[go: up one dir, main page]

SK192002A3 - Diacylhydrazine derivatives, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

Diacylhydrazine derivatives, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same Download PDF

Info

Publication number
SK192002A3
SK192002A3 SK19-2002A SK192002A SK192002A3 SK 192002 A3 SK192002 A3 SK 192002A3 SK 192002 A SK192002 A SK 192002A SK 192002 A3 SK192002 A3 SK 192002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
acid
group
compound
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
SK19-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Gunter Holzemann
Simon Goodman
Horst Kessler
Christoph Gibson
Gabor Sulyok
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK192002A3 publication Critical patent/SK192002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Derivát diacylhydrazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasú techniky
Vynález sa týka derivátov diacylhydrazínu ako integrínového inhibítoru, spôsobu jeho prípravy, jeho použitia a farmaceutických prostriedkov, ktoré ho obsahujú.
Vynález vzorca I kde znamená
X skupinu H2N-C(=NH)-NH, H3C-C(=NH)-NH-, Het1-NH-,
Y skupinu -(CH2)n - alebo
R4
Z skupinu N-R2 alebo CH-R2,
R1, R2 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
R3 atóm vodíka, skupinu Ar alebo Het,
R4 atóm vodíka, skupinu A, Ar, OH, OA, OAr, arylalkylovú,
Hal, CN, N02, CF3 alebo OCF3,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 alebo Hal a ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NO2 alebo Hal za vytvorenia nesubstituovanej alebo substituovanej bifenylovej skupiny, alebo znamená naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 alebo Hal,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
Het nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 6 členmi v kruhu s 1 alebo 2 atómami dusíka a/alebo s 1 alebo 2 atómami síry alebo kyslíka, pričom je heterocyklický podiel prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný skupinou CN, Hal, OH, OA, CF3, A, N02 alebo OCF3,
Het1 päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú aromatickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinou Hal, A, Ar, OA, OAr, aryla1kylovou, CN, N02, CF3 alebo OCF3,
n 2, 3, 4, 5 alebo 6,
m, o, 0, 1 alebo 2
a ich fyziologicky prijatelných solí a solváťov.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny sú známe z patentových spisov číslo EP 0 632016, WO 97/26250, WO 97/24124 alebo DE 198 31 710.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, ktoré by sa predovšetkým hodili na výrobu liečiv. Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je hore charakterizovaný derivát diacylhydrazínu ako integrínový inhibítor.
S prekvapením sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom predovšetkým inhibujú vzájomné pôsobenie αν-, β3~ alebo β5~ alebo βθ-integrínových receptorov s ligandami, napríklad väzbu fibrinogénu na integrínový receptor.
Integríny patria do rodiny heterodimérnej triedy I - transmembránových receptorov, ktoré majú významnú úlohu v početných adhéznych procesoch bunka-matrica prípadne bunka-bunka (Tuckwell a kol., 1996, Symp. Soc. Ex. Biol. 47). Zhruba sa môžu deliť do troch tried: β1-integríny, ktoré predstavujú receptory pre extracelulárnu matricu, β2“integríny, ktoré sú aktivovatelné na leukocyty, a sú spúšťané pri zápalových procesoch, ako tiež av-integríny, ktoré ovplyvňujú bunkovú odozvu pri hojení rán a pri iných patologických procesoch (Marshall a Hart, Semin. Cancer Biol. 7, str. 191, 1996). Relatívna afinita a špecifickosť pre ligandovú väzbu sa stanovuje kombináciou rôznych α-subjednotiek a β-subjednotiek.
Mimoriadnu účinnosť vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I v prípade integrínov ανβ1ζ ανβ3, ανβ5, alIbP3 ako tiež ανβ6 a ανβ8, s výhodou ανβ3, ανβ5, ανβθ a také αχΙ]οβ3.
Integrín ανβ6 je pomerne vzácny (Busk a kol. J. Biol. Chem. 267(9), str. 5790, 1992) a v zväčšenej miere sa tvorí počas opravných procesov v epitelovom tkanive a prednostne viaže prírodné matricové molekuly fibronektínu a tenascínu (Wang a kol., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 15(5), str. 664, 1996). Fyziologické a patologické funkcie ανβ6 nie sú dosial podrobne známe; avšak predpokladá sa, že tento integrín má významnú úlohu vo fyziologických procesoch a poruchách (napríklad zápaly, hojenie rán, nádory), na ktorých sa účastnia epitelové bunky. Integrín αγβ6 je teda expresovaný na keratinocyte v ranách (Haapasalmi a kol., J. Invest. Dermatol. 106 (1), str. 42, 1996), čo znamená, že okrem procesov hojenia rán a zápalov v kože môžu byť aj iné patologické procesy, ako napríklad psoriáza, pluzgierové ochorenie, zápal kože a zarudnutie kože a tiež cystický zápal kože, endometrióza, cirhóza pečene alebo periodontitída ovplyvnené agonistami alebo antagonistami tohto integrínu. Okrem toho má ανβ6 význam v epiteli dýchacieho traktu (Weinacker a kol., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 12(5), str. 547, 1995), takže je možné použiť vhodné agonisty/antagonisty tohto integrínu s úspechom pre poruchy dýchacieho traktu, ako je bronchitída, astma, plúcna fibróza a nádory v dýchacom trakte. Je tiež konečne známe, že ανβ6 má význam v zažívacom epiteli, takže by mohlo byť použité vhodné agonisty/antagonisty tohto integrínu na liečenie zápalov, nádorov a rán gastrointestinálneho traktu.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich soli, ako rozpustné molekuly, pôsobia na bunky nesúce uvedený receptor, alebo ked’ sú pripojené k povrchom, sú umelými ligandami pre adhéziu na bunkách sprostredkovanú ανβθ. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu ανβ^, tým, že inhibujú najmä interakcie receptoru s ostatnými ligandami, ako je napríklad viazanie fibronektínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú silné inhibítory vitronektínového receptoru ανβ3 a/alebo silné inhibítory receptoru ανβ6·
Integrín ανβ3 je expresovaný na veľa buniek, ako sú napríklad endotelové bunky, bunky hladkého svalstva ciev, napríklad aorty, bunky, ktoré znehodnocujú kosťovú matricu (osteoklasty) alebo nádorové bunky.
Pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu je možné doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, Str. 12267 až 12271, 1990).
B. Felding-Habermann a D.A. Cheresh opisujú (Curr. Opin. Celí. Biol. 5, str. 864, 1993) význam integrínov ako receptorov adhézie pre rôzne javy a symptómy, predovšetkým s ohľadom na vitronektínový receptor ανβ3.
Závislosť vývoja angiogenézy od vzájomného pôsobenia vaskulárnych integrínov a extracelulárnych matricových proteínov opisujú P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, Str. 569 až 571, 1994).
P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994) opísali možnosť použitia inhibície tohto vzájomného pôsobenia a tým navodenia apoptózy (programované umieranie buniek) angiogénnych vaskulárnych buniek pôsobením cyklického peptidu. Opisujú napríklad ανβ3 antagonisty alebo protilátky proti ανβ3, ktoré spôsobujú zmenšovanie nádorov iniciáciou apoptózy.
Experimentálny dôkaz, že zlúčeniny podľa vynálezu tiež zabraňujú adhézii živých buniek na zodpovedajúcich matričných proteínoch a podľa toho tiež adhézii nádorových buniek na matričných proteínoch, môže byť získaný testom adhézie na bunkách podľa spôsobu, ktorý opísal Mitjans F. a kol. J. Celí Science 108, Str.2825 až 2838, 1995).
P.C.Brooks a kol. opisuje v časopise J.Clin.Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995 antagonisty ανβ3 na ovládanie rakoviny a na liečenie nádorom vyvolaných angiogénnych porúch. Zlúčeniny sú schopné inhibovať väzbu metaloproteináz na integríny a tým zabraňujú bunkám využívať enzymatickú aktivitu proteinázy. Je uvedený príklad inhibície väzby MMP-2 (matričnej metaloproteinázy-2) na vitronektínový receptor ανβ3 cyklo-RGD peptidom, ako opísal P.C.Brooks a kol., Celí 85, str.683 až 693, 1996.
Je teda možné používať zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu ako liečebne účinné zlúčeniny predovšetkým na liečenie nádorových ochorení, osteoporózy, osteolytických porúch a na potlačovanie angiogenézy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré blokujú interakciu receptorov integrínu a ligandov, ako napríklad fibrinogénu na fibrinogénový receptor (glykoproteín IlblIIa), inhibujú ako GPIIb/IIIa antagonisty rozptyl nádorových buniek metastázováním. Je to dokladané nasledujúcimi poznatkami: nádorové bunky sa rozširujú z lokalizovaného nádoru do cievneho systému vytváraním mikroagregátov (mikrotrombov) interakciou nádorových buniek s doštičkami. Chránené v mikroagregátoch sú nádorové bunky zaštítené a nie sú poznané bunkami imunitného systému. Tieto mikroagregáty sa môžu usadiť na stenách krvných ciev, čím uľahčia ďalšie prenikanie nádorových buniek do tkaniva. Pretože je vytváranie mikrotrombov sprostredkovávané fibrinogénovou väzbou k receptorom fibrinogénu na aktivované doštičky, je možné považovať antagonisty GPIIb/ Hla za účinné inhibítory metastáz.
Popri viazaní fibrinogénov, fibronektínu a von-Willebrandovho faktoru na doštičkový receptor fibrinogénu inhibujú zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež viazanie ďalších adhezívnych proteinov, ako je vitronektín, kolagén a laminín, na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych bunkových typov. Inhibujú najmä tvorenie doštičkových trombov a môžu byť preto používané na liečenie trombóz, apoplexie, infarktu myokardu, zápalov a artériosklerózy.
Inhibičný účinok agregácie trombocytov je možné ukázať in vitro spôsobom, ktorý opísal Born (Náture 4832, str. 927 až 929, 1962).
Mierou absorpcie liečebne účinnej zlúčeniny organizmom je jej biologická dostupnosť.
