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DE69928667T2 - Nicht-peptidische Inhibitoren von VLA-4-abhängiger Zellbindung für die Behandlung von entzündlichen, autoimmun-und respiratorischen Krankheiten und Atemstörungen - Google Patents

Nicht-peptidische Inhibitoren von VLA-4-abhängiger Zellbindung für die Behandlung von entzündlichen, autoimmun-und respiratorischen Krankheiten und Atemstörungen Download PDF

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DE69928667T2
DE69928667T2 DE69928667T DE69928667T DE69928667T2 DE 69928667 T2 DE69928667 T2 DE 69928667T2 DE 69928667 T DE69928667 T DE 69928667T DE 69928667 T DE69928667 T DE 69928667T DE 69928667 T2 DE69928667 T2 DE 69928667T2
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thiazol
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John Anthony MILICI
Stanley Louis CHUPAK
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Pfizer Products Inc
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die der Struktur nach nicht-peptidisch sind und als wirksame Inhibitoren von sehr spätem Antigen-4 ("very late antigen-4") (VLA-4; α4β1; CD49d/CD29) an Proteine, wie z.B. vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 ("vascular cell adhesion molecule-1) (VCAM-1), die HepII/IIICS-Domäne (CS-1-Region) von Fibronectin und Osteopontin. Als solche sind sie verwendbar bei der Inhibition von Zelladhäsion und folgenden oder assoziierten pathogenen Prozessen, die nachfolgend durch VLA-4 vermittelt sind. Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können bei der Behandlung von vielen entzündlichen, autoimmun- und respiratorischen Krankheiten, insbesondere Asthma, verwendet werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Einer der fundamentalsten Prozesse, die für die normale Organismusabwehr nötig sind, ist der regulierte Transport ("trafficking") von Leukocyten heraus aus dem Gefäßsystem. Dieses System ist dafür bestimmt, die normale Rezirkulation von Leukocyten zu erlauben. Da es jedoch die schnelle Extravasation von Leukocyten an Stellen von Verletzungen ermöglicht, ist es einer der zentralen pathogenen Mechanismen von entzündlichen, respiratorischen und Autoimmunkrankheiten in Säugern. Zelladhäsion ist ein Schlüsselfaktor bei diesem Prozess und ist bezüglich der Zell/Zell- und Zell/Matrix-Bindung von hämatopoetischen Zellen, die VLA-4 enthalten, für die vorliegende Erfindung besonders relevant.
  • VLA-4 ist ein Mitglied einer Superfamilie von makromolekularen Zelloberflächenrezeptoren, die Integrine genannt werden, welche nicht-kovalente heterodimere Komplexe sind, die aus einer α-Untereinheit und einer β-Untereinheit bestehen (Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, S. 365, 1990). Achtzehn verschiedene α-Untereinheiten sind identifiziert worden und mit α1-α10, αL, αM, αX, αD, αLRI, αIIB, αV und αE benannt worden; während neun verschiedene β-Untereinheiten identifiziert und mit β1-β9 benannt worden sind. Jedes Integrinmolekül kann, basierend auf dem Typ seiner α- und β-Untereinheiten, in eine Unterfamilie kategorisiert werden.
  • Das α4β1-Integrin, VLA-4, ist ein Integrin, das von allen Leukocyten (z.B. Monocyten, Lymphocyten, Basophilen, Eosinophilen, Mastzellen und Makrophagen), bis auf polymorphonucleäre Leukocyten, konstitutiv exprimiert wird. Das Binden dieses Integrins an einen seiner Liganden hat eine Anzahl bekannter Zelladhäsions- und Aktivierungsfunktionen (Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, S. 365, 1990; Walsh et al., Clin. and Exp. Allergy, 25, S. 1128, 1995; Huhtala et al., J. Cell Biol., 129, S. 867, 1995). Insbesondere ist es ein Rezeptor für das Cytokininduzierbare Endothelzelloberflächen-Protein, das als vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) bekannt ist, und für die alternativ gespleißten Formen des extrazellulären Matrix-Proteins Fibronectin (FN), enthaltend die CS-1-Domäne (Ruegg et al., J. Cell Biol., 177, S. 179, 1991; Wayner et al., J. Cell Biol., 105, S. 1873, 1987; Kramer et al., J. Biol. Chem., 264, S. 4684, 1989; Gehlsen et al., Science, 24, S. 1228, 1988). Die Bedeutung von VLA-4-Zelladhäsions-Wechselwirkungen ist durch die Verwendung spezifischer monoklonaler Antikörper (mAb)-Antagonisten der α-Untereinheit von VLA-4 begründet worden, welche gezeigt haben, dass Inhibitoren von VLA-4-abhängiger Zelladhäsion zahlreiche entzündliche pathologische Zustände, respiratorische pathologische Zustände und pathologische Autoimmunzustände verhindern oder inhibieren (Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 23, S. 682, 1993; Lobb et al., J. Clin. Invest, 94, S. 1722, 1994; Richards et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 15, S. 172, 1996; Soiluhanninen et al., J. Neuroimmunol., 72, S. 95, 1997; Sagara et al., Int. Arch. Allergy Immunol., 112, S. 287, 1997; Fryer et al., J. Clin. Invest., 99, S. 2036, 1997). Ferner ist eine Bestätigung, dass diese pathologischen Zustände mit anderen Mitteln als Antikörpern inhibiert werden können, in Tiermodellen, folgend auf die Behandlung mit einem synthetischen CS-1-Peptid oder einem kleinen Molekül-Peptid-Inhibitor von VLA-4 beobachtet worden (Ferguson et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, S. 8072, 1991; Wahl et al., J. Clin. Invest., 94, S. 655, 1994; Molossi et al., J. Clin. Invest., 95, S. 2601, 1995; Abraham et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 156, S. 696, 1997; Jackson et al., J. Med. Chem., 40, S. 3359, 1997).
  • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Die Untersuchung von mAB- und peptidischen VLA-4-Antagonisten im Fachgebiet ist schon oben erwähnt worden. Beim Definieren der Bindungsstelle für α4β1 wurde beobachtet, dass lymphoide Zellen an zwei verschiedene Stellen auf Fibronectin binden können (Bernardi et al., J. Cell Biol., 105, S. 489, 1987). Eine Komponente dieser Zellbindungsaktivität ist zuvor als das Tripeptid Arg-Gly-Asp (RGD) identifiziert worden, welches an das Integrin α5β1 (VLA5) bindet. Nachfolgend wurde die minimale Aminosäuresequenz bestimmt, die erforderlich ist, um die Aktivität von VLA-4 auf Leukocyten gegenüber der alternativ gespleißten Stelle in Fibronectin zu binden und zu antagonisieren (Humphries et al., J. Biol. Chem., 266, S. 6886, 1987; Garcia-Pardo et al., J. Immunol., 144, S. 3361, 1990; Komoriya et al., J. Biol. Chem., 266, S. 15075, 1991). Man entdeckte, dass die VLA-4-Bindungsdomäne in der CS-1-Region von Fibronectin (FN) das Octapeptid: Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr, sowie die zwei überlappenden Pentapeptide: Glu-Ile-Leu-Asp-Val und Leu-Asp-Val-Pro-Ser, umfasste. All diese Peptide inhibierten FN-abhängige Zelladhäsion, was zu dem frühen Schluss führte, dass die zur Inhibition erforderliche minimale Aminosäuresequenz Leu-Asp-Val (LDV) war. Tatsächlich beobachtete man, dass die minimale inhibitorische Sequenz LDV beim Binden der aktivierten Form von VLA-4 ebenso effektiv war wie das Volllängen-CS-1-Fragment (Wayner et al., J. Cell Biol., 116, S. 489, 1992).
  • Von verschiedenen Integrinen glaubt man, dass sie extrazelluläre Matrix-Proteine an einer Arg-Gly-Asp (RGD)-Erkennungsstelle binden. RGD-basierte cyclische Peptide sind hergestellt worden, von denen gesagt wird, dass sie in der Lage sind, sowohl die α4β1- als auch die α5β1-Bindung an FN zu inhibieren (Nowlin et al., J. Biol. Chem., 268, S. 20352, 1993; PCT/US91/04862), obwohl die primäre Erkennung auf FN für α4β1 LDV ist. Das cyclische Peptid ist:
    Figure 00030001
    wobei TPro 4-Thioprolin bezeichnet.
  • Andere Peptidyl-Inhibitoren von VLA-4 sind jene, auf die in Arrhenius, T. S.; Elices, M. J.; Gaeta; F. C. A.; "CS-1 Peptidomimetics", WO 95/15973, Bezug genommen wird, wobei eine repräsentative Verbindung des bevorzugten Typs die Folgende ist:
    N-Phenylacetyl-Leu-Asp-Phe-NCy3
    wobei NCy3 ausgewählt ist aus, inter alia, Morpholinamido, Thimorpholinamido, 4-(Thiadioxo)piperidinamido und D-2-(Carboxamid)pyrrolidinamido, Piperidinamido und substituiertem Piperidinamido.
  • Das Tripeptid Leu-Asp-Val ist als Kernstück einer Gruppe von Inhibitoren VLA-4-abhängiger Zelladhäsion der folgenden Formel verwendet worden:
    Figure 00030002
    wobei R1 4-(N'-(2-Methylphenyl)harnstoff)phenylmethyl sein kann; Y C=O sein kann; R2 H sein kann; R3 Isobutyl sein kann; und R14 1,3-Benzodioxol-5-yl sein kann. Siehe Adams, S. P.; Lin, K.-C.; Lee, W.-C.; Castro, A. C.; Zimmerman, C. N.; Hammond, C. E.; Liao, Y.-S.; Cuervo, J. H.; Singh, J.; "Cell Adhesion Inhibitors", WO 96/22966, welche Verbindungen wie die Fol enden betrifft.
  • Figure 00030003
  • Andere Peptidyl-Inhibitoren von VLA-4-vermittelter Zelladhäsion, von welchen berichtet wurde, schließen jene der folgenden Formel ein: Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X wobei Z 4-(N'-(2-Methylphenyl)harnstoff)phenylacetyl sein kann; (Y1)-(Y2)-(Y3)n eine Reihe von Aminosäuren darstellt, die eine Peptidkette ausbilden; und X OH sein kann. Siehe Lin, K.-C., Adams, S. P.; Castro, A. C.; Zimmerman, C. N.; Cuervo, J. H.; Lee, W.-C.; Hammond, C. E.; Carter, M. B.; Almquist, R. G.; Ensinger, C. L.; "Cell Adhesion Inhibitors", WO 97/03094, welche auf Verbindungen wie die Folgenden verweisen:
  • Figure 00040001
  • Siehe ferner Zheng, Z.; Ensinger, C. L.; Adams, S. P.; WO 98/04247, welche auf Zelladhäsions-Inhibitoren verweist, die eine Verbindung der folgenden Formel umfassen: A-B, wobei A eine Spezifitätsdeterminante umfasst, welche keine signifikante IIb/IIIa-Aktivität verleiht, und B ein Integringerüst umfasst. Die folgende Verbindung ist für jene, auf die Bezug genommen wird, repräsentativ:
  • Figure 00040002
  • Siehe auch Singh, J.; Zheng, Z.; Sprague, P.; Van Vlijmen, H. W. T.; Castro, A.; Adams, S. P.; "Molecular Model for VLA-4 Inhibitors", WO 98/04913, welche auf ein dreidimensionales Pharmakophor-Modell einer Verbindung Bezug nimmt, die VLA-4-hemmende Aktivität aufweist, das Eigenschaften, definiert über eine Tabelle von Toleranzen und dreidimensionalen Koordinaten X, Y und Z, umfasst. Die folgende Verbindung ist für jene, auf die Bezug genommen wird, repräsentativ:
  • Figure 00040003
  • Trotz der oben beschriebenen Fortschritte bezüglich Inhibitoren VLA-4-vermittelter Zelladhäsion im Fachgebiet, wird der Durchschnittsfachmann schnell erkennen, dass diese Peptidyl-Inhibitoren zu schlechter Absorption und schlechter Löslichkeit neigen und in vivo dem Metabolismus unterliegen (sowohl systemisch als auch lokal, wenn direkt in die Lunge verabreicht), was ihre Gelegenheit, den Verlauf einer entzündlichen, respiratorischen oder Autoimmunkrankheit nennenswert zu beeinflussen, verringert. Dementsprechend besteht im Fachgebiet nach wie vor ein Bedürfnis nach nicht-peptidischen oder semi-peptidischen therapeutischen Mitteln, welche solche pathologischen Zustände effektiv behandeln oder verhindern können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit Zusammensetzungen, welche VLA-4-abhängige Zelladhäsion in einem Säuger inhibieren. Die vorliegende Erfindung betrifft folglich eine Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00050001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei:
    • – A1 und A2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 R10, sind;
    • – B ein Mitglied, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Folgenden, ist:
      Figure 00050002
    • – wobei das Symbol "*" den Anknüpfungspunkt der Gruppierung, die durch jede partielle Formel (1.1.0) bis (1.1.14) dargestellt ist, an die Gruppierung -C(=O)- in Formel (1.0.0) bezeichnet; und das Symbol "→" den Anknüpfungspunkt der Gruppierung, die durch jede partielle Formel (1.1.0) bis (1.1.14) dargestellt ist, an die Gruppierung "E" in Formel (1.0.0) bezeichnet;
    • – E eine Einfachbindung; -CH=CH- oder eine Gruppierung der Formel (1.9.0) ist:
      Figure 00050003
    • – wobei R1 a Wasserstoff ist und R1 die nachstehend definierte Bedeutung hat;
    • – X -O- oder -S(=O)q- ist;
    • – m eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 0, 1 und 2, ist;
    • – n eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 1 und 2, ist;
    • – p eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 1 und 2, ist, vorausgesetzt, dass p als 1 ausgewählt werden muss, wo B als partielle Formel (1.1.2), (1.1.6), (1.1.13) oder (1.1.14) ausgewählt ist;
    • – q eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 0 und 2, ist;
    • – R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -Tetrazolyl; -C(=O)OR5; -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5; -C(=O)NH-S(=O)2R5;
    • – wobei:
    • – k eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 0, 1 und 2, ist;
    • – R1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl;
    • – R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; (C1-C4)-Alkyl, substituiert mit 0 bis 1 R13; oder R2 und R3 zusammengenommen sind, um eine spirocyclische Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe zu bilden,
    • – R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist;
    • – R6 Wasserstoff ist;
    • – R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, -OH, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy; und
    • – R13 Phenyl ist;
    • – wobei:
    • – k eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 0, 1 und 2, ist;
    • – R1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl;
    • – R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, substituiert mit 0 bis 3 R13;
    • – oder R2 und R3 zusammengenommen sind, um einen carbocyclischen (C3-C7)-Ring zu bilden;
    • – R2 oder R3 mit R4 und den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an welche sie jeweils gebunden sind, zusammengenommen ist, um eine Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe auszubilden;
    • – R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl ist;
    • – R6 Wasserstoff ist.
  • Die vorliegende Erfindung befasst sich außerdem mit pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie oben beschrieben, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Carrier für diese Verbindung(en) umfasst, wobei die Menge der vorliegenden Verbindung(en) für das Verhindern, Inhibieren, Supprimieren oder Reduzieren von Zelladhäsion und folgenden oder assoziierten pathogenen Prozessen, die anschließend durch VLA-4 vermittelt sind, wirksam ist. Die vorliegende Erfindung befasst sich außerdem mit pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche zusätzlich da zu, dass sie eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, zusätzlich ein oder mehrere therapeutische Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, im Wesentlichen bestehend aus antiinflammatorischen Corticosteroiden, nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Mitteln, Bronchodilatatoren, Antiasthmatika und Immunosuppressiva, umfassen.
  • Ferner befasst sich die vorliegende Erfindung mit einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention von entzündlichen, Autoimmun- oder respiratorischen Krankheiten durch das Inhibieren von Zelladhäsion und folgenden oder assoziierten pathogenen Prozessen, die anschließend durch VLA-4 vermittelt sind, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, umfasst. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können bei der Behandlung von vielen entzündlichen, Autoimmun- und respiratorischen Krankheiten, einschließlich von, aber nicht limitiert auf, Asthma, Multipler) Sklerose, rheumatoide(r) Arthritis, Osteoarthritis, Reizdarmkrankheit, Psoriasis, auf Organtransplantation folgender) Abstoßung durch den Wirt, Atherosklerose und andere(n) Krankheiten, vermittelt durch oder assoziiert mit VLA-4, verwendet werden.
  • DETATLLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, welche Zelladhäsion und nachfolgende pathogene Prozesse, vermittelt durch VLA-4, inhibieren. Diese Verbindungen, welche folglich nützlich bei der Behandlung von vielen entzündlichen, Autoimmun- und respiratorischen Krankheiten sind, können durch Formel (1.0.0) dargestellt werden:
    Figure 00070001
    wobei A1 und A2 Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 R10, sind.
  • Der Ausdruck "Aryl" soll sich, wie in der ganzen vorliegenden Beschreibung verwendet, auf eine carbocyclische aromatische Gruppe beziehen, welche ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, im Wesentlichen bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl und Fluorenyl, ist.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" soll sich in der ganzen vorliegenden Beschreibung auf eine heterocyclische aromatische Gruppe beziehen, welche ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, im Wesentlichen bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Pyranyl, Parathiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolinyl, Benzo[b]furanyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzo[b]thiophenyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl und Pyrazolo[1,5-c]triazinyl, ist.
  • Die Ausdrücke "heterocyclisch" und "Heterocyclyl" sollen sich, wie durch die ganze vorliegende Beschreibung verwendet, beide auf einen nicht-aromatischen 3- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Ring beziehen, bei welchem wenigstens eines der Kohlenstoffatome des Rings durch ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ersetzt worden ist. Vorzugsweise sind zwei, und stärker bevorzugt ist ein Heteroatom vorhanden, außer, dass im Fall von Stickstoff bis zu vier N-Heteroatome vorhanden sein können. Die Heterocyclylgruppe kann ein oder zwei kondensierte Ringe umfassen, und kann ferner einen Aryl-kondensierten Ring einschließen. In einer bevorzugten Bedeutung bezieht sich "Heterocyclyl" auf ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, im Wesentlichen bestehend aus Oxiranyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Tetrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Benzodioxolan, insbesondere 1,3-Benzodioxol-5-yl.
  • Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich, wie durch die gesamte vorliegende Beschreibung verwendet, und ob alleine verwendet oder in Kombination verwendet, auf einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, der die angezeigte Anzahl an Kohlenstoffatomen, gewöhnlich von 1 bis 6, aber oft von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, enthält. Beispiele solcher Reste schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl und Hexyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich, wie in der ganzen vorliegenden Beschreibung verwendet, und ob alleine verwendet oder in Kombination verwendet, auf einen Alkyletherrest, wobei der Ausdruck "Alkyl" wie oben defniert ist. Beispiele geeigneter Alkyletherreste schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich, wie in der ganzen vorliegenden Beschreibung verwendet, und ob alleine verwendet oder in Kombination verwendet, auf einen cyclischen Alkylrest, der 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele solcher Cycloalkylreste schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyloxy" bezieht sich, wie in der ganzen vorliegenden Beschreibung verwendet, und ob alleine verwendet oder in Kombination verwendet, auf einen Cycloalkyletherrest, wobei der Ausdruck "Cycloalkyl" wie oben definiert ist. Beispiele solcher Cycloalkyloxyreste schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
  • Es ist am stärksten bevorzugt, dass A1 und A2 eine Phenylgruppe mit einem einzelnen Substituenten, welcher vorzugsweise F, Cl, Methyl oder Methoxy ist, sind.
  • Die Komponente der Verbindungen der Formel (1.0.0), welche unmittelbar mit der "A2"-Komponente benachbart ist, ist das verbrückende Methylen- oder Ethylen-Element, wobei n = 1 bzw. 2. Es ist bevorzugt, dass n = 1, und dass dort eine Methylenbrücke ist. Dementsprechend können, innerhalb des Kontexts der oben genannten Präferenzen für die Bedeutung der "A"-Komponente, und unter Addieren der Methylenbrücke, die folgenden am stärksten bevor zugten Termini, welche die Komponente "A1-NH-C(O)-NH-A2" einschließen, durch die folgenden partiellen Formeln (4.1.0) bis (4.1.23) dargestellt werden:
  • Figure 00090001
  • Es wird ferner angemerkt zu den partiellen Strukturformeln, dass die bevorzugte Methylenbrücke außerdem an die N,N'-Diphenylureidogruppe in einer para-Beziehung bzw. -Stellung zum Anknüpfungspunkt der divalenten Ureidogruppe an der beteiligten Phenylgruppe gebunden ist.
  • Die "B"-Gruppe der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist einer der wichtigeren Teile des Moleküls und ist ein Schlüsselelement beim Bereitstellen der unerwartet guten biologischen Eigenschaften, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen. Die "B"-Gruppe umfasst ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus partiellen Formeln (1.1.0) bis (1.1.14):
    Figure 00100001
    – wobei das Symbol "*" den Anknüpfungspunkt der Gruppierung, die durch jede partielle Formel (1.0.0) bis (1.1.14) dargestellt ist, an die Gruppierung -C(=O)- in Formel (1.0.0) bezeichnet; und das Symbol "→" den Anknüpfungspunkt der Gruppierung, die durch jede partielle Formel (1.1.0) bis (1.1.14) dargestellt ist, an die Gruppierung "E" in Formel (1.0.0) bezeichnet.
  • Alle der obigen partiellen Formeln (1.1.0) bis (1.1.14) inklusive sind als Fragmente auf die oben beschriebene Weise dargestellt, wobei die Anknüpfungspunkte an beiden Enden eines jeweiligen Fragments durch die Symbole "*" und "→" angezeigt sind.
  • In den obigen partiellen Formeln, die die B-Komponente der Verbindungen der Formel (1.0.0) definieren, kann die Gruppierung "X" Sauerstoff, Schwefel (q = 0) und Schwefel, an welchen zwei Sauerstoffatome gebunden sind (q = 2), d.h. Sulfonyl, sein.
  • In den obigen partiellen Formeln, die die B-Komponente der Verbindungen der Formel (1.0.0) definieren, sind R2 und R3 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, substituiert mit 0 bis 1 R13. Diese Maßgabe ist auch erfüllt, wo R2 und R3 gemäß einer optionalen Definition von R2 und R3 zusammengenommen sind. In diesem Fall bilden sie einen (C3-C7)-spirocyclischen Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylring. Die resultierenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden Gruppierungen, wie jene der partiellen Formeln (1.2.0) bis (1.2.2) einschließen:
  • Figure 00110001
  • Eine weitere bevorzugte Untergruppe an Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die, die gebildet wird, wenn entweder R2 oder R3 mit R4 und den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an welche sie jeweils gebunden sind, zusammengenommen wird, um eine Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe, wie hierin definiert, auszubilden. Gemäß der oben genannten Maßgabe muss, wenn entweder R2 oder R3 mit R4 zusammengenommen wird, der andere Wasserstoff oder Methyl sein. Die Untergruppe kann durch die partielle Formel (1.3.0) wie folgt dargestellt werden:
    Figure 00110002
    wobei das Symbol "*" den Anknüpfungspunkt der Gruppierung, die durch die partielle Formel (1.3.0) dargestellt ist, an die Gruppierung -C(=O)- in Formel (1.0.0) bezeichnet; und das Symbol "→" den Anknüpfungspunkt der Gruppierung, die durch die partielle Formel (1.3.0) dargestellt ist, an den verbleibenden Teil der Gruppierung "B" in Formel (1.0.0), definiert durch die partiellen Formeln (1.1.0) bis (1.1.14), bezeichnet. Der Substituent "R2/3" bezeichnet die Gegenwart von entweder dem R2-Substituenten oder dem R3-Substituenten. Beide können nicht vorhanden sein, weil der eine oder der andere bereits dafür ausgewählt worden ist, mit R4 zusammengenommen zu werden, um die Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe der partiellen Formel (1.3.0) zu bilden, die wie folgt dargestellt wird:
  • Figure 00110003
  • Man wird verstehen, dass, ob R2 oder R3 vorhanden ist, es die Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl haben wird.
  • Dementsprechend schließt diese Untergruppe der Gruppe "B", dargestellt durch die partielle Formel (1.3.0), ohne dass sie darauf limitiert ist, die Ausführungsformen ein, welche durch die partiellen Formeln (1.3.1) bis (1.3.20) dargestellt sind:
    Figure 00120001
    wobei das Symbol "*" den Anknüpfungspunkt der Gruppierung, die durch jede partielle Formel (1.3.1) bis (1.3.20) dargestellt ist, an die Gruppierung -C(=O)- in Formel (1.0.0) bezeichnet; und das Symbol "→" den Anknüpfungspunkt der Gruppierung, die durch jede partielle Formel (1.3.1) bis (1.3.20) dargestellt ist, an die Gruppierung "E" in Formel (1.0.0) bezeichnet.
  • In Bezug auf die Komponente "B" der Verbindungen der Formel (1.0.0) ist beabsichtigt, dass sich der Ausdruck "Alkenyl", wie in diesem oder in anderen Zusammenhängen in der ganzen vorliegenden Beschreibung verwendet, alleine oder in Kombination verwendet, auf einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkenylrest bezieht, der von 2 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise von 2 bis 4 Kohlenstoffatome, enthält. Beispiele solcher Reste schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Ethenyl, E- und Z-Propenyl, Isopropenyl, E- und Z-Butenyl, E- und Z-Isobutenyl und E- und Z-Pentenyl.
  • Es ist bevorzugt, dass, wenn einer von R2 und R3 Wasserstoff ist, der andere ausgewählt sei aus der Gruppe, im Wesentlichen bestehend aus Isopropyl, sek.-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl; E- und Z-Isobutenyl und E- und Z-Pentenyl; Cylopentyl und Cyclohexyl; Cylcohexenyl und Cylopentadienyl.
  • An Komponente B in den Verbindungen der Formel (1.0.0) gebunden sind die verbleibenden Strukturelemente, welche durch die partielle Formel (1.4.0) dargestellt werden können:
  • Figure 00130001
  • Es wird zuerst angemerkt werden, dass die durch die partielle Formel (Ib) dargestellte Gruppierung direkt an Komponente B in der Gesamtverbindung der Formel (1.0.0) gebunden ist, und dass p eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 1 und 2, ist, so dass entweder eine oder zwei der Gruppierungen der Formel (1.4.0) an die Komponente B gebunden sein können. Gewöhnlich wird in den bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0) "p" als die ganze Zahl 1 ausgewählt werden. Außerdem erlauben gewisse partielle Formeln (1.1.2), etc., -Definitionen von B nicht, dass "p" als die ganze Zahl 2 ausgewählt wird. Dementsprechend trägt die Definition von "p" die Maßgabe mit sich, dass: "p" muss als 1 ausgewählt werden, wo B als partielle Formel (1.1.2), (1.1.13) oder (1.1.14) ausgewählt ist. Nichtsdestotrotz gibt es Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (1.0.0), bei welchen "p" als die ganze Zahl 2 ausgewählt werden wird. Ein Beispiel einer solchen Verbindung ist durch Formel (1.6.0) dargestellt:
  • Figure 00130002
  • E ist eine Einfachbindung oder ist eine verbrückende Gruppierung der partiellen Formel (1.9.0):
  • Figure 00130003
  • Wo E als eine Einfachbindung definiert ist, wird eine bestimmte Gruppe an Verbindungen der Formel (1.0.0) bereitgestellt, welche durch einen Carbonsäure- oder Carbonsäurefragment-Terminus reduzierter Größe gekennzeichnet ist. Folglich umfasst, wo "m" als die ganze Zahl 0 ausgewählt ist, der an Komponente B gebundene Terminus die Gruppierung: [-R]p, in welcher "p" vorzugsweise als die ganze Zahl 1 ausgewählt sein würde.
  • In den meisten der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist jedoch E als die verbrückende Gruppierung der obenstehenden partiellen Formel (1.9.0) definiert. Diese verbrückende Gruppierung umfasst eine substituierte Methylengruppe, an welche Substituent R1 und R1 a gebunden ist, wo R1 a Wasserstoff ist, wenn R1 wie oben definiert ist.
  • In den Teilen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obenstehende partielle Formel (1.4.0) dargestellt sind, wird die Gruppierung E von einer optionalen Methylen- oder Ethylenbrücke gefolgt: (-CH2-)m, wobei m eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 0, 1 und 2, ist. Es ist bevorzugt, dass eine Ethylenbrücke vorhanden ist, und sogar stärker bevorzugt, dass eine Methylenbrücke vorhanden ist. Eigentlich haben die bevorzugten Verbindungen der folgenden Erfindung folglich eine Ethylen- oder Propylenbrücke zwischen den "B"- und "R"-Komponenten der Formel (1.0.0), und folglich ist Substituent R1 an die α-Position dieser Ethylen- oder Propylenbrücke gebunden. Es ist möglich, dass der R1-Substituent abwesend ist, d.h., dass R1 Wasserstoff ist, und dies ist die bevorzugte Struktur in vielen der Verbindungen der Formel (1.0.0). Nichtsdestotrotz gibt es eine Anzahl anderer Verbindungen der Formel (1.0.0), bei welchen bevorzugt ist, dass der R1-Substituent vorliegt.
  • Letztlich ist die "R"-Komponente der Formel (1.0.0) unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -Tetrazolyl, -C(=O)-OR5, -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5 und -C(=O)-NH-S(=O)2R5.
  • Es ist bevorzugt, dass R C(=O)-OH ist. Jedoch schließen, zusätzlich zu solchen einfachen Carbonsäuren, andere bevorzugte Ausführungsformen von R α-, β- und γ-Ketosäuren ein, die innerhalb des Bereichs der partiellen Formel: -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5 enthalten sind. Wo k 0 ist, ist eine α-Ketosäure, wie z.B. Brenztraubensäure, eingeschlossen. Wo k 1 ist, ist eine β-Ketosäure, wie z.B. Acetessigsäure, eingeschlossen. Wo k 2 ist, ist eine γ-Ketosäure, wie z.B. Lävulinsäure, eingeschlossen.
  • Die R-Komponente schließt außerdem Sulfonamidocarbonylgruppierungen, definiert durch die partiellen Formeln: -C(=O)-NH-S(=O)2R5, ein.
  • Innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung sind die pharmazeutisch annehmbaren Derivate der Verbindungen der Formel (1.0.0) eingeschlossen. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Derivat", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, bezeichnet ein beliebiges pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (1.0.0).
  • Der Ausdruck "Patient", wie oben und in der ganzen vorliegenden Beschreibung verwendet, bezieht sich auf Säuger, einschließlich Menschen. Und wo der Ausdruck "Zelle" verwendet wird, bezieht er sich auf Säugerzellen, einschließlich menschlicher Zellen, sofern nicht etwas anderes angegeben ist.
  • Sobald synthetisiert, können die inhibitorischen Aktivitäten und VLA4-Spezifitäten der Verbindungen der Formel (1.0.0) gemäß dieser Erfindung unter Verwendung von in vitro- und in vivo-Assays bestimmt werden, welche im Detail weiter unten beschrieben sind.
  • Die wünschenswerte biologische Aktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) kann außerdem verbessert werden, indem darin geeignete Funktionalitäten angefügt werden, welche dazu dienen, vorhandene biologische Eigenschaften der Verbindung zu verstärken, die Selektivität der Verbindung für die vorhandenen biologischen Aktivitäten zu verbessern oder den vorhandenen biologischen Aktivitäten weitere wünschenswerte biologische Aktivitäten hinzuzufü gen. Solche Modifikationen sind im Fachgebiet bekannt und schließen jene ein, welche biologische Penetration in ein gegebenes biologisches System, z.B. Blut, das Lymphsystem und zentrale Nervensystem erhöhen; die orale Verfügbarkeit erhöhen; die Löslichkeit erhöhen, um Verabreichung durch Injektion zu erlauben; den Metabolismus zu verändern; und die Ausscheidungsrate der Verbindung der Formel (1.0.0) zu verändern.
  • Angesichts der obenstehenden Definitionen und anderer, überall in der vorliegenden Beschreibung verwendeter Definitionen, können andere chemische und biologische Ausdrücke, die hierin verwendet werden, vom Fachmann leicht verstanden werden. Die definierten Ausdrücke können alleine oder in beliebiger Kombination verwendet werden. Die bevorzugten und stärker bevorzugten Kettenlängen der Reste, welche hierin angegeben worden sind, treffen auf alle solche Kombinationen zu.
