SK17132002A3

SK17132002A3 - Substituované pyrolopyridinónové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy

Info

Publication number: SK17132002A3
Application number: SK1713-2002A
Authority: SK
Inventors: Zhihua Sui; Mark J. Macielag; Jihua Guan; Weiqin Jiang; James C. Lanter
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2001-05-03
Publication date: 2003-12-02
Also published as: SK286992B6; PT1296981E; US6818646B2; NO20025525L; ATE278690T1; KR100854050B1; DE60106252D1; DE60106252T2; CZ20023945A3; HUP0302226A3; HK1054034A1; WO2001087882A3; IL152872A; CA2409743A1; US6635638B2; RU2267490C2; KR20020094063A; JP2003533524A; ES2230316T3; JP5366349B2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových pyrolopyridinónových derivátov, použitých medziproduktov, syntézy a farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeniny a ich použitie pre liečbu sexuálnej dysfunkcie. Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sú inhibítory fosfodiesterázy užitočné pre liečbu sexuálnej dysfunkcie, konkrétne mužskej erektilnej dysfunkcie.

Doterajší stav techniky

Erektilná dysfunkcia (ED) je definovaná ako neschopnosť dosiahnuť alebo udržovať erekciu dostatočne pevnú pre uspokojivý pohlavný styk. V súčasnosti sa odhaduje, že približne 7 až 8 % mužskej populácie trpí nejakým stupňom ED, čo sa rovná aspoň 20 miliónom mužov v samotných Spojených Štátoch. Pretože pravdepodobnosť ED sa zvyšuje s vekom, odhaduje sa, že výskyt tohoto stavu bude v budúcnosti narastať, pretože priemerný vek populácie sa zvyšuje.

Mužská erektilná dysfunkcia môže byť dôsledok psychogénnych a/alebo organických faktorov. Hoci ED závisí od veľa faktorov, v určitých podskupinách mužskej populácie je pravdepodobnejší výskyt symptómov tejto poruchy. Najmä pacienti s diabetes mellitus, hypertenziou, srdcovým ochorením a sclerosis multiplex majú obzvlášť vysokú prevalenciu ED. Okrem toho pacienti, ktorí berú určité skupiny liekov, ako sú napríklad antihypertenzíva, antidepresíva, sedatíva a anxiolytika, sú náchylnej ši k prejavom ED.

Liečba ED zahrnuje celý rad farmakologických prípravkov, vákuové zariadenia a penilné protézy. V praxi sa v súčasnosti používajú z farmakologických prípravkov papaverín, fentolamín a alprostadil. Tieto prípravky sú účinné iba po priamej intrakavernóznej alebo intrauretrálnej injekcii a sú spojené s vedľajšími účinkami, ako je napríklad priapizmus, fibróza, bolesť penisu a hematóm v mieste injekcie. Vákuové zariadenia sú neinvazívnou alternatívnou liečbou ED. Tieto zariadenia vyvolávajú erekciu vytvorením negatívneho tlaku vôkol telesa penisu, čo má za následok zvýšený tok krvi do corpus cavernosum vďaka pasívnej dilatácii artérií. Hoci táto forma terapie je často úspešná u ED organického pôvodu, sťažnosti sa týkajú nedostatku spontánnosti a času spojeného s použitím mechanického zariadenia a obtiaží a nepohodlím s ejakuláciou. S určitým úspechom bol použitý celý rad semirigidných alebo nafukovacích penilných protéz, konkrétne u diabetikov. Tieto zariadenia sú obecne zvažované, keď iné možnosti liečby zlyhali a sú spojené so zvýšeným rizikom infekcie a ischémie.

Nedávno bol FDA schválený inhibítor fosfodiesterázy V (PDEV) , sildenafil (Viagra®) ako perorálne účinná medikácia pre liečbu ED. Sildenafil, 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l3 a 5 346 901. pre liečenie ylsulponyl)fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón a veľký počet príbuzných analógov a ich použitie ako antianginóznych prípravkov je popísané v patentoch Spojených Štátov č. 5 250 534

Použitie sildenafilu a príbuzných analógov mužskej erektilnej dysfunkcie je popísané v PCT publikácii medzinárodnej prihlášky č. WO 94/28902, publikovanej 22. decembra, 1994. V klinických štúdiách liek zlepšil sexuálnu funkciu u približne 70 % mužov, ktorí trpia ED psychogénnej alebo organickej etiológie. Jednako len liek vykazoval menej dramaticky účinnosť u pacientov, ktorí podstúpili radikálnu prostatektómiu, so zlepšenou erekciou u 43 % pacientov, ktorí brali sildenafil proti 15 % pacientov s placebom. Okrem toho použitie sildenafilu je spojené s niekolkými nežiaducimi vedlajšími účinkami vrátane bolenia hlavy, sčervenania kože a porušeného farebného videnia, čo je dôsledkom neselektívnych účinkov na celý rad tkanív. Napriek týmto nedostatkom liek je pacientmi posudzovaný ako výhodný oproti ostatným liečeniam, ktoré zahrnujú zavádzanie medikácie priamo do penisu injekciou, použitie vonkajšieho zariadenia alebo chirurgický postup.

Autori Daugan et. al, v patente Spojených Štátov č. 5 859 009 a EP 0740668 BI popisujú syntézu tetracyklických derivátov ako inhibítorov cyklického guanozín-3,5-monofosfátu, špecificky fosfodiesterázy, a ich použitie v liečení kardiovaskulárnych chorobných stavov. Autori Daugan et. al. popisujú v WO97/03675 použitie tetracyklických derivátov pre liečbu impotencie.

Autori Garinaux, J.-F. et al., v Tetrahedron Letters, 38 (17), (1997), s. 2997-3000 popisujú syntézu tricyklických chinoIónových derivátov prostredníctvom oxidácie 1,2,3,4tetrahydro-β-karbolínov.

Autori Pfenninger, E. v patente DE 2803541 a patente Spojených Štátov č. 4 235 907 popisujú substituované 9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-óny a ich použitie v liečbe alergickej astmy.

Sexuálne stimulovaná penilná erekcia je dôsledkom komplexnej súhry fyziologických procesov zahrnujúcich centrálny nervový systém, periférny nervový systém a hladké svalstvo. Špecificky, uvolňovanie oxidu dusnatého z neadrenergných, necholinergných nervov a endotelu aktivuje guanylylcyklázu a zvyšuje intracelulárne hladiny cGMP v corpus cavernosum. Zvýšenie intracelulárneho cGMP znižuje intracelulárne hladiny vápnika, čo má za následok relaxáciu trabekulárneho hladkého svalstva, čo má ďalej za následok objemovú expanziu kavernóznych telies a kompresiu subtunikových venúl vedúcu k penilnej erekcii.

PDEV bola nájdená v humánnych krvných doštičkách a vaskulárnom hladkom svalstve, čo svedči pre úlohu tohoto enzýmu v regulácii intracelulárnych koncentrácii cGMP v kardiovaskulárnom tkanive. V skutočnosti bolo ukázané, že inhibítory PDEV vyvolávajú vazorelaxáciu závislú od endotelu potencovaním zvýšenia intracelulárneho cGMP indukovaného oxidom dusnatým. Naviac PDEV inhibítory selektívne znižujú plúcny arteriálny tlak vo zvieracích modeloch ischemického srdcového zlyhania a plúcnej hypertenzie. Preto okrem použitelnosti v ED by inhibítory PDEV boli pravdepodobne terapeuticky výhodné u chorobných stavov, ako je napríklad srdcové zlyhanie, plúcna hypertenzia a angína pectoris.

Predpokladá sa, že prípravky, ktoré zvyšujú koncentráciu cGMP v penilnom tkanive, buď prostredníctvom zvýšeného uvoľňovania alebo zníženého odbúravania cGMP, sú účinné liečivá pre ED. Intracelulárne hladiny cGMP sú regulované enzýmami zapojenými do jeho tvorby a degradácie, najmä guanylátcyklázami a fosfodiesterázami (PDE) cyklických nukleotidov. Doposiaľ bolo popísané aspoň deväť rodín cicavčích PDE, päť z nich je schopné hydrolyzovať účinný cGMP na inaktívny GMP vo fyziologických podmienkach (PDE I, II, V, VI a IX) . PDE V je prevládajúca izoforma v humánnom corpus cavernosum. Predpokladá sa, teda že inhibítory PDEV budú zvyšovať koncentráciu cGMP v corpus cavernosum a zosilňovať trvanie a frekvenciu penilnej erekcie.

Ďalej je známe, že selektívne inhibítory PDE sú použiteľné v liečbe rôznych porúch a chorobných stavov vrátane mužskej erektilnej dysfunkcie (ED), dysfunkcie sexuálneho vzrušenia u žien, ženskej sexuálnej dysfunkcie vo vzťahu k prietoku krvi a produkcii oxidu dusnatého v tkanivách vagíny a klitorisu, predčasného pôrodu, dysmenorrhoey, kardiovaskulárnych chorobných stavov, aterosklerózy, arteriálnych obliterujúcich chorôb, trombózy, restenózy koronárnych artérií, angíny pectoris, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, ischemickej choroby srdcovej, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, astmy, intermitentných klaudikácií a diabetických komplikácií.

V súlade s tým je predmetom vynálezu identifikovať zlúčeniny, ktoré zvyšujú koncentráciu cGMP v penilnom tkanive prostredníctvom inhibície fosfodiesterázy, špecificky PDEV. Ďalším predmetom vynálezu je identifikovať zlúčeniny, ktoré sú použitelné pre liečbu sexuálnej dysfunkcie, obzvlášť erektilnej dysfunkcie a/alebo impotencie u živočíchov mužského pohlavia a sexuálnej dysfunkcie živočíchov ženského pohlavia. Ešte ďalším predmetom vynálezu je identifikovať liečenie sexuálnej dysfunkcie, obzvlášť erektilnej dysfunkcie, s použitím zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Ďalším predmetom vynálezu je identifikovať zlúčeniny, ktoré sú použitelné pre liečbu chorobných stavov alebo porúch sprostredkovaných PDEV, ako sú napríklad mužská erektilná dysfunkcia, ženská sexuálna dysfunkcia, kardiovaskulárne chorobné stavy, ateroskleróza, arteriálne obliterujúce choroby, trombóza, restenôza koronárnych artérií, angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, ischemická choroba srdcová, hypertenzia, plúcna hypertenzia, astma, intermitentná klaudikácia alebo diabetické komplikácie.

Pôvodcovia teraz popisujú sériu pyrolopyridinónových derivátov so schopnosťou inhibície fosfodiesterázy typu V v enzýmových testoch.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje nové pyrolopyridinónové deriváty, zlúčeniny použitelné ako inhibítory fosfodiesterázy.

Konkrétne, predkladaný vynález sa týka zlúčenín obecného vzorca (I) alebo (II):

kde R¹ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, karboxyskupina, -C(0)-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, -C(O)-alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(O)NH-alkyl-NH2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -C(O)NH-alkyl-NHR^A obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -C(O)NH-alkylN(R^A)2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -C(O)NH2, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C (O)-N (R^A) 2, skupina alkyl-NH2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -alkyl-NHR^A obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -alkyl-N(R^A) 2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -NH-alkyl-N(R^A) ₂obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, kde každý R^A je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a heteroarylová skupina, kde arylová skupina, arylalkylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi R^B, kde každý R^B je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupina, aminoskupina, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acetylaminoskupina, karboxyalkylkarbonylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylaminoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina NHR^Aa skupina N(R^A)₂,

R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 5 až 10 atómov uhlíka (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHR^A alebo skupina N(R^A)₂), arylová skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^c), cykloalkylová skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^A), heteroarylová skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^c) a heterocykloalkylová skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^c) , kde R^c je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH₂, skupina NH(alkyl) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina N(alkyl)2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,

R³ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkenylkarbonylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkenylovej časti a alkynylkarbonylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkynylovej časti, b je celé číslo 0 až 4,

R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, nitroskupina, až 6 až 6 uhlíka, uhlíka, atómov atómov 1 až 6 atómov uhlíka, skupina (kde fenylová alkylová skupina obsahujúca alkoxyskupina obsahujúca 1 alkoxykarbonylová skupina obsahujúca trifluórmetylová skupina, fenylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^D), fenylsulfonylová skupina, naftylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, -O-arylalkylová skupina, (kde arylalkylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R°), heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R°) , heterocykloalkylová skupina, skupina NH2, skupina NHR^A, skupina N(R^A)2<

(Ci-C48iKyi)

(C_rC₄alkyl)_i

Ό kde každý K^D je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH2, skupina NHR^A, skupina N(R^A)2, skupina C(0)N(R^A)₂, acetylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, formylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a arylalkylová skupina, c je celé číslo 0 až 4,

R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkyiová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -NH2, skupina -NHR^A, skupina -N(R^A)2, skupina -0R^a, skupina -C(O)NH2, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C(O)N(R^A)2, skupina -NHC(O)R^A, skupina -SO2NHR^A, skupina -SO2N(R^A)₂, kde R^Aje, ako bolo definované vyššie, fenylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^B), heteroarylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^B) a heterocykloalkylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^B), a je celé číslo 0 až 1,

Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylobsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(0)-, skupina (alkyl)karbonyl- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -(alkenyl)karbonyl- obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkenylovej časti, skupina -(alkynyl)karbonylobsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkynylovej časti, skupina -karbonyl(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -karbonyl(alkenyl)- obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkenylovej časti, skupina -C(0)0-(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C (S)-, skupina -S0₂-, skupina -(alkyl)sulfonyl- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina

-sulfonyl(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina

-C(O)NH-, skupina -C(O)NH-(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(O)(cykloalkyl)- obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka a skupina -(cykloalkyl)-C(O)- obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka,

Q 's—s je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina a pyrolylová skupina,

je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí heteroarylová skupina, cykloalkylová heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, skupina a za predpokladu, že keď R¹ je atóm vodíka, R³ je atóm vodíka, b je 0, c je 0, a je 1,

Y je skupina -CH₂~, je fenylová skupina a ^v' je fenylová skupina, potom R² nie je trimetoxyfenylová skupina, (tzn. zlúčenina nie je 1,2,3,4-tetrahydro-2-(fenylmetyl)-3(3,4,5-trimetoxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón) a ich farmaceutický prijatelné soli

Príkladom vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a ktorúkoľvek zlúčeninu popísanú vyššie. Príkladom vynálezu je farmaceutický prípravok vytvorený zmiešaním ktorejkolvek zlúčeniny popísanej vyššie a farmaceutický prijateľného nosiča. Príkladom vynálezu je spôsob výroby farmaceutického prípravku zahrnujúci zmiešanie ktorejkoľvek zo zlúčenín popísaných vyššie a farmaceutický prijateľného nosiča.

Príkladom vynálezu je liečenie chorobného stavu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí mužská erektilná dysfunkcia (ED), impotencia, ženská sexuálna dysfunkcia, dysfunkcia sexuálneho vzrušenia u žien, ženská sexuálna dysfunkcia vo vzťahu k toku krvi a produkcii oxidu dusnatého v tkanivách vagíny a klitorisu, predčasný pôrod, dysmenorrhoea, kardiovaskulárne chorobné stavy, ateroskleróza, arteriálne obliterujúce choroby, trombóza, restenóza koronárnych artérií, angína pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, ischemická choroba srdcová, hypertenzia, pľúcna hypertenzia, astma, intermitentné klaudikácia a diabetické komplikácie u pacienta, ktorý potrebuje liečiť, zahrnujúce podávanie pacientovi terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek zlúčeniny alebo farmaceutických prípravkov popísaných vyššie.

Príkladom vynálezu je spôsob zvyšovania koncentrácie cGMP v penilnom tkanive prostredníctvom inhibície fosfodiesterázy, špecificky PDEV, u pacienta mužského pohlavia, ktorý potrebuje liečiť, zahrnujúci podávanie pacientovi účinného množstva ktorejkoľvek zlúčeniny alebo farmaceutických prípravkov popísaných vyššie.

Ďalším príkladom vynálezu je spôsob vyvolania vazorelaxácie závislej od endotelu potencovaním zvýšenia intracelulárneho cGMP indukovaného oxidom dusnatým u pacienta, ktorý potrebuje liečiť, zahrnujúci podávanie pacientovi účinného množstva ktorejkoľvek zlúčeniny alebo farmaceutických prípravkov popísaných vyššie.

Príkladom vynálezu je použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín popísaných vyššie pre prípravu lieku pre: (a) liečenie sexuálnej dysfunkcie, obzvlášť mužskej erektilnej dysfunkcie, (b) liečenie impotencie, (c) zvyšovanie koncentrácie cGMP v penilnom tkanive prostredníctvom inhibície fosfodiesterázy, obzvlášť PDEV a/alebo (d) liečenie chorobného stavu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí predčasný pôrod, dysmenorrhea, kardiovaskulárne chorobné stavy, ateroskleróza, arteriálne obliterujúce choroby, trombóza, restenôza koronárnych artérií, angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, ischemická choroba srdcová, hypertenzia, plúcna hypertenzia, astma, intermitentná klaudikácia a diabetické komplikácie u pacienta, ktorý potrebuje liečiť.

Podrobný popis vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje nové pyrolopyridinónové deriváty použitelné pre liečbu sexuálnej dysfunkcie, konkrétne mužské erektilnej dysfunkcie (ED). Hoci zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použitelné primárne pre liečbu mužskej sexuálnej dysfunkcie alebo erektilnej dysfunkcie, môžu tiež byť použiteľné pre liečbu ženskej sexuálnej dysfunkcie, napríklad dysfunkcie sexuálneho vzrušenia u žien, ženskej sexuálnej dysfunkcie vo vzťahu k toku krvi a produkcii oxidu dusnatého v tkanivách vagíny a klitorisu a predčasného pôrodu a dysmenorrhoey.

Konkrétne, zlúčeniny podlá zlúčeniny vzorca (I) alebo (II):

predkladaného vynálezu sú

kde všetky premenné sú, ako bolo definované vyššie, a ich farmaceutický prijateľné soli.

Výhodne, R¹ je atóm vodíka.

V uskutočnení predkladaného vynálezu je R² vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH₂, skupina NH(alkyl) obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina N(alkyl)₂obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina. Výhodne, R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, 3,4dimetoxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) , 3, 4-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 5-benzofurylová skupina, 5-indanylová skupina a 3-tienylová skupina.

Výhodnejšie, R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) , 3,4dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-tienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofurylová skupina. Ešte výhodnejšie, R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 3,4dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-tienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofurylová skupina. Najvýhodnejšie, R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4metyléndioxyfenylová skupina a skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl).

Výhodne, R³ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka. Výhodnejšie, R³ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a metylová skupina. Najvýhodnejšie, R³ je atóm vodíka.

Výhodne, b je celé číslo 0 až 4. Výhodnejšie b je celé číslo 0 až 1.

V uskutočnení predkladaného vynálezu, R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, fenylová skupina (kde fenylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, karboxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až trifluórmetoxyskupina, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina C(O)N(R^A)₂, trifluórmetylová skupina, aminoskupina, (alkyl)aminoskupina atómy uhlíka v alkylovej časti, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, nitroskupina, kyanoskupina alebo formylová skupina), O-arylalkylová skupina, heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina C(O)N(R^A)₂, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo arylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), (C₁-C₃alkyl) —0—(CrCaalkyl)—N heterocykloalkylovú skupina, (Ci-C₃alky!) _H—(C^alkyJ)

x., —O—(C^alkyl)—N,

(Ci-C3alkyl)

O~-(C_rC₄alkyl) /~Ά

-O—(Cj-Caalkyl)—N O >—( and (C^alkyl)—

Výhodne, R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, metylová skupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 4-metoxykarbonylfenylová skupina,

3- trifluórmetylfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4aminofenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 3nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina,

4- formylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxy-2-pyridinylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(lbenzyl-2-metylimidazolyl), skupina

5- (1, 2-dimetylimidazolyl) , skupina 5- (1-metylimidazolyl) , skupina 5-(1-benzylimidazolyl), 3,4-metyléndioxyfenylová skupina,

I

Výhodnejšie, R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina 5-bróm, 2-hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina,

4-karboxyfenylová 4-metyltiofenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, skupina, 4-metoxyfenylová skupina,

3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 4metoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-formylfenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, 2-furylová skupina, 3-tienylová skupina, N-oxo-2-pyridinylová skupina,

1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-220 metylimidazolyl), skupina 5-(1,2-dimetylimidazolyl),

3,4-metyléndioxyfenylová skupina,

Ešte výhodnejšie, R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina 5-bróm, 2-hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina,

3- hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina,

4- metyltiofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina,

3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 4metoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-formylfenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxo-2-pyridinylová skupina,

3-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl) , skupina 5-(1,2-dimetylimidazolyl), 3, 4-metyléndioxyfenylová skupina,

Ešte výhodnejšie, R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí

6-hydroxyskupina,	4-karboxyskupina, fenylová	skupina,
4-hydroxyfenylová	skupina,	3-hydroxymetylfenylová	skupina,
4-metylfenylová	skupina,	4-metyltiofenylová	skupina,
4-metoxyfenylová	skupina,	3,4-dimetoxyfenylová	skupina,
4-metoxykarbonylová	skupina,	3-trifluórmetylfenylová	skupina,
3-nitrofenylová	skupina,	4-nitrofenylová	skupina,

2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxo-2-pyridinylová skupina, 3-tienylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), skupina 5-(1,2dimetylimidazolyl) ,

Najvýhodnejšie, R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina,

Vo výhodnom uskutočnení c je 0. V ďalšom výhodnom uskutočnení a je celé číslo 0 až 1.

V realizácii predkladaného vynálezu, Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl- obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -C(S)-, skupina -C(O)-, skupina -C (0)0(alkyl·)- obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -C(O)(alkyl)- obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -C(O)(alkenyl)- obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, skupina C(O)(cykloalkyl)- obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka a skupina -C(O)NH-(alkyl)- obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka. Výhodne, Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH₂-, skupina -C(S)-, skupina -C(0)-, skupina -C(O)O-CH₂-, skupina -C (0) -CH₂CH₂-, skupina -C(0)-CH=CH-, skupina -C(0)NH-CH₂-, -C(0)cyklopropylová skupina a skupina -C(0)CH₂-. Výhodnejšie, Y je vybraný zo skupiny, kterú tvorí skupina -C(0)-, skupina -C(0)0-CH₂-, skupina -C (0)-CH₂CH₂-, skupina -C(O)-CH=CH- a -C(0)-cyklopropylovú skupina. Ešte výhodnejšie, Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina C(O)-, skupina -C(0)0-CH₂- a skupina -C(O)-CH=CH-. Najvýhodnejšie, Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(0)- a skupina -C(O)O-CH₂-,

Výhodne,

je fenylová skupina,

V uskutočnení predkladaného vynálezu, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, heteroarylová skupina a \ · * J heterocykloalkylová skupina. Výhodne, ^x' je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 2-tiazolylová skupina a 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanylová

skupina. Výhodnejšie, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-pyridinylová skupina,

3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina a 2-tiazolylová skupina. Najvýhodnejšie

je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 4pyridinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina a 2-tiazolylová skupina.

Termín atóm halogénu znamená atóm jódu, atóm brómu, atóm chlóru a atóm fluóru.

Termín alkylová skupina, jedno, či je použitý samotný alebo ako časť substitučnej skupiny, znamená alkány s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s jedným až desiatimi atómami uhlíka alebo ktorýmkolvek počtom atómov v tomto rozsahu. Aikylové skupiny napríklad sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, t-butylová skupina, n-pentylová skupina, 3-(2-metyl)butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-metylbutylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina a 2-metylpentylová skupina. Podobne, alkenylové skupiny a alkynylové skupiny zahrnujú alkény a alkíny s priamym a s rozvetveným reťazcom, ktorý má dva až desať atómov uhlíka alebo ktorýkolvek počet atómov v tomto rozsahu.

Termín alkoxyskupina označuje skupinu na kyslíku éteru, vybranú z vyššie popísaných alkylových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Alkoxyskupiny sú napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, n-butoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, apod.

Termín arylová skupina označuje aromatické skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, apod.

Termín arylalkylová skupina označuje alkylovou skupinou substituovanú arylovú skupinu. Napríklad benzylová skupina, fenyletylová skupina, apod. podobne, termín arylalkenylová skupina označuje alkenylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, napríklad fenyletylenylová skupina, apod.

Termín heteroarylová skupina”, ako sa v tomto texte používa, reprezentuje stabilný päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický aromatický kruhový systém, ktorý obsahuje jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z atómu N, atómu 0 alebo atómu S a ktorýkoľvek bicyklický aromatický kruhový systém s deviatimi alebo desiatimi členmi, ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané z atómu N, atómu 0 alebo atómu S. Heteroarylová skupina môže byť pripojená v ktoromkoľvek heteroatóme alebo atóme uhlíka, čo má za následok vytvorenie stabilnej štruktúry. Príklady heteroarylových skupín sú, ale bez obmedzenia, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, izoxazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrolylová skupina, tiadiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, skupina, pyrazinylová tiazolylová skupina, triazolylová benzofuranylová benzizoxazolylová skupina, benzotiadiazolylová skupina, chinolinylová skupina, skupina, skupina, skupina, indolylová skupina, benzotienylová benzoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, skupina, benzotriazolylová izochinolinylová skupina, purinylová skupina. Výhodné heteroarylová skupiny sú pyrimidinylová skupina, pyridinylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, benzofuryová skupina a tiazolylová skupina.

Termín cykloalkylová skupina, ako sa v tomto texte používa, reprezentuje stabilnú trojčlennú až osemčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru, ktorú tvorí saturované atómy uhlíka. Vhodné príklady sú cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina.

Termín heterocykloalkylová skupina” reprezentuje stabilnú saturovanú alebo čiastočne nesaturovanú trojčlennú až osemčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka a jeden až štyri, výhodne jeden až dva, heteroatómy nezávisle vybrané z atómu N, atómu 0 alebo atómu S, a ktorýkoľvek stabilný saturovaný, čiastočne nesaturovaný alebo čiastočne aromatický bicyklický kruhový systém s deviatimi alebo desiatimi členmi, ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané z atómu N, atómu 0 alebo atómu S. Heterocykloalkylová skupina môže byť pripojená v ktoromkolvek atóme uhlíka alebo heteroatóme, čo má za následky vytvorenie stabilnej štruktúry. Vhodné príklady heterocykloalkylových skupín sú pyrolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, ditianylová skupina, tritianylová skupina, dioxolanylová skupina, dioxanylová skupina, tiomorfolinylová skupina, 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, 2,3-dihydro-benzofurylová skupina, 2,3dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 2,3-dihydrofuro[2, 3b]pyridylová skupina, 1,2-(metyléndioxy)cyklohexánová skupina, indanylová skupina, 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanylová skupina, apod. Výhodné heterocykloalkylové skupiny sú piperidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, indanylová skupina, 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanylová skupina,

3,4-metyléndioxyfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzofurylová skupina a 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina.

Ako sa v tomto texte používa, zápis označuje prítomnosť stereogénneho centra.

Predpokladá sa, že definícia ktoréhokolvek substituentu alebo premennej v konkrétnej lokalizácii v molekule je nezávislá od ich definície kdekoľvek inde v tej istej molekule. Rozumie sa, že substituenty a charakter substitúcie na zlúčeninách podľa tohoto vynálezu môžu byť vybrané odborníkom v odbore za poskytnutia zlúčenín, ktoré sú chemicky stabilné a ktoré môžu byť lahko syntetizované technikami v odbore známymi, a tiež metódami uvedenými ďalej v tomto texte. Ďalej sa predpokladá, že keď b alebo c je > 1, odpovedajúce substituenty R⁴ alebo R⁵ môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Kde zlúčeniny podlá tohoto vynálezu majú aspoň jedno chirálne centrum, môžu v súlade s tým existovať ako enantioméry. Kde zlúčeniny majú dve alebo viacej chirálnych centier, môžu ďalej existovať ako diastereoizoméry. Rozumie sa, že všetky takéto izoméry a ich zmesi sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu. Okrem toho niektoré kryštalické formy zlúčenín môžu existovať ako polymorfné formy a predpokladá sa, že ako takéto sú zahrnuté v predkladanom vynáleze. Okrem toho niektoré zlúčeniny môžu tvoriť solváty s vodou (tzn. hydráty) alebo s bežnými organickými rozpúšťadlami a predpokladá sa, že takéto solváty sú tiež zahrnované do rozsahu tohoto vynálezu.

Podía štandardného názvoslovia použitého v tomto popise je koncová časť označeného postranného reťazca popísaná ako prvá, potom nasleduje priľahlá funkčná skupina k bodu pripojenia. Tak napríklad substituent fenylalkylaminokarbonylalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti” sa vzťahuje k skupine vzorca

Termín sexuálna dysfunkcia”, ako sa v tomto texte používa, zahrnuje mužskú sexuálnu dysfunkciu, mužskú erektilnú dysfunkciu, impotenciu, ženskú sexuálnu dysfunkciu, dysfunkciu sexuálneho vzrušenia u žien a ženskú sexuálnu dysfunkciu vo vzťahu k toku krvi a produkcii oxidu dusnatého v tkanivách vagíny a klitorisu.

Termín pacient, ako sa v tomto texte používa, sa týka živočícha, výhodne cicavca, najvýhodnejšie človeka, ktorý je objektom liečby, pozorovania alebo experimentu.

Termín terapeuticky účinné množstvo”, ako sa v tomto texte používa, znamená to množstvo účinnej zlúčeniny alebo farmaceutického prípravku, ktoré vyvolá biologickú alebo liečivú reakciu v tkanivovom systéme, živočíšnom alebo humánnom, ktorá je vyhľadávaná vedcom, veterinárom, lekárom alebo iným klinikom, ktorá zahrnuje zmiernenie symptómov ochorenia alebo liečeného chorobného stavu.

Ako sa v tomto texte používa, termín prípravok je zamýšľaný pre označenie produktu obsahujúceho špecifikované zložky v špecifikovanom množstve, a tiež ktoréhokoľvek produktu, ktorý je dôsledkom, priamo alebo nepriamo, kombinácie špecifikovaných zložiek vo špecifikovanom množstve.

Pre použitie v lekárstve sa soli zlúčenín podľa tohoto vynálezu týkajú netoxických farmaceutický prijateľných solí. Jednako len ďalšie soli môžu byť použitelné pre prípravu zlúčenín podlá tohoto vynálezu alebo ich farmaceutický prijatelných solí. Vhodné farmaceutický prijatelné soli zlúčenín zahrnujú kyslé adičné soli, ktoré môžu napríklad byť vytvorené zmiešaním roztoku zlúčeniny s roztokom farmaceutický prijatelnej kyseliny, ako je napríklad chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fumarová kyselina, maleínová kyselina, jantárová kyselina, octová kyselina, benzoová kyselina, citrónová kyselina, vínna kyselina, uhličitá kyselina alebo fosforečná kyselina. Okrem toho, kde zlúčeniny podlá vynálezu nesú kyslú skupinu, ich vhodné farmaceutický prijatelné soli môžu zahrnovať soli alkalických kovov, napr. sodné alebo draselné soli, soli kovov alkalických zemín, napr. vápenaté alebo horečnaté soli a soli vytvorené s vhodnými organickými ligandmi, napr. kvartéme amónne soli. Zástupcovia farmaceutický prijatelných solí teda zahrnujú: acetát, benzénsulfonát, benzoát, hydrouhličitan, bisulfát, bitartrát, borát, bromid, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glycolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mucát, napsylát, nitrát, amónnu sol E-metylglukamínu, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sulfát, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, trietjodid a valerát.

Predkladaný vynález zahrnuje do svojho rozsahu predliečivá zlúčenín podlá tohoto vynálezu. Obecne tieto predliečivá sú funkčné deriváty zlúčenín, ktoré sú lahko konvertibilné in vivo na požadovanú zlúčeninu. V spôsoboch liečenia podlá predkladaného vynálezu, termín podávanie zahrnuje liečbu rôznych popísaných chorobných stavov špecificky popísanou zlúčeninou alebo zlúčeninou, ktorá nemusí byť špecificky popísaná, ale ktorá sa konvertuje na špecifikovanú zlúčeninu in vivo po podávaní pacientovi. Zvyčajné postupy pre selekciu a prípravu vhodných derivátov predliečiv sú popísané napríklad v práci Design of Prodrugs, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Skratky použité v popise najmä schém a príkladov sú tieto:

BINÄP = (R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl

Cmpd = zlúčenina

DBU = 2,3, 4, 6, 7, 8,9,10-oktahydropyrimido[1,2-a]azepín

DCC = 1, 3-dicyklohexylkarbodiimid

DCM = dichlórmetán

DEAD = dietyldiazéndikarboxylát

DIPEA = diizopropyletylamín

DMAP = N,N'-dimetyl-4-pyridinamín

DMF = N,N'-dimetylformamid

DMSO = dimetylsulfoxid

Dppp = 1,3-bis(difenylfosfino)propán

EDTA	= etyléndinitrilotetraoctová kyselina
EtOAc	= etylacetát
EtOH	= etanol

Et₃N = trietylamín

Fmoc-NCS = [(9H-fluoren-9-ylmetoxy)karbonyl]tiokyanát

HEPES	= 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl]etánsulfónová kyselina
HPLC	= vysokotlaková kvapalinová chromatografia
ID	= id. č. zlúčeniny .
KOt-Bu	= t-butoxid draselný
MeOH	= metanol
MCPBA	= 3-chlórperoxybenzoová kyselina
NaOt-Bu	= t-butoxid sodný
N-Bu	= n-butylová skupina
NMP	= N-metyl-2-pyrolidinón
Pd₂dba₃	= tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O)
Pd(dppf	(OAC)₂ = 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocénpaládium- diacetát

Pd(OAc)₂ = acetát paládnatý

Pd(dppf)Cl₂ = 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocénpaládium(II) dichlorid

Pd(PPh₃)₄ alebo

Pd(Ph₃P)4 = tetrakis(trifenylfosfin)paládium

Ph	= fenylová skupina
PMSF	= fenylmetánsulfonylfluorid
PPh₃	= trifenylfosfín
PyBrOP	= bróm-tris-pyrolidínfosfóniumhexafluórfosfát
TEA	= trietylamín
TFA	= trifluóroctová kyselina
THF	= tetrahydrofurán
TLC	= chromatografia na tenkej vrstve
TsOH	= p-toluénsulfónová kyselina
SNP	= nitroprusid sodný

Zlúčeniny vzorca (I), kde R³ je atóm vodíka, môžu byť pripravené podlá dvoch alternatívnych spôsobov z vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (III):

(«0 (III) , kde R¹, R², R⁵ a c sú ako bolo definované vyššie, čo je vybrané a použité ako východzie reagencie.

Zlúčenina vzorca (III) je známa zlúčenina alebo zlúčenina pripravená známymi metódami, napríklad podía postupu ukázaného v schémer 1 nižšie:

(IV)

R*CHO (V)

(Hl)

V súlade s tým, sa zlúčenina vzorca (IV), známa zlúčenina alebo zlúčenina .vytvorená známymi metódami, reaguje s vhodne substituovaným aldehydom vzorca (V) v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DCM, THF, toluén, apod., v prítomnosti kyselinového katalyzátora, ako je napríklad TFA, tosic kyselina, apod., za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (III) .

Obecne, v prvých dvoch alternatívnych spôsoboch môžu byť zlúčeniny vzorca (I) pripravené reakciou vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (III) za vzniku odpovedajúceho substituovaného pyrolopyridinónového derivátu. V druhom postupe z dvoch alternatívnych spôsobov môžu byť zlúčeniny vzorca (I) pripravené počiatočnou reakciou vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (III) za vzniku tricyklickej pyrolopyridinónovej skupiny, potom nasleduje zavedenie ďalších substituentov. Tento druhý postup je obzvlášť výhodný pre prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde Y je skupina -C(S), skupina C(O)O-R^A alebo skupina -C(O)R^A.

Konkrétne, zlúčeniny vzorca (I), kde R³ je atóm vodíka, môžu byť pripravené z vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (III) podlá spôsobov ukázaných v schéme 2.

Schéma 2

V prvom postupe sa vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) reaguje s vhodne substituovanou zlúčeninou vzorca (VI), kde X je atóm halogénu, hydroxyskupina, tosylát, mesylát, p-nitrofenoxid alebo pod., výhodne X je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo p-nitrofenoxid, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, THF, DCM, toluén, apod., za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VII). Čo sa týka zlúčenín vzorca (I), kde (Y) _a je (Y) 0 (tzn. kde a je 0 takže Y je neprítomný), reakčná zmes je výhodne zohrievaná na teplotu vyššiu alebo rovnú približne 100 °C. Čo sa týka zlúčenín vzorca (I), kde (Y)_a je (Y) 0 (tzn. kde a je 0 takže Y je n

neprítomný) a je pyridinylová skupina, reakčná zmes je výhodne katalyzovaná pri teplote v rozsahu približne 30 až 120 °C s katalyzátorom, ako je napríklad Pd(OAc)2, Pd2dba₃, Pd(dppf)Cl₂, apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad

1,4-dioxán, THF, DMF, DCM, toluén, apod., za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VII).

Zlúčenina vzorca (VII) sa ďalej reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad NaI0₄, KO2, atomárny (singletný) kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodne plynný kyslík aplikovaný približne v atmosférickom tlaku, za vzniku odpovedajúceho pyrolopyridinónového derivátu vzorca (la). Keď oxidačné činidlo je plynný kyslík, reakcia bola uskutočnená v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný, t-butoxid draselný, apod.

V alternatívnom postupe ukázanom v schéme 2, vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) sa najskôr reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad NaI0₄, KO2, atomárny (singletný) kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodne plynný kyslík aplikovaný približne v atmosférickom tlaku, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VIII). Keď oxidačné činidlo je plynný kyslík, reakcia bola uskutočnená v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný, t-butoxid draselný, apod.

Zlúčenina vzorca (VIII) sa ďalej reaguje s vhodne substituovanou zlúčeninou vzorca (VI), kde X je atóm halogénu, hydroxyskupina, tosylát, mesylát, p-nitrofenoxid alebo pod., výhodne X je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo pnitrofenoxid, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, THF, DCM, toluén, apod., voliteľne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad DMAP, za vzniku odpovedajúceho substituovaného pyrolopyridinónu zlúčenín vzorca (I) , kde (Y)_a je je neprítomný), reakčná zmes je väčšiu alebo rovnakú približne vzorca (VIII), kde (Y)_a je (Y) 0 vzorca (la). Čo sa týka (Y)0 (tzn. kde a je 0 takže Y výhodne zohrievaná na teplotu 50 ’C. Čo sa týka zlúčenín (tzn. kde a je 0 takže Y je

neprítomný) a j_e pyridinylová skupina, reakčná zmes je výhodne katalyzovaná pri teplote v rozsahu približne 30 až 120 °C s katalyzátorom, ako je napríklad Pd(OAc)2z Pd2<dba3, Pd(dppf)Cl2, apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad

1,4-dioxán, THF, DMF, DCM, toluén, apod., za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (la).

Alternatívne, čo sa týka zlúčenín vzorca (I), kde (Y)_a je

skupina CH₂ a —' je nesubstituovaná alebo substituovaná arylová skupina alebo nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina, zlúčenina vzorca (VIII) môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca (la) s plynným vodíkom, kde plynný vodík je aplikovaný pri tlaku v rozsahu približne atmosférického tlaku až približne do 551,6 kPa (80 psi) v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd, Pt, paládium na uhlí, apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, etylacetát, apod. zlúčenina vzorca (VIII) môže potom byť ďalej funkcionalizovaná, ako bolo popísané vyššie.

Zlúčeniny vzorca (I), kde b je 1 (tzn.

kde skupina \ — ^z y 4 reprezentovaná ^v— je substituovaná jedným R substituentom) môžu byť pripravené z vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (III) podlá troch alternatívnych spôsobov.

V prvom postupe je vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) spočiatku konvertovaná na odpovedajúci pyrolopyridinón podlá postupu ukázaného v schéme 2, potom nasleduje dvojstupňová substitúcia v atóme dusíka pyrolového kruhu, ako je ukázané v schéme 3.

R⁴B(OH)2 + or

R⁴Sn(n-Bu)a

Špecificky, zlúčenina vzorca (VIII) sa reaguje s vhodne substituovanou zlúčeninou vzorca (IX), kde X je atóm halogénu, v prítomnosti bázy, ako je napríklad TEA, DIPEA, apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, DCM, THF, apod., výhodné pri teplote v rozsahu približne 20 až približne 150 °C, za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (X).

Zlúčenina vzorca (X) sa reaguje s vhodne borónovou kyselinou vzorca (XI) alebo vhodne tributylstananom vzorca (XII), za (Ib) .

(XI) , zlúčeniny vzorca kyselina vzorca

Keď vybrané zisku činidlo zlúčenina vzorca (X) substituovanou substituovaným odpovedajúcej je borónová sa reaguje v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, THF, dioxán, apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(Ph₃P)₄, Pd(dppf)(0Ac)2z apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až 150 °C. Keď vybrané činidlo je tributylstanan vzorca (Xll), zlúčenina vzorca (X) sa reaguje v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(dppf) (0Ac)₂.

Ve druhom postupe je zlúčenina vzorca (III) spočiatku

substituovaná bróm-substituovanou skupinou , a potom konvertovaná na odpovedajúci pyrolopyridinón a potom ďalej substituovaná v

, ako je ukázané ve schéme 4.

Schéma 4

(lc>

Konkrétne, vhodne zlúčenina vzorca (III) sa reaguje s vhodne substituovanou zlúčeninou vzorca (XIII), kde X je atóm halogénu, v prítomnosti bázy, ako je napríklad TEA, DIPEA, apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, toluén, apod., výhodne pri teploté v rozsahu približne 100 až približne 150 °C, za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIV) .

Zlúčenina vzorca (XIV) sa reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad NaI0₄, KO₂, atomárny kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodne plynný kyslík aplikovaný v atmosférickom tlaku, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XV).

zlúčeniny vzorca kyselina vzorca odpovedaj úcej je boronová

Zlúčenina vzorca (XV) sa reaguje s vhodne substituovanou borónovou kyselinou vzorca (XI) alebo vhodne substituovaným tributylstananom vzorca (XII), za zisku (Ic) . Keď vybrané činidlo (XI), zlúčenina vzorca (XV) sa reaguje v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán, voda, apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(Ph₃P)₄, Pd(dppf) (OAc) 2/ apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až približne 160 °C. Keď vybrané činidlo je tributylstanan vzorca (XII), zlúčenina vzorca (XV) sa reaguje v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, TEA, apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(dppf)(0Ac)₂.

V treťom postupe je zlúčenina vzorca (m:

spočiatku substituovaná bróm-substituovanou skupinou

ďalej substituovaná v ^vR substituentom, a potom konvertovaná na odpovedajúci pyrolopyridinón, ako je ukázané v schéme 5.

R⁴B(OH)2 PCI) + or -►

R⁴Sn(n-Bu)3 (X»)

(XVI)

Konkrétne, zlúčenina vzorca (XIV) sa reaguje s vhodne substituovanou borónovou kyselinou vzorca (XI) alebo vhodne substituovaným tributylstananom vzorca (XII), za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XVI). Keď vybrané činidlo je borónová kyselina vzorca (XI), zlúčenina vzorca (XIV) sa reaguje v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán, voda, apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(Ph₃P)₄, Pd (dppf) (OAc) ₂, apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až približne 120 °C. Keď vybrané činidlo je tributylstanan vzorca (XII), zlúčenina vzorca (XIV) sa reaguje v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán, apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(dppf)(OAc)₂.

Zlúčenina vzorca (XVI) sa reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad NalOí, KO₂, atomárny kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodne plynný kyslík aplikovaný v atmosférickom tlaku, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (Ic).

Zlúčeniny vzorca (I), kde b je celé číslo vybrané z 2, 3 a

4, (tzn. kde môžu podobne

byť je substituovaná 2, pripravené podía alebo 4 R⁴ skupinami) spôsobov ukázaných v schémach 3, 4 a 5, vhodnou substitúciou obsahujúcou činidlo s odpovedajúcim 2, 3 alebo 4 bróm obsahujúce skupiny sa požadovaných R⁴ skupín.

činidlom, kde —' 3 e obsahujúcimi skupinami, postupne reagujú pre substituovaná pričom bróm inkorporáciu

Zlúčeniny vzorca (I), kde (Y)_a je skupina C(O), môžu byť pripravené podía dvoch alternatívnych spôsobov. V prvom postupe pyrolopyridinónová zlúčenina vzorca (VIII) je spočiatku substituovaná vhodne vybranou karboxylovou kyselinou alebo chloridom kyseliny, potom nasleduje ďalšia substitúcia

R⁴ substituentom, ako je ukázané v schéme 6.

Konkrétne, zlúčenina vzorca vhodne (VIII) karboxylovou kyselinou substituovaná pyrolopyridinónová sa reaguje s vhodne substituovanou alebo chloridom kyseliny vzorca (XVIII), kde W je skupina OH alebo Cl, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, THF, dioxán, apod., a keď W je skupina OH v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad PyBrop, DCC, apod. a keď W je Cl v prítomnosti bázy, ako je napríklad TEA, DIPEA, apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 0 až približne 30 °C, za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XVIII).

Zlúčenina vzorca (XVIII) sa reaguje s vhodne substituovanou borónovou kyselinou vzorca (XI), v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán, voda, apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(Ph₃P)₄, apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až približne 120 °C, za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (Id).

V druhom postupe je vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) spočiatku konvertovaná na odpovedajúci pyrolopyridinón, potom nasleduje dvojstupňová substitúcia s použitím vhodne vybranej karboxylovej kyseliny, nasledované borónovou kyselinou alebo stannanom, ako bolo ukázané v schéme 7.

Schéma 7

Konkrétne, vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) sa reaguje s vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou vzorca (XVII), kde W je atóm halogénu alebo hydroxyskupina, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad TEA, DIPEA, apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až približne 130 ’C, za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIX).

Zlúčenina vzorca (XIX) sa reaguje s vhodne substituovanou borónovou kyselinou vzorca (XI) alebo vhodne substituovaným tributylstananom vzorca (XII), za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XX). Keď vybrané činidlo je borónová kyselina vzorca (XI), zlúčenina vzorca (XIX) sa reaguje v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán, voda, apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(Ph₃P)₄, Pd(dppf) (OAc) 2/ apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až približne 120 °C. Keď vybrané činidlo je tributylstanan vzorca (XII), zlúčenina vzorca (XIX) sa reaguje v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán, apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(dppf)(OAc) 2·

Zlúčenina vzorca (XX) sa reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad NaIO₄, KO₂, atomárny kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodne KO₂, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (Id) .

Zlúčeniny vzorca (I), kde R³ je iný ako atóm vodíka a zlúčeniny vzorca (II), môžu byť pripravené podlá postupu ukázaného v schéme 8.

(la) sa reaguje s vhodne (XXI), kde X je atóm

Konkrétne, zlúčenina vzorca substituovanou zlúčeninou vzorca halogénu, hydroxyskupina, tosylát, mesylát, apod., výhodne X je atóm halogénu, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad THF, DMF, dichlórmetán, toluén, apod., výhodne THF alebo DMF, za zisku zmesi odpovedajúcej substituovanej zlúčeniny vzorca (Ie) a odpovedajúcej substituovanej zlúčeniny vzorca (II). Keď v zlúčenine vzorca (XXI) X je atóm halogénu, reakcia je výhodne realizovaná v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy, ako je napríklad trietylamin, diizopropyletylamín, uhličitan draselný, hydrid sodný, hydroxid sodný apod.

Zlúčeniny vzorca (Ie) a (II) sú výhodne separované známymi metódami, ako je napríklad rekryštalizácia, stĺpcová chromatografia, HPLC, apod.

Zlúčeniny vzorca (VII) , kde Y_a je YO (tzn. kde Y je ©

neprítomný) a ^x' je 2-(4-substituovaná)tiazolylová skupina, môžu byť pripravené podlá postupu, ako bol ukázaný v schéme 9.

Fmoc

_R4Jk_cxíHatogén]

H₂

--► (XXIV)

N. ^R⁴

V súlade s tým, vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) sa reaguje s Fmoc-NCS, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DCM, DMF, THF, apod., výhodne pri izbovej teplote, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XXII).

Zlúčenina (XXII) sa reaguje s 20 % piperidínom, v alkohole, ako je napríklad metanol, etanol apod., za vzniku odpovedajúceho amínu vzorca (XIII).

.Amín vzorca (XXIII) sa reaguje s vhodne substituovaným ahalogénmetylketónom vzorca (XXIV), v prítomnosti organického rozpúšťadla alebo zmesi, ako je napríklad DMF, zmes etanolu a dioxánu, apod., v prítomnosti bázy, ako je napríklad TEA, DIPEA, apod., výhodne pri teplote približne 70 °C, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (Vila).

Špecifické diastereoizoméry zlúčenín vzorca (I), konkrétne zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je atóm vodíka a je žiaduce Rkonfigurácie v chirálnom centre R² väzby k pyrolopyridinónu, môžu byť pripravené podía postupu ukázaného v schéme 10.

V súlade s tým, vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (XXV), známa zlúčenina alebo zlúčenina pripravená známymi metódami, kde R¹ je atóm vodíka a Ar je arylová skupina, výhodne naftylová skupina, výhodnejšie 1-naftylová skupina, sa reaguje s vhodne substituovaným aldehydom, zlúčeninou vzorca (XXVI), v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad p-xylén, oxylén, toluén, DCM, apod., pri teplote v rozsahu približne 25 až 270 °C, v aprotických alebo protických podmienkach, za zisku zmesi odpovedajúcich diastereoizomérov, zlúčenín vzorca (XXVII) a (XXVIII).

R-diastereoizomér, zlúčenina vzorca (XXVII) je oddelená od zlúčeniny vzorca (XXVIII) rekrystalizáciou alebo chromatografiou na silikagéle.

Schéma 10

(XXVII)

(Vllla) (XXIX)

Zlúčenina vzorca (XXVII) (S-diastereoizomér) je konvertovaná na požadovaný R-diastereoizomér, zlúčeninu vzorca (XXVIII), miešaním zlúčeniny vzorca (XXVII) v kyseline, ako je napríklad TFA, HCI, TsOH, apod., v prítomnosti organického rozpúšťadla, ako je napríklad CH2CI2, DCM, 1,4-dioxán, apod., za zisku požadovaného R-diastereoizoméru, zlúčeniny vzorca (XXVIII).

Zlúčenina vzorca (XXVIII) sa reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad plynný kyslík, atomárny kyslík, K0₂, NaIO₄, ozón, apod., výhodne plynný kyslík približne v atmosférickom tlaku, za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XXIX). Keď oxidačné činidlo je plynný kyslík, reakcia je uskutočňovaná v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný, t-butoxid draselný, apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, DMSO, NMP, apod.

Zlúčenina vzorca (XXIX) sa reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad plynný vodík, v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad paládium na uhlí, v polárnom rozpúšťadle je napríklad metanoi, etanol apod., za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (Vllla).

Zlúčenina vzorca (Vllla) sa môže potom ďalej reagovať za zisku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I) podľa postupu ukázaného v schéme 3 vyššie.

Čo sa týka zlúčenín vzorca (I), kde R¹ je iný ako atóm vodíka, druhé chirálne centrum existuje vo väzbe R¹ skupiny k pyrolopyridinónu. Ak špecifická orientácia R¹ skupiny je prítomná vo východzom činidle, zlúčenine vzorca (XXV) v schéme 10 uvedenej vyššie, jej orientácia ovplyvní konverziu diastereoizomérov.

Kde spôsoby pre prípravu zlúčenín podlá vynálezu vedú ku zmesi stereoizomérov, môžu byť tieto izoméry separované zvyčajnými technikami, ako je napríklad preparatívna chromatografia. Zlúčeniny môžu byť pripravené v racemickej forme alebo jednotlivé enantioméry môžu byť pripravené buď enantiošpecifickou syntézou alebo štiepením. Zlúčeniny môžu byť napríklad štiepené na svoje enantioméry štandardnými technikami, ako je napríklad tvorba diastereoizomérnych párov tvorbou solí s opticky aktívnou kyselinou, ako je napríklad (-) di-p-toluoyl-d-vínna kyselina a/alebo ( + )di-p-toluoyl-1vínna kyselina, potom nasleduje frakčná kryštalizácia a regenerácia volnej bázy. Zlúčeniny môžu tiež byť štiepené tvorbou diastereoizomérnych esterov alebo amidov, potom nasleduje chromatografická separácia a odstránenie chirálnej pomocnej časti. Alternatívne, zlúčeniny môžu byť štiepené enzymatickým štiepením alebo s použitím chirálnej HPLC kolóny.

Počas ktoréhokolvek zo spôsobov prípravy zlúčenín podía predkladaného vynálezu môže byť nutné a/alebo žiaduce chrániť citlivé alebo reaktívne skupiny na ktorejkoľvek uvažovanej molekule. To môže byť dosiahnuté pomocou zvyčajných chrániacich skupín, ako sú napríklad skupiny popísané v práci Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J. F. W. McOmie, Plénum Press, 1973, a T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Chrániace skupiny môžu byť odstránené v príhodnom následnom štádiu s použitím metód v odbore známych.

Použitelnosť zlúčenín k liečbe sexuálnej dysfunkcie môže byť určená podľa postupov popísaných v príkladoch 95, 96 a 97 v tomto texte.

Predkladaný vynález teda poskytuje spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie, konkrétne mužskej erektilnej dysfunkcie u pacienta, ktorý potrebuje liečiť, ktorý zahrnuje podávanie ktorejkoľvek zo zlúčenín, ako sú definované v tomto texte, v množstve účinnom k liečbe ED. Zlúčenina môže byť podávaná pacientovi ktorýmkoľvek zvyčajným spôsobom podávania, vrátane, ale bez obmedzenia, intravenózneho, perorálneho, subkutánneho, intramuskulárneho, intradermálneho a parenterálneho spôsobu. Množstvo zlúčeniny, ktoré je účinné pre liečenie ED je medzi 0,01 mg na kg a 20 mg na kg telesnej hmotnosti pacienta.

Predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce jednu alebo viacej zlúčenín podľa tohoto vynálezu v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom. Výhodne sú tieto prípravky v jednotkových liekových formách, ako sú napríklad tablety, pilulky, tobolky, prášky, granuly, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, aerosól s odmeranými dávkami alebo kvapalné spreje, kvapky, ampulky, autoinjekčné zariadenia alebo čapíky, pre perorálne, parenterálne, intranazálne, sublingválne alebo rektálne podávanie alebo pre podávanie inhaláciou alebo insufláciou. Alternatívne, prípravok môže byť prezentovaný vo forme vhodnej pre podávanie jeden raz týždne alebo jeden raz mesačne, napríklad nerozpustná soľ účinnej zlúčeniny, ako je napríklad dekanoát, môže byť upravený tak, aby poskytol depótny prípravok pre intramuskulárnu injekciu. Pre prípravu tuhých prípravkov, ako sú napríklad tablety, hlavná účinná zložka je zmiešaná s farmaceutickým nosičom, napr. zvyčajnými tabletovacími zložkami, sacharóza, horečnatý, škrob, laktóza, kyselina, stearát iné farmaceutické ako je napríklad kukuričný sorbitol, mastenec, stearová fosfát vápenatý alebo gumy a riedidlá, napr. voda, za vzniku tuhej preformulácie prípravku obsahujúcej homogénnu zmes zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijatelné soli. Keď sa tieto preformulácie prípravkov označujú ako homogénne, znamená to, že účinná zložka je dispergovaná rovnomerne v prípravku ták, že prípravok môže byť lahko rozdelený na rovnako účinné liekové formy, ako sú napríklad tablety, pilulky a tobolky. Táto tuhá preformulácia prípravku je potom rozdelená na jednotkové liekové formy typu popísaného vyššie obsahujúce od 1 do približne 1000 mg účinnej zložky podlá predkladaného vynálezu. Tablety alebo pilulky nového prípravku môžu byť potiahnuté alebo inak upravené za poskytnutia liekovej formy umožňujúcej výhodu predĺženého účinku. Napríklad tableta alebo pilulka môže zahrnovať vnútornú zložku dávky a vonkajšiu zložku dávky, druhá uvedená je vo forme obalu vôkol prvej. Tieto dve zložky môžu byť oddelené enterosolventnou vrstvou, ktorá slúži k tomu, aby odolávala rozkladu v žalúdku a umožňuje vnútornej zložke, aby prešla neporušená do duodena alebo mala oddialené uvolňovanie. Pre takéto enterosolventné vrstvy alebo obaly môže byť použitý celý rad látok, takéto látky zahrnujú velký počet polymérnych kyselín vrátane takých látok ako je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.

Kvapalné formy, v ktorých môžu byť inkorporované nové prípravky podlá predkladaného vynálezu pre podávanie perorálne alebo injekciou, zahrnujú vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejové suspenzie a ochutené emulzie s jedlými olejmi, ako je napríklad bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej alebo arašidový olej, a tiež elixíry a podobné farmaceutické vehikulá. Vhodné dispergačné alebo suspendujúce činidlá pre vodné suspenzie zahrnujú syntetické a prírodné gumy, ako je napríklad tragant, arabská guma, alginát, dextrán, karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo želatína.

Spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie, konkrétnejšie mužskej erektilnej dysfunkcie, popisovaný v predkladanom vynáleze môže tiež byť uskutočňovaný s použitím farmaceutického prípravku obsahujúceho ktorúkolvek zo zlúčenín, ako bolo definované v tomto texte, a farmaceutický prijateľný nosič. Farmaceutický prípravok môže obsahovať medzi približne 1 mg a 1000 mg, výhodne približne 1 až 200 mg, zlúčeniny a môže byť konštituovaný v ktorejkoľvek forme vhodnej pre vybraný spôsob podávania. Nosiče zahrnujú nutné a inertné farmaceutické excipienty, ako sú vrátane, ale bez obmedzenia, spojivá, suspendujúce činidlá, lubrikanty, príchuti, sladidlá, konzervačné činidlá, farbivá a obaly. Prípravky vhodné k perorálnemu podávaniu zahrnujú tuhé formy, ako sú napríklad pilulky, tablety, kaplety, tobolky (každá forma zahrnuje formulácie s okamžitým uvoľňovaním, riadeným uvoľňovaním a s predĺženým uvoľňovaním), granuly a prášky a kvapalné formy, ako sú napríklad roztoky, sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie. Formy použiteľné pre parenterálne podávanie zahrnujú sterilné roztoky, emulzie a suspenzie.

Výhodne môžu byť zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu podávané v jednej dennej dávke alebo celková denná dávka môže byť podávaná v rozdelených dávkach dvakrát, trikrát alebo štyrikrát denne. Okrem toho, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané v intranazálnej forme prostredníctvom topického použitia vhodných intranazálnych vehikúl alebo prostredníctvom transdermálnych kožných náplastí odborníkovi v odbore známych. Pre podávanie vo forme transdermálneho aplikačného systému bude podávanie dávky v dávkovacej schéme samozrejme skôr kontinuálne ako prerušované.

Napríklad pre perorálne podávanie vo forme tablety alebo tobolky môže byť účinná lieková zložka zmiešaná s perorálnym netoxickým farmaceutický prijatelným inertným nosičom, ako je napríklad etanol, glycerol, voda apod. Naviac, keď je to žiaduce alebo nutné, môžu tiež byť do zmesi zavedené vhodné spojivá, lubrikanty, rozvolňovadlá a farbivá. Vhodné spojivá zahrnujú bez obmedzenia škrob, želatínu, prírodné cukry, ako je napríklad glukóza alebo β-laktóza, kukuričný škrob, prírodné a syntetické gumy, ako je napríklad arabská guma, tragant alebo oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný apod. Rozvolňovadlá zahrnujú bez obmedzenia škrob, metylcelulózu, agar, bentonit, xantánovú gumu apod.

Kvapalné formy môžu zahrnovať vhodne ochutené suspendujúce činidlá alebo dispergačné činidlá, ako sú napríklad syntetické a prírodné gumy, napríklad tragant, arabská guma, metylcelulóza apod. Pre parenterálne podávanie sú požadované sterilné suspenzie a roztoky. Izotonické preparáty, ktoré obecne obsahujú vhodné konzervačné činidlá, sú použité, keď je žiaduce intravenózne podávanie.

Zlúčenina podlá predkladaného vynálezu môže tiež byť podávaná vo forme lipozómových aplikačných systémov, ako sú napríklad malé unilamelárne (jednovrstevné) vezikuly, veľké unilamelárne vezikuly a multilamelárne vezikuly. Lipozómy môžu byť vytvorené fosfolipidov, ako je napríklad cholesterol, fosfatidylcholíny.

(viacejvrstevné) z veľkého počtu stearylamín alebo

Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu môžu tiež byť aplikované s použitím monoklonálnych protilátok ako individuálnych nosičov, ku ktorým sú kondenzované molekuly zlúčeniny. Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu môžu tiež byť kondenzované s rozpustnými polymérmi ako cielené liekové nosiče. Takéto polyméry môžu zahrnovať polyvinylpyrolidón, kopolymér pyránu, polyhydroxypropylmetakrylamidfenol, polyhydroxyetylaspartamidfenol alebo polyetylenoxidpolylyzín substituovaný palmitoylovým zvyškom. Okrem toho, zlúčeniny podía predkladaného vynálezu môžu byť kondenzované k skupine biologicky rozložiteľných polymérov použiteľných pre dosiahnutie riadeného uvoľňovania lieku, napríklad polymliečna kyselina, polyepsilón kaprolaktón, polyhydroxymaslová kyselina, polyortoestery, polyacetály, polydihydropyrány, polykyanoakryláty a zosietené alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.

Zlúčeniny podía tohoto vynálezu môžu byť podávané v ktoromkoľvek z predchádzajúcich prípravkov a podľa dávkovacích schém v odbore ustanovenými, kedykoľvek je požadovaná liečba sexuálnej dysfunkcie, konkrétne mužskej erektilnej dysfunkcie.

Denná dávka produktov môže byť menená v širokom rozsahu od 1 do 1,000 mg pre dospelého človeka denne. Pre perorálne podávanie sú prípravky výhodne poskytované vo forme tabliet obsahujúcich 1, 0, 5, 0, 10, 0, 15,0, 25, 0, 50, 0, 100, 250 a 500 miligramov účinnej zložky pre symptomatickú úpravu dávky liečeného pacienta. Účinné množstvo lieku je bežne dodávané v hladine dávky približne od 0,1 mg/kg do približne 20 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Výhodne je rozsah približne od 0,1 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti denne a najmä približne od 0,1 mg/kg približne 3 mg/kg telesnej hmotnosti denne.

Optimálne podávané dávky môžu byť lahko určené odborníkmi v odbore a budú sa meniť podlá konkrétnej použitej zlúčeniny, spôsobu podávania, koncentrácie prípravku, spôsobu podávania a stupňa chorobného stavu. Okrem toho je potrebné upraviť dávku podlá faktorov týkajúcich sa konkrétneho liečeného pacienta, vrátane pacientova veku, hmotnosti, diéty a času podávania.

Nasledujúce príklady sú uvedené preto, aby napomohli porozumeniu vynálezu a nie sú zamýšľané a predpokladané pre akékolvek obmedzenie vynálezu uvedeného v patentových nárokoch, ktoré ďalej nasledujú.

Ak nie je uvedené inak, meranie ¹H NMR bolo uskutočnené na prístroji Bruker AC-300.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pkarbolín

K roztoku 7,37 g (25 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)2, 3,4,9-tetrahydro-lH-p~karbolínu (pripraveného podlá postupu popísaného v WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) v 25 ml suchého DMF bolo pridané 3,52 ml (25 mmol) trietylamínu a 3,00 ml (25 mmol) benzylbromidu. Zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote a pridaná po kvapkách k 25 mmol roztoku hydroxidu sodného v 200 ml vody. Bol vytvorený precipitát, zobratý filtráciou vo vákuu, premytý 2 x 50 ml vody a usušený vo vákuu cez noc za zisku produktu ako volne sypkého bledo žltého prášku.

MS (m/z) 383 (MH⁺) ^ΤΗ NMR (CDCls) δ 2,57-2,89 (séria m, 3 H) , 3,18-3,23 (m, 1 H), 3,33 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 5,94 (nd, J = 2,2 Hz, 2 H), 6,77-7,52 (séria m, 13

H) .

Príklad 1A (R)-1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p~ karbolín

Podľa postupu, ako bol popísaný v príklade 1, sa reagoval (R) -1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.

MS (m/z) 383 (MH⁺)

Príklad 2

1- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lHβ-karbolín

Produkt uvedený v názve bol pripravený podía postupu popísaného v príklade 1 s použitím l-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu ako východzia reagencia.

MS (m/z) 381 (MH⁺) ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,59-2,90 (séria m, 3 H) , 3,13-3,24 (m, 3 H), 3,33 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H), 7,05-7,35 (séria m, 10 H), 7,49-7,52 (m, IH)

Príklad 2A (R) -1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolín

Podlá postupu, ako bol popísaný v príklade 2, sa reagoval (R)-1-(2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH~3karbolín za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.

MS (m/z) 381 (MH⁺) [a] = -56,9° (c=0,62, CH₃0H)

Príklad 3

1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 54)

0,79 g (2,0 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-benzyl2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného ako v príklade 1) bolo rozpustené v 15 ml suchého DMF. Bolo pridané 0,56 g (5,0 mmol) t-butoxidu draselného, nasledovaného kyslíkom, preklokotaným prostredníctvom striekačkovej ihly. Zmes bola udržovaná pri izbovej teplote po dobu jednej hodiny, a potom naliata do zmesi 5 ml IN HCI, 35 ml vody a 35 ml etylacetátu. Vzdušný žltý precipitát bol zobratý, organická vrstva bola odstránená a vodný roztok bol extrahovaný 15 ml etylacetátu. Extrahovaná vrstva bola trepaná a daná bokom cez noc. Nasledujúci deň bolo zobraté ďalšie množstvo produktu (ako precipitát). Usušenie spojenej pevnej látky poskytlo produkt ako žltý prášok.

MS (m/z) : 397 (MH⁺) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,52 (dd, J = 11,9, 3 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,93 (dd, J =

11,9,3 Hz, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 6,05 (nd, J = 3,4 Hz, 2 H), 6,98 (s, 3 H), 7,26-7, 36 (m, 6 H), 7, 54-7, 59 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11,42 (s, 1 H).

Príklad 3A (R) -1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 67)

Podlá postupu, ako bol popísaný v príklade 3, sa reagoval (R) -1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH~pkarbolín za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.

MS (m/z) 397 (MH⁺)

Príklad 4

1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 60)

3,10 g (8,15 mmol) l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH~3-karbolínu (pripraveného ako v príklade 2) bolo rozpustené v 20 ml suchého DMF. Bolo pridané 2,29 g (20,38 mmol) t-butoxidu draselného, nasledovaného kyslíkom, preklokotaním prostredníctvom striekačkovej ihly. Roztok bol miešaný po dobu 1,5 hodiny. K reakčnej zmesi bolo pridané 10 ml 2M roztoku HCI v éteri a roztok bol ponechaný kvapkať do rýchlo miešanej vody. Výsledná suspenzia bola miešaná cez noc. Hnedá pevná látka bola odfiltrovaná a premytá vodou. Filtrát bol neutralizovaný IN NaOH, čo malo ža následok žltý precipitát. Pevná látka bola filtrovaná, premytá vodou, krátko usušená a čiastočne rozpustená vo zmesi THF a metanolu. Precipitovaná pevná látka bola filtrovaná a premytá éterom za zisku produktu ako bledo žltej pevnej látky.

MS (m/z) 395 (MH⁺)

	NMR (DMSO-d6)	δ 3,19	(t, J = 8,7 Hz,	2 H)	, 3,53 (d, J = 11,8
Hz	, 1 H), 3,61	(d, J =	12,2 Hz, 1 H),	3, 82	(d, J = 12,2 Hz, 1
H)	, 3,92 (d, J	= 11,8	Hz, 1 H), 4,55	(t,	J = 8,7 Hz, 2 H) ,
5,	08 (s, 1 H),	6,81 (d,	J = 8,1 Hz, 1	H),	7,16-7,59 (série m,

H) , 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 11,42 (s, 1 H) .

Príklad 4A (R)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 77)

Podlá postupu, ako bol popísaný v príklade 4, sa reagoval (R)-1-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2, 3, 4, 9tetrahydro-lH-p-karbolín za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.

MS (m/z) 395 (MH⁺) [a)= -110,0° (c = 0,43, CH3O H), HPLC Chiralpak OD 0,46 x 25 cm, 0,1% DEA/MeOH, Tr = 5,36 0 minút.

Príklad 5

Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (č. 4)

Spôsob A: HCI sol

K suspenzii 1,12 g (2,82 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-2benzyl-3- (3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9ónu (pripraveného ako v príklade 3) v 50 ml metanolu a 500 mg 10% Pd/C bol pridaný roztok 1,41 ml 2N HCI v éteri. Reakčná zmes bola pretrepaná vo vodíkovej atmosfére (310,3 kPa (45 psi) ) v Parrovom aparáte po dobu 6 hodín. Výsledný roztok bol filtrovaný cez celit a koncentrovaný vo vákuu za zisku produktu ako zelenej pevnej látky.

MS (m/z) 307 (MH⁺) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 4,39-4, 48 (m, 2 H), 6,09 (široké s, 3 H) ,

6, 97-7,05 (m, 3 H), 7,40 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,60-7,71 (m, 2 H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 9,68 (s, 1 H), 11,13 (s, 1 H) .

Spôsob B: volná báza

15,35 g (52,5 mmol) 1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolínu, známe zlúčeniny, (pripravené podlá postupu popísaného v WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) bolo rozpustené v 90 ml suchého DMF. 10,02 g (89,3 mmol) tercbutoxidu draselného bolo pridané do jednej časti a suspenzia bola miešaná, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztokom potom bol preblbotaný plynným kyslíkom prostredníctvom striekačkovej ihly po dobu 50 minút. Reakcia bola zastavená pridaním 5,11 ml (89,3 mmol) ľadovej kyseliny octovej a naliata do 1 1 dietyléteru, čo malo za následok precipitát, ktorý bol zobratý filtráciou. Produkt bol purifikovaný velmi rýchlou chromatografiou (0-50% EtOH/THF) za zisku produktu ako žltého prášku.

MS (m/z) : 307 (MH⁺) ^XH NMR (CD₃0D) δ 4,18 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,92 (široké s, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7, 36-7,70 (séria m, 4 H), 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) .

Príklad 5A

Hydrochlorid (R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (č. 48)

Podľa postupu, ako bol popísaný v príklade 5, spôsob A, sa reagoval (R)1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metyléndioxyfenyl) -9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin-9-ón za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.

MS (m/z) 307 (MH⁺)

Príklad 6

Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu

Spôsob A: HCI sol

Produkt uvedený v názve bol pripravený podľa postupu popísaného v príklade 4 s nahradením vhodných reagencií.

MS (m/z) 305 (MH⁺)

³H NMR	(DMSO-d6)	δ 3,17-3,20	(m,	2 H),	4,38-4,60	(m, 4 H), 6,10
(s, 1	H), 6,85	(d, J = 8,2	Hz,	1 H),	7,21 (d,	J = 8,1 Hz, 1
H), 7,	30 (s, 1 H), 7,40 (t,	J =	7,1 Hz	, 1 H), 7,	61 (t, J = 8,2
Hz, 1	H), 7,68	(d, J = 7,2	Hz,	1 H) ,	8,17 (d,	J = 8,9 Hz, 1

H) , 9,71 (s, 1 H) , 11,17 (s, 1 H) .

Spôsob B: voľná báza

1,06 g (3,64 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolínu, známej zlúčeniny, (pripravenej podlá postupu popísaného v WO97/43287, medziprodukt 10, strana 25) bolo rozpustené v 8 ml suchého DMF. 829 mg (7,38 mmol) tercbutoxidu draselného bolo pridané do jednej časti a suspenzia bola miešaná, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztokom potom bol preklokotaný plynný kyslík prostredníctvom striekačkovej ihly po dobu 50 minút. Reakcia bola zastavená pridaním 0,42 ml (7,34 mmol) ladovej kyseliny octovej a naliata do 50 ml dietyléteru, čo malo za následok precipitát, ktorý bol zobratý filtráciou. Produkt bol purifikovaný velmi rýchlou chromatografiou (0-50% MeOH/THF) za zisku produktu ako žltého prášku.

MS (m/z) : 305 (MH⁺)

*H NMR (CD₃OD) δ 3,17 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 3,29-3,31 (m, 2 H),
4,18 (d, J = 12,9 Hz, 1	H) , 4,38 (d, J = 12,9 Hz,	r 1 H),	4,53
(t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 5	,44 (s, 1 H), 6,74 (d, J	= 8,2	Hz, 1
H) , 7,07 (d, J = 8,2 Hz,	1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,40	(t, J	= 7,9
Hz, 1 H) , 7,54 (d, J =	8,3 Hz, 1 H), 7,65 (t, J	= 7,9	Hz, 1
H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz,	1 H) .

Príklad 6A

Hydrochlorid (R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran5—yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu

Podlá postupu, ako bol popísaný v príklade 6, spôsob A, sa reagoval (R)1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.

MS (m/z) 305 (MH⁺) [a] = +39,0° (C = 0, 605, 1% TFA v CH₃OH)

Príklad 7

Ester (4-pyridinyl)metyl-4-nitrofenyluhličitej kyseliny

K roztoku 50 mmol 4-pyridinylkarbinolu a 50 mmol trietylamínu v 100 ml suchého dichlórmetánu bolo pridané 50 mmol roztoku 4-nitrofenylchloroformiátu. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote, čo malo za následok žltý precipitát, ktorý bol odstránený filtráciou a koncentrovaný. Polotuhý zvyšok bol podrobený pôsobeniu 50 ml THF za vzniku bieleho precipitátu. Precipitát bol zobratý filtráciou, koncentrovaný a purifikovaný velmi rýchlou chromatografiou (20% THF/CHCI3) za zisku produktu ako oranžovo pevnej látky.

MS (m/z) 275 (MH⁺) ^ľH NMR (CDCI3) δ 5,33 (s, 2 H), 7,36 (d, J .= 5,8 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 8,30 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 8,68 (d, J =

5,8 Hz, 2 H) .

Príklad 8

6-[2-(1-morfolino)etoxy]-2-benzofuránkarboxylová kyselina

Roztok 868 mg (4,52 mmol) metylesteru 6-metoxy-2benzofuránkarboxylátu v suchom benzéne bol podrobený pôsobeniu 1,18 g (4,52 mmol) trifenylfosfínu a 0,72 ml (4,57 mmol) 1-(2hydroxyetyl)morfolinu v argónovej atmosfére. K reakčnej zmesi bolo pri izbovej teplote po kvapkách pridané 0,55 ml (4,5 mmol) DEAD. Roztok bol miešaný cez noc, koncentrovaný vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný velmi rýchlou chromatografiou (0-10% MeOH/CHCl₃) .

Purifikovaný produkt bol podrobený saponifikácii po dobu 3 hodín v 80 ml 1:1 zmesi metanolu a vodného IN NaOH v teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes bola neutralizovaná koncentrovanou HCI a koncentrovaná za zisku zvyšku, ktorý bol triturovaný 20 ml metanolu. Výsledná sol bola odstránená filtráciou a koncentrovaná za zisku druhého zvyšku, ktorý bol podobne triturovaný THF. Tretí zvyšok bol usušený vo vákuu za zisku produktu ako žltého prášku.

MS (m/z) 292 (MH⁺) ³Η NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (široké s, 4 H) , 2,87 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,64 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 4,23 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 6,97 (dd, J = 8,7, 2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).

Príklad 9

1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2-(terc-butoxykarbonyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolín

K suspenzii 27,7 g (94,8 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)2, 3,4,9-tetrahydro-lH-p~karbolínu (pripraveného podía postupu popísaného v WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) v 300 ml suchého metanolu bolo pridané 25,0 g (114 mmol) t-butylpyrokarbonátu. Krátko po pridaní pyrokarbonátu bol vytvorený číry roztok. Roztok bol miešaný pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny, čo malo za následok tvorbu bieleho precipitátu. Pevná látka bola zobratá filtráciou, premytá 1:1 zmesou dietyléteru a pentánu a usušená vo vákuu za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z) : 415 (MNa⁺) ³H NMR (CDCls) δ 1,53 (s, 9 H), 2,75-3,17 (séria m, 3 H) , 4,22 (široký, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 6,31 (široký, 1 H), 6,64-6,72 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,12-7,33 (séria m, 3 H) , 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,93 (široký, 1 H).

Príklad 10

1- (3,4-metyléndioxyfenyl) -2- (benzyloxykarbonyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolín

K roztoku 9,11 g (31,1 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného podľa postupu popísaného v WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) v 100 ml suchého dichlórmetánu bolo pridané 8,80 ml (63,1 mmol) trietylamínu a 5 mg dimetylaminopyridínu, potom nasledovalo pridávanie 4,60 ml (30,6 mmol) benzylchloroformiátu po kvapkách po dobu 30 minút. Reakčná zmes bola miešaná po dobu 16 hodín, prenesená do deliaceho lievika, premytá 2N HCI, soľankou, usušená nad bezvodným sulfátom horečnatým a koncentrovaná vo vákuu. Veľmi rýchla chromatografia poskytla produkt ako bielu pevnú látku.

MS (m/z): 425 (M-l) ^XH NMR (CDC1₃) δ 2, 78-2,95 (široký m, 2 H) , 3,15-3,25 (m, 1 H), 4,40 (široký, 1 H), 5,14 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,35 (široký 1 H), 6,80 (široký, 3 H), 7,09-7, 35 (séria m, 8 H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),

7,70 (široký, 1 H).

Príklad 11

1-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolín

K roztoku 5,0 g (0,0312 mol) tryptamínu a 5,7 g (0,0312 mol) 3,4-dimetoxybenzaldehydu v 220 ml CH₂C1₂ bolo pridané 4,5 ml (0,0584 mol) TFA. Sýto modrý roztok bol miešaný pri izbovej teplote po dobu 20 hodín. Reakčná zmes bola neutralizovaná 4,9 g (0, 0584 mol) NaHCO3 v 50 ml H₂O a organická vrstva bola premytá 2 x 100 ml solanky. Reakčná zmes bola usušená nad MgSO₄a rozpúšťadlo bolo evaporované. Produkt bol izolovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes CH₃OH a EtOAc = 1:9) ako žltkastý olej, ktorý pomaly stuhol bez hnutia pri izbovej teplote.

Tt: 146-148 °C, MS (m/z) 307 (M-l), 309 (MH⁺) ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 2,70-2, 92 (m, 2 H), 3,05 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 5,01 (s, 1 H), 6,72 (m, 2 H), 7,12 (m, 3 H), 7,52 (m, 1 H), 8,18 (s, IH)

Príklad 12

1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl ] 2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

2,72 g (9,6 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2, 3, 4,9tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného podlá postupu popísaného vo WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 1,04 g (4,78 mmol) 2-chlór-5-(4-metoxyfenyl)pyrimidínu bolo miešané v 20 ml bezvodného DMF v 120 °C po dobu 16 hodín. Výsledná zmes bola zastavená saturovaným NH₄C1, extrahovaná etylacetátom a usušená nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo z reakčnej zmesi evaporované a zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes etylacetátu a hexánu = 1:2) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

Tt: 200-202 °C, MS (m/z): 477 (MH⁺) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 2,71 (m, 2 H), 3,25 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,93 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 5 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 6,87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8,74 (s, 2 H) , 11, 00 (s, 1 H) .

Príklad 13

1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidín-2yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

Podía rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 12,

3,73 g (12,8 mmol) tetrahydro-lH-p-karbolínu

1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9(pripraveného podlá postupu popísaného vo WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 1,60 g (6,4 mmol) 2-chlór-5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidínu v 50 ml bezvodného DMF sa reagovalo za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

Tt: 173-175 °C, MS (m/z): 507 (MH⁺) ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,89 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,02 (m, 1 H), (m, 1 H), 3, 92, 3, 94 (2s, 6 H), 5,03 (d, J = 12 Hz, 1 H),

3, 39 5, 92 (d, J = 4 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6, 87-7, 32 (m, 6 H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8. 56 (s, 2 H).

Príklad 14

1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-metylfenyl)pyrimidin-2-yl] 2,3,4, 9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Podlá rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 12, 2,19 g (7,5 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3, 4, 9tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného podlá postupu popísaného vo WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 1,03 g (5 mmol) 2-chlór-5-(4-metylfenyl)pyrimidínu v 50 ml bezvodného toluénu a 0,9 ml DBU sa reagovalo za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z) : 459 (MH⁺) ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,43 (s, 3 H), 2,85 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,01

(t, J =	12	Hz, 1 H) , 3,38 (t, J = 12	Hz, 1	H), 5,04	(dd,	J =
14 Hz, 1	H)	, 5, 88 (d, J = 4 Hz, 2 H) ,	6,73	(d, J = 7	Hz, 1	H),
6,89 (d,	J	= 7 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1	H), 7	,25-7,50	(m, 7	H) ,
7,56 (d,	J	= 7 Hz, 1 H) , 7,79 (s, 1 H)	, 8,54	(s, 2 H) .

Príklad 15

1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(pyridin-4-yl)metyl-2,3, 4, 9tetrahydro-ΙΗ-β-karbolin

Roztok 2,92 g (10 mmol) 1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného podľa postupu popísaného v WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24), 1,64 g (10 mmol) hydrochloridu 4-pikolylchloridu a 3,1 g (20 mmol) DBU v 50 ml DMF bol miešaný pri izbovej teplote po dobu 16 hodín. K reakčnej zmesi bolo pridané 100 ml vody a 100 ml etylacetátu. Solut, prítomný v organickej fáze, bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát) za zisku produktu ako špinavo bielej pevnej látky.

MS (m/z) 382 (M-l)

^XH NMR (CDCI3) δ 2,65 (m,	1 H),	2, 75	(d,	1 H)	, 2, 88	(m,	1	H)
3,15 (m, 1 H) , 3,35 (d, J	= 15	Hz, 1	H) ,	3, 92	(d, J	= 15	Hz	¹ r
H), 4,57 (s, 1 H), 5,94	(s, 1	H) ,	6,79	(d,	J = 8	Hz,	1	H)
6,89 (m, 2 H), 7,20-7,40	(m, 7	H),	7,51	(d,	J = 6	Hz,	1	H)
8,53 (d, J = 7 Hz, 1 H) .
Príklad 16

1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolín

2,3 g (8,0 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH^-karbolínu (pripraveného podľa postupu popísaného vo W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 0,914 g (8,0 mmol) 2-chlórpyrimidínu bolo miešané v 15 ml bezvodného DMF v 140 °C po dobu 24 hodín. Reakčná zmes bola nariedená 100 ml etylacetátu a premytá 100 ml saturovaného vodného roztoku NH4CI. Vodná vrstva bola extrahovaná 2 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy boli premyté 2 x 80 ml soľanky a usušené nad MgS0₄. Rozpúšťadlá boli evaporované a produkt bol izolovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes EtOAc a hexánu = 1:9) ako žltkastá pevná látka.

Tt: 176-177 °C,

MS (m/z): 371 (MH⁺) , 369 (M-l), Anál. vypočítané pro Ο₂₂Ηι₈Ν₄Ο2, C 71,34, H 4,90, N 15,13, namerané C 70,57, H, 4,92, N 15,38 ^ΤΗ NMR (CDCls) δ 2,71 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H),

4, 92	(dd,	1 H,	J = 14,7 Hz), 5,91 (d, 2H,	J = 6 Hz), 6,43 (t,
1 H,	J =	6 Hz)	, 6, 63 (d, 1 H, J = 10 Hz) ,	6,81 (d, IH, J = 10
Hz) ,	6,95	(s,	1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,21	(d, IH, J = 8 Hz),
7,54	(d,	1 H,	J = 10 Hz) , 8,12 (s, 1 H) ,	8,30 (d, 2H, J = 6
Hz) .

Príklad 17

1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-chlórfenyl)pyrimidin-2-yl]2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

Podľa rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 12 uvedenom vyššie, 295 mg (1 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného podlá postupu popísaného vo WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 113 mg (0,5 mmol) 2-chlór-5-(4-chlórfenyl)pyrimidínu v 5 ml bezvodného DMF sa reagovalo za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z) : 479 (MH⁺)

7Q ^ľH NMR (CDCla) δ 2,87 (dd, J = 4,14 Hz, 1 H), 3,01 (dt, J =

5,12	Hz,	1 H),	3,38	(dt, J = 4, 14 Hz, 1 H) ,	5,04 (dd, J =
5,14	Hz,	1 H),	5, 91	(d, J = 4 Hz, 2 H) , 6, 73	(d, J = 7 Hz, 1
H),	6,89	(d, J	= 7	Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H),	7,20 (s, 1 H),
7,25	(m,	2 H),	7, 30	(d, J = 7 Hz, 1 H) , 7,40	(m, 4 H), 7,56
(d,	J = 7	Hz, 1	H), 7	, 83 (s, 1 H) , 8,54 (s, 2 H)	•

Príklad 18 [5- (3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-1-(3, 4-dimetoxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH~3-karbolín

Podlá rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 16, 1(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolín (pripravený podía postupu popísaného vo WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 2-chlór-5-(3,5dimetoxyfenyl)pyrimidín sa reagovali za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

Tt. 184-186 °C,

MS (m/z) 523 (MH⁺), 521 (M-l) ^XH NMR (CDC1₃) δ 2, 81 ~ 3,20 (m, 2 H), 3,40 (m, 1 H), 3,71 (s,

3 H)	, 3,	79	(s, 3 H), 3,88	(S,	3	H) ,	3,91 (s,	3 H), 5,01	(dd,
IH,	J =	14	Hz, 5Hz) , 6, 68	(d,	IH	, J	= 8 Hz),	6,70-7,19	(m, 7
H),	7, 28	(t,	IH, J = 8 Hz) ,	7,	52	(t,	IH, J = 8	Hz), 8,20	(s, 1
H) ,	8,52	(s,	2 H) .

Príklad 19

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 12)

1,854 g (6,04 mmol) 1-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-3-karbolínu (pripraveného ako v príklade 11) a 1,14 g (10,15 mmol) KOt-Bu bolo miešané v 60 ml DMF pri izbovej teplote po dobu 10 minút. Roztokom bol preklokotaný kyslík po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes bola neutralizovaná 10,15 ml (10,15 mmol) roztoku IN HCI a voda bola odstránená vo vákuu ako azeotrop s toluénom. K reziduálnemu roztoku DMF bolo pridané ~ 5 g silikagélu, nasledovalo 600 ml dietyléteru, čo malo za následok precipitáciu produktu na silikagéle. Dietyléter bol odstránený a silikagél bol premytý 2 x 100 ml dietyléteru. Potom, čo bolo odstránené rozpúšťadlo a každé ostávajúce stopové množstvo bolo evaporované, bol zvyšok purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes EtOH a EtOAc =1:9) za zisku produktu ako jasne žltej pevnej látky. Produkt bol rekryštalizovaný z metanolu.

Tt. 223-225 °C,

MS (m/z): 323 (MH⁺) , 321 (M-l) ¹H NMR (CD₃OD) δ 3,71 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,18 (d, IH, J = 14 Hz), 4,38 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,41 (s, 1 H), 6,83 (m, 3 H), 7,39 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,58 (m, 2 H), 8,22 (d, 1 H, J = 6 Hz), 11,85 (s, 1 H) .

Príklad 20

1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4— metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 2) mg (0,9 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 186 mg (0,39 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4, 9-tetrahydro-lH~p-karbolínu (pripraveného ako v príklade 12) v 10 ml bezvodného DMF bolo miešané pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Roztokom potom bol preklokotaný suchý vzduch po dobu 16 hodín. Bolo pridané 100 ml etylacetátu a saturovaný NaHCO₃, organická fáza bola premytá vodou, solankou a usušená nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný etylacetátom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

Tt: 325-327 °C,

MS (m/z) 491 (MH⁺) , 489 (M-l) *Η NMR (DMSO-d6) δ 3,77 (s, 3 H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 15 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 6,29 (d, J = 2,5 Hz,

1 H), 6,87 (d,	J =	8 Hz, 1 H), 6,95 (d,	J = 9	Hz, 2 H) ,	6, 98
(s, 1 H), 7,02	(d,	J = 4 Hz, 3 H) , 7,34	(t, J	= 7 Hz,	1 H),
7,57 (d, J = 9	Hz,	2 H) , 7, 63 (dd, J = 8	Hz, 3	H), 8,16	(d, J
= 8 Hz, 1 H), 8	,69	(široký, s, 2 H), 11,85	(s, 1	H) .

Príklad 21

1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 1) mg (1,0 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 218 mg (0,43 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3,479 dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3~karbolínu (pripraveného ako v príklade 13) v 10 ml bezvodného DMF bolo miešané pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Roztokom potom bol preklokotaný suchý vzduch po dobu 16 hodín. Bolo pridané 100 ml etylacetátu a saturovaný