[go: up one dir, main page]

SK2032003A3 - Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders - Google Patents

Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders Download PDF

Info

Publication number
SK2032003A3
SK2032003A3 SK203-2003A SK2032003A SK2032003A3 SK 2032003 A3 SK2032003 A3 SK 2032003A3 SK 2032003 A SK2032003 A SK 2032003A SK 2032003 A3 SK2032003 A3 SK 2032003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
indole
ethyl
piperidin
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
SK203-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286701B6 (sk
Inventor
Jakob Felding
Benny Bang-Andersen
Garrick Paul Smith
Kim Andersen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of SK2032003A3 publication Critical patent/SK2032003A3/sk
Publication of SK286701B6 publication Critical patent/SK286701B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka novej triedy indolových derivátov s afinitou k dopamínovému D4 receptoru. Zlúčeniny majú antagonistický účinok na dopamínový D4 receptor a sú teda vhodné na liečenie niektorých psychických a neurologických porúch, najmä psychóz. Niektoré z týchto zlúčenín majú afinitu k 5-HT2a a/alebo
5-HT2c receptoru a niektoré z týchto zlúčenín sú inhibitormi reabsorpcie serotonínu.
Doterajší stav techniky
AT 332401 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R je vodík alebo alkyl, R1 a R2 sú vodík alebo alkyl, p je 2 alebo 3 a X1 je vodík, fluór, chlór alebo bróm. Uvádza sa, že tieto zlúčeniny sú použiteľné ako neuroleptiká. Patent neobsahuje žiadne experimentálne údaje.
WO 95/11680 opisuje širokú triedu zlúčenín s antipsychotickým účinkom.
Jednou skupinou nárokovaných zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca
-2kde X je O, S, NH alebo NR2, Alk je alkylén, W1 je CH2, O, S alebo NH a R je vodík, alkyl, alkoxy, hydroxy, karboxyl, halogén, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, alkyltio, trifluórmetoxy, kyano, acylamino, trifluóracetyl, aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl a podobne. Dokument nevysvetľuje mechanizmus účinku, ale je uvedené, že zlúčeniny majú tendenciu znižovať vyvolanie extrapyramidálnych vedľajších účinkov.
Dopamínové D4 receptory patria k dopamínovej D2 podskupine receptorov, ktorá je zodpovedná za antipsychotické účinky neuroleptík. Vedľajšie účinky neuroleptických liečiv, ktoré uplatňujú svoj účinok najmä cez antagonizmus D2 receptorov, sú známe, že pôsobia na antagonizmus D2 receptora v priečne prúžkovaných oblastiach mozgu. Avšak, dopamínové D4 receptory sú umiestnené najmä v oblastiach mozgu iných ako je prúžkované teleso, čo naznačuje, že selektívnym antagonistom dopamínu D4 receptora budú chýbať extrapyramidálne vedľajšie účinky. To ilustruje antipsychotický klozapín, ktorý má vyššiu afinitu k D4 receptorom ako k D2 receptorom a nemá extrapyramidálne vedľajšie účinky (Van Tol a ďalší, Náture 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews, 1996, 16, 507 - 526 a Sanner Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8, 383 - 393).
Veľa D4 ligandov, u ktorých sa požadovalo, aby boli selektívnymi D4 receptorovými antagonistami (L-745,879 a U-101958) má antipsychotický účinok (Mansbach a ďalší, Psychopharmacology, 1998, 135, 194 -200). Avšak, nedávno bolo uvedené, že tieto zlúčeniny sú čiastočné D4 receptorové agonisty v rôznych in vitro skúškach na ich účinnosť (Gazi a ďalší, Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889 - 896 a Gazi a ďalší, Br. J. Pharmacol., 1999, 128, 613 - 620). Okrem toho, bolo uvedené, že klozapín, ktorý je účinne antipsychotický, je tichý D4 antagonista (Gazi a ďalší, Br. J. Pharmacol., 1999,128, 613 - 620).
Takže, D4 ligandy, ktoré sú čiastočnými D4 receptorovými agonistami alebo antagonistami, môžu mať blahodarný vplyv vo vzťahu k psychózam.
Dopamínové D4 antagonisty môžu byť vhodné aj na liečenie kognitívnych porúch (Jentsch a ďalší, Psychopharmacology, 1999, 142, 78 - 84).
Ďalej bol publikovaný dôkaz genetickej spojitosti medzi „prvotne nepozorným“ subtypom hyperaktívnej poruchy nedostatočnej pozornosti (ADHD) a tandemovým duplikačným polymorfizmom v géne, ktorý kóduje dopamínový D4 receptor
-3(McCraken a ďalší, Mol. Psychiatry, 2000, 5, 531 - 536). To jasne indikuje spojitosť medzi dopamínovým D4 receptorom a ADHD, a ligandy, ktoré ovplyvňujú tento receptor môžu byť užitočné na liečenie tohto špecifického ochorenia.
Sú známe rôzne účinky v spojitosti so zlúčeninami, ktoré sú ligandami rozličných subtypov serotonínových receptorov. Čo sa týka 5-HT2A receptora, skoršie uvádzaného ako 5-ΗΪ2 receptor, boli opísané nasledujúce účinky, napr.: Antidepresívny účinok a vplyv na zlepšenie kvality spánku (Meert a ďalší, Drug. Dev. Res., 1989, 18, 119), zníženie negatívnych symptómov schizofrénie a extrapyramidálnych vedľajších účinkov spôsobených liečením klasickými neuroleptikami u schizofrenických pacientov (Gelders, British J. Psychiatry, 1989, 155 (dodatok 5), 33). Selektívne 5-ΗΪ2Α antagonisty môžu byť tiež účinné pri prevencii a liečení migrény (Script Report, „Migraine - Current trends in research and treatment“, PJB Publications Ltd., May 1991) a úzkosti (Colpart a ďalší, Psychopharmacology, 1985, 86, 303 - 305 a Perregaard a ďalší, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1, 101 -128).
Niektoré klinické štúdie implikujú 5-ΗΪ2 receptorový subtyp pri agresívnom správaní. Atypické serotonín-dopamínové antagonistické neuroleptiká okrem ich dopamín blokujúcich vlastností majú antagonistický účinok na 5-ΗΪ2 receptor, a bolo uvedené, že majú antiagresívne správanie. (Connor a ďalší Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350 - 351).
Nedávno sa taktiež zhromaždili dôkazy, ktoré podporujú názor, že selektívne
5-HT2a antagonisty sú liečivá schopné liečiť pozitívne symptómy psychózy (Leysen a ďalší Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367 - 390 a Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22 až 24).
Zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi reabsorpcie 5-HT sú dobre známymi antidepresívnymi liečivami.
Zistilo sa, že 5-HT2C ligandy zvyšujú účinok inhibítorov reabsorpcie 5-HT v mikrodialýzových pokusoch a zvieracích modeloch, a zlúčeniny, ktoré majú inhibičný účinok na reabsorpciu 5-HT spojený s afinitou k 5-HT2c receptoru môžu byť preto obzvlášť užitočné na liečenie depresie a iných ochorení kladne reagujúcich na inhibítory reabsorpcie serotonínu (PCT patentová prihláška č. PCT/DK00/00671).
-4Okrem toho, dopamínové D4 receptorové ligandy sú potenciálnymi liečivami na liečenie schizofrénie a iných psychóz, a zlúčeniny s kombinovanými účinkami na
5-HT prenášač môžu poskytovať ďalší úžitok zo zlepšeného účinku na depresívne a negatívne symptómy u pacientov so schizofréniou. Zlúčeniny s kombinovaným účinkom na dopamínový D4 receptor a 5-HT2A receptor môžu poskytovať úžitok zo zlepšeného účinku na pozitívne a negatívne symptómy schizofrénie a úžitok z účinku na depresívne alebo úzkostné symptómy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú považované za vhodné na liečenie pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie bez vyvolania extrapyramidálnych vedľajších účinkov.
Cieľom tohto vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré sú čiastočnými agonistami alebo antagonistami dopamínového D4 receptora a zlúčeniny s kombinovanými účinkami na dopamínový D4 receptor, 5-HT2A receptor, 5-HT2c receptor a/alebo 5-HT prenášač.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú indolové deriváty všeobecného vzorca I
kde
R1 je vodík alebo Ci_ealkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, C3-8cykloalkyl alebo C3.8cykloalkyl-C-|.6alkyl, z ktorých všetky môžu byť substituované raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, hydroxy, tiol, Ci.6alkoxy, Cvealkyltio, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a C-|.6alkylsulfonyl, alebo R1 je aryl, aryl-Ci_6alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci_6alkyl, kde arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, Ci_6alkyl, C1.6alkoxy, C^salkyltio, hydroxy, tiol, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a Ci.6alkyl
- 5sulfonyl, alebo R1 je -NR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej: vodík a Ci.6alkyl, aryl, aryl-Ci_6alkyl, heteroaryl a heteroaryl-Ci.6alkyl, z ktorých všetky môžu byť substituované raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, Ci_6alkyl, Ονθalkoxy, Ci_6alkyltio, hydroxy, tiol, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a Ci_ealkylsulfonyl, alebo R1 je nasýtený alebo čiastočne nasýtený 5- až 6-členný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané z O, S a N-R9, kde R9 je vodík alebo C-i_6alkyl, ktorý môže byť substituovaný substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, Ci.6alkoxy, Ci.6alkyltio, hydroxy, tiol, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a Ci_6alkylsulfonyl;
W je väzba alebo O, S, CO, CS, SO alebo SO2 skupina;
n je 0 až 6, m je 0 až 6 a m + n je 0 až 6; pod podmienkou, že keď W je O alebo S, potom n > 2 a keď W je CO, CS, SO alebo SO2, potom n > 1;
X je C, CH alebo N a čiarkovaná čiara vychádzajúca z X znamená väzbu, keď X je C a neznamená väzbu, keď X je N alebo CH;
R2 je C^alkyl;
R3 až R7 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: vodík, halogén, kyano, nitro, amino, Ci.6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, C3.8cykloalkyl, C3.8cykloalkyl-Ci-6alkyl, C-i-6alkoxy, Ci_6alkyltio, hydroxy, tiol, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a C^ealkylsulfonyl;
R8 je vodík, C^alkyl, C2_6alkenyl, C2.6alkinyl, C3.8cykloalkyl, C3.8cykloalkyl-C-|.6alkyl, aryl, aryl-Ci_6alkyl, acyl, tioacyl, Ci_6alkylsulfonyl, trifluórmetylsulfonyl alebo arylsulfonyl, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
V prvom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeniny, kde indol je naviazaný na X cez polohu 3 indolu.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeniny, kde W je väzba. Výhodne vynález poskytuje zlúčeniny, kde n + m je 2.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje také zlúčeniny, kde R2 je metylová skupina.
V ešte ďalšom uskutočnení vynález poskytuje také zlúčeniny, kde skupina -NH-CO-R1 je pripojená k fenylovej skupine v polohe para k polohe R2 skupiny.
Výhodne vynález poskytuje zlúčeniny, kde R1 je C^alkyl, C3.8cykloalkyl, C3.8cykloalkyl-Ci-6alkyl, fenyl, fenyl-Ci-6alkyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrolyl, pyrimidyl, kde fenylová skupina môže byť substituovaná raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, Ci.6alkyl, Οι.θalkoxy, Ci_6alkyltio, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a C-|.6alkylsulfonyl, alebo R1 je -NR'R, kde jeden z R' a R je vodík a druhý z R' a R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C1_6alkyl, fenyl a fenyl-C-|.6alkyl, kde fenylová skupina môže byť substituovaná raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, C-|.6alkyl, Ci-6-alkoxy, Ci.6alkyltio, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a C^ealkylsulfonyl, alebo R1 je tetrahydropyranyl, morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino alebo A/-(hydroxy-Ci_6-alkyl)piperazinoskupina.
V špecifickom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeniny vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
3-(1-{2-[5-(acetylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[5-(cyklobutylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/indol,
3-(1-{2-[5-(acetylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(tiofén-2-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-chlór-1/-/indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(3-metoxybenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-chlór-1/-/indol,
3-(1-{2-[2-cyklopropylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(tiofén-2-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/indol,
3-(1-{2-[5-izobutanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(pivaloylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7-indol,
3-(1-{2-[5-(hexanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[5-(4-fluórbenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[5-(3-metoxybenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(pyridín-3-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}|DÍperidín-4-yl)-5-fluór-1Hindol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(3-fenylpropanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(4-metylbenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(3-metyl-3-fenylureido)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[5-cyklopropylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1Hindol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(tiofén-2-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/-/indol,
3-(1-{2-[5-izobutanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[5-(3-metoxybenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/-/indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(pyridín-3-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1Hindol,
3-(1-(2-( 5-[2-(4-metoxyfenyl)etanoylamino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-6-chlór1/-/-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(4-metylbenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1 /-/-indol,
3-[1-(2-{5-[(cyklopentylmetanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-6-chlór-1/7indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(morfolín-4-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/indol,
3-[1 -(2-{5-[3-(4-fluórfenyl)ureido]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-5-fluór-1 /-/-indol,
3-(1-{2-[5-(hexanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/7-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(tetrahydropyrán-4-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5fluór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[5-(4-chlórbenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[5-(3-cyklohexylpropanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7indol,
3-(1-(2-( 5-[(fenylpropanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1 /-/-indol,
-83-[1 -(2-{ 5-[(2-fenyletanoyl)amino]-2-metylfenyl} etyl)piperid ín-4-yl]-7-chlór-1 H-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(4-metylbenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/-/-indol, 3-(1-{2-[5-(cyklopropylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/-/indol,
3-[1-(2-{5-[2-(4-fluórfenyl)etanoylamino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór1 H-indol,
3-[1-(2-{5-[2-(4-metoxyfenyl)etanoylamino]-2-rrietylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór1 /-/-indol, 3-[1-(2-{5-[cyklobutylmetanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1/-/indol,
3-(1-{2-[5-(benzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/-/-indol, 3-(1-{2-[5-(4-fluórbenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[5-(4-metoxybenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1Hindol,
3-[1-(2-{2-metyl-5-[(pyridín-3-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1/7indol,
3-[1-(2-{2-metyl-5-[(pyridín-4-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1/-/indol,
3-[1-(2-{2-metyl-5-[(tiofén-2-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1/-/indol,
3-[1-(2-{2-metyl-5-[(tiofén-3-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1/-/indol,
3-[1-(2-{2-metyl-5-[(1-[1,2,3]tiadiazol-5-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-
7-chlór-1 /-/-indol,
3-{1-[2-(5-acetylamino-2-metylfenyl)etyl]-3,6-dihydro-2/-/-pyridín-4-yl}-5-fluór-1/7indol,
3- [1-(2-{2-metyl-5-[(pyridín-3-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)-3,6-dihydro-2/-/-pyridín-
4- yl]-5-fluór-1/-/-indol,
3- [1-(2-{5-[(4-fluórfenylmetanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-
4- yl]-5-fluór-1 /-/-indol,
3-{1 -[2-(5-acetylamino-2-metylfenyl)etyl]-3,6-dihydro-2/7-pyrid ín-4-yl}-7-chlór-1 /-/indol,
3- [1-(2-{2-metyl-5-[(pyridín-3-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)-3,6-dihydro-2/7-pyridín-
4- yl]-7-chlór-1 /7-indol, a
3- [1-(2-{5-[(4-fluórfenylmetanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-
4- yl]-7-chlór-1 H-indol, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú čiastočnými agonistami alebo antagonistami dopamínového D4 receptora. Veľa zlúčenín má kombinovaný účinok na dopamínové D4 receptory a 5-HT2A receptor, 5-HT2c receptor a/alebo inhibičný účinok na 5-HT reabsorpciu.
Okrem toho, zlúčeniny podľa vynálezu sa považujú za užitočné na liečenie pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, iných psychóz, úzkostných porúch, ako je všeobecná úzkostná porucha, panická porucha, a obsedantnokompulzívna porucha, depresie, agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, migrény, kognitívnych porúch, ADHD a na zlepšenie spánku.
Výhodne sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné na liečenie pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie bez vyvolania extrapyramidálnych vedľajších účinkov.
Z iného hľadiska poskytuje tento vynález farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I ako je uvedené vyššie alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v terapeuticky účinnom množstve spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami.
Z ďalšieho hľadiska poskytuje tento vynález použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedenej vyššie alebo jej adičnej soli s kyselinou na výrobu lieku na liečenie vyššie uvedených porúch.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I existujú ako ich optické izoméry a takéto optické izoméry sú tiež obsiahnuté vynálezom.
Termín C-|.6-alkyl sa vzťahuje na rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá má od jedného do šiestich atómov uhlíka vrátane, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1 -butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2-metyl-1-propyl.
- 10Podobne C2.6-alkenyl alebo C2.6-alkinyl znamenajú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka, obsahujúce jednu dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl a butinyl.
Výrazy Cí-6-alkoxy, Ci_6-alkyltio, C^e-alkylsulfonyl, Ci-6-alkylamino, C-i_6-alkylkarbonyl a podobne, znamenajú také skupiny, v ktorých C^-alkylová skupina je určená vyššie.
Výraz C3_8cykloalkyl znamená monocyklický alebo bicyklický karbocyklus, ktorý má 3 až 8 C-atómov, ako je napríklad cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Ako bolo použité v tomto dokumente termín acyl sa týka formylu alebo Cí-6alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aryl-C^aikylkarbonylu, Cg.gcykloalkylkarbonylu alebo Ca-gcykloalkyl-Cvealkylkarbonylu a termín tioacyl je príslušný acyl, v ktorom je karbonylová skupina nahradená tiokarbonylovou skupinou.
Výraz aryl sa vzťahuje na karbocyklickú aromatickú skupinu, napríklad fenyl alebo naftyl, výhodne fenyl.
Výraz heteroaryl znamená 5-členné monocyklické kruhy, ako je napríklad 1/-/tetrazolyl, 3/7-1,2,3-oxatiazolyl, 3H-1,2,4-oxatiazolyl, 3/7-1,2,5-oxatiazolyl, 1,3,2oxatiazolyl, 1,3,4-oxatiazolyl, 1,4,2-oxatiazolyl, 3/7-1,2,4-dioxazolyl, 1,3,2-dioxazolyl,
1.4.2- dioxazolyl, 3/7-1,2,3-ditiazolyl, 3Λ7-1,2,4-ditiazolyl, 1,3,2-ditiazolyl, 1,4,2ditiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,
1.2.3- tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1/7-1,2,3triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, izotiazolyl, tiazolyl, 1 /7-imidazolyl, 1 /7-pyrazolyl, 1 /7-pyrolyl, furanyl, tienyl, 1/7-pentazol, 6-členné monocyklické kruhy, ako je napríklad 1,2,3-oxatiazinyl, 1,2,4-oxatiazinyl, 1,2,5-oxatiazinyl, 4/7-1,3,5oxatiazinyl, 1,4,2-oxatiazinyl, 1,4,3-oxatiazinyl, 1,2,3-dioxazinyl, 1,2,4-dioxazinyl, 4/7-1,3,2-dioxazinyl, 4/7-1,3,5-dioxazinyl, 1,4,2-dioxazinyl, 2/7-1,5,2-dioxazinyl,
1.2.3- ditiazínyl, 1,2,4-ditiazinyl, 4/7-1,3,2-ditiazinyl, 4/7-1,3,5-ditiazinyl, 1,4,2ditiazinyl, 2/7-1,5,2-ditiazinyl, 2/7-1,2,3-oxadiazinyl, 2H-1,2,4-oxadiazinyl, 2/7-1,2,5oxadiazinyl, 2H-1,2,6-oxadiazinyl, 2/-/-1,3,4-oxadiazinyl, 2/-/-1,3,5-oxadiazinyl, 2H-
1.2.3- tiadiazinyl, 2/7-1,2,4-tiadiazinyl, 2/7-1,2,5-tiadiazinyl, 2/7-1,2,6-tiadiazinyl, 2H-
1.3.4- tiadiazinyl, 2/7-1,3,5-tiadiazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl,
2/7-1,2-oxazinyl, 2/7-1,3-oxazinyl, 2/7-1,4-oxazinyl, 2/7-1,2-tiazinyl, 2/7-1,3-tiazinyl, 2/7-1,4-tiazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyridyl, 2/7-pyranyl, 2/7-tienyl, alebo bicyklické kruhy, ako je napríklad 3/7-1,2,3-benzoxatiazolyl, 1,3,2-benzodioxazolyl, 3/7-1,2,3-benzoditiazolyl, 1,3,2-benzoditiazolyl, benzofurazanyl, 1,2,3-benzoxadiazolyl, 1,2,3-benzotiadiazolyl, 2,1,3-benzotiadiazolyl, 1/7-benzotriazolyl, 1,2benzizoxazolyl, 2,1-benzizoxazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzizotiazolyl, 2,1-benzizotiazolyl, benzotiazolyl, 1/7-benzimidazolyl, 1/7-indazolyl, 3/7-1,2-benzoxatiolyl, 1,3benzoxatiolyl, 3/7-2,1-benzoxatiolyl, 3/7-1,2-benzodioxolyl, 1,3-benzodioxolyl, 3/7-
1.2- benzoditiolyl, 1,3-benzoditiolyl, 1A7-indolyl, 2/7-izoindolyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, 1-benzotienyl, 2-benzotienyl, 1/7-2,1-benzoxazinyl, 1/7-2,3-benzoxazinyl, 2/7-1,2-benzoxazinyl, 2/7-1,3-benzoxazinyl, 2/7-1,4-benzoxazinyl, 2/7-3,1benzoxazinyl, 1/7-2,1-benzotiazinyl, 1/7-2,3-benzotiazinyl, 2/7-1,2-benzotiazinyl, 2/7-
1.3- benzotiazinyl, 2/7-1,4-benzotiazinyl, 2/7-3,1-benzotiazinyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, izochinolyl, chinolyl, 1/7-2-benzopyranyl, 2/7-1-benzopyranyl, 1/7-2-benzotiopyranyl alebo 2/7-1-benzotiopyranyl.
R1, ktorý znamená nasýtený alebo čiastočne nasýtený 5- až 6-členný kruh s jedným až dvoma heteroatómami, ktoré sú vybrané z O, S alebo skupiny N-R9, zahrnuje skupiny, kde R1 je skupina -CRaRb a skupiny, kde R1 je -NRaRb, kde Ra a Rb spolu vytvárajú 5- až 6-členný nasýtený alebo čiastočne nasýtený kruh voliteľne obsahujúci ďalšiu skupinu N-R9 alebo atóm O alebo S, napríklad skupiny ako je piperidinyl, piperazinyl, A/-(hydroxy-C1.6alkyl)piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrolidinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, a podobne.
Adičné soli zlúčenín s kyselinami podľa vynálezu môžu byť farmaceutický prijateľné soli tvorené s netoxickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s kyselinou maleinovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-bróm- 12 teofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu alebo tie, ktoré sa vyrobili v súlade s týmto vynálezom sa môžu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov, atd’., alebo parenterálne vo forme roztokov pre injekcie. Na prípravu takýchto farmaceutických prostriedkov sa môžu použiť spôsoby dobre známe v danej oblasti techniky, a môžu sa použiť farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá, excipienty alebo iné prídavné látky bežne používané v danej oblasti techniky.
Bežne sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v jednotkovej dávkovej forme, ktorá obsahuje uvedené zlúčeniny v množstve približne 0,01 až 100 mg.
Celková denná dávka je bežne v rozmedzí približne 0,05 až 500 mg, a výhodnejšie približne 0,1 až 50 mg aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:
1) Alkyláciou piperazínu, piperidínu alebo tetrahydropyridínu všeobecného vzorca II s alkylačným derivátom všeobecného vzorca III
kde R1 až R8, X, W, n, m a čiarkovaná čiara sú určené vyššie, a L je odštiepiteľná skupina, ako je napríklad halogén, mesilát alebo tosilát;
2) Redukčnou alkyláciou amínu všeobecného vzorca II s reakčným činidlom všeobecného vzorca IV
(II)
R kde R1 až R8, X, W, n, m a čiarkovaná čiara sú určené vyššie, a E je aldehyd alebo aktivovaná karboxylová kyselina;
3) Redukciou dvojitej väzby v tetrahydropyridinylovom kruhu u derivátov nasledujúceho všeobecného vzorca V
kde R1 až R8, W, n a m sú určené vyššie;
4) Acyláciou amínu všeobecného vzorca VI
kde R1 až R8, X, W, n, m a čiarkovaná čiara sú určené vyššie, použitím karboxylovej kyseliny a väzbového činidla, aktivovaného esteru, chloridu kyseliny, izokyanátu, karbamoylchloridu alebo použitím dvojstupňového spôsobu pôsobením fosgénu, po ktorom nasleduje pridanie amínu;
5) Štiepením polymérom viazaného derivátu všeobecného vzorca VII
(VII) kde R1 až R7, X, W, n a m sú určené vyššie a ROH je hydroxyetyl- alebo hydroxymetylpolystyrén, Wangova živica alebo živica podobná polyetylénglykolpolystyrénovej živici;
a hneď nato sa zlúčenina všeobecného vzorca I izoluje ako voľná báza alebo ako jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Alkylácia podľa spôsobu 1) sa obyčajne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad vo vhodnom vriacom alkohole alebo ketóne, výhodne v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy (uhličitan draselný, diizopropyletylamín alebo trietylamín) pri teplote refluxu. Alternatívne sa môže alkylácia uskutočniť pri konštantnej teplote, ktorá je odlišná od teploty varu, v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel alebo v dimetylformamide (DMF), dimetylsulfoxide (DMSO) alebo A/-metylpyrolidín-2-óne (NMP), výhodne v prítomnosti bázy. Syntéza aminov všeobecného vzorca II, 3-(piperdín-4-yl)-1H-indolov a 3-(3,6-dihydro-2/7-pyridín-4yl)-1/7-indolov, bola opísaná v literatúre (pozri EP-A1-465398).
Alkylačné deriváty všeobecného vzorca III sú pripravené nitráciou aikylom substituovaných fenyloctových kyselín, po čom nasleduje redukcia nitroskupiny, napríklad s chloridom cínatým a funkcionalizácia vytvorených aminových skupín. Karboxylová kyselina sa potom redukuje na príslušný alkohol, napríklad pôsobením boranu, po čom nasleduje konverzia alkoholu na odštiepiteľnú skupinu, napríklad pôsobením metánsulfonylchloridu alebo tionylbromidu.
Redukčná alkylácia opísaná v spôsobe 2) sa uskutočňuje štandardnými publikovanými spôsobmi. Reakcia sa môže uskutočniť v dvoch krokoch, napríklad väzbovou reakciou aminov všeobecného vzorca II s reakčným činidlom všeobecného vzorca IV štandardnými spôsobmi cez chlorid karboxylovej kyseliny, aktivované estery alebo použitím karboxylových kyselín spolu s väzbovým činidlom, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid, po čom nasleduje redukcia výsledného amidu hydridom hlinitolítnym alebo alánom. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca IV sa pripraví nitráciou aikylom substituovanej fenyloctovej kyseliny, po ktorej nasleduje redukcia nitroskupiny, napríklad s chloridom cínatým a nakoniec funkcionalizácia výslednej aminoskupiny.
Reakcia sa môže uskutočniť štandardným jedno-hrncovým spôsobom, napríklad použitím redukčnej aminácie aminov všeobecného vzorca II a aldehydov
- 15všeobecného vzorca IV. Aldehydy všeobecného vzorca sú pripravené redukciou vyššie uvedenej funkcionalizovanej (aminofenyl)octovej kyseliny pôsobením redukčného činidla, ako je napríklad boran. Výsledný alkohol sa potom konvertuje na príslušný aldehyd štandardným oxidačným spôsobom, napríklad pomocou pyridíniumchlórchromátu.
Redukcia dvojitej väzby podľa spôsobu 3) sa vo všeobecnosti uskutočňuje pomocou katalytickej hydrogenácie pri nízkom tlaku (<0,303 MPa (<3 atm)) v Parrovom prístroji alebo použitím redukčných činidiel, ako je diborán alebo hydroboritanové deriváty, ktoré sú vyrobené in situ z NaBH4 v kyseline trifluóroctovej v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), dioxán alebo dietyléter.
Alkylácia podľa spôsobu 4) sa bežne uskutočňuje štandardným spôsobom cez chlorid karboxylovej kyseliny, aktivované estery alebo použitím karboxylových kyselín spolu s väzbovými reakčnými činidlami, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid. Keď alkyláciou vznikajú močovinové deriváty, alkylačným činidlom je karbamoylchlorid, izokyanáty alebo dvojstupňový spôsob zahrnujúci pôsobenie fosgénom, po ktorom nasleduje pridanie amínu.
Medziprodukty všeobecného vzorca VI sa pripravia spôsobom opísaným spôsobom 1) a 2).
Deriváty všeobecného vzorca VII sa pripravili prostredníctvom krokov syntézy v tuhej fáze ako je znázornené nižšie. Konečný produkt sa odštiepil zo živice spôsobom podľa spôsobu 5) použitím zriedeného metoxidu sodného v zmesi metanol/tetrahydrofurán pri teplote miestnosti. Prvý stavebný blok VIII, pripravený chránením zlúčeniny všeobecného vzorca II pomocou terc-butylkarbonylu, ktorá je pripravená spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky (pozri tiež EPA1-465398), sa vo všeobecnosti pripojí na živicu (polystyrénom viazaný etyl-4-nitrofenylkarbonát) za použitia bázy, napríklad A/,A/-dimetylaminopyridínu a Λ/,/V-diizopropyletylaminu pri zvýšenej teplote (napríklad 50 až 100 °C) vaprotickom rozpúšťadle (napríklad DMF alebo DMSO). Po odstránení ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca IX pomocou kyseliny trifluóroctovej, sa druhý rozširujúci stavebný blok zaviedol alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca X za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XI. Alkylačné činidlo sa pripravilo nitráciou
-16alkylom substituovanej kyseliny fenyloctovej štandardným nitračným spôsobom, po čom nasledovala redukcia karboxylovej kyseliny, napríklad pôsobením boranu v tetrahydrofuráne a nakoniec sa vzniknutá alkoholová skupina konvertovala na odštiepiteľnú skupinu, napríklad pôsobením metánsulfonylchloridu v dichlórmetáne a trietylamíne. Alkylácia sa uskutočnila pri zvýšenej teplote (50 až 100 °C) v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, acetón alebo acetonitril, za vzniku živice všeobecného vzorca XI. Po redukcii nitroskupiny, napríklad pôsobením chloridu cínatého v DMF sa zaviedol tretí rozširujúci stavebný blok štandardným alkylačným spôsobom, napríklad pridaním chloridu kyseliny, izokyanátu alebo karmaboylchloridu a bázy pri nízkej teplote v DMF, dichlórmetáne alebo acetonitrile.
VIII. R'= BOC, R = H
IX: R’= BOC, R = C(O)O(CH2)2(PS)
X: R1 = H, R = C(0)0(CH2)2(PS)
1) SnCl22H20
--
2) R'COCl
(CH2)n-W-(CH2)m
, R'^CÍOjOfCHj^fPS)
NO,
- 17Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna časť
Teploty topenia sa stanovili na prístroji Búchi SMP-20 a sú nekorigované. Analytické LC-MS dáta sa získali na zariadení PE Sciex API 150EX, vybavenom zdrojom lonSpray a Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC systémom. LC podmienky (C18 kolóna 4,6 x 30 mm s veľkosťou častíc 3,5 pm) boli lineárna gradientová elúcia so zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (90:10:0,05) až zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (10:90:0,03) v priebehu 4 minút pri 2 ml/min. Čistota sa stanovila integráciou UV záznamu (254 nm). Retenčné časy Rt sú vyjadrené v minútach.
Hmotnostné spektrá sa získali alternatívnym skenovacím spôsobom, za získania informácie o molekulových hmotnostiach. Molekulový ión MH+ sa získal pri nízkom napätí v ústí (5 až 20 V) a fragmentoval pri vysokom napätí v ústí (100 až 200 V).
Preparatívna LC-MS-separácia sa uskutočňovala na tom istom prístroji. LC podmienky (C18 kolóna 20 x 50 mm, s veľkosťou častíc 5 pm) boli lineárna gradientová elúcia so zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (80:20:0,05) až zmesou voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová (5:95:0,03) v priebehu 7 minút pri
22,7 ml/min. Zbieranie frakcií sa uskutočnilo MS detekciou s rozdeleným tokom.
1H NMR spektrá sa zaznamenávali pri 500,13 MHz na prístroji Bruker Avance DRX500 alebo pri 250,13 MHz na prístroji Bruker AC 250. Ako rozpúšťadlá sa použil deuterovaný chloroform (99,8 % D) alebo dimetylsulfoxid (99,9 % D). TMS sa použil ako vnútorný referenčný štandard. Hodnoty chemického posunu sú vyjadrené v ppm hodnotách. Pre multiplicitu NMR signálov sú použité nasledovné skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletov, m = multiplet a b = široký singlet. NMR signály zodpovedajúce protónom kyseliny sú všeobecne vynechané. Obsah vody v kryštalických zlúčeninách sa stanovil prostredníctvom Karí Fischerovej titrácie. Na stĺpcovú chromatografiu sa použil silikagél typu Kieselgel 60, 40 až 60 mesh ASTM. Pre iónovo-výmennú chromatografiu (SCX, 1 g,
-18Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat č. 220776). Pred použitím sa SCX-kolóny pre-kondicionovali s 10% roztokom kyseliny octovej v metanole (3 ml).
Príprava medziproduktov
A) Acylačné činidlá
Kyselina (2-metyl-5-nitrofenyl)octová
Banka s obsahom 11 a guľatým dnom sa naplnila koncentrovanou kyselinou sírovou (500 ml) a ochladila na -12 °C (etylénglykol-suchý ľad). Kyselina (2-metylfenyl)octová (35,4 g, 0,24 mol) rozpustená v dichlórmetáne (120 ml) sa pridávala počas 10 minút a na zmes sa potom počas 2 hodín pôsobilo po kvapkách predchladeným (etylénglykol-suchý ľad) roztokom koncentrovanej kyseliny sírovej (100 ml) a 100% kyselinou dusičnou (10 ml). Reakčná zmes sa miešala hodinu pri -12 °C a potom sa naliala na ľad. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (3 x 1 I), vodou (2 x 1 I), vysušila (Na2SO4) a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získalo 38,1 g surového produktu (38 g).
1H NMR ukázalo zmes 70:30 v názve uvedenej zlúčeniny a kyseliny (2-metyl-3nitrofenyl)octovej, a v nadpise uvedená zlúčenina sa čistila trituráciou s dietyléterom.
B) Alkylačné činidlá
2-(2-Metánsulfonyloxyetyl)-1-metyl-4-nitrobenzén
Banka s obsahom 500 ml a guľatým dnom sa naplnila kyselinou (2-metyl-5nitrofenyl)octovou (15 g, 77 mmol) a suchým THF (300 ml). Zmes sa ochladila na zmesi ľad-voda a pôsobilo sa na ňu po kvapkách počas 1 hodiny borán-tetrahydrofuránovým komplexom (90 ml, 1M v THF, 90 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa naliala na ľad. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (3 x 600 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou (2x11) a vodou (2x1 I), vysušili (Na2SO4) a skoncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa opäť rozpustil v dichlórmetáne (200 ml) a trietylamíne (10,8 ml, 78 mmol). Zmes sa ochladila na zmesi ľad-voda a zmes metánsulfonylchloridu (6,05 ml, 78 mmol) rozpusteného v dichlórmetáne (100 ml) sa pridávala po kvapkách počas 20 minút. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (eluent: etylacetát/heptán 2:3), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (7,8 g). 1H NMR (CDCI3): 2,45 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,98-8,11 (m, 2H).
2-(2-Brómetyl)-1-metyl-4-nitrobenzén
Zmes 2-(2-metánsulfonyloxyetyl)-1-metyl-4-nitrobenzénu (4,0 g) a bromidu lítneho (6,6 g) v acetóne (250 ml) sa varila za refluxu 3½ hodiny. Výsledná zmes sa ochladila a prefiltrovala. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (eluent: etylacetát/heptán 1:2), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,7 g). 1H NMR (DMSO-de): 2,45 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H).
Príprava tuhých podporných medziproduktov
Príprava 4-nitrofenyloxykarbonyloxyetylpolystyrénu
Banka s obsahom 2 I a guľatým dnom sa naplnila hydroxyetylpolystyrénom (62,9 g, 83 mmol, komerčne k dispozícii od Rapp Polymere, kat. č. HA 1 400 00), N-metylmorfolínom (20 ml, 183 mmol) a suchým dichlórmetánom (900 ml). Suspenzia sa ochladila v ľadovom kúpeli, potom sa počas 5 minút pridával 4-nitrofenylchlórformiát, a zmes sa nato rozpustila v suchom dichlórmetáne (400 ml). Potom sa zmes miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Živica sa odfiltrovala a premyla suchým dichlórmetánom (5 x 200 ml). Živica sa vysušila vo vákuu (20 °C, 72 h), čím sa získala v nadpise uvedená živica (79,6 g).
Príprava polymérom viazaného 3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-5fluór-1/7-indolu
Banka s obsahom 100 ml a guľatým dnom sa naplnila 4-nitrofenyloxykarbonyloxyetylpolystyrénom (6,6 g, 7,1 mmol), 5-fluór-3-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-20piperidín-4-yl)-1/-/-indolom (2,7 g, 8,1 mmol), diizopropyletylamínom (6,2 ml, 35,6 mmol), 4-dimetylaminopyridínom (0,87 g, 7,1 mmol) a suchým dimetylformamidom (85 ml). Zmes sa miešala pri 90 °C 20 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa živica odfiltrovala a premyla suchým dimetylformamidom (3 x 25 ml), suchým acetonitrilom (3 x 25 ml) a suchým dichlórmetánom (3 x 25 ml). Živica sa preložila do 250 ml skleneného valca s fritou a trojcestnou spojkou v spodnej časti. Na živicu sa potom pôsobilo 20 minút 80 ml zmesi 1:1 dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej obsahujúcej anizol (2 %, obj.) a metionín (0,2 %, obj.), za použitia prúdu dusíka na miešanie živice (Varovanie: Tvorba oxidu uhličitého). Živica sa odfiltrovala a premyla suchým dichlórmetánom (25 ml), zmesou 1:1 dichlórmetán:trietylamín (3 x 25 ml) a suchým dichlórmetánom (3 x 25 ml). Živica sa preložila do 250 ml banky s guľatým dnom. Pridal sa acetonitril (70 ml), diizopropyletylamín (5,2 ml, 30 mmol) a 2-(2-metánsulfonyloxyetyl)-1-metyl-4-nitrobenzén (3,67 g, 14 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 70 °C 18 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa živica odfiltrovala a premyla suchým acetonitrilom (3 x 25 ml) a suchým dichlórmetánom (3 x 25 ml). Živica sa premiestnila do 250 ml banky s guľatým dnom a pôsobilo sa na ňu dihydrátom chloridu cínatého (60 ml 0,5M roztoku v DMF). Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri teplote miestnosti. Živica sa odfiltrovala a premyla suchým dimetylformamidom (3 x 25 ml), suchým acetonitrilom (3 x 25 ml) a suchým dichlórmetánom (3 x .25 ml). Živica sa vysušila vo vákuu (20 °C, 20 h), čím sa získala v nadpise uvedená živica (6,3 g).
Nasledujúce polymérom viazané zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom:
3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-5-chlór-1/-/-indol,
3-{ 1 -[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidíη-4-yl}-6-chlór-1 H-indol, a
3-{ 1 -[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-7-chlór-1 H-indol.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Príklad 1
- 21 1a) 3-(1-{2-[5-(Acetylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/-/-indol, fumarát
Zmes kyseliny (2-metyl-5-nitrofenyl)octovej (47 g) a tionylchloridu (62 ml) v dichlórmetáne (400 ml) sa varila za refluxu 5 hodín a skoncentrovala vo vákuu. Malé množstvo zvyšku (5 g) sa rozpustilo vtetrahydrofuráne (100 ml) apo kvapkách sa pri 0 °C v priebehu 10 minút pridal do zmesi 6-chlór-3-(3,6-dihydro-2/-/pyridín-4-yl)-1 H-indolu (6,0 g) a trietylaminu (5 ml) v tetrahydrofuráne (250 ml). Zmes sa skoncentrovala vo vákuu, pridal sa vodný 2N roztok hydroxidu sodného (400 ml) a etylacetát (400 ml), pomocou ktorého sa vyzrážal 6-chlór-3-{1-[2-(2metyl-5-nitrofenyl)-1-oxoetyl]-3,6-dihydro-2/-/-pyridín-4-yl}-1/-/-indol a zozbieral sa pomocou filtrácie (3,7 g). Organické fázy sa izolovali, premyli soľankou, vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a skoncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (eluent: etylacetát/heptán 2:1), čim sa získala ďalšia dávka 6-chlór-3-{1 -[2-(2-metyl-5-nitrofenyl)-1 -oxoetyl]-3,6-dihydro-2/-/-pyridín-4-yl}1/7-indolu (2,2 g). Zmes 6-chlór-3-{1-[2-(2-metyl-5-nitrofenyl)-1-oxoetyl]-3,6-dihydro2/-/-pyridín-4-yl}-1/7-indolu (5,3 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) a dihydrátu chloridu cínatého (14,5 g) v etanole (150 ml) sa varila za refluxu 2 hodiny a rozpúšťadlo sa vo vákuu redukovalo na približne 100 ml. Pridal sa vodný roztok amoniaku a organická fáza sa odstránila vo vákuu. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom, spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a skoncentrovali vo vákuu, čím sa získal 6-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)-1oxoetyl]-3,6-dihydro-2/7-pyridín-4-yl}-1 /-/-indol (5,1 g). Táto zlúčenina sa rozpustila vtetrahydrofuráne (200 ml) apo kvapkách sa pridávala pri 10 °C 15 minút do suspenzie hydridu hlinitolítného (1,5 g) v tetrahydrofuráne (100 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín a podrobila sa štandardnému spôsobu spracovania, čím sa získal surový 6-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]-3,6dihydro-2/-/-pyridín-4-yl}-1 H-indol (7,5 g, obsahuje tetrahydrofurán). Surová látka (4,0 g) sa rozpustila v kyseline octovej (100 ml), nasledovalo pridanie oxidu platnatého (400 mg) a výsledná zmes sa trepala pri teplote miestnosti pod tlakom dusíka 0,303 MPa (3 atm) 6 hodín. Zmes sa prefiltrovala a pridala sa voda (400 ml), nasledovalo pridanie vodného roztoku amoniaku na získanie alkalického pH. Vodná
-22fáza sa extrahovala etylacetátom, spojená organická fáza sa premyla soľankou, vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získal 6-chlór-3{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1H-indol (2,4 g). Zlúčenina sa rozpustila v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (1 ml) a zmes sa ochladila na 0 °C, po čom nasledovalo pridanie po kvapkách acetylchloridu (0,5 ml) v dichlórmetáne (30 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny, prefiltrovala sa a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (eluent: etylacetát/etanol/trietylamín 80:20:4), čím sa získala surová v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa zozbierala vo forme fumarátovej soli z etanolu (0,7 g). Teplota topenia 164 až 166 °C.
1H NMR (DMSO-de): 1,85 - 2,10 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,65 - 3,00 (m, 7H), 3,30 -
3.45 (m, 2H), 6,60 (s, 3H (fumarát)), 7,00 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 -
7.45 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 410 (MH+), 259, 247, 176.
Príklad 2
2a) 3-(1-(2-[5-(Cyklobutylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór1 /-/-indol, oxalát
Zmes 5-fluór-3-(piperidín-4-yl)-1 H-indolu (2,7 g) v dimetylformamide (75 ml), 2-(2-brómetyl)-1-metyl-4-nitrobenzénu (3,7 g) vbutanóne (200 ml) a trietylamínu (9,3 ml) sa varila za refluxu 20 hodín a výsledná zmes sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (eluent: etylacetát/trietylamín 100:4), čím sa získal 5-fluór-3-{1-[2-(2-metyl-5-nitrofenyl)etyl]piperidín-4-yl}1/-/-indol (3,6 g), ktorý sa následne rozpustil v kyseline octovej (25 ml), nasledovalo pridanie etanolu (75 ml) a oxidu platnatého (50 mg). Výsledná zmes sa trepala pri teplote miestnosti pod tlakom dusíka 0,303 MPa (3 atm) 3 hodiny. Zmes sa zredukovala vo vákuu (50 ml), naliala na zmes ľadu a vody, nasledovalo pridanie vodného roztoku amoniaku na získanie alkalického pH. Vodná fáza sa extrahovala zmesou etylacetát/tetrahydrofurán a spojená organická fáza sa premyla soľankou, vysušila (MgSO4), odfiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (eluent: etylacetát/etanol/trietylamín 100:4:4), čím sa
-23získal 3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-5-fluór-1/7-indol (1,0 g), ktorý sa následne rozpustil pri 5 °C v tetrahydrofuráne (45 ml) a trietylamíne (1,3 ml), nasledovalo pridanie cyklobutánkarbonylchloridu (0,3 g) v tetrahydrofuráne (15 ml). Výsledná zmes sa miešala pri 5 °C 1 hodinu, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (eluent: etylacetát/etanol/trietylamín 100:4:4), čím sa získal surový produkt, ktorý sa izoloval vo forme oxalátovej soli z etylacetátu vo forme bielej kryštalickej látky (0,7 g). Teplota topenia 116 až 125 °C.
1H NMR (DMSO-ds): 1,75 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 2,05 (m, 3H), 2,05 - 2,25 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,90 - 3,25 (m, 8H), 3,65 (d, 2H), 6,85 - 6,95 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). MS m/z: 434 (MH+).
Príklad 3
3a) 3-(1-{2-[5-(Acetylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1H-indol
Polymérom viazaný 3-[1-(2-{5-amino-2-metylfenyl)etyl)piperidín-4-yl]-5-fluór1 H-indol (100 mg, 100 μπιοΙ), trietylamín (90 μΙ) a dimetylaminopyridín (0,50 ml 0,2M roztoku v suchom acetonitrile) sa zmiešali v reakčnej skúmavke. Zmes sa ochladila na 0 °C a pôsobilo sa na ňu acetylchloridom (0,5 ml 1M roztoku v suchom acetonitrile). Reakčná zmes sa nechala pri 0 °C 2 hodiny. Živica sa odfiltrovala a premyla suchým acetonitrilom (3 x 1 ml). Na živicu sa pôsobilo 1 hodinu 1 ml zmesi metoxidu sodného (2 ml, 5N metoxid sodný v metanole), metanolom (50 ml) a tetrahydrofuránom (50 ml). Po filtrácii sa živica premyla metanolom (1 ml). Spojené filtráty sa vložili do vopred pripravenej iónovo-výmennej kolóny (500 mg SCX kolóna, komerčne dostupná od Analytical Instruments, časť č. 1210-2040), premyli acetonitrilom (1 ml) a metanolon (1 ml). Produkt sa eluoval 4M roztokom amoniaku v metanole. Odparením prchavých zložiek sa poskytla v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja (6 mg, 15 μίτιοΙ). LC/MS (m/z) 394 (MH+), RT = 1,98, čistota: 88%.
-24 Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom. Keď sa pripravovali močoviny, namiesto chloridu kyseliny sa použil zodpovedajúci karbamoylchlorid. Zlúčeniny sa čistili preparatívnou HPLC chromatografiou s reverznou fázou, ak UV záznam (254 nm) ukázal menej ako 70% čistotu predpokladaného množstva. Výsledný roztok sa následne vložil do vopred pripravenej iónovo-výmennej kolóny premytej acetonitrilom (1 ml) a metanolom (1 ml). Produkt sa eluoval 4M roztokom amoniaku v metanole a roztok sa skoncentroval vo vákuu, čím sa získal konečný produkt.
3b) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(tiofén-2-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-chlór1/-/-indol: LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,45, čistota: 74%.
3c) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(3-metoxybenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-chlór-1A7indol: LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,51, čistota: 86%.
3d) 3-(1-{2-[2-Cyklopropylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór1 /-/-indol: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 2,16, čistota: 97%.
3e) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(tiofén-2-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór1 H-indol: LC/MS (m/z) 462 (MH+), RT = 2,33, čistota: 91%.
3f) 3-(1-{2-[5-lzobutanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/-indol: LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2,20, čistota: 93%.
3g) 3-(1 -{2-[2-Metyl-5-(pivaloylamino)fenyl]etyl} piperidín-4-yl)-5-fluór-1 /-/-indol:
LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,33, čistota: 95%.
3h) 3-(1-{2-[5-(Hexanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/-indol:
LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,48, čistota: 95%.
-253i) 3-(1 -{2-[5-(4-Fluórbenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1 Hindol: LC/MS (m/z) 474 (MH+), RT = 4,02, čistota: 95%.
3j) 3-(1-{2-[5-(3-Metoxybenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,41, čistota: 91%.
3k) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(pyridín-3-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidin-4-yl)-5-fluór1 /7-indol: LC/MS (m/z) 457 (MH+), RT = 1,90, čistota: 80%.
3I) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(3-fenylpropanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/indol: LC/MS (m/z) 484 (MH+), RT = 2,47, čistota: 96%.
3m) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(4-metylbenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/indol: LC/MS (m/z) 470 (MH+), RT = 2,47, čistota: 90%.
3n) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(3-metyl-3-fenylureido)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/7indol: LC/MS (m/z) 501 (MH+), RT = 2,51, čistota: 87%.
3o) 3-(1-{2-[5-Cyklopropylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór1H-indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,30, čistota: 96%.
3p) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(tiofén-2-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór1 /-/-indol: LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,44, čistota: 93%.
3q) 3-(1-{2-[5-lzobutanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1H-indol: LC/MS (m/z) 438 (MH+), RT = 2,33, čistota: 96%.
3r) 3-(1-{2-[5-(3-Metoxybenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/-/indol: LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,51, čistota: 93%.
-263s) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(pyridín-3-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór1H-indol: LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 2,03, čistota: 88%.
3t) 3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoxyfenyl)etanoylamino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-6chlór-1H-indol: LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2,52, čistota: 94%.
3u) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(4-metylbenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/-/indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,58, čistota: 93%.
3v) 3-[1-(2-{5-[(Cyklopentylmetanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-6chlór-1H-indol: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,49, čistota: 95%.
3x) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(morfolín-4-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór1 /-/-indol: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 3,27, čistota: 91%.
3y) 3-[1 -(2-( 5-[3-(4-Fluórfenyl)ureido]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-5-fluór-1 Hindol: LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2,52, čistota: 92%.
3z) 3-(1-{2-[5-(Hexanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/7-indol: LC/MS (m/z) 466 (MH+), RT = 2,55, čistota: 88%.
3aa) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(tetrahydropyrán-4-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4yl)-5-fluór-1 H-indol: LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,05, čistota: 96%.
3ab) 3-(1-{2-[5-(4-Chlórbenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1Hindol: LC/MS (m/z) 506 (MH+), RT = 2,62, čistota: 87%.
3ac) 3-(1-{2-[5-(3-Cyklohexylpropanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5fluór-1 /-7-indol: LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,76, čistota: 95%.
-273ad) 3-[1-(2-{5-[(Fenylpropanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór1 /-/-indol: LC/MS (m/z) 500 (MH+), RT = 2,56, čistota: 91%.
3ae) 3-[1 -(2-{5-[(2-Fenyletanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1 Hindol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,48, čistota: 92%.
3af) 3-(1-{2-[2-Metyl-5-(4-metylbenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/-/indol: LC/MS (m/z) 486 (MH+), RT = 2,54, čistota: 89%.
3ag) 3-(1-{2-[5-(Cyklopropylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7chlór-1/-/-indol: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,26, čistota: 93%.
Príklad 4
4a) 3-[1-(2-{5-[2-(4-Fluórfenyl)etanoylamino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7chlór-1 /-/-indol ...
Zmes kyseliny (2-metyl-5-nitrofenyl)octovej (2,5 g) a 1 ,ľ-karbonyldiimidazolu (2,1 g) v dimetylformamide (50 ml) sa miešala pri teplote miestnosti 15 minút a následne sa pridal roztok 7-chlór-(3-(piperidín-4-yl)-1 /-/-indolu (3,0 g) v dimetylformamide (50 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu a naliala na zmes ľad/voda. Zlúčenina sa izolovala filtráciou a rozpustila v tetrahydrofuráne. Organická fáza sa premyla soľankou, sušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu za poskytnutia 7-chlór-3-{1-[2-(2-metyl-5-nitrofenyl)-1oxoetyl]-piperidín-4-yl}-1/-/-indolu (4,7 g). Zmes 7-chlór-3-{1-[2-(2-metyl-5-nitrofenyl)-1 -oxoetyl]-piperidín-4-yl}-1 H-indolu (16,6 g) a etanolu (500 ml) sa zahrievala na teplotu refluxu a následne sa pridala koncentrovaná HCI (22 ml) a práškové železo (11,3 g) počas 30 minút. Výsledná zmes sa varila za refluxu ďalších 90 minút, prefiltrovala za horúca a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne a organická fáza sa premyla soľankou, sušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu za poskytnutia 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2metylfenyl)-1-oxoetyl]-piperidín-4-yl}-1/7-indolu (14,3 g). Suspenzia hydridu hlinito
-28lítneho (6,4 g) v tetrahydrofuráne (250 ml) sa ochladila (5 °C) a následne sa pridala zmes 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)-1-oxoetyl]-piperidín-4-yl}-1/-/-indolu (16,0 g) v tetrahydrofuráne (250 ml). Výsledná zmes sa zahrievala za refluxu 90 minút, ochladila na 5 ’C a reakcia sa uhasila pridaním vody. Zmes sa sušila (MgSO4), miešala 10 minút, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu za poskytnutia 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1/-/-indolu (12,4 g). Roztok
7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidin-4-yl}-1 /-/-indolu (1,0 g) a ΛΖ-etyldiizopropylamínu (0,7 g) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa ochladil (5 °C) a následne sa pridal roztok (4-fluórfenyl)acetylchloridu v tetrahydrofuráne (25 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu a následne sa naliala na soľanku. Vodná fáza sa extrahovala s tetrahydrofuránom a spojené organické fázy sa sušili (MgSO4), prefiltrovali a skoncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli (eluuent: etylacetát/heptán/trietylamín 70:30:5) za poskytnutia produktu (0,81 g). LC/MS (m/z) 504 (MH+), RT = 2,45, čistota: 62%.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom.
4b) 3-[1-(2-{5-[2-(4-Metoxyfenyl)etanoylamino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7chlór-1 /-/-indol zo 7-chlór-3-{ 1 -T[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1 /-/-indolu a (4-metoxyfenyl)acetylchloridu. LC/MS (m/z) 516 (MH+), RT = 2,35, čistota: 61%.
4c) 3-[1-(2-{5-[Cyklobutylmetanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór1/-/-indol zo 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1 /-/-indolu a cyklobutánkarbonylchloridu. LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,47, čistota: 62%.
4d) 3-(1-{2-[5-(Benzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1 /-/-indol zo 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1/-/-indolu a benzoylchloridu. LC/MS (m/z) 472 (MH+), RT = 2,47, čistota: 94%.
-294e) 3-(1 -{2-[5-(4-Fluórbenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1 Hindol zo 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1/-/-indolu a 4-fluórbenzoylchloridu. LC/MS (m/z) 490 (MH+), RT = 2,40, čistota: 74%.
4f) 3-(1-{2-[5-(4-Metoxybenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/7indol zo 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1H-indolu a 4-metoxybenzoylchloridu. LC/MS (m/z) 502 (MH+), RT = 2,39, čistota: 85%.
4g) 3-[1-(2-{2-Metyl-5-[(pyridín-3-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7chlór-1 H-indol zo 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1H-indolu a mikotinoylchloridu. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1,85, čistota: 75%.
4h) 3-[1-(2-{2-Metyl-5-[(pyridín-4-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7chlór-1 /-/-indol zo 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1/7-indolu a izonikotinoylchloridu. LC/MS (m/z) 473 (MH+), RT = 1,84, čistota: 80%.
4i) 3-[1-(2-{2-Metyl-5-[(tiofén-2-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór1/-/-indol zo 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1/-/-indolu a tiofén-2karbonylchloridu. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,34, čistota: 95%.
4j) 3-[1-(2-{2-Metyl-5-[(tiofén-3-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór1/-/-indol zo 7-chlór-3-[1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1/-/-indolu a tiofén-3karbonylchloridu. LC/MS (m/z) 478 (MH+), RT = 2,31, čistota: 77%.
-304k) 3-[1-(2-{2-Metyl-5-[(1-[1,2,3]tiadiazol-5-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4yl]-7-chlór-1 /-/-indol zo 7-chlór-3-{1-[2-(5-amino-2-metylfenyl)etyl]piperidín-4-yl}-1/-/-indolu a [1,2,3]tiadiazol-5-karbonylchloridu. LC/MS (m/z) 480 (MH+), RT = 2,24, čistota: 69%.
Farmakologické testy
Zlúčeniny podľa vynálezu sa testovali dobre známymi a spoľahlivými testami. Testy boli nasledovné:
Inhibícia viazania [3H]YM-09151-2 na ľudské dopamínové D4 receptory
Týmto spôsobom sa pomocou liečiv určila in vitro inhibícia viazania [3H]YM09151-2 (0,06 nM) na membrány ľudských klonovaných dopamínových D4.2 receptorov exprimovaných v CHO-bunkách. Spôsob modifikovaný z NEN Life Science Products, Inc., technický dátový certifikát PC2533-10/96.
V tabuľke 1 nižšie sú uvedené výsledky testu.
Tabuľka 1
Väzbové údaje (% inhibície viazania pri 50 nM)
Zlúčenina č. ·.% inhibície Zlúčenina č. % inhibície Zlúčenina č. % inhibície
3a 83 3q 97 3ag 95
3b 86 3r 88 4a 23a
3c 68 3s 92 4b 16a
3d 89 3t 75 4c 5a .
3e 89 3u 86 4d 48
3f 96 3v 95 4e 44
39 86 3x 90 4f 48
3h 83 3y 83 4g 6a
3j 90 3z 91 4h 73
3k 91 3aa 96 4i 85
3I 74 3ab 79 4j 48
3m 81 3ac 97 4k 67
3n 76 3ad 83
3o 99 3ae 89
3p 92 3af 90
a hodnota IC50
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú silnými inhibítormi viazania tritiovaných YM-09151-2 na dopamínové D4 receptory.
Zlúčeniny sa tiež testovali vo funkčnom teste opísanom Gazi a ďalší v British Journal of Pharmacol. 1999, 128, 613 až 620. Podľa testu sa zistilo, že zlúčeniny sú čiastočnými agonistami alebo antagonistami dopamínových D4 receptorov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež testovali nasledujúcimi testami:
Inhibícia viazania [3H]spiperónu na D2 receptory
Zlúčeniny podľa vynálezu sa testovali s ohľadom na afinitu k dopamínovému D2 receptoru určením ich schopnosti inhibovať viazanie [3H]spiperónu na D2 receptory spôsobom podľa Hyttel a ďalší J. Neurochem. 1985, 44, 1615.
Inhibícia reabsorpcie [3H]serotonínu do synaptozómov celého mozgu potkana
Zlúčeniny sa testovali s ohľadom na ich inhibičný účinok na 5-HT reabsorpciu pomocou merania ich schopnosti inhibovať reabsorpciu [3H]serotonínu do synaptozómov celého mozgu potkana in vitro. Test sa uskutočnil spôsobom opísaným Hyttel Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Inhibícia viazania [3H]ketanserínu na 5-HT2A receptory
Zlúčeniny sa testovali s ohľadom na ich afinitu k 5-HT2A receptorom určením ich schopnosti inhibovať viazanie [3H]ketanserínu (0,50 nM) na membrány z mozgu potkana (cortex) in vitro. Spôsob opísaný Sanchezom a ďalší, Drug. Dev. Res., 1991,22,239 až 250.
5-HT2c receptorová účinnosť určená fluorometriou
Zlúčeniny sa testovali s ohľadom na ich účinnosť na 5-HT2c receptorexprimujúce CHO bunky analýzou fluorometrického obrazu čítača platní (FLIPR). Tento test sa uskutočnil podľa návodu Molecular Devices Inc. pre ich kit na FLIPR kalciový test, modifikovaný z Porter a ďalší, British Journal of Pharmacology 1999, 128:13.
Zistilo sa, že zlúčeniny nemajú žiadnu podstatnú alebo len slabú afinitu k dopamínovému D2 receptoru. Zistilo sa, že veľa zlúčenín má afinitu k 5-HT2A receptorom a inhibičnú aktivitu serotonínovej reabsorpcie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa teda považujú za užitočné na liečenie pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, iných psychóz, ako je všeobecná úzkostná porucha, panická porucha, a obsedantno-kompulzívna porucha, depresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, migrény a na zlepšenie spánku. Výhodne sa zlúčeniny podľa vynálezu považujú za užitočné na liečenie pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie bez extrapyramidálnych vedľajších účinkov.
Príklady farmaceutických prostriedkov
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi v danej oblasti techniky.
Napríklad: Tablety sa môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následne stlačením zmesi v bežnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Akékoľvek iné adjuvans alebo prídavné látky bežne používané na takýto účel ako sú farbivá, ochucovacie látky, konzervačné látky atď. sa môžu použiť za predpokladu, že sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením aktívnej zložky a možných prídavných činidiel v časti roztoku pre injekciu, výhodne sterilnej vode, upravením roztoku na žiadaný objem, sterilizovaním roztoku a jeho plnením do vhodných ampúl a liekoviek. Môžu sa použiť akékoľvek vhodné prídavné látky bežne používané v danej oblasti techniky, ako sú napríklad ionizačné činidlá, konzervačné látky, antioxidanty, atď.
-33Typickými príkladmi receptúr pre farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú nasledovné:
1) Tablety obsahujúce 5,0 mg zlúčeniny podľa vynálezu počítanej ako voľná báza:
zlúčenina 5,0 mg
laktóza 60 mg
kukuričný škrob 30 mg
hydroxypropylcelulóza 2,4 mg
mikrokryštalická celulóza 19,2 mg
kroskarmelóza sodná typu A 2,4 mg
stearan horečnatý 0,84 mg
2) Tablety obsahujúce 0,5 mg zlúčeniny podľa vynálezu počítanej ako voľná báza:
zlúčenina 0,5 mg
laktóza 46,9 mg
kukuričný škrob 23,5 mg
povidón 1,8 mg
mikrokryštalická celulóza 14,4 mg
kroskarmelóza sodná typu A 1,8 mg
stearan horečnatý 0,63 mg
3) Sirup obsahujúci na mililiter:
zlúčenina 25 mg
sorbitol 500 mg
hydroxypropylcelulóza 15 mg
glycerol 50 mg
metyl-parabén 1 mg
propyl-parabén 0,1 mg
etanol 0,005 ml
príchuť 0,05 mg
sacharín sodný 0,5 mg
voda do 1 ml
4) Injekčný roztok obsahujúci na mililiter:
zlúčenina 0,5 mg
sorbitol 5,1 mg
kyselina octová 0,05 mg
sacharín sodný 0,5 mg
voda do 1 ml

Claims (11)

1. Indolové deriváty všeobecného vzorca I kde
R1 je vodík alebo C^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C3.8cykloalkyl alebo C3.8cykloalkyl-C-|.6alkyl, z ktorých všetky môžu byť substituované raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, hydroxy, tiol, C^alko/y, C-i.6alkyltio, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a C-i_ealkylsulfonyl, alebo R1 je aryl, aryl-Ci_6alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci.8alkyl, kde arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, Ci.6alkyl, C-|.6alkoxy, C-i-ealkyltio, hydroxy, tiol, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a Ci_6alkylsulfonyl, alebo R1 je -NR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej: vodík a C^ealkyl, aryl, aryl-Ci.6alkyl, heteroaryl a heteroaryl-Ci.6alkyl, z ktorých všetky môžu byť substituované raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, C-|.6alkyl, C1.6alkoxy, Ci-ealkyltio, hydroxy, tiol, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a Ci_8alkylsulfonyl, alebo R1 je nasýtený alebo čiastočne nasýtený 5- až 6-členný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané z O, S a N-R9, kde R9 je vodík alebo Cvealkyl, ktorý môže byť substituovaný substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, Ci_6alkoxy, C-|.6alkyltio, hydroxy, tiol, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a Ci.6alkylsulfonyl;
W je väzba alebo O, S, CO, CS, SO alebo SO2 skupina;
n je 0 až 6, m je 0 až 6 a m + n je 0 až 6; za predpokladu, že keď W je O alebo S, potom n > 2 a keď W je CO, CS, SO alebo SO2, potom n > 1;
-36X je C, CH alebo N a čiarkovaná čiara vychádzajúca z X znamená väzbu, keď X je
C a neznamená väzbu, keď X je N alebo CH;
R2 je Ci_6alkyl;
R3 až R7 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: vodík, halogén, kyano, nitro, amino, C^alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, C3.8cykloalkyl, C3_8cykloalkyl-Ci_6alkyl, Cvealkoxy, C-i-ealkyltio, hydroxy, tiol, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a Ci-ealkylsulfonyl;
R8 je vodík, Ci.6alkyl, C2.6alkenyl, C2_6alkinyl, C3.8cykloalkyl, C3_8cykloalkyl-Ci.6alkyl, aryl, aryl-Ci.6alkyl, acyl, tioacyl, Ci_6alkylsulfonyl, trifluórmetylsulfonyl alebo arylsulfonyl, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
2. Indolové deriváty podľa nároku 1, kde je indol naviazaný na X cez polohu 3 indolu.
3. Indolové deriváty podľa nárokov 1 až 2, kde W je väzba.
4. Indolové deriváty podľa nároku 3, kde n + m je 2.
5. Indolové deriváty podľa nárokov 1 až 4, kde R2 je metylová skupina.
6. Indolové deriváty podľa nárokov 1 alebo 5, kde skupina -NH-CO-R1 je naviazaná na fenylovú skupinu v polohe para vzhľadom na polohu R2 skupiny.
7. Indolové deriváty podľa nárokov 1 alebo 6, kde R1 je Ci.6alkyl, C3.8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-Ci.6alkyl, fenyl, fenyl-Ci-ealkyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrolyl, pyrimidyl, kde fenylová skupina môže byť substituovaná raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, Ci.6alkyl, C-i-6-alkoxy, Ci_6alkyltio, hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a Ci-6alkylsulfonyl, alebo R1 je -NR'R, kde jeden z R' a R je vodík a druhý z R' a R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: C-i.ealkyl, fenyl, fenyl-Ci_6alkyl, kde fenylová skupina môže byť substituovaná raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej: halogén, kyano, nitro, amino, Cvealkyl, Ci_6-alkoxy, Ci_6alkyltio,
-37hydroxy, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyl a C^ealkylsulfonyl, alebo R1 je tetrahydropyranyl alebo morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino alebo N-(hydroxyC-|.6-alkyl)piperazinylová skupina.
8. Indolové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
3-(1-{2-[5-(acetylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/7-indol,
3-(1-{2-[5-(cyklobutylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7indol,
3-(1-{2-[5-(acetylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(tiofén-2-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-chlór-1/-/indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(3-metoxybenzoylamino)fenyl]etyl}piperidin-4-yl)-5-chlór-1/-/indol,
3-(1-{2-[2-cyklopropylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidin-4-yl)-5-fluór-1/7indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(tiofén-2-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1Hindol,
3-(1-{2-[5-izobutanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(pivaloylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7-indol,
3-(1-{2-[5-(hex'anoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1H-indol,
3-(1-{2-[5-(4-fluórbenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[5-(3-metoxybenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(pyridín-3-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(3-fenylpropanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1A/-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(4-metylbenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(3-metyl-3-fenylureido)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/7-indol,
3-(1-{2-[5-cyklopropylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1/-/indol,
-383-(1 -{2-[2-metyl-5-(tiofén-2-ylmetanoylamino)fenyl]etyl} piperidín-4-yl)-6-chlór-1 Hindol,
3-(1-{2-[5-izobutanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1 H-indol,
3-(1-{2-[5-(3-metoxybenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1Hindol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(pyridín-3-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1Hindol,
3-[1-(2-{5-[2-(4-metoxyfenyl)etanoylamino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-6-chlór1 H-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(4-metylbenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-6-chlór-1 H-indol,
3-[1-(2-{5-[(cyklopentylmetanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-6-chlór-1/-/indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(morfolín-4-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1/7indol,
3-[1-(2-{5-[3-(4-fluórfenyl)ureido]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-5-fluór-1 H-indol,
3-(1-{2-[5-(hexanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1 H-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(tetrahydropyrán-4-ylmetanoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5fluór-1 H-indol,
3-(1-{2-[5-(4-chlórbenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1 H-indol,
3-(1-{2-[5-(3-cýklohexylpropanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-5-fluór-1Hindol,
3-[1-(2-{5-[(fenylpropanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1 H-indol,
3-[1-(2-{5-[(2-fenyletanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1 H-indol,
3-(1-{2-[2-metyl-5-(4-metylbenzoylamino)fenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1 H-indol,
3-(1-{2-[5-(cyklopropylmetanoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1Hindol,
3-[1-(2-{5-[2-(4-fluórfenyl)etanoylamino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór1 H-indol,
3-[1-(2-{5-[2-(4-metoxyfenyl)etanoylamino]-2-metylfenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór1 H-indol,
-393-[ 1 -(2-{ 5-[cyklobutylmetanoyl)amino]-2-metylfenyl} etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1 Ηindol,
3-(1 -{2-[5-(benzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1 H-indol, 3-(1-{2-[5-(4-fluórbenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/-/-indol,
3-(1-{2-[5-(4-metoxybenzoylamino)-2-metylfenyl]etyl}piperidín-4-yl)-7-chlór-1/7indol,
3-[1-(2-{2-metyl-5-[(pyridín-3-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1/7indol,
3-[1-(2-{2-metyl-5-[(pyridín-4-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1/-/indol,
3-[1-(2-{2-metyl-5-[(tiofén-2-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidin-4-yl]-7-chlór-1/7indol,
3-[1-(2-{2-metyl-5-[(tiofén-3-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-7-chlór-1/-/indol,
3-[1-(2-{2-metyl-5-[(1-[1,2,3]tiadiazol-5-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)piperidín-4-yl]-
7-chlór-1 /7-indoľ,
3-{1 -[2-(5-acetylamino-2-metylfenyl)etyl]-3,6-dihydro-2/-/-pyridín-4-yl}-5-fluór-1 Hindol,
3- [1-(2-{2-metyl-5-[(pyridín-3-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-
4- yl]-5-fluór-1 H-indol,
3- [1-(2-{5-[(4-fluórfenylmetanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-
4- yl]-5-fluór-1/7-indol,
3-{1-[2-(5-acetylamino-2-metylfenyl)etyl]-3,6-dihydro-2/-/-pyridín-4-yl}-7-chlór-1/7indol,
3- [1-(2-{2-metyl-5-[(pyridín-3-ylmetanoyl)amino]fenyl}etyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-
4- yl]-7-chlór-1/-/-indol, a
3- [1-(2-{5-[(4-fluórfenylmetanoyl)amino]-2-metylfenyl}etyl)-3,6-dihydro-2f/-pyridín-
4- yl]-7-chlór-1 H-indol, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje indolový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 v terapeuticky účinnom množstve spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami.
10. Použitie indolového derivátu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 8 na výrobu lieku na liečenie pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, úzkostných porúch, akou je napríklad všeobecná úzkostná porucha, panická porucha a obsedantno-kompulzívna porucha, depresie, agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, migrény, kognitívnych porúch, hyperaktívnej poruchy nedostatočnej pozornosti - ADHD a na zlepšenie spánku.
11. Indolové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na použitie na liečenie pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, ďalších psychóz, úzkostných porúch, akou je napríklad všeobecná úzkostná porucha, panická porucha a obsedantno-kompulzívna porucha, depresie, agresie, vedľajších účinkov vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, migrény, kognitívnych porúch, hyperaktívnej poruchy nedostatočnej pozornosti - ADHD a na zlepšenie spánku.
SK203-2003A 2000-07-21 2001-07-17 Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286701B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001123 2000-07-21
PCT/DK2001/000507 WO2002008223A1 (en) 2000-07-21 2001-07-17 Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2032003A3 true SK2032003A3 (en) 2003-06-03
SK286701B6 SK286701B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=8159625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK203-2003A SK286701B6 (sk) 2000-07-21 2001-07-17 Indolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6743809B2 (sk)
EP (1) EP1305307B1 (sk)
JP (1) JP2004504396A (sk)
KR (1) KR100851793B1 (sk)
CN (1) CN1264838C (sk)
AR (1) AR029858A1 (sk)
AT (1) ATE266024T1 (sk)
AU (2) AU2001281738B2 (sk)
BG (1) BG107528A (sk)
BR (1) BR0112998A (sk)
CA (1) CA2416212C (sk)
CZ (1) CZ301114B6 (sk)
DE (1) DE60103162T2 (sk)
EA (1) EA004749B1 (sk)
ES (1) ES2219554T3 (sk)
HR (1) HRP20030015A2 (sk)
HU (1) HUP0302820A3 (sk)
IL (2) IL153605A0 (sk)
IS (1) IS2172B (sk)
MX (1) MXPA02012927A (sk)
NO (1) NO323799B1 (sk)
NZ (1) NZ523436A (sk)
PT (1) PT1305307E (sk)
SK (1) SK286701B6 (sk)
TR (1) TR200401488T4 (sk)
UA (1) UA73995C2 (sk)
WO (1) WO2002008223A1 (sk)
ZA (1) ZA200300287B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882565A (zh) 2003-11-17 2006-12-20 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 哌啶取代的吲哚或其杂环衍生物以及它们作为趋化因子－受体(ccr－3)调节剂的用途
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
WO2006117314A2 (en) 2005-04-30 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidin- substituted indoles and their use as ccr-3 modulators
EP2079725B1 (en) 2006-10-27 2011-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
CN101486654B (zh) * 2009-03-04 2012-10-10 西安近代化学研究所 2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
CN110498789B (zh) * 2018-05-17 2022-04-05 上海医药工业研究院 芳烷哌啶类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
AT332401B (de) * 1973-11-26 1976-09-27 Roussel Uclaf Verfahren zur herstellung von neuen (4'-(3''-indolyl)-piperidino)-alkylarylketonderivaten
ES2058292T3 (es) * 1987-08-13 1994-11-01 Glaxo Group Ltd Derivados de indol.
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0664801A1 (en) * 1992-08-05 1995-08-02 JOHN WYETH &amp; BROTHER LIMITED Amide derivatives
ATE144773T1 (de) * 1993-04-22 1996-11-15 Pfizer Res & Dev Indol-derivate als 5-ht1-ähnliche antagonisten zur behandlung von migräne
ES2063700B1 (es) * 1993-04-28 1995-07-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan.
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9718712D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302820A3 (en) 2006-04-28
NZ523436A (en) 2004-07-30
PT1305307E (pt) 2004-09-30
EP1305307A1 (en) 2003-05-02
JP2004504396A (ja) 2004-02-12
CA2416212A1 (en) 2002-01-31
NO20030127D0 (no) 2003-01-10
CN1451002A (zh) 2003-10-22
EA200300179A1 (ru) 2003-06-26
ATE266024T1 (de) 2004-05-15
NO323799B1 (no) 2007-07-09
CA2416212C (en) 2007-10-30
ZA200300287B (en) 2004-03-02
BG107528A (bg) 2003-10-31
CZ2003196A3 (cs) 2003-05-14
WO2002008223A1 (en) 2002-01-31
EP1305307B1 (en) 2004-05-06
HK1059782A1 (en) 2004-07-16
IL153605A0 (en) 2003-07-06
US6743809B2 (en) 2004-06-01
KR100851793B1 (ko) 2008-08-13
HUP0302820A2 (hu) 2003-12-29
IS2172B (is) 2006-11-15
AU8173801A (en) 2002-02-05
SK286701B6 (sk) 2009-03-05
KR20030017643A (ko) 2003-03-03
MXPA02012927A (es) 2003-05-15
NO20030127L (no) 2003-01-10
CN1264838C (zh) 2006-07-19
AR029858A1 (es) 2003-07-16
EA004749B1 (ru) 2004-08-26
TR200401488T4 (tr) 2004-08-23
PL359157A1 (en) 2004-08-23
ES2219554T3 (es) 2004-12-01
DE60103162T2 (de) 2005-05-04
CZ301114B6 (cs) 2009-11-11
HRP20030015A2 (en) 2005-02-28
DE60103162D1 (de) 2004-06-09
IS6663A (is) 2002-12-23
BR0112998A (pt) 2003-06-24
IL153605A (en) 2008-07-08
US20030166664A1 (en) 2003-09-04
AU2001281738B2 (en) 2006-12-21
UA73995C2 (en) 2005-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7105543B2 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
SK2032003A3 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
AU2001279611A1 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
AU2001281738A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
SK652004A3 (en) Heteroaryl derivatives, pharmaceutical composition with the content thereof and use of the same
JP2004503550A (ja) Ｃｎｓ障害の治療に有用なインドール誘導体
AU2001273883A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
EP1468996B1 (en) Indole derivatives for the treatment of CNS disorders
PL203538B1 (pl) Podstawiona pochodna indolu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
MXPA02012149A (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
IL153234A (en) Indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090717