  • Ferner gemäß der obigen Beschreibungen gewisser bevorzugter eine Unterart betreffender ("subgeneric") und stärker bevorzugter eine Unterart betreffender Definitionen der Verbindungen der Formel (1.0.0), folgt eine Aufzählung bevorzugter und stärker bevorzugter Arten, um eine weitere Erläuterung der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
  • Verbindungen, welche die Gruppierung der allgemeinen Formel (1.1.0) einschließen:
    3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionsäure;
    3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-{2-fluorphenyl}ureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionsäure;
    2-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-{2-cyclopentylphenyl}ureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]essigsäure;
    3-[2-(3-Methyl-1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Methoxyphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Fluorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-Dimethylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Chlor-6-methylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-phenylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure;
    N-Hydroxy-3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionamid;
    3-[2-(1-{2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}but-3-enyl)thiazol-5-yl]propionsäure;
    3-[2-(1-{2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure;
    N-{1-[5-(3-Methansulfonylamino-3-oxopropyl)thiazol-2-yl]-3-methylbutyl}-2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetamid;
    2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}-N-{1-[5-(3-methansulfonylamino-3-oxopropyl)thiazol-2-yl]-3-methylbutyl]acetamid;
    3-[2-({2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}methyl)thiazol-5-yl]propionsäure; und
    3-{2-[(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)methyl]thiazol-5-yl}propionsäure.
  • Verbindungen, welche die Gruppierung der partiellen Formel (1.12) einschließen:
    3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]propionsäure;
    3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]propionsäure;
    3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-{2-methoxyphenyl}ureido)phenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]propionsäure;
    2-[2-(3-Methyl-1-{2-[3-methyl-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-oxazol-5-yl]essigsäure;
    3-[2-(3-Methyl-1-{2-[3-fluor-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-oxazol-5-yl]propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Fluorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-[2-(1-{2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}-3-methylbutyl)thiazol-5-yl]propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Dimethylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Chlor-6-methylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Methoxyphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(Phenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure;
    3-[2-(1-{2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}-3-butenyl)thiazol-5-yl]propionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Methylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}prop-2-ensäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Methylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}-1-hydroximinopropionsäure;
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Methylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-n-butyl]thiazol-5-yl}propionsäure; und
    3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Methylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}-1-methylsulfonylpropionamid.
  • Verbindungen, welche die Gruppierung der partiellen Formel (1.1.4) einschließen:
    3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionsäure;
    3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-{2-fluorphenyl}ureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionsäure;
    2-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-{2-cyclopentylphenyl}ureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]essigsäure;
    3-[3-(3-Methyl-1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionsäure.
  • Verbindungen, welche die Gruppierung der partiellen Formel (1.1.6) einschließen:
    3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionsäure;
    3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-{2-fluorphenyl}ureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionsäure;
    2-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-{2-cyclopentylphenyl}ureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]essigsäure;
    3-[3-(3-Methyl-1-{2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionsäure;
    3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]acrylsäure;
    3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]isoxazol-5-yl}propionsäure;
    3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]isoxazol-5-yl}-3-oxopropionsäureethylester;
    3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]-2-oxopropionsäureethylester; und
    3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]prop-2-ensäure.
  • Verbindungen, welche die Gruppierung der partiellen Formel (1.1.13) einschließen:
    3-(3-Isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure;
    3-(3-Isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-{2-methoxyphenyl)ureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure;
    2-(3-Isobutyl-2-oxo-4-{[3-methyl-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)essigsäure;
    3-(3-Isobutyl-2-oxo-4-{[3-fluor-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure; Verbindungen, welche die Gruppierung der partiellen Formel (1.1.14) einschließen:
    3-(3-Isobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure;
    3-(3-Isobutyl-6-oxo-4-{[4-(3-{2-methoxyphenyl}ureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure;
    2-(3-Isobutyl-6-oxo-4-{[3-methyl-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)essigsäure;
    3-(3-Isobutyl-6-oxo-4-{[3-fluor-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von Säuren, Estern oder anderen chemischen Verbindungsklassen, zu welchen die beschriebenen Verbindungen gehören, verwendet werden. Es liegt auch innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung, jene Verbindungen in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen gemäß im Fachgebiet gut bekannter Vorgehensweisen abgeleitet sind, zu verwenden. Solche gut bekannten, pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Besylat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Maleat, Mandelat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphonat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Natriumphosphat, Stearat, Succinat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiocyanat, Thiomalat, Tosylat und Undecanoat.
  • Basische Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Ammoniumsalze; Alkalimetallsalze, wie z.B. Natrium und Kalium; Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calcium und Magnesium; Salze mit organischen Basen, wie z.B. Dicyclohexylamin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Tris(hydroxymethyl)methylamin (Tromethamin), und Salze mit Aminosäuren, wie z.B. Arginin, Lysin, etc.. Verbindungen der vorliegen den Erfindung, welche basische Stickstoff-enthaltende Gruppen umfassen, können mit derartigen Mitteln quaternisiert werden, wie z.B. (C1-C4)-Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butyl-Chloriden, -Bromiden und -Iodiden; Di-(C1-C4)-alkylsulfat, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfaten; (C10-C18)-Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lau ryl-, Myristyl- und Stearyl-Chloriden, -Bromiden und -Iodiden; und Aryl-(C1-C4)-alkylhalogeniden; z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid. Solche Salze erlauben die Herstellung von sowohl wasserlöslichen als auch öllöslichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Unter den oben zitierten pharmazeutischen Salzen schließen jene, welche bevorzugt sind, ein, sind aber nicht limitiert auf, Acetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin.
  • Innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung sind multiple Salzformen eingeschlossen, bei einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die mehr als eine Gruppe enthält, die in der Lage ist, solche pharmazeutisch annehmbaren Salze zu bilden. Beispiele typischer multipler Salzformen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen einen beliebigen oder mehrere der oben beschriebenen inhibitorischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie auch oben beschrieben, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Carrier gemäß der Eigenschaften und erwarteten Leistung solcher Carrier, welche im sachbezogenen Fachgebiet gut bekannt sind.
  • Der Ausdruck "Carrier", wie hierin verwendet, schließt annehmbare Verdünnungsmittel, Exzipientien, Adjuvantien und Vehikel ein. Pharmazeutisch annehmbare Carrier, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Ionenaustauschzusammensetzungen; Aluminiumoxid; Aluminiumstearat; Lecithin, Serumproteine, z.B. menschliches Serumalbumin; Phosphate; Glycin; Sorbinsäure; Kaliumsorbat; Mischungen partieller Glyceride gesättigter pflanzlicher Fettsäuren; Wasser; Salze oder Elektrolyten, z.B. Prolaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid und Zinksalze; kolloidales Siliciumdioxid; Magnesiumtrisilicat; Polyvinylpyrrolidon, auf Cellulose basierende Substanzen; z.B. Natriumcarboxymethylcellulose; Polyethylenglykol; Polyacrylate; Wachse; Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere; und Wollfett bzw. Lanolin.
  • Genauer umfassen die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Verdünnungsmittel, Exzipientien, Adjuvantien und Vehikel Mitglieder, ausgewählt aus den Gruppen, die im Wesentlichen aus den Folgenden bestehen: azidifizierende und alkalisierende Mittel, zugegeben, um einen gewünschten oder vorgegebenen pH zu erhalten, umfassen azidifizierende Mittel, z.B. Essigsäure, Eisessig, Äpfelsäure und Propionsäure, und alkalisierende Mittel, z.B. Edetol, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid; Aerosol-Treibmittel, erforderlich, wo die pharmazeutische Zusammensetzung als ein Aerosol unter signifikantem Druck abgegeben werden soll, z.B. annehmbare halogenierte Kohlenwasserstoffe; Stickstoff; oder ein flüchtiger Kohlenwasserstoff, wie z.B. Butan, Propan, Isobutan, oder Gemische davon; antimikrobielle Mittel, einschließlich antibakterielle, fungizide und Antiprotozoen-Mittel, zugegeben, wo die pharmazeutische Zusammensetzung topisch angewendet wird, z.B. antimikrobielle Mittel, wie z.B. Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Kaliumsorbat und Sorbinsäure, und fungizide Mittel, wie z.B. Benzoesäure, Butylparaben, Ethylparaben, Methylparaben, Propylparaben und Natriumbenzoat; antimikrobielle Konservierungsmittel, zu den pharmazeutischen Zusammensetzungen zugegeben, um sie gegen das Wachstum potentiell schädlicher Mikroorganismen zu schützen, z.B. Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Propionatsalze, Phenoxyethanol, Methylparaben-Natrium, Propylparaben-Natrium, Natriumdihydroacetat, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, und Benzylalkohol; Antioxidantien, zugegeben, um alle Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung von Schaden oder Abbau durch oxidierende Mittel, die in der Zusammensetzung selbst oder der Verwendungsumgebung vorhanden sind, zu schützen, z.B. Anoxomer, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Hypophosphorsäure, Kaliummetabisulfit, Propyl, Octyl und Dodecylgallat, Natriummetabisulfit, Schwefeldioxid und Tocopherole; Puffermittel, verwendet, um einen gewünschten pH einer Zusammensetzung, sobald eingestellt, aufrecht zu erhalten, z.B. Calciumacetat, Kaliummetaphosphat, monobasisches Kaliumphosphat, und Weinsäure; und Chelatbildner, verwendet, um beim Aufrechterhalten der Ionenstärke der pharmazeutischen Zusammensetzung zu helfen, und um an destruktive Verbindungen und Metalle zu binden und diese effektiv zu entfernen, z.B. Dikaliumedetat, Dinatriumedetat und Edetinsäure.
  • Dermatologisch aktive Mittel werden den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugesetzt, die topisch anzuwenden sind, z.B. Wundheilungsmittel, wie z.B. Peptidderivate, Hefe, Panthenol, Hexylresorcin, Phenol, Tetracyclinhydrochlorid, Lamin und Kinetin, Glucocorticosteroide zur Behandlung von Entzündung, z.B. Hydrocortison, Dexamethason, Betamethason, Triamcinolon, Fluocinolon und Methylprednisolon, Retinoide zum Behandeln von Akne, Psoriasis, Hautaltern und Hautkrebs, z.B. Retinol, Tretinoin, Isotretinoin, Etretinat, Acitretin und Arotinoid, Immunosuppressiva zur Behandlung von Entzündung, z.B. Dapson und Sulfasalazin; milde antibakterielle Mittel, z.B. Resorcin, Salicylsäure, Benzoylperoxid, Erythromycin-Benzoylperoxid, Erythromycin, Clindamycin und Mupirocin, fungizide Mittel, z.B. Griseofulvin, Azole, wie z.B. Miconazol, Econazol, Itraconazol, Fluconazol und Ketoconazol, und Allylamine, wie z.B. Naftifin und Terfinafin, antivirale Mittel, z.B. Acyclovir, Famciclovir und Valacyclovir, Antihistaminika, z.B. Diphenhydramin, Terfenadin, Astemizol, Loratadin, Cetirizin, Acrivastin und "Temelastine", topische Anästhetika, z.B. Benzocain, Lidocain, Dibucain und Pramoxin-Hydrochlorid, topische Analgetika, z.B. Methylsalicylat, Campher, Menthol und Resorcin; topische Antiseptika zum Verhindern von Infektion, z.B. Benzalkoniumchlorid und Povidon-Iod; Vitamine und Derivate davon, wie z.B. Tocopherol, Tocopherolacetat, Retinsäure und Retinol.
  • Weitere Beispiele von Verdünnungsmitteln, Exzipiens, Adjuvantien und Vehikeln, verwendet in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, umfassen Mitglieder, ausgewählt aus den Gruppen, die im Wesentlichen aus den Folgenden bestehen: dispergierende und suspendierende Mittel, z.B. modifiziertes Carrageenan ("polygeenan"), Povidon und Siliciumdioxid; aufweichende bzw. lindernde Mittel, z.B. Kohlenwasserstofföle und -wachse, Triglyceridester, acetylierte Monoglyceride, Methyl- und andere Alkylester von C10-C20-Fettsäuren, C10-C20-Fettsäuren, C10-C20-Fettalkohole, Lanolin und Derivate, Polyalkoholester, wie z.B. Polyethylenglykol (200–600), Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Wachsester, Phospholipide und Sterine; Emulgatoren, verwendet zum Herstellen von Öl-in-Wasser-Emulsionen; Exzipientien, z.B. Laurocapram und Polyethylenglykolmonomethylether; Befeuchtungsmittel, z.B. Sorbit, Glycerin und Hyaluronsäure; Salbenbasen, z.B. Petrolatum, Polyethylenglykol, Lanolin und Poloxamer, Penetrationsverstärker, z.B. Dimethylisosorbid, Diethylglykolmonoethylether, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on und Dimethylsulfoxid (DMSO); Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate, Cetylpyridiniumchlorid, Propylparaben, quaternäre Ammoniumverbindungen, wie z.B. Kaliumbenzoat und Thimerosal; sequestrierende Mittel, umfassend Cyclodextrine; Lösungsmittel, z.B. Aceton, Alkohol, Amylenhydrat, Butylalkohol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Ethylacetat, Glycerin, Hexylenglykol, Isopropylalkohol, Isostearylalkohol, Methylalkohol, Methylenchlorid, Mineralöl, Erdnussöl, Phosphorsäure, Polyethylenglykol, Polyoxypropylen-l5-stearylether, Propylenglykol, Propylenglykoldiacetat, Sesamöl und gereinigtes Wasser; Stabilisatoren, z.B. Calciumsaccharat und Thymol; oberflächenaktive Substanzen, z.B. "lapyrium chloride"; Laureth 4, d.h., α-Dodecyl-ω-hydroxypoly(oxy-1,2-ethandiyl)- oder Polyethylenglykolmonododecylether.
  • Gemäß dieser Erfindung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung sein, z.B. einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension. Diese Suspension kann gemäß im Fachgebiet bekannter Techniken unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann außerdem eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral-annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z.B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden für gewöhnlich sterile, fette Öle als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann ein beliebiges mildes bzw. reizloses, fettes Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von Injekti onsmitteln verwendbar, wie es natürliche, pharmazeutisch annehmbare Öle, wie z.B. Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen, tun. Diese Öllösungen oder -suspensionen können außerdem ein langkettiges Alkohol-Verdünnungsmittel- oder -Dispergiermittel enthalten, wie z.B. Rh, HCIX oder ähnliche Alkohole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in irgendeiner oral annehmbaren Dosierungsform, einschließlich, aber nicht limitiert auf, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen, oral verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Carrier, die gewöhnlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, werden außerdem typischerweise zugegeben. Zur oralen Verabreichung in einer Kapselform schließen verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und nützliche Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung erforderlich sind, wird der aktive Inhaltsstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Falls gewünscht, können außerdem gewisse Süßstoffe, Geschmacksstoffe oder Farbstoffe zugegeben werden. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Vermischen des Mittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipiens, welches bei Raumtemperatur fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist, und folglich im Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole ein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können außerdem topisch verabreicht werden, insbesondere, wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe einschließt, die durch topische Applikation leicht zugänglich sind, einschließlich Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Intestinaltrakts. Für jede dieser Stellen oder Organe werden geeignete topische Formulierungen leicht hergestellt.
  • Topische Applikation für den unteren Intestinaltrakt kann in einer Rektalsuppositorium-Formulierung, wie oben beschrieben, oder in einer geeigneten Klistierformulierung bewerkstelligt werden. Topisch aktive transdermale Pflaster können auch verwendet werden.
  • Für topische Applikationen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die die aktive Komponente in einem oder mehreren Carrier(n) suspendiert oder aufgelöst enthält. Carrier für topische Verabreichungen der Verbindungen dieser Erfindung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die aktiven Komponenten suspendiert oder aufgelöst in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Carrier(n) enthält. Geeignete Carrier schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Für ophthalmische Verwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte ("micronized") Suspension in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung, oder, vorzugsweise, als Lösungen in isotonischer, steriler Salzlösung mit eingestelltem pH, entweder mit oder ohne ein Konservierungsmittel, wie z.B. Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für ophthalmische Verwendungen in einer Salbe, wie z.B. Petrolatum, formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch durch nasales Aerosol oder Inhalation durch die Verwendung eines Zerstäubers, eines Trockenpulver-Inhalators oder eines Dosieraerosols verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß im Fachgebiet pharmazeutischer Fomulierungen gut bekannter Techniken hergestellt und können als Lösungen in Salzlösung unter Einsatz von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsförderern, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen konventionellen solubilisierenden oder dispergierenden Mitteln hergestellt werden.
  • Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Carriermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, wird, abhängig von dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsmodus variieren. Es sollte jedoch verstanden werden, dass ein spezifisches Dosierungs- und Behandlungsmuster für einen bestimmten Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung, des Alters, Körpergewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts, der Ernährung bzw. Diät, Verabreichungszeit, Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombination und des Urteils des behandelnden Arztes und des Schweregrades der jeweiligen Krankheit, die behandelt wird. Die Menge an aktivem Bestandteil kann außerdem von dem therapeutischen oder prophylaktischen Mittel, sofern vorhanden, mit welchem der Bestandteil zusammen bzw. gleichzeitig verabreicht wird, abhängen.
  • Die Dosierungs- und Dosisrate der Verbindungen dieser Erfindung, effektiv zur Prävention, Inhibition, Supprimierung oder Reduktion von Zelladhäsion und folgenden oder assoziierten pathogenen Prozessen, die anschließend durch VLA-4 vermittelt sind, wird von einer Vielfalt von Faktoren, wie z.B. der Art des Inhibitors, der Größe des Patienten, dem Ziel der Behandlung, der Art der zu behandelnden Pathologie, der spezifischen verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzung und den Beobachtungen und Schlussfolgerungen des behandelnden Arztes, abhängen.
  • Beispielsweise werden bei oraler Dosierungsform, z.B. Tablette oder Kapsel, geeignete Dosierungslevel der Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 1,0 μg und etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 5,0 μg und etwa 5,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, stärker bevorzugt zwischen etwa 10,0 μg und etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und am stärksten bevorzugt zwischen etwa 20,0 μg und etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, des aktiven Bestandteils sein.
  • Wo die Dosierungsform topisch an die Bronchien und die Lunge verabreicht wird, z.B. mittels eines Pulverinhalators oder Zerstäubers, werden geeignete Dosierungslevel der Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 0,1 μg und etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 μg und etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, stärker bevorzugt zwischen etwa 1,0 μg und etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und am stärksten bevorzugt zwischen etwa 2,0 μg und etwa 0,05 mg/kg Körpergewicht pro Tag, des aktiven Bestandteils sein.
  • Unter Verwendung repräsentativer Körpergewichte von 10 kg und 100 kg, um den Bereich täglicher topischer Dosierungen, welche, wie oben beschrieben, verwendet werden könnten, zu veranschaulichen, werden geeignete Dosierungslevel der Verbindungen der Formel (1.0.0) zwischen etwa 1,0–10,0 μg und 10,0–100,0 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 5,0–50,0 μg und 5,0–50,0 mg pro Tag, stärker bevorzugt zwischen etwa 10,0–100,0 μg und 1,0–10,0 mg pro Tag, und am stärksten bevorzugt zwischen etwa 20,0–200,0 μg und etwa 0,5–5,0 mg pro Tag des aktiven Bestandteils, umfassend eine Verbindung der Formel (1.0.0), sein. Diese Bereiche an Dosierungsmengen repräsentieren Gesamtdosierungsmengen des aktiven Bestandteils pro Tag für einen gegebenen Patienten. Wie viele Male pro Tag eine Dosis verabreicht wird, wird von solchen pharmakologischen und pharmakokinetischen Faktoren, wie der Halbwertszeit des aktiven Bestandteils, welcher dessen Rate an Katabolismus und Clearance widerspiegelt, sowie dem minimalen und optimalen Blutplasmaspiegel oder anderen Körperflüssigkeitsspiegeln des aktiven Bestandteils, erlangt im Patienten, welche für therapeutische Wirksamkeit erforderlich sind, abhängen.
  • Zahlreiche andere Faktoren müssen auch beachtet werden, wenn man über die Anzahl von Dosen pro Tag und die Menge an aktivem Bestandteil pro Dosis, welche verabreicht werden wird, entscheidet. Nicht der unwichtigste solcher anderer Faktoren ist die individuelle Reaktion des Patienten, der behandelt wird. Folglich werden beispielsweise, wo der aktive Bestandteil verwendet wird, um Asthma zu behandeln oder zu verhindern, und topisch via Aerosol-Inhalation in die Lungen verabreicht wird, von einer Dosis bis vier Dosen, bestehend aus Betätigungen eines verteilenden Geräts, d.h., "Stöße" ("puffs") eines Inhalators, jeden Tag verabreicht werden, wobei jede Dosis von etwa 50,0 μg bis etwa 10,0 mg des aktiven Bestandteils enthält.
  • Im Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind Ausführungsformen, umfassend Zusammensetzungen, welche zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil, zusätzlich als therapeutisches Mittel aktive Bestandteile enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend im Wesentlichen aus antiinflammatorischen Corticosteroiden; Bronchodilatatoren; Antiasthmatika; nicht-steroidalen antiinflammatorischen Mitteln; Immunosuppressiva; Immunstimulantien; Antimetaboliten; Antipsoriatika und Antidiabetika. Spezifische Verbindungen innerhalb dieser Klassen können ausgewählt werden aus jenen, die unter den zutreffenden Überschriften in Comprehensive Medicinal Chemistry, Per gamon Press, Oxford, England, S. 970–986 (1990); und Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Aufl., Hardman, J. G., und Limbird, L. E., Hrsg., McGraw-Hill, 1996, deren Offenbarungen in ihrer Gesamtheit hierin durch Referenz inkorporiert sind, aufgelistet sind. Besonders bevorzugte, zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der Formel (1.0.0) einzuschließende, aktive Bestandteile sind antiinflammatorische Verbindungen, wie z.B. Theophyllin, Sulfasalazin und Aminosalicylate; Immunosuppressiva, wie z.B. Cyclosporin, FK-506 und Rapamycin; Antimetaboliten, wie z.B. Cyclophosphamid und Methotrexat; und Immunmodulatoren, wie z.B. die Interferone.
  • Noch weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer entzündlichen, Autoimmun- oder respiratorischen Krankheit durch Inhibieren von Zelladhäsion und folgenden oder assoziierten pathogenen Prozessen, die anschließend durch VLA-4 vermittelt sind. Wie schon genannt, spielt VLA-4-assoziierte Zelladhäsion eine zentrale Rolle bei einer Vielfalt von entzündlichen, Immun- und Autoimmunkrankheiten. Folglich kann die Inhibition von Zelladhäsion durch die Verbindungen dieser Erfindung bei Verfahren zum behandeln oder Verhindern von entzündlichen, Immun- und Autoimmunkrankheiten eingesetzt werden. Vorzugsweise sind die mit den Verfahren dieser Erfindung zu behandelnden Krankheiten ausgewählt aus Asthma, Arthritis, Psoriasis, Transplantationsabstoßung, Multipler Sklerose, Diabetes und Reizdarmkrankheit.
  • Die oben beschriebenen Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (1.0.0) in der Form von Monotherapie einsetzen, aber die Verfahren können auch in der Form von Mehrfachtherapie, bei welcher eine oder mehrere Verbindung(en) der Formel (1.0.0) in Kombination mit einem bekannten antiinflammatorischen, immunmodulierenden, immunstimulierenden oder immunosuppressiven Mittel gleichzeitig verabreicht wird/werden, verwendet werden. Die Ausdrücke "gleichzeitig verabreicht" oder "gleichzeitige Verabreichung", wie hierin verwendet, sollen die therapeutische Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel (1.0.0) in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mittel(n) bedeuten, einschließlich, aber nicht limitiert auf, Verabreichung der Kombination therapeutisch aktiver Mittel in einer Einzeldosisform oder in Mehrfachdosisformen, die den gleichen Applikationsweg oder verschiedenen Applikationswege repräsentieren, wobei die Mehrfachdosisformen zu im Wesentlichen der gleichen Zeit oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden.
  • Im Anschluss an die Synthese beliebiger der oben zitierten, bevorzugten Spezies der vorliegenden Erfindung oder irgendwelcher anderer Verbindungen, die in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, können die biologischen Aktivitäten, betreffend der VLA-4-Spezifitäten der Verbindungen, unter Verwendung eines oder mehrerer der zahlreichen in vitro- und in vivo-Assays bestimmt werden, welche vordem in der zum Fachgebiet gehörigen technischen Literatur beschrieben worden sind. Beispielsweise betreffen einige der nun sehr gut etablierten Assayverfahren und -modelle die Messung von VLA-4-Aktivität durch das Bestimmen der Konzentration eines Testkandidaten-Inhibitors, die erforderlich ist, um das Binden von VLA-4-exprimierenden Zellen an Fibronectin- oder CS-1-beschichtete Platten zu blockieren. Bei diesem Assay werden Mikrotitervertiefungen entweder mit Fibronectin (enthaltend die CS-1-Sequenz), CS-1-Peptid oder löslichem VCAM-1 beschichtet. Sobald die Vertiefungen beschichtet sind, werden dann variierende Konzentrationen der Testverbindung zusammen mit geeignet markierten, VLA-4-exprimierenden Zellen zugegeben. Alternativ kann die Testverbindung zuerst zugegeben werden und mit den beschichteten Vertiefungen vor der Zugabe der Zellen inkubieren gelassen werden. Die Zellen werden in den Vertiefungen mindestens 30 Minuten lang inkubieren gelassen. Auf die Inkubation folgend werden die Vertiefungen geleert und gewaschen. Inhibition der Bindung wird durch Quantifizieren der Fluoreszenz oder Radioaktivität, gebunden an die Platte, für jede der verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung, sowie für Kontrollen, die keine Testverbindung enthalten, gemessen. Jedoch ist der gerade beschriebene Assay weniger bevorzugt als andere Assays, die weiter unten beim Bestimmen der VLA-4-Aktivität der Verbindungen der Formel (1.0.0) genannt sind.
  • VLA-4-exprimierende Zellen, die in diesem Assay verwendet werden können, schließen Ramos-Zellen, Jurkat-Zellen, A375-Melanomzellen sowie menschliche Peripherblutlymphozyten (PBL) ein. Die in diesem Assay verwendeten Zellen können Fluoreszenz- oder radioaktiv markiert sein.
  • Um die VLA-4-inhibitorische Spezifität von Testverbindungen zu bewerten, können Assays für andere Hauptgruppen von Integrinen, d.h., β2 und β3, sowie andere βi-Integrine, wie z.B. VLA-5, VLA-6 und α4β7, durchgeführt werden. Diese Assays können ähnlich zu den oben beschriebenen Adhäsionsinhibitionsassays und direkten Bindungsassays sein, wobei man die geeignete Integrin-exprimierende Zelle und den korrespondierenden Liganden ersetzt. Beispielsweise exprimieren polymorphonucleäre Zellen (PMNs) β2-Integrine auf ihrer Oberfläche und binden an ICAM; während β3-Integrine an der Plättchenaggregation beteiligt sind und Inhibition in einem Standard-Plättchenaggregationsassay gemessen werden kann. VLA-5 bindet spezifisch an Arg-Gly-Asp-Sequenzen, während VLA-6 an Laminin bindet. Weiterhin ist α4β7 ein kürzlich entdecktes Homolog von VLA-4, welches auch Fibronectin und VCAM bindet sowie MAdCAM-1 bindet. Spezifität hinsichtlich α4β7 wird in einem Bindungsassay bestimmt, der CS-1, VCAM oder MAdCAM-1 und eine Zelllinie verwendet, die α4β7, nicht aber VLA-4 exprimiert, wie z.B. RPMI-8866-Zellen.
  • Sobald VLA-4-spezifische Inhibitoren identifiziert sind, können sie in in vivo-Assays weiter charakterisiert werden. Ein solcher Assay testet die Inhibition von Allergien-induzierter Luftwege-Hypersensitivität ("airway hyperresponsiveness") und Zellzustrom, wie von Henderson et al., "Blockade of CD49d (α4 integrin) on intrapulmonary but not circulating leukocytes inhibits airway inflammation and hyperresponsiveness in a mouse model of asthma", J. Clin. Invest. 100(12), S. 3083–92 (1997), beschrieben. In diesem Assay werden Mäuse durch ip-Exposition gegenüber einem Reizmittel, wie z.B. Ovalbumin, sensibilisiert. Auf einen Erho lungszeitraum erfolgend, werden die Mäuse durch Aerosol-Exposition gegenüber dem Allergen herausgefordert ("challenged"). Vor der Aerosol-Exposition werden den Mäusen verschiedene Dosen des VLA-4-Inhibitors durch intratracheale Injektion gegeben. In vivo-Inhibition von Zelladhäsions-assoziierter Entzündung wird durch das Messen der Anzahl von Zellen und Cytokinen in der Bronchialalveolar-Spülflüssigkeit bewertet. Auf diese Weise kann man jene Inhibitoren dieser Erfindung identifizieren, welche am besten zum Inhibieren von Entzündung geeignet sind.
  • Ein weiterer in vivo-Assay, der eingesetzt werden kann, ist der Primaten-Asthma-Assay. Dieser Assay wird im Wesentlichen wie in Turner, C. R., et al., "Characterization of a primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents", Inflammation Research, 45(5), S. 239– 45 (1996), beschrieben, durchgeführt, dessen Offenbarung hierin in ihrer Gesamtheit durch Referenz inkorporiert ist. Dieser Assay misst die Inhibition von Ascaris-Antigen-induzierten Spätphasen-Luftwegsreaktionen und Luftwegs-Hypersensitivität in allergischen Primaten, folgend auf die Verabreichung von Anti-Allergie/Anti-Asthma-Mitteln.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert sein, die oral, parenteral, durch Inhalation (Dosieraerosol, Trockenpulver-Inhalator oder Zerstäuber), topisch, rektal, nasal, intraokular, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden können. Wie hierin verwendet, schließt der Ausdruck "parenteral" subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
  • Die Verbindungen der Formel (1.0.0) können gemäß gut bekannter Verfahren zum Durchführen der Synthese organischer Verbindungen, welche der Natur nach nicht-peptidisch oder semi-peptidisch sind, hergestellt werden. Eine Anzahl unterschiedlicher Verfahren ist verfügbar, welche vollständig in der technischen Literatur offenbart sind und mit welchen der erfahrene Durchschnittsfachmann vertraut sein wird. Die folgende Beschreibung mehrerer solcher Syntheseschemata ist nur repräsentativ und nicht beabsichtigt, in irgendeiner Weise limitierend zu sein. Eine Anzahl von Abkürzungen wird in dieser Beschreibung verwendet, um Platz zu sparen. Obwohl diese Abkürzungen dem Durchschnittsfachmann auch gut bekannt sind, sind sie unmittelbar unterhalb zur Klarheit und Zweckmäßigkeit dargelegt:
  • Figure 00270001
  • Eine Gruppe bevorzugter A-Komponenten der Verbindungen der Formel (1.0.0) sind oben beschrieben und durch die partiellen Formeln (IVb) bis (IVu) veranschaulicht worden. Die grundlegendste dieser Komponenten ist die der Formel (IVc), d.h., 4-(N'-Phenylharnstoff) phenylmethyl. Das folgende schematische Synthesediagramm veranschaulicht ein verallgemeinertes Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formeln (1.4.0)–(1.4.20):
  • Syntheseschema I – Stufe A
    Figure 00280001
  • Das Ausgangsmaterial Ar-NCO ist ein Isocyanat, bei welchem "Ar" dieselbe Definition wie die A-Komponente der Formel (1.0.0) bezüglich der Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Gruppierungen, substituiert mit 0 bis 3 R10, aufweist. Isocyanat-Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Komponente A, wie durch die partiellen Formeln (1.4.1) bis (1.4.20) dargestellt, sind kommerziell beispielsweise von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53233, wie folgt, erhältlich:
  • Figure 00280002
  • Pyridyl-Analoga der obigen Phenylisocyanate können verwendet werden, um die korrespondierenden Verbindungen der Formel (1.0.0) herzustellen, wo die A-Komponente eine Pyridylgruppe enthält.
