SK2582004A3 - Use of desoxypeganine for treating clinical depression - Google Patents

Description

Dezoxypeganín na použitie ako liečivo na liečenie klinickej depresie ľf·

Predložený vynález sa týka použitia dezoxypeganínu na výrobu liečiv na terapiu klinickej depresie, hlavne depresie v spojení s demenciou alebo abúzom alkoholu resp. nikotínu.

Doterajší stav techniky

Unipolárna depresia (v protiklade k bipolárnej, predtým označovanej ako maniodepresívna porucha) je v zmysle medzinárodnej klasifikácie chorôb (International Classification of Diseases, ICD-10), resp. amerického diagnostického a štatistického manuálu (Diagnostic and Statistics Manual, DSM-IV) obrazom psychického stavu, ktorý je charakterizovaný kombináciou stiesnenej nálady. celkovej straty popudu a záujmu často pri súčasnom nepokoji, poruchách spánku a sociálnom ústupe. Nehľadiac na tiesnivé utrpenie a nebezpečenstvo samovraždy postihnutého, spôsobuje depresia v nákladoch na terapiu a pracovnú neschopnosť ťažko odhadnuteľnú celkovú národohospodársku škodu, ktorá napr. v roku 1990 v USA mohla byť okolo 43,7 miliárd dolárov.

Celosvetovo predstavuje depresia zďaleka najčastejšiu psychickú chorobu. Z prehľadu stoviek široko založených epidemiologických štúdií vyplýva, že 10 až 25 % všetkých žien a 5 až 12 % všetkých mužov vo svojom živote najmenej raz trpí depresiou. V industrializovaných štátoch trpí depresiami v každom okamihu asi 5 % obyvateľstva; z toho je možné vychádzať, že 15 až 25 % všetkých pacientov, ktorí vyhľadajú praktického lekára alebo nemocnicu, depresiou trpí. Celosvetovo sa to stáva asi u každého desiateho z takých pacientov. Jedná sa o ochorenie s vysokou a progresívnou recidívou, ktorá okrem toho zahrnuje stály nárast. Pravdepodobnosť recidívy stúpa od 50 % po jednej depresívnej epizóde, na 70 % po dvoch, resp. 90 % po troch takých epizódach. WHO vychádza z toho, že 5.7 % zaťaženia chorobami u svetového obyvateľstva v roku 2020 sa bude vzťahovať na depresiu, čo je kvóta, ktorá leží len tesne za kvótou pre kardiovaskulárne choroby. Z týchto

2020 sa bude vzťahovať na depresiu, čo je kvóta, ktorá leží len tesne za kvótou pre kardiovaskulárne choroby. Z týchto informácií sa dá vypočítať, že v každom ľubovoľnom okamihu trpí klinickou depresiou 150 miliónov ľudí [Mucke HAM.: Next Generation CNS Therapeutics. Decision Resources, Inc. (Waltham, Mass., USA) 2001]. Existuje výrazná, v mnohých štúdiách mnohonásobne preukázaná, trojcestná komorbidita medzi depresiou, abúzom alkoholu a abúzom nikotínu [viď napr. Hamalainen J. a spol., J. Epidemiológ. Community Health 55 (8), 573-576 (2001)]. Traumatické zážitky a chronický stres, dva podstatné etiologické faktory depresie, sú tiež signifikantne spojené s výchovou ku zdržiavaniu sa konzumácie alkoholu a nikotínu [H. J. Little, Alcohol Res. Health 24 (4), 215-224 (2000)].

Najúčinnejším liečivom na terapiu klinickej depresie sú takzvané „tricykliká“, tricyklické zlúčeniny, ktoré blokujú ako neuronálne receptory pre serotonín a norepinefrín, tak tiež inhibujú spätné prijímania týchto neurotransmitérov do príslušných neurónov a tým zámerne normalizujú ich, pri depresii zníženú, intrasynaptickú koncentráciu. Tricykliká sú široko nasadzované tiež dnes, aj keď ich použitie je spojené so závažnými vedľajšími účinkami, hlavne kardiovaskulárneho druhu.