Keď je liečebne účinná látka podávaná do organizmu intravenózne vo forme roztoku na injektovanie, je jéj biologická dostupnosť, čiže percento liečiva, ktoré vstúpi nezmenené do obehového systému, čiže väčšej cirkulácie, 100%.
Keď je liečebne účinná látka podávaná orálne, je účinná látka zvyčajne obsiahnutá vo formulácii ako pevná látka a podía toho sa musí napred rozpustiť, aby bola schopná prekonať vstupnú bariéry, napríklad zažívacieho traktu, ústnej sliznice, nosných prepážok alebo kože, predovšetkým stratum corneum, alebo byť resorbovaná telom. Farmakokinetické údaje, čiže údaje biologickej dostupnosti je možné získať analogicky spôsobom, ktorý opísal J.Shaffer a kol. (J. Pharm. Sciences 88, Str. 313 až 318, 1999.
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľnej soli a/alebo solvátu na použitie ako terapeuticky účinných látok.
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelných solí a/alebo solvátov na použitie ako integrínových inhibítorov.
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelných solí a/alebo solvátov na liečenie chorôb.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako účinné liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne najmä na profylaxiu a/alebo na ošetrovanie kardiovaskulárnych porúch, trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, ako je rast nádoru a vytváranie metastáz, osteolytických chorôb, ako je najmä osteoporóza, patologicky angiogénnych chorôb, ako sú napríklad zápaly, oftalmologických ochorení, diabetickej retinopatie, rohovkovej degenerácie, krátkozrakosti, očnej histoplazmózy, reumatickej artritídy, osteoartritídy, rubeotického glaukómu, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, aterosklerózy, psoriázy, velkého pluzgierového ochorenia, dermatitídy, erytémy, pulmonárnej fibrózy, cystické fibrózy, endometriózy, cirhózy pečene, periodontitídy, restenózy po angioplastike, rozptýlenej sklerózy vírusových infekcií, bakteriálnych infekcií, plesňových infekcí, akútneho zlyhania obličiek a pri podpore procesov hojenia rán a pri podpore liečivých procesov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako antimikrobiálne pôsobiace látky pri operáciách, pri ktorých sa používa biologický materiál, implantáty, katétre alebo srdcové stimulátory.
Pritom tieto zlúčeniny pôsobia antiseptický. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity sa môže doložiť spôsobom, ktorý opísal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I predstavujú inhibítory väzby fibrinogénu a tým ligandy receptorov fibrinogénu na krvné doštičky, sú použiteíné ako diagnostika na detekciu a na lokalizáciu trombov vo vaskulárnom systému in vivo, pokial sú napríklad substituované rádioaktívnym alebo UV detektovatelným zvyškom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako inhibítory väzby fibrinogénu sa môžu tiež používať ako účinné pomocné prostriedky na štúdium metabolizmu krvných doštičiek pri rôznych aktivačných štádiách alebo v intracelulárnych signálnych mechanizmoch receptorov fibrinogénu. Zistitelná jednotka zabudovatelného značenia napríklad izotopového značenia 3H dovoluje po viazaní na receptor skúmať uvedené mechanizmy.
Používané skratky majú nasledujúci význam:
Ac acetyl
Aza-Gly h2n-nh-cooh
BOC terc-butoxykarbonyl
CBz alebo Z benzyloxykarbonyl
DCCI dicyklohexylkarbodi imid
DCM dichlórmetán
DIPEA diizopropyletylamin
DMF dimetylformamid
EDCI N-etyl-N,N'-(dimetylaminopropyl)karbodiimid
Et etyl
Fmoc 9-fluórenylmetoxykarbonyl
Gly glycín
HATU 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
HOMSu N-hydroxysukcínimid
Me metyl
MBHA 4-metylbenzhydrylamín
Mtr 4-metoxy-2,3,6-trimetylf enylsulf onyl.
NMP N-metylpyrolidón
NMR nukleárna magnetická rezonancia
OBzl benzylester
OtBu terc-butylester
Oct oktanoyl
OEt etylester
OMe metylester
Pbf 2,2,4,6,7-pentametyldihydrobenzofurán-5-sulfonyl
β-Phe β-fenylalanín
POA fenoxyacetyl
Rf retenčný faktor
RP reverzná fáza
RT retenčný čas
Sal salicyloyl
TBTU 0-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyl-uróniumtetrafluórborát
TFA trifluóroctová kyselina
Trt trityl (trifenylmetyl)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byť preto v niekoľkých stereoizomérnych formách. Vynález zahŕňa všetky tieto formy (napríklad D- a L-formy) a ich zmesi (napríklad DL-formy).
Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tiež takzvané pirodrogové deriváty, to znamená napríklad alkylovými alebo acylovými skupinami, cukrami alebo oligopeptidmi obmenené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa v organizmu rýchlo štiepia na účinné zlúčeniny podľa vynálezu. Do tejto skupiny patria tiež biologicky odbúrateľné polymérne deriváty zlúčenín podľa vynálezu opísané v literatúre (napríklad Int. J. Pharm. 115, str. 61 až 67, 1995).
Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tiež deriváty všeobecného vzorca I, ktorých karboxylová skupina je prevedená na farmaceutický prijateľnú, metabolický labilnú skupinu esteru alebo amidu.
Voľné aminoskupiny alebo voľné hydroxylové skupiny ako substituenty zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byt chránené vhodnými chrániacimi skupinami.
Solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú adičné zlúčeniny zlúčenín všeobecného vzorca I s inertnými rozpúšťadlami, ktoré sa vytvárajú vzájomnou príťažlivosťou. Solvátmi sa rozumejú napríklad monohydráty a díhydráty alebo adičné zlúčeniny s alkoholmi, napríklad s metanolom alebo s etanolom.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, alebo ich solí spočíva podľa vynálezu v tom, že
a) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená Z skupinu N-R2, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
O
R2 (II) kde X, Y, R1 a R2 majú hore uvedený význam a v ktorej sú voľné aminoskupiny chránené vhodnou skupinou chrániacou aminoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R3 (III)
HN
R2 kde R2 a R3 má hore uvedený význam a v ktorej sú volné hydroxylové skupiny chránené vhodnou skupinou chrániacou hydroxylovú skupinu, alebo viazané na pevnú fázu, a následne sa chrániace skupiny a/alebo pevná fáza odštiepia, alebo
b) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
kde X a Y majú hore uvedený význam a v ktorej sú volné aminoskupiny chránené vhodnou skupinou chrániacou aminoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
R2 kde R^·, R2, R3 a Z má hore uvedený význam a v ktorej sú volné hydroxylové skupiny chránené vhodnou skupinou chrániacou hydroxylovú skupinu, alebo viazané na pevnú fázu, a následne sa chrániace skupiny a/alebo pevná fáza odštiepia, alebo
c) sa uvolňuje zlúčenina všeobecného vzorca I zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom a/alebo, sa zásaditá zlúčenina alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou alebo zásadou mení na svoju sol.
Všetky skupiny, ktoré sú obsiahnuté v zlúčenine viac ako raz, napríklad R2, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.
V hore uvedených vzorcoch znamená A alkylovú skupinu lineárnu alebo rozvetvenú s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka. S výhodou je A skupina metylová, etylová, izopropylová, n-propylová, n-butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová, ďalej tiež n-pentylová, 1-, 2alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová,
1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1alebo 2-etylbutylová, 1-etyl-l-metylpropylová, l-etyl-2- mety lpropylová a 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylová skupina, predovšetkým skupina metylová.
Skupinou chrániacou aminoskupinu je s výhodou skupina acetylová, propionylová, butyrylová, fenylacetylová, benzoylová, toluylová, POA, metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, BOC, 2-jódetoxykarbonylová, CBZ (karbobenzoxy), 4-metoxybenzyloxykarbonylová, FMOC, MTr alebo benzylová skupina. Mimoriadne výhodná je skupina Fmoc.
Symbol Ar znamená s výhodou fenylovú skupinu, ďalej s výhodou fenylovú skupinu monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 alebo Hal a ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 alebo Hal za vytvorenia nesubstituovanej alebo substituovanej bifenylovej skupiny, pričom A a Hal majú hore uvedený výhodný alebo osobitne výhodný význam.
Symbol Ar znamená ďalej naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 alebo Hal, pričom A a Hal majú niektorý z hore a ďalej uvedených výhodných alebo osobitne výhodných významov.
Preto znamená Ar s výhodou skupinu fenylovú, o-, m- alebo p-metylfenylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, m- alebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc-butylfenylovú, o-, m- alebo p-hydroxyfénylovú, o-, malebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxy-fenylovú, o-, malebo p-trifluórmetylfenylovú, o-, m- alebo p-trifluórmetoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, d’alej s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5-dimetylfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo
3.5- dimetoxyfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dihydroxyfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-ditrifluórmetylfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-ditrifluórmetoxyfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo
3.5- dinitrofenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-
-difluórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dibrómfenylovú. Avšak s výhodou ďalej tiež nesubstituovanú skupinu bifenylovú alebo substituovanú skupinu bifenylovú, osobitne s výhodou skupinu 4-bifenylovú alebo 3-bifenylovú,
4'-(2-metylbifenylovú), 4'-(3-metylbifenylovú), 4'-(4-metylbifenylovú), 3'-(2-metylbifenylovú), 33-metylbifenylovú), 3'-(4-metylbifenylovú), 4-(2-metylbifenylovú), 4-(3-metylbif enylovú ) , 3-(2-metylbifenylovú), 3-(4-metylbifenylovú), 4'-(2-fluórbifenylovú), 4'-(3-fluórbifenylovú), 4'-(4-fluórbifenylovú), 3'-(2-fluórbifenylovú), 3'-(3-fluórbifenylovú), 3'-(4-fluórbifenylovú), 4-(2-fluórbifenylovú), 4-(3-fluórbifenylovú), 3-(2-fluórbifenylovú), 3-(4-fluórbifenylovú). S výhodou však tiež znamená nesubstituovanú skupinu naftalen-1-ylovú alebo naftalen-2-ylovú skupinu.