  • Eines der oben beschriebenen Isocyanate wird mit einer Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Essigsäure, die eine Amingruppe in der 4-Position aufweist, umgesetzt. Die Addition von Aminen an Isocyanate ist eine gut bekannte Reaktion, welche substituierte Harnstoffe auf leichte Weise bereitstellt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, mit Triethylamin bei leicht erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Der Reaktant, der verwendet wird, um den Großteil der A-Komponenten, veranschaulicht als partielle Formeln (1.4.1)–(1.4.20), herzustellen, ist 4-Aminophenylessigsäure, kommerziell erhältlich von der oben genannten Aldridge Chemical Company.
  • Der disubstituierte Harnstoff (2.1.2), hergestellt wie in dem oben angezeigten Reaktionsschema, welcher den Reaktanten bildet, der schließlich in Komponente A der Verbindungen der Formel (1.0.0) resultiert, wird als nächstes mit dem Reaktanten, der schließlich in Komponente B, einer der partiellen Formel (1.1.0)–(1.1.14) resultiert, umgesetzt. Beispielsweise kann der B-Komponenten-Reaktant, derjenige der partiellen Formel (1.7.0), unten in Formel (IIIo-a) veranschaulicht, sein:
  • Figure 00290001
  • Komponente B-Reaktanten des in Formel (IIIo-a) veranschaulichten Typs können gemäß in der technischen Literatur des relevanten Fachgebiets gut bekannter Verfahren hergestellt werden. Siehe beispielsweise Bhatt, U.; Mohamed, N.; Just, G.; Tetrahedron Lett., 1997, 38(21), 3679–3682; und Sugihara, H., et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 489–502.
  • Die Reaktion zwischen dem Komponente A-bildenden Reaktanten und dem Komponente B-bildenden Reaktanten wird vom Durchschnittsfachmann als eine erkannt werden, die die Acylierung eines Amins durch eine Carbonsäure einbezieht, die so durchgeführt werden kann, dass sie mit guter Ausbeute bei Raumtemperatur oder leicht darüber abläuft, indem man Kopplungsmittel verwendet, wie z.B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC1) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT); Dicyclohexylcarbodiimid (DCC1); N,N'-Carbonyldiimidazol; POCl3; TiCl4; SO2ClF; Ti(OBu)4; P2I4; Bu3N; Benzotriazol-1-yldiethylphosphat; N,N,N',N'-Tetramethyl(succinimido)uroniumtetrafluorborat; und vorzugsweise Diisopropylethylamin (DIEA) und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP). Diese Reaktion kann in dem folgenden schematischen Synthesediagramm veranschaulicht werden, welches einen verallgemeinerten Herstellungsprozess der Verbindungen der Formel (1.0.0) liefert:
  • Syntheseschema I – Stufe B
    Figure 00290002
  • Der Piperazinyl-Reaktant (2.1.3) für Komponente B wird in der Form des (C1-C4)-Alkylesters der Säure verwendet, welcher als eine blockierende Gruppe dient, um die Reaktion der Carbonsäuregruppe mit der einen Teil der Piperazinylgruppierung bildenden sekundären Amingruppe anderer Reaktanten (2.1.3), die im Reaktionsgemisch vorliegen, zu verhindern. Die Kopplungsmittel fördern die Kondensation der Reaktanten (2.1.2) und (2.1.3), um das Intermediat (2.1.4) zu liefern, welches eine Verbindung der Formel (1.0.0) ist, wobei R als O(C1-C6)-Alkyl definiert ist. Um das Endprodukt von Formel (1.0.0) in der Form der Säure herzustellen, ist eine zusätzliche Stufe erforderlich, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt:
  • Syntheseschema I – Stufe C
    Figure 00300001
  • Die wässrig-basische Verseifung wird in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise tert.-Butanol, wie angezeigt, durchgeführt. Nachfolgende Neutralisation wird unter Verwendung von 1 N HCl als die wässrige Mineralsäure durchgeführt, und die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die oben beschriebene Synthese ist auf die Verbindungen der Formel (1.0.0) breit anwendbar. Um die Synthese noch klarer zu machen, ist unten Syntheseschema I-α, Stufen A bis C, mit Bezugnahme auf eine bestimmte Verbindung der vorliegenden Erfindung, dargelegt:
  • Syntheseschema I – α
    Figure 00300002
  • Verbindungen der Formel (1.0.0), bei welchen die B-Komponente eine Gruppierung der partiellen Formel (1.4.4), d.h., eine Isoxazolylgruppe, ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei welchem die zwei letzten Schritte ähnlich zu den zwei letzten Schritten Stufe B und C des in Syntheseschema I veranschaulichten Verfahrens sind. Die Herstellung des Amin-Reaktanten, welcher Komponente B der partiellen Formel (1.4.4) produziert, ist, allgemein für die Verbindungen der Formel (1.0.0), im folgenden Syntheseschema II – Stufe A veranschaulicht:
  • Syntheseschema II – Stufe A
    Figure 00310001
  • In Stufe A dieser Synthese ist das Ausgangsmaterial ein 1-Formylderivat von Carbaminsäure, das eine Schutzgruppe R aufweist und die gewünschten R2- und R3-Substituenten aufweist der allgemeinen Formel: ROC(=O)NHC(R2)(R3)CH(=O). Dieses Aldehyd-Ausgangsmaterial wird mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser und Methanol, umgesetzt, um das korrespondierende Oxim gemäß einem gut bekannten Verfahren herzustellen, welches Carbonyladdition und Elimination von Wasser beinhaltet, bei welchem ein optimaler pH von etwa 4 aufrecht erhalten wird.
  • Syntheseschema II – Stufe B
    Figure 00310002
  • Das Oxim (Hydroxyiminomethyl)-Intermediat (2.1.7) wird in die gewünschte Isoxazolyl-enthaltende B-Komponente der partiellen Formel (IIIe), Intermediat (2.1.8), umgewandelt, indem (2.1.7) mit Natriumhypochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF oder Methylenchlorid, zu seinem korrespondierenden Nitrit-N-oxid oxidiert wird; und das Nitrit-N-oxid in situ mit einem geeigneten terminalen Alkylalkenoat umgesetzt wird. Diese [2 + 3]-Cycloadditionsreaktion ist in der Literatur als ein Verfahren zur Herstellung der Isoxazolin-Ringstruktur gut bekannt. Siehe z.B. Synthesis, 508–9, 1982.
  • Syntheseschema II – Stufe C
    Figure 00320001
  • Das Benzylcarbamat (2.1.8) wird in das primäre Amin (2.1.9) durch Verwenden eines der folgenden Reagentien umgewandelt, indem die publizierten Literatur-Verfahren verwendet werden: H2/Pd-C (Ber., 65, S. 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem., 17, S. 1564, 1952); 70% HF, Pyridin (J. Chem. Soc., Chem. Commun., S. 451, 1976) oder CF3SO3H (J. Chem. Soc., Chem. Commun., S. 107, 1974).
  • Die oben beschriebene Synthese ist breit auf die Verbindungen der Formel (1.0.0) anwendbar. Um die Synthese noch klarer zu machen, ist unten Syntheseschema II, Stufen A bis D, mit Bezugnahme auf eine bestimmte Verbindung der vorliegenden Erfindung dargelegt (wo Stufe D analog zu Stufen B und C in Schema I ist):
  • Syntheseschema II – a
    Figure 00320002
  • Figure 00330001
  • Verbindungen der Formel (1.0.0), bei welchen die B-Komponente eine Gruppierung der partiellen Formel (1.1.6), d.h., eine Isoxazolgruppe, ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei welchem die letzten zwei Stufen ähnlich zu Stufen B und C des in Syntheseschema I veranschaulichten Verfahrens sind, hergestellt werden. Herstellung des Amin-Reaktanten, welcher Komponente B der partiellen Formel (1.1.6) produziert, wird, allgemein für die Verbindungen der Formel (1.0.0), in dem folgenden Syntheseschema veranschaulicht:
  • Syntheseschema III – Stufe A
    Figure 00330002
  • Das Oxim (Hydroxyiminomethyl)-Intermediat (2.1.7) wird in die gewünschte Isoxazolenthaltende B-Komponente der partiellen Formel (1.1.6), Intermediat (2.1.11) umgewandelt, indem (2.1.7) mit Natriumhypochlorit in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF oder Methylenchlorid, zu seinem korrespondierenden Nitril-N-oxid oxidiert wird; und das Nitril-N-oxid in situ mit einem geeigneten terminales Alkylalkinoat umgesetzt wird. Diese [2 + 3]-Cycloadditionsreaktion ist in der Literatur als ein Verfahren zur Herstellung der Isoxazol-Ringstruktur gut bekannt. Siehe z.B. Synthesis, 508–9, 1982.
  • Syntheseschema III – Stufe B
    Figure 00340001
  • Das Benzylcarbamat (2.1.11) wird in das primäre Amin (2.1.12) umgewandelt, indem eines der folgenden Reagentien unter Verwendung der publizierten Literatur-Vorgehensweisen verwendet: H2/Pd-C (Ber., 65, S. 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem., 17, S. 1564, 1952); 70% HF, Pyridin (J. Chem. Soc., Chem. Commun., S. 451, 1976) oder CF3SO3H (J. Chem. Soc., Chem. Commun., S. 107, 1974).
  • Die oben beschriebene Synthese ist weit auf die Verbindungen der Formel (1.0.0) anwendbar. Um die Synthese noch klarer zu machen, ist unten Syntheseschema III, Stufen A bis C, mit Bezugnahme auf eine bestimmte Verbindung der vorliegenden Erfindung dargelegt (wo Stufe D analog zu Stufen B und C in Schema I ist):
  • Syntheseschema III – a
    Figure 00340002
  • Figure 00350001
  • Verbindungen der Formel (1.0.0), bei welchen die B-Komponente eine Gruppierung der partiellen Formel (1.1.0), d.h., eine Oxazolingruppe, ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das allgemein in dem folgenden Syntheseschema veranschaulicht ist:
  • Syntheseschema IV – Stufe A
    Figure 00350002
  • Die Kondensation von Carbonsäure (2.1.2) und Amin (2.1.14), um den tert.-Butylester (2.1.15) zu ergeben, ist in Stufe A gezeigt und ist analog zu der Reaktion in Syntheseschema I, Stufe B. Der tert.-Butylester wird in seine korrespondierende Säure (2.1.16) umgewandelt, indem er bei oder nahe Raumtemperatur sauren Bedingungen unterworfen wird, wie beispielsweise HCl in einem Lösungsmittel, wie Dioxan. Die Umwandlung von (2.1.15) in (2.1.16) ist unten in Stufe B gezeigt.
  • Syntheseschema IV – Stufe B
    Figure 00360001
  • Die Intermediatsäure (2.1.16) wird mit Amin (2.1.17) kondensiert, um Amid (2.1.18) zu ergeben, wie es in Stufe C unten gezeigt wird, und ist analog zu der Reaktion in Syntheseschema I, Stufe B. Intermediatamid 19(2.1.18) wird zu Oxazolin (2.1.19) in Gegenwart von Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), wie unten in Stufe D gezeigt, unter Verwendung von Literatur-Verfahren cyclisiert (Pinto et al., Tetrahedron Lett. 30, S. 3349, 1989; Jones et al., Tetrahedron Lett. 31, S. 3649, 1989).
  • Syntheseschema IV – Stufe C
    Figure 00360002
  • Syntheseschema IV – Stufe D
    Figure 00360003
  • Schließlich wird die gewünschte Säure (2.1.20) aus Ester (2.1.19) in Gegenwart von wässriger Base, wie in Stufe E unten gezeigt, erhalten, und ist analog zur Reaktion in Syntheseschema I, Stufe C.
  • Syntheseschema IV – Stufe E
    Figure 00370001
  • Die oben beschriebene Synthese ist auf die Verbindungen der Formel (1.0.0) weit anwendbar. Um die Synthese noch klarer zu machen, ist unten bezüglich einer bestimmten Verbindung der vorliegenden Erfindung Syntheseschema IV, Stufen A bis E, dargelegt:
  • Syntheseschema IV – α
    Figure 00370002
  • Figure 00380001
  • Verbindungen der Formel (1.0.0), bei welchen die B-Komponente eine Gruppierung der partiellen Formel (1.1.2), d.h., eine Oxazolgruppe, ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das allgemein in dem folgenden Syntheseschema veranschaulicht ist:
  • Syntheseschema V – Stufe A
    Figure 00380002
  • Intermediatsäure (2.1.22) wird mit Amin (2.1.23) kondensiert, um Amid (2.1.24) zu ergeben, wie in Stufe A gezeigt, und ist analog zu der Reaktion in Syntheseschema I, Stufe B. Intermediatamid (2.1.24) wird in Gegenwart von Phosphoroxychlorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 110°C, wie in Stufe B unten gezeigt, zu Oxazol (21.25) cyclisiert (J. Org. Chem. 55, S. 386, 1990).
  • Syntheseschema V – Stufe B
    Figure 00390001
  • Das Benzylcarbamat (2.1.25) wird durch Verwenden eines der folgenden Reagentien unter Verwendung der publizierten Literatur-Verfahren in das primäre Amin (2.1.26) umgewandelt: H2/Pd-C (Ber., 65, S. 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem., 17, S. 1564, 1952); 70% HF, Pyridin (J. Chem. Soc., Chem. Commun., S. 451, 1976) oder CF3SO3H (J. Chem. Soc., Chem. Commun., S. 107, 1974). Amin-Intermediat (2.1.26) wird unter Verwendung von zu Syntheseschema I, Stufen B und C, analogen Reaktionen in Verbindungen der Formel (1.0.0) umgewandelt.
  • Syntheseschema V – Stufe C
    Figure 00390002
  • Die oben beschriebene Synthese ist auf die Verbindungen der Formel (1.0.0) weit anwendbar. Um die Synthese noch klarer zu machen, ist unten Syntheseschema V, Stufen A bis C, bezüglich einer bestimmten Intermediatverbindung der vorliegenden Erfindung dargelegt:
  • Syntheseschema V – α
    Figure 00400001
  • Verbindungen der Formel (1.0.0), bei welchen die B-Komponente eine Gruppierung der partiellen Formel (1.1.2), d.h., eine Thiazolgruppe, ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das allgemein in dem folgenden Syntheseschema veranschaulicht ist:
  • Syntheseschema VI – Stufe A
    Figure 00400002
  • Intermediatamid (2.1.24) wird unter Verwendung der Literatur-Bedingungen von Lawessons Reagens [2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid] in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 110°C, wie in Stufe A gezeigt, zu Thiazol (2.1.27) cyclisiert. Das Benzylcarbamat (2.1.27) wird durch Verwenden eines der folgenden Reagentien unter Verwendung der publizierten Literatur-Verfahren in das primäre Amin (2.1.28) umgewandelt: H2/Pd-C (Ber., 65, S. 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem., 17, S. 1564, 1952); 70% HF, Pyridin (J. Chem. Soc., Chem. Commun., S. 451, 1976) oder CF3SO3H (J. Chem. Soc., Chem. Commun., S. 107, 1974). Amin-Intermediat (2.1.28) wird unter Verwendung von Reaktionen, analog zu Syntheseschema I, Stufen B und C, in Verbindungen der Formel (1.0.0) umgewandelt.