Asi od polovice osemdesiatych rokov sa dospelo k nasadzovaniu selektívnych inhibitorov spätného prijímania serotonínu (SSRI). Posudzované ako trieda, nie sú tak silne účinné ako typické tricykliká a až po 1 až 2 týždňovom oneskorení vykazujú plný účinok, ich vedľajšie účinky sú však podstatne menšie a vzhľadom na ich ďaleko menšiu toxicitu je samovražda pomocou nich skoro nemožná. Preto sa SSRI často stali depresívami prvej voľby.

Nehľadiac na vedľajšie účinky zanechávajú ako tricykliká, tak tiež SSRI značné medzery v terapii depresie. Asi 30 % všetkých pacientov neoslovuje žiadna z oboch tried antidepresív adekvátnym spôsobom (tzv. terapii refraktérnej depresie). Okrem toho neexistuje jedna jediná účinná látka, ktorá by problém pijúceho depresívneho pacienta mohla ošetriť ako v rovine depresie, tak tiež napomôcť redukcii prijímania alkoholu. Pre silne fajčiaceho depresívneho pacienta je až doposiaľ k dispozícii jediná účinná látka (bupropion, GlaxoSmithKline), avšak len vo forme dvoch oddelených a rôzne dávkovaných medi3 kamentov, z ktorých jeden (Wellbutrin®) je povolený len na ošetrovanie depresie a druhý (Zyban®) výhradne na podporu odvykania fajčeniu.

Alternatívu pre tricykliká a SSRI predstavujú inhibítory monoaminoxidázy (MAOI). Pri tom sa jedná o asi 50 rokov starú triedu účinných látok, ktorá potlačovaním odbúravania všetkých „monoamin-neurotransmitérov“ (teda vrátane dopamínu) zvyšuje v mozgu ich koncentráciu. Skoršie účinné látky tejto triedy potláčajú oba podtypy monoaminoxidázy (A a B) čiastočne ireverzibilným spôsobom. Na základe nálezu poškodenia pečene na strane jednej a „syrového efektu“ („cheese efect“, hypertenzívnej krízy vyvolanej blokovaním odbúravania tyramínu prijímaného s potravinami ako je napr. syr) na strane druhej, boli MAOI vzdané v prospech tricyklík.

Preto ako skôr existuje značný dopyt po antidepresívach, hlavne takých, ktoré ako na terapiu refraktérnej depresie, tak tiež v špecifickej situácii depresívneho pacienta s abúzom alkoholu a/alebo nikotínu sa hodia lepšie než v obchode bežné účinné látky.

Podstata vynálezu

Úlohou predloženého vynálezu je teda dať k dispozícii liečivo na terapiu demencie, hlavne refraktérnej demencie, ktoré však skôr menované nevýhody nevykazuje, a ktoré sa ale tiež v špecifickej situácii depresívneho pacienta s abúzom alkoholu a/alebo nikotínu hodí lepšie než v obchode bežné účinné látky.

Dezoxypeganín (1,2,3,9-tetrahydropyrolo[2,l-h]chinazolín)] je alkaloid so sumárnym vzorcom CUH12N2, ktorý je obsiahnutý v rastlinách čeľade Zygophyllaceae. Získanie dezoxypeganínu sa deje najlepšie izoláciou z ruty stepnej (Peganum harmala) alebo chemickou syntézou. Vo farmaceutickej vede je známy z literatúry, ako aj hlavne z patentových spisov.

DE-A 199 06 978 resp. WO 00/48582 opisuje na dezoxypeganíne založené liečivo na terapiu drogového návyku a drogovej závislosti.

DE-A 199 06 979 resp. WO 00/48445 opisuje na dezoxypeganíne založené liečivo na terapiu závislosti od nikotínu.