Osobitne s výhodou znamená Ar fenylovú, p-chlórfenylovú, p-brómfenylovú, p-fluórfenylovú, 3,5-di-chlórfenylovú, oalebo m-nitrofenylovú, p-trifluórmetoxyfenylovú, p-metoxyfenylovú, 3,5-dichlór-2-hydroxyfenylovú, naftalen-l-ylovú bifenyl-4-ylovú alebo 4'-(4-fluórbifenyl)ovú skupinu.
Aralkylovou skupinou je s výhodou skupina benzylová, fenyletylová, fenylpropylová alebo naftylmetylová, predovšetkým však skupina benzylová.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Symbol Het znamená nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 6 členmi v kruhu s 1 alebo 2 atómami dusíka a/alebo s 1 alebo 2 atómami síry alebo kyslíka, pričom je heterocyklický podiel prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný skupinou CN, Hal, OH, OA, CF3, A, N02 alebo OCF3·
Symbol Het znamená s výhodou substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu 2— alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú,
3- , 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-,
4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- alebo -5-ylovú, í,2,4-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú,
1- alebo 5-tetrazolylovú, 1,2,3-oxadiažol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2H-tiopyranylovú,
2- , 3- alebo 4-4H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-,
3- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, .5-, 6alebo 7-lH-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolynylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolynylovú, 1-,
2-, 3-, 4- alebo 9-karbazolylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7-, 8- alebo 9-akridinylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinnolinylovú alebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú skupinu. Heterocyklické skupiny môžu byt tiež čiastočne alebo úplne hydrogenované. Het preto tiež môže znamenat skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo 5-furylovú, 2,5-dihydro-2~, -3-, -4- alebo -5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-furylovú, 1,3dioxolan-4-ylovú, tetrahydro-2- alebo -3-tienylovú, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -3-pyrolylovú, tetrahydro-1-, 2- alebo 4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-lH-indolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, 4- alebo -5pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3-, alebo -4-pyridylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1,2,3,6-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3alebo 4-piperidinylovú, 1,2,3 alebo 4-azepanylovú, 2-, 3- alebo
4-morfolinylovú, tétrahydro-2-, -3- alebo 4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, 1,3-dioxan-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo 8-chinolynylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolynylovú skupinu.
Osobitne s výhodou znamená Het skupinu 2-, 3- alebo 4-pyridylovú alebo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-lH-indolylovú skupinu.
Symbol Het·*· znamená pätčlennú alebo šestčlennú heterocyklickú aromatickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka prípadne monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinou Hal, A, OA, Ar, OAr, arylalkylovou, CN, N02, CF3 alebo OCF3, pričom Hal, A, arylalkyl a Ar majú niektorý z hore uvedených výhodných alebo osobitne výhodných významov.
S výhodou znamená Het1 nesubstituovanú alebo substituovanú skupinu 2- alebo 3-pyrolylovú, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú a 2- alebo 3-pyrazinylovú skupinu. Osobitne s výhodou znamená Het1 skupinu pyridin-2-ylovú, imidazolyl-2-ylovú alebo 4-metylpyridin-2-ylovú.
Symbol Het1-NH znamená s výhodou pyrol-2- alebo pyrol-3-ylaminoskupinu, imidazol-2-, imidazol-4- alebo imidazol-5-ylaminoskupinu, pyrazol-3-, pyrazol-4- alebo pyrazol-5-ylaminoskupinu, pyrid-2-, pyrid-3- alebo pyrid-4-ylaminoskupinu, pyrimidin-2-, pyrimidin-4-, pyrimidin-5- alebo pyrimidin-6-ylaminoskupinu, pyridazin-3-, pyridazin-4-ylaminoskupinu, pyrazin-2-, pyrazin-3-ylaminoskupinu, pričom heterocyklické kruhy sú prípadne substituované s výhodou alkylovou skupinou.
Osobitne s výhodou znamená Het1-NH pyrid-2-ylaminoskupinu, imidazol-2-ylaminoskupinu, alebo 4-metylpyridin-2-ýlaminoskupinu.
Symbol OA znamená s výhodou metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, alebo butoxyskupinu, ďalej tiež pentyloxyskupinu alebo hexyloxyskupinu.
Symbol R1 znamená s výhodou atóm vodíka alebo skupinu A, kde A má hore uvedený význam a predovšetkým atóm vodíka.
Symbol R2 znamená s výhodou atóm vodíka alebo skupinu A, kde A má hore uvedený význam a predovšetkým atóm vodíka.
Q ,
Symbol R znamena s výhodou atóm vodíka, skupinu Ar alebo Het, kde Ar a Het majú hore uvedený význam a predovšetkým atóm vodíka, skupinu fenylovú, p-chlórfenylovú, p-brómfenylovú, p-fluórfenylovú, 3,5-dichlórfenylovú, o- alebo m-nitrofeny lovú, p-trifluórmetoxyfenylovú, p-metoxyfenylovú, 3,5-dichlór-2-hydroxyfenylovúz naftalen-l-ylovú, bifenyl-4-ylovú alebo 4'-(4-fluórbifenyl)ovú skupinu.
Symbol R4 znamená s výhodou atóm vodíka, skupinu A, Ar, OH, OA, OAr, arylalkylovú, Hal, CN, N02, CF3 alebo OCF3, pričom A, arylalkyl, Ar a Hal majú hore uvedený význam a predovšetkým znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
Symbol X znamená skupinu H2N-C(=NH)-NH, H3C-C(=NH)-NHalebo, Het1-NH-, pričom Het^-NH- má niektorý z hore uvedených významov a predovšetkým znamená X skupinu H2N-C(=NH)-NH, H3C-C(=NH)-NH-, pyridin-2-ylaminoskupinu, imidazolyl-2-ylaminoskupinu alebo 4-metylpyridin-2-ylaminoskupinu.
Symbol Y znamená skupinu (CH2)n alebo skupinu všeobecného vzorca
kde znamená n 2, 3, 4, 5 alebo 6, najmä 3 alebo 4 a m 0, 1 alebo 2, najmä 0 a o 0, 1 alebo 2, najmä 0 alebo 1 a R4 má hore uvedený význam.
Symbol Z znamená skupinu N-R2 alebo CH-R2, kde R2 má hore uvedený význam a najmä skupinu NH alebo CH2.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ir, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci
la) X skupinu H2N-C(=NH)-NH~,
Ib) Y skupinu
Ic) Z skupinu N-R2,
Id) Z skupinu CH-R2,
Ie) X skupinu H2N-C(=NH)-NH-, H3C-C(=NH)-NH- alebo Het1-NH- a skupinu (CH2)n,
Y
If) X skupinu h2n-c(=nh)-nh-,
Y skupinu
4—(CH2)o-
R4 /
ig) x Y R3 Z skupinu H2N-C(=NH)-NH- alebo Het1-NH- skupinu (CH2)n, skupinu Ar, skupinu NH,
Ih) x skupinu H2N-C(=NH)-NH-,
R3 skupinu Ar,
Z skupinu NH,
Y skupinu
Ii) X R3 Y Z skupinu skupinu skupinu skupinu H2N-C(=NH)-NH- alebo Het1-NH- Ar, (CH2)n a CH2,
Ik) X skupinu h2n-c(=nh)-nh-,
R3 skupinu Ar,
Z skupinu ch2,
Y skupinu
Im) X skupinu H2N-C(=NH)-NH-, H3C-C(=NH)-NH- alebo
Het1-NH- - a
Y skupinu (CH2)n alebo
-(ChaX^Xíchj,,-
R* t
z skupinu NH alebo CH2,
R1, R2 atóm vodíka,
R3 skupinu Ar
R4 atóm vodíka,
Het1 skupinu 4-metylpyridin-2-ylovú, pyridin-2-ylovú
alebo imidazol-2-ylovú,
n 3 alebo 4,
m 0 a
o 0 alebo 1,
In) X skupinu H2N-C(=NH)-NH- alebo Het1-NH-,
Y skupinu (CH2)n alebo
Z skupinu NH,
R1, R2 atóm vodíka,
R3 fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou OH, OA, OCF3, N02 alebo Hal a ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom halogénu za vytvorenia nesubstituovanej alebo substituovanej bifenylovej skupiny, alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu,
R4 atóm vodíka,
Het1 skupinu 4-metylpyridin-2-ylovú, pyridin-2-ylovú alebo imidazol-2-ylovú, n 3 alebo4, m 0a o 0 alebo1,
Ιο) X
Y skupinu H2N-C(=NH)-NH- alebo Het1-NH-, skupinu (CH2)n alebo
Z skupinu CH2,
R1, R2 atóm vodíka, n
R fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituo vanú skupinou OH, OA,.OCF3, N02 alebo Hal a ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom halogénu za vytvorenia nesubstituovanej alebo substituovanej bifenylovej skupiny, alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu,
R4 atóm vodíka,
Het1 skupinu 4-metylpyridin-2-ylovú, pyridin-2-ylovú alebo imidazol-2-ylovú, n4, m0 a o0,
Ip) X skupinu H2N-C(=NH)-NH- alebo Het1-NH- a
Y skupinu (CH2)n alebo
Z skupinu NH alebo CH2,
R1, R2 atóm vodíka,
O
R fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou OH, OA, OCF3, N02 alebo Hal a ktorá je prípadne substituovaná fénylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom halogénu za vytvorenia nesubstituovanej alebo substituovanej bifenylovej skupiny, alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu,
R4 atóm vodíka,
Het1 skupinu 4-metylpyridin-2-ylovú, pyridin-2-ylovú alebo imidazol-2-ylovú, n 3 alebo4, m 0a o 0 alebo1,
Iq) R3 skupinu nesubstituovanú bifenyl-4-ylovú alebo fenylovú skupinu, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou atómom halogénu,
Ir) X , Y skupinu H2N-C(=NH)-NH- alebo Het1-NH- a skupinu
Z skupinu NH alebo CH2,
R1, R2 atóm vodíka, o
R skupinu bifenyl-4-ylovú, 4-chlórfenylovou alebo
3,5-di-chlórfenylovú,
R4 atóm vodíka,
Het1 skupinu 4-metylpyridin-2-ylovú, pyridin-2-ylovú alebo imidazol-2-ylovú, n 3 alebo4, m 0a o 0 alebo1,
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné.' Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I·
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať za podmienok peptidovej syntézy. Pritom sa účelne pracuje známymi obvyklými spôsobmi peptidovej syntézy opísanými v literatúre (napríklad Houben-Weyl, l.c., zväzok 15/11, str. 1 až 806, 1974).
