rf (rozpúšťadlový systém: etylacetát): 0,6.
MS (FAB) = 554 (M + H)
b) Zmydelnenie za vzniku titulnej zlúčeniny sa vykonáva
Výroba 2-fenyl-3-amido-7-metylimidazo[lm2-a]pyrimidínu (pre príklad 28).
500 mg (1,78 mmól) 2-fenyl-3-etoxykarbonyl-7-metylimidazo- [l,2-a]pyridínu, 213 pl (5,35 mmól) formamidu a 120 mg terc.-butoxidu draselného sa zahrieva v 15 10 ml dimetylformamidu 1 hodinu na 100 °C. Teraz sa zmes vyleje do vody, hodnota pH sa upraví pridaním hydrogénuhličitanu sodného na 8 až 9 a produkt sa odfiltruje.
Rf (etylacetát) = 0,3.
MS (DCI) = 252 (M + H)
MS(pAB;M + H) X Y
Príklad 22 437 Cl CH2-OH
Príklad 23 466 -s-ch3 CO2H
Príklad 24 482 soch3 CO2H
Príklad 25 498 -SO2CH3 CO2H
Príklad 26 455 -SOCH3 CO2H
Príklad 27 471 -SO2CH3 CO2H
Príklad 28
Príklad 29
Príklad 30 497 -S-CH3 C02Et
Príklad 31 463 -SCH3 CO2H
Príklad 32 523 -SO2CH3 CO2Et
Príklad 33 495 -SO2CH3 CO2H
Príklad 34
H
Cl
l-[(2-(4-Metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl]-2-n-butyl- 4-chlór-5-formylimidazol
a) Metylester 2-brómmetylbenzoazoI-4-karboxylovej ky9 scliny
453 mg (2,37 mmól) metylesteru 2-metylbenzoazol-4- karboxylovej kyseliny (pripraveného podľa H. Heterocyclic Chem., 27, 3 (1990)) sa rozpustí v 40 ml chlórbenzénu, k získanému roztoku sa pridá 421 mg (2,37 mmól) NBS a 20 mg benzoylperoxidu a získaná zmes sa zahrieva 2 hodiny k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa vyberie etylacetátom, ctylacetátový roztok sa extrahuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 10 % roztokom siričitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Zahustením a chromatografovaním na SiO2 za použitia zmesi n-heptánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 sa získa 128 mg zlúčeniny uvedenej v názve. Teplota topenia: 110 až 113 °C.
MS (CI) = 271 (M + H)
b) 1 -[(2-(4-Metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl]-2-n-butyl-4-chlór-formyl-imidazol
K suspenzii 176 mg (0,944 mmól) 2-n-butyl-4-chlór-formyl-imidazolu a 130 mg (0,944 mmól) uhličitanu draselného v 2 ml absolútneho dimetylfbrmamidu sa prikvapká roztok 255 mg (0,944 mmól) zlúčeniny z odstavca a) v 1 ml absolútneho dimetylformamidu a získaná suspenzia sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí, zvyšok sa vyberie etylacetátom, etylacetátový roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a zahustí sa. Chromatografovaním na SiO2 za použitia zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 9 :1 ako eluačného činidla sa získa 103 mg žiadanej zlúčeniny.
MS (CI) = 376 (M + H)
Príklad 35 l-[(2-(5-Metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl]-2-n-butyl-4-chlór-5-formylimidazol
a) Metylester 2-brómmetylbenzoxazol-5-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina, uvedená v názve, sa pripravuje z metylesteru 2-metylbenzoxazol-5-karboxylovej kyseliny postupom opísaným v príklade 14a).
MS (Cl) = 271 (M + H)
b) l-[(2-(5-Metoxykarbonyl)benzoxazolyl)metyl]-2-n-butyl-4-chlór-5-formylimidazol
Táto zlúčenina sa pripravuje zo zlúčeniny uvedenej v odstavci a) a 2-n-butyl-4-chlór-5-formylimidazolu postupom opísaným v príklade 34b).
MS (CI) = 376 (M + H)

Claims (10)

1. Substituované azoly všeobecného vzorca (I)
Ĺ-(O),-A v ktorom
Z znamená dusíkový atóm,
X a Y sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú skupinu CR2,
R1 znamená alkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými ató mami alebo alkinylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
R2 znamená nezávisle od seba chlór, bróm, skupinu -S(O)rR6, -CO-R8 alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlí5 kovými atómami, substituovanú hydroxylom,
R3 znamená nezávisle vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R5 znamená nezávisle vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú 10 skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
R6 znamená nezávisle vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkanoylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupi15 nu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, pričom táto arylová skupina je nesubstituovaná alebo raz alebo dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou -CO2R3 a trifluórmetylovou 20 skupinou,
R7 znamená nezávisle vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti,
25 R8 znamená nezávisle vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinu -OR5 alebo morfolínovú skupinu,
A znamená zvyšok kondenzovaného heterocyklu, vybraného zo skupiny zahrnujúcej benzotiofén, benzo30 furán, indol, izoindol, indazol, benzimidazol, chinolín, izochinolín, ftalazín, chinoxalín, chinazolín, cinnolín, benzotiazol, benzotiazol-1,1-dioxid, kumarín, chróman, benzoxazol, benzizotiazol, benzodiazin, benzotriazol, benzotriazín, benzoxazín, imídazopyridín, imidazopyri35 midín, imidazopyrazín, imidazopyridazín, pyrazolopyridín, tienopyridín a pyrolopyrimidín, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R14, alebo -(C'I U -(CHR6-CH2)O_1-R15,
40 R14 znamená nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitrózoskupinu, nitroskupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu, skupinu -CH2OR7, alkanoyloxyskupinu 45 s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkanoylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu, skupinu -NH-CO-R7 alebo tetrazolylovú skupinu,
R1’ znamená nezávisle arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, atóm chlóru alebo 50 brómu, skupinu -CO2R3 alebo arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá je raz alebo dvakrát substituovaná radikálmi zo skupiny zahrnujúcej halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -NR6R7 a hydroxyskupinu,
55 L znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, n znamená číslo 1 alebo 2, o znamená číslo 1 alebo 2, q znamená číslo 0 alebo 1 a 60 r znamená číslo 0, 1 alebo 2, a ich fyziologicky prijateľné soli.
2. Substituované azoly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená radikál, vybraný zo skupiny, zahrnujúcej 65 radikály benzoxazolu, benzotiofénu, imidazopyridínu, imidazopyrimidinu, benzofuránu a indolu, ktorý je ne10 substituovaný alebo substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R14 alebo -(CH2)n.|-(CHR6-CH2)O.,-R15, a ich fyziologicky prijateľné soli.
3. Substituované azoly podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R2 znamená nezávisle atóm chlóru alebo brómu, skupinu -S(O)n R6 alebo skupinu -COR8,
R14 znamená tetrazolylovú skupinu,
R15 znamená skupinu -CO2R3, q znamená nulu a
L znamená skupinu CH2, a ich fyziologicky prijateľné soli.
4. Substituované azoly podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R2 znamená nezávisle atóm chlóru alebo brómu, skupinu -S(O)„ R6 alebo skupinu -COR8,
R14 znamená tetrazolylovú skupinu,
R15 znamená skupinu -CO2R3, q znamená nulu a
L znamená skupinu CH2, a ich fyziologicky prijateľné soli.
5. Spôsob výroby substituovaných azolov všeobecného vzorca (I) podľa jedného z nárokov 1 až 4, v y z n a č u j ú c i sa tým, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II) , (I11
V·*
I H v ktorom majú R1, X, Y a Z uvedený význam so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)
U - L - (O)q - A (III), v ktorom majú L, A a q uvedený význam a
U znamená odštiepiteľnú nukleofúgnu skupinu, ako je halogén, o-toluénsulfonát, mezylát alebo triflát, prípadne dočasne zavedené chrániace skupiny sa odštiepia a získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa prípadne prevedú na svoje fyziologicky prijateľné soli.
6. Substituované azoly všeobecného vzorca (II’)
S<OJf---R‘
R* («Ί
H v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
Rs znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R8 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -OR5,
R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, ako medziprodukty na výrobu substituovaných azolov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
7. Substituované azoly podľa nároku 6 všeobecného vzorca (Iľ), v ktorom
R1 znamená n-butylovú skupinu,
R6 znamená metylovú skupinu,
R8 znamená skupinu -OR5 a
R5 znamená etylovú skupinu, ako medziprodukty na výrobu substituovaných azolov všeobecného vzorca (I).
8. Substituované azoly podľa jedného z nárokov 1 až 4 na použitie ako lieku.
9. Substituované azoly podľa j edného z nárokov 1 až 4 na použitie ako lieku na liečenie vysokého krvného tlaku.
10. Farmaceutický prostriedok, účinný proti vysokému krvnému tlaku, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden substituovaný azol všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
SK906-91A 1990-04-04 1991-04-02 Substituované azoly, spôsob ich výroby, ich použit SK278797B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4010797A DE4010797A1 (de) 1990-04-04 1990-04-04 Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK278797B6 true SK278797B6 (sk) 1998-03-04