Na základe svojich farmakologických vlastností sa dezoxypeganín počíta do skupiny reverzibilne pôsobiacich inhibítorov cholínesterázy. Že dezoxypeganín neinhibuje len acetylcholinesterázu, ale aj monoaminoxidázy, je z týchto publikácií zo všeobecného hľadiska známe, avšak v týchto dokumentoch sa žiadnym spôsobom nediferencuje medzi oboma subtypmi monooxidázy A a B. Inhibícia monooxidázy sa predovšetkým priebežne opisuje ako len doplňujúce pôsobenie, ktoré má zosilniť ako hlavne uvažovaný, inhibičný účinok acetylcholínesterázy. Výslovne sa napr. zmieňuje, že výhoda súčasnej inhibície acetylcholínesterázy a monoaminoxidázy, ktorá, vztiahnutá na hmotnostnú jednotku, s ohľadom na práve vyžadované použitie vyvažuje menšiu inhibíciu cholínesterázy (v porovnaní s fysostigmínom, prototypovým inhibítorom cholínestrázy). Konečne v žiadnom z týchto spisov nie je nárokovaná depresia ako jedna z oblastí použitia.

Teraz v priebehu ďalších farmakologických výskumov bolo prekvapivo zistené, že dezoxypeganín, ako sa vo vyššie citovaných spisoch opisuje, síce celkom inhibuje acetylcholinesterázu, že však hlavný kvantitatívny účinok in vitro spočíva na selektívnej inhibícii monoaminoxidázy typu A (MAO-A), naproti čomu enzým typu B nie je inhibovaný rozhodujúcim spôsobom. Známym vedľajším účinkom skorších inhibítorov monooxidázy saje možné ďalekosiahlo vyhnúť pomocou selektívnych, reverzibilných inhibítorov monoaminoxidázy (RÍMA).

V ďalšom bolo zistené, že dezoxypeganín vykazuje silnú antidepresívnu a psychomotoricky stimulujúcu aktivitu v príslušnom zvieracom modeli, čo je v súvislosti s týmto dvojitým poznatkom, ale takisto celkom prekvapujúce so zreteľom na súčasný stav vedy. Pritom maximálny účinok nastupuje už pri dávkovaní, ktoré vo zvieracom modeli cholínergického aktivovania ešte žiadny štatisticky signifikantný efekt nevykazuje.

Inhibičný účinok dezoxypeganínu vo vzťahu k monoaminoxidáze A z krysieho mozgu (kmeň Wistar) bol meraný podľa metódy opísanej Medvede vom a spol. [Biochem. Pharmacol. 4Ί (2), 303-308 (1994)] v koncentračnom rozmedzí od 10 nM až 10 μΜ a porovnávaný s clorgylínom ako pozitívnou kontrolou, pričom v oboch prípadoch ako substrát slúžilo 95 μΜ [³H] serotonínu v roztoku 1 % dimetylsulfoxidu v 20 mM pufru hydrogénfosforečnanu draselného, pH 7,4. Pre dezoxypeganín vyplynula hodnota 1,49 μΜ pre polovičné maximum inhibičného účinku (inhibičná koncentrácia 50 % = IC₅₀). Táto hodnota leží takmer o jeden rad pod IC50 - hodnotou stanovenou pre inhibíciu acetylcholínesterázy iným systémom in vitro. Naproti tomu monoaminoxidáza B podliehala pri koncentrácii 10 μΜ dezoxypeganínu inhibícii len z 15 až 20 %.

Aby sa overilo, či tento MAO-A inhibičný účinok je relevantný in vivo, bol dezoxypeganín vyskúšaný na kryse testom “Forced Swimming Test” [Porsold R. D. a spol., Náture 266 (5604), 730-732 (1977)]. Tento model spočíva na chovaní označovanom ako “behavioral despair”, ktoré vykazujú zvieratá pri pre nich známej, bezvýchodnej situácii: ak sa umiestnia do vodou naplnenej nádoby, z ktorej sa nemôžu oslobodiť, prerušia po určitej dobe svoje príslušné pokusy a vykonávajú len najnutnejšie plavecké pohyby. Meria sa doba (ktorá sa považuje za zástupnou pre depresiu), ktorú zvieratá strávia so vznikom pokusov až do prepadnutia sa do tejto psychomotorickej inaktivácie. Dlhšia aktivita zodpovedá antidepresívnemu účinku.

Konkrétne bolo rozdelených 50 samčích, asi 6 týždňov starých krýs (kmeň Sprague Dawley; získaných od Charles River UK Ltd.) na 7 skupín, každá po 10 zvieratách. Prvý deň, po skončení privykacej doby, bolo každé zviera jednotlivo vsadené na dobu 10 minút do valcovitej nádoby, ktorá bola asi 15 cm hlboko naplnená 25 °C teplou vodou; na to po jednej hodine, 19 hodinách a 32 hodinách nasledovali orálne dávky (podľa skupiny) buď negatívnej kontroly (voda), 15 mg/kg pozitívnej kontroly (imipramín.HCl), alebo dezoxypeganínhydrochloridu v dávkovaní 1,0; 2,5; 7,5; 15,0 alebo 22,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pomocou žalúdočnej sondy podaný objem činil vždy 5 ml/kg telesnej hmotnosti. Hodinu po treťom z týchto ošetrení bolo každé zviera opätovne vnesené do nádoby presne na 5 minút a bol zmeraný čas strávený v minimálnej mobilite.

Silné tricyklické antidepresívum imipramín, ktoré podľa výsledkov predbežných pokusov pri menovanej dávke 15 mg/kg definuje v tomto systéme maximálne dosiahnuteľný účinok, v porovnaní s vodou znížilo v minimálnej mobilite strávený čas o 56,5 % až 58,9 %. Zatiaľ čo dezoxypeganín v dávke 1 mg/kg ešte účinný nebol a pri 2,5 mg/kg len čiastočne, bolo so všetkými koncentráciami od 7,5 mg/kg dosiahnuté zníženie v rozsahu priemerne 41,4 % až

44,1 %. Všetky tieto plateau-hodnoty boli štatisticky signifikantné na nivó p < 0,01. Týmto zostal efekt ošetrenia dezoxypeganínom síce pri všetkých koncentráciách pod maximom možným v tomto systéme, avšak už pri polovici pre pozitívnu kontrolu použitej dávky (7,5 mg/kg) dosiahol pre túto substanciu maximálne hodnoty (viď Tabuľka 1).

Tabuľka 1

Účinok hydrochloridu dezoxypeganínu pri Porsoltovom teste plávania (Krysa, SD-kmeň)

Ošetrenie	Dávka (mg/kg p.o.)	Dosiahnutá imobilita (Priemer skupiny v minútach ± štand. odchýlka)	Relatívna zmena voči kontrolnej skupine
Negatívna kontrola	--	3,45 ± 0,60	--
(injekcia vody)		3,38 ± 0,60
Dezoxypeganín- hydrochlorid	1,0	3,46 ± 0,83	+0,3 %
Dezoxypeganín- hydrochlorid	2,5	2,80 ± 1,02	-18,8 %
Dezoxypeganín- hydrochlorid	7,5	1,82** ± 0,96	-47,2 %
		1,98** ± 0,83	-41,4 %
Dezoxypeganín- hydrochlorid	15,0	1,90** ± 0,59	-44,1 %
Dezoxypeganín- hydrochlorid	22,5	1,90** ± 0,54	-43,8 %
Pozitívna kontrola (imipramín.HC1 v max. účinnej dávke)	15	1,50** ± 0,49 1,39** ± 0,52	-56,5 % -58,9 %

** p < 0,01

Pretože také výsledky môžu byť principiálne docielené tiež psychomotoricky aktivačne pôsobiacimi substanciami, ktoré antidepresívne nepôsobia, bol účinok dezoxypeganínu v tom istom rozsahu dávok preskúšaný v takzvanom ‘Open Field Paradigma'’. Využíva sa pritom tá skutočnosť, že pobyt v otvorenej, svetlej oblasti je u krysy spojený so stresom a preto sa mu podľa možnosti vyhýba. Taký pokus, uskutočnený taktiež s Sprague-Dawleyovými krysami, neposkytol však pri cez 2 týždne pokračujúcom ošetrovaní s dennými dezoxypeganínovými dávkami 2,5 až 22,5 mg/kg žiadny náznak na psychomotorickú aktivizáciu, takže výsledok Porsoltovho testu (maximálny, s antidepresívom imipramín porovnateľný účinok pri 7,5 mg/kg p. o.) musí byť interpretovaný ako účinná výpoveď.