Priame prekurzóry zlúčenín všeobecného vzorca I sa tiež môžu pripravovať na pevnej fáze, napríklad na napúčavej polystyrénovej živici, napríklad spôsobom, ktorý opísal Merifield (Angew. Chem. 97, str. 801 až 812, 1985).
Vhodne sa ako pevná fáza môžu používať v podstate všetky známe nosiče napríklad z chémie peptidov na pevnej fáze alebo z prípravy nukleových kyselín.
Vhodnými polymérnymi nosičovými materiálmi sú polymérne pevné fázy s výhodou majúce hydrofilné vlastnosti napríklad zositované polycukry, ako sú celulóza, sepharóza alebo SephadexR, akrylamidy, polyméry na báze polyetylénglykolov alebo TentakélpolymerR. Používanou pevnou fázou je s výhodou tritylchloridpolystyrénová živica, 4-metoxytritylchloridová živica, Merifieldova živica a Wangova živica.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III a následným odstránením chrániacej skupiny alebo pevnej fázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu rovnako získať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca V a následným odstránením chrániacej skupiny.
Kopulačná reakcia sa darí s výhodou v prítomnosti dehydratačného činidla vybraného zo súboru zahŕňajúceho napríklad karbodiimid, ako sú DCC1 alebo EDC1, d’alej anhydrid propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chem. 92, str.129, 1980), dife nylfosforylazid alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolín, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad halogenovaný uhľovodík, ako dichlórmetán; éter, ako tetrahydrofurán alebo dioxán; amid, ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid; nitril, ako acetonitril; dimetylsulfoxid alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplote približne -10 až +40“C, s výhodou 0 až 30°C. Na podporu intramolekulárnej cyklizácie pred intramolekulárnou peptidovou väzbou je účelné pracovať v zriedených roztokoch. Reakčný čas je podľa použitých reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní.
Miesto zlúčenín všeobecného vzorca II a/alebo IV sa môžu na reakciu používať tiež vhodné reaktívne deriváty týchto zlúčenín všeobecného vzorca II a/alebo IV, s výhodou predaktivovaná karboxylová kyselina alebo halogenid karboxylovej kyseliny, symetrický alebo zmesový anhydrid alebo aktivovaný ester. Také skupiny na aktiváciu karboxylovej skupiny v typických acylačných reakciách sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery sa účelne vytvárajú in situ, napríklad prísadou HOBt alebo N-hydroxysukcínimidu.
Reakcia sa spravidla vykonáva v inertnom rozpúšťadle, pri použití halogenidu karboxylovej kyseliny v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, s výhodou organickej zásady, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín.
Priaznivé môže byť tiež pridanie hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výodou draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať tiež tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Na solvolýzu alebo na hydrogenolýzu sú ako východiskové látky vhodné zlúčeniny, ktoré majú miesto jednej alebo niekoľkých voľných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto H-N skupiny majú skupinu PG^N, kde znamená PG1 skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka hydroxylovéj skupiny majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, avšak miesto skupiny -COOH majú skupinu -COOPG2, kde znamená PG2 skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
Je tiež možné, že v molekule východiskovej látky je niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu sa v mnohých prípadoch selektívne odštepovať (T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydanie, Wiley, New York, 1991; alebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydanie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1994; H. Kunz, H. Waldmann, Comprehensive Organic Synthesis, zv. 6, (vyd. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, str. 631 až 701, 1991).
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, alkenyloxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny.alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; alkenyloxykarbonylové, ako skupina alyloxykarbonylová (Aloc); aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (karbobenzoxy-CBZ synonymná so Z), 4-metoxybenzyloxykarbonylová (MOZ), 4-nitrobenzyloxykarbonylová alebo 9-fluórenylmetoxykar-bonylová (Fmoc) skupina; 2-(fenylsulfony1)etoxykarbonylová; trimetylsilyletoxykarbonylová (Teoc) a arylsulfonylové ako skupina 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, Fmoc a Aloc, ďalej tiež Z, skupina benzylová a acetylová skupina.
Výraz skupina chrániaca hydroxyskupinu je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú hore uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové, aroylové, alebo acylové ďalej tiež skupiny alkylové, alkylarylové, alebo aralkylsilylové alebo 0,0-acetalové alebo 0,S-acetalové skupiny. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú aralkylové skupiny ako skupina benzylová, 4-metoxybenzylová alebo 2,4-dimetoxybenzylová; aroylové ako benzoylová alebo p-nitrobenzoylová; acylové skupiny, ako skupina acetylová alebo pivaloylová, p-toluénsulfonylová; alkylové skupiny ako skupina metylová alebo terc-butylová; však tiež skupiny alylové; alkylsilylové ako skupina trimetylsilylová (TMS), triizopropylsilylová (TIPS), terc-butyldimetylsilylová (TBS) alebo trietylsilylová, trimetylsilyletylová; aralkylsilylové ako skupina terc-butyldifenylsilylová (TBDPS); cyklické acetalové ako skupina izopropylidénacetalová, cyklopentylidénacetalová, cyklohexylidénacetalová, benzylidénacetalová, p-metoxybenzylidénacetalová alebo o,p-dimetoxybenzylidénacetalová skupina; acyklické acetalové ako skupina tetrahydropyranylová (Thp), metoxymetylová (MOM), netoxyetoxymetylová (MEM), benzyloxymetylová (BOM) alebo metyltiometylová (MTM). Osobitne výhodnými skupinami, chrániacimi hydroxylovú skupinu, sú skupina benzylová, acetylová, terc-butylová a TBS.
Uvolňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z jej funkčných derivátov a odstraňovanie chrániacich skupín je známe z litetratúry (napríklad T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydanie, Wiley, New York, 1991; alebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydanie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1994). Je tiež možné používať známe obmeny takých spôsobov, ktoré tu nie sú podrobne opisované .
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soť s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy predovšetkým kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, siričitá, ditiónová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, hexánová, oktánová, dekánová, hexadekánová, oktadekánová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, trimetoxybenzénsulfónová, adamantankarboxylová, p-toluénsulfónová, glykolová, embónová, chlórfenoxyoctová, asparágová, glutámová, prolín, glyoxylová, palmitová, parachlórfenoxyizomaslová, cyklohexánkarboxylová, glukóz-l-fosfát, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) môžu meniť na svoje fyziologicky prijateľné soli kovové, najmä na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na amóniové soli. Vhodnými sólami sú ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimetylamónióvé, dietylamóniové, diizopropylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové, alebo diizopropylamóniové, cyklohexylamóniové, dicyklohexylamóniové, dibenzyletyléndiamóniové, ďalej napríklad soli s arginínom alebo s lyzínom.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.
Tieto prostriedky podía vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie alebo vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhíohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podía vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Na podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlórované uhlovodíky). V takom prípade sa pritom používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologicky prijateíné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pri použití známych zariadení na tento účel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať ako inhibítory integrínu na liečenie chorôb, ako sú najmä trombóza, infarkt myokardu, koronárne ochorenie srdca, artérioskleróza, nádorové ochorenie, osteoporóza, zápaly a infekcie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli, sú tiež vhodné na použitie pri patologických procesoch udržovaných a šírených angiogenézou, najmä nádoroch, alebo reumatoidnej artritíde.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe peptidy, najmä obdobne ako zlúčeniny podľa amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávke približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku., Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I ako integrínové ligandy môžu používať na výrobu stĺpcov pre afinitnú chromatografiu na výrobu čistého integrínu. Ligand, to znamená zlúčenina všeobecného vzorca I, sa pritom cez napríklad karboxylovú skupinu Asp kovalentne kopuluje na poíymérny nosič.
Výroba materiálov pre afinitnú chromatografiu na čistenie integrínu sa uskutočňuje za podmienok, ktoré sú pre kondenzáciu aminokyselín bežné a známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mat jedno alebo niekoľko chirálnych center a môžu byt preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Prípadne sa získané racemáty môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky delit na svoje enantioméry. S výhodou sa vytvárajú diastereoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej , dibenzoylvínnej, kyseliny mandlovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je kyselina β-gáforsulfónová. Výhodné je tiež delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom); vhodnou mobilnou fázou je napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82:15:3.
Je tiež samozrejme možné opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I získať niektorým z hore uvedených spôsobov, pričom sa vychádza z opticky aktívnych látok.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podía konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie organickej fázy a jej vysušenie síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
RT je retenčný čas (v minútach) pri HPLC v nasledujúcich systémoch:
Stĺpec z Omnicromu YMC:
1. 4,6 x 250 mm, 5 μιη, C1Q (na analýzu)
2. 30 x 250 mm, 7 μη, C18 (na prípravy)
Ako mobilná fáza sa používajú gradienty acetonitrilu (B) s 0,1 % trifluóroctovej kyseliny a voda (A) s 0,1 % trifluóroctovej kyseliny (percentá sa rozumejú objemové a vzťahujú sa k acetonitrilu). Retenčný čas R^ sa uvádza pri toku 1 ml/min. Detekcia pri 220 nm.
Delenie diastereomérov sa uskutočňuje s výhodou za uvedených podmienok.
Hmotová spektrometria (MS): ESI (elektrónová sprejová ionizá cia) (M+H)+
FAB (bombardovanie rýchlými atómami ) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1. 5-(9H-Fluóren-9-ylmetoxy)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-on
Dva ekvivalenty fosgénu (1,89 M v toluéne, 4,2 ml) sa pridajú do roztoku 3,91 mmol 9H-fluóren-9-ylmetylhydrazínkarboxylátu,v 40 ml dichlórmetánu a 40 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Mieša sa počas pätnástich minút a spracuje sa obvyklým spôsobom. Získa sa 5-(9H-fluóren-9-ylmetoxy)-3H-[l,3,4]oxadiazol-2-on (AB)
ΆΒ’ mg; IR (KBr): 3300s, 1780s, 1650s, 1451m, 1426m, 1347m, 1224m, 918m, 758w, 740m cm-1.
2. Živicou viazaný Fmoc-p-Phe-OH (BC)
Premyjú sa 2,0 g tritylchloridpolystyrénovej živice (teoretické zaťaženie 1,8 mmol) v 20 ml dimetylformamidu. Živica sa zmieša s roztokom 2,7 mmol Fmoc-p-Phe-OH a 2,25 mmol DIPEA v 20 ml dimetylformamidu, zmes sa pretrepáva pri teplote miestnosti počas dvoch hodín a pridá sa 1 ml metanolu. Zmes sa premyje DCM (5 x 20 ml) a metanolom (3 x 20 ml) a vysuší sa.
'BC'
3. Živicou viazaný Fmoc-aza-Gly-p-Phe (CD)
Premyje sa 0,48 mmol/g BC použitím DCM (2 x 7 ml) a NMP (1 x 7 ml) a dvakrát sa odstraňujú chrániace skupiny použitím 20 % piperidínu v 7 ml dimetylformamidu najskôr počas 5 minút a potom počas 15 minút. Živica, zbavená chrániacich skupín sa premyje NMP (5 x 7 ml) a absolútnym DCM (5 x 7 ml), zmieša sa s roztokom 0,72 mmol AB v 7 ml DCM a pretrepáva sa pri teplote miestnosti počas 90 minút. Živica sa premyje DCM (5 x 7 ml) a NMP (5 x 7 ml) a usuší sa.
O—I Polymér
CD'
4. 3-[4-(3-Guanidinobenzoyl)semikarbazido]-3-fenylpropiónová kyselina
Premyje sa 0,24 mmol CD použitím NMP (7 x 5 ml) a dvakrát sa odstraňujú chrániace skupiny použitím 20 % piperidínu v 7 ml dimetylformamidu najskôr počas 5 minút a potom počas 15 minút. Živica sa premyje NMP (5 x 7 ml) a dimetylformamidom (2 x 7 ml), zmieša sa s roztokom 0,48 mmol 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovej kyseliny, 0,48 mmol HATU a 2,4 mmol kolidínu v 5 ml dimetylformamidu a pretrepáva sa pri teplote miestnosti počas 90 minút. Živica sa premyje a chrániace skupiny sa odstránia hore opísaným spôsobom.
Živica sa následne zmieša s roztokom 2,4 mmol N,N'-bis-BOC-l-guanylpyrazolu (DE) v 4 ml chloroformu a udržuje sa na teplote 50°C počas 16 hodín. Živica sa premyje DCM, metanolom a dietyléterom. Na odstránenie skupín BOC sa živica pretrepáva so zmesou 95 % TFA a 5 % triizopropylsilánu (5 ml) pri teplote miestnosti, najskôr 90 minút a potom 30 minút. Odstránením rozpúšťadla čistením preparatívnou chromatografiou RP-HPLC sa získa trifluóracetát 3-[4-(3-guanidinobenzoyl)semikarbazidoJ-3-fenylpropiónovej kyseliny.
RT = 19,1 (0 ---> 50% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 385,1 ((M+H]+).
Príklad 2
1. Podobne ako podlá príkladu 1 sa reakciou CD s 3-
-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)fenyloctovou kyselinou s následným odstránením skupiny Fmoc a reakciou s DE s ná sledným odstránením skupiny BOC a odlúčením od živice získa trifluóracetát 3-[4-(3-guanidinofenylacetyl)semikarbazido]-3-fenylpropiónovej kyseliny.
RT = 4,3 (10 ---> 50% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 399,1 ([M+H]+)
2. Podobne ako podlá príkladu 1 sa reakciou EF, pripraveného reakciou AB s na živici viazaným, Fmoc chráneným β-(4-chlórfenyl)alanínom 'EF' s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou s následným odstránením skupiny Fmoc a reakciou s DE s následným odstránením skupiny BOC a odlúčením od živice sa získa trifluóracetát 3-[4-(3-guanidinofenylacetyl)semikarbazido]-3-(4-chlórfenyl)propiónovej kyseliny.
RT = 22,8 (0---> 50% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 419,0 ((M+H]+).
Príklad 3
Premyje sa 0,24 mmol CD NMP (7 x 5 ml) a dvakrát sa odstraňujú chrániace skupiny použitím 20 % piperidínu v 7 ml dimetylformamidu najskôr počas 5 minút a potom počas 15 minút. Živica sa premyje NMP (5x7 ml) a dimetylformamidom (2x7 ml), zmieša sa s roztokom 0,48 mmol 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)Valérovej kyseliny, 0,48 mmol HATU a 2,4 mmol kolidínu v 5 ml dimetylformamidu a pretrepáva sa pri teplote miestnosti počas 90 minút. Živica sa premyje a chrániace skupiny sa odstránia hore opísaným spôsobom.
Živica sa následne zmieša s roztokom 2,4 mmol N,N'-bis-BOC-l-guanylpyrazolu (DE) v 4 ml chloroformu a udržuje sa na teplote 50’C počas 16 hodín. Živica sa premyje DCM. Na odstránenie skupín BOC sa živica pretrepáva so zmesou 95 % TFA a 5 % triizopropylsilánu (5 ml) pri teplote miestnosti, najskôr 90 minút a potom-30 minút. Odstránením rozpúšťadla, čistením preparatívnou chromatografiou RP-HPLC sa získa tri fluóracetát 3-[4-(3-guanidinopentanoyl)semikarbazido]-3-fenyl propiónovej kyseliny.
RT = 18,2 (0 ---> 50% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 365,1 ([M+H]+).
Príklad 4
Podobne ako podľa príkladu 3 sa reakciou EF s 3-(9Hfluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)Valérovou kyselinou s následným odstránením Fmoc chrániacej skupiny, reakciou s DE a odstránením BOC chrániacej skupiny a odštiepením od živice získa trifluóracetát 3-[4-(3-guanidinopentanoyl)semikarbazidoJ-3-(4-chlóŕfenylpropiónovej kyseliny.
RT = 21,9 (0.---> 50% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 399,1 ([M+H]+).
Príklad 5
Premyje sa 0,60 mmol EF použitím 20 ml NMP a dvakrát sa odstraňujú chrániace skupiny použitím 20 % piperidínu v 20 ml dimetylformamidu najskôr počas 5 minút a potom počas 15 minút.
Živica sa premyje NMP (5 x 20 ml) a dimetylformamidom (2 x 20 ml), zmieša sa s roztokom 0,90 mmol N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovej [sic] kyseliny, 0,90 mmol HATU a 6,0 mmol kolidínu v 5 ml dimetylformamidu a pretrepáva sa pri teplote miestnosti cez noc. Živica sa premyje dimetylformamidom, NMP a DCM. Na odštiepenie premytej živice od pevnej fázy sa produkt pretrepáva sa 20 ml zmesi DCM/kyselina octová/trifluóretanol (3:1:1) pri teplote miestnosti, najskôr počas 90 minút a potom počas 30 minút. Odstránením rozpúšťadla sa získa acetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido}-3-(4-chlórfenyl)propiónovej kyseliny, čistením preparatívnou chromátografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido}-3-(4-chlórfenyl)propiónovej kyseliny.
RT = 19,3 (10 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 448,1 ([M+H]+).
Príklad 6
1. Podobne ako podľa príkladu 5 sa reakciou ”FG, pripraveného reakciou AB sa s živicou viazaným Fmoc-chráneným β-(3,5-dichlórfenyl)alanínom
s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou a odštiepením od živice získa acetát 3—{4—[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl ] semikarbazido)-3- (3,5-dichlórfenyl)propiónove j kyseliny. Čistením preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido)-3-(3,5-dichlórfenylJpropiónovej kyseliny. RT =19,3 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 483,4 ([M+H]+)
Pokial sa reakčný roztok po odštiepení od živice a po odstránení pevnej fázy odfiltrovaním okyslí na hodnotu pH 4,0 kyselinou chlorovodíkovou, vytvorí sa vnútorná sol 3-{4-[5-(4-mety lpyr id- 2 -y lamino) pentanoy 1 ] semikarba z ido} - 3 - (3,5-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny.
RT = 19,2 (0 ---> 60% B, 30 minút)
2. Podobne ako podía príkladu 5 sa reakciou GH, pripraveného reakciou AB sa s živicou viazaným Fmoc-chráneným β-(3-nitrofenyl)alanínom
s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou a odštiepením od živice získa acetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido)-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny. Čistením preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido)-3-(3-nitrofenyl)propiónovej kyseliny.
RT = 14,9 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 459,5 ([M+H]+)
3. Podobne ako podľa príkladu 5 sa reakciou HK, pripraveného reakciou AB sa s živicou viazaným Fmoc-chráneným β-(4-fluórfenyl)fenylalanínom
F s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou a odštiepením od živice získa acetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoy1]semikarba z ido}-3-(4'-(4-fluór)bifeny1)propiónovej kyseliny.
Čistením preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3 —{4— C 5—(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoylJ semikarbazido}-3-(44-fluór)bifenyl)propiónovej kyseliny.
4. Podobne ako podľa príkladu 5 sa reakciou KL, pripraveného reakciou AB sa s živicou viazaným Fmoc-chráneným β-(2-nitrofenyl)alanínom s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou a odštiepením od živice získa acetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoylJsemikarbazido}-3-(2-nitrofenyl)propiónovej kyseliny.
Čistením preparátívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido}-3-(2-nitrofenyl)propiónovej kyseliny. RT = 14,7 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 459,5 ([M+H]+)
5. Podobne ako podlá príkladu 5 sa reakciou LM, pripraveného reakciou AB sa s živicou viazaným Fmoc-chráneným β-(4-trifluórmetoxyfenyl)alanínom vzorca
s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou a odštiepením od živice získa acetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2ylamino)pentanoyl]semikarbazido}-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny.
Čistením preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido} -3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny. RT = 19,8 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 498,5 ([M+H]+).
Príklad 7
Podobne ako podlá príkladu 1.2 sa reakciou tritylchloridu polystyrénovej živice so skupinou Fmoc-chránenou 3-aminopropiónovou kyselinou vzorca
získa živica LO, z ktorej sa chrániaca skupina odstráni podobne ako podľa príkladu 1.3 a reakciou s AB sa získa zlúčenina MN.
’MN
Podobne ako podľa príkladu 5 sa MN necháva reagovať s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou. Po odštiepení od živice sa získa acetát 3-{4~[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido}-3-propiónovej kyseliny.
Čistením preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido}-3-propiónovej kyseliny.
RT = 7,3 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 338,4 ([M+H]+).
Príklad 8
1. Anhydrid 3-fenylglutárovej kyseliny
Pod spätným chladičom sa zahrieva 10 mmol 3-fenylglutárovej kyseliny a 30 mmol acetanhydridu až do dokonalého rozpustenia. Po ochladení sa pridajú 3 ml dietyléteru, zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom. Tak sa získa anhydrid 3-fenylglutárovej kyseliny.
^•H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 2,85 (dd, 2H, CH(HCH)2),
3,1 (dd, 2H, CH(CHH)2), 3,4 (m, 1H, Ctt(CH2)2), 7,15-7,45 (m, 5H, aróm. H).
2. 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-fenylpentánová kyselina
Rozpustí sa 2,0 mmol anhydridu 3-fenylglutárovej kyseliny a 2,0 mmol Fmoc-hydrazínu v 30 ml tetrahydrofuránu a zahrieva sa pod spätným chladičom počas 16 hodín. Produkt sa extrahuje roztokom 50 ml DCM a 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odfiltruje sa. Odstránením rozpúšťadla sa získa 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-fenylpentánová kyselina.
RT = 10,4 (30 ---> 80% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 910,8 ((2M+Na]+).
3. 5-[N'-(3-guanidinobenzoyl)hydrazino]-5-oxo-3-fenylpentánová kyselina
5-[N’-(9H-Fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-óxo-3-fenylpentánová kyselina sa zbaví chrániacich skupín podobne, ako je opísané v príklade 1. Chrániacich skupín zbavená zlúčenina sa zmieša s roztokom 2,0 mmol N,N'-bis-BOC-l-guanylpyrazolu (DE) v 4 ml chloroformu a udržuje sa na teplote 50’C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Na odstránenie skupín BOC sa zvyšok mieša so zmesou 95 % TFA a 5 % triizopropylsilánu (5 ml) pri teplote miestnosti, najskôr minút a potom 30 minút, odstránením rozpúšťadla a čistením preparatívnou chromatografiou RP-HPLC sa získa trifluóracetát 5-[Ν' -(3-guanidinobenzoyl )hydrazino]-5-oxo-3-fenylpentánovej kyseliny.
RT = 17,0. (10 ---> 50% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 384,1 ([M+H]+).
Príklad 9
1. Podobne ako podlá príkladu 5 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-fenylpentánovej kyseliny s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou získa acetát 4-{N'-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]hydrazinokarbonyl}-3-fenylmaslovej kyseliny.
RT = 22,1 (10 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 413,1 ([M+H]+).
2. Podobne ako podlá príkladu 5 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny s N-(2~(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou kyselinou získa acetát (3R)-4-{N'-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]hydrazinokarbonyl}-3-(4-chlórfenyl)maslovej kyseliny. MS (FAB): m/e = 447,9 ([M+HJ+).
Pokial sa reakčný roztok po odštiepení od živice a po odstránení pevnej fázy odfiltrovaním okyslí na hodnotu pH 4,0 kyselinou chlorovodíkovou, vytvorí sa vnútorná sol (3R)-4-(N'-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]hydrazinokarbonyl}-3-(4-chlórfenyl)maslovej kyseliny.
Príklad 10
Podobne ako podľa príkladu 3 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)Valérovou kyselinou s následným odstránením Fmoc skupiny, reakciou s DE a odstránením BOC skupiny získa trifluóracetát 4-[N'-(5-guanidinopentanoyl)hydrazinokarbonyl]-3-fenylmaslovej kyseliny. RT = 19,41 (0 ---> 50% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 364,2 ([M+H]+).
Príklad 11
Podobne ako podľa príkladu 5 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxopentánovej kyseliny, pripravenej podobne ako podľa príkladu 8.2 reakciou s glutaranhydridom s Fmoc hydrazínom, s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou získa acetát 4--{N'-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]hydrazinokarbonyl}maslovej kyseliny.
MS (ESI): m/e = 337,4 ([M+H]+).
Príklad 12
1. Podobne ako podľa príkladu 5 sa reakciou NO, pripraveného reakciou AB sa s živicou viazaným Fmoc chráneným β-(4-brómfenyl)alanínom vzorca
s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou a odštiepením od živice získa acetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2ylamino)pentanoyl]semikarbazido}-3-(4-brómfenyl)propiónovej kyseliny.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido} -3(4-brómfenyl)propiónovej kyseliny.
RT = 17,0 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 493,4 ([M+H]+).
2. Podobne ako podlá príkladu 5 sa reakciou OP, pripra- veného reakciou AB sa s živicou viazaným Fmoc chráneným β-(naftalen-l-yl)alanínom vzorca
OP s N-(2—(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou a odštiepením od živice získa acetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-yli amino)pentanoyl]semikarbazido}-3-(naftalen-l-yl)propiónove j kyseliny.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido}-3- (naftalen-l-yl)propiónovej kyseliny.
RT = 17,6 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 464,5 ([M+H]+).
Príklad 13
1. Podobne ako podlá príkladu 1 sa reakciou LM, pripraveného reakciou AB sa s živicou viazaným Fmoc chráneným β-
s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou, následným odštiepením Fmoc skupiny a reakciou s DE a odstránením BOC skupiny a odštiepením od živice získa trifluóracetát 3-[4-(3-guanidinobenzoyl)semikarbazido]-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propiónovej kyseliny.
RT = 17,6 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 468,5 ([M+H]+).
Príklad 14
1. Podobne ako podťa príkladu 1 sa reakciou FG s 3-(9Hfluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou, následným odštiepením Fmoc skupiny a reakciou s DE a odstránením BOC skupiny a odštiepením od živice získa trifluóracetát 3-[4-(3
-guanidinobenzoyl)semikarbazido)-3-(3,5-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny.
RT = 17,0 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 454,3 ([M+H]+).
2. Podobne ako podía príkladu 1 sa reakciou OP s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou, následným odštiepením Fmoc skupiny a reakciou s DE a odstránením BOC skupiny a odštiepením od živice získa trifluóracetát 3-[4-(3-guanidinobenzoyl)semikarbazido]-3-naftylpropiónovej kyseliny.
RT = 15,9 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 435,5 ([M+H]+).
3. Podobne ako podía príkladu 1 sa reakciou NO s 3-(9Hfluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou, následným odštiepením Fmoc skupiny a reakciou s DE a odstránením BOC skupiny a odštiepením od živice získa trifluóracetát 3-[4-(3-guanidinobenzoyl)semikarbazido]-3-(4-brómfenyl)propiónove j kyseliny.
RT = 14,9 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 464,3 ((M+H]+).
4. Podobne ako podía príkladu 5 sa reakciou CD s N-(2(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou a následným odštiepením od živice získa acetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoylJsemikarbazido}-3-fenylpropiónovej kyseliny.
Preparatívnou chromátografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-{4-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido}-3fenylpropiónovej kyseliny.
RT = 13,2 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 414,5 ((M+H]+).
Príklad 15
1. Podobne ako podlá príkladu 9 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-OXO-3-(4-brómfenyl) pentánovej kyseliny, pripravenej reakciou 3-(4-brómfenyl)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazínom, s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou kyselinou získa acetát 3-(4-brómfenyl)-4-{N'5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoylJhydrazinokarbonyl}maslovej kyseliny.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-brómfenyl)-4-{N'-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl ] hydra z inokarbony1}maslovej kyse1iny.
RT = 17,0 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/é = 492,4 ([M+H]+).
2. Podobne ako podlá príkladu 8 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-brómf enyl) pentánovej kyseliny s DE získa trifluóracetát 3-(4-bróm- fenyl)-5-{N'-[1-(3-guanidinofenyl)metanoyl]hydrazino}-5-oxopentánovej kyseliny.
RT = 15,0 (0---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 463,3 ([M+H]+).
3. Podobne ako podlá príkladu 1 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbony1)hydra z ino]-5-oxo-3-(4-brómfenyl) pentánovej kyseliny s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-ylmetyltioacetimidátom získa trifluóracetát 5-[N'-{1-(3-acetimidoylaminofenyl)metanoyl ] hydrazino}-3-(4-brómfenyl)-5-oxopentánovej [sic] kyseliny.
RT = 15,4 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 462,3 ([M+H]+).
Príklad 16
1. Podobne ako podlá príkladu 9 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-fluórfenyl)pentánovej kyseliny, pripravenej reakciou 3-(4-fluórfenyl)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazínom, s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou získa acetát 3-(4-fluórfenyl)-4-{N’- [ 5- (4-metylpyrid-2-ylainino )pentanoyl ]hydrazinokarbonyl} maslové j kyseliny.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-fluórfenyl)-4-{N'-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino Jpentanoyl]hydrazinokarbonyl}maslovej kyseliny.
RT = 14,1 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 431,5 ([M+H]+).
2. Podobne ako podlá príkladu 8 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykárbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-fluórfenyl)pentánovej kyseliny s DE získa trifluóracetát 3-(4-fluórfenyl) -5-{N'-[1-(3-guanidinofenyl)metanoyl]hydrazino}-5-oxopentánovej kyseliny.
RT = 11,2 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 402,4 ([M+H]+).
3. Podobne ako podlá príkladu 1 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-fluórfenyl)pentnovej kyseliny s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-ylmetyltioacetimidátom získa trifluóracetát 5-[N'-{1-(3-acetimidoylaminofenyl)metanoyl]hydrazino)-3-(4-fluórfenyl)-5-oxopentánovej kyseliny.
RT = 12,0 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 401,4 ([M+H]+).
Príklad 17
1. Podobne ako podía príkladu 9 sa reakciou 5-[N’-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny, pripravenej reakciou 3-(4-chlórfenyl)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazínom, s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou získa acetát 3-(4-chlórfenyl)-4-{N'-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]hydra z inokarbonyl}maslovej kyseliny.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(4-chlórfenyl)-4-{N' -[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]hydrazinokarbonyljmaslovej kyseliny.
RT = 16,3 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 447,9 ([M+H]+).
2. Podobne ako podía príkladu 8 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny s DE získa trifluóracetát 3-(4-chlórfenyl)5-{N'-[1-(3-guanidinofenyl)metanoylJ hydraz ino}-5-oxo-pentánovej kyseliny.
RT = 13,9 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 418,9 ([M+H]+).
3. Podobne ako podía príkladu 1 sa reakciou 5-[N’-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-ylmetyltioacetimidátom získa trifluóracetát 5- [ N ’ - {1- (3-acetimidoylaminofeny1)metanoyl]hydrazino}-3-(4-chlórfenyl)-5-oxopentánovej kyseliny. MS (ESI): m/e = 417,9 ([M+H]+).
4. Podobne ako podía príkladu 3 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)52
Valérovou kyselinou a s (DE) získa trifluóracetát 3-(4-chlórfenyl-5-[N'-(5-guanidinopentanoyl)hydrazino]-5-oxopentánovej kyseliny.
RT = 13,7 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 398,5 ((M+H]+).
Príklad 18
1. Podobne ako podlá príkladu 9 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(3,5-dichlórfenyl)pentánovej kyseliny, pripravenej reakciou 3-(3,5-dichlórf enyl )glutaranhydridu s Fmoc-hydrazínom, s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou získa acetát 3-(3,5-dichlórfenyl)-4-{N'-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoy1]hydr a z inokarbony1}maslové j kyseliny.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(3,5-dichlórfenyl)-4-{N’-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoylJ hydrazinokarbony1}maslovej kyseliny.
RT = 18,7 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 482,4 ([M+H]+).
2. Podobne ako podlá príkladu 8 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(3,5-dichlórfenyl)pentánovej kyseliny s DE získa trifluóracetát 3-(3,5-dichlórfenyl)-5-{N'-[l-(3-guanidinofenyl)metanoyl]hydrazino}-5-oxopentánovej kyseliny.
RT = 17,7 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 453,3 ([M+H]+).
3. Podobne ako podlá príkladu 1 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(3,5-dichlórfenyl)pentánovej kyseliny s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-ylmetyltioacetimidátom získa trifluóracetát 5-[N'-(l-(3-acetimidoylaminofenyl)metanoyl]hydrazino)-3-(3,5-dichlórfenyl)-5-oxopentánovej kyseliny.
RT = 16,6 (O ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 452,3 ((M+H]+).
4. Podobne ako podlá príkladu 9 sa reakciou 5-[N'-(9H-f luóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3--( 3,5-dichlórfenyl)pentánovej kyseliny s 3-(pyrid-2-ylamino)benzoovou kyselinou získa acetát 3-(3,5-dichlórfenyl)-5-oxo-5-{Ν'-[3-(pyrid-2-ylamino)benzoyl]hydrazino}pentánovej kyseliny.
RT = 33,5 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 488,3 ([M+H]+).
5. Podobne ako podlá príkladu 3 sa reakciou 5-[N'-(9H-f luóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3--( 3,5-dichlórfenyl)pentánovej kyseliny s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)Valérovou kyselinou a s (DE) získa trifluóracetát 3-
-(3,5-dichlórfeny1-5-[N'-(5-guanidinopentanoyl)hydrazino]-5-oxopentánovej kyseliny.
6. Podobne ako podlá príkladu 9 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(3,5-dichlór- fenyl)pentánovej kyseliny, s 4-(pyrid-2-ylamino)máslovou kyselinou získa acetát 3-(3,5-dichlórfenyl)-5-oxo-5-{N'-[4-(pyrid-2-ylamino)butanoyl]hydrazino)pentánovej kyseliny.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(3,5-dichlórfenyl)-5-oxo-5-{N'-[4-(pyrid-2-ylamino)butanoyl]hydrazinoIpentánovej kyseliny.
7. Podobne ako podlá príkladu 9 sa reakciou 5-[N’-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylJhydrazino]-5-oxo-3~(3,5-dichlór- fenyl)pentánovej kyseliny, s 4-(lH-imidazol-2-ylamino)maslovou kyselinou získa acetát 3-(3,5-dichlórfenyl)-5-oxo-5-{Ν'-[4-(lH-imidazol-2-ylamino)butanoylJhydrazino)pentánovej kyseliny.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(3,5-dichlórfenyl)-5-oxo-5-{N'-[4-(lH-imidazol-2-ylamino)buta noyl]hydrazino)pentánovej kyseliny.
MS (ESI): m/e = 443,3 ([M+H]+).
Príklad 19
1. Podobne ako podlá príkladu 9 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(bifenyl-4-yl)pentánovej kyseliny, pripravenej reakciou 3-(bifenyl-4-yl)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazínom, s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou získa acetát 3-(bifenyl-4-yl)-4-{N'-[5-(4-metylpyrid-2-ylamino)pentanoy1]hydra z inokarbony1}maslovej kyseliny.
RT = 20,3 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 489,6 ([M+H]+).
2. Podobne ako podlá príkladu 8 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(bifenyl-4-yl)pentánovej kyseliny s DE získa trifluóracetát 3-(bifenyl-4-yl)-5-{N'-[1-(3-guanidinofenyl)metanoyl]hydrazino}-5-oxopentánovej kyseliny.
RT = 19,3 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 460,5 ([M+H]+).
3. Podobne ako podlá príkladu 1 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(bifenyl-4-yl)pentánovej kyseliny s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-ylmetyltioacetimidátom získa trifluóracetát 5-[N'-{1-(3-acetimidoylaminofenyl)metanoyl]hydrazino}-3-bifenyl-4-yl-5-oxopentánovej kyseliny.
RT = 19,6 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 459,5 ([M+H]+).
Príklad 20
1. Podobne ako podlá príkladu 9 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(3,5-dichlór-2-hydroxyfenyl)pentánovej kyseliny, pripravenej reakciou 355
-(3,5-dichlór-2-hydroxyfenyl)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazínom, s 4-(pyridin-2-ylamino)maslovou kyselinou získa acetát 3-(3,5-dichlór-2-hydroxyf enyl) -5-oxo-5- {N' - [ 4-pyrid-2-ylaniino) butanoyl]hydrazino}pentánovej kyseliny.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(3,5-dichlór-2-hydroxyfenyl)-5-oxo-5-{N'- [ 4-pyrid-2-ylamino)butanoyl]hydrazino}pentánovej kyseliny.
MS (ESI): m/e = 470,3 ([M+H]+).
2. Podobne ako podľa príkladu 9 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(3,5-dichlór-2-hydroxyfenyl)pentánovej kyseliny, s 4-(lH-imidazol-2-ylamino)maslovou kyselinou získa acetát 3-(3,5-dichlór-2-hydroxyfenyl)-5-oxo-5-{N'-[4-(lH-imidazol-2-ylamino)butanoylJhydrazinojpentánovej kyseliny.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát 3-(3,5-dichlór-2-hydroxyfenyl)-5-oxo-5-{N'- [ 4-(lH-imidazol-2ylamino)butanoylJhydrazinojpentánovej kyseliny.
MS (ESI): m/e = 459,3 ([M+H]+).
Príklad 21
1. Podobne ako podľa príkladu 9 sa reakciou 5-[N’-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-ΟΧΟ-3-(3-nitrofenyl)pentánovej kyseliny, pripravenej reakciou 3-(3-nitrofenyl)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazínom, s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou získa acetát 3-(3-nitrofenyl)-4-(N'-(5-(4-metylpyridin-2-ylamino Jpentanoyl]hydraz inokarbonyl}maslovej kyseliny.
MS (ESI): m/e = 458,5 ([M+H]+).
2. Podobne ako podľa príkladu 8 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(3-nitrofenyl)pentánovej kyseliny s DE získa trifluóracetát 5-{Ν'-(1-(3
-guanidinofenyl)metanoyl]hydraz ino}-3-(3-nitrofenyl)-5-oxopentánovej kyseliny.
RT = 11,3 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 429,4 ([M+H]+).
3. Podobne ako podľa príkladu 1 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylJhydrazino]-5-oxo-3-(3-nitrofenyl)pentánovej kyseliny s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-ylmetyltioacetimidátom získa trifluóracetát 5-[N'-{l-(3-acetimidoylaminofenyl)metanoyl]hydrazino}-3-(3-nitrofenyl)-5-oxopentánovej kyseliny.
Príklad 22
1. Podobne ako podľa príkladu 9 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-metoxyfenyl)pentánovej kyseliny, pripravenej reakciou 3-(4-metoxyfenyl)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazínom, s N-(2-(4-metylpyridyl)-5-aminovalérovou [sic] kyselinou získa acetát 3-(4-metoxyfenyl)-4-{N -[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoyl]hydrazinokarbonyl}maslovej kyseliny.
RT = 13,7 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 443,4 ([M+H]+).
2. Podobne ako podľa príkladu 8 sa reakciou 5-[N'-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylJhydrazino]-5-oxo-3-(4-metoxyfenyl)pentánovej kyseliny s DE získa trifluóracetát 5-{N'-[l-(3-guanidinofenyl)metanoyl]hydrazino}-3-(4-metoxyfenyl)-5-oxopentánove j kyseliny.
RT = 10,6 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 414,4 ([M+H]+).
3. Podobne ako podľa príkladu 1 sa reakciou 5-[N'-(9H-
-fluóren-9-ylmetoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-(4-metoxyfenyl)pentánovej kyseliny s 3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-ylmetyltioacetimidátom získa trifluóracetát 5-[N'-{1-(3-acetimidoylaminofenyl)metanoyl]hydra zino}-3-(4-metoxyfenyl)-5-oxopentánovej kyseliny.
RT = 10,5 (0 ---> 60% B, 30 minút)
MS (ESI): m/e = 413,4 ([M+H]+).
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú farmaceutické prostriedky pódia vynálezu:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampuliek, za ste-, rilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a
99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky všeobecného vzorca I.
Príklad F
Potiahnuté tablety
Podobne ako podía príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinné látky všeobecného vzorca I sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekal do úst alebo do nosa. Každé nastrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť.
Derivát diacylhydrazínu ako inhibítor integrínu vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov najmä na profylaxiu a ošetrovanie chorôb ako sú trombóza, srdcový infarkt, koronárne ochorenie srdca, artérioskleróza, nádorové ochorenia, osteoporóza, zápaly a infekcie a patologické procesy prebiehajúce a šíriace sa angiogenézou.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát diacylhydrazínu všeobecného vzorca I kde znamená skupinu
    H3C-C(=NH)-NH-, Het1-NH-,
    R1,
    R2 vždy od
    R3 atóm
    R4 atóm
    Hal, skupinu skupinu
    I seba vodíka, vodíka, CN, alkylovú nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A, skupinu Ar alebo Het, skupinu A, N02, CF3 alebo skupinu s 1 až
    Ar, OH, OA, OAr, arylalkylovú, ocf3 ,
    6 atómami uhlíka, skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituodisubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou
    Ar fenylovú vanú,
    A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 alebo Hal a ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituo vaná skupinou A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NO2 alebo Hal za vytvorenia nesubstituovanej alebo substituovanej bifenylovej skupiny, alebo znamená naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 alebo Hal,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
    Het nasýtenú, čiastočne alebo úplne nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 6 členmi v kruhu s 1 alebo 2 atómami dusíka a/alebo s 1 alebo 2 atómami síry alebo kyslíka, pričom je heterocyklický podiel prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný skupinou CN, Hal, OH, OA, CF3, A, N02 alebo OCF3,
    Het1 päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú aromatickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinou Hal,
    A, Ar, OA, OAr, arylalkylovou, CN, N02, CF3 alebo OCF3, n 2,3,4,5 alebo 6, m, o, 0, 1 alebo 2 a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát diacylhydrazínu všeobecného vzorca I pódia nároku 1, ktorými sú
    a) 5-[N'-(3-guanidinobenzoyl)hydrazino]-5-oxo-3-fenylpentánová kyselina,
    b) 3-[4-(3-guanidinofenylacetyl)semikarbazido]-3-fenylpropiónová kyselina,
    c) 3-[4-(3-guanidinobenzoyl)semikarbazido]-3-fenylpropiónová kyselina,
    d) 4-{N'-[5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoylJhydrazinokarbonyl}-3-fenylmaslová kyselina,
    e) 3-[4-(5-guanidinopentanoyl)semikarbazido]-3-f eny lpropiónová kyselina,
    f) 4-[N'-(5-guanidinopentanoyl)hydrazinokarbonyl]- 3-fenylmaslová kyselina,
    g) 3 — C4 — (3-guanidinopentanoyl)semikarbazido]-3-(4-chlórfenyl)propiónová kyselina,
    h) 3-(4-(5-(4-metylpyridin-2-ylamino)pentanoyl]semikarbazido}-3-(4-chlórfenylmaslová kyselina,
    i) 3 — L4 —(5-guanidinopentanoyl)semikarbazido] -3-(4-chlórfenyl)propiónová kyselina a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu diacylhydrazínu všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam alebo jeho solí podlá nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že
    a) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená Z
    Λ skupinu N-R , sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II kde X, Y, R1 a R2 majú v nároku 1 uvedený význam a v ktorej sú volné aminoskupiny chránené vhodnou skupinou chrániacou aminoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    R2
    OH (III)
    Q Q kde R a R majú v nároku 1 uvedený význam a v ktorej sú voľné hydroxylové skupiny chránené vhodnou skupinou chrániacou hydroxylovú skupinu, alebo viazané na pevnú fázu, a následne sa chrániace skupiny a/alebo pevná fáza odštiepia, alebo
    b) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV kde X a Y majú v nároku 1 uvedený význam a v ktorej sú voľné aminoskupiny chránené vhodnou skupinou chrániacou aminoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
    R2 kde R1, R2, R3 a Z majú v nároku 1 uvedený význam a v ktorej sú voľné hydroxylové skupiny chránené vhodnou skupinou chrániacou hydroxylovú skupinu, alebo viazané na pevnú fázu, a následne sa chrániace skupiny a/alebo pevná fáza odštiepia, alebo
    c) sa uvoľňuje zlúčenina všeobecného vzorca I zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačním činidlom a/alebo, sa zásaditá zlúčenina alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca
    I spracovaním kyselinou alebo zásadou mení na svoju soľ.
  4. 4. Derivát diacylhydrazínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijatelné soli alebo solváty na použitie ako terapeuticky účinné zlúčeniny.
  5. 5. Derivát diacylhydrazínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijatelné soli alebo solváty na použitie ako integrínové inhibitory.
  6. 6. Derivát diacylhydrazínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijatelné soli alebo solváty na použitie pri liečení chorôb.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijatelnú sol alebo solvát.
  8. 8. Použitie derivátu diacylhydrazínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov na výrobu farmaceutických prostriedkov.
  9. 9. Použitie derivátu diacylhydrazínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijatelných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb ako sú trombóza, infarkt myokardu, koronárne ochorenia srdca, artérioskleróza, zápaly, nádorové ochorenia, osteoporóza, infekcie a restenóza po angioplatii.
  10. 10. Derivát diacylhydrazínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijatelné soli alebo solváty na použitie pri patologických procesoch, ktoré sú udržované alebo šírené angiogenézou.
SK19-2002A 1999-07-14 2000-07-05 Diacylhydrazine derivatives, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same SK192002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19932796A DE19932796A1 (de) 1999-07-14 1999-07-14 Diacylhydrazinderivate
PCT/EP2000/006307 WO2001005753A1 (de) 1999-07-14 2000-07-05 Diacylhydrazinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK192002A3 true SK192002A3 (en) 2002-06-04

Family

ID=7914676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK19-2002A SK192002A3 (en) 1999-07-14 2000-07-05 Diacylhydrazine derivatives, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6649613B1 (sk)
EP (1) EP1194401B1 (sk)
JP (1) JP2003505365A (sk)
KR (1) KR20020022773A (sk)
CN (1) CN1210256C (sk)
AR (1) AR024741A1 (sk)
AT (1) ATE249427T1 (sk)
AU (1) AU762350B2 (sk)
BR (1) BR0012391A (sk)
CA (1) CA2379041A1 (sk)
CZ (1) CZ200219A3 (sk)
DE (2) DE19932796A1 (sk)
DK (1) DK1194401T3 (sk)
ES (1) ES2206275T3 (sk)
HK (1) HK1047085A1 (sk)
HU (1) HUP0202371A3 (sk)
MX (1) MXPA02000415A (sk)
NO (1) NO20020131L (sk)
PL (1) PL352966A1 (sk)
PT (1) PT1194401E (sk)
SI (1) SI1194401T1 (sk)
SK (1) SK192002A3 (sk)
WO (1) WO2001005753A1 (sk)
ZA (1) ZA200201225B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10040105A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften
DE10040103A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften II
FR2828884B1 (fr) * 2001-08-27 2005-09-09 Centre Nat Rech Scient Hydrazinopeptoides et leurs utilisations dans le traitement des cancers
DE10209692A1 (de) * 2002-03-06 2003-09-18 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate
DE10325049A1 (de) * 2003-06-02 2004-12-23 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften III
FR2859995A1 (fr) * 2003-09-23 2005-03-25 Centre Nat Rech Scient Hydrazinopeptoides reduits et leurs utilisations dans le traitement des cancers
US7528106B2 (en) 2004-06-04 2009-05-05 The Scripps Research Institute Compositions and methods for treatment of neovascular diseases
US20060126018A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Junzhong Liang Methods and apparatus for wavefront sensing of human eyes
KR101528378B1 (ko) 2007-05-29 2015-06-11 인트렉손 코포레이션 엑디손 수용체 복합체를 통한 외인성 유전자 발현 조절용 카이랄 디아실히드라진 리간드

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1361499A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1210256C (zh) 2005-07-13
US6649613B1 (en) 2003-11-18
HUP0202371A3 (en) 2002-11-28
AU762350B2 (en) 2003-06-26
WO2001005753A1 (de) 2001-01-25
CA2379041A1 (en) 2001-01-25
JP2003505365A (ja) 2003-02-12
DK1194401T3 (da) 2004-08-16
HUP0202371A2 (en) 2002-10-28
AR024741A1 (es) 2002-10-23
HK1047085A1 (zh) 2003-02-07
EP1194401A1 (de) 2002-04-10
DE50003660D1 (de) 2003-10-16
AU6155100A (en) 2001-02-05
CZ200219A3 (cs) 2002-04-17
BR0012391A (pt) 2002-03-19
SI1194401T1 (en) 2004-02-29
ATE249427T1 (de) 2003-09-15
ES2206275T3 (es) 2004-05-16
CN1360568A (zh) 2002-07-24
NO20020131L (no) 2002-03-12
EP1194401B1 (de) 2003-09-10
NO20020131D0 (no) 2002-01-11
ZA200201225B (en) 2003-07-30
KR20020022773A (ko) 2002-03-27
PL352966A1 (en) 2003-09-22
MXPA02000415A (es) 2002-07-30
PT1194401E (pt) 2004-02-27
DE19932796A1 (de) 2001-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK412001A3 (en) Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors
CZ424998A3 (cs) Deriváty fenylaminu jakožto integrinové inhibitory
RU2234505C2 (ru) Производные хроменона и хроманона в качестве ингибиторов интегринов
SK11732001A3 (sk) Deriváty beta-alanínu
US7060707B2 (en) Isoquinoline derivatives
CZ20023952A3 (cs) Derivát pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alaninu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP1343764B1 (en) Urea and urethane derivatives as integrin inhibitors
SK192002A3 (en) Diacylhydrazine derivatives, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
CZ2003671A3 (cs) Derivát bifenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako integrinových inhibitorů a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ20033000A3 (cs) Inhibitory integrinů a(v)B6
US20030187289A1 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
CZ2002298A3 (cs) Derivát fluorenu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ2001141A3 (cs) Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje