[go: up one dir, main page]

SK20052000A3 - Nepeptidové inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej väzby použiteľné pri liečení zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb - Google Patents

Nepeptidové inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej väzby použiteľné pri liečení zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb Download PDF

Info

Publication number
SK20052000A3
SK20052000A3 SK2005-2000A SK20052000A SK20052000A3 SK 20052000 A3 SK20052000 A3 SK 20052000A3 SK 20052000 A SK20052000 A SK 20052000A SK 20052000 A3 SK20052000 A3 SK 20052000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
methyl
propionic acid
acetylamino
butyl
Prior art date
Application number
SK2005-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen Jacob Duplantier
Anthony John Milici
Louis Stanley Chupak
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK20052000A3 publication Critical patent/SK20052000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú nepeptidovú štruktúru a sú účinné ako potentné inhibítory naviazania veľmi neskorého antigénu-4 (VLA; α4βι; CD49d/CD29) na proteíny, akými sú napríklad adhézna molekula-1 vaskulárnej bunky (VAM-1);, HepII/IIICS doména (CS-1 oblasť) fibronektínu a osteopontínu. Ako také sú použiteľné pri inhibícii bunkovej adhézie a z nej vyplývajúcich alebo s ňou súvisiacich patogénnych procesov následne mediovaných VLA-4. Zlúčeniny a farmaceutické kompozície podľa vynálezu možno použiť pri liečení mnohých zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb, najmä astmy.
Doterajší stav techniky
Jedným zo základných procesov nevyhnutných na obranu normálneho hostiteľa je regulovaná doprava leukocytov mimo svalovinu. Tento systém je navrhnutý tak, aby umožnil normálnu recirkuláciu leukocytov a aj keď umožňuje rýchlu extravasáciu leukocytov na mieste poškodenia, je jedným z centrálnych patogénnych mechanizmov zápalových, respiračných a autoimunitných ochorení cicavcov. Bunková adhézia je kľúčovým faktorom pri tomto procese a pre predložený vynález, ktorý sa týka väzieb bunka/bunka a bunka/matrix hematopoietických buniek obsahujúcich VLA-4, je obzvlášť dôležitá.
VLA-4 je členom nadrodiny makromolekulových receptorov bunkového povrchu označovaných ako integriny, čo sú nekovalentné heterodimérne komplexy tvorené podjednôtkou α a
01-3273-00-Ma ·· ···· • · • ··· podjednotkou β (Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365, 1990) .V tejto súvislosti bolo identifikovaných a označených osemnásť rôznych podjednotek a: ai~ aio, aL, aM, ax, aD, aLRi, av a aE; zatiaľ čo deväť rôznych podjednotiek βόοίο identifikovaných a označených ako βι - βα. Každú integrínovú molekulu možno kategorizovať do podrodiny na základe typu jej podjednotiek a a β.
Integrín 0C4 βι, VLA-4, je integrín konštitučné exprimovaný všetkými leukocytmi (napríklad monocytmi, lymfocytmi, bazofilmi a eozinofilmi, žírnymi bunkami a makrofágmi) s výnimkou polymorfonukleárnych leukocytov. Naviazanie tohto integrínu na jeden z ich ligandov má celý rad známych funkcií v zmysle bunkovej adhézie a aktivácie (Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, p.365, 1990; fíalsh a kol., Clin. and Exp. Allergy, 25,p. 1128, 1995; Huhtala a kol., J. Celí Biol., 129,p. 867, 1995). V prvom rade je receptorom pre proteín endotelového bunkového povrchu indukujúci cytokín, známy ako molekuly-1 vaskulárnej bunkovej adhézie (VCAM-1), a pre alternatívne zviazané formy proteínu extracelulárnej matrix fibronektínu (FN) obsahujúceho CS-1 doménu (Ruegg a kol., J. Celí Biol., 177,p. 179, 1991; Wayner a kol., J. Celí Biol.,
105, p. 1873, 1987; Kramer a kol., J. Biol. Chem., 264, p.
4684, 1989; Gehlsen a kol., Science, 24, p. 1228, 1988).
Význam a dôležitosť VLA-4 bunkových adhezívnych interakcií sa stanovila použitím antagonizujúcich činidiel špecifickej monoklonálnej protilátky (mAb) a podjednotky VLA-4, ktorá demonštrovala, že inhibítory adhézie VLA-4 dependentných buniek slúžia ako prevencia alebo inhibujú celý rad zápalových, respiračných a autoimunitných patologických stavov (Chisholm a kol., Eur. J. Immunol., 23, p. 682, 1993; Lobb a kol., J. Clin. Invest., 94, p. 1722, 1994; Richards a kol·., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol., 15, p. 172, 1996;
01-3273-00-Ma
Soiluhanninen a kol., J. Neuroimmunol., 72, p. 95, 1997;
Sagara a kol., int. Árch. Allergy Immunol., 112, p. 287, 1997; Fryer a kol., J. Clin. Invest. , 99, p. 2036, 1997). Navyše fakt, že tieto patologické procesy možno inhibovať inými látkami ako protilátkami, bol potvrdený pozorovaním zvieracích modelov po ošetrení syntetickým CS-1 peptidovým alebo malomolekulovým peptidovým inhibítorom VLA-4 (Ferguson a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, p. 8072, 1991; Wahl a kol., J.
Clin. Invest., 94, p. 655, 1994; Molossi a kol., J. Clin.
Invest., 95, p. 2601, 1995; Abraham a kol., Am. J. Respir.
Crit. Čare Med., 156, p. 696, 1997; Jackson a kol., j. Med.
Chem., 40, p. 3359, 1997).
Skúmanie mAb a peptidových VLA-4 antagonistov spadajúce do známeho stavu techniky bolo uvedené vyššie. Pri definovaní väzbového miesta pre α4βι sa zistilo, že sa lymfoidné bunky môžu viazať na dve rôzne miesta na fibronektíne (Bernardi a kol., J. Celí Biol., 105, p. 489, 1987). Jedna zložka tejto bunkovej väzbovej aktivity bola už identifikovaná ako tripeptid Arg-Gly-Asp (RGD), ktorý sa viaže na integrín aspi (VLA5). Následne sa stanovila minimálna aminokyselinová sekvencia potrebná na naviazanie a antagonizáciu aktivity VLA4 na leukocytoch na alternatívne zosilnených miestach . vo fibronektíne (Humphires a kol., J. Biol. Chem., 266, p. 6886, 1987; Gracia-Padro a kol., immunol., 144, p. 3361, 1990; Komoriya a kol., J. Biol. Chem., 26, p. 15075, 1991) Ukázalo sa, že VLA-4 väzbová doména v CS-1 oblasti fibronektínu (FN) obsahuje oktapeptid: Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr, a taktiež dva prekrývajúce sa pentapeptidy: Glu-Ile-Leu-Asp-Val a Leu-Asp-Val-Pro-Ser. Všetky tieto peptidy inhibovali adhéziu FN-dependentných buniek, čo viedlo skoro k záveru, že minimálnou aminokyselinovou sekvenciou potrebnou na inhibíciu je Leu-Asp-Val (LDV). V skutočnosti je LDV minimálna inhibičná sekvencia pri naviazaní aktivovanej formy VLA-4 (Wayner a
01-3273-00-Ma kol., J. Celí Biol., 116, p. 489, 1992) rovnako účinná ako CS1 fragment s celou dĺžkou.
Predpokladá sa, že sa rôzne integríny viažu na proteiny extracelulárnej matrix v rozlišovacom mieste Arg-Gly-Asp (RGD). Boli pripravené cyklické peptidy na báze RGD, o ktorých bolo uvedené, že sú schopné inhibovať α4βι aj α5βι naviazanie na FN (Nowlin a kol., J. Biol. Chem., 268, p. 20352, 1993; PCT/US91/04862) napriek tomu, že primárnym rozlíšením na FN pre α4βι je LDV. Cyklickým peptidom je:
1 Arg Cys—Asp TPro—Cys kde TPro označuje 4-tioprolín.
Ďalšie peptidylové inhibítory VLA-4 sú inhibítory uvedené v patentovej publikácii WO 95/15973 „CS-1 peptidomimetics Arrhenius, T. S.; Elices, M. J.; Gaeta; F. C. A., kde sú uvedené zlúčeniny nasledujúceho typu:
N-Fenylacetyl-Leu-Asp-Phe-Ncy3,
Kde sa Ncy3 zvolí okrem iného z morfolínamidoskupiny, tiomorfolínamidoskupiny, 4-(tiadioxo)piperidínamidoskupiny a D-2-(karboxamid)pyrolidínamidoskupiny, piperidínamidoskupiny a substituovanej piperidínamidoskupiny.
Tripeptid Leu-Asp-Val sa použil ako jadro skupiny inhibítorov VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie všeobecného vzorca:
H
COOH • · · G ·· ····
01-3273-00-Ma
Kde R1 môže znamenať 4-(N'- (2-metylfenyl)močovina)fenylmetylovú skupinu; Y môže znamenať C=0; R2 môže znamenať atóm vodíka; R3 môže znamenať izobutylovú skupinu; a R14 môže znamenať 1,3-benzodioxol-5-ylovú skupinu. Viď Adams S. P.; Lin K.-C.; Lee W.-C.; Castro A. C.; Zimmerman C. N.; Hammond,
C. E.; Liao Y.-S.; Cuervo J. H.; Singh J.; „Celí Adhesion Inhibitors, WO 96/22966, ktorá sa týka nasledujúcich zlúčenín:
Ďalej možno ako peptidylové inhibítory VLA-4 mediovanej bunkovej adhézie uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca:
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X,
Kde Z môže znamenať 4-(Ν'-(2-metylfenyl)močovina)fenylacetylovú skupinu; - (Y1) - (Y2) - (Y3) n reprezentujú rad aminokyselín tvoriacich peptidový reťazec; a X môže znamenať hydroxylovú skupinu. Viď Lin K.-C.; Adams S. P.; Castro A. C.; Zimmerman
C. N.; Cuevo J. H.; Lee W.-C.; Hammond C. E.; Carter M. B.; Almguist R. G.; Ensinger C. L.; „Celí Adhesion Inhibitors, WO 97/03094, ktorá sa týka nasledujúcich zlúčenín:
O
O
01-3273-00-Ma
Ďalej viď aj Zheng Z.; Ensinger C. L.; Adams S. P.; WO 98/04247, ktorá sa týka inhibítorov bunkovej adhézie zahŕňajúcich zlúčeninu všeobecného vzorca: A-B, kde A obsahuje špecifický determinant, ktorý neudieľa významnejšiu Ilb/IIIa aktivitu a B obsahuje likvidátor (scaffold) integrínu. Následujúca zlúčenina je reprezentatívnym príkladom tejto skupiny zlúčenín:
Viď taktiež Singh J.; Zheng Z.; Sprague P.; Van Vlijmen H. W. T.; Castro A.; Adams S. P.; „Molecular Model for VLA-4 Inhibitors, WO 98/04913, ktorá sa týka trojrozmerného farmakoforného modelu zlúčeniny majúcej VLA-4 inhibičnú aktivitu, ktorý obsahuje znaky definované tabulkou tolerancií trojrozmerných súradníc x, y, a z. Nasledujúca zlúčenina je reprezentatívnym príkladom týchto zlúčenín:
Napriek vyššie uvedeným výhodám doterajšieho stavu techniky, pokiaľ ide o inhibítory VLA-4 mediovanej bunkovej ···· •· ···· ··
01-3273-00-Ma adhézie, si odborník v danom odbore skoro uvedomí, že nedostatkom týchto peptidylových inhibítorov býva nedostatočná absorpcia a zlá rozpustnosť, a to, že metabolizmus prebieha in vivo (systemicky i lokálne, ak sa aplikujú priamo do pľúc), čo znižuje ich schopnosť výraznejšie ovplyvňovať priebeh zápalových, respiračných alebo autoimunitných ochorení. Z vyššie uvedeného vyplýva, že stále ešte existuje potreba navrhnúť nepeptidylové alebo semipeptidylové terapeutické činidlá, ktoré by mohli účinne liečiť alebo zabraňovať vzniku takých patologických stavov.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú VLA-4 dependentnú bunkovú adhéziu u cicavca. Vynález sa teda týka zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0):
(1.0.0) a jej farmaceutický prijateľných solí a ďalších jej derivátov vhodných na výrobu liečiva, kde:
-A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, ako sú tu definované, pričom arylová, heteroarylová alebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10; alebo je členom zvoleným z množiny pozostávajúcej z dvojväzbových zvyškov: -A1NHC (=0) NH-A2-, -A1-NHC (=0) O-A2- a -AX-NH (NCN) NH-A2-, kde sa A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny a heterocyklickej skupiny, ako sú tu definované, pričom
01-3273-00-Ma
···· ·· 9 999 9 9 99
• • 9 9 9 • • 9
• · · · • 9 999 9 • 9
• • ♦ 9 9 9 9 9 •
• * ·· 9 9 999 • ·· • • 9999
arylová, heteroarylovú alebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10;
-B sa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z:
R2
R2
(1.1.10)
01-3273-00-Ma
-kde symbol
reprezentuje
• ···· ·· ···· • ·
·· • • · • • · • ·
• ··· • · ··· • · •
• • • · · • • · · •
• • • · e « · •
··· ··· ·· ··· ·· ····
(1.1.14) miesto naviazania časti reprezentovanej parciálnym všeobecným vzorcom (1.1.0) až (1.1.14) na časť „Y vo všeobecnom vzorci (1.0.0); a symbol označuje miesto naviazania časti reprezentovanej parciálnym všeobecným vzorcom (1.1.0) až (1.1.14) na časť „E vo všeobecnom vzorci (1.0.0);
-E znamená jednoduchú väzbu; -O-; -CH=CH-; alebo časť všeobecného vzorca (1.9.0):
R1
I . —C— Ŕ1 (1.9.0),
-kde R1a znamená atóm vodíka, ak má R1 význam jednoväzbového substituenta; a ak má R1 význam dvojväzbového substituenta, potom Rxa znamená jednoduchú väzbu;
-X znamená -O-; -S(=O)q-; alebo -N (R14)-;
-Y znamená -C(=O)-; -C(=S)-;S(=0)2-; alebo -CH(Ra)-;
-m je celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
-n je celé číslo nezávisle zvolené z 1 a 2;
• ·
01-3273-00-Ma • · ·· ··· • · • ·
-p je celé číslo nezávisle zvolené z 1 a 2 za predpokladu, že p musí znamenať 1, ak sa B zvolí z množiny pozostávajúcej z parciálnych všeobecných vzorcov (1.1.2), (1.1.3), (1.1.5); (1.1.6), (1.1.7), (1.1.8.), (1.1.9), (1.1.10), (1.1.11), (1.1.12), (1.1.13) a (1.1.14);
- q je celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 2;
-R sa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z tetrazolylovej skupiny; -C(=O)-OR5; -C (=0) (CH2) kC (=0) OR5;
-C(=O)NO·; -C(=O)-NH-S(=O)2R5; -S (=0) 2-NR14R5;
-C(=0)NHS(=0) 2R6; a časti parciálneho vzorca (3.0.0):
OH kde:
(3.0.0)
-k je celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
-R1 sa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka; =0; =S; F; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanej' 0 až 3 R10; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R10; alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R10; karbocyklického kruhového systému s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaného 0 až 3 R12; arylovej skupiny substituovanej 0 až 3 R12; a arylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde je arylová a alkylová skupina substituovaná 0 až 3 R12; heterocyklicke j skupiny, ako je tu definovaná, substituovanej 0 až 3 R12; a heterocykloalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ako je tu definovaná, kde • · · e · · • ·
01-3273-00-Ma heterocyklická a alkylová skupina je substituovaná 0 až 3 R12; C(=O)NR8R9; a C(=O)R8;
-R2 a R3 sa každý nezávisle zvoli z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R13; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R13; karbocyklického kruhového systému s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaného 0 až 3 R13; alkoxykarbonylaminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine i alkylovom zvyšku; alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; hydroxyalkyltioalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku;
alkylkarbonylaminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku;
alkylsulfonylaminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminokarbonylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; a heterocyklického kruhu, ako je tu definovaný, substituovaného 0 až 3 R13;
za predpokladu, že
R2 a R3 majú každý vyššie definovaný význam; alebo sú spoločne definované nižšie; alebo je jeden z nich definovaný nižšie spoločne s R4 a druhý znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
-R2 a R3 spoločne tvoria spirocyklický karbocyklický kruh s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 R13; alebo
01-3273-00-Ma
-R2 alebo R3 spoločne s R4 a atómami uhlíka resp. atómami dusíka, na ktorých sú naviazané, tvoria heteroarylovú alebo heterocyklickú skupinu, ako je tu definovaná, substituovanú 0 až 3 R12;
-R5 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až4 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu s 3 až6 atómami uhlíka; alebo arylovú skupinu;
-R6 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až4 atómami uhlíka; (CH2)r~cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo (CH2) s-arylovú skupinu; kde:
-r a s je každý nezávisle celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
-R8 a R9 je každý nezávisle zvolený z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R10; karbocyklického kruhového systému s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaného 0 až 3 R2;
arylovej skupiny substituovanej 0 až 3 R12; a arylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde arylová i alkylová skupina je substituovaná 0 až 3 R12; heterocyklické j skupiny, ako je tu definovaná, substituovanej 0 až 3 R12; a heterocykloalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ako je tu definovaná, kde je heterocyklické i alkylová skupina substituovaná 0 až 3 R12;
-R10 sa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu fluóru; atómu chlóru; -C(=O)OR14; hydroxylovej skupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; aminoskupiny; dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami
01-3273-00-Ma ·· ···· • · • ···
R12 uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; fenoxyskupiny; trifluórmetoxyskupiny; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkoxyskupine;
alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylmočoviny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré sú substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými z atómu fluóru a chlóru;
ak je substituentom na atóme uhlíka, potom sa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu fluóru; atómu chlóru; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -C(=O)OR14; hydroxylovej skupiny; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, z ktorých každá je substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru a atómu chlóru; alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a heteroarylovej alebo heterocyklickej skupiny, ako sú tu definované, ktoré sú 5- alebo 6-členné; alebo
-R12, ak sú dve R12 skupiny naviazané na susedné uhlíky alebo karbocyklický, arylový, heteroarylový alebo heterocyklický kruh, potom môžu znamenať kruh tvorený tromi alebo štyrmi atómami uhlíka, ktoré tvoria kondenzovaný 5- alebo 601-3273-00-Ma členný kruh prípadne mono- alebo disubstituovaný na alifatických atómoch uhlíka atómom fluóru, atómom chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo hydroxyskupinou; alebo
-R12, ak je R12 naviazaný na nasýtenom atóme uhlíka, potom môže znamenať =0 alebo =S; alebo ak je R12 naviazaný na atóme síry, potom môže znamenať =0;
-R12 ak je substituentem na atóme dusíka, potom sa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z hydroxyskupiny; hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a arylovej skupiny;
-R13 sa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z arylovej skupiny; heteroarylovej skupiny; heterocyklickej skupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -OR14; heterocyklokarbonylovej skupiny; alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -NR6R5; a -C (=0) NR14R5; a
-R14 znamená atóm vodíka; hydroxyskupinu; alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo arylovú skupinu.
Vynález sa týka aj farmaceutických kompozícii obsahujúcich jednu alebo viac vyššie opísaných zlúčenín podlá vynálezu spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom pre uvedenú
01-3273-00-Ma
zlúčeninu (zlúčeniny), pričom množstvo prítomných zlúčenín (zlúčeniny) je účinné ma prevenciu, inhibíciu, potlačenie alebo redukciu bunkovej adhézie a následných alebo súvisiacich patologických procesov následne mediovaných VLA-4. Vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií, ktoré okrem toho, že obsahujú zlúčeninu podlá vynálezu, ďalej obsahujú jedno alebo viac terapeutických činidiel zvolených z množiny v podstate pozostávajúcej z protizápalových kortikosteroidov, nesteroidných protizápalových činidiel, bronchodilatátorov, antiastmatických činidiel a imunosupresivnych činidiel.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia alebo prevencie zápalových, autoimunitných alebo respiračných ochorení inhibíciou bunkovej adhézie a následných alebo súvisiacich patogénnych procesov následne mediovaných VLA-4, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície podľa vynálezu cicavcovi, ktorý toto liečenie vyžaduje. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu možno použiť pri liečení mnohých zápalových, autoimunitných a respiračných ochorení zahŕňajúcich neobmedzujúcim spôsobom astmu, roztrúsenú sklerózu, kĺbový reumatizmus, osteoartritidu, zápalové ochorenie čriev, lupienku, odhojenie transplantovaného orgánu, aterosklerózu a ďalšie ochorenia mediované alebo spojené s VLA-4.
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré inhibujú bunkovú adhéziu a následné patogénne procesy mediované VLA-4. Tieto zlúčeniny, ktoré možno použiť pri liečení mnohých zápalových, autoimunitných a respiračných ochorení, možno vyjadriť pomocou všeobecného vzorca (1.0.0):
(1.0.0)
01-3273-00-Ma
V prípade zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) znamená koncová skupina definovaná ako A arylovú, heteroarylovú alebo heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R10 alebo je členom zvoleným z množiny pozostávajúcej z dvojväzbových zvyškov: -AMHC (=O)NH-A2-, -A1-NHC (=0) O-A2- a -AX-NH(NCN)NH-A2-, kde A1 a A2 sa každý nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny a heterocyklickej skupiny, pričom arylová, heteroarylóvá alebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10.
Výraz „arylová skupina, ako je použitý v súvislosti s „A a v celom tu uvedenom opise označuje karbocyklickú aromatickú skupinu zvolenú z množiny pozostávajúcej v podstate z fenylovej skupiny, naftylovej skupiny, indenylovej skupiny, indanylovej skupiny a fluorenylovej skupiny. Výhodné je však, ak „A znamená „arylovú skupinu, ktorou je fenylová skupina.
Výraz „heteroarylová skupina, ako je použitý v súvislosti s „A, a taktiež v celej opisnej časti prihlášky vynálezu, označuje heterocyklickú aromatickú skupinu, ktorá je členom zvoleným z množiny v podstate pozostávajúcej z furylovej, tienylovej, pyrolylovej, oxazolylovej, izoxazolylovej, tiazolylovej, izotiazolylovej, imidazolylovej, imidazolinylovej, pyrazolylovej, pyrazolinylovej , oxadiazolylovej, tiadiazolylovej, triazolylovej, pyridylovej, pyrazinylovej, pyridazinylovej, pyrimidinylovej, triazinylovej, pyranylovej, paratiazinylovej , indolylovej, izoindolylovej, 3H-indolylovej, indolinylovej, benzo[b]furanylovej, 2,3-dihydrobenzofuranylovej, benzo[b]tiofenylovej, ΙΗ-indazolylovej, benzimidazolylovej, benztiazolylovej, purinylovej, chinolinylovej, izochinolinylovej, 4H-chinolizinylovej, cinolinylovej, ftalazinylovej, chinazolinylovej chinoxalinylovej, 1,8-naftyridinylovej, pteridinylovej , karbazolylovej, akridinylovej , fenazinylovej, fenotiazinylovej , fenoxazinylovej a pyrazolo[1,5-c]triazinylovej skupiny.
01-3273-00-Ma ·· ····
Výhodné je však, ak „A znamená „heteroarylovú skupinu, ktorou je furylová, tienylová, pyrolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, imidazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, indolylová, benzo[b]furanylová, benzimidazolylová alebo chinolinylová skupina. Výhodnejšie „A znamená pyridylovú skupinu.
Výraz „heterocyklická skupina a „heterocyklus, ako sú tu použité v súvislosti s „A a taktiež na ostatných miestach opisnej časti, označuje nearomatický 3- až 10-členný karbocyklický kruh, v ktorom je aspoň jeden z atómov uhlíka uvedeného kruhu nahradený heteroatómom zvoleným z atómu dusíka, kyslíka alebo síry. Výhodne sú prítomné dva a výhodnejšie jeden heteroatóm s tou výnimkou, že v prípade dusíka môžu byť prítomné štyri dusíkové heteroatómy. Heterocyklická skupina môže obsahovať jeden alebo dva kondenzované kruhy a ďalej môže zahŕňať kruh kondenzovaný s arylom. Výhodne výraz „heteroarylová skupina označuje člen zvolený z množiny v podstate pozostávajúcej z oxiranylovej, pyrolidinylovej , pyrazolidinylovej, imidazolidinylovej, tetrazolidinylovej, piperidinylovej, piperazinylovej, morfolinylovej, tiomorfo-linylovej a benzodioxolanovej skupiny, a ešte výhodnejšie znamená 1,3-benzodioxol-5-yl.
Výhodné je ale, ak tam, kde „A znamená „heterocyklickú skupinu, je touto skupinou pyrolidinylová, piperidinylová, piperazinylová alebo morfolinylová skupina.
Ak je „A definovaný ako časť zvolená z vyššie definovanej arylovej, heteroarylovej alebo heterocyklickej skupiny, potom môže byť táto časť substituovaná 0 až 3 R10. Voľba „O len znamená, že nie sú prítomné žiadne substituenty a že substitúcia je len nepovinná. Ak je substitúcia prítomná, potom sú výhodne prítomné dva substituenty a výhodnejšie len jeden substituent.
01-3273-00-Ma ·· ···· • · • ···
Ak sa použije substituent R10, potom sa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu fluóru; atómu chlóru; -C(=O)OR14; hydroxylovej skupiny; nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny; dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom atómy uhlíka; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; fenoxyskupiny; trifluórmetoxyskupiny; cykloalkoxykarbonylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine; alkylkarbonylaminovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylmočoviny s 1 až 4 /
atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a alkylovej a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré sú substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru a atómu chlóru; pričom R14 má tu definovaný význam. Výhodne je tu však jediný substituent a hydroxylová skupina, cyklohexylová skupina, metylová skupina.
tým je atóm fluóru, metylová skupina, cyklopropyloxyskupina atóm chlóru, metoxys kupina, alebo trifluórVýraz „alkylová skupina, resp. „alkyl, ako je použitý v súvislosti so substituentmi „R10 na skupine „A, a taktiež v ďalších kontextoch v opisnej časti, kde je použitý samostatne alebo v kombinácii, označuje alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci naznačený počet atómov uhlíka, obvykle 1 až 6, ale často 1 až 4 atómy uhlíka. Príklady takých zvyškov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, nbutylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izoamylovú skupinu a hexylovú skupinu.
···· ··· ·· ····
01-3273-00-Ma ·· ·· •· · · •· · •· · •99
99·9·9
Výraz „alkoxyskupina , resp. „alkoxy, ako je použitý v súvislosti so substituentmi „R10 na skupine „A, a taktiež v ďalších kontextoch v opisnej časti, kde je použitý samostatne alebo v kombinácii, označuje alkyléterový zvyšok, pričom výraz „alkyl je definovaný vyššie. Príklady vhodných alkyléterových zvyškov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu a terc-butoxyskupinu.
Výraz „cykloalkylová skupina, resp. „cykloalkyl, ako je použitý v súvislosti so substituentmi „R10 na skupine „A, a taktiež v ďalších kontextoch v opisnej časti, kde je použitý samostatne alebo v kombinácii, označuje cyklický alkylový zvyšok obsahujúci 3 až 6 atómy uhlíka. Príklady takých cykloalkylových zvyškov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu.