  • Syntheseschema VI – Stufe B
    Figure 00410001
  • Die oben beschriebene Synthese ist auf die Verbindungen der Formel (1.0.0) weit anwendbar. Um die Synthese noch klarer zu machen, ist unten Syntheseschema VI, Stufen A und B, bezüglich einer bestimmten Intermediatverbindung der vorliegenden Erfindung dargelegt:
  • Syntheseschema VI – α
    Figure 00410002
  • Verbindungen der Formel (1.0.0), bei welchen die B-Komponente eine Gruppierung der partiellen Formel (1.3.0), z.B. eine Pyrrolidin-2-ylthiazol-5-yl-Gruppe, ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das allgemein in dem folgenden Syntheseschema veranschaulicht ist:
  • Syntheseschema VII – Stufe A
    Figure 00420001
  • Die Pyrrolidindicarbonsäure (2.3.0), als ein geschützter Diester, wird unter Reaktionsbedingungen, welche analog zu jenen oben in Syntheseschema I, Stufe B, Beschriebenen sind, mit Amin (2.3.1) kondensiert, um Amid (2.3.2) zu ergeben. Das Amid (2.3.2) wird als nächstes unter Verwendung von Lawessons Reagens unter im Fachgebiet gut bekannten und hierin im Detail weiter beschriebenen Bedingungen, zu dem Thiazol (2.3.3) cyclisiert. Diese Reaktion ist in Syntheseschema VII, Stufe B, wie folgt veranschaulicht:
  • Syntheseschema VII – Stufe B
    Figure 00420002
  • Das Thiazol (2.3.3), hergestellt wie oben beschrieben enthält nun die Pyrrolidin-2-ylthiazol-5-yl-Komponente welche ein Schlüsselteil der Verbindungen der Formel (1 0 0) ist, bei welchen die B-Komponente eine Gruppierung der partiellen Formel (1.3.0) ist. Die verbleibenden Komponenten einer Verbindung der Formel (1.0.0) werden in den nachfolgenden, unten veranschaulichten Stufen hergestellt. Das Stickstoffatom der Pyrrolidinylgruppe wird entschützt, um das Pyrrolidinylthiazol (2.3.4) zu bilden. Dies wird von der Kondensation von (2.3.4) mit einem o-Tolylureido-Phenylessigsäure-Reaktanten (2.3.5), welcher den linken Anteil einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bereitstellt, gefolgt. Dort wird dadurch ein "R"-Ester einer Verbindung der Formel (1.0.0), (2.3.6), wie in Syntheseschema VII, Stufe C, wie folgt gezeigt, gebildet:
  • Syntheseschema VII – Stufe C
    Figure 00430001
  • In einer letzten Stufe wird der Ester (2.3.6) gemäß gut bekannter Vorgehensweisen reduziert, um die korrespondierende Carbonsäure (2.3.7) zu ergeben. Diese Stufe wird als Syntheseschema VII, Stufe D, wie folgt veranschaulicht:
  • Syntheseschema VII – Stufe D
    Figure 00430002
  • ERLÄUTERNDE BEISPIELE VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Verbindungen, Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung weiter. Es ist aber nicht beabsichtigt, dass diese dadurch den Bereich der vorliegenden Erfindung einschränken. Eine Anzahl von Abkürzungen wird in den folgenden Beispielen verwendet, um Platz zu sparen. Obwohl diese Abkürzungen dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, sind sie unmittelbar unterhalb zur Klarheit und zum Nutzen des Lesers dargelegt:
    BOP Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
    DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
    DIEA Diisopropylethylamin
    DMF Dimethylformamid
    EDC1 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    HOBT 1-Hydroxybenzotriazol
    THF Tetrahydrofuran
  • BEISPIEL 1 A. 3-3-Isobutyl-2-oxo-4-{[4-3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)buttersäure
    Figure 00440001
  • Eine Lösung von 3-(3-Isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)buttersäuremethylester (20 mg, 0,038 mmol) in einem Gemisch von 1 ml 0,1 N NaOH und 1 ml tert.-Butanol wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, in Wasser (5 ml) gelöst und mit Ether (5 ml × 2) extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit 1 N HCl auf pH < 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, fltriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 16 mg der Titelverbindung als gelbes, klebriges Öl zu ergeben. MS [M + 1]+ 509,3, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,88–1,70 (m, 12H), 2,25 (s, 3H), 2,34–4,96 (m, 10H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11–7,40 (m, 6H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
  • B. 3-(3-Isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)buttersäuremethylester
    Figure 00440002
  • Zu einem gerührten Gemisch von [4-(3-o-Tolylureido)phenyl]essigsäure (55 mg, 0,19 mmol), Diisopropylethylamin (0,17 ml), BOP (86 mg, 0,19 mmol) in DMF (1 ml) wurde 3-(3-Isobutyl-2-oxopiperazin-1-yl)buttersäuremethylester (50 mg, 0,19 mmol) gegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5% Citronensäure, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen; über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduzier tem Druck konzentriert. Säulenchromatogaphie an Kieselgel, eluierend mit 2% MeOH/CH2Cl2, ergab 20 mg der Titelverbindung als gelben, amorphen Feststoff. MS [M + 1]+ 523,3.
  • C. [4-(3-o-Tolylureido)phenyl]essigsäure
    Figure 00450001
  • Ein gerührtes Gemisch aus 4-Aminophenylessigsäure (15,0 g) und o-Tolylisocyanat (10,2 ml) in CH2Cl2 (200 ml) wurde mit Triethylamin (13,8 ml) versetzt. Nach 1 h wurde die resultierende homogene Lösung unter reduziertem Druck konzentriert, in Wasser (100 ml) gelöst und mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert. Das cremefarbene Präzipitat wurde filtriert, in THF (200 ml) suspendiert, und 10 ml konz. HCl wurde zugegeben. Die resultierende homogene Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und aus EtOAc (800 ml) rekristallisiert, um 22 g der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 221–2°C; MS [M + 1]+ 285,2; Analyse berechnet für C16H16N2O3: C (67,59), H (5,67), N (9,85). Gefunden: C (67,22), H (5,78), N (9,69).
  • D. -(3-Isobutyl-2-oxopiperazin-1-yl)buttersäuremethylester: MS [M + 1]+ 257,3
    Figure 00450002
  • Die Titelverbindung kann vom Fachmann unter Verwendung einer der folgenden Literatur-Referenzen hergestellt werden: (a) Bhatt, U.; Mohamed, N.; Just, G., Tetrahedron Lett. 1997, 38(21), 3679–82; oder (b) Sugihara, H., et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 489–502.
  • BEISPIEL 2 A. 3-(3-(3-Methyl-1-{2-[4(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00450003
  • Ein Gemisch aus 3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionsäuremethylester (17 mg) in tert.-BuOH (1 ml) und 0,1 N NaOH (1 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 h wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, in Wasser (5 ml) gelöst und mit EtOAc (5 ml × 3) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit 1 N HCl auf pH 3 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff zu ergeben. Smp. = ?; MS [M + 1]+ 493,2; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,87 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,53–1,66 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,11–7,36 (m, 6H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
  • B. 3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionsäuremethylester
    Figure 00460001
  • Eine gerührte Lösung von [4-(3-o-tolylureido)phenyl]essigsäure (305 mg, 1,07 mmol), DIEA (1,3 ml), HOBT (120 mg, 0,89 mmol) und EDC1 (170 mg, 0,89 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3-[3-(1-Amino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionsäuremethylesterhydrobromid (272 mg, 0,85 mmol) in CH2Cl2 (12 ml) versetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und in Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (20 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, fltriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-40-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelsäule und Eluieren mit 65% EtOAc/Hexan gereinigt, um 220 mg der Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff zu ergeben. Smp. 153–4°C; MS [M + 1]+ 507,2; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,53–1,66 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,15 (dt, J = 6,2 und 8,7 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05–7,24 (m, 7H), 7,53 (d, 1H); Analyse berechnet für C28H34N4O5: C (66,39), H (6,76), N (11,05). Gefunden: C (66,29), H (7,11), N (11,11).
  • C. -[3-(1-Amino-3-methyl)butyl)isoxazol-5-yl)propionsäuremethylesterhydrobromid
    Figure 00460002
  • Eine gerührte Suspension von 3-[3-(1-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionsäuremethylester (320 mg, 0,85 mmol) in 30% HBr/AcOH (3 ml) wurde behutsam erwärmt, bis sie homogen war. Nach 4 h bei Raumtemperatur wurde die orange Lösung konzentriert, um 275 mg der Titelverbindung als hell-orange-farbenen, amorphen Feststoff zu ergeben. MS [M + 1]+ 241,2
  • D. 3-[3-(1-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]propionsäuremethylester
    Figure 00470001
  • Zu einer gerührten Lösung von [1-(Hydroxyiminomethyl)-3-methylbutyl]carbaminsäurebenzylester (6,0 g, 22,7 mmol) und 4-Pentinsäuremethylester (3,8 g, 34 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) wurde Triethylamin (0,2 ml), gefolgt von Clorox-Bleichmittel (80 ml), gegeben. Nach 4 h bei Raumtemperatur wurde die organische Phase abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (25 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-40-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelsäule und Eluieren mit 10–20% EtOAc/Hexan ergab 2,5 g der Titelverbindung als wachsartigen, blassgelben Feststoff. MS [M + 1]+ 375,3; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (m, 6H), 1,51–1,76 (m, 3H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,89 (m, 1H), 5,08 (m, 3H), 5,92 (s, 1H), 7,31 (m, 5H).
  • E. 1-(Hydroxyiminomethyl-3-methylbutyl]carbaminsäurebenzylester
    Figure 00470002
  • Ein Gemisch von (1-Formyl-3-methylbutyl)carbaminsäurebenzylester (2,13 g, 8,5 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,71 g, 10,2 mmol) und NaOAc (2 g, 24,4 mmol) in MeOH (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde kräftig gerührt. Nach 24 h wurde das Gemisch mit Wasser (60 ml) verdünnt und mit EtOAc (50 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Reinigung mittels Flash-40-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelsäule und Eluieren mit 15–25% EtOAc/Hexan ergab 1,5 g der Titelverbindung als weißen, wachsartigen Feststoff. MS [M + 1]+ 265
  • BEISPIEL 3 A. [2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]essigsäure
    Figure 00480001
  • Ein Gemisch von [2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]essigsäurebenzylester (120 mg) und Palladiumhydroxid (40 mg) in 10 ml THF und 10 ml MeOH wurde auf einem Parr-Apparat unter 30 psi H2 2 h lang geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc suspendiert und unter reduziertem Druck konzentriert. Verreiben mit heißem EtOAc ergab 93 mg der Titelverbindung als schwachrosa Feststoff. MS [M + 1]+ 481,3; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,77–0,87 (m, 6H), 1,39–1,59 (m, 3H), 2,10–2,33 (m, 4H, einschließlich s bei 2,21, 3H), 2,40–5,08 (m, 7H, einschließlich q bei 3,36, J = 14,2 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08–7,14 (m, 4H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95–8,45 (m, 2H), 9,13–9,23 (m, 1H).
  • B. [2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]essigsäurebenzylester
    Figure 00480002
  • Zu einer gerührten Suspension von 3-Hydroxy-4-(4-methyl-2-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}pentanoylamino)buttersäurebenzylester (0,73 g) in CH2Cl2 (100 ml) und THF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur DAST (0,245 ml) gegeben. Nach 2 h wurden zusätzliche 0,245 ml DAST zugegeben. Nach 2 h wurde die resultierende homogene Lösung mit CH2Cl2 (600 ml) verdünnt, mit 100 ml gesättigtem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung einer Kieselgelsäule und Elution mit 5% MeOH/CH2Cl2 ergab einen Feststoff, welcher aus EtOAc umkristallisiert wurde, um 0,255 g der Titelverbindung als einen schwachgelben Feststoff zu ergeben. MS [M + 1]+ 571,2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,73–0,81 (m, 6H), 1,42–1,51 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,59–2,70 (m, 2H), 3,26–3,42 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,88 (t, 1H), 7,06–7,13 (m, 4H), 7,27–7,33 (m, 6H), 7,79 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,27–8,30 (m, 1H), 8,91 (s, 1H).
  • C. 3-Hydroxy-4-(4-methyl-2-{2-[4-(3-o-tolylureidophenyl]acetylamino}pentanoyl amino)buttersäurebenzylester
    Figure 00490001
  • Eine gerührte Lösung von 4-Methyl-2-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}pentansäure (3,6 g), 4-Amino-3-hydroxybuttersäurebenzylesterhydrochlorid (1,6 g), Triethylamin (1 ml) und HOBT (1,06 g) in DMF (50 ml) wurde bei Raumtemperatur mit EDC1 (1,63 g) versetzt. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Gemisch in 1500 ml Eiswasser gegossen und 20 min lang gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus EtOAc ergab 2,1 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. MS [M + 1]+ 589,2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,73–0,81 (m, 6H), 1,37–1,49 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,20–2,28 (m, 1H), 2,46–2,49 (m, 1H), 2,99–3,09 (m, 2H), 3,33 (q, J = 13,8 Hz, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,19–4,23 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,88 (t, 1H), 7,06–7,12 (m, 4H), 7,26–7,34 (m, 6H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (dt, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H).
  • D. Amino-3-hydroxybuttersäurebenzylesterhydrochlorid
    Figure 00490002
  • Ein Gemisch von 4-tert.-Butoxycarbonylamino-3-hydroxybuttersäurebenzylester (2,1 g) in 4 N HCl/Dioxan wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,6 g der Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff zu ergeben. MS [M + 1]+ 210,1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,44–2,50 (m, 1H), 2,61–2,74 (m, 2H), 2,88 (dd, 1H), 4,11 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,01 (breites s, 3H).
  • E. tert.-Butoxycarbonylamino-3-hydroxybuttersäurebenzylester
    Figure 00490003
  • Eine gerührte Lösung von 4-tert.-Butoxycarbonylamino-3-hydroxybuttersäure (2,0 g) in trockenem DMF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur mit K2CO3 (2,8 g) versetzt. Nach 15 min wurde Benzylbromid (1,7 g) zugegeben. Nach 16 h wurde das Gemisch in 200 ml Wasser ge gossen und in EtOAc (200 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen mit 1 N NaOH (40 ml), Wasser (40 ml × 2), Salzlösung (40 ml), über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Die Reinigung mittels Flash-40-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelsäule und Eluieren mit 30% EtOAc/Hexan ergab 2,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 2,53 (m, 2H), 3,07–3,14 (m, 1H), 3,30–3,34 (m, 1H), 4,09–4,13 (m, 1H), 4,95 (breites s, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,34 (m, 5H).
  • F. tert.-Butoxycarbonylamino-3-hydroxybuttersäure
    Figure 00500001
  • Ein Gemisch von 4-Amino-3-hydroxybuttersäure (2,9 g), 1 N NaOH (72 ml) und Ditert.-butyldicarbonat (6,6 g) in Dioxan (72 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 h wurde das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen und mit EtOAc (200 ml × 2) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 3 N HCl auf pH 4 angesäuert und mit CH2Cl2 (200 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (40 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 2,05 g der Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben. MS (M – 1)+ 218,2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (s, 9H), 2,07 (dd, 1H), 2,30 (dd, J = 4,1 und 15,3 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 6,70 (breites t, 1H).
  • G. Methyl-2-{2-T4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}pentansäure
    Figure 00500002
  • Ein Gemisch von 4-Methyl-2-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}pentansäurebenzylester (4,0 g) und Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (1,0 g) in 200 ml MeOH und 200 ml THF wurde auf einem Parr-Apparat unter 30 psi H2 geschüttelt. Nach 2 h wurde das Gemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um 3,6 g der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. MS [M + 1]+ 398,3; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,44–1,63 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,36–3,40 (m, 2H), 4,15–4,20 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,09–7,14 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,97 (s, 1H).
  • H. Methyl-2-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}pentansäurebenzylester
    Figure 00510001
  • Zu einer gerührten Lösung von [4-(3-o-Tolylureido)phenyl]essigsäure (3,0 g), L-Leucinbenzylester (4,2 g), Triethylamin (1,6 ml) und HOBT (1,6 g) in trockenem DMF (50 ml) wurde bei Raumtemperatur EDC1 (2,4 g) gegeben. Nach 16 h wurde das Gemisch in Wasser (400 ml) gegossen und mit EtOAc (400 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen mit 5%iger Zitronensäure (100 ml), gesättigtem NaHCO3 (100 ml), Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml), über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck auf etwa 100 ml konzentriert. Die resultierende Suspension wurde filtriert, um 4,0 g der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. MS [M + 1]+ 488,2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,45–1,63 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 4,26–4,31 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,09–7,15 (m, 4H), 7,29–7,37 (m, 7H), 7,81 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).
  • BEISPIEL 4 A. (3-Benzyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure
    Figure 00510002
  • Eine Lösung von 3-(3-Benzyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure-tert.-butylester (0,7 g) in 10 ml 4 N HCl/Dioxan wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in 1 N NaOH (50 ml) gelöst und mit EtOAc (20 ml × 2) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 6 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit EtOAc (20 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 0,54 g der Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff zu ergeben. Smp. = 103–5°C; MS (M – 1) 527.
  • B. (3-Benzyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00520001
  • Die Titelverbindung (weißer, amorpher Feststoff; MS (M – 1) 583,4) wurde auf eine zu Beispiel 1B analoge Weise unter Verwendung von 3-(3-Benzyl-2-oxopiperazin-1-yl)propionsäure-tert.-butylester als das Amin-Reagens, welches vom Fachmann unter Verwendung des Verfahrens, auf welches in Beispiel 1D Bezug genommen wurde, hergestellt werden kann, hergestellt.
  • BEISPIEL 5 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[4-3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}-piperazin-1-yl)propionsäure
    Figure 00520002
  • Die Titelverbindung (weißer, amorpher Feststoff; MS [M + 1]+ 615) wurde auf eine zu Beispiel 4 analoge Weise unter Verwendung von 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-isobutyl-2-oxopiperazin-1-yl)propionsäure-tert.-butylester als das Amin-Reagens in Teil B, welcher vom Fachmann unter Verwendung des Verfahrens, auf welches in Beispiel 1D Bezug genommen wurde, hergestellt werden kann, hergestellt.
  • BEISPIEL 6 3-[5-(2-Carboxyethyl)-3-(3-methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00530001
  • Die Titelverbindung [M + 1]+ wurde auf eine zu Beispiel 2 analoge Weise unter Verwendung von [1-(Hydroxyiminomethyl)-3-methylbutyl]carbaminsäurebenzylester und 4-Methylenheptandisäurediethylester als Ausgangsmaterialien in Teil D hergestellt. Weißer, amorpher Feststoff; Smp. 173–5°C; MS [M + 1]+ 567,2; Analyse berechnet für C30H38N4O7: C (63,59), H (6,76), N (9,88). Gefunden: C (63,07), H (7,21), N (9,70).
  • BEISPIEL 7 s3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00530002
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 analoge Weise unter Verwendung von [1-(Hydroxyiminomethyl)-3-methylbutyl]carbaminsäurebenzylester und Methyl-4-pentenoat als Ausgangsmaterialien in Teil D hergestellt. Schwach bernsteinfarbener Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,48–1,67 (m, 5H), 2,19–2,24 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,46–2,54 (m, 1H), 2,93 (dt, J = 10,6 und 17,1 Hz, 1H), 3,32 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08–7,13 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,22–8,25 (m, 1H), 8,93 (s, 1H); MS (M+) 495,2.
  • BEISPIEL 8 A. [2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)oxazol-5-yl]-propionsäure
    Figure 00530003
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 A–C analoge Weise unter Verwendung von 3-[2-(1-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyl)oxazol-5-yl]propionsäuremethylester als Ausgangsmaterial hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 168–170°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,44–1,63 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,50 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,34 (d, 2H), 4,92 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,89 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07–7,13 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H); MS (M+) 493,2.
  • B. 2-(1-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyl)oxazol-5-yl]propionsäuremethylester
    Figure 00540001
  • Ein Gemisch von 5-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-4-oxopentansäuremethylester (300 mg) und POCl3 (351 mg) in Toluol (10 ml) wurde unter Rückfluss 3 h lang erhitzt. Zusätzliche 351 mg POCl3 wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss zusätzliche 2 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in wässriges Hydrogencarbonat gegossen und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung einer Kieselgelsäule und Eluieren mit 2,5%igem MeOH in CH2Cl2 ergab 100 mg der Titelverbindung als Öl. MS (M+) 375.
  • C. 2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-4-oxopentansäuremethylester
    Figure 00540002
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylpentansäure (1,3 g), 5-Amino-4-oxopentansäuremethylesterhydrochlorid (0,90 g) und HOBT (0,67 g) in DMF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur TEA (0,7 ml), gefolgt von EDC1 (1,05 g), gegeben. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Gemisch in Wasser (100 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen mit 5%iger Citronensäure (20 ml), gesättigtem wässrigen Hydrogencarbonat (20 ml) und Wasser (20 ml), über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung einer Kieselgelsäule und Eluieren mit 2,5% MeOH/CH2Cl2 ergab 0,53 g der Titelverbindung als Öl. MS [M + 1]+ 393.
  • BEISPIEL 9 3-[3-(1-{2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}cyclopentyl)isoxazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00550001
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 analoge Weise unter Verwendung von [1-(Hydroxyiminomethyl)cyclopentyl]carbaminsäurebenzylester und 4-Pentinsäuremethylester als die Ausgangsmaterialien in Teil D hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 195–7°C; MS [M + 1]+ 491,3; Analyse berechnet für C27H30N4O5: C (66,11), H (6,16), N (11,42). Gefunden: C (65,85), H (6,22), N (11,24).
  • BEISPIEL 10 A. [3-(3-Methyl-1-(2-[4-(3-pyridin-2-ylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-y1]propionsäure
    Figure 00550002
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 analoge Weise unter Verwendung von [4-(3-Pyridin-2-ylureido)phenyl]essigsäure in Teil B hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 159–161°C; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,87 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,56–1,73 (m, 3H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 5,06–5,10 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,96–6,99 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,67–7,72 (m, 1H), 8,25 (m, 1H); MS [M + 1]+ 480,3.
  • B. (3-Pyridin-2-ylureido)phenyl]essigsäure
    Figure 00550003
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 C analoge Weise unter Verwendung von 2-Pyridylisocyanat und 4-Aminophenylessigsäure als Ausgangsmaterialien hergestellt. MS [M + 1]+ 272,2.
  • BEISPIEL 11 A. (2-(3-Methyl-1-{2-[3-pyridin-2-ylureido)phenyl]acetylmmino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00560001
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 A–C analoge Weise unter Verwendung von [4-(3-Pyridin-2-ylureido)phenyl]essigsäure in 2B und 3-[2-(1-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyl)thiazol-5-yl]propionsäuremethylester in 2C hergestellt. Cremefarbener Feststoff; Smp. 173–5°C; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,60–1,77 (m, 3H), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 5,19 (q, 1H), 6,96–6,99 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,67–7,71 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,69 (d, 1H); MS [M + 1]+ 496,2.
  • B. [2-(1-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyl)thiazol-5-yl]propionsäuremethylester
    Figure 00560002
  • Ein Gemisch von 5-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino)-4-oxopentansäuremethylester (0,96 g) und Lawessons Reagens [2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid] (2,4 g) in 20 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 5 h wurde das Gemisch in Wasser (200 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zu einem Öl konzentriert. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung einer Kieselgelsäule und Eluieren mit 2,5% MeOH/CH2Cl2 ergab 0,39 g der Titelverbindung als farbloses 01. MS [M + 1]+ 391.
  • BEISPIEL 12 4-(3-(3-Methyl-1-{2-(4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl)buttersäure
    Figure 00570001
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 analoge Weise unter Verwendung von [1-(Hydroxyiminomethyl)-3-methylbutyl]carbaminsäurebenzylester und 5-Hexinsäuremethylester als Ausgangsmaterialien in Teil D hergestellt. Weißer Feststoff; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,50–1,82 (m, 5H), 2,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 4,92–4,98 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,09–7,15 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,94 (s, 1H); MS [M + 1]+ 507,3.
  • BEISPIEL 13 3-[2-3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00570002
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,56–1,74 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,03 (q, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,09–7,15 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,95 (s, 1H); MS [M + 1]+ 509,2.
  • BEISPIEL 14 3-{3-[3-Methyl-1-(2-{4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)ureido]phenyl}acetylamino)butyl]isoxazol-5-yl}propionsäure
    Figure 00570003
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 analoge Weise unter Verwendung von {4-[3-(4-Methylpyridin-3-yl)ureido]phenyl}essigsäure in Teil B hergestellt. Weißer Feststoff; MS [M – 1]+ 492.
  • BEISPIEL 15 3-{2-[1-(2-[4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure
    Figure 00580001
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 173–5°C; MS [M – 1]+ 527; Analyse berechnet für C26H29ClN4O4S: C (59,03), H (5,52), N (10,59). Gefunden: C (58,89), H (5,60), N (10,49).
  • BEISPIEL 16 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Methoxyphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure
    Figure 00580002
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 197–198°C; MS [M – 1]+ 523; Analyse berechnet für C27H32N4O5S: C (62,90), H (6,26), N (10,87). Gefunden: C (62,09), H (6,33), N (9,91).
  • BEISPIEL 17 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Fluorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure
    Figure 00580003
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 83–85°C; MS [M – 1]+ 511,1.
  • BEISPIEL 18 A. 3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]acrylsäure
    Figure 00590001
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 analoge Weise unter Verwendung von 3-[3-(1-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]acrylsäureethylester als das Ausgangsmaterial in Teil C hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 136–8°C; MS [M – 1]+ 489.
  • B. 3-[3-(1-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yllacrylsäureethylester
    Figure 00590002
  • Ein gerührtes Gemisch aus [1-(5-Formylisoxazol-3-yl)-3-methylbutyl]carbaminsäurebenzylester (407 mg, 1,3 mmol), Pyridin (10 ml) und Ethylhydrogenmalonat (255 mg, 1,9 mmol) wurde auf 55°C erwärmt. Nach 2 Tagen wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und in EtOAc (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen mit 1 N HCl, Wasser und Salzlösung, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 480 mg eines gelben Öls zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-40 (klein)-Chromatographie unter Elution mit 1 : 3 EtOAc/Hexan ergab 220 mg der Titelverbindung als ein schwachgelbes Öl. MS [M + 1]+ 387.
  • C. [1-(5-Formylisoxazol-3-yl)-3-methylbutyl]carbaminsäurebenzylester
    Figure 00600001
  • Ein gerührtes Gemisch aus [1-(5-Diethoxymethylisoxazol-3-yl)-3-methylbutyl]carbaminsäurebenzylester (920 mg, 2,4 mmol), Aceton (50 ml) und H2SO4 (10 Tropfen) wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 35 min wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit festem NaHCO3 neutralisiert und unter reduziertem Druck konzentriert. Die resultierende Paste wurde in EtOAc aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein schwachgelbes Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-40 (klein)-Chromatographie unter Elution mit 1 : 3 EtOAc/Hexan ergab 407 mg der Titelverbindung als ein schwachgelbes Öl. MS [M + 1]+ 317.
  • D. [1-(5-Diethoxymethylisoxazol-3-yl)-3-methylbutyl]carbaminsäurebenzylester
    Figure 00600002
  • Ein Gemisch aus [1-(Hydroxyiminomethyl)-3-methylbutyl]carbaminsäurebenzylester (1,2 g, 4,5 mmol), 3,3-Diethoxypropin (1,5 g, 11,4 mmol), CH2Cl2 (40 ml) und TEA (6 Tropfen) wurde gerührt, bis es homogen war, dann wurde Clorox-Bleichmittel (20 ml) zugegeben. Nach 12-stündigem kräftigen Rühren wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3×) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-40 (klein)-Chromatographie unter Elution mit 10% EtOAc in Hexanen ("hexanes") ergab 920 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl. MS [M + 1]+ 391.
  • BEISPIEL 19 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure
    Figure 00600003
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 148–50°C; MS [M – 1]+ 561.
  • BEISPIEL 20 3-(2-[1-(2-{4-[3-(2,6-Dimethylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure
    Figure 00610001
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 125–7°C; MS [M – 1]+ 521.
  • BEISPIEL 21 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Chlor-6-methylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure
    Figure 00610002
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 160–2°C; MS [M – 1]+ 541.
  • BEISPIEL 22 3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-Phenylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00610003
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 146–8°C; MS [M + 1]+ 495,3.
  • BEISPIEL 23 N-Hydroxy-3-[2-(3-methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butylthiazol-5-yl]propionamid
    Figure 00620001
  • Hydroxylaminhydrochlorid (6,96 g) wurde in Methanol (35 ml) suspendiert und auf 90°C erwärmt. Diese Lösung wurde zu Kaliumhydroxid (8,34 g), gelöst in Methanol (21 ml) zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde die Lösung filtriert, und 3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäuremethylester (0,80 g, 1,53 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt, 1 N HCl (50 ml) wurde zugegeben, und das Methanol wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Salzsäure (1 N) verteilt. Der organische Anteil wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung (0,175 g, 17%) wurde durch Kristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Methanol isoliert. MS [M + 1] 524,1.
  • BEISPIEL 24 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenylacetylamino)-3-methylbutyl]isoxazol-5-yl}propionsäure
    Figure 00620002
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 143–5°C; MS [M – 1]+ 511,2.
  • BEISPIEL 25 s3-[2-(1-{2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}but-3-enyl)thiazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00630001
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer, amorpher Feststoff; MS [M + 1]+ 493.
  • BEISPIEL 26 A. 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]-isoxazol-5-yl}-3-oxopropionsäureethylester
    Figure 00630002
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 analoge Weise unter Verwendung von 3-[3-(1-Amino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-3-oxopropionsäureethylesterhydrochlorid in Stufe B hergestellt. Weißer Feststoff; Smp. 150–2°C; MS [M + 1]+ 555,5.
  • B. 3-[3-(1-Amino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-3-oxopropionsäureethylesterhydrochlorid
    Figure 00630003
  • Eine Lösung von 3-[3-(1-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-3-oxopropionsäureethylester (1,4 g, 3,9 mmol) in 4 M HCl in Dioxan (5 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff zu ergeben. MS [M + 1]+ 269,0.
  • C. 3-[3-(1-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-yl]-3-oxopropionsäureethehylester
    Figure 00640001
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(1-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyl)isoxazol-5-carbonsäure durch Behandlung mit Carbonyldiimidazol, gefolgt von dem Magnesiumsalz von Monoethylmalonat, wie in Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 18 (1979), S. 72, beschrieben, hergestellt.
  • BEISPIEL 27 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00640002
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; MS [M – 1]+ 493.
  • BEISPIEL 28 3-{1-[5-(3-Methansulfonylamino-3-oxopropyl)thiazol-2-yl]-3-methylbutyl}-2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetamid
    Figure 00640003
  • Ein Gemisch aus 3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure (Beispiel 13) (91 mg, 0,2 mmol), DMF (5 ml), EDC1 (48 mg, 0,2 mmol) und DMAP (26 mg, 0,2 mmol) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 min wurde Methansulfonamid (51 mg, 0,5 mmol) zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren wurde die Lö sung mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl (2×) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Flash-12-Chromatographie unter Elution mit 10% AcOH in EtOAc gereinigt, um 30 mg der Titelverbindung als weißen, amorphen Feststoff zu ergeben. MS [M – 1]+ 584.
  • BEISPIEL 29 2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}-N-{1-[5-(3-methansulfonylamino-3-oxopropyl)thiazol-2-yl]-3-methylbutyl}acetamid
    Figure 00650001
  • Die Titelverbindung wurde auf die zu Beispiel 28 analoge Weise aus 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure hergestellt. Farbloses Öl; MS [M + 1]+ 607.
  • BEISPIEL 30 3-[2({2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}methyl)thiazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00650002
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; MS [M + 1]+ 453.
  • BEISPIEL 31 3-{2-[(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)methyl]thiazol-5-yl}propionsäure
    Figure 00650003
  • Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 11 analoge Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Reagentien hergestellt. Weißer Feststoff; MS [M + 1]+ 473.
  • BEISPIEL 32 A. 3-[2-(1-{[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionsäure
    Figure 00660001
  • Eine Lösung von 3-[2-(1{[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionsäuremethylester (0,33 g, 0,65 mmol) wurde in Methanol (4 ml), Tetrahydrofuran (8 ml) und wässrigem Lithiumhydroxid (2 M, 4 ml) hergestellt. Die Lösung wurde 4 h lang gerührt und zwischen wässriger Salzsäure (1 N, 30 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt. Der wässrige Anteil wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Salzlösung (20 ml) extrahiert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (0,3 g, 94%) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 0,3H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2,7H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 0,6), 7,18 (m, 3H), 6,99 (m, 1,4H), 5,40 (d, J = 7,0 Hz, 0,3H), 5,34 (d, J = 6,0 Hz, 0,7H), 3,4–3,8 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,9–2,2 (m, 4H). MS: Berechnet für C25H26N4O4S: 492,18. Gefunden: (M + 1) 492,9.
  • B. 3-[2-(1{[4-(3-o-Tolylureido)phenylacetyl)pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionsäuremethyl
    Figure 00660002
  • Eine Lösung von 3-(2-Pyrrolidin-2-ylthiazol-5-yl)propionsäuremethylester (ca. 1,09 mmol) in Dimethylformamid wurde hergestellt. Zu dieser Lösung wurden [4-(3-o-Tolylureido)phenyl]essigsäure (0,38 g, 1,3 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,33 g, 1,7 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,24 g, 1,8 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 1 h lang gerührt, und Triethylamin (0,15 g, 1,46 mmol) wurde zugegeben. Nachdem die Reaktion über Nacht gerührt worden war (ca. 16 h), wurde sie in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Anteil wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (30 ml), Wasser (2 × 15 ml) und Salzlösung (20 ml) extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit Methanol : Essigsäure : Ethylacetat (1 : 1 : 98) chromatographiert, um die Titelverbindung (0,33 g, 65%) zu ergeben. MS: Berechnet für C26H28N4O4S: 506,20. Gefunden (M + 1) 507,2 und (M – 1) 505,3.