Toto je tým podivuhodnejšie, keď sa v ďalšom testovacom systéme, v ktorom za využitie inhibície acetylcholínesterázy dezoxypeganínom boli kompenzované cholinergické deficity pamäti krýs s čiastočne narušenými dráhami centrálneho cholínergického vedenia, ukázala jasná lineárna závislosť pri rovnakom rozsahu dávkovania, ktorá pri orálnej dávke 7,5 mg/kg štatisticky ešte signifikantná nebola a pri 22,5 mg/kg svoju najvyššiu hodnotu ešte nedosiahla. Z toho sa dá odvodiť, že efekt, pozorovaný v teste plávania, dosahuje svoje maximum pri zlomku onoho dávkovania, ktoré sa vyžaduje pre maximálnu aktivizáciu cholínergického systému, s čím sa podľa doterajšieho stavu vedy nedalo počítať.

Dezoxypeganín teda v osvedčenom zvieracom modeli depresie pôsobí antidepresívne resp. psychomotorickou aktiváciou, a to v maximálnom stupni už pri dávke, ktorá za inak porovnateľných podmienok v modeli chovania cholínergickej kompenzácie vykazuje ešte absolútne suboptimálny účinok.

Dezoxypeganín je preto potenciálne vhodný ako antidepresívum.

Podávanie dezoxypeganínu sa môže uskutočňovať orálne alebo parenterálne. Pre orálne podávanie môžu byť použité známe aplikačné formy ako tablety, dražé, kapsule, pastilky. Okrem toho prichádzajú do úvahy i kvapalné alebo polotekuté aplikačné formy, napríklad ako nápojové roztoky, pričom účinná látka existuje ako roztok alebo suspenzia. Ako rozpúšťadlo alebo suspendačný prostriedok môžu byť používané voda, vodné prostredia alebo farmakologicky nezávadné oleje (rastlinné alebo minerálne oleje). Liečivá obsahujúce dezoxypeganín sa formulujú s výhodou ako depotné lieky, ktoré sú schopné túto účinnú látku predávať do organizmu po dlhšiu dobu kontrolovaným spôsobom.

Okrem toho ďalej môže byť dezoxypeganín podľa vynálezu podávaný i rektálne (napríklad zavádzaním čapíkov), inhalačné (vdychovaním aerosólov s definovanou koncentráciou a veľkostným rozdelením častíc), transdermálne (pomocou náplastí obsahujúcich účinnú látku, vtieraných roztokov, gélov atď.), transmukozálne (v zmysle resorpcie ústnou a nosnou sliznicou, pričom účinná látka sa v ústnej dutine uvoľňuje roztokom v slinách alebo je vnášaná vstrekovanými roztokmi do nosa a podobne), prostredníctvom implantovaných nádržiek (ktoré uvoľňujú účinnú látku pasívne-osmoticky alebo riadene pomocou minipúmp a pod.) intravenóznou, intramuskulárnou alebo subkutánnou injekciou a intracerebroventrikulárne.

Na podávanie dezoxypeganínu podľa vynálezu môžu byť v súvislosti s parenterálnou aplikáciou zvlášť výhodné transdermálne alebo transmukozálne aplikační formy, hlavne lepivé transdermálne terapeutické systémy (náplasti s účinnou látkou), ako sú špeciálne pre dezoxypeganín opisované v DE-A 199 06 997. Tie umožňujú predávať ošetrovanému pacientovi účinnú látku kontrolovaným spôsobom po dlhšiu dobu cez kožu.

Podľa vynálezu môže byť dezoxypeganín na ošetrovanie používaný ako vo forme svojej voľnej bázy, tak tiež ako adičná soľ s kyselinou. Ako soli sú preferované hydrochlorid dezoxypeganínu a hydrobromid dezoxypeganínu. Okrem toho môžu byť používané tiež soli iných farmakologicky prijateľných kyselín, napr. citrát, tartrát alebo acetát.

Prípravky, ktoré sa podľa predloženého vynálezu používajú na podávanie dezoxypeganínu, môžu obsahovať jednu alebo viacero z nasledujúcich prísad:

antioxidanty, synergisty, stabilizátory;

konzervačné prostriedky;

- zvýrazňovače chuti;

farbivá;

- rozpúšťadlá, rozpúšťanie sprostredkujúce prostriedky;

- tenzidy (emulgátory, solubilizátory, zmáčadlá, odpeňovače);

látky ovplyvňujúce viskozitu a konzistenciu, alebo tvorbu gélu;

urýchľovače resorpcie;

adsorpčné prostriedky, zvlhčovadlá, antiadhezívne prostriedky;

- ovplyvňovače rozpadu a rozpúšťania, plnivá (nastavovadlá), peptizátory;

- spomaľovače uvoľňovania.

Toto vymenovanie nie je obmedzujúce. Do úvahy prichádzajúce fyziologicky nezávadné substancie sú odborníkovi známe.

Dezoxypeganín sa aplikuje predovšetkým v liekovom prípravku, ktorý obsahuje účinnú látku v podieloch od 0,1 až 90 hmotn. %, prednostne zvlášť v podieloch od 2 do 20 hmotn. %, počítané pritom ako voľný dezoxypeganín. Podľa vynálezu používané liekové prípravky obsahujúce dezoxypeganín môžu nad to obsahovať prísady ako pomocné látky, nosiče a/alebo stabilizátory v množstvách odborníkovi známych. Denná aplikovaná dávka leží predovšetkým v rozsahu od 0,1 až 100 mg, hlavne potom od 10 do 50 mg. Nastavuje sa príslušne v závislosti od individuálnych predpokladov.

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie dezoxypegan ako voľnej bázy alebo ako adičnej soli s kyselinou na ošetrovanie klinickej depresie.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde sa pri depresii jedná o terapiu refraktérnej depresie.
3. 3. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde depresia je v spojení s demenciou.
4. 4. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde depresia je v spojení s abúzom návykových alebo omamných prostriedkov.
5. 5. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde sa pri abúze návykových prostriedkov jedná o abúzus alkoholu a/alebo nikotínu.
6. 6. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde aplikovaná dávka na deň leží v rozsahu od 0,1 mg do 100 mg, hlavne potom od 10 mg do 50 mg.
7. 7. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde sa dezoxypeganín aplikuje v liekovom prípravku, ktorý obsahuje účinnú látku v podieloch od 0,1 až 90 hmotn. %, prednostne od 2 do 20 hmotn. %, počítané ako voľný dezoxypeganín.
8. 8. Použitie podľa nároku 7, kde sa dezoxypeganín aplikuje v liekovom prípravku, ktorý vykazuje depotný účinok.
9. 9. Použitie podľa nároku 7 alebo 8, kde sa dezoxypeganín aplikuje orálne.
10. 10. Použitie podľa nároku 7 alebo 8, kde sa dezoxypeganín aplikuje parenterálne.
11. 11. Použitie podľa nároku 10, kde sa dezoxypeganín aplikuje transdermálne.
12. 12. Použitie dezoxypeganínu ako voľnej bázy alebo ako adičnej soli s kyselinou na výrobu liekového prípravku na ošetrovanie klinickej depresie.
13. 13. Použitie podľa nároku 12, kde sa pri klinickej depresii jedná o terapiu refraktérnej depresie.
14. 14. Použitie podľa nároku 12 alebo 13, kde sa pri depresii jedná o depresiu v spojení s demenciou.
15. 15. Použitie podľa niektorého z nárokov 12 až 14, kde sa pri depresii jedná o depresiu v spojení s abúzom návykových alebo omamných prostriedkov.
16. 16. Použitie podľa niektorého z nárokov 12 až 15, kde sa pri abúze návykových prostriedkov jedná o abúzus alkoholu a/alebo nikotínu.
17. 17. Použitie podľa niektorého z nárokov 12 až 16, kde liekový prípravok obsahuje účinnú látku dezoxypeganín v podieloch od 0,1 až 90 hmotn. %, prednostne od 2 do 20 hmotn. %, počítané ako voľný dezoxypeganín.
18. 18. Použitie podľa niektorého z nárokov 12 až 17, kde liekový prípravok -vykazuje depotný účinok.
19. 19. Použitie podľa niektorého z nárokov 12 až 18, kde liekový prípravok je orálne aplikovateľný liekový prípravok.
20. 20. Použitie podľa niektorého z nárokov 12 až 18, kde liekový prípravok je parenterálne aplikovateľný liekový prípravok.
21. 21. Použitie podľa nároku 12, kde liekový prípravok je transdermálne aplikovateľný liekový prípravok.