Výraz „cykloalkyloxyskupina, resp. „cykloalkyloxy, ako je použitý v súvislosti so substituentmi „R10 na skupine „A, a taktiež v ďalších kontextoch v opisnej časti, kde je použitý samostatne alebo v kombinácii, označuje cykloalkyléterový zvyšok, kde má výraz „cykloalkyl vyššie definovaný význam. Príklady týchto cykloalkyloxyskupín zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropyloxyskupinu, cyklobutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu.
Výhodným významom skupiny „A je ureidoskupina, výhodnejšie dvojväzbový zvyšok zvolený z množiny pozostávajúcej z -A1-NHC-(=0) NH-A2-, -A^NHC (=0) 0-A2- a -A1NH(NCN)NH-A2-, kde sa A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny arylová, heteroarylová substituovaná 0 až 3 a heterocyklickej skupiny, pričom alebo heterocyklická skupina je R10. Arylová, heteroarylová alebo
01-3273-00-Ma ·· ···· • · • ··· heterocyklické skupina, ktorá je naviazaná na jednu alebo obidve strany ureidového zvyšku, sa zvolí v súladu s vyššie uvedenou definíciou, ako skupina substituovaná 0 až 3 substituentmi R10. Je výhodné, ak je arylová skupina kovalentne naviazaná na obidve strany ureidového zvyšku a je ďalej výhodné, ak je touto arylovou skupinou fenylová skupina. Najvýhodnejšie je, ak má táto fenylová skupina jediný substituent, ktorým je výhodne atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina alebo F3C-. Príklady výhodných významov „A sú znázornené pomocou parciálnych vzorcov (4.0.0) až (4.0.11):
Zložka zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), ktorá bezprostredne susedí so zložkou „A, je metylénový alebo etylénový premosťujúci prvok, kde n = 1, resp.. 2. Je výhodné,
01-3273-00-Ma ···· ··· ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· ·· •· · · •· a • ·· · • ·· ·· ··· · ak n = 1 a ak je premosťujúcim prvkom metylénový mmostik. V súlade s tým a s prihliadnutím k vyššie definovaným výhodným významom zložky „A možno pri pridaní metylénového môstika vyjadriť najvýhodnejšie zakončenia, ktoré obsahujú zložku „A pomocou nasledujúcich parciálnych všeobecných vzorcov (4.1.0) až(4.1.23):
4-hydroxyfenyl-
3- metoxy-4-(N'-fenylmočovina)fenylmetyl-
4- (N'-fenylmočovina)fenylmetyl-
4- [N(2-metylfenyl)močovina]fenylmetyl-
(4.1.0) (4.1.1) (4.1.2) (4.1.3)
4-[N(2-metoxyfenyl)močovina] fenylmetyl-
3- metoxy-4-[Ν'-(2-metylfenyl) močovina] fenylmetyl-
4- [N'-(2-pyridyl)močovina]- . fenylmetyl-
6-metoxy-5-[Ν'-(2-metylfényl) močovina] -2^-pyridylmetyl-
(4.1.4) (4.1.5)
(4.1.6) (4.1.7)
4-[N'- (3-met y 1-2-py r idýl) močovina] fenylmetyl-
(4.1.8)
01-3273-00-Ma (4.9.9) ·· φφφφ • φ • ···
3-metoxy-4-[N(3-metyl-2-pyridyl)močovina]fenylmetyl-
3- metoxy-4-[N(2-pyridyl)močovina]fenylmetyl-
4- [N'-(2-pyridyl)močovina]fenylmetyl-
4-[Ν'-(2-fluórfenyl)močovina] fenylmetyl4-[N '-(2-chlórfenyl)močovina] fenylmetyl4- [Ν'- (2-chlórfenyl)močo-vina]-
3- metoxyfenylmetyl-
4- [Ν'-(4-izopropylfenyl)močovina]fenylmetyl-
6-metoxy-5-[N'-(o-toluoyl)močovina] -2-pyridylmetyl4-[N'-(3-cyklopentyl-2pyridyl)močovina]fenylmetyl4-[N (2-cyklopentyl)močovina] fenylmetyl4-[N'-(3-cyklopentyl-2pyridyl)močovina]fenylmetyl-
(4.1.13) (4.1.14) (4.1.15) (4.1.16) (4.1.17) (4.1.18) (4.1.19) ···· ·· ···· ·* • ··· ···· ··· · 9 999 9 9 9 • · · ♦ ···· · • 9-9 9 9 9 9
999 99 999 99 9999
01-3273-00-Ma
4-[N'-(otoluoyl)močovina)pyrid-5ylmetyl4-[3-(4-metylpyridin-3yl)ureido]fenylmetyl4-[3-(2,6-dichlórfenyl)ureido]fenylmetyl4-[3-(2, 6-dimetylfenyl)ureido]fenylmetyl
Ďalej treba poznamenať, taktiež výhodne naviazaný polohe para vzhľadom na že výhodný metylénový mostík je na Ν,Ν'-difenylureidoskupine v polohu naviazania dvoj vä’zbovej ureidoskupiny na prítomnej fenylovej skupine.
Zložka „Y všeobecného vzorca (1.0.0) môže znamenať -C(=0)-; -C(=S)-; -S(=O)2 -z‘ alebo -CH(Ra)-; kde Ra znamená atóm vodika alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. Ak „Y znamená skupinu -CH(Ra)-, potom je výhodné, ak Ra znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu. Avšak celkovo je najvýhodnejšie, ak „Y znamená karbonylovú skupinu, t. j. ak „Y znamená skupinu -C(=O)-.
Nasledujúca zložka, t.j. skupina „B zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) je jednou z najdôležitejších častí molekuly a je kľúčovým prvkom, pokiaľ ide o. poskytovanie neočakávane dobrých biologických vlastností, ktoré vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu. Skupina „B obsahuje člen zvolený z množiny pozostávajúcej zo skupín vyjadrených pomocou parciálnych vzorcov (1.1.0) až (1.1.14):
··
01-3273-00-Ma
Zk
(1.1.11) ♦
(1.1.14)
--f/ KM—>R3 r4) H *---N N
\ R R!
(1.1.12) (1.1.13)
//
-kde symbol reprezentovanej až (1.1.14) na označuje jednotlivými časť „Y vo
naviazania časti (1.1.0) symbol reprezentovanej až (1.1.14) na časť označuje jednotlivými „E miesto naviazania časti parciálnymi vzorcami (1.1.0) vo všeobecnom vzorci (1.0.0.).
Všetky vyššie definované parciálne vzorce (1.1.0) až (1.1.14) sú znázornené vyššie opísaným spôsobom ako fragmenty, kde miesta naviazania na konce príslušného fragmentu sú naznačené pomocou symbolov a
01-3273-00-Ma
Vo vyššie uvedených parciálnych všeobecných vzorcoch definujúcich zložku B zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) môže časť „X znamenať kyslík, síru (q = 0) a síru, na ktorej sú naviazané dva atómy kyslíka (q=2), t.j. sulfonylovú skupinu; alebo dusík (R14 = atóm vodíka) alebo dusík , ktorý je substituovaný (R14 = alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo arylová skupina). Avšak výhodné je, ak „X znamená jednoducho atóm kyslíka, síry alebo dusíka.
Vo vyššie uvedených parciálnych všeobecných vzorcoch definujúcich zložku B zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), sú R2 a R3 nezávisle zvolené z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R13; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanej s 0 až 3 R13; karbocyklického kruhového systému, s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaného 0 až 3 R13; alkoxykarbonylaminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxy i alkylovom zvyšku; alkyltioalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom uhlíku; alkylsulfonylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; hydroxyalkyltioalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylkarbonylaminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminokarbonylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; a heterocyklického kruhu substituovaného 0 až 3 R13; za predpokladu, že R2 a R3 obidva súčasne neznamenajú atóm vodíka. Táto podmienka je splnená aj vtedy, ak R2 a R3 spoločne tvoria v súlade s voliteľnou definíciou R2 a R3 spirocyklický karbocyklický kruh s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 R13. Napríklad, ak R2 a R3 spoločne tvoria spirocyklickú cyklopropylovú, cyklobutylovú alebo cyklopentylovú skupinu, • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · «··. ···· • ··· · ···· · · · • ···· ···· · • · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ····
01-3273-00-Ma potom budú výsledné zlúčeniny podlá vynálezu zahŕňať časti vyjadrené pomocou parciálnych vzorcov (1.2.0) až (1.2.2) :
Ďalšou výhodnou podskupinou zlúčenín podlá vynálezu je skupina zlúčenín, v ktorých R2 alebo R3 tvoria spoločne s R4 a atómami uhlíka, resp. dusíka, na ktorých sú naviazané, heteroarylovú alebo heterocyklickú skupinu, ako je tu definovaná. Heteroarylová alebo heterocyklické skupina môže byť zase substituovaná 0 až 3 R12. V súlade s vyššie uvedenou podmienkou platí, že ak je R2 alebo R3 definovaný spoločne s R4, potom druhý musí Znamenať atóm vodíka alebo metylovú skupinu. Túto podskupinu možno vyjadriť pomocou nasledujúceho parciálneho všeobecného vzorca (1.3.0):
(1.3.0) kde symbol miesto naviazania časti reprezentovanej parciálnym všeobecným vzorcom (1.3.0) na časť „Y vo vzorci (1.0.0); a symbol ,,->miesto naviazania časti reprezentovanej parciálnym všeobecným vzorcom (1.3.0) na zvyšnú časť skupiny „B vo vzorci (1.0.0), definovanú parciálnymi vzorcami (1.1.0) až (1.1.14). Substituent „R2/3 označuje prítomnosť substituenta R2 alebo R3. Obidva tieto substituenty prítomné byť nemôžu, pretože jeden alebo druhý už bol definovaný spoločne s R4 ako heteroarylová alebo heterocyklické skupina
01-3273-00-Ma parciálneho vzorca (1.3.0), reprezentovaného nasledujúcim spôsobom:
Je zrejmé že, ak je prítomný R2 alebo R3, potom znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
V súlade s tým možno túto podskupinu skupiny B vyjadriť pomocou parciálneho vzorca (1.3.0), ktorý zahŕňa neobmedzujúcim spôsobom uskutočnenia, ktoré reprezentujú parciálne vzorce (1.3.1) až (1.3.20):
(1.3.14)
(1.3.15)
(1.3.16)
01-3273-00-Ma
(1.3.18)
Kde symbol *« označuje miesto naviazania časti reprezentovanej jednotlivými parciálnymi (1.3.20) na skupinu „Y; a symbol vzorcami (1.3.1) až „-^označuje miesto naviazania časti reprezentovanej jednotlivými parciálnymi vzorcami (1.3.1) až (1.3.20) „E vo vzorci (1.0.0).
Prípadný substituent R13, ktorý môže byť prítomný na R2 a R3 substituentoch zložky B, je neprítomný, ak sa zvolí „0. Je výhodné, ak je R13 neprítomný alebo prítomný ako jediný substituent zvolený z arylovej skupiny; heteroarylovej skupiny; heterocyklickej skupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -OR14; heterocyklo-karbonylovej skupiny; alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -NR14R5; a -C (=0) NR14Ŕ14. Ak ide o nepovinný substituent R13 a taktiež výraz, ak ide o zvyšnú časť opisu, výraz „alkinylová skupina, resp. „alkinyl, ako je tu použitý samostatne alebo v kombinácii, označuje alkinylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 6, výhodne 2 až 4 atómy uhlíka. Príklady takých zvyškov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom etinylovú (acetylénylovú) skupinu, propinylovú skupinu, propargylovú skupinu, butinylovú skupinu, hexínylovú skupinu, decinylovú skupinu a pod.
·· ····
01-3273-00-Ma ........ ...
Výraz „alkyltioskupina, resp. alkyltio, samotný alebo v kombinácii s ďalšími výrazmi, označuje tioéterový zvyšok všeobecného vzorca alkyl-S-, kde je alkylovou zložkou alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka a výhodne 1 až 2 atómy uhlíka. Príklady takého alkyltiosubstituenta zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom metyltioskupinu a izobutyltioskupinu.
Pokial ide o definície substituentov R2 a R3 zložky B, potom výraz „alkoxykarbonylaminoalkylová skupina, resp. „alkoxykarbonylaminoalkyl, samotný alebo v kombinácii, označuje zvyšok všeobecného vzorca alkyl-OC(=0)NH-alkyl, kde majú obidva alkylové zvyšky vyššie uvedené významy. Výraz „alkyltioalkylová skupina, použitý samotný alebo v kombinácii, označuje tioéterový zvyšok všeobecného vzorca alkyl-S-alkyl, kde majú obidva alkylové zvyšky vyššie definovaný význam, naviazaný na zložke B pomocou alkylového zvyšku. Výraz „alkylsulfonylälkylová skupina, resp. „alkylsulfonylalkyl, samotný alebo v kombinácii, označuje zvyšok všeobecného vzorca alkyl-S (=0)2-alkyl-, kde majú obidva alkylové zvyšky vyššie definovaný význam. Výraz „alkylkarbonylaminová skupina, resp. „alkylkarbonylamino, samotný alebo v kombinácii označuje zvyšok všeobecného vzorca alkyl-C(=0)ΝΗ-alkyl-, kde majú obidva alkylové zvyšky vyššie definovaný význam. Výraz „alkylsulfonylaminoalkylová skupina, resp. „alkylsulfonylaminoalkyl, samotný alebo v kombinácii, označuje zvyšok všeobecného vzorca alkyl-S(=0)2-NH-alkyl-, kde majú obidva alkylové zvyšky vyššie definovaný význam. Výraz „alkylsulfonylaminokarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, samotný alebo v kombinácii, označuje zvyšok všeobecného vzorca alkyl-S(=0)2-NH-C(=0)-alkyl, kde majú obidva alkylové zvyšky vyššie definovaný význam.
Pokial ide o zložku „B zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), výraz „alkenylová skupina použitý v tomto a ďalších
01-3273-00-Ma kontextoch v opisnej časti vynálezu má označovať, samotný alebo v kombinácii, alkenylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka, výhodne až 4 atómy uhlíka. Príklady takých zvyškov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom etenylovú skupinu, E- a Z-propenylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, E- a Z-butenylovú skupinu, Ea Z-izobutenylovú skupinu a E- a Z-pentenylovú skupinu.
Výraz „ karbocyklický kruhový systém s 3 až 14 atómami uhlíka, ako je použitý v súvislosti s definíciou skupiny „B, a v ďalších kontextoch v opisnej časti prihlášky vynálezu, označuje samotný alebo v kombinácii cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny tvorené jedným, dvoma alebo tromi kondenzovanými kruhmi obsahujúcimi celkom tri až štrnásť atómov uhlíka. Výraz „cykloalkylová skupina, resp. „cykloalkyl zasa označuje cyklický alkylový zvyšok obsahujúci až 8, výhodne 3 až 6 atómov uhlíka. Príklady takých cykloalkylových zvyškov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a pod. Výraz „cykloalkenylová skupina, resp. „cykloalkenyl na druhej strane označuje cyklický uhlíkový cyklus obsahujúci 4 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov uhlíka a jednu alebo viac dvojitých väzieb. Príklady takých cykloalkenylových zvyškov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom cyklopentenylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu a cyklo-pentadienylovú skupinu.
Ak sú prítomné dva alebo tri. kondenzované kruhy, potom jedným z týchto kruhov môže byť cykloalkylový kruhový systém, zatiaľ čo druhý alebo zvyšné dva kruhy môžu znamenať cykloalkenylové kruhové systémy.
Je výhodné, ak jeden z R2 a R3 znamená atóm vodíka, potom sa druhý zvolí z množiny v podstate pozostávajúcej z izopropylovej skupiny, sek-butylovej skupiny, izobutylovej
01-3273-00-Ma ·· ···· skupiny a terc-butylovej skupiny; E- a Z-izobutenylovej skupiny a E- a Z-pentenylovej skupiny; cyklopentylovej skupiny a cyklo-hexylovej skupiny; cyklohexenylovej skupiny, a cyklopenta-dienylovej skupiny; fenylovej skupiny, indenylovej skupiny a indanylovej skupiny; 2-(metyltio)etylovej skupiny;
3-(hydro-xypropyltio)metylovej skupiny; 2(metylsulfonyl)etylovej skupiny; 4-(acetylamino)butylovej skupiny; 4-(metylsulfo-nylamino)butylovej skupiny; a 4(etoxykarbonylamino)butylovej skupiny.
Na zložke B sú v zlúčeninách všeobecného vzorca (1.0.0) naviazané zvyšné štruktúrne prvky, ktoré možno vyjadriť pomocou parciálneho vzorca (1.4.0):
(1.4.0)
Treba poznamenať, že časť reprezentovaná parciálnym vzorcom (Ib) je v zlúčenine všeobecného vzorca (1.0.0) priamo naviazaná na zložke B a p je celé číslo nezávisle zvolené z 1 a 2, takže na zložke B môže byť naviazaná jedna alebo dve časti všeobecného vzorca (1.4.0). Obvykle pri výhodných uskutočneniach zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) sa „p zvolí ako 1. Okrem toho niektoré parciálne vzorce (1.1.2) a ďalšie definície B neumožňujú zvoliť „p ako 2. V súlade s tým treba definíciu „p doplniť o podmienku, že ak sa ako B zvolí časť definovaná parciálnym vzorcom (1.1.2), (1.1.3), (1.1.5);
(1.1.6) , (1.1.7), (1.1.8), (1.1.9), (1.1.10), (1.1.11), (1.1.12) , (1.1.13) alebo (1.1.14), potom musí „p znamenať 1.
Existujú však uskutočnenia zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), kde sa „p zvoli ako celé číslo 2. Príklad takej zlúčeniny reprezentuje zlúčenina všeobecného vzorca (1.6.0):
• · · · · ·· ·
(1.6.0)
1,1-cyklopropylovú skupinu; C(CH3)2; CF2;
všeobecného vzorca (1.9.0):
alebo premosťujúcu časť
(1.9.0)
Ak je E definovaný ako jednoduchá väzba, potom poskytuje určitú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), pre ktoré je charakteristické zakončenie pomocou karboxylovej kyseliny alebo fragmentu karboxylovej kyseliny s redukovanou veľkosťou. Takže, ak „m znamená celé číslo 0, potom koniec naviazaný na zložke B obsahuje časť: [-R]p, v ktorej sa „p výhodne zvolí ako celé číslo 1.
Ale pri najvýhodnejších uskutočneniach podľa vynálezu je E definovaný ako vyššie uvedená premosťujúca časť parciálneho vzorca (1.9.0). Táto premosťujúca časť obsahuje substituovanú metylénovú skupinu, na ktorú je naviazaný substituent R1 a R^, kde RTa znamená atóm vodíka, ak má R1 význam jednoväzbového substituenta; a R1 znamená jednoduchú väzbu, ak má R1 význam dvojväzbového substituenta. Pri najvýhodnejších uskutočneniach, ak má R1 význam dvoj väzbového substituenta, znamená =0. Reprezentatívnou zlúčeninou podľa vynálezu, v ktorej E znamená skupinu vyjadrenú parciálnym vzorcom (1.9.0), R1a znamená jednoduchú väzbu a R1 znamená dvojväzbový substituent =0, je zlúčenina všeobecného vzorca (1.4.2) :u
Cl (1-4.2)
01-3273-00-Ma
···· ·· ···· • · • ·
• • • • • · 9 9
• ·· • • ··· • · •
• · • • • · • · •
• • • ·· • ··· • · • · • 99 · ·
V častiach zlúčenín podlá vynálezu reprezentovaných vyššie definovaným parciálnym vzorcom (1.4.0) za časťou E nasleduje metylénový alebo etylénový mostík: (-CH2-)m, kde m je celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2. Je výhodné, ak je prítomný etylénový mostík a ešte výhodnejšie je, ak je prítomný metylénový mostík. Výhodné zlúčeniny podlá vynálezu teda majú medzi zložkami všeobecného vzorca (1.0.0) „B a „R etylénový alebo propylénový mostík a substituent R1 je teda naviazaný v polohe a tohto etylénového alebo propylénového mostíka. Taktiež je prípustná absencia substituenta R1, t. j. R1 znamená atóm vodíka, a toto je výhodná štruktúra v mnohých zlúčeninách všeobecného vzorca (1.0.0). Existuje však celý rad ďalších zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), pri ktorých je výhodné, ak je prítomný substituent R1.
V súlade s tým sa R1 zvolí okrem atómu vodíka z: =0; =S;
F; CF3; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R10; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R10; alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R10; karbocyklického kruhového systému s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaného 0 až 3 R12; arylovej skupiny substituovanej 0 až 3 R12 a arylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde je alkylový i arylový zvyšok substituovaný 0 až 3 R12; heterocyklickej skupiny substituovanej 0 až 3 R12; a heterocykloalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kde je heterocyklický a alkylový zvyšok substituovaný 0 až 3 R12; a C(=O)NR8R9, a C(=O)R8.
Alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka boli už podrobne definované vyššie. V súlade s definíciou týchto skupín je výhodné, ak R1 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, izopropylovú ···· ·· ····
01-3273-00-Ma • · • ···
·· · · skupinu, terc-butylovú skupinu, 2-propenylovú skupinu alebo 1-,
2- alebo 3-butenylovú skupinu.
R1 môže taktiež znamenať alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka. Výraz „alkinylová skupina, ako je použitý v súvislosti s definíciou „R1, ako aj v ďalších kontextoch v opisnej časti prihlášky vynálezu, použitý samotný alebo v kombinácii, označuje alkinylový zvyšok obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka. Príklady takých zvyškov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom etinylovú (acetylénylovú) skupinu , 1-propinylovú skupinu, propargylovú skupinu (2-propinylovú skupinu), butinylovú skupinu a hexinylovú skupinu. Ak R1 znamená alkinylovú skupinu, potom je výhodné, ak znamená etinylovú alebo propargylovovú skupinu.
R1 môže taktiež znamenať karbocyklický kruhový systém s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 R12. Význam výrazu karbocyklický kruhový systém s 3 až 14 atómami uhlíka bol už podrobne definovaný vyššie, ale v prípade, že sa R1 zvolí z tejto skupiny, je výhodné, ak znamená cyklopropylovú alebo cyklopentylovú skupinu.
R1 môže ďalej znamenať arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R12; alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde je arylový i alkylový zvyšok substituovaný 0 až 3 R . Význam výrazov „arylová skupina a alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka bol už podrobne definovaný vyššie, ale v prípade, že sa R1 zvolí z tejto skupiny, je výhodné, ak znamená fenylovú, fenylmetylovú alebo fenyletylovú skupinu. Výhodné uskutočnenia v týchto definíciách predstavujú tie uskutočnenia, ktoré zahŕňajú jednu alebo dve R12 skupiny ako substituenty.
Volba substituenta R12 závisí od jeho umiestnenia. V tomto prípade je R12 substituent umiestnený na arylovej alebo • ·
01-3273-00-Ma arylalkylovej skupine a bude teda naviazaný na atóme uhlíka. Ak je R12 substituent na atóme uhlíka, potom sa nezávisle zvolí ako člen niekoľkých skupín, z ktorých jedna pozostáva v podstate z atómu fluóru; atómu chlóru; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -C(=O)OR14;
hydroxyskupiny; alkylovej skupiny s 1 alkoxyskupiny s 1 až aj alkylová skupina nezávisle zvolenými alkoxykarbonylovej skupiny s alkoxyskupine; alkylkarbonylovej až 4 atómami uhlíka a atómami uhlíka, sú substituované z atómu pričom až ako alkoxy, tak substituentmi fluóru až 4 skupiny atómu chlóru;
atómami uhlíka v s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku. Obzvlášť výhodnými substituentmi z tejto skupiny sú metylová skupina, metoxyskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, a hydroxylová skupina.
Ďalšia skupina, ktorej členy môžu definovať R12, ak je naviazaný na atóme uhlíka, v podstate pozostáva z 5- alebo 6členného heteroarylového alebo heterocyklického kruhu obsahujúceho 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry; a 3- alebo 4-uhlíkového reťazca naviazaného na susedné uhlíky arylového kruhu, ktoré tak tvoria kondenzovaný 9- alebo 10-členný kruh, ktorý je mono- alebo disubstituovaný na svojich alifatických uhlíka atómom fluóru, atómom chlóru, s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou alebo prípadne atómoch skupinou atómami alkylovou s 1 až 4 uhlíka heteroarylovými substituentmi skupine skupina, tiazolylová skupina, furylová oxazolylová skupina, pyrazinylová skupina, skupina, : imidazolylová skupina, hydroxyskupinou. obsahujúcimi R12 tienylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrazolylová sú
Výhodnými v tejto pyrolylová skupina, pyridylová skupina,
01-3273-00-Ma ·· ···· • · • ··· pyrimidinylová skupina, oxadiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, paratiazinylová skupina, indolylová skupina, benzo [jbjfuranylová skupina, benzimidazolylová skupina, benztiazolylová skupina, chinolinylová skupina a izochinolinylová skupina. Výhodnejšie R12 znamená pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu alebo indolylovú skupinu. Výhodnými heterocyklickými substituentmi obsahujúcimi R12 sú v tejto skupine oxiranylová skupina, pyrolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, tetrazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, tiomorfolinylová skupina a benzodioxolanová skupina, najmä 1,3-benzodioxol-5-ylová skupina. Výhodnejšie je, ak R12 znamená heterocyklickú skupinu, potom je touto skupinou pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina alebo morfolinylová skupina.
Ak je R12 naviazaný na nasýtenom atóme uhlíka, potom môže znamenať =0 alebo =S; alebo ak je R12 naviazaný na atóme síry, potom môže znamenať =0. Obzvlášť výhodné sú ketóny vytvorené z heterocyklických substituentov, akými sú napr. pyrolidinóny, pyrazolidinóny, imidazolidinóny, tetrazolidinóny, piperidinóny a piperazinóny. Ak je R12 naviazaný na atóme síry a je definovaný ako (=0)i aiebo 2, je výhodné, ak sú prítomné dva (=0) a poskytujú tak sulfonylovú skupinu.
Ak je R12 substituentom na atóme dusíka, potom sa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej v podstate z hydroxyskupiny; hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a arylovej skupiny.
Vyššie uvedený substituent R1 v parciálnom vzorci (1.9.0), ktorý zase reprezentuje jeden z významov základnej zložky E
01-3273-00-Ma
• ···· ·· ···· 99 • ·
• • • · • 9 · • ·
• ··· • · ··· • 9 •
• • · • · • 9 9 9 •
• • • · • 9 9 •
• · ·· · ·· ··· ·· 99 9 ·
zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) , môže byť ďalej definovaný ako heterocyklickú skupina substituovaná 0 až 3 R12; a heterocykloalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde je heterocyklický i alkylový zvyšok substituovaný 0 až 3 R12. Prípadné substituenty R12 na týchto heterocyklických a heterocykloalkylových skupinách majú vyššie definovaný význam. Konkrétnym a výhodným významom heterocyklickej skupiny je kruhový systém obsahujúci dioxolán kondenzovaný s benzénom, kde R1 napríklad znamená 1,3benzodioxol-5-ylovú skupinu. Na túto konkrétnu heterocyklickú skupinu sa prihliada ako na štruktúrny analóg 3,4dimetoxyfenylovej skupiny, 3,4-difluórfenylovej skupiny alebo benzo-1,4-dioxanylovej skupiny, ako naznačujú ich príslušné parciálne vzorce (3.1.0), (3.1.1), (3.1.2) a (3.1.3):
(3.1.0) (3.1.1)
(3.1.2) (3.1.3)
R1 môže ako základná zložka zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) taktiež znamenať C(=O)NR8R9 alebo C(=O)R8, kde sa R8 a R9 nezávisle zvolí z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R10; karbocylického kruhového systému substituovaného 0 až 3 R12; arylovej skupiny substituovanej 0 až 3 R12; a arylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kde je arylový i alkylový zvyšok substituovaný 0 až 3 R12; heterocyklickej skupiny substituovanej 0 až 3 R12; a heterocykloalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde je heterocyklický i alkylový zvyšok substituovaný 0 až 3 R12. Substituenty R10 a R12 majú vyššie definované významy.
Napokon zložka „R všeobecného vzorca (1.0.0) sa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z -tetrazolylovej skupiny;
··
01-3273-00-Ma
-C(=O)NO·. -C(=0) -NH-S (=O)2R5;
a časť všeobecného vzorca
-C (=0) -OR5; -C (=0) (CH2) kC (=0) OR5; -S (=0) 2-NR14R5; -C (=0) NHS (=0) 2R6; (3.0.0):
• ···· ·· · • ··· • · · ·· ···· • 4· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· •· · · •· · • ·· · • ·· ·· ···· (3.00)
Je výhodné, ak R znamená C(=O)-OH. Avšak okrem týchto jednoduchých karboxylových kyselín ďalšie výhodné uskutočnenia
R zahŕňajú α-, β- a γ-ketokyseliny spadajlíce do rozsahu parciálneho vzorca: -C (=0) (CH2) kC (=0) OR5. Ak k znamená 0, potom je zahrnutá α-ketokyselina, akou je napríklad kyselina pyrohroznová. Ak k znamená 1, potom je zahrnutá β-ketokyselina, akou je napríklad kyselina acetooctová. Ak k znamená je zahrnutá γ-ketokyselina, akou je napríklad levulínová.
2, potom kyselina
Zložka
R taktiež zahŕňa časti odvodené od sulfámovej, -NR14R5, ak parciálnymi -S(=O)2R6.
H2NSO3H, definované parciálnym ako sú sulfonamidokarbonylové vzorcami: -C(=0)-NH-S(=0) 2R5 kyseliny
-S(0)2časti definované vzorcom:
a -C(=O)-NHSDo rozsahu vynálezu taktiež spadajú farmaceutický prijateľné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0). Výraz „farmaceutický prijateľné deriváty, ako je použitý v opisnej časti prihlášky vynálezu, označuje ľubovoľnú farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Do rozsahu vynálezu taktiež spadajú ľubovoľné ďalšie zlúčeniny, ktoré sú po podaní pacientovi schopné priamo alebo nepriamo poskytnúť zlúčeninu všeobecného vzorca (1.0.0). Tieto zlúčeniny sú označované ako prekurzory a na prípravu týchto ···· ··· ·· ··«· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· ·· • · · • · · · • · · ·· ····
01-3273-00-Ma prekurzorov tvoriacich zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) je dostupný celý rad postupov.
Výraz „ pacient, ako je tu použitý, označuje cicavca vrátane človeka a výraz „bunka, ako je tu použitý, označuje, ak nie je stanovené inak, cicavčie bunky vrátane ľudských buniek.
Do rozsahu vynálezu taktiež spadajú metabolity čiže zvyšky zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), ktoré vykazujú biologickú aktivitu, takže sú schopné inhibovať bunkovú adhéziu a následné alebo súvisiace patogénne procesy následne mediované VLA-4. Potom Čo sa syntetizujú, možno inhibičné aktivity VLA-4 špecifickosť zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) podľa vynálezu určiť použitím in vitro a in vivo testov, ktoré budú podrobnejšie opísané nižšie.
Požadovanú biologickú aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0.) možno taktiež zlepšiť naviazaním vhodných funkčných skupín, ktoré budú zlepšovať existujúce biologické vlastnosti tejto zlúčeniny, zvyšovať selektivitu zlúčeniny na existujúce biologické aktivity alebo dodávať k už existujúcim biologickým aktivitám ďalšie žiadané biologické aktivity. Také modifikácie sú v danom odbore známe a zahŕňajú tie, ktoré zvyšujú biologickú penetráciu do daného biologického systému, napr. do krvi, lymfatického systému a centrálnej nervovej sústavy; zvyšujú orálnu dostupnosť; zvyšujú rozpustnosť, ktorá umožní podanie formou injekcie; upravujú metabolizmus; a upravujú rýchlosť vylučovania zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0).
Vyššie definované chemické a biologické výrazy môžu byť použité samotné alebo v kombinácii. Výhodné a výhodnejšie dĺžky reťazca zvyškov, ktoré tu boli špecifikované, sú použité i pre všetky také kombinácie.
···· ··· ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· •· · * •· · •· · • ·· ·· ····
01-3273-00-Ma
Ďalšej ilustrácii vynálezu môže poslúžiť nasledujúci zoznam určitých výhodných subgenerických a výhodnejších subgenerických definícií zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0).
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú časť parciálneho vzorca (1.1.0):
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-fluórfenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]octová;
kyselina 4—[2—(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]maslová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrotiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrotiazol-5-yl]octová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,l-dioxo-4,5-dihydrotiazol-5-yl]propiónová;
01-3273-00-Ma • ···· ·· · · • ··· · ·· ···· • ·· • ···· • ·· ·· ·· O · · · ······ • · · ·· ··· • · · • · · ·· ···· kyselina 3-[2- (3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{3-metyl-pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl]propiónová;
kyselina 4 - [2- (3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3—{3-metylpyrid-2-yl Jureido.) fenyl] acetylamino]butyl) -4,5-dihydroimidazol-5-yl]maslová;
kyselina 3-[2- (3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3—{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4, 5-dihydroimidazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-y1Jureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl]octová;
kyselina 3-{2-[l-(2-{4-[3-(2-chlórfenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metoxyfenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 3—{2—[1-(2—{4—[3-(2-fluórfenyl)ureido]fenyl·}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-dichlórfenyl)ureido]fenylJacetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 3-{2-[l-(2-{4-[3-(2,6-dimetylfenyl)ureido]fenylJacetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 3—{2 — [1— (2—{4—[3—(2-chlór-6-metylfenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-(2-fenylureido]fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-5-yl]propiónová;
01-3273-00-Ma
N-hydroxy-3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)tiazol-5-yl]propiónamid;
kyselina 3-[2-(1—{2—[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino }but-3-enyl) tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(1—{2—[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino) butyl) tiazol-5-yl]propiónová;
N-{1-[5-(3-metánsulfonylamino-3-oxopropyl)tiazol-2-yl]-3-metylbutyl)-2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetamid;
2-{4-[3-(2-chlórfenyl)ureido]fenyl}-N-{1-[5-(3-metánsulfonylamino-3-oxopropyl)tiazol-2-yl]-3-metylbutyl}acetamid;
kyselina 3-[2-({2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino Jmetyl) tiazol-5-yl]propiónová; a kyselina 3—{2—[(2—{4—[3—(2-chlórfenyl)ureido]fenyl]acetylaminojmetyl]tiazol-5-yl}propiónová.
Zlúčeniny, ktoré zahŕňajú skupinu parciálneho všeobecného vzorca (1.1.1):
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)butyl)-4,5-dihydrooxazol-4-y1]propiónová;
kyselina 4-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]maslová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
9999
01-3273-00-Ma ·· ·*·· • 9 • 999 kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrotiazol-4-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-{3—{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,l-dioxo-4,5-dihydrotiazol-4-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3—{3-metyl-pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-4-yl]propiónová; a kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-4-ylJ octová.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.2):
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3—[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 4-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyloxazol-5-yl]maslová;
kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-mety1-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yloctová;
01-3273-00-Ma
• 9999 9 9 9999 99 • ·
• · • 9 9 • 9 a • ·
• ··· 9 9 999 9 9 •
• • · 9 9 9 9 9 • •
• • 9 9 9 9 • •
• · · ··· 99 99 9 • · ··«·
kyselina 3-[2- (3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino[butyl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2-yl[ureido)fenyl]acetylamino[butyl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2- (3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino[butyl)-1, l-dioxotiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 4-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-y 1 [ureido)fenyl]acetylamino[butyloxazol-5-yl]maslová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3—{3-metyl-pyrid-2-yl}-ureido)fenyl]acetylamino}butyl) imidazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2- (3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3—{3— -metoxypyrid-2-yl[ureido)fenyl]acetylamino[butyl)imidazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3—{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino)butyl)imidazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmety1-4-(3—{3— -cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3—{2— [1-(2—{4—[3-(2-chlórfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]-tiazol-5-yl[propiónová;
kyselina 3-{2-[l-(2-{4-[3-(2,6-dichlórfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl}propiónová;
kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3—(2-fluórfenyl)ureido]fenyl[acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl[propiónová;
01-3273-00-Ma • ···· ·· ···· ·· · ·· · • ♦·· ·· ··· • · · · · ·· • · · ·· ··· ··· ·· ··· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· kyselina 3—[2—(1—{2—[4—(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}-3-metylbutyl]tiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—{2—[1— (2—{4—[3—(2-dimetylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-y1}propionová;
kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-chlór-6-metylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—{2—[1— (2—{4—[3—(2-metoxyfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3—(fenyl)ureido]fenyl}acetylamino) -3-metylbutyl]tiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3-[2-(1—{2—[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino} -3-butenyl) tiazol-5-yl]propionová;
kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3—(2-metylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl}-prop-2-énová;
kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3—(2-metylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl}-1-hydroximinopropionová;
kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3—(2-metylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-n-butyl]tiazol-5-yl)propiónová; a
3—{2— [1-(2—{4—[3-(2-metylfenyl)ureido]fenyl}acetyl-amino)-
3-metylbutyl]-tiazol-5-yl}-1-metylsulfonylpropiónamid.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho '.všeobecného vzorca (1.1.3):
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-4-yl]propionová;
01-3273-00-Ma • · · · · · ·
• ··· kyselina 4-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-4-yl]maslová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-4-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)tiazol-4-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-metoxypyrid-2-yl}-ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1, l-dioxotiazol-4-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3—{3-metyl-pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-4-yl]propiónová;
a kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3—{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-4-yl]octová .
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.4):
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-fluórfenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl] octová;
01-3273-00-Ma • · · · · · • · • ··· kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]maslová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino)butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]maslová; a kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.5):
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenyl}~ ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-[4-(3-{pyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]maslová;
kyselina 2-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-metyl-4(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]octová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-fluór-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl];
01-3273-00-Ma kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-(pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid•2-yl J ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl]maslová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid2-yl J-ureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)-4,5-dihydropyrazol-lyl ] propiónová ;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3—{3— -metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydro-pyrazO-l—1—yl-J-propiónová*;-a--kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4, 5-dihydropyrazol-l-yl] propiónová.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.6):
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-fluórfenyl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-y1]propiónová;
kyselina 2-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenylJ ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]octová;
kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]maslová;
• ··e · ·· ···· ·· · · · · ·
01-3273-00-Ma • · ·· ···· kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino]butyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-{3-[3-metyl-l-(2-{4-[3-(4-metylpyridin-3-yl)ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)izoxazol-5-yl]akrylová;
kyselina 3-{3-[l-(2-{4-[3-(2-chlórfenyl)ureido)fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]izoxazol-5-ylJpropiónová;
etylester kyseliny; 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-chlórfenyl)ureido)fenyl}-acetylamino)-3-metylbutyl]izoxazol-5-yl}-3oxopropiónovej;
etylester kyseliny 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)izoxazol-5-yl]-2-oxopropiónovej; a kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)izoxazol-5-yl]prop-2-énová.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.7):
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
• ···· ·· · ·· · ·· ·· · 9 9 9 9 • ··· · ···· ·
01-3273-00-Ma j....’ ’ ·..· kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylamino}butyl)pyrazol-l-yl]maslová;
kyselina 2-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)pyrazol-l-yl]octová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl] ;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-pyrid-2-yl }ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]maslová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3—{3— -metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-1-yl]propiónová;
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.8) :
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
• · ··· · • ···· · · · • · · · · · · · • · · · · · • · ··· · · ····
01-3273-00-Ma kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenylJureido)fenyl]acetylamino]butyl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl]ureido)fenyl]acetyl-amino}butyl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]maslová;
kyselina 2-[4- (3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]octová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2-ylJ-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{3-metoxypyrid-
2-ylJ fenyl]acetylaminojbutyl)-1,l-dioxotiazol-2-yl]propiónová;
kyselina 4-[4 - (3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid2-y1J-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-2-yl]maslová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-2-yl]propiónová ;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-(3-metoxy-4-(3—{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-2-yl]propiónová;
• ·
01-3273-00-Ma kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmety1-4-(3—{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-2-yl]propiónová.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.9):
kyselina 3-[4- (3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-l-yl]propiónová;
kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-l-yl]maslová;
kyselina 2-[4- (3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]octová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)imídazol-l-yl];
kyselina 3-[4 - (3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-(pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propiónová;
kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]maslová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3—{3-metylpyrid2-yl)ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propiónová;
01-3273-00-Ma ·· ···· • · • ··· kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopeníy1-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-1-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-1-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3—{3— -cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino Jbutyl)imidazol-l-yl]propiónová.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.10):
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propiónová ;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-fluórfenyl]ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 2-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenyl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]octová;
kyselina 4-[3-(3-metyl-l-(2-[4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]maslová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3—{3-cyklopentylpyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propiónová.
·· ···· «· ·· • · · · · · · • · ··· · · · • · · ···· · • · · · · · ·· ··· ·· ····
01-3273-00-Ma
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.11) :
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-lh-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-pyrid-2-yl)ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]maslová;
kyselina 2-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]octová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl];
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-y1Jureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]maslová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3—{3-metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl] propiónová;
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ··· ···· • ·· · φ ···« · · · • ···· ···· ·
01-3273-00-Ma kyselina 3-[4 - (3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3—{3— -cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.12):
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-tetrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3—{3-metoxypyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]maslová;
kyselina 2-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminoJbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]octová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminoJbutyl)-1H-1, 2,3,4-tetrazol-l-yl]kyselina;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)-1H-1, 2,3,4-tetrazol-l-yl]propiónová;
• ···· ·· ···· ·· ·« ··· ··· ···· • ··· · · ··· · · · • · · · · ···· ·
01-3273-00-Ma kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino)butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-lyl]-maslová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino]butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-ly1]-propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino)butyl)-1H-1,2, 3,4-tetrazol-l-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl)ureido)fenyl]acetylamino]butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propiónová; a kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3—{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propiónová.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.13):
kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{2-metoxyfenyl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 4-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{3-metoxypyrid-2—yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)maslová;
• ··»· ·· ··»· ·· ·· ··· · · · ···· • ♦·· · · 999 9 9 9 • ···· ···· ·
01-3273-00-Ma kyselina 2-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-metyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)octová;
kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-fluór-4-(3-o-tolylI ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)octová;
kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 4-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)maslová;
kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl)ureido)fenyl]acetylJpiperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-cyklopentyl-4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyljpiperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-izo-butyl-2-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino]piperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-trifluórmetyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.1.14) :
kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJpiperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-{2-metoxyfenyl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
• ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · · · • ··· · · ··· · · · • ···· ···· · • · · · ···· ♦ ·· ··· ·· ··· ·· ····
01-3273-00-Ma kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 4-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)maslová;
kyselina 2-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-metyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)octová;
kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-fluór-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2-yljureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 4-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyridJureido)fenyl]acetylJpiperazin-l-yl)maslová;
kyselina 3-(3-izo-butyl-6-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-{3-met^ylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylJpiperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-cyklopentyl-4-(3—{3-metjylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}piperazin-l-yl)propiónová;
kyselina 3-(3-izo-butyl-6-oxo-4-{[3-trifluórmetyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú časť parciálneho všeobecného vzorca (1.3.0) :
01-3273-00-Ma
···· ·· ···· ·· ··
• • · • • · • •
··· • • ··· e · •
• • · • • • · · 9
• • • • • · •
·· ··· ·· ··· •
kyselina 3-[2- (l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyljpyrolidin-2-yl) tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(5-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(5,5-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- [2-(3,3-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl)pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-hydroxy-4-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3—[2—(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-oxo-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-metylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-etylmetylamino)-1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) tiazol-5-yl]propiónová;
···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · ·»· · · ··· · · · ···· ···· · • · · · · · · ·»· ·· ··· ·· *···
01-3273-00-Ma kyselina 3-[2-(2-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-y1]propiónová;
kyselina 3— [2—(3—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3— (3' —{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-2',3',4', 5'-tetrahydro-[2,4']bitiazolyl-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}—1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(1-([4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(2-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}- . -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3—[2—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azetidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azetidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(5-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(5, 5-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-y1)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl]pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
01-3273-00-Ma ···· ··· ·· ··♦· • · · • · ··· • · · ·· ·· • · ·· ··· ·· ···· kyselina 3-[2-(3,3-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-y1]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-hydroxy-4-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-oxo-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-metylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(4-etylmetylamino)-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(~metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(3—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3—[2—(3—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}tiazolidin-4-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
01-3273-00-Ma • · · · · ·· · • ··· • · · ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· ·· •· · · •· · • ·· · • ·· ·· ···· kyselina 3-[2-(2—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1, 2, 3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(5-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[2-(5,5-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(3,3-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(4-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(4-hydroxy-4-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}izoxazol-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(4-oxo-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]~ acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(4-metylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
01-3273-00-Ma ·α·· ·· ···· ·· ·· • ··· ···· ··· · · ···· · · ··· · 9 · · · · • · · 99 9 9
999 99 999 999999 kyselina 3-[3-(4-(etylmetylamino)-l-{[4-(3-o-tolylureidofenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(2-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3- [3-(3-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3—[3—(3—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}tiazolidin-4-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3—[3—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
kyselina 3-[3-(2-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)izoxazol-5-yl]propiónová; a kyselina 3-[3-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azetidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová.
Vyššie opísané zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť vo forme kyselín, esterov alebo ďalších chemických tried zlúčenín, do ktorých opísané zlúčeniny patria. Do rozsahu vynálezu taktiež spadá použitie zlúčenín vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od rôznych organických a anorganických kyselín a zásad v danom odbore známymi postupmi. Tieto známe farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, besylan, bisulfát, butyrát, citrát, gáfran, gáfrosulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecysulfát, etánsulfonát, fumarát,
01-3273-00-Ma ·· ···· • · • ··· glukoheptanoát, glukonát, glycerofosfát, hemisukcinát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hipuran, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, laktobiónan, maleát, mandelát, metánsulfonát,
2naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, oleát, pamoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, fosfonát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, fosforečnan sodný, stearát, sukcinát, sulfát, sulfosalicylát, tartarát, tiokyanát, tiomaleát, tosylát a undekanoát.
Zásadité soli zlúčenín podlá vynálezu zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom amónne soli; soli alkalických kovov, napríklad soli sodíka a draslíka; soli kovov alkalických zemín, napríklad vápnika a horčíka; soli s organickými zásadami, napríklad dicyklohexylamínom, meglumínom, N-metyl-Dgluka-minom, tris-(hydroxymetyl)metylaminom (trometamínom); a soli s aminokyselinami, napríklad s arginínom, lyzínom atď. Zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré obsahujú skupiny obsahujúce zásaditý dusík možno kvarternizovať takými činidlami, akými sú alkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka, ako napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- a terc-butylchlorid, bromid a jodid; dialkylsulfát s 1 až 4 atómami uhlíka, ako napríklad dimetyl-, dietyl- a diamylsulfát; alkylhalogenid s 10 až 18 atómami uhlíka, ako napríklad decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, bromid a jodid; a arylalkylhalogenid s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ako napríklad benzylchlorid a fenetylbromid. Tieto soli umožňujú pripraviť ako vo vode, tak aj v oleji rozpustné zlúčeniny podlá vynálezu.
Mezi výhodné vyššie uvedené farmaceutické soli možno zaradiť napríklad acetát, besylát, citrát, fumarát, glukonát, hemisukcinát, hipuran, hydrochlorid, hydrobromid, 2-hydroxyetánsulfonát, mandelát, meglumín, nitrát, oleát, fosfonát, pivalát, fosforečnan sodný, stearát, sulfát, sulfosalicylát, tartarát, tiomaleát, tosylát a trometamín.
• ·
01-3273-00-Ma
Do rozsahu vynálezu taktiež spadajú násobné soľné formy zlúčenín podľa vynálezu, ktoré obsahujú viac ako jednu skupinu schopnú tvoriť také farmaceutický prijateľné soli. Príklady typických násobných soľných foriem zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom kyslý vínan, diacetát, difumarát, dimeglumín, stredný fosforečnan sodný a trihydrochlorid.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú ktorúkoľvek z vyššie opísaných inhibičných zlúčenín podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo viac týchto zlúčenín spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom zvoleným na základe vlastností a očakávaného výkonu, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe.
Výraz „nosič, ako je tu riedidlá, excipienty, adjuvans uvedený, zahŕňa prijateľné a vehikulá. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré možno použiť vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu, zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom ionexové kompozície; oxid hlinitý; stearát hlinitý; lecitín,; séra proteínov, napríklad albumín ľudského séra; fosfáty; glycín; kyselinu sorbitovú; sorbát draselný; parciálne glyceridové zmesi nasýtených rastlinných mastných kyselín; vodu; soli alebo elektrolyty, ako napríklad prolamínsulfát, stredný fosforečnan sodný, sakundárny fosforečnan draselný, chlorid sodný a zinočnaté soli; koloidného oxidu kremičitého;
trikremičitanu horečnatého; polyvinylpyrolidónu; látky na báze celulózy, napríklad nátriumkarboxymetylcelulózy; polyetylénglykolu; polyakrylátov; voskov; polyetylénpolyoxypropylénových blokových polymérov; a lanolínu.
Riedidlá, excipienty, adjuvans a vehikulá, ktoré sú obzvlášť použiteľné vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu spadajú do skupiny, ktorá v podstate zahŕňa okysľovacie a alkalizačné činidlá pridávané v snahe získať požadované alebo vopred· stanovené pH, pričom okysľovacie • · ·· · ·· 0 • ··· t · ·
01-3273-00-Ma ·· ···· • ·e • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· ·· •· · · •· · • e· t « ·· ·· ··· · činidlá zahŕňajú napríklad kyselinu octovú, ľadovú kyselinu octovú, kyselinu jablčnú a kyselinu propiónovú; a alkalizačné činidlá zahŕňajú napríklad tetrahydroxypropyletyléndiamín (edetol), uhličitan draselný, hydroxid draselný, borát sodný, uhličitan sodný a hydroxid sodný; aerosólové hnacie látky potrebné v prípade, kedy má byť farmaceutická kompozícia dopravovaná' vo forme aerosólu za zvýšeného tlaku, napr. prijateľné halogenované uhľovodíky; dusík; alebo prchavý uhľovodík, ako napríklad bután, propán, izobután alebo ich zmesi; antimikrobiálne činidlá zahŕňajúce antibakteriálne, antifungálne a antiprotozoálne činidlá pridávané v prípade topicky aplikovateľnej kompozície, pričom medzi antimikrobiálne činidlá možno zaradiť napríklad benzylalkohol, chlórbutanol, fenyletylalkohol, octan fenylortuťnatý, sorbát draselný a kyselinu sorbovú, a medzi antifungálne činidlá možno zaradiť kyselinu benzoovú, butylparabén, etylparabén, metylparabén, propylénparabén a benzoát sodný; antimikrobiálnymi konzervačnými činidlami pridávanými do farmaceutických kompozícií v snahe chrániť tieto kompozície pred rastom potenciálne škodlivých mikroorganizmov sú napríklad alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoovej, soli kyseliny propiónovej, fenoxyetanol, metylparabén sodný, propylparabén sodný, dehydroacetát sodný, benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid a benzylalkohol; antioxidanty pridávané v snahe chrániť všetky zložky farmaceutickej kompozície pred poškodením alebo rozkladom v dôsledku pôsobenia oxidačných činidiel prítomných v kompozícii samotnej alebo v použitom prostredí, pričom týmito antioxidantmi sú napríklad anoxomér, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanizol, butylovaný hydroxytoluén, kyselina fosforná, hydrogenuhličitan draselný, propyl-, oktyl- a dodecylgalát, hydrogenuhličitan sodný, oxid siričitý a tokoferoly; tlmivé roztoky používané na udržanie požadovaného pH kompozície, napríklad octan draselný, metafosforečnan draselný, monobázický fosforečnan draselný a
01-3273-00-Ma • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ··· ···· • ··· · · ··· · · · • · · · · ···· · • ··· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ···· kyselina vínna; a požadované, chelatačné činidlá používané ako pomocné činidlá pri udržaní iónovej sily farmaceutickej kompozície a na naviazanie a účinné odstránenie deštrukčných zlúčenín a kovov, napr. edetát draselný, edetát disodný a kyselina edetová.
Do topicky aplikovateľných farmaceutických kompozíci podľa vynálezu napríklad deriváty, sa pridávajú dermatologicky činidlá na zacelenie rany, kvasinky, pantenol, tetracyklín- hydrochlorid, glukokortikosteroidy na liečenie hydrokortizón, dexametazón, fluocinolón a metylprednizolón, účinné činidlá , peptidové fenol, kinetín, napríklad triamcinolón, liečenie akné, akými sú napr. hexylrezorcinol, lamí n zápalov, betametazón, retinoidy na ako lupienky, starnutia pokožky a rakoviny kože, napríklad retinol, tretinoín, izotretinoín, etretinát, acitretín a arotinoid, imunosupresívne činidlá na liečenie zápalu, napr. dapsone a sulfasalazín, mierne antibakteriálne činidlá, napríklad rezorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid, erytromycín, antifungálne činidlá, ako napríklad miconazol, econazol, intranazol, a alylamíny, ako naftifín ako napríklad antihistamíny, ako astemizol, loratadín, topické anestetiká, erytromycín-benzoylperoxid, mupirocín, azoly, ako ketoconazol, antivírusové, valacyclovir, terfenadín, temelastín, dibukaín a pramoxínhydrochlorid, clindamycín a griseofluvín, fluconazol a terfinafin, famciclovir a difenhydramín, acrivastín a acyclovir, napríklad cetirizín, ako napríklad lidokaín, dibukaín a pramoxínhydrochlorid, topické ako napríklad metylsalicylát, gáfor, mentol a benzokaín, analgetiká, rezorcinol;
topické antiseptiká na prevenciu infekcie, ako napríklad benzalkóniumchlorid a povidonejód; vitamíny a ich deriváty ako tokoferol, tokoferolacetát, kyselina retinová a retinol.
Ďalšie príklady riedidel, excipientov, adjuvans a vehikúl použiteľných vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu
01-3273-00-Ma • · • ··· zahŕňajú členy zvolené zo skupín pozostávajúcich v podstate z dispergačných a suspendačných činidiel, napríklad poligeenanu, povidonu a oxidu kremičitého; zmäkčovadiel, napríklad uhlovodíkových olejov a voskov, triacylglycerolov, acetylovaných monoacylglycerolov, metylesterov a ďalších alkylesterov Cio-C2omastných kyselín, Cio-C2omastných alkoholov, lanolínu a jeho derivátov, esterov viacmocných alkohov, ako napr. polyetylénglykolu (200-600), esterov polyoxyetylénsorbitan-esterov mastných kyselín, voskových esterov, fosfolipidov a sterolov; emulgačných činidiel používaných pri príprave emulzií typu olej vo vode; excipientov, ako napríklad laurokaprámu a polyetylénglykolmonometyléter; zvlhčovadiel, napríklad sorbitolu, glycerolu a kyseliny hyalurónovej; masťových základov, ako napríklad vazelín, polyetylénglykol, lanolín a poloxamér; činidiel zlepšujúcich penetráciu, ako napríklad dimetylizosorbidu, dietylglykolmonoetyléteru, l-dodecylazacykloheptan-2-ónu a dimetylsulfoxidu (DMSO);
konzervačných činidiel, ako napríklad benzalkóniumchloridu, benzetóniumchloridu, alkylesterov kyseliny p-hydroxybenzoovej, derivátov hydantoínu, cetylpyridiniumchloridu, propylparabénu, kvartérnych amóniových zlúčenín, napr. benzoátu draselného a timerosalu; maskovacích činidiel, napríklad acetónu, alkoholu, amylénhydrátu, butylalkoholu, kukuričného oleja, oleja z bavlnených semien, etylacetátu, glycerolu, hexylénglykolu, izopropylalkoholu, izostearylalkoholu, metylalkoholu, metylénchloridu, minerálneho oleja, kyseliny fosforečnej, polyoxypropylén 15 stearyl-éteru, podzemnicového oleja, polyetylénglykolu, propylénglykolu, propylénglykoldiacetátu, sezamového oleja a purifikovanej vody; stabilizátorov, akými sú napríklad sacharát vápenatý a tymol; povrchovo aktívnych činidiel, akými sú napríklad lapyriumchlorid, lauret 4, t.j. a-dodecyl-co-hydroxypoly (oxy1,2-etandiyl) alebo polyetylenglykol-monododecyleter.
formu • · ··· ·
Ol-3273-OO-Ma
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu sterilného injikovateľného prípravku, napríklad injikovateľnej vodnej alebo olejovej suspenzie. Túto možno formulovať v danom odbore známymi technikami zmáčacích činidiel a suspendačných môže byť netoxickom mať sterilnej suspenziu použitím dispergačných alebo činidiel. Sterilným sterilný injikovatelný parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, vo forme injikovateľným prípravkom roztok alebo suspenzia v roztoku riedidlá, Ringerov toho sa ktoré roztok, ako napríklad v 1,3-butándiolu. Mezi prijateľné vehikulá a možno v tomto prípade použiť, patrí izotonický roztok chloridu sodného, rozpúšťadlo alebo sterilné fixované oleje, nedráždivý fixovaný olej diacylglycerolov. Mastné kyselina olejová a jej acylglycerolové deriváty sú pretože vytvára ako voda,
Okrem používajú ľubovoľný alebo suspendačné médium
Na tento účel možno bežne použiť vrátane syntetických monokyseliny, ako napríklad použiteľné prírodné napríklad olivový olej polyoxyetylovaných verziách.
v injikovateľnom prípravku, farmaceutický prijateľné oleje, alebo ricínový olej, najmä v ich
Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu taktiež obsahovať riedidlo alebo dispergačné činidlo na báze alkoholu s dlhým reťazcom, ako napríklad Rh, HCIX alebo podobný alkohol.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu možno podávať orálne v orálne prijateľnej dávkovej forme zahŕňajúcej spôsobom kapsuly, tablety, vodné suspenzie V prípade tabliet určených na orálne použitie bežne používa laktóza a kukuričný škrob, taktiež pridávajú stearát horečnatý.
orálne podanie zahŕňajú laktózu a prípade, že je na orálne podanie účinná zložka sa skombinuje Ak je to žiaduce, neobmedzuj úcim alebo roztoky, sa ako nosič
Spravidla napríklad kapsúl na škrob. V sa suspenzia, suspendačnými činidlami.
laktóza a kukuričný lubrikačné činidlá, ako Riedidlá použiteľné pri výrobe sušený kukuričný vyžadovaná vodná s emulgačnými a potom sa taktiež
01-3273-00-Ma pridajú určité sladidlá, ochuťovadlá alebo farbivá. Alternatívne možno farmaceutické kompozície podľa vynálezu podávať vo forme čapíkov určených na rektálne podanie. Tie možno pripraviť zmiešaním činidla s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý sa pri izbovej teplote nachádza v tuhom stave, ale pri rektálnej teplote v kvapalnom stave, a teda v rekte sa topí a uvoľňuje účinnú látku. Tieto materiály zahŕňajú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu možno taktiež aplikovať topicky najmä vtedy, ak sú cieľom liečenia oblasti alebo orgány pre topickú aplikáciu ľahko prístupné, napríklad oči, koža alebo dolný intestinálny trakt. Pre každú z týchto oblastí a orgánov možno pripraviť vhodné topické formulácie.
Topickú aplikáciu v prípade dolného intestinálneho traktu možno realizovať formou vyššie opísaných rektálnych čapíkov alebo vhodného klystírového prostriedku. Taktiež možno použiť topicky účinné transdermálne náplasti.
Farmaceutické kompozície určené na topické aplikácie možno formulovať ako masť obsahujúcu účinnú zložku suspendovanú viacerých nosičoch. Nosiče podľa oleje, propylénglykol, zlúčeninu, emulgačný farmaceutické kompozície formulovať ako omývadlo alebo krém obsahujúci účinné zložky suspendované alebo rozpustené v jednom alebo viacerých farmaceutický alebo rozpustenú v jednom alebo vo zlúčenín na topické podanie neobmedzujúcim spôsobom biely vazelín, polyoxypropylénovú Alternatívne možno minerálne vynálezu zahŕňajú kvapalný vazelín, polyoxyetylén, vosk a vodu.
prijateľných nosičoch. Vhodný nosič zahŕňa neobmedzujúcim spôsobom minerálny olej, sorbitan-monostearát, polysorbát, cetylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyl-dodekanol, benzylalkohol a vodu.
• ·
01-3273-00-Ma • ·· ·
Farmaceutické kompozície určené na oftalmickú aplikáciu môžu byť formulované ako mikronizované suspenzie v izotonickom sterilnom solnom roztoku s nastaveným pH alebo výhodne ako roztoky v izotonickom sterilnom solnom roztoku s nastaveným pH, prípadne obsahujúcom konzervačné činidlo, akým je napríklad benzylalkóniumchlorid. Alternatívne možno farmaceutické kompozície na oftalmické použitie formulovať ako masť, napríklad vazelín.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu možno taktiež podávať nazálne formou aerosólu alebo inhaláciou použitím nebulizéra, suchého práškového inhalátora alebo inhalátora uvoľňujúceho odmeranú dávku. Tieto kompozície možno pripraviť použitím techník známych v danom odbore ako soľné roztoky s využitím benzylalkoholu alebo ďalšieho vhodného konzervačného činidla, absorpčného promótora zvyšujúceho biologickú dostupnosť, HCC (mäkké freóny) a/alebo ďalších bežných solubilizačných alebo dispergačných činidiel.
Množstvo účinnej zložky, ktoré možno skombinovať s nosnými lákami za vzniku jednotkovej dávkovej formy sa bude meniť v závislosti od liečeného hostiteľa a konkrétneho spôsobu podania. Malo by byť však zrejmé, že konkrétna dávka a liečebný režim konkrétneho pacienta bude závisieť od celého radu faktorov vrátane účinnosti konkrétne použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu a pohlavia pacienta, stravy, času podania, rýchlosti exkrécie, kombinácie liečiv a rozhodnutia ošetrujúceho lékara a závažnosti konkrétneho ochorenia, ktoré je liečené. Množstvo účinnej látky môže taktiež závisieť od terapeutických alebo profylaktických látok, spolu s ktorými je účinná zložka prípadne podávaná.
Dávka a dávkovanie zlúčenín účinné na prevenciu, inhibíciu, podľa vynálezu, ktoré je potlačenie alebo redukciu • · • ·
01-3273-00-Ma bunkovej adhézie a následných alebo súvisiacich patologických procesov následne mediovaných VLA-4, budú závisieť od celého radu faktorov, akými sú napríklad povaha inhibítora, veľkosť pacienta, ciel liečenia, povaha patológie, ktorá má byť liečená, konkrétna voľba farmaceutickej kompozície a výsledky vyšetrenia a závery ošetrujúceho lékara.
Napríklad, ak bude dávková forma určená na orálne použitie, napr. tableta alebo kapsula, potom bude vhodná koncentrácia zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) ako účinnej zložky v dávke v rozpätí približne od 1,0 μg/kg do 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodne približne od 5,0 μς/kg do 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, ešte výhodnejšie približne od 10,0 μg do 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň a najvýhodnejšie približne od 20,0 μg do 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.
Ak je dávková forma určená na topické podanie do priedušiek a do pľúc, napríklad pomocou práškového nebulizéra alebo inhalátora, potom budú vhodné dávkové koncentrácie zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0.) ako účinnej zložky v rozpätí približne od 1,0 μς do 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodne od 0,5 μg do 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, ešte výhodnejšie od 1,0 pg do 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti na deň a najvýhodnejšie od 2,0 μg do 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.
Ak sa na ilustráciu rozsahu denných topických dávok, ktoré možno použiť vyššie opísaným spôsobom, použijú reprezentatívne telesné hmotnosti 10 kg a 100 kg, potom budú vhodné dávkové koncentrácie zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0.) ako účinnej zložky v rozpätí približne od 1,0 do 10,0 μg a od 10,0 do 100,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodne od 5,0 do
01-3273-00-Ma
50,0 μς a od 5,0 do 50,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, ešte výhodnejšie od 10,0 do 100,0 μg a od 1,0 do 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň a najvýhodnejšie od 20,0 do 200,0 μς a od 0,5 do 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Tieto rozsahy množstiev reprezentujú celkové dávkové množstvo účinnej zložky na daného pacienta na deň. Kolkrát denne sa bude dávka podávať, bude závisieť od takých farmakologických a farmakokinetických faktorov, akými sú polčas života účinnej zložky, ktorý odráža rýchlosť jej katabolizmu a clearance, ako aj od minimálnej a optimálnej dosiahnuteľnej hladiny účinnej zložky v krvnej plazme alebo inej telesnej tekutine pacienta, ktorá je potrebná na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku.
Pri rozhodovaní o početnosti dávkovania v priebehu dňa a o množstve účinnej dávky v jednej dávke treba uvážiť celý rad faktorov. Nemenej dôležitým faktorom je individuálna odpoveď pacienta na liečbu. Ak sa teda napríklad účinná zložka použije na liečenie astmy alebo ako prevencia proti tomuto ochoreniu a ak sa bude podávať denne, a to topicky aerosólovou inhaláciou do pľúc a inhalačné zariadenie uvoľní pri aktivácii jednu až štyri dávky v tzv. „vdychu, potom bude každá dávka obsahovať približne 50,0 μg až 10,0 mg účinnej zložky.
Do rozsahu vynálezu taktiež spadajú kompozície, ktoré obsahujú okrem zlúčeniny podľa vynálezu ako účinnú zložku ďalšie terapeuticky účinné zložky zvolené zo skupiny pozostávajúcej v podstate z protizápalových kortikosteroidov; bronchodilatátorov; antiastmatík; nesteroidných protizápallivých látok; imunosupresívnych látok; imunostimulačných látok; antimetabolitov; antipsoriatík a antidiabetických látok. Konkrétne zlúčeniny spadajúce do vyššie uvedených tried možno zvoliť zo zoznamov uvedených pod príslušnými záhlaviami v Comprehensive Medicína! Chemistry, Pergamon Press, Oxford,
01-3273-00-Ma • B
• t
England, str. 970-986 (1990); a Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis og Terapeutics, 9. ed., Hardman, J. G. A Limbrid, L. E., ed., McGraw-Hill, 1996. Obzvlášť výhodnými účinnými zložkami, ktoré možno použiť v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca (1.0.0), sú protizápalové zlúčeniny, ako napríklad teofylin, sulfasalazin a aminosalicyláty; imunosupresivne látky, ako napríklad cyklosporin, FK-506 a rapamycín; antimetaboliká, ako napríklad cyklofosfamid a metotrexát; a imunomodulačné činidlá, ako napríklad interferóny.
Ešte ďalšie uskutočnenie vynálezu sa týka spôsobu liečenia alebo prevencie zápalových, autoimunitných a respiračných ochorení, ktorého podstatou je inhibícia bunkovej adhézie a následných alebo súvisiacich patogénnych procesov následne mediovaných VLA-4. Ako už bolo uvedené, bunková adhézia spojovaná s VLA-4 hrá kľúčovú úlohu pri celom rade zápalových, imunitných a autoimunitných ochorení. Inhibíciu bunkovej adhézie pomocou zlúčeniny podľa vynálezu možno teda použiť pri liečení alebo prevenci zápalových, imunitných a autoimunitných ochorení. Spôsobom podľa vynálezu sa výhodne lieči astma, artritída, lupienka, odhojenie transplantátu, roztrúsená skleróza, cukrovka a zápalové ochorenia čriev.
Pri vyššie opísaných spôsoboch liečenia podľa vynálezu možno použiť monoterapeutickú liečbu zlúčeninami všeobecného vzorca (1.0.0) alebo multiterapiu, pri ktorej sa použije jedna alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), ktoré sa podajú spoločne v kombinácii so známymi protizápalovými, imunomo-dulačnými, imunostimulačnými alebo imunosupresívnymi látkami. Výraz „podajú sa spoločne, ako je tu použitý, označuje použitie jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0) v kombinácii s jedným· alebo viacerými ďalšími terapeutickými činidlami, pričom toto súčasné podanie zahŕňa neobmedzuj úcim spôsobom podanie kombinácie terapeuticky
01-3273-00-Ma účinných činidiel v jedinej dávkovej forme alebo v množine dávkových foriem, ktoré sú podané rovnakou cestou alebo rôznymi cestami, a to v podstate v tom istom okamihu alebo v určitom časovom intervale.
Po syntetizovaní ľubovoľného z vyššie citovaných druhov zlúčeniny podľa vynálezu alebo ľubovoľnej ďalšej zlúčeniny spadajúcej do rozsahu vynálezu možno pomocou jedného alebo viacerých početných in vitro a in vivo biologických testov, ktoré sú dostatočne opísané v relevantnej technickej literatúre, určiť biologickú účinnosť súvisiacu so špecifickosťou uvedených zlúčenín pre VLA-4. Možno napríklad použiť niektoré v súčasnosti dobre zavedené testovacie metódy a modely na meranie VLA-4 aktivity na základe určenia koncentrácie testovaného inhibítora potrebnej na zabránenie naviazania buniek exprimujúcich VLA-4 na fibronektínom alebo CS-1 potiahnuté bunky. Pri tomto teste sú mikrotitračné jamky potiahnuté fibronektínom (obsahujúcim CS-1 sekvenciu) , CS-1 peptidom alebo rozpustným VCAM-1. Potom čo sa jamky potiahnu, pridajú sa overené koncentrácie testovanej zlúčeniny spoločne s vhodne označenými VLA-4-exprimujúcimi bunkami. Alternatívne sa najprv pridajú testované zlúčeniny a následne sa v potiahnutých jamkách zápalových, imunitných a autoimunitných ochorení pred pridaním buniek. Bunky sa nechajú v jamkách inkubovať 30 min. Po inkubácii sa jamky vyprázdnia a vymyjú. Inhibícia naviazania sa meria kvantifikáciou fluorescencie naviazanej na platni pre každú z koncentrácií testovanej zlúčeniny. Avšak práve opísaný test je menej výhodný ako ďalšie nižšie uvedené testy, ktoré určujú VLA-účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0).
VLA-4-exprimujúcimi bunkami, ktoré možno použiť v tomto teste, sú Ramosove bunky, Jurkatove bunky, A375 melanómové bunky a taktiež lymfocyty ľudskej periférnej krvi (PBL). V • · · · · · · ···· ·· · · · · 01-3273-00-Ma Z Z’Ž í ’’’ζ ·· ·· •· · · •· · •· · • ·· ·· ····
VLA-4 tomto teste použité bunky možno označiť fluorescenčné rádioaktívne.
Inhibičnú špecifickosť testovaných zlúčenín pre možno overiť uskutočnením testov na ďalšie hlavné skupiny integrínov, t. j. p2 a β3, a ďalších βι integrínov, napríklad VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tieto testy môžu byť podobné vyššie opísaným testom inhibíce adhézie a priamemu väzbovému testu s tým, že sa nahradia bunky exprimujúce vhodný integrín a príslušný ligand. Napríklad- polymorfonukleárne bunky (PMNs) exprimujú na svojom povrchu β2 integríny a viažu sa na ICAM; zatiaľ čo β3 integríny sa podieľajú na agregácii krvných doštičiek a inhibíciu možno merať štandardným testom agregácie krvných doštičiek. VLA-5 sa špecificky viaže na Arg-Gly-Asp sekvencie, zatiaľ čo VLA-6 sa viaže na laminin. Navyše α4β7 je nedávno objaveným homológom VLA-4, ktorý taktiež viaže fibronektín a VCAM a aj MAdCAM-1. Špecifickosť pre α4β7 sa určí vo väzbovom teste, ktorý využíva CS-1, VCAM alebo MAdCAM-1 a bunkovú líniu, ktorá exprimuje α4β7, ale nie VLA-4, napríklad bunky RPMI-8866.
Po identifikácii špecifických inhibítorov pre VLA-4 možno tieto inhibítory ďalej charakterizovať v in vivo teste. Jeden z týchto testov testuje inhibíciu alergénu indukovaného zvýšenou odpoveďou dýchacích ciest a prívalom buniek, ktoré opísal napríklad Henderson a kol. v článku „Blockade of CD49d (a4 intergin) on intrapulmonary but not circulating leukocytes inhibits airway inflammation and hyper-responsiveness in a mouse model of asthma, J. Clin. Invest., 100 (12), str. 308392 (1997). Pri tomto teste sa myši senzibilizujú ip vystavením pôsobeniu dráždivej látky, napríklad vaječného albumínu. Po regeneračnej perióde sa u myší vyvolá odpoveď aerosólovým vystavením pôsobeniu vplyvu alergénu. Pred aerosólovou
01-3273-00-Ma expozíciou sa myšiam podajú rôzne dávky VLA-4 inhibítora intratrachálnou injekciou. Zápal súvisiaci s in vivo inhibíciou bunkovej adhézie sa testoval meraním počtu buniek a cytokínov v bronchiálnej alveolárnej výplachovej tekutine. Týmto spôsobom možno identifikovať tie inhibítory podlá vynálezu, ktoré sú najvhodnejšie na inhibíciu zápalu.
Ďalším použiteľným in vivo testom je test astmy u primátov. Tento test sa uskutočňuje v podstate spôsobom opísaným v Turner, C. R., a kol., „Characterization of a primáte model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents. Inflammation Research, 45(5), str. 239-45 (1996), ktorého obsah je tu zahrnutý len formou odkazu. Tento test meria inhibíciu antigénom Ascaris indukovanej neskorej fázy odpovede dýchacích ciest a nadmernej odpovede dýchacích ciest u alergických primátov po podaní antialergických/antiastmatických činidiel.
podľa vynálezu kompozícií, ktoré inhaláciou (inhalátor možno možno formulovať do
Zlúčeniny farmaceutických parenterálne, dávky, inhalátor topicky, rektálne, alebo prostredníctvom „parenterálny, intravenózne, intrasynoviálne, intralesionálne a intrakraniálne injekčné a infúzne techniky.
podávať orálne, s prvkom na odmeranie suchý práškový inhalátor nazálne, intraokulárne, implantovaného ako je tu použitý, intramuskulárne, intrasternálne, intratekálne, alebo nebulizér), bukálne, vaginálne zásobníka. Výraz zahŕňa subkutánne, intraartikulárne, intrahepatálne,
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) možno pripraviť známymi postupmi na uskutočňovanie syntéz organických zlúčenín, ktoré sú nepeptidylovej alebo samipeptidylovej povahy. Je k dispozícii celý rad rôznych postupov, ktoré sú rozsiahlo opísané v technickej literatúre a s ktorými sú odborníci v danom odbore zoznámení. Nasledujúci opis • · · ·
01-3273-00-Ma niekoľkých takých syntetických schém je len reprezentatívny a neobmedzuje rozsah vynálezu. V snahe ušetriť miesto bolo v nasledujúcom opise použitých mnoho skratiek. Napriek tomu, že sú tieto skratky odborníkom v danom odbore známe, sú v snahe vylúčiť akékoľvek nedorozumenie, zaradené bezprostredne za týmto odstavcom spoločne s ich neskráteným významom:
BOP - benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfát
EDCI - 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid
DAST - dietylaminosíra, trifluorid
HOBT - 1-hydroxybenzotriazol
DIEA - diizopropyletylamín
THF - tetrahydrofurán
DMF - dimetylformamid
Skupina výhodných zložiek A zlúčenín vyššie opísaného všeobecného vzorca (1.0.0), ktorá je ilustrovaná parciálnymi vzorcami (Ivb) až (Ivu). Základná z týchto zložek je zložka všeobecného vzorca (Ivc), t.j. 4-(N'-fenylmočovina)fenylmetylová skupina. Nasledujúca schéma ilustruje všeobecný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (1.4.0) - (1.4.20):
Ar - NCO +
CH2CI2
NH2-Ar-CH2CO2H -------a- ArNHC(O)NH-Ar-CH2CO2H (2.1.0) (2.1.1) (2.1.2)
01-3273-00-Ma
Východiskovou látkou Ar-NCO je izokyanát, v ktorom má „Ar rovnakú definíciu ako A zložka všeobecného vzorca (1.0.0), ak ide o arylovú, heteroarylovú a heterocyklickú časť substituovanú 0 až 3 R10. Izokyanátové východiskové látky na výrobu zložky A, ktorá je reprezentovaná parciálnymi všeobecnými vzorcami (1.4.1) až (1.4.20), sú komerčne dostupné, napríklad u Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53233:
Fenylizokyanát
O-Tolylizokyanát
2-Chlórfenylizokyanát ((1.4.3); (1.4.5);
(1.4.7); (1.4.16); (1.4.20) (1.4.13); (1.4.14)
2-metoxyfenylizokyanát
2-fluórfenylizokyanát
4-izopropylfenylizokyanát
Pyridylové analógy vyššie uvedených fenylizokyanátov možno použiť na prípravu príslušných zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), v ktorých zložka A obsahuje pyridylovú skupinu.
Jeden z vyššie opísaných izokyanátov sa privedie do reakcie s aryloctovou, heteroaryloctovou alebo heterocyklyloctovou kyselinou majúcou aminoskupinu v polohe 4. Pridanie amínov k izokyanátom je známou reakciou, ktorá poskytne jednoduchým spôsobom substituované močoviny. Reakciu možno uskutočňovať v rozpúšťadle, akým je napríklad metylénchlorid s trietylamínom za mierne zvýšenej teploty.
Reakčné činidlo použité na výrobu väčšiny zložiek A ilustrovaných parciálnymi všeobecnými vzorcami (1.4.1) (1.4.20) je kyselina 4-aminofenyloctová, komerčne dostupná vo vyššie uvedenej Aldridge Chemical Company.
Disubstituovaná močovina (2.1.2) pripravená spôsobom, ktorý naznačuje vyššie uvedená reakčná schéma, tvorí reakčnú
01-3273-00-Ma zložku nakoniec vedúcu k vzniku zložky A zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), sa následne privedie do reakcie s reakčnou zložkou, ktorá nakoniec poskytne zložku B jedného z ·· ··· ·
parciálnych všeobecných vzorcov (1.1.0) - (1.1.14) . Napríklad
reakčným činidlom zložky B môže byť činidlo parciálneho
všeobecného vzorca (1.7.0) ilustrované nižšie vo všeobecnom
vzorci (ΙΙΙο-a): H t/ N R3 R1 O <A0/CH’
l\ (1.7.0)
Reakčné činidlá zložky B typu ilustrovaného vo všeobecnom vzorci (ΙΙΙο-a) možno pripraviť postupmi známymi z technickej literatúry. Napríklad viď Bhatt, U.; Mohamed, N.; Just, G.; Tetrahedron Lett., 1997, 38(21), 3679-3682; a Sugihara, H.
akol., Med. Chem., 1998, 41, 489-502.
Reakciu medzi zložku A tvoriacim reakčným činidlom a zložku B tvoriacim reakčným činidlom vníma odborník v danom odbore ako reakciu zahŕňajúcu acyláciu amínu karboxylovou kyselinou, ktorú možno uskutočňovať pri izbovej alebo mierne zvýšenej teplote a za dosiahnutia dobrého výťažku použitím väzbových činidiel, akými sú napríklad l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (EDCI) a 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); dicyklohexylkarbodiimid (DCC1); N, N'-karbonyldiimidazol; POC13; TiCl4; SO2CIF; Ti(Obu)4; P2I4; Bu3N; benzotriazol-l-yldietylfosfát; N,N, N', N'-tetrametyl(sukcínimido)uróniumtetrafluórborát; a výhodne diizopropyletylamín (DIEA) a benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP). Túto reakci možno vyjadriť ···· ·· ···· ·· ·· • ··· ···· ··· · · ··· · 4 « • ♦ · · ···· » • · · · e · · ··· ·· ··· ·· ····
01-3273-00-Ma pomocou nasledujúcej reakčnej schémy, ktorá ilustruje všeobecný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0):
Reakčná schéma I - krok B
Piperazinylové reakčné činidlo (2.1.3) pre zložku B sa použije vo forme alkylesteru kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ktorý blokuje reakciu skupiny karboxylovej kyseliny so sekundárnm amínom tvoriacim súčasť piperazinylovej časti ďalších reakčných činidiel (2.1.3) prítomných v reakčnej zmesi. Väzbové činidlá podporujú kondenzáciu reakčných činidiel (2.1.2) a (2.1.3), ktorá poskytne medziprodukt (2.1.4), čo je zlúčenina všeobecného vzorca (1.0.0), kde je R definované ako O-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka. Na prípravu finálneho produktu všeobecného vzorca (1.0.0) vo forme kyseliny je potrebný ďalší krok, ktorý je znázornený pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Reakčná schéma I - krok C • ···· ·· ···· ·· ·· ··· 0 0 0 ···· • ··· 0 · ··· 0 0 · • 0 0 0 0 · · « 0 · • · · · · · · · ····♦· ·· «·0 00 ····
01-3273-00-Ma r—\ R. θ
ArNHC(O)NH-Ar-CH2C(O)— N N-l Ä rAá r (2.1.4J Rs O
ArNHC(O)NH-Ar-CH2C(O)~N (2.1.5) 1 K3
NaOH, BuOH
Zmydelnenie vodného hydroxidu sa uskutočňuje v alkoholovom rozpúšťadle, výhodne v terc-butylalkohole.
Následná neutralizácia sa výhodne uskutočňuje použitím 1H roztoku kyseliny chlorovodíkovej ako vodného roztoku minerálnej kyseliny a reakcia sa bežne uskutočňuje pri izbovej teplote.
Vyššie opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Dôkladnejšiemu pochopeniu opísanej syntézy slúži nasledujúca reakčná schéma 1-a, okrem A až C s odkazom na konkrétnu zlúčeninu podľa vynálezu.
01-3273-00-Ma
01-3273-00-Ma ·· ···· • · • ··· ··
Zlúčeniny vzorca (1.0.0), v ktorých je zložkou B skupina definovaná pomocou parciálneho všeobecného vzorca (1.1.4), t.j. napríklad izoxazoylová skupina, možno pripraviť spôsobom, pri ktorom sú posledné dva kroky finálnym dvohi krokom B a C spôsobu, ktorý ilustruje reakčná schéma I. Príprava amónneho reakčného činidla, ktoré produkuje zložku B parciálneho všeobecného vzorca (1.4.4), je pre^lúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) všeobecne ilustrovaná pomocou nasledujúcej reakčnej schémy II - krok A:
Reakčná schéma II - krok A
V kroku A tejto syntézy je východiskovou látkou 1-formylový derivát kyseliny karbámovej majúci chrániacu skupinu R a požadované substituenty R2 a R3 substituenty, ktorý možno vyjadriť pomocou všeobecného vzorca ROC (=0) NHC (R2) (R3) CH (=0) . Táto aldehydová východisková látka sa privedie známym spôsobom do reakcie s hydrochloridom hydroxylamínu a octanom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napr. voda a metanol, za vzniku príslušného oxímu, pričom tento spôsob zahŕňa pridanie karbonylu a elimináciu vody za udržovania pH hodnoty na približne 4.
···· ·· ···· ·· ·4 • · · · ···· ··· · e ··· · · · • · · · ···· · • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ···*
01-3273-00-Ma
Reakčná schéma II - krok B
Oxím(hydroxyiminometylový) medziprodukt (2.1.7) sa premení na zložku B parciálneho všeobecného vzorca (Ille), ktorá obsahuje požadovaný izoxazolyl, t.j. medziprodukt (2.1.8), oxidáciou medziproduktu (2.1.7) chlórnanom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán alebo metylénchlorid, na príslušný nitril-N-oxid; a následnou in situ reakciou nitril-N-oxidu s vhodne zakončeným alkylalkenoátom. Táto cykloadičná reakcia je známa z literatúry ako spôsob prípravy izoxazolínovej kruhovej štruktúry, viď napr. Synthesis, 508-9, 1982.
Reakčná schéma II - krok C
(2.1.8) ····
01-3273-00-Ma
Benzylkarbamát (2.1.8) sa premení na primárny amin (2.1.9) použitím jedného z nasledujúcich reakčných činidiel použitím v literatúre publikovaných postupov: H2/Pd-C (Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH (j. Org. Chem. , 17, p. 1564, 1952); 70% HF, pyridin (j. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 451, 1976) alebo
CF3SO3H (J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 107, 1974).
Vyššie opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Na bližšie zoznámenie a lepšie pochopenie opísanej syntézy má slúžiť reakčná schéma II, krok A až D, ktorá je zaradená bezprostredne pod tento odstavec a ktorá je navrhnutá pre konkrétnu zlúčeninu podľa vynálezu (pričom krok D je analógom krokov B a C reakčnej schémy I):
01-3273-00-Ma ·♦·· ··· • ·♦·
·· ···· ·· 99
Φ · • « 9 · ·
• · ··· • • ·
• 9 • • · * ·
9 · 99 • ·» · • • 9 • · 9999
Reakčná schéma II - «
(2.2.10)
01-3273-00-Ma ·· ···· o · • ···
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0), v ktorých je zložkou B skupina parciálneho všeobecného vzorca (1.1.6), t. j. izoxazolová skupina, sa pripraví spôsobom, ktorého posledné dva kroky sú podobné krokom B a C spôsobu opísaného v reakčnej schéme I. Príprava amónneho reakčného činidla, ktoré produkuje zložku B všeobecného vzorca (1.1.6), je pre zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) schematicky znázornená pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Reakčná schéma III - Krok A
Oxím(hydroxyiminometylový) medziprodukt (2.1.7) sa premení na zložku B parciálneho všeobecného vzorca (1.1.6), ktorá obsahuje požadovaný izoxazol, t. j. medziprodukt (2.1.11), oxidáciou (2.1.7) pomocou chlórnanu sodného vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad THF alebo metylénchlorid, na nitril-N-oxid ; a následnou in situ reakciou nitril-N-oxidu s vhodne zakončeným alkylalkynoátom. Táto [2+3] cykloadičná reakcia je dobre známa z literatúry ako spôsob prípravy izoxazolovej kruhovej štruktúry, viď napr. Synthesis, 508-9,
1982.
···· ♦ ·· • 4 4*44
01-3273-00-Ma • ·444 • ·· • ·4 • 4··· ·· • · ·4 ·· e •· · • 4· ·· ····
Reakčná schéma III - krok B
.. HBr/AcOH
N-O. O
Arv’v“’’
R3 R2 (2.1.12)
Benzylkarbamát (2.1.11) sa premení na primárny amín (2.1.12) použitím jedného z nasledujúcich reakčných činidiel použitím postupov publikovaných v literatúre: H2/Pd-C (Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem. 11, p. 1564,
1952); 70% HF, pyridin (J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 451, 1976) alebo CF3SO3H (J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 107, 1974).
Vyššie opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Na bližšie zoznámenie a lepšie pochopenie opísanej syntézy má slúžiť reakčná schéma III, krok A až C, ktorá je zaradená bezprostredne pod tento odstavec a ktorá je navrhnutá pre konkrétnu zlúčeninu podľa vynálezu (pričom krok C je analógom krokov B a C reakčnej schémy I):
·· ···· • · • ··· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ····
01-3273-00-Ma • ···· ·· · • ··· • · · • ·
···
Reakčná schéma III - g
(2.2.13) ·♦ ·· • · · · • · ·
01-3273-00-Ma ··« ·· ···· • · • ···
• · ··
Zlúčeniny vzorca (1.0.0), v ktorých je zložkou B skupina vyjadrená pomocou parciálneho všeobecného vzorca (1.1.0), t.j. oxazolínová skupina, možno pripraviť spôsobom, ktorý schematicky znázorňuje nasledujúca reakčná schéma:
Reakčná schéma IV - krok A *HBr
hobt, edci, diea, (2.1,14)
ArNHC(O)NH-Ar-CH2C(O)NH L) ~ O I
ArNHC(=O)NH-Ar-CH2C(=O)OH (2.1.2) (2.1.15) '3
01-3273-00-Ma
Kondenzácia karboxylovej kyseliny (2.1.2) a amínu (2.1.14) poskytujúca terc-butylester (2.1.15) je naznačená v kroku A a je analógom kroku B reakčnej schémy 1. terc-Butylester sa premení na príslušnú kyselinu (2.1.16) vystavením tohto esteru kyslým podmienkam, napríklad pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v rozpúšťadle, akým je napríklad dioxán pri izbovej teplote alebo nižšej teplote ako izbová teplota. Transformáciu (2.1.15) na (2.1.16) naznačuje nižšie uvedený krok B.
Reakčná schéma IV - krok B t
ArNHC(O)NH-Ar-CH2C(O)NH (2.1.16)
Pripravená kyselina (2.1.16) sa kondenzuje s amínom (2.1.17) za vzniku amidu (2.1.18) spôsobom naznačeným v nižšie uvedenom kroku C, ktorý je analógom reakcie naznačenej v kroku B reakčnej schémy I. Pripravený amid (2.1.18) sa cyklizuje na oxazolín (2.1.19) v prítomnosti fluoridu dietylaminosírového (DAST), ako to naznačuje nižšie uvedený krok D, a to použitím postupov známych z literatúry (Pinto a kol., Tetrahedron Lett. 30, p. 3349, 1989; Jones a kol., Tetrahedron Lett. 31, p. 3649, 1989).
01-3273-00-Ma
Reakčná schéma IV - krok C
ArNHC(=O)NH-Ar-CH2Č(=O)NH + (2.1.16)
ArNHC(=0)NH-Ar-CH2C(=O)NH
Reakčná schéma IV - krok D
(2.1.19)
Na záver sa požadovaná kyselina (2.1.20) získa z esteru z esteru (2.1.19) v prítomnosti vodného roztoku zásady, ako naznačuje nižšie uvedený krok E , ktorý je analógom kroku C reakčnej schémy 1.
·· ···· • · • ···
01-3273-00-Ma
Reakčná schéma IV - krok E
Vyššie opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Na bližšie zoznámenie a lepšie pochopenie opísanej syntézy má slúžiť reakčná schéma IV, krok A až E, ktorá je zaradená bezprostredne pod tento odstavec a ktorá je navrhnutá pre konkrétnu zlúčeninu podľa vynálezu:
···· ·· ···· ο· ·· • · · ♦ ···· ··· · · · · · '· · · • · · · ··· · · • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ····
01-3273-00-Ma
Reakčná schéma IV - g
·· ···· • · • ···
01-3273-00-Ma
Zlúčeniny vzorca (1.0.0), v ktorých je zložkou B skupina definovaná pomocou parciálneho všeobecného vzorca (1.1.2),t.j. oxazolová skupina, možno pripraviť spôsobom, ktorý schematicky naznačuje nasledujúca reakčná schéma:
Reakčná schéma V - krok A
Pripravená kyseliny (2.1.22) sa kondenzuje s arninom (2.1.23) za vzniku amidu (2.1.24), ako ukazuje krok A, ktorý je analógom kroku B reakčnej schémy I. Získaný amid (2.1.24) sa cyklizuje na oxazol (2.1.25) v prítomnosti oxychloridu fosforečného v rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, pri teplote od izbovej teploty až 110 °C, ako naznačuje nižšie uvedený krok B (J. Org. Chem. 55, p. 386, 1990).
Reakčná schéma V - Krok B
(2.1.25) ·· ···· • · • ···
01-3273-00-Ma ··
Benzylkarbamát (2.1.25) sa premení na primárny amín (2.1.26) použitím jedného z nasledujúcich reakčných činidiel a postupov publikovaných v literatúre: H2/Pd-C (Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem., 17, p. 1564, 1952); 70% HF, pyridin (J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 451, 1976) alebo CF3SO3H (J. Chem. Soc., Chem. Commun., p. 107, 1974). Získaný amín (2.1.26) sa premení na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) použitím reakcií analogických s reakciami, ktoré naznačuje reakčná schéma I, kroky B a C.
Reakčná schéma V - krok C
Vyššie opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Na bližšie zoznámenie a lepšie pochopenie opísanej syntézy má slúžiť reakčná schéma V, krok A až C, ktorá je zaradená bezprostredne pod tento odstavec a ktorá je navrhnutá pre konkrétnu zlúčeninu podľa vynálezu:
·· ···· • · • ···
01-3273-00-Ma
Reakčná schéma V - g
(2.2.22)
01-3273-00-Ma
• ···· ·· ···· BB ··
·· ♦ • ··· • B • · • ··· • B • ' · • · •
• B B B · • • · · ' ·
• · • · • • · •
··· ··· • B Β·Β • B BBBB
Zlúčeniny vzorca (1.0.0), v ktorých je zložkou B skupina definovaná pomocou parciálneho všeobecného vzorca (1.1.2), t.j. tiazolová skupina, možno pripraviť spôsobom, ktorý schematicky znázorňuje nasledujúca reakčná schéma:
Reakčná schéma VI - krok A
Získaný amid (2.1.24) sa cyklizuje na tiazol (2.1.27) použitím v literatúre publikovaných podmienok pre Lawessonovo reakčné činidlo [2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1, 3-dítia-2,4-difosfetán-2,4-disulfid] v rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, pri teplote medzi izbovou teplotou a 110 °C spôsobom, ktorý je naznačený v kroku A. Benzylkarbamát (2.1.27) sa premení na primárny amín (2.1.28), spôsobom ktorý naznačuje krok B, použitím jedného z nasledujúcich reakčných činidiel a v literatúre publikovaných postupov: Hí/Pd-C (Ber., 65, p. 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem., 17, p. 1564, 1952); 70% HF, pyridin (J. Chem. Soc. Chem. Commun., p. 451, 1976) alebo CF3SO3H (J. Chem. Soc. Chem. Commun., p. 107, 1974). Amónny medziprodukt (2.1.28) sa premení na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) použitím reakcií, ktoré sú analógmi reakcií naznačených v kroku B a C reakčnej schémy I.
01-3273-00-Ma
100
Reakčná schéma VI - krok B
Vyššie opísaná syntéza je v širokom rozsahu aplikovateľná na zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0). Na bližšie zoznámenie a lepšie pochopenie opísanej syntézy má slúžiť reakčná schéma VI, krok A a B, ktorá je zaradená bezprostredne pod tento odstavec a ktorá je navrhnutá pre konkrétny medziprodukt podľa vynálezu:
01-3273-00-Ma
101
Reakčná schéma VI - a
Zlúčeniny vzorca (1.0.0), v ktorých je zložkou B skupina definovaná pomocou parciálneho všeobecného vzorca (1.3.0), napr. pyrolidin-2-yltiazol-5-ylová skupina, možno pripraviť spôsobom, ktorý schematicky naznačuje nasledujúca reakčná schéma:
Reakčná schéma VII - krok A
O ····
01-3273-00-Ma .:.../ .........
102
Pyrolidindikarboxylová kyselina (2.3.0) sa ako chránený diester kondenzuje s amínom (2.3.1) za vzniku amidu (2.3.2), a to za reakčných podmienok, ktoré sú analógom podmienok opísaných vyššie v kroku B reakčnej schémy I. Amid (2.3.2) sa následne cyklizuje použitím Lawessonovho reakčného činidla a podmienok známych v danom odbore, ktoré budú podrobne opísané nižšie na tiazol (2.3.3). Túto reakciu naznačuje nasledujúci krok B reakčnej schémy VII:
Reakčná schéma VII - krok B
Tiazol (2.3.3) pripravený vyššie opísaným spôsobom, ktorý teraz obsahuje pyrolidin-2-yltiazol-5-ylovú zložku, ktorá je kľúčovú časťou zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), v ktorých je zložkou B skupina definovaná pomocou parciálneho všeobecného vzorca (1.3.0). Zvyšné zložky zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0) sa pripravia spôsobom, ktorý je naznačený v nižšie uvedených za sebou idúcich krokocA, Atóm dusíka pyrolidinovej skupiny sa zbaví chrániacej skupiny, čím sa získa pyrolidín-tiazol (2.3.4), ktorý následne kondenzuje s kyselinou o-tolylureidofenyloctovou (2.3.5) a poskytne ľavostrannú časť zlúčeniny podľa vynálezu. Týmto spôsobom sa získa „R ester zlúčeniny všeobecného vzorca (1.0.0), (2.3.6), viď nasledujúci krok C reakčnej schémy VII:
01-3273-00-Ma
Reakčná schéma VII - krok C
103
ester (2.3.6) poskytne príslušnú karboxylovú je
Vo finálnom kroku sa spôsobmi a
Tento krok redukuje kyselinu naznačený v reakčnej schéme VII, krok známymi (2.3.7).
ktorá
D, nasleduje:
Reakčná schéma VII - krok D
(2.3.6)
01-3273-00-Ma
104
Príklady uskutočnenia vynálezu kompozícií a spôsobov
Nasledujúce príklady zlúčenín, liečenia podľa vynálezu majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi. Z dôvodu šetrenia miestom je v nasledujúcim texte pužitý celý rad skratiek, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe, ale aj napriek tomu budú ich významy uvedené:
BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát
DAST fluorid dietylaminosírový
DIEA diizopropyletylamín
DMF dimetylformamid
EDC1 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
THF tetrahydrofurán
Príklad 1
A. Kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)- fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)maslová
01-3273-00-Ma
105
Roztok metylesteru kyseliny 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-ylmaslovej (20 mg,
0,038 mmol) v zmesi s 1 ml O,1N roztoku hydroxidu sodného a 1 ml terc-butanolu sa miešal 16 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa následne zahustila za zníženého tlaku, rozpustila vo vode (5 ml) a extrahovala éterom (5 ml X 2) . Vodná časť sa okyslila pridaním IN roztoku HC1 na pH < 3 a extrahovala etylacetátom. Spojené organické extrakty sa prepláchli nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušili nad bezvodým Na2SO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku za vzniku 16 mg titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme žltého lepivého oleja. MS [M+l]+ 509,3; XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ
0,88-1,70 (m, 12H), 2,25 (s, 3H), 2,34-4,96 (m, 10H), 6,98 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,11-7,40 (m, 6H), 7,59 (d, J=7,5 Hz, 1H).
B. Metylester kyseliny 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-
-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)maslovej
Do miešanej zmesi kyseliny [4-(3-o-tolylureido)fenyl]octovej (55 mg, 0,19 mmol), diizopropyletylamínu (0,17 ml), BOP (86 mg, 0,19 mmol) v DMF (1 ml) sa pridá metylester kyseliny 3-(3-izobutyl-2-oxopiperazin-l-yl)maslovej (50 mg, 0,19 mmol). Po 16-hodinovm miešaní pri izbovej teplote sa
01-3273-00-Ma
106 roztok zriedi vodou a extrahuje do etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 5% roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného; vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia za zníženého tlaku. Stĺpcová chromatografia na silikagéle, uskutočňovaná použitím 2% MeOH/CH2C12 ako elučnej sústavy, poskytla 20 mg titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme žltej amorfnej tuhej látky. MS [M+1J+ 523,3.
C. Kyselina [4-(3-o-tolylureido)fenyl]octová
Do miešanej zmesi kyseliny 4-aminofenyloctovej (15,0 g) a o-tolylizokyanátu (10,2 ml) v CH2CI2 (200 ml) sa pridá trietylamín (13,8 ml). Po 1 hodine sa výsledný homogénny roztok zahustil za zníženého tlaku, rozpustil sa vo vode (100 ml) a okyslil IN roztokom HC1 na pH 2. Nie celkom biely PPT sa prefiltroval, suspendoval v THF (200 ml) a pridalo sa 10 ml koncentrovanej HC1. Výsledný homogénny roztok sa zahustil za zníženého tlaku a rekryštalizoval z EtOAc (800 ml) za vzniku 22 g titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme bielej tuhej látky. T.t. 221 až 222 °C; MS [M+l] + 285,2; Elementárna analýza vypočítané preCi6Hi6NO3: C (67,59), H(67,59), N(9,85). Nájdené: C(67,22), H(5,78), N(9,69).
01-3273-00-Ma
107
D. Metylester kyseliny 3-(3-izobutyl-2-oxo-piperazin-l- ~yl)maslovej: MS[M+l]+ 257,3.
Titulnú zlúčeninu môžu pripraviť odborníci v danom odbore použitím jedného z nasledujúcich odkazov: (a) Bhatt, U.;
Mohamed, N.; Just, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38(21), 3679-82; alebo (b) Sugihara, H. a kol. J. Med. Chem. 1998, 41, 489-502.
Príklad 2
A. Kyselina 3-[3 - (3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl- ureido) fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová
Zmes metylesteru kyseliny 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej (17 mg) v terc-BuOH (1 ml) a 0,1 N roztoku NaOH (1 ml) sa miešala pri izbovej teplote. Po ·· ···· • · ···
01-3273-00-Ma
108 hodinách sa zmes zahustila za zníženého tlaku, rozpustila vo vode (5 ml) a extrahovala EtOAc (5 ml X 3). Vodná vrstva sa potom okyslila IN roztokom HC1 na pH 3 a extrahovala v EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom chloridu sodného; vysušili nad bezvodým Na2SO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme bielej amorfnej tuhej látky. T.t. = ?; MS[M+1]+ 493,2; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ 0,87(d, 3H) ,
0,91(d, 3H), 1,53-1, 66(m, 3H), 2,26(s, 3H), 2,64(t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97(t, J=7,5 Hz, 2H), 3,44(s, 2H) , 5,08(m, 1H), 6,00(s, 1H) , 6,99(t, 1H) , 7,ll-7,36(m, 6H), 7,59(d, J=7,9 Hz, 1H).
B. Metylester kyseliny 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-otolylureido) fen-yl]acetylamino}butyl)izoxazol-5yl]propiónovej
Do miešaného roztoku kyseliny [4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]octovej (305 mg, 1,07 mmol), DIEA (1,3 ml), HOBT (120 mg, 0,89 mmol) a EDC1 (170 mg, 0,89 mmol) v CH2CI2 (8 ml) sa pri izbovej teplote pridal roztok kyseliny 3-[3-(l-amino-3metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej , metylesteru-hydrobromidu (272 mg, 0,85 mmol) v CH2CI2 (12 ml). Po 16-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa roztok zriedil CH2CI2 (20 ml) a
01-3273-00-Ma
109 nalial do vody. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala CH2CI2 (20 ml X 3) . Spojené organické extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým; prefiltrovali;
zahustili za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikoval rýchlou 40 e chromatografiou použitím silikagélovej kolóny, kfíy sa ako elučná sústava použil 65% EtOAc/hexán a poskytol 220 mg titulnej zlúčeniny ako bielej amorfnej tuhej látky. T. t. = 153 °C äž 154 °C; MS[M+1]+ 507,2; NMR (400 MHz, CDCI3) Ô
0,88(d, J=6,4 Hz, 6H), 1, 53-1,66(m, 3H) , 2,21(s, 3H), 2,66(t,
J=7, 6 Hz, 2H) , 3,00 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,49(s, 2H) , 3,68(s,
3H), 5,15(dt, J=6,2 a 8,7 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,11(d,
J=8,5 Hz, 1H) , 6,65(s, 1H), 7,00(s, 1H), 7,05- -7,24(m, 7H),
7,53(d, 1H); Elementárna analýza: vypočítané pre^28H34N4O5:
0(66, 39), H(6,76), N(ll,05). Nájdené: 0(66,29), H(7,ll),
N(ll, 11) .
G. Metylester-hydrobromid______kyseliny______[3- (l-amino-3-
-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej
OCH,
Miešaná suspenzia metylesteru kyseliny 3-[3-(1-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej (320 mg, 0,85 mmol) v 30% HBr/AcOH (3 ml) sa opatrne zahrievala, kým nezhomogenizovala. Po 4 hodinách pri izbovej teplote sa oranžový roztok zahustil za vzniku 275 mg titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme jasnooranžovej amorfnej tuhej látky. MS[M+1]+ 241,2.
·· ···· • · • ···
01-3273-00-Ma
110
D'.. Metylester kyseliny 3-[3-(l-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]propiónovej
OCH3
Do miešaného roztoku benzylesteru kyseliny [l-(hydroxyiminometyl)-3-metylbutyl]karbámovej, (6,0 g, 22,7 mmol) a metylesteru kyseliny 4-pentínovej (3,8 g, 34 mmol) v CH?C12 (80 ml) sa pridal trietalamín (0,2 ml) a následne bielidlo Clorox (80 ml) . Po 4 hodinách pri izbovej teplote sa organická fáza separovala a vodná fáza sa extrahovala CH2C12 (25 ml X 3) . Spojené organické extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým; prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku za vzniku žltého oleja. Purifikácia rýchlou 40 chromatografiou na silikagélovej kolóne, kedy sa ako elučná sústava použil 10-20% EtOAc/hexán, poskytla 2,5 g titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme voskovej bledej žltej tuhej látky. MS[M+1]+ 375,3; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,91(m, 6H), l,51-l,76(m, 3H) , 2,67(t, J=7,5 Hz, 2H), 3,02(t, J=7,5 Hz, 2H), 3,67(s, 3H) , 4,89(m, 1H), 5,08(m, 3H), 5,92(s, 1H) , 7,31(m, 5H) .
E. Benzylester kyselinyi-(hydroxyiminometyl)-3-metylbutyl]karbámovej
·· ····
01-3273-00-Ma
111
Zmes benzylesteru kyseliny (l-formyl-3-etylbutyl)karbámovej (2,13 g, 8,5 mmol), hydroxychloridu hydroxylamínu (0,71 g, 10,2 mmol) a NaOAc (2 g, 24,4 mmol) v MeOH (20 ml) a voda (20 ml) sa búrlivo miešala. Po 24-hodinovom miešaní sa zriedila vodou (60 ml) a extrahovala EtOAc (50 ml X 3). Spojené organické extrakty sa premyli vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného; vysušili sa nad bezvodým síranom horečnatým; prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Purifikácia rýchlou 40 chromatografiou použitím silikagélovej chromatografie a 15-25% EtOAc/hexánu ako elučnej sústavy poskytla 1,5 g titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme bielej voskovej tuhej látky. MS[M+1]+ 265.
Príklad 3
Kyselina [2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]octová
Zmes benzylesteru kyseliny [2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]octovej (120 mg) a hydroxidu paládnatého (40 mg) v 10 ml THF a 10 ml MeOH sa 2 hodiny pretrepávala v Parrovom zariadení pod tlakom vodíka 0,21 MPa. Zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspendoval v EtOAc a zahustil za zníženého tlaku. Triturácia s horúcim
01-3273-00-Ma
112
EtOAc poskytla 93 mg titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme svetloružovej tuhej látky. MS[M+1]+ 481,3; XH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) Ô 0,77-0,87(m, 6H), l,39-l,59(m, 3H), 2,10-2,33(m, 4H, obsahuje s pri 2,21, 3H), 2,40-5, 08(m, 7H, obsahuje q pri
3,36, J=14,2 Hz, 2H), 6,90(t, J=7,4 Hz, 1H), 7,08-7,14(m, 4H), 7,35(d, J=6,8 Hz, 2H) , 7,79(d, J=8,l Hz, 1H) , 7,95-8,45 (m,
2H), 9,13-9,23(m, 1H).
B. Benzylester kyseliny [2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]octovej
Do miešanej suspenzie benzylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-(4-metyl-2-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojpentanoylamino)maslovej (0,73 g) v CH2CI2 (100 ml) a THF (100 ml) sa pri izbovej teplote pridal DAST (0,245 ml). Po 2 hodinách sa pridalo ďalších 0,245 ml DAST. Po 2 hodinách sa výsledný homogénny roztok zriedil CH2C12 (600 ml), premyl sa 100 ml nasýteného NaHCO3, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil za zníženého tlaku. Purifikácia rýchlou chromatografiou použitím silikagélovej kolóny a elučnej sústavy tvorenej 5% MeOH/CH2Cl2 poskytla tuhú látku, ktorá sa rekryštalizovala z EtOAc za vzniku 0,255 g titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme svetložltej tuhej látky. MS[M+1]+ 571,2; XH NMR(4 00 MHz, DMSO-d6) δ 0,73-0,81(m, 6H) , l,42-l,51(m, 3H), 2,18(s, 3H) , 2,59-2,70(m, 2H) , 3,26-3,42(m,
3H), 3,81(m, 1H), 4,44(m, 1H), 4,85(m, 1H), 5,08(s, 2H) ,
01-3273-00-Ma •99999 •9 •999
113
6,88(t, 1H), 7,06-7,13(m, 4H) , 7,27-7,33(m, 6H) , 7,79(d,1H) ,
7,83(s, 1H), 8,27-8,30(m, 1H), 8,91(s, 1H).
ft. Benzylester kyseliny 3-hydroxy-4-(4-metyl-2-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}maslovej
Do miešaného roztoku kyseliny
-tolylureido)fenyl]acetylaminojpentánovej ridu benzylesteru kyseliny 4-amino-3-hydroxymaslovej trietylamínu izbovej sa zmes (1 ml) a HOBT teplote pridal EDC1 naliala do 1500 ml
4-mety1-2-(2-[4-(3-o(3,6 g), hydrochlo(1,6 g) , sa pri miešaní v DMF (50 ml)
Po 16-hodinovom
Získaný sfarbenej titulnej
MS[M+l]+ vody a miešala ppt sa prefiltroval a vysušil tuhej látky. Rekryštalizácia z zlúčeniny izolovanej vo forme 589, 2; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6)
2,20-2,28(m,
J=13,8 Hz, 6,88(t, 1H),
Hz, 1H), 7,í (s, 1H) .
za vzniku min.
krémovo
EtOAc poskytla 2,1 g bielej tuhej látky.
3H) ,
2, 99-3,09(m,
1H) ,
6H) ,
J=8,1 l,37-l,49(m, 1H) , 4,19-4,23(m, 7,26-7,34(m, 1H), 8,10(d,
D.
Hydrochlorid benzylesteru kyseliny amino-3-hydroxymaslovej • ·
01-3273-00-Ma ·· ···· • 9
999
OH O
Zmes benzylesteru 4-terc-butoxykarbonylamino-3-hydroxymaslovej, (2,1 g) v. 4N roztoku HCI v dioxáne sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku za vzniku 1,6 g titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme bielej amorfnej tuhej látky. MS[M+l]+ 210,1; XH NMR (400 MHz, DMSO-de) Ô 2, 44-2,50 (m, 1H) , 2,61-2,74 (m, 2H) , 2,88(dd, 1H) , 4,ll(m, 1H), 5,09(s, 2H), 5,59(d, J=5,6 Hz, 1H) , 7,35 (m, 5H), 8,01 (br. s, 3H).
E. Benzylester kyseliny terc-butoxykarbonylamino-3-hydroxymaslovej
Do miešaného roztoku kyseliny 4-terc-butoxykarbonylamino-
3-hydroxymaslovej (2,0 g) v bezvodln DMF (30 ML) sa pri izbovej teplote pridal K2CO3 (2,8 g). Po 15 min sa pridal benzylbromid (1,7 g). Po 16 hodinách sa zmes naliala do 200 ml vody a extrahovala v EtOAc (200 ml X 2) . Spojené organické extrakty sa premyli IN roztokom NaOH (40 ml); vodou (40 ml X 2) ; nasýteným roztokom chloridu sodného (40 ml) ; vysušili nad bezvodým síranom horečnatým; prefiltrovali a po zahustení za zníženého tlaku poskytli olej. Purifikácia rýchlou 40 chromatografiou použitím silikagélovej kolóny a elučnej sústavy tvorenej 30% EtOAc v hexáne poskytla 2,1 g titulnej
01-3273-00-Ma
115
···· ·· ···· ··
• · · • • · • ·
··♦ · · ··· • • •
• · · · • • · • •
• · · • • · •
··· ·· ··· ·
zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja. 1H NMR (400 MHz, CDC13) (m, (m,
Γ.
Kyselina terc-butoxykarbonylamino-3-hydroxymaslová
CH, 0 h3c °VtVH ’ CH, H OH 0
dioxáne (72 ml) zmes naliala do
Vodná vrstva sa okyslila extrahovala CH2CI2 (200 ml premyli vodou (40 ml); horečnatým; prefiltrovali poskytli 2,05 g titulnej
IN sa
Zmes kyseliny 4-amino-3-hydroxymaslovej (2,9 g), roztoku. NaOH (72 ml) a diterc-butyldikarbonátu (6,6 g) sa miešala pri izbovej teplote. Po 16 h
200 ml vody a extrahovala EtOAc (200 ml X na pH 4 pridaním 3N roztoku HCI a X 2). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom po zahustení za zníženého tlaku zlúčeniny izolovanej vo forme 218,2; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,30(dd, J=4,l Hz a 15,3 Hz, 1H) , 1H), 6,70(br. t, 1H).
bezfarebného oleja. MS[M-1] l,33(s, 9H), 2,07 (dd, 1H),
2,87(t, J=5,9 Hz, 2H), 3,79(m,
G. Kyselina metyl-2-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylamino }pentánová
O
01-3273-00-Ma
116
Zmes benzylesteru kyseliny 4-metyl-2-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino)pentánovej (4,0 g) a hydroxidu paládnatého na uhlíku (1,0 g) ve 200 ml MeOH a 200 ml THF sa pretrepávala v Parrovom prístroji za tlaku vodíka 0,21 MPa. Po 2 h sa zmes prefiltrovala cez celit a filtrát sa zahustil za zníženého tlaku za vzniku 3,6 g titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme bielej tuhej látky. MS[M+l]+ 398,3; XH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 0,79(d, J=6,4 Hz, 3H) , 0,86 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 1,443,36-3, 40(m, 2H) , 4,15-4,20(m, 1H), (m, 4H), 7,33(d, 2H), 7,81 (d, 1H)
8,97(s, 1H) .
l,63(m, 3H), 2,21(s, 3H) ,
6,91 (t, 1H), 7,09-7,14
7,89(s, 1H), 8,26 (d, 1H) ,
H. Benzylester kyseliny metyl-2-{-2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}pentánovej
Do miešaného roztoku kyseliny [4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl] octovej (3,0 g), benzylesteru L-leucínu (4,2 g), trietylaminu (1,6 ml) a HOBT (1,6 g) v bezvodom DMF (50 ml) sa pri izbovej teplote pridal EDC1 (2,4 g) . Po 16 h sa zmes naliala do vody (400 ml) a extrahovala EtOAc (400 ml X 2). Zmiešané organické extrakty sa prepláchli 5% roztokom kyseliny citrónovej; nasýteným roztokom NaHCO3 (100 ml); vodou (100 ml); nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml); vysušili nad bezvodým
01-3273-00-Ma
117 síranom horečnatým; prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku na približne 100 ml. Získaná suspenzia sa prefiltrovala za vzniku 4,0 g titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme bielej tuhej látky. MS[M+1]+ 488,2; NMR (400 MHz, DMSO-de) δ
0,79(d, J=6,4 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6,4 Hz, 3H), l,45-l,63(m, 3H), 2,21(s, 3H), 3,37(s, 2H), 4,26-4,31(m, 1H) , 5,07 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,09-7,15(m, 4H), 7,29-7,37(m, 7H), 7,81(d, 1H), 7,86(s, 1H), 8,44(d, 1H), 8,93(s, 1H).
Príklad 4
A. Kyselina (3-benzyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]- acetyl}piperazin-l-yl)propiónová
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-(3-benzyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónovej (0,7 g) v 10 ml 4N roztoku HC1 v dioxáne sa miešal pri izbovej teplote. Po 2 hodinách sa roztok zahustil za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v IN roztoku NaOH (50 ml) a extrahoval v EtOAc (20 ml X 2) . Vodná fáza sa okyslila na pH 2 pridaním 6N roztoku HC1 a extrahovala EtOAc (20 ml X 3) . Spojené organické extrakty sa premyli v nasýtenom roztoku chloridu sodného; vysušili nad bezvodým Na2SO4; prefiltrovali a za zníženého tlaku zahustili za
01-3273-00-Ma
118 • 0« vzniku 0,54 g titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme bielej amorfnej tuhej látky. T.t.=103 °C až 105 °C; MS(M-1)527.
B. ŕerc-Butylester kyseliny (3-benzyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónovej
Titulná zlúčenina (biela amorfná tuhá látka; MS (ΜΙ) 583, 4) sa pripravila spôsobom , ktorý opisuje príklad 1B, použitím terc-butylesteru kyseliny 3-(3-benzyl-2-oxopiperazin-l-yl)propiónovej ako amónneho činidla, ktoré môže pripraviť odborník v danom odbore použitím postupu opísaného v príklade ID.
Príklad 5
Kyselina 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová
N • · · · · · • ·
01-3273-00-Ma
119
Titulná zlúčenina (biela amorfná tuhá látka; MS [M+1J+ 615) sa pripravila spôsobom ako v príklade 4 použitím terc-butylesteru kyseliny 3-benzo-[1,3]dioxol-5-yl-3(3-izobutyl-2-oxo-piperazin-l-yl)propiónovej ako amónneho činidla v časti B, ktoré môže pripraviť odborník v danom odbore použitím postupu opísaného v príklade ID.
Príklad 6
Kyselina 3-[5- (2-karboxyetyl) -3- (3-metyl-l-{2- [4- (3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydroizoxa-zol-5-yl]propiónová
Titulná zlúčenina [M+l] + sa pripravila spôsobom ako v príklade 2 použitím benzylesteru kyseliny [1-(hydroxyiminometyl)-3-metylbu-tyl]karbámovej a dietylesteru kyseliny 4-metylénheptándiovej ako východiskových látok v časti D. Biela amorfná tuhá látka; T.t. 173 °C až 175 °C;
x
MS [M+l] + 567,2; Elementárna analýza vypočítaná pre C3oH38N407:
C(63,59), H(6,76), N(9,88). Vypočítané: C(63,07), H(7,21),
N(9,70) .
01-3273-00-Ma
120
Príklad 7
Kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová
Titulná analogickým benzylesteru
zlúčenina spôsobu kyseliny sa pripravila opísanému v sa pripravila spôsobom príklade 2 použitím [1-(hydroxyiminometyl)-3-metylbutyl]karbámovej a metyl-4-pentenoátu ako východiskovej látky v časti D. Svetlojantárovo žltá tuhá látka. XH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 0,79 (d, J=6,0 Hz, 3H) , 0,84 (d, J=5,8, 3H) , 1,48l,67(m, 5H), 2,19-2,24(m, 2H), 2,20(s, 3H), 2,46-2,54 (m, 1H) , 2,93(dt, J=10,6 a 17,1 Hz, 1H), 3,32(s, 2H), 4,43(m, 1H) , 4,62(m, 1H), 6,90(t, J=7,5 Hz, 1H), 7,08-7,13(m, 4H) , 7,33(d, J=8,l, 2H), 7,80(d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,85(s, 1H) , 8,22-8,25 (m,
1H), 8,93(s, 1H); MS(M+)495,2.
·· ····
01-3273-00-Ma
A. Kyselina [2-(3-mety1-1-{2-(4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]propiónová
121
Príklad 8
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 2 A-C použitím metylesteru kyseliny 3-(2-(1-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutyl]oxazol-5-ylJ propiónovej ako východiskovej látky. Biela tuhá látka. T.t. 168-170 °C;
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,77 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 0,83 (d, J=6,6, 3H), 1,44-1,63(m, 3H) , 2,19(s, 3H) , 2,50(t, J=7,4 Hz, 2H), 2,79(t, J=7,3 Hz, 2H), 3,34(d, 2H) , 4,92(q, J=8,0 Hz, 1H), 6,72(s, 1H), 6,89(t, J=7,4 Hz, 1H) , 7,07-7,13 (m, 4H) , 7,32(d, J=8,5, 2H), 7,79(d, J=8,l Hz, 1H) , 7,84(s, 1H),
8,54(d, J=8,3 Hz, 1H) , 8,91(s, 1H); MS(M+) 493,2.
B. Metylester kyseliny 2-(l-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutyl)oxazol-2-yl]propiónovej
N •ch3
O
• · • ·
01-3273-00-Ma • · · ·· ····
122
Zmes metylesteru kyseliny 5-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylpentanoylamino)-4-oxopentánovej (300 mg) a POCI3 (351 mg) v toluéne (10 ml) sa 3 hodiny varila pod spätným chladičom. Potom sa pridalo ďalších 351 mg POCI3 a zmes sa varila 2 hodiny pod spätným chladičom. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu, naliala do vodného roztoku hydrogénuhličitanu a extrahovala EtOAc(2 X 100 ml). Spojené organické extrakty sa prepláchli vodou (20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml) a *
vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Výsledná zmes sa prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku za vzniku oleja. Purifikácia rýchlou chromatografiou použitím silikagélu a 2,5% MeOH v CH2CI2 ako elučnej sústavy poskytla 100 mg titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme oleja. (M+)375.
C. Metylester kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-4-
-metylpentanoylamino)-4-oxopentánovej
CH.
Do miešaného roztoku kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-4-metylpentánovej (1,3 g), hydrochloridu metylesteru kyseliny 5-amino-4-oxopentánovej, (0,90 g) a HOBT (0,67 g) v DMF (15 ml) sa pri izbovej teplote pridala TEA (0,7 ml) a následne EDC1 (1,05 g). Po 16-hodinovom miešaní sa zmes naliala do vody (100 ml) a extrahovala EtOAc (2 X 100 ml) . Spojené organické
01-3273-00-Ma ···· ·· ···· • · ·· ··· 9 9999
9 9 99
123 extrakty sa premyli 5% roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu (20 ml) a vodou (20 ml) ; vysušili sa nad bezvodým síranom horečnatým; prefiltrovali; a zahustili za zníženého tlaku za vzniku oleja. Purifikácia rýchlou chromatografiou použitím silikagélovej kolóny a 2,5% roztoku MeOH v CH2CI2 ako elučnej sústavy poskytla 0,53 g titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme oleja. MS[M+1] + 393.
Príklad 9
Kyselina 3—[3—(1—{2—[4—(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}cyklopentyl)izoxa zol-5-yl]propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 2 použitím benzylesteru kyseliny 1-(hydroxyiminometyl)cyklopentyl]karbámovej a metylpent-4-ínoátu ako východiskových látok v časti D. Biela tuhá látka. T.t. 195 °C až 197 °C; MS[M+l]+ 491,3; Elementárna analýza výpočtu pre C27H30N4O5: C(66,ll), H(6,16), N(ll,42). Nájdené: C(65, 85), H(6,22), N(ll,24).
01-3273-00-Ma
124 ·· ···· • · • ···
Príklad 10
A. Kyselina [3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 2 použitím kyseliny [4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]octovej v časti B. Biela tuhá látka. T.t. 159161 eC; TH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,87 (d, J=6,0 Hz, 3H) , 0,91(d, J=6,2, 3H), l,56-l,73(m, 3H) , 2,64(t, J=7,3 Hz, 2H) , 2,98(t, J=7,3 Hz, 2H), 3,47(s, 2H) , 5,06-5,10(m, 1H) , 6,01(s, 1H), 6, 96-6, 99 (m, 1H) , 7,14(d, 1H) , 7,22(d, 2H) , 7,45(d, 2H) , 7,67-7,72 (m, 1H) , 8,25(m, 1H) ; MS[M+1]+480,3.
B. Kyselina (3-pyridin-2-ylureido)fenyl]octová
OH
01-3273-00-Ma ·· ····
125
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 1C použitím 2-pyridylizokyanátu a kyseliny 4-aminofenyloctovej ako východiskových látok. MS[M+l]* 272,2.
Príklad 11
A. Kyselina [2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]acetylamino}butyl)tiazol-5-yl]propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom akc v príklade 2 A-C použitím kyseliny [4-(3-pyridin-2-ylureido)fenyl]octovej v časti 2B a metylesteru kyseliny 3-[2-(l-benzyl-oxykarbonylamino-3-metylbutyl)tiazol-
•5-yl]propiónovej v časti 2C. Nie úplne biela tuhá látka
T.t,. 173 °C až 175 °C; XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,88 (d
J=6,6 Hz, 3H) , 0,92 (d, J=í i, 6, 3H) , 1,60-1, 77 (m, 3H) , 2 ,59(t
J=7,3, 2H), 3,05(t, J=7,3 Hz, 2H) , 3,50(s, 2H) , 5,19 (q, r 1H)
6, 96-6,99(m, 1H), 7,14(d, 1H), 7,24(d, 2H) , 7, 38(s, 1H)
7,46(d, 2H), 7, 67-7,71 (m, 1H), 8,25(d, 1H) , 8,69(d, 1H)
MS[M+l]* 496,2.
01-3273-00-Ma
126
B. Metylester kyseliny [2-(l-benzyloxykarbonylamino-3·· ···· • · • ···
-metylbutyl)tiazol-5-yl]propiónovej
Zmes metylesteru kyseliny 5-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylpentanoylamino)-4-oxopentánovej (0,96 g) a Lawessonovho reakčného činidla [2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3-áitia~2,í-difosfetán-2,4-disulfidu] (2,4 varila pod vody (200 organické roztokom 1 síranom horečnatým, tlaku za vzniku oleja.
použitím silikagélovej kolóny a 2,5% ; spätným chladičom.
ml) a extrahovala extrakty chloridu
g) v 20 ml bezvodého toluénu sa
Po 5 hodinách sa zmes vliala do
200 sa premyli vodou sodného (40 ml), prefiltrovali a : Purifikácia
EtOAc (2 X (40 vysušili zahustili ml) ml). Spojené nasýteným bezvodým zníženého nad za rýchlou chromatografiou
MeOH v CH2CI ako elučnej sústavy poskytla 0,39 g titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme bezfarebného oleja. MS[M+l]* 391.
01-3273-00-Ma
127
Príklad 12
Kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-y1]maslová
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 2 použitím benzylesteru kyseliny [1-(hydroxyiminometyl)-3-metylbutyl]karbámovej a metylhex-5-ínoátu ako východiskových látok v časti D. Biela tuhá látka. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (d, J=5,8 Hz, 3H) , 0,85(d, J=5,8, 3H), l,50-l,82(m, 5H), 2,21(s, 3H), 2,25(t, J=7,3 Hz, 2H) ,
2,70(t, J=7,5 Hz, 2H) , 3,35(s, 2H) , 3,32(s, 2H) , 4,92-4,98 (m,
1H), 6,10(s, 1H), 6,91(t, 1H) , 7,09-7,15(m, 4H), 7,34(d, 2H) ,
7,81(d, 1H) , 7,86(s, 1H) , 8,43(d, 1H), 8,94(s, 1H) ; MS[M+1]*
507,3.
Príklad 13
Kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-5-yl]propiónová
01-3273-00-Ma
···· ·· ···· ·· ··
• • · • • · • ♦
··· • · ··« • · •
• • · · • • · · •
• • · • • · •
·· ··· ·· ·· · ·
Titulná zlúčenina sa pripravila východiskových látok a činidiel.
podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím
Biela tuhá látka.
vhodných XH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 0,81 (d,
J=14
1H),
1H) ,
0,87(d,
J=6,4,
J=7,3 Hz,
3,41(d, >, 4H),
I, 8,69(d,
2H), 2,
J=14 Hz,
7,35(d,
1H) , I
1,56-1,74(m,
2H)
J=7,3 Hz,
5, 03(q,
7,39(s,
1H) ; MS[M+l]
1H)
Príklad 14
3-{3-[3-metyl-l-(2-{4-[3-(4-metylpyridin-3-l)ureido]fenyl}acetylamino)butyl]izoxazol-5-yl[propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 2 použitím kyseliny {4-[3-(4-metylpyridin-301-3273-00-Ma ·· • ♦··· ··999· · 9 9 9 · 9 99
999 9 9 999 · 99 • ·«·· ···· · • ··· · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ····
129
-yl)ureido]fenyl}octovéj v časti B. Biela tuhá látka; MS[M+1]*
492.
Príklad 15
Kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3— (2-chlórfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl[propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela tuhá látka. T.t. 173 °C až 175 °C; MS [M-l]* 527; Elementárna analýza vypočítané pre C26H29CIN4O4S: C (59,03), H(5,52), N(10,59). Nájdené: C(58,89), H(5,60), N(10,49).
Príklad 16
Kyselina 3—{2—[1—(2—(4—[3—(2-metoxyfenyl)ureido]fenyl}acetylamino) -3-metylbutyl]tiazol-5-yl}propiónová
O
01-3273-00-Ma • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 999 9 9 9 • ···· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 9999
130
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel, žltá tuhá látka. T.t. 197-198°C; MS [M-l]* 523; Elementárna analýza vypočítané pre C27H32CIN4O5S: C (62,90), H (6,26),
N(10,87). Nájdené: C(62,09), H(6,33), N(9,91).
Príklad 17
Kyselina____3—(2 — [1—(2 — [4—[3—(2-fluórfenyl)ureido]fenyl}acetylamino) -3-metylbutyl]tiazol-5-yl}propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela tuhá látka. T.t. 83-85 °C; MS [M-l]* 511,1.
Príklad 18
A. Kyselina 3- [3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)izoxazol-5-yl]akrylová
01-3273-00-Ma
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 2 použitím etylesteru kyseliny 3-[3-(1-benzyloxykarbonylamino-3-metylbutyl)izo-xazol-5-yl]akrylovej ako východiskovej látky pre časť C. Biela tuhá látka. T.t. 136 °C až 138 °C; MS[M-1]‘ 489.
B. Etylester kyseliny 3-[3-(l-Ľenzyloxykarbonylamino-3metylbutyl)izoxazol-5-yl]akrylovej
Miešaná zmes benzylesteru kyseliny [1-(5-formylizoxazol-3-yl)-3-metylbutyl]karbámovej (407 mg, 1,3 mmol), pyridínu (10 ml) a etylhydrogenmalonátu (255 mg, 1,9 mmol) sa zohrievala na teplotu 55 °C. Po 2 dňoch sa zmes ochladila na izbovú teplotu, vliala do vody a extrahovala EtOAc (3X) . Spojené organické extrakty sa premyli IN HC1, vodou a ·· ···« • · • ···
01-3273-00-Ma
132 nasýteným roztokom chloridu sodného; vysušili sa nad NaSOí, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku za vzniku 480 mg žltého oleja. Purifikácia rýchlou 40 (malou) chromatografiou, pri ktorej sa ako elučná sústava použil 1:3 EtOAc v hexáne, poskytla 220 mg titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme svetložltého oleja. MS[M+l]* 387.
C. Benzylester_____kyseliny_____[1- (5-formylizoxazol-3-yl) -3-metylbutyl]karbámovej
Miešaná zmes benzylesteru kyseliny [1-(5-dietoxymetylizoxazol-3-yl)-3-metylbutyl]karbámovej (920 mg, 2,4 mmol), acetónu (50 ml) a H2SO4 (10 kvapiek) sa varila pod spätným chladičom. Po 35 min sa zmes ochladila na izbovú teplotu, neutralizovala tuhým NaHCOa a zahustila za zníženého tlaku. Výsledná pasta sa zhromaždila v EtOAc; premyla vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného; vysušila nad bezvodým Na2SO4,· prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku za vzniku svetložltého oleja. Purifikácia rýchlou 40(malou) chromatografiou, ktorá sa uskutočňovala použitím 1:3 EtOAc v hexáne ako elučnej sústavy, poskytla 407 mg titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme svetložltého oleja. MS[M+l]* 317.
01-3273-00-Ma φφφφ φ· φφφφ ·· φφ • φ φ φ ♦ · · · φφφ · · φφφ · φ· φφφ φ φφφ ·· φφφ · · ·· φφφ φφ φφφ φφ φφφφ
133
D. Benzylester kyseliny [1-(5-dietoxymetylizoxazol-3-yl)-3-
-metylbutyl]karbámovej
Zmes benzylesteru kyseliny [l-(hydroxyiminometyl)-3metylbutyl]karbámovej (1,2 g, 4,5 mmol), 3,3-dietoxyprcpinu (1,5 g, 11,4 mmol), CH2CI2 (40 ml) a TEA (6 kvapiek) sa miešala, kým nevznikla homogénna zmes, nato sa pridalo bielidlo Clorox (20 ml) . Po 12-hodinovom búrlivom miešaní sa vrstvy separujú a vodná vrstva sa extrahuje CH2C12 (3X). Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým Na2SO4,· prefiltrovali a zahustili za zníženéjio tlaku za vzniku žltého oleja. Purifikácia rýchlou 40(malú) chromatografiou, ktorá použila 10% EtOAc v hexánoch ako elučnú sústavu, poskytla 920 mg titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme bezfarebného oleja. MS[M+1]* 391.
Príklad 19
Kyselina 3—{2—[1-(2-{4-[3-(2,6-dichlórfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-y1}propiónová
01-3273-00-Ma
134
·· ···· ·· ··
• • • · · • ·
• • ··· · · •
• · • · · · •
• • • · · •
·· ··· ·· ····
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela tuhá látka; T.t. 148 °C až 150 °C; MS[M-1]* 561.
Príklad 20
Kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3—(2,6-dimetylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl}propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela tuhá látka; T.t. 125 °C až 127 °C; MS[M-1]* 521.
01-3273-00-Ma
Kyselina 3—{2—[l-(2—{4-[3—(2-chlór-6-metylfenyl)ureido]135
Príklad 21 fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl}propiónová
OH
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela tuhá látka; T.t. 160 °C až 162 °C; MS[M-1]‘ 541.
Príklad 22
Kyselina 3- [2 - (3-iifetyl-l-{ 2 - [4 - (3-fenylureido) fenyl] acetylaminojbutyl)tiazol-5-yl]propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela tuhá látka; T.t. 146 °C až 148 °C; MS[M+1]* 495,3.
01-3273-00-Ma
136
Príklad 23
N-Hydroxy-3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-5-yl]propiónamid
Hydrochlorid hydroxylaminu (6,96 g) sa suspendoval v metanole (35 ml) a zohrial na 90 °C. Tento roztok sa pridal k hydroxidu draselnému (8,34 g) rozpustenému v metanole (21 ml).
Po 15-minútovom miešaní sa roztok prefiltroval a pridal sa metylester kyseliny 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino Jbutyl)tiazol-5-yl]propiónovej 1,53 mmol). Reakčná teplote, pridal sa odstránil vo vákuu.
zmes sa 15 min miešala
IN roztok HCI (50 ml) a
Zvyšok sa rozdelil medzi (0,80 g, pri izbovej metanol sa etylacetát a kyselinu chlorovodíkovú (IN). Organická časť sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Titulná zlúčenina (0,175 g, 17%) sa izolovala kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a metanolu. MS[M+l] 524,1.
Príklad 24 • ·
01-3273-00-Ma
Kyselina 3—{3—[1—(2—{4—[3—(2-chlórfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]izoxazol-5-yljpropiónová
137
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 2 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela tuhá látka; T.t. 143 °C až 145 °C; MS[M-1]* 511,2.
Príklad 25
Kyselina 3—[2—(1—{2—[4—(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetalamino}but-3-enyl)tiazol-5-yl]propiónová
CH.
···· φφ ···· φ φ
01-3273-00-Ma
ΦΦ ΦΦΦ·
138
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela amorfní tuhá látka; MS[M+l]* 493.
Príklad 26
A. Etylester kyseliny 3—{3—[l—(2—{4—[3—(2—
-Chlórfenyl)ureido]fenyl}-acetylamino)-3-metylbutyl]izoxazol-5-yl}-3-oxopropiónovej
CH.
Cl
CH.
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 2 použitím hydrochloridu etylesteru kyseliny 3—[3—(l— -amino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]-3-oxopropiónovej v kroku B. Biela tuhá látka; T.t. 150 °C až 152 °C; MS[M+1]* 555,5.
B. Kyselina 3-[3-(l-fljnino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]-3-oxopropiónová
CH '3
CH.
01-3273-00-Ma
139
Roztok etylesteru kyseliny 3-[3- (1-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-yl]-3-oxopropiónovej (1,4 g, 3,9 mmol) v 4M roztoku HCI v dioxáne (5 ml) sa miešal pri izbovej teplote. Po 3-hodinovom miešaní sa zmes zahustila za zníženého tlaku a poskytla titulnú zlúčeninu vo forme bledožltého oleja. MS[M+l]* 269,0.
C. Etylester kyseliny 3-[3-(l-ŕerc-jbutoxykarbonylamino-3-
-metylbutyl)izoxazol-5-yl]-3-oxopropiónovej
Titulná zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-(l-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutyl)izoxazol-5-karboxylovej pôsobením karbonyldiimidazolu a následne horečnatej soli monoetylmalonátu spôsobom opísaným v Angew. Chem. Int Ed. Eng., 18 (1979), p. 72.
Príklad 27
01-3273-00-Ma ·· ····
140
Kyselina 3—[2—(1—{2—[3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)tiazol-5-yl]propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela tuhá látka; MS[M-1]* 493.
Príklad 28
N-{1-[5-(3-Metánsulfonylamino-3-oxopropyl)tiazol-2-yl]-3-metylbutyl}-2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetamid
O ···· ·· ··· · ·· ·· • · · · ···· ··· · · ··· · · · • ••8 · · · · · • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ····
01-3273-00-Ma
141
Zmes kyseliny 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-5-yl]propiónovej (príklad 13) (91 mg, 0,2 mmol), DMF (5 ml), EDC1 (48 mg, 0,2 mmol) a DMAP (26 mg, 0,2 mmol) sa miešala pri izbovej teplote. Po 10 minútach sa pridal metánsulfónamid (51 mg, 0,5 mmol). Po 16-hodinovom miešaní sa roztok zriedil EtOAc a premyl IN roztokom HCI (2X). Organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4; prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Výsledná tuhá látka sa purifikovala rýchlou 12 chromatografiou, ktorá používala ako elučnú sústavu 10% AcOH v EtOAc, poskytla 30 mg titulnej zlúčeniny izolovanej vo forme bielej amorfnej tuhej látky. MS[M-1]* 584.
Príklad 29
2-{4-[3-(2-Chlórfenyl)ureido]fenyl}-N-{1-[5-(3-metánsulfenylamino-3-oxopropyl)tiazol-2-yl]-3-metylbutyl)acetamid
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 28 z kyseliny 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-chlórfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónovej. Bezfarebný olej; MS[M-1]* 607.
Príklad 30 ·· ···· ··
01-3273-00-Ma
Kyselina 3-[2- ({2- [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl142 aminojmetyl)tiazol-5-yl]propiónová
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela tuhá látka; MS[M+1]* 453.
Príklad 31
Kyselina 3—{2 —[(2—[4—[3—(2-chlórfenyl)ureido)fenyl]acetylamino} metyl) tiazol-5-y1]propiónová
01-3273-00-Ma ·· ····
143
Titulná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 11 použitím vhodných východiskových látok a činidiel. Biela tuhá látka; MS[M+l]* 473.
Príklad 32
A. Kyselina 3—[2—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová
Pripravil sa roztok metylesteru kyseliny 3-[2-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónovej (0,33 g, 0,65 mmol) v metanole (4 ml), tetrahydrofuránu (8 ml) a vodného roztoku hydroxidu lítneho (2M, 4 ml) . Roztok sa 4 hodiny miešal a následne rozdelil medzi vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej a etylacetát (100 ml) . Vodná časť sa extrahovala etylacetátom (50 ml) . Spojené organické extrakty sa extrahovali nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny (0,3 g, 94%). 3H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,60 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 7,46(s, 0,3H), 7,39(d, J=8,5, 2,7H), 7,29(d,
J=8,5 Hz, 0, 6H), 7,18(m, 3H) , 6,99(m, 1,4H), 5,40(d, J=7,0 Hz, 0,3H), 5,34(d, J=6,0 Hz, 0,7H), 3,4-3,8(m, 4H) , 3,05(m, 2H) , • 9 9 9 9 ·
01-3273-00-Ma
999 99 999 99
9 9 9 9 9 99
9 9 9 99
144
2,60(m, 2H), 2,27(s, 3H) , l,9-2,2(m, 4H) . MS: vypočítané pre
C25H26N4O4S: 492,18. Nájdené: (M+l) 492,9.
B. Metylester kyseliny 3-[2-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónovej
Pripravil sa roztok metylesteru kyseliny 3-(2-pyrolidin-2-yl-tiazol-5-yl)propiónovej (približne 1,09 mmol). v dimetylformamide. Do tohto roztoku sa pridala kyselina [4—(3—o— -tolylureido)fenyl]octová (0,38 g, 1,3 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,33 g, 1,7 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (0,24 g, 1,8 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu miešala, nato sa pridal trietylamín (0,15 g, 1,46 mmol). Po celonočnom miešaní (približne 16 hodín) sa zmes vliala do vody (100 ml) a extrahovala etylacetátom (3 X 50 ml) . Zlúčená organická časť sa extrahovala nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) , vodou (2 X 15 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml) , nato sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa purifikoval chromatografiou na silikagélovej kolóne použitím metanolu: kyseliny octovej:
01-3273-00-Ma
• ···· ·· ··· · ·· ··
• 0 · • · • • • • ·
• ··· • · ··· • • •
e · · • · • • · • •
0 · • · • • • •
·····♦ ·· ··♦ ·· ····
145 etylacetátu (1:1:98) ako elučnej sústavy a poskytol titulnú zlúčeninu (0,33 g, 65%). MS: vypočítané pre C26H28N4O4S: 506,20. Nájdené: (M+1) 507,2 a (M-l) 505,3.
C. Metylester kyseliny 3-(2-pyrolidin-2-yl-tiazol-5-yl)propiónovej
\ R
Roztok terc-butylesteru kyseliny 2-[5-(2-metoxykarbonyletyl)tiazol-2-yl]pyrolidin-l-karboxylovej (0,37 g, 1,09 mmol) v roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (4N, 10 ml) sa miešal 1 hodinu pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v metylénchloride. Metylénchlorid sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa znova rozpustil v metylénchloride. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa použil bez ďalšej purifikácie. MS: vypočítané pre CiiHi6N2O2S: 240, 09. Nájdené (M+1): 241,2.
D. terc-Butylester kyseliny 2-[5-(2-metoxykarbonyletyl)- tiazol-2-yl]pyrolidín-1-karboxylovej
O
9999 99 9999 99 99
01-3273-00-Ma • 9 9 9···· ··· · · ··· · · · ···· 9 9 9 99
9 9 9 9 99
999 99 999 999999
146
Pripravil sa roztok terc-butylesteru kyseliny 2—(4— -metoxykarbonyl-2-oxobutylkarbamoyl)pyrolidin-1-karboxylovej (0,57 g, 1,66 mmol) v toluéne (15 ml) a potom sa pridalo Lawessonovo činidlo (0,405 g, 1,0 mmol). Reakčná zmes sa varila 3 hodiny pod spätným chladičom a vliala do vody (150 ml) Táto zmes sa extrahovala v etylacetáte (3 X 50 ml) . Spojené organické extrakty sa extrahovali nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2 X 30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml), potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa purifikoval chromatografiou na kolóne Biotage 4Cs etylacetátom: he:-<ánc.λ (1:1) ako elučnou sústavou za vzniku titulnej zlúčeniny (0,37 g, 65%). 2H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,37(s, 1H, tiazol) , 5,18(m, 0,4H), 5,05(m, 0,6H), 3,67(s, 3H) , 3,35-3, 60(m, 2H) , 3,10(m, 2H) , 2,64(t, J=7,5 Hz, 2H) , 2,20(m, 2H) , l,90(m, 2H) , l,62(br s, 1H), l,46(br s, 4H), l,31(br s, 5H). MS: vypočítané pre C16H24N2O4S: 340, 15. Nájdené (M+1): 341,0.
E. ŕerc-Butylester kyseliny 2-(4-metoxykarbonyl-2- oxobutylkarbamoyl)pyrolidín-1-karboxylovej
• · • ·
01-3273-00-Ma
147
2-terc-Butylester kyseliny pyrolidín-1,2-dikarboxylovej
1-(2,5-dioxopyrolidin-l-yl)ester (1,03 g, 3,3 mmol) sa rozpustil v DMF (30 ml) a pridal sa hydrochlorid metylesteru kyseliny 5-amino-4-oxopentánovovej (0,60 g, 3,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Pridal sa trietylamid a v miešaní sa pokračovalo cez noc (približne 16 hodín)Reakčná zmes sa vliala do vody (300 ml) a extrahovala etylacetátom (3 X 70 ml). Spojené organické extrakty sa extrahovali nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) , vodou (2 X 30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili pod bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Výsledný žltý olej sa purifikoval chromatografiou na Biotage 40S kolóne zmesou etylacetátu a hexánov (4:1) a poskytol titulnú zlúčeninu (0,57 g, 50%).
ľH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,2(m, 3H) , 3,65(s, 3H) , 3,43(m,
1,5H), 3,35(m, 0,5H), 2,70(m, 2H) , 2,62(m,2H), 2,25(br s,
0,25H), 2,15(br s, 0,75H), l,88(m, 2H), l,70(br s, 1H), l,25(br s, 9H) . MS: vypočítané pre C11H18N2O4 (M-BOC) : 242, 13.
(M-BOC+1): 243,0.
Príklad 33
Naviazanie biotinylovaného CS-1 na izolovaný VLA-4
Tu opísaný test väzbového ligandu receptora VLA-4/bCS-1 testuje schopnosť zlúčenín špecificky inhibovať VLA-4 dependentné naviazanie.
A.
Príprava platni potiahnutých VLA-4
01-3273-00-Ma
148
Platne potiahnuté VLS-4 sa pripravili deň pred uskutočňovaním testu. Zásobný materiál exprimujúci VLA-4 sa izoloval z Jurkateho buniek postupom podlá Makarema a kol., J. Biol. Chem., 269, 40054011 (1994) a zriedil v 50 mM NaHCO3 (pH 8,8) na finálnu koncentráciu 0,4 mg/ml. Alikvotné 100 ml podiely tohto zásobného roztoku sa následne umiestnili do jednotlivých jamiek 96-jamkovej platne Microfluor „B s dnom v tvare „U (Dynatech No. 0010107205) a inkubovali cez noc pri 4 °C. Nanesený roztok sa odstránil odsatím a jamky sa 0,5 hodiny preplachovali PBS plus 1 mM MnCl obsahujúcim odtučnené 1% sušené mlieko (200 ml/jamku, 37 ’C) . Sušené mlieko sa odstránilo bezprostredne pred biotinyláciou CS-1 odsatím.
B. Naviazanie biotinylovaného CS-1 na izolovaný VLA-4
Pripravil sa biotinylovaný CS-1 peptid (bCS-1). Tento peptid sa zriedil PBS plus 1 mM MnCl obsahujúcim 0,1% odtučnené sušené mlieko (PBSB) na finálniL koncentráciu 5 mg/ml. Alikvotné 200ml podiely sa na 60 minút pridali do jamiek 96-jamkovej polypropylénovej transferovej platne obsahujúcej zlúčeniny (32, 10, 3,2, 1, 0,32, a 0,1 mM), vehikulum alebo protilátky (0,5 mg/ml) v PBSB obsahujúcom 0,1% DMSO (37 C°). Platňa sa trikrát prepláchla 200 ml/jamka PBSB v snahe odstrániť nenaviazaný pCS-1. Potom sa do každej jamky na 60 minút pridalo 100 ml 1:5000 riedení streptavidín poly-HRP v PBSB (37 °C). Nenaviazaný streptavidín poly-HRP sa odstránil odsatím a platňa sa trikrát prepláchla PBSB (200 ml/jamka). Po poslednom preplachu sa do každej jamky pridalo 100 ml TBM substrátu, ktorý zreagoval s naviazaným streptavidínom polyHRP a pomocou čítača platní Emax (650) sa v každej jamke na platni určila OD. Výsledky sú priemerom duplicitných stanovení.
• · ·· · · • ·
01-3273-00-Ma
149
Príklad 34
VLA-4 dependentné naviazanie THP1 bunky na bakulovírus sVCAM
Test naviazania THP1 bunky na bakulovírus sVAM testuje schopnosť zlúčeniny inhibovať VLA-4 dependentné naviazanie na sVCAM.
A. Príprava platní potiahnutých sVCAM
Deň pred uskutočňovaním experimentu sa pripravili platne potiahnuté bakulovírusom sVCAM. Zásobný bakulovírus sVCAM z PanVera sa zriedili v 50 mM NaHCO3 (pH 8,8) na finálnu koncentráciu 5 mg/ml. Alikvotné 50ml podiely tohto zásobného roztoku, sa následne pridali do všetkých jamiek 96-jamkovej platne Microfluor „B s dnom v tvare „U (Dynatech No. 0010107205) a inkubovali cez noc (4 °C). Nanesený roztok sa odstránil odsatím a jamky sa 1 hodinu preplachovali PBS obsahujúcim 5% odtučnené sušené mlieko (150 ml/jamku, 4 °C). Sušené mlieko sa odstránilo prudkým preklopením platne bezprostredne pred pridaním biotinylovaného CS-1.
B. Značenie a viazanie THP1 buniek
THP1 bunky sa získali od Američan Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) a 20 minút nechali rásť v RPMI 1640 médiu obsahujúcom 10 % 1 mM MnC12 (37 °C) . Po MnCl2 aktivácii sa bunky odstredili (približne 500 G/’. 5 min) a dvakrát resuspendovali v základnm médiu bez séra (EBM, 37 °C). Bunky v médiu bez séra (2xl06/ml) sa následne 30 minút inkubovali s 5 mM Calceinu AM pri 37 °C. Po označení sa všetky bunky
01-3273-00-Ma
150 odstreďovali (približne 500 Gz 5 min) a dvakrát resuspendovali v RPMI 1640 obsahujúcom 10% FBS v snahe odštiepiť všetok voľný calcein AM. Bunky sa následne dvakrát resuspendovali v DPBS ( + 1 mM CaCl2 a 1 mM MgCl2) obsahujúcom 1 mg/ml BSA (DPBSB) a zriedili na koncentráciu 667,000 buniek/ml. Alikvótne 200ml podiely sa na 30 minút pridali do jamiek 96-jamkovej polypropylénovej transferovej platne obsahujúcej testované zlúčeniny (10, 5, 1 a 0,1 mM), vehikulum alebo protilátky (0,5 mg/ml) v DPBSB obsahujúcom 0,1% DMSO (37 °C) . Potom sa z každej jamky odstránilo 150 ml (100 000 bunek) a na 45 minút premiestnilo do príslušných prepláchnutých bakulovírusom sVCAM potiahnutých jamiek (37 °C) . Nenaviazané bunky sa odstránili odsatím a platňa sa trikrát prepláchla DPBSB (100 ml/jamka). Po finálnom prepláchnuí sa do každej jamky pridalo 100 m1. DPBSB platňa sa odčítala na fluorescenčnom platňovom čítači Cytoflour II. Uskutočnili sa tri odčítania na jamku pri excitácii 480 a emisii 530. Výsledky sú priemerom duplicitných meraní. Od hodnoty fluorescencie testovaných jamiek sa odčítala prŕ&nerná fluorescencia pozadia prázdných jamiek, čím.' sa získala hodnota fluorescenčnej intenzity pre každú vzorku.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    151
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (1.0.0):
    • · · · · · • · · (1.0.0) a jej farmaceutický prijateľné soli a ďalšie jej deriváty vhodné na výrobu liečiva, kde:
    -A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, ako sú tu definované, pričom arylová, heteroarylové alebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10; alebo je členom zvoleným z množiny pozostávajúcej z dvojväzbových zvyškov: -A1NHC (=0) NH-A2-, -A1-NHC(=O)O-A2- a -A1-NH (NCN) NH-A2-, kde sa
    A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny a heterocyklickej skupiny, ako sú tu definované, pričom arylová, heteroarylové alebo heterocyklická skupina je substituovaná 0 až 3 R10;
    -B sa nezávisle zvol-í z množiny pozostávajúcej z:
    (1-1-0) (1.1.1) (1.1.2) ···· • · « ···
    152 (1.1.10)
    R (1.1.13) (1.1.14)
    -kde symbol „* reprezentuje miesto naviazania časti reprezentovanej parciálnym všeobecným vzorcom (1.1.0) až (1.1.14) na časť „Y vo všeobecnom vzorci (1.0.0); a symbol označuje miesto naviazania časti reprezentovanej parciálnym všeobecným vzorcom (1.1.0) až (1.1.14) na časť „E vo všeobecnom vzorci (1.0.0)·;
    -E znamená jednoduchú väzbu; -O-; -CH=CH-; alebo časť všeobecného vzorca (1.9.0):
    R1 I (1.9.0)
    153 • · · · · • · · • · · · 9 · • · ·· ··· · «4 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 999 91 -kde R\ znamená atóm vodíka, ak má R1 význam jednoväzbového substituenta; a ak má R1 význam dvojväzbového substituenta potom R^ znamená jednoduchú väzbu;
    -X znamená -0-; -S(=0)q-; alebo -N (R14)-;
    -Y znamená -C(=0)-; -C (=S)-; S (=0) 2-; alebo -CH(Ra)-;
    -m je celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
    -n je celé číslo nezávisle zvolené z 1 a 2;
    -p je celé číslo nezávisle zvolené z 1 a 2 za predpokladu, že p musí znamenali, ak sa B zvoli z množiny pozostávajúcej z I parciálnych všeobecných vzorcov (1.1.2), (1.1.3), (1.1.5);
    (1.1.6), (1.1.7), (1.1.8.), (1.1.9), (1.1.10), (1.1.11), (1.1.12), (1.1.13) a (1.1.14);
    - q je celé číslo nezávisle zvolené z 0 a 2;
    -R se nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z -tetrazolylovej skupiny; -C(=O)-OR5; -C (=0) (CH2) kC (=0) OR5; -C(=O)NO·; -C(=0)-NH-S(=0)2R5; -S (=0) 2-NR14R5;
    -C(=0)NHS(=0)2R6; a časti parciálneho vzorca (3.0.0):
    (3.0.0) , kde:
    -k je celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2;
    -R1 se nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka; =0; =S; F; alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami ··
    154 uhlíka substituovanej 0 až 3 R10; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R10;
    alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R10; karbocyklického kruhového systému s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaného 0 až 3 R12; arylovej skupiny substituovanej 0 až 3 R12; a arylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde arylová a alkylová skupina je substituovaná 0 až 3 R12; heterocyklickej skupiny, ako je tu definovaná, substituovanej 0 až 3 R12; a heterocykloalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ako je tu definovaná, kde heterocyklická a alkylová skupina je substituovaná 0 až 3 R12; C(=O)NR8R9; a C(=O)R8;
    -R2 a R3 sa každý nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R13; alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R13;
    karbocyklického kruhového systému uhlíka substituovaného 0 až 3 R13;
    s 3 až 14 atómami noalkylovej skupiny s 1 alkoxyskupine i alkylovom skupiny zvyšku; atómami s 1 až 4 atómami až 4 zvyšku; uhlíka alkylsulfonylalkýlovéj uhlíka v každom hydroxyalkyltioalkýlovéj uhlíka v každom alkylkarbonylaminoalkýlovéj uhlíka v každom alkylsulfonylaminoalkylovej alkoxykarbonylamiatómami uhlíka v alkyltioalkýlovéj v každom skupiny s alkylovom s 1 až · alkylovom až 4 skupiny alkylovom skupiny s 1 až alkylovom skupiny s 1 až zvyšku;
    atómami zvyšku; atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminokarbonylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; a heterocyklického kruhu, ako je tu definovaný, substituovaného 0 až 3 R13;
    zvyšku;
    atómami v
    • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ··· ···· t «·· · 9 · · · • ···· ···· · • ··· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ····
    155 za predpokladu, že
    R2 a R3 majú každý vyššie definovaný význam; alebo sú spoločne definované nižšie; alebo je jeden z nich definovaný nižšie spoločne s R4 a druhý znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    -R2 a R3 spoločne tvoria spirocyklický karbocyklický kruh s 3 až 14 atómami uhlíka substituovaný 0 až 3 R13;
    alebo
    -R2 alebo R3 spoločne s R4 a atómami uhlíka resp. atómami dusíka, na ktorých sú naviazané, tvoria heteroarylovú alebo heterocyklickú skupinu, ako je tu definovaná, substituovanú 0 až 3 R12;
    -R5 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu . s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo arylovú skupinu; -R6 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; (CH2) r -cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo (CH2) s -3rylovú skupinu; kde:
    -r a s je každý nezávisle celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
    -R8 a R9 je každý nezávisle zvolený z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 R10; karbocyklického kruhového systému s 3 a 14 atómami uhlíka substituovaného 0 až 3 R12;
    arylovej skupiny substituovanej 0 až 3 R12; a arylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde arylová i alkylová skupina je substituovaná 0 až 3 R12; heterocyklické j skupiny, ako je tu definovaná, substituovanej 0 ·· ···· ·· • ··· ·· ··· ·· ····
    156 až 3 R12; a heterocykloalkylovej skupiny s 1 až atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ako je tu definovaná, kde heterocyklická alkylová skupina je substituovaná 0 až 3 R12;
    -R10 sa nezávisle zvoli z množiny pozostávajúcej z atómu fluóru; atómu chlóru; -C(=O)OR14; hydroxylovej skupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; aminoskupiny; dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; fenoxyskupiny; trifluórmetoxyskupiny; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; cykloalkoxykarbonylovej skupiny s 3 až í atómami uhlíka v cykloalkoxyskupine;
    alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylmočoviny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré sú substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými z atómu fluóru a chlóru;
    -R12 ak je substituent^pm na atóme uhlíka, potomsa nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej zatómu fluóru; atómu chlóru; alkylovej skupiny s 1 až4 atómami uhlíka; cykloalkylovej skupiny s 3 až6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -C(=O)OR14; hydroxylovej skupiny; alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, z ktorých každá je substituovaná až 3 substitentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru a atómu chlóru; alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkylkarbonylovej skupiny s 1 až ·· ····
    157 atómami uhlíka; alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a heteroarylovej alebo heterocyklickej skupiny, ako sú tu definované, ktoré sú 5- alebo 6-členné; alebo
    -R12, ak sú dve R12 skupiny naviazané na susedné uhlíky alebo karbocyklický, arylový, heteroarylový alebo heterocyklický kruh, potom môžu znamenať kruh tvorený tromi alebo Štyrmi atómami uhlíka, ktoré tvoria kondenzovaný 5- alebo 6členný kruh prípadne mono- alebo disubstituovaný na alifatických atómoch uhlíka atómom fluóru, atómom chlóru, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo hydroxyskupinou; alebo
    -R12, ak je R12 naviazaný na nasýtenom atóme uhlíka, potom môže znamenať =0 alebo =S; alebo ak je R12 naviazaný na atóme síry, potom môže znamenať =0;
    -R12 ak je substituentom na atóme dusíka, potom sa nezávisle zvoli z množiny pozostávajúcej z hydroxyskupiny; hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkylkarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; a arylovej skupiny;
    -R13 sa. nezávisle zvoli z množiny pozostávajúcej z arylovej skupiny; heteroarylovej skupiny; heterocyklickej skupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkynylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -OR14; heterocyklokarbonylovej • ···« ·♦ ···· ·· · · · · · • ··· · · ··· · · · • ···· · · · · · • ··· · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ····
    158 skupiny; alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -NR6R5; a -C (=0) NR14R5; a
    -R14 znamená atóm vodíka; hydroxyskupinu; alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alebo arylovú skupinu.
    2. Zlúčenina podlá nároku 1, v ktorej,. ak A znamená heteroaryl, potom je členom zvoleným z množiny pozostávajúcej z furylovej, tienylovej, pyrolylovej, oxazolylovej, izoxazolylovej, tiazolylovej, izotiazolylovej, ímidazolylovej, imidazolinylovej, pyrazolylovej, pyrazolinylovej, oxadiazolylovej, tiadiazolylovej, triazolylovej, pyridylovej, pyrazinylovej.. pyridazinylove j, pyri midinylcve j , triazinylov - j , pyranylovej, paratiazinylovej, indolynovej, izoindolylovej, 3H-
    -indolylovej , indolinylovej, benzo[b]furanylovej, 2,3-dihydrobenzofuranylovej, benzo[b]tiofenylovej, lH-indazolylovej, benzimidazolylovej, benztiazolylovej, purinylovej, chinolinylovej, izochinolinylovej, 4H-chinolizinylovej, cinolinylovej, ftalazinylovej, chinazolinylovej chinoxalinylovej , 1,8-naftyridinylovej, pteridinylovej , karbazolylovej, akridinylovej, fenazinylovej, fenotiazinylovej, fenoxazinylovej a pyrazolo[1,5-c]triazinylovej skupiny.
    3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A znamená furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, . izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzo[b]furanylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu alebo chinolinylovú skupinu.
    • ···· • 8 8888 88 • · • • · • • • • ··· 8 • 888 8 • • • • · 8 • · • • f • • · • • • 88 ··· • ·
    ··· ·
    159
    4. Zlúčenina podlá nároku 3, kde A znamená pyridylovú skupinu.
    5. Zlúčenina podlá nároku 1, kde A znamená heterocyklus, ktorý je členom zvoleným z množiny pozostávajúcej z oxiranylovej, pyrolidinylovej, pyrazolidinylovej, imidazolidinylovej, tetrazolidinylovej, piperidinylovej, piperazinylovej, morfolinylovej, tiomorfolinylovej, benzodioxolanovej skupiny a 1,3-benzo-dioxol-5-ylovej skupiny.
    6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde A znamená pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú alebo morfolinylovú skupinu.
    7. Zlúčenina podlá nároku 1, kde A znamená dvojväzbový zvyšok zvolený z množiny pozostávajúcej z dvojväzbových zvyškov: -A’L-NHC-(=0) NH-A2-, -A1-NHC (=0) 0-A2- a -A1-NH (NCN) NH-A2-, kde sa A1 a A2 každý nezávisle zvolí z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny a heterocyklickej skupiny, pričom arylová, heteroarylová alebo heterocyklické skupina je substituovaná 0 až 3 R9 10.
    8. Zlúčenina podlá nároku 7, kde A1 aj A2 znamenajú arylovú alebo heteroarylovú skupinu.
    9. Zlúčenina podlá nároku 8, kde je arylovou skupinou fenylová skupina a heteroarylovou skupinou je pyridylová skupina, pričom obidve sú nezávisle substituovaný- 0 až 1 • ···· ·· ···· ·· ·· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 9 9 999 9 9 9 • ···· · · · · «
    9 9 9 9 9 9 9
    999 999 99 999 99 9999
    160 substituentom R10, ktorý je členom zvoleným z množiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, F3C-, metylovej skupiny, metoxyskupiny, hydroxylovej skupiny, izopropylovej skupiny, cyklopropyloxyskupiny a cyklopentylovej skupiny.
    10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde n znamená celé číslo 1 vedúce k metylénovému mostíku.
    11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde A a metylénový mostík naviazaný na A zahŕňajú člen zvolený ze skupiny pozostávajúcej z 4-hydroxyfenylovej skupiny, 3-metoxy-4-(N'-fenylmočovina)fény lmetylovej skupiny, 4-(N'-fenylmočovina)fenylmetylovej skupiny, 4-[N(2-metylfenyl)močovina]fenylmetylovej skupiny,
    4-[N'-'2-metoxyfenyi)močovina]fenylmetylovej skupiny, 3-metoxy-4-[Ν'-(2-metylfenyl)močovina]fenylmetylovej skupiny,
    4-[N'-(2-pyridyl)močovina]fenylmetylovej skupiny, 6-metoxy-5-[N'-(2-metylfenyl)močovina]-2-pyridylmetylovej skupiny,
    4-[N '-(3-metyl-2-pyridyl)močovina]fenylmetylovej skupiny,
    3- metoxy-4-[N'-(3-metyl-2-pyridyl)močovina]fenylmetylovej skupiny, 3-metoxy-4-[Ν'-(2-pyridyl)močovina]fenylmetylovej skupiny, 4-[N'-(2-pyridyl)močovina]fenylmetylovej skupiny,
    4- [N'-(2-fluórfenyl)močovina]fenylmetylovej skupiny, 4-[N'-(2-chlórfenyl)močovina]fenylmetylovej skupiny, 4-[N'-(2-chlórfenyl)močovina]-3-metoxyfenylmetylovej skupiny, 4-[N'-(4-izopropylfenyl)močovina]fenylmetylovej skupiny, 6-metoxy-5-[N'-
    -(o-toluoyl)močovina]-2-pyridylmetylovej skupiny, 4-[N'-(3-cyklopentyl-2-pyridyl)močovina]fenylmetylovej skupiny, 4-[N'-
    - (2-cyklopentyl)močovina]fenylmetylovej skupiny, 4—[N'—(3— -cyklopentyl-2-pyridyl)močovina]fenylmetylovej skupiny, 4-[N'-
    - (o-toluoyl)močovina)pyrid-5-ylmetylovej skupiny.
    12. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Y znamená -C(=O)~.
    161
    13. Zlúčenina podlá nároku 12, kde B je členom zvoleným z množiny pozostávajúcej zo skupín parciálnych vzorcov (1.1.2) a (1.1.6):
    (1.1-6) kde má symbol „* a už definovaný význam; a kde X znamená atóm kyslíka, síry alebo dusíka.
    14. Zlúčenina podlá nároku 13, kde jeden z R2 a R3 znamená atóm vodíka a druhý sa zvolí z množiny v podstate pozostávajúcej z izopropylovej skupiny, sec-butylovej skupiny, izobutylovej skupiny a terc-butylovej skupiny; E- a Z-izobutenylovej skupiny a E- a Z-pentenylovej skupiny; cyklopentylovej skupiny a cyklohexylovej skupiny; cyklohexenylovej skupiny a cyklopentadienylovej skupiny; fenylovej skupiny, indenylovej skupiny a indanylovej skupiny; 2-(metyltio)etylovej skupiny; 3-(hydroxypropyltio)metylovej skupiny; 2-(metylsulf onyl) etylove j skupiny; 4-(acetylamino)butylovej skupiny; 4(metylsulfonylamino)butylovej skupiny; a 4-(etoxykarbonylamino)butylovej skupiny.
    15. Zlúčenina alebo 2; a E všeobecného vzorca podľa nároku 13, kde p znamená premosťujúcu (1.9.0):
    znamená 1, m znamená skupinu parciálneho t
    ···· *ί Z·· · · ··· · · · ; · ·· · ··· ·· .:. ...· *.·’ ···* *......
    162 kde Rxa znamená atóm vodíka, ak R1 znamená jednoväzbový substituent; a Rxa znamená jednoduchú väzbu, ak R1 znamená dvojväzbový substituent ; pričom R1 je členom zvoleným z množiny pozostávajúcej v podstate z metylovej skupiny; etylovej skupiny; izopropylovej skupiny; terc-butylovej skupiny; 2-propenylovej skupiny; 1-, 2- alebo 3-butenylovej skupiny; etinylovej skupiny; propargylovej skupiny;
    cyklopropylovej skupiny; cyklopentylovej skupiny; fenylovej skupiny; fenylmetylovej skupiny; fenyletylovej skupiny; a heterocyklylovej skupiny.
    16. Zlúčenina podlá nároku 15, kde R1 je nezávisle substituovaný 1 alebo dvoma substitentmi R12.
    17. Zlúčenina podľa nároku 15, kde R1 znamená heterocyklylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 R12 alebo heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde je heterocyklylový a alkylový zvyšok substituovaný 1 alebo 2 R12.
    18. Zlúčenina podľa nároku 13, kde R1 znamená 1,3-benzodioxol-5-ylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 3,4-difluórfenylovú skupinu,; alebo benzo-1,4-dioxanylovú skupinu príslušných parciálnych všeobecných vzorcov (1.2.1), (1.2.2), (1.2.3) a (1.2.4):
    • ···· 88 ···· ··
    8 ··· 8 8 8 • 888 · · 88· · · · • 8888 88888 • 888 8 8 8 8
    888888 ·· ··· ·· <···
    163 ,19. Zlúčenina podľa nároku 13, kde R znamená COOH.
    20. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je :
    . ;· kyselina 3 - [2 - (3-metyl-l - {2 - [4 - (3-o-tolylureido) fenyl] acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
    T kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-fluórfenyl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenyl}~ ureido)fenyl]acetylamino]butyl)-4,5-dihydrcoxazol-5-yij octová;
    kyselina 4-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]maslová;
    L, kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-(3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propiónová;
    Λ kyselina 3—[2—(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-5- yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrotiazol-5~yl]propiónová;
    .. kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{ 2-[3-f luóro-4-(3-(pyrid-2-yl Jureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrotiazol-5-yl]octová;
    • · · • · ·· ···
    164 kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1, l-dioxo-4,5-dihydrotiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl]propiónová;
    ; kyselina 4-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl]maslová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-5-yl]octová;
    kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-chlórofenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
    kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metoxyfenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
    kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2—fluórfenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
    . kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-dichlórfenyl)ureido]fenylJacetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
    kyselina 3-{2-[1-(2—{4-[3-(2,6-dimetylfenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
    kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-chlór-6-metylfenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJ propiónová;
    • ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · ··· ···· · ···· · · • ···· ···· · • e ··* ·· ···
    165 kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-fenylureido]fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-5-yl]propiónová;
    N-hydroxy-3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-5-yl]propiónamid;
    kyselina 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}but-3-enyl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(1—{2—[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino J butyl) t ia zol -5-yl] propiónová;
    N-{1-[5-(3-metánsulfonylamino-3-oxopropyl)tiazol-2-yl]-3-metylbutylJ-2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetamid;
    . 2-{4-[3-(2-chlórfenyl)ureido]fenylJ-N-{1-[5-(3-metánsulfonylamino-3-oxopropyl)tiazol-2-yl]-3-metylbutylJacetamid;
    kyselina 3-[2-({2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino J metyl) tiazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-{2-[(2-{4-[3-(2-chlórfenyl)ureido]fenylJ acetylamino J metyl] t ia zol-5-yl J propiónová,.
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
    . kyselina 4-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]maslová;
    = kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydrotiazol-4-yl]propiónová;
    • · ··· · ··· ··· · · · · • ··· · * ··· · ♦ · • ···· · · · · · • ··· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ····
    166 kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metoxypyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,l-dioxo-4,5-dihydrotiazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{3-metylpyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-4-yl]propiónová;
    .. kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluóro-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydroimidazol-4-yl] octová,.
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolvlureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenyljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-ylj ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 4-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]maslová;
    kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-metyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yloctová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-5-yl]propiónová;
    , kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylj ureido)fenyl]acetylaminojbutyl) -1,1-dioxotiazol-5-yl]propiónová;
    • · · ·· ·
    99
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9 99 9 9999 9 9 9 • ···· ···· · • · · · ···· ··· ··* ·* ··· ·· ····
    167 kyselina 4-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-5-yl]maslová;
    ·, kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl}-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol- 5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-chlórofenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]-tiazol-5-ylJpropiónová;
    . kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-dichlórfenyl)ureido]fenylJacetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
    . kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-fluórfenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
    . kyselina 3-[2-(1—{2—[4-(3-o-tolyl-ureido)fenyl]acetylamino} -3-metylbutyl]tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3—{2—[1—(2—{4—[3—(2-dimetylfenyl)ureido]fenylJacetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-ylJpropiónová;
    . kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-chlór-6-metylfenyl)ureido]fenylJacetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl]propiónová;
    ·· • · · • ··· · • · · · • ♦ ·· ··
    168 kyselina 3—{2—[1-(2-{4—[3—(2-metoxyfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3—(2—[1-(2—(4—[3-(fenyl)ureido]fenyl}acetylamino) -3-metylbutyl]tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3— [2—(1—{2—[4—(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino }-3-butenyl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metylfenyl)ureido]fenylJ acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl}-prop-2-énová;
    kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-3-metylbutyl]tiazol-5-yl}-1-hydroximinopropiónová;
    kyselina 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metylfenyl)ureido]fenyl}acetylamino)-n-butyl]tiazol-5-yl}propiónová;
    . 3—{2—[1-(2—{4-[3-(2-metylfenyl)ureido]fenylJacetylamino)-3-metylbutyl]-tiazol-5-yl}-1-metylsulfonylpropiónamid.
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)oxazol-4-y1]propiónová;
    kyselina 4-[2-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metylpyrid-2—yljureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)oxazol-4-yl]maslová;
    . kyselina 3-[2-(3-metyl-l~{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-4-yl]propiónová;
    A. kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-4-yl]propiónová;
    ·'. kyselina 3- [2-(3-metyl-l-{ 2-[3-metoxy-4-(3-{ 3-metoxypyrid-2-yl}-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,1-dioxotiazol-4-yl]-propiónová;
    • · · · · · · · • 9 9 · 9 9 99 · · · • · ♦ 9 9 9 · 9 · ·· *···
    169 kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-4-yl]propiónová;
    kyselina 2-[2-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylamino Jbutyl)imidazol-4-yl]octová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminoJbutyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová;
    ·. kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-fluórfenylJureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 2-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenylJureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]octová;
    kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]maslová;
    kyselina 3-(3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-•yl] maslová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino}butyl-4,5-dihydroizoxazol-5-yl]propiónová;
    > kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenylJ ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
    170 kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-[4-(3-{pyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl[ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]maslová;
    kyselina 2-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-metyl-4(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino[butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]octová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-fluór-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl];
    . kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-(pyrid-2-yl} ·· ureido)fenyl]acetylamino[butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-y1[ureido)fenyl]acetylamino[butyl)-4,5-dihydropyrazol-1-y1]maslová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl}-ureido)fenyl]acetylamino[butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3—{3— -metylpyrid-2-yl[ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl] propiónová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopen4ylpyrid-2-yl[ureido)fenyl]acetylamino[butyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-4,5-dihydropyrazol-l-yl]propiónová;
    ···· ·· ···· ·· ·· ··· B · · BO·· • ··· · 0 ··· · · · • ···· ···· O • ··· · · · · o·· ··· ·· ··· ·· ····
    171 kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-fluórfenylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]octová;
    kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenylj acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]maslová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3 - { 3 - [3-metyl-l - (2 - { 4 - [3- (4-metylpyridin-3-yl) ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino JbutylJizoxazol-5-yl]akrylová;
    ·.: kyselina 3—[3— [l-(2—[4— [3— (2-chlórofenyl) ureido) fenyl J acetylamino)-3-metylbutyl]izoxazol-5-yl}propiónová;
    etylester kyseliny 3—(3—[1-(2—[4—[3-(2-chlórofenyl)ureido)fenylJ acetylamino)-3-metylbutylJ izoxazol-5-ylJ-3—oxopropiónovej;
    etylester kyseliny 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)izoxazol-5-yl]-2—oxopropiónovej;
    ' , kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]ácetylamino J butyl)izoxazol-5-yl]prop-2-énová;
    • · • · · · · · • · • ···
    172
    x. kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)pyrazol-1-y1]propiónová;
    , kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl]ureido)fenyl]acetylamino Jbutyl)pyrazol-1-yl]propiónová;
    : kyselina 4-[3- (3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-1-yl]maslová;
    kyselina 2-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]octová;
    .. kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido) íenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl];
    . kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl] maslová;
    . kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylaminoJbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
    .. kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido) fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-1-yl ]propiónová;
    .· kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-1— yl ]propiónová;
    173 kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)pyrazol-l-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-y1]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-;3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]maslová;
    ,1.·.·..kyselina 2- [4- (3-metyl-l-(2- [3-metyl-4- (3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]octová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)oxazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2ylJ-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureidofenyl]acetylaminojbutyl)-1,1-dioxotiazol—2-yl] -propiónová;
    kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJ-ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)tiazol-2-ylJmaslová;
    • ·
    174 . kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylamino}butyl)imidazol-2-yl]propiónová;
    , kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3—{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol- 2-yl]propiónová;
    kyselina 3- [4-(3-metyl-l-{2-[3-(3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol_ 2-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3—{3— -cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-2-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-ylJ propiónová;
    ' kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{pyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]maslová;
    kyselina 2-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]octová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl];
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylamino J butyl)imidazol-l-yl]propiónová;
    ···· · · · · · · · · « 0 · · · «··· · • · · · · · · · ·>· ··· ·· ··· ·· ····
    175 . kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]maslová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-y1}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3—{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-1-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-1-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)imidazol-l-yl]propiónová.
    . kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-fluórfenylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 2-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-cyklopentylfenylJ ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]octová;
    kyselina 4-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]maslová;
    ' kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propiónová;
    • ··· * · ··· ♦ · · • ···· ···· · • ··· · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ····
    176 kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylamino)butyl)-4,5-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
    .. kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{2-metoxyfenyl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-pyrid-2-yl)ureido)fenyl]acetylamino]butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]maslová;
    kyselina 2-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]octová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl];
    a. kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2-yljureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluóro-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl] maslová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-ylJ ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl] propiónová;
    ·· ·♦· ·· ····
    177 kyselina 3-[4-(3-metyl-l-(2-[3-cyklopentyl-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-ylJpropiónová;
    kyselina 3- [4- (3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl Jureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3—{3— -cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,4-tetrazol-l-yl]propiónová;
    kyselina 3- [4 - (3-metyl-l-{ 2 - [4 - (3— {2-metoxyfenyl J ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propiónová;
    7 kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-[pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3, 4-tetrazol-l-yl]propiónová;
    -; ··. kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[4-(3-{ 3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1, 2,3,4-tetrazol-l-yl]maslová;
    = kyselina 2-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metyl-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]octová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluór-4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]kyselina;
    ; kyselina 3-[ 4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l—yl]propiónová;
    178 , kyselina 4-[4-(3-metyl-l-{2-[3-fluóro-4-(3-{3-metoxypyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]maslová ;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino}butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-cyklopentyl-4-(3—{3— -metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino)butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
    ’ . kyselina 3- [4-(3-metyl-l-{2-[3-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetylamino)butyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
    kyselina 3-[4-(3-metyl-l-{2-[3-trifluórmetyl-4-(3—{3-cyklopentylpyrid-2-yl)ureido)fenyl]acetylaminojbutyl)-1H-1,2,3,4-tetrazol-l-yl]propionová;
    ., kyselina 3- (3-izobutyl-2-oxo-4-{ [4 - (3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{2-metoxyfenylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    /·). kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{pyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propionová;
    . kyselina 4-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)maslová;
    ľ. kyselina 2-(3-izobutyl-2-oxo-4-{ [3-metyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)octová;
    kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{ [3-fluór-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)octová;
    ···· ·· ···· ·♦ ··
    179 kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-{pyrid—2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
    ./<. kyselina 4-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)maslová;
    kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3—{3-metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
    . kyselina 3-(3-izobutyl-2-oxo-4-{[3-cyklopentyl-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl)ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
    L. . kyselina 3-(3-izo-butyl-2-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-.{3-cyklopentylpyrid-2-y1}ureido)fenyl]acetylaminoJpiperazin-1-yl)propiónová;
    . kyselina 3- (3-izobutyl-2-oxo-4-{ [3-trifluórmetyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
    kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
    kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-{2-metoxyfenyl)ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
    .·' / kyselina 3- (3-izobutyl-6-oxo-4-{ [4-(3-[pyrid-2-yl} ureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
    ; kyselina 4-(3-izobutyl-6-oxo-4-{ [4-(3-{3-metoxypyrid-2-yljureido)fenyl]acetyl}piperazin-1-yl)maslová;
    1.7. kyselina 2-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-metyl-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)octová;
    kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-fluór-4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
    • · • ··· • ···· · · · · · • *·· ···· ··· ··· ·· ··· ·9 ····
    180 kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-{pyrid- 2-ylJureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová;
    kyselina 4-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-fluór-4-(3-{3-metoxypyridJureido)fenyl]acetylJpiperazin-l-yl)maslová;
    kyselina 3-(3-izo-butyl-6-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-{3-metylpyrid-2-yl}ureido)fenyl]acetyl]piperazin-l-yl)propiónová;
    kyselina 3- (3-izobutyl-6-oxo-4-{ [3-cyklopentyl-4- (3—{3— metylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetyl)piperazin-l-yl)propiónová;
    kyselina 3-(3-izobutyl-6-oxo-4-{[3-metoxy-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-ylJureido)fenyl]acetylaminoJpiperazin-1-yl)propiónová;
    . kyselina 3-(3-izo-butyl-6-oxo-4-{[3-trifluórmetyl-4-(3-{3-cyklopentylpyrid-2-y1Jureido)fenyl]acetyl}piperazin-l-yl)propiónová.
    kyselina 3-[2-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyljpyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    • kyselina 3-[2-(5-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3- [2- (5,5-dimetyl-l-{ [4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(3,3-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(4-metyl-l-{ [4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetylJpyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    • · ·· ···· • · · • ··· · • · · · • · · ···
    181 kyselina 3-[2-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(4-hydroxy-4-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(4-oxo-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(4-metylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3- [2-(4-etylmetylamino)-1-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-y1)tiazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(2-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    • v- kyselina 3- [2-(3 —{ [4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetyl }oxazolidin-4-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-(3'-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}- 2'f 3',4',5'-tetrahydro-[2,4']bitiazolyl-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(2-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl) tiazol-5-y1]propiónová;
    ·· • ···
    182 kyselina 3-[2-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azetidin-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azetidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3— [2—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(5-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(5,5-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    • kyselina 3-[2-(3,3-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(4-metyl-l-{ [4-(3-o-tolylureido) fenyl] acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(4-hydroxy-4-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(4-oxo-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    • ···· ·· ··♦· *· ·· • ο · ··· · · · · • 999 9 · 999 9 9 9
    Ο 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    999 999 99 999 99 9999
    183 . kyselina 3-[2-(4-metylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-y1)oxazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(4-etylmetylamino)-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl)pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(-metyl-l-{ [4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    .. kyselina 3—[2— (3-{ [4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(3—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}tiazolidin-4-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2- (l-{ [4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}piperidin-2-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[2-(2-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)oxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[3-(5-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    . kyselina 3-[2-(5,5-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azepan-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    ·'. · kyselina 3-[3-(3-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl) izoxazol-5-yl]propiónová;
    • · • · · · · · • · • ···
    184 kyselina 3-[3-(3,3-dimetyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(4-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(4-hydroxy-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    ( kyselina 3-[3-(4-hydroxy-4-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido) fenyl]acetyl}izoxazol-2-yl)tiazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(4-oxo-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(4-amino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(4-metylamino-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(4-(etylmetylamino)-l-{[4-(3-o-tolylureidofenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(2-metyl-l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}pyrolidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3- (3—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}oxazolidin-4-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(3-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}tiazolidin-4-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3—[3—(1—{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    kyselina 3-[3-(l-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}piperidin-2-yl)izoxazol-5-yl]propiónová;
    • φφφ t ·· · « · φ ·· ·· φφφ φφφφ • ·Φ·· · φ * φφφφ φφφφ · φ · φ φ φ · · φφ φφφ ·· ····
    185 kyselina 3-[3-(2-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}-1,2, 3,4-tetrahydroizochinolin-3-yl)izoxazol-5-yl] propiónová; a . kyselina 3-[3-(1-{[4-(3-o-tolylureido)fenyl]acetyl}azetidin-2-yl)izoxazol-5-y1]propiónová.
    21. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca s a t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (1.0.0) podlá nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom pre uvedenú zlúčeninu, pričom množstvo prítomnej zlúčeniny je účinné na prevenciu, inhibíciu, potlačenie alebo redukciu bunkovej adhézie a následných alebo súvisiacich patologických procesov následne mediovaných VLA-4.
    22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyzná- čujúca sa tým, že ďalej obsahuje jedno alebo viac terapeutických činidiel.
    23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že uvedené jedno alebo viac terapeutických činidiel sa zvolí z množiny pozostávajúcej v podstate z protizápalových kortikosteroidov; nesteroidných protizápalových látok; bronchodilatátorov; antiastmatík; imunosupresívnych látok; imunostimulačných látok; antimetabolitov; antipsoriatík a antidiabetických látok.
    24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že terapeutické činidlo je členom zvoleným z množiny pozostávajúcej v podstate z teofylínu, • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ··· · · · · • ··· · · ··· · ♦ · • · · · · · · · · · • ··· · · · · ···«·· ·· ··· ·· ···· sulfasalazínu, aminosalicylátov, cyklosporinu,
    186
    FK-506, rapamycínu, clofosfamidu metotrexátu a interferónov.
    25. Spôsob liečenia alebo prevencie zápalových, autoimunitných a respiračných ochorení, ktorého podstatou je inhibícia bunkovej adhézie a následných alebo súvisiacich patogénnych procesov následne mediovaných VLA-4, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku (1.0.0) podlá nároku 1 alebo farmaceutickej kompozície podlá nároku 21 cicavcovi, ktorý toto liečenie potrebuje.
    v y z protizápalové zvoleným roztrúsenej zápalového podľa nároku 25, že zápalové, je členom
    26. Spôsob liečenia c i sa tým, respiračné ochorenie pozostávajúcej v podstate z astmy, kĺbového reumatizmu, osteoartritídy, u j ú alebo množiny sklerózy, ochorenia čriev, lupienky, odhojenia transplantovaného orgánu, aterosklerózy a ďalšieho ochorenia mediovaného alebo spojeného s
    VLA-4.
SK2005-2000A 1998-06-30 1999-05-31 Nepeptidové inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej väzby použiteľné pri liečení zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb SK20052000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9118098P 1998-06-30 1998-06-30
PCT/IB1999/000973 WO2000000477A1 (en) 1998-06-30 1999-05-31 Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK20052000A3 true SK20052000A3 (sk) 2002-08-06

Family

ID=22226483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2005-2000A SK20052000A3 (sk) 1998-06-30 1999-05-31 Nepeptidové inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej väzby použiteľné pri liečení zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6355662B1 (sk)
EP (1) EP1091943B1 (sk)
JP (1) JP3676677B2 (sk)
KR (1) KR20010083081A (sk)
CN (1) CN1308616A (sk)
AP (1) AP1236A (sk)
AR (1) AR015312A1 (sk)
AT (1) ATE311371T1 (sk)
AU (1) AU758939B2 (sk)
BG (1) BG105190A (sk)
BR (1) BR9911701A (sk)
CA (1) CA2336625A1 (sk)
CO (1) CO5320599A1 (sk)
CZ (1) CZ20004909A3 (sk)
DE (1) DE69928667T2 (sk)
EA (1) EA004792B1 (sk)
GT (1) GT199900101A (sk)
HN (1) HN1999000099A (sk)
HR (1) HRP20000917A2 (sk)
HU (1) HUP0102477A3 (sk)
ID (1) ID27414A (sk)
IL (1) IL139584A0 (sk)
IS (1) IS5720A (sk)
MA (1) MA26640A1 (sk)
NO (1) NO20006600L (sk)
NZ (1) NZ508033A (sk)
OA (1) OA11577A (sk)
PA (1) PA8477001A1 (sk)
PE (1) PE20000762A1 (sk)
PL (1) PL345308A1 (sk)
SK (1) SK20052000A3 (sk)
TN (1) TNSN99110A1 (sk)
TR (1) TR200003848T2 (sk)
UA (1) UA66864C2 (sk)
WO (1) WO2000000477A1 (sk)
YU (1) YU77600A (sk)
ZA (1) ZA993777B (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6992107B1 (en) 1995-03-10 2006-01-31 Photocure Asa Esters of 5-aminolevulinic acid and their use as photosensitizing compounds in photochemotherapy
DE69921124T2 (de) 1998-06-12 2005-11-10 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. Imidazolderivate und ihre verwendung als somatostatin rezeptorliganden
NZ508033A (en) * 1998-06-30 2002-12-20 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
AR035011A1 (es) * 1999-06-30 2004-04-14 Daiichi Seiyaku Co Compuestos inhibidores de vla-4
US6756378B2 (en) * 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
AU2018301A (en) * 1999-12-28 2001-07-24 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
AU2001234741A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Biogen, Inc. Integrin antagonists
US6638950B2 (en) 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
ES2282275T3 (es) * 2000-08-01 2007-10-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivados de imidazolilo.
GB2367816A (en) * 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
CN100471838C (zh) 2000-12-28 2009-03-25 第一制药株式会社 Vla-4抑制剂
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1392639B1 (en) * 2001-05-03 2008-09-17 Galileo Laboratories, Inc. Pyruvate derivatives
MXPA03009660A (es) * 2001-06-06 2004-04-02 Aventis Pharma Ltd Tetrahidroisoquinolinas sustituidas para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US6974869B2 (en) * 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
JP2005533058A (ja) 2002-06-17 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体アゴニストとしての１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシラートおよび１−（（５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボキシラート
WO2004004665A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2005009992A1 (ja) 2003-07-24 2005-02-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. シクロヘキサンカルボン酸類
GB0402812D0 (en) * 2004-02-09 2004-03-10 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
US7309709B2 (en) * 2004-04-01 2007-12-18 Pfizer Inc. Thiazole sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
TW200610754A (en) * 2004-06-14 2006-04-01 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US8129366B2 (en) 2005-12-13 2012-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited VLA-4 inhibitory drug
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
EP4494698A3 (en) 2017-08-04 2025-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
US20240301512A1 (en) 2021-01-29 2024-09-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU646966B2 (en) * 1991-08-23 1994-03-10 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-piperazinone compounds, their production and use
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
NZ508033A (en) * 1998-06-30 2002-12-20 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
ZA993777B (en) 2000-12-04
HN1999000099A (es) 1999-11-11
NZ508033A (en) 2002-12-20
ATE311371T1 (de) 2005-12-15
NO20006600D0 (no) 2000-12-22
AR015312A1 (es) 2001-04-18
AP9901561A0 (en) 1999-06-30
DE69928667D1 (de) 2006-01-05
CO5320599A1 (es) 2003-09-30
MA26640A1 (fr) 2004-12-20
EP1091943A1 (en) 2001-04-18
BR9911701A (pt) 2001-03-20
HUP0102477A3 (en) 2002-08-28
EA004792B1 (ru) 2004-08-26
KR20010083081A (ko) 2001-08-31
OA11577A (en) 2004-07-26
DE69928667T2 (de) 2006-08-10
EP1091943B1 (en) 2005-11-30
WO2000000477A1 (en) 2000-01-06
CN1308616A (zh) 2001-08-15
JP2002519344A (ja) 2002-07-02
PA8477001A1 (es) 2000-05-24
US6306887B1 (en) 2001-10-23
HRP20000917A2 (en) 2002-02-28
NO20006600L (no) 2001-02-21
US6355662B1 (en) 2002-03-12
PL345308A1 (en) 2001-12-03
AU758939B2 (en) 2003-04-03
GT199900101A (es) 2000-12-16
CA2336625A1 (en) 2000-01-06
PE20000762A1 (es) 2000-08-24
ID27414A (id) 2001-04-05
UA66864C2 (uk) 2004-06-15
TNSN99110A1 (fr) 2005-11-10
EA200001238A1 (ru) 2001-08-27
AP1236A (en) 2004-01-14
IL139584A0 (en) 2002-02-10
CZ20004909A3 (cs) 2002-04-17
HUP0102477A2 (hu) 2002-05-29
JP3676677B2 (ja) 2005-07-27
AU3841699A (en) 2000-01-17
IS5720A (is) 2000-11-21
YU77600A (sh) 2004-03-12
BG105190A (en) 2001-12-29
TR200003848T2 (tr) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK20052000A3 (sk) Nepeptidové inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej väzby použiteľné pri liečení zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb
US6668527B2 (en) Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP2560966B1 (en) Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
JP5423675B2 (ja) アゾール化合物
EP3538527B1 (en) Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
JP2000510098A (ja) 桂皮酸誘導体
KR20140067048A (ko) 라이소포스파티드산 수용체 길항제
JPWO2006109846A1 (ja) トリアゾール誘導体およびその用途
CN100491355C (zh) 带有五元环基团的环状二胺化合物
MXPA00012625A (en) Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
MXPA02006599A (en) Nonpeptidyl inhibitors of vla4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
HK1036973A (en) Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
HK1065029B (en) Cyclic diamine compound having five-membered cyclic group