  • C. 3-(2-Pyrrolidin-2-ylthiazol-5-yl)propionsäuremethylester
    Figure 00670001
  • Eine Lösung von 2-[5-(2-Methoxycarbonylethyl)thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-carbonsäuretert.-butylester (0,37 g, 1,09 mmol) in einer Lösung von Salzsäure in Dioxan (4 N, 10 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum gelöst und der Rückstand wieder in Methylenchlorid gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand ohne Reinigung verwendet. MS: Berechnet für C11H16N2O2S: 240,09. Gefunden (M + 1): 241,2.
  • D. 2-[5-(2-Methoxycarbonylethyl)thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 00670002
  • Eine Lösung von 2-(4-Methoxycarbonyl-2-oxobutylcarbamoyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,57 g, 1,66 mmol) in Toluol (15 ml) wurde hergestellt, und dann wurde Lawessons Reagens (0,405 g, 1,0 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 3 h lang unter Rückfluss erhitzt und in Wasser (150 ml) gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Anteil wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 × 30 ml) und Salzlösung (30 ml) extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf einer Biotage 40s-Säule mit Ethylacetat : Hexanen ("hexanes") (1 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung (0,37 g, 65%) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (s, 1H, Thiazol), 5,18 (m, 0,4H), 5,05 (m, 0,6H), 3,67 (s, 3H), 3,35–3,60 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,62 (bs, 1H), 1,46 (bs, 4H), 1,31 (bs, 5H). MS: Berechnet für C16H24N2O4S: 340,15. Gefunden (M + 1): 341,0.
  • E. 2-(4-Methoxycarbonyl-2-oxobutylcarbamoyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 00680001
  • Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-tert.-butylester-1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)ester (1,03 g, 3,3 mmol) wurde in DMF (30 ml) gelöst, und 5-Amino-4-oxopentansäuremethylesterhydrochloridsalz (0,60 g, 3,3 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Triethylamin wurde zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt (ca. 16 h). Die Reaktion wurde in Wasser (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 70 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Anteil wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (60 ml), Wasser (2 × 30 ml) und Salzlösung (50 ml) extrahiert. Der organische Anteil wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende gelbe Öl wurde auf einer Biotage 40s-Säule mit Ethylacetat : Hexane (4 : 1) chromatographiert, um die Titelverbindung (0,57 g, 50%) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,2 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,43 (m, 1,5H), 3,35 (m, 0,5H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,25 (bs, 0,25H), 2,15 (bs, 0,75H), 1,88 (m, 2H), 1,70 (bs, 1H), 1,25 (bs, 9H). MS: Berechnet für C11H18N2O4 (M – BOC): 242,13. Gefunden (M – BOC + 1): 243,0.
  • BEISPIEL 33
  • Binden von biotinyliertem CS-1 an isoliertes VLA-4
  • Der hierin beschriebene VLA-4/bCS-1-Rezeptor-Liganden-Bindungsassay testet die Fähigkeit einer Verbindung, VLA-3-abhängiges Binden spezifisch zu inhibieren.
  • A. Herstellung von VLA-4-beschichteten Platten
  • VLA-4-beschichtete Platten wurden am Tag, bevor der Assay durchgeführt wurde, hergestellt. Das VLA-4-exprimierende Ausgangsmaterial ("stock") wurde aus Jurkat-Zellen gemäß dem Protokoll von Makarem et al., J. Biol. Chem., 269, 4005–4011 (1994) isoliert, und wurde in 50 mM NaHCO3 (pH 8,8) auf eine Endkonzentration von 0,4 mg/ml verdünnt. Aliquots von 100 ml dieser Stammlösung wurden dann in jede Vertiefung einer 96 Vertiefungs-Mikrofluor"B"-U-Boden-Platte (Dynatech Nr. 0010107205) gegeben und über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Beschichtungslösung wurde durch Aspiration entfernt, und die Vertiefungen wurden 0,5 h lang mit PBS plus 1 mM MnCl, enthaltend 1% nicht-fette Trockenmilch (200 ml/Vertiefung, 37°C) gequencht. Die Trockenmilch wurde durch Aspiration unmittelbar vor Zugabe des biotinylierten CS-1 entfernt.
  • B. Binden von biotinyliertem CS-1 an isoliertes VLA-4
  • Das biotinylierte CS-1-Peptid (bCS-1) wurde hergestellt. Dieses Peptid wurde mit PBS plus 1 mM MnCI, enthaltend 0,1% nicht-fette Trockenmilch (PBSB), auf eine Endkonzentrati on von 5 mg/ml verdünnt. Aliquots von 200 ml werden 60 min lang (37°C) zu den Vertiefungen einer 96 Vertiefungs-Polypropylen-Transferplatte, enthaltend Verbindungen (32, 10, 3, 2, 1, 0,32 und 0,1 mM), Vehikel oder Antikörper (0,5 mg/ml) in PBSB, enthaltend 0,1% DMSO, gegeben. Die Platte wird dreimal mit 200 ml/Vertiefung PBSB gewaschen, um nichtgebundenes bCS-1 zu entfernen. Darauf folgend wurden 100 ml einer 1 : 5000-Verdünnung von Streptavidinpoly-HRP in PBSB zu jeder Vertiefung 60 min lang (37°C) zugegeben. Ungebundenes Streptavidinpoly-HRP wurde durch Aspiration entfernt, und die Platte wurde dreimal mit PBSB (200 ml/Vertiefung) gewaschen. Auf den letzten Waschschritt folgend, wurden 100 ml TMB-Substrat zu jeder Vertiefung gegeben, um mit der gebundenen Streptavidinpoly-HRP zu reagieren, und die OD von jeder Vertiefung auf der Platte wurde auf dem Emax-Plattenlesegerät (650) bestimmt. Die Ergebnisse waren auf dem Mittelwert von Doppelbestimmungen basiert.
  • BEISPIEL 34
  • VLA-4-abhängiges THP1-Zell-Binden an Baculovirus sVCAM
  • Der THP1-Baculovirus sVCAM-Zell-Bindungsassay testet die Fähigkeit einer Verbindung, VLA-4-abhängiges Binden an sVCAM zu inhibieren.
  • A. Herstellung von sVCAM-beschichteten Platten
  • Die Baculovirus sVCAM-beschichteten Platten wurden am Tag, bevor das Experiment durchgeführt wurde, hergestellt. Das Baculovirus sVCAM-Ausgangsmaterial ("stock") von PanVera wurde in 50 mM NaHCO3 (pH 8,8) auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnt. Aliquots von 50 ml dieser Stammlösung wurden dann zu jeder Vertiefung einer 96 Vertiefungs-Mikrofluor-"B"-U-Boden-Platte (Dynatech Nr. 0010107205) gegeben und über Nacht inkubiert (4°C). Die Beschichtungslösung wurde durch Aspiration entfernt, und die Vertiefungen wurden 1 h lang mit PBS, enthaltend 5% nicht-fette Trockenmilch (150 ml/Vertiefung, 4°C) gequencht. Die Trockenmilch wird unmittelbar vor Zugabe des biotinylierten CS-1 durch Schock-Kippen ("shock dumping") entfernt.
  • B. Markieren und Binden von THP1-Zellen
  • THP1-Zellen wurden von der American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) erhalten und in RPMI 1640-Medium, enthaltend 10% 1 mM MnCl2, 20 min lang (37°C) kultiviert. Auf die MnCl2-Aktivierung folgend, wurden die Zellen abzentrifugiert (ungefähr 500 g, 5 min lang) und zweimal in Serum-freien Basalmedien (EBM, 37°C) resuspendiert. Die Zellen in Serum-freien Medien (2 × 106/ml) wurden dann 30 min lang mit 5 mM Calcein AM bei 37°C inkubiert. Auf die Markierung folgend, wurden die Zellen abzentrifugiert (ungefähr 500 g, 5 min lang) und zweimal in RPMI 1640, enthaltend 10% FBS, um jegliches freies Calcein AM zu spalten, resuspendiert. Die Zellen wurden dann zweimal in DPBS (+1 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2), enthaltend 1 mg/ml BSA (DPBSB) resuspendiert und auf 667.000 Zellen/ml verdünnt. Aliquots von 200 ml wurden zu den Vertiefungen einer 96 Vertiefungs-Polypropylen-Transferplatte, enthaltend Testverbindungen (10, 5, 1 und 0,1 mM), Vehikel oder Antikörper (0,5 mg/ml) in DPBSB, enthaltend 0,1% DMSO, 30 min lang (37°C) gegeben. Die nächsten 150 ml (100.000 Zellen) wurden von jeder Vertiefung entfernt und in geeignete Vertiefungen einer gequenchten, Baculovirus sVCAM-beschichteten Platte 45 min lang (37°C) transferiert. Ungebundene Zellen wurden durch Aspiration entfernt, und die Platte wurde dreimal mit DPBSB (100 ml/Vertiefung) gewaschen. Auf den letzten Waschschritt folgend, wurden 100 ml DPBSB zu jeder Vertiefung gegeben, und die Platte wurde auf einem Cytoflour II-Fluoreszenzplatten-Lesegerät abgelesen. Pro Vertiefung wurden 3 Messwerte bei einer Anregung von 480 und Emission von 530 genommen. Die Ergebnisse wurden auf dem Mittelwert von Doppelbestimmungen basiert. Die durchschnittliche Hintergrundfluoreszenz von Leervertiefungen wurde von jeder Probe abgezogen, um für jede Probe einen korrigierten Fluoreszenzintensitätswert zu ergeben.

Claims (14)

  1. Eine Verbindung der Formel (1.0.0):
    Figure 00710001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei: – A1 und A2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 R10, sind; – B ein Mitglied, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den folgenden, ist:
    Figure 00710002
    – wobei das Symbol „*" den Anknüpfungspunkt der Gruppierung, die durch jede partielle Formel (1.1.0) bis (1.1.14) dargestellt ist, an die Gruppe -C(=O)- in Formel (1.0.0) bezeichnet; und das Symbol „→" den Anknüpfungspunkt der Gruppierung, die durch jede partielle Formel (1.1.0) bis (1.1.14) dargestellt ist, an die Gruppierung „E" in Formel (1.0.0) bezeichnet; – E eine Einfachbindung; -CH=CH-; oder eine Gruppierung der Formel (1.9.0) ist:
    Figure 00720001
    – wobei R1a Wasserstoff ist und R1 die nachstehend definierte Bedeutung hat – X -O-; oder -S(=O)q- ist; – m eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 0, 1 und 2, ist; – n eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 1 und 2, ist; – p eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 1 und 2, ist, vorausgesetzt, dass p als 1 ausgewählt werden muss, wo B als partielle Formel (1.1.2), (1.1.6), (1.1.13) oder (1.1.14) ausgewählt ist; – q eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 0 und 2, ist; – R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -tetrazolyl; -C(=O)OR5; -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5; C (=O)NH-S(=O)2R5; - wobei: – k eine ganze Zahl, unabhängig ausgewählt aus 0, 1 und 2, ist; – R1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl; – R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; (C1-C4)Alkyl, substituiert mit 0 bis 1 R13; oder R2 und R3 zusammengenommen sind, um eine spirocyclische Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe zu bilden; – R5 Wasserstoff; oder (C1-C4)Alkyl ist; – R6 Wasserstoff ist; – R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; -OH; (C1-C4)Alkyl; oder (C1-C4)Alkoxy; und – R13 Phenyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n die ganze Zahl 1 ist, was in eine Methylenbrücke resultiert.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Komponente -A1-NHC(=O)NH-A2- und die daran gebundene Methylenbrücke ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Methoxy-4-(N'-phenylharnstoff)phenylmethyl-; 4-(N'-Phenylharnstoff)phenylmethyl-; 4-(N'-(2-Methylphenyl)harnstoff)phenylmethyl-; 4-(N'-(2-Methoxyphenyl)harnstoff)phenylmethyl-; 3-Methoxy-4-(N'-(2-methylphenyl)harnstoff)phenylmethyl-; 4-(N'-(2-Fluorphenyl)harnstoff)phenylmethyl-; 4-(N'-2-Chlorphenyl)harnstoff)-phenylmethyl-; 4-(N'-(2-Chlorphenyl)harnstoff)-3-methoxyphenylmethyl-; und 4-(N'-(4-iso-Propylphenyl)harnstoff)phenylmethyl umfassen.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus partiellen Formeln (1.1.2) und (1.1.6), ist:
    Figure 00730001
    – wobei das Symbol „*" und das Symbol „→" wie vorher definiert sind; und wobei X Sauerstoff oder Schwefel ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei einer von R2 und R3 Wasserstoff ist und der andere Isobutyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R COOH ist.
  7. Verbindung ausgewählt aus 3-(3-Isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)buttersäure, 3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionsäure, [2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-essigsäure, (3-Benzyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(3-isobutyl-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetyl}piperazin-1-yl)propionsäure, 3-[5-(2-Carboxyethyl)-3-(3-methyl-1{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-yl]propionsäure, 3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-yl]propionsäure, [2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino)butyl)oxazol-5-yl]propionsäure, 3-[3-(1-{2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]propionsäure, 4-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]buttersäure, 3-[2-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure, 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure, 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Methoxyphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}-propionsäure 3-{2-[1-(2-fluorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure, 3-[3-(3-Methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)isoxazol-5-yl]acrylsäure, 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure, 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-Dimethylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure, 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Chlor-6-methylphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]thiazol-5-yl}propionsäure, 3-[2-(3-methyl-1-{2-[4-(3-phenylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure, N-Hydroxy-3-[2-(3-methyl-1-{2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure, 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]isoxazol-5-yl}propionsäure, 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}-but-3-enyl)thiazol-5-yl]propionsäure, 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido)phenyl}acetylamino)-3-methylbutyl]isoxazol-5-yl}-3-oxo-propionsäureethylester, 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}butyl)thiazol-5-yl]propionsäure, N-{-1-[5-(3-Methansulfonylamino-3-oxopropyl)thiazol-2-yl]-3-methylbutyl}-2-[4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetamid, 2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}-N-{1-[5-(3-methansulfonylamino-3-oxo-propyl)thiazol-2-yl]-3-methylbutyl}acetamid, 3-[2-({2-[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetylamino}methyl)thiazol-5-yl]propionsäure, 3-{2-[(2-{4-[3-(2-Chlorphenyl)ureido]phenyl}acetylamino)methyl]thiazol-5-yl}propionsäure, 3-[2-(1-{[4-(3-o-Tolylureido)phenyl]acetyl}pyrrolidin-2-yl)thiazol-5-yl]propionsäure.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (1.0.0), wie in Anspruch 1 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Carrier.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die zusätzlich ein oder mehrere therapeutische Mittel umfasst.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das eine oder die mehreren therapeutische(n) Mittel ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus antiinflammatorischen Corticosteroiden; nicht-steroidalen antiinflammatorischen Mitteln; Bronchodilatatoren; Antiasthmatika; Immunosuppressiva; Immunstimulanzien; Antimetaboliten; Antipsoriatika; und Antidiabetika.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das therapeutische Mittel ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Theophyllin, Sulfasalazin, Aminosalicylaten; Cyclosporin, FK-506, Rapamycin, Clophosphamid, Methotrexat und den Interferonen, ist.
  12. Verbindung der Formel (1.0.0), wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung als Medikament.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (1.0.0), wie in Anspruch 1 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention jener entzündlichen, Autoimmun- oder respiratorischen Krankheiten, welche von der Inhibition von Zelladhäsion und folgenden oder assoziierten pathogenen Prozessen, die anschließend durch VLA-4 vermittelt sind, profitieren.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (1.0.0), wie in Anspruch 1 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Asthma, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Reizdarmkrankheit, Psoriasis, auf Organtransplantation folgender Abstoßung durch den Wirt, Atherosklerose, und anderen Krankheiten, vermittelt durch oder assoziiert mit VLA-4.
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