Family

ID=6403704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK906-91A SK278797B6 (sk) 1990-04-04 1991-04-02 Substituované azoly, spôsob ich výroby, ich použit

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5350751A (sk)
EP (1) EP0450566B1 (sk)
JP (1) JP3212036B2 (sk)
KR (1) KR910018376A (sk)
CN (2) CN1031940C (sk)
AT (1) ATE124696T1 (sk)
AU (2) AU644857B2 (sk)
CA (1) CA2039622A1 (sk)
CZ (1) CZ280248B6 (sk)
DE (2) DE4010797A1 (sk)
DK (1) DK0450566T3 (sk)
ES (1) ES2076395T3 (sk)
FI (1) FI911584L (sk)
HU (2) HU213096B (sk)
IE (1) IE67790B1 (sk)
IL (1) IL97760A (sk)
MA (1) MA22112A1 (sk)
MX (1) MX25204A (sk)
MY (1) MY109937A (sk)
NO (1) NO177266C (sk)
NZ (2) NZ260561A (sk)
PT (1) PT97254B (sk)
RU (2) RU2060255C1 (sk)
SK (1) SK278797B6 (sk)
ZA (1) ZA912458B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
US5374615A (en) * 1990-10-31 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
PH31175A (en) * 1990-10-31 1998-03-20 Squibb & Sons Inc Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives.
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
TW197428B (sk) 1991-01-04 1993-01-01 Hoechst Ag
CA2061159A1 (en) * 1991-02-26 1992-08-27 Michael A. Poss Imidazole and benzimidazole derivatives
GB9108811D0 (en) * 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
TW215434B (sk) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
RU2103262C1 (ru) * 1992-07-16 1998-01-27 Лонца АГ Гампель/Валлис Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов
EP0614889A1 (de) * 1993-03-12 1994-09-14 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls 2-substituierten 5-Chlorimidazol-4-carbaldehyden
US5442075A (en) * 1993-03-12 1995-08-15 Lonza Ltd. Process for the production of 2-substituted 5-chlorimidazole-4-carbaldehydes
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
GB9725953D0 (en) * 1997-12-08 1998-02-04 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19802969A1 (de) 1998-01-27 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
DE10019714A1 (de) * 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
BR0214383A (pt) * 2001-11-23 2004-11-03 Solvay Pharm Gmbh Tratamento de hipertonia durante a fase aguda do ataque de apoplexia
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
ES2548002T3 (es) 2006-03-22 2015-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazoles como 11beta-SD1
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN103601792B (zh) 2007-06-04 2016-06-29 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US20130005721A1 (en) * 2009-09-23 2013-01-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase
JP2013506624A (ja) * 2009-09-23 2013-02-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． ５−リポキシゲナーゼのインドリジンインヒビター
BR112012010752B1 (pt) 2009-11-05 2021-07-20 University Of Notre Dame Du Lac Compostos imidazo[1,2-a]piridina
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP4424697A3 (en) 2013-06-05 2024-12-25 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
JP7055378B2 (ja) 2015-09-17 2022-04-18 ユニバーシティ・オブ・ノートル・ダム・デュ・ラック マイコバクテリア感染症に対して有用なベンジルアミン含有複素環化合物及び組成物
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT44957B (de) * 1907-12-24 1910-11-10 Charles Henri Perrin Apparat zum Filtrieren von Flüssigkeiten.
AT53390B (de) * 1908-10-15 1912-05-10 Elek Sche Ind Ges Kühleinrichtung für gekapselte elektrische Maschinen.
CH443777A (de) * 1965-08-06 1968-02-15 Agripat Sa Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens
US4182769A (en) * 1977-02-09 1980-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
AU538665B2 (en) * 1979-10-30 1984-08-23 Juridical Foundation, Japanese Foundation For Cancer Research Human interferon dna
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
EP0036713B1 (en) * 1980-03-05 1984-01-18 University Of Miami Angiotensin converting enzyme inhibitors
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4833152A (en) * 1980-03-05 1989-05-23 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4352808A (en) * 1980-12-12 1982-10-05 Schering Corporation 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes and related derivatives, their use as antimicrobials and pharmaceutical formulations useful therefore
US4507294A (en) * 1982-03-08 1985-03-26 Schering Corp. Imidazo[1,2-a]pyrazines
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4436746A (en) * 1982-09-30 1984-03-13 Ciba-Geigy Corporation Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
US4539410A (en) * 1982-09-30 1985-09-03 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
US4695579A (en) * 1984-12-21 1987-09-22 Schering Corporation Antifungal 2-azolylmethyl-3-difluorobenzyloxy-2,3-dihydrofluoro-benzo(B) thiophens
GB8518741D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
GB8518742D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
US4731364A (en) * 1985-08-12 1988-03-15 Schering Corporation Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
US4684654A (en) 1985-08-14 1987-08-04 American Cyanamid Company 3-heteroalkyl-2,4-quinzaolinediones
US4710502A (en) 1985-11-04 1987-12-01 American Cyanamid Company 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
NZ221996A (en) * 1986-10-07 1989-08-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
AU7928787A (en) * 1986-10-07 1988-04-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
GB8630759D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Carboxylic acid derivatives
NZ224714A (en) * 1987-06-01 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4943574A (en) * 1987-06-01 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4957931A (en) * 1987-07-08 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
US4859691A (en) * 1987-07-08 1989-08-22 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
US5183810A (en) * 1990-02-13 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
TW215434B (sk) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag

Also Published As

Publication number Publication date
NO177266B (no) 1995-05-08
MY109937A (en) 1997-10-31
US5350751A (en) 1994-09-27
DE4010797A1 (de) 1991-10-10
RU95108590A (ru) 1997-03-20
AU644857B2 (en) 1993-12-23
NO911302D0 (no) 1991-04-03
NZ260561A (en) 1995-01-27
HU211464A9 (en) 1995-11-28
MX25204A (es) 1993-08-01
NO911302L (no) 1991-10-07
IL97760A (en) 1997-06-10
AU5256093A (en) 1994-02-24
EP0450566B1 (de) 1995-07-05
IE67790B1 (en) 1996-04-17
HU213096B (en) 1997-02-28
PT97254B (pt) 1998-07-31
ZA912458B (en) 1991-12-24
FI911584A0 (fi) 1991-04-02
MA22112A1 (fr) 1991-12-31
RU2060255C1 (ru) 1996-05-20
NZ237644A (en) 1994-12-22
DK0450566T3 (da) 1995-10-30
ES2076395T3 (es) 1995-11-01
US5440046A (en) 1995-08-08
ATE124696T1 (de) 1995-07-15
EP0450566A1 (de) 1991-10-09
FI911584A7 (fi) 1991-10-05
CA2039622A1 (en) 1991-10-05
DE59105897D1 (de) 1995-08-10
CN1031940C (zh) 1996-06-05
CN1105993A (zh) 1995-08-02
JP3212036B2 (ja) 2001-09-25
NO177266C (no) 1995-08-16
PT97254A (pt) 1992-01-31
JPH04234876A (ja) 1992-08-24
FI911584L (fi) 1991-10-05
CS9100906A2 (en) 1991-11-12
HU911091D0 (en) 1991-10-28
AU658781B2 (en) 1995-04-27
RU2092482C1 (ru) 1997-10-10
KR910018376A (ko) 1991-11-30
CZ280248B6 (cs) 1995-12-13
IL97760A0 (en) 1992-06-21
CN1036263C (zh) 1997-10-29
CN1055361A (zh) 1991-10-16
AU7401391A (en) 1991-10-10
IE911098A1 (en) 1991-10-09
HUT60734A (en) 1992-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK278797B6 (sk) Substituované azoly, spôsob ich výroby, ich použit
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
US5225414A (en) Substituted azoles, a process for their preparation, and their use
US5322950A (en) Imidazole with angiotensin II antagonist properties
JP3459659B2 (ja) イミダゾ−縮合の同素環および複素環
SK338092A3 (en) Substituted biphenylpyridones, method for their producing, pharmaceutical composition containing the same and their use
US5436260A (en) Angiotensin II receptor antagonists
NZ235776A (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl) imidazoles and pharmaceutical compositions
JPH04283569A (ja) 置換されたアゾール、該化合物の製法、該化合物を含有する組成物および該化合物の使用
SK297692A3 (en) Imidazolylpropene acid substituted derivatives
US5389661A (en) Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
JP2529798B2 (ja) ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用
SK34993A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
US5627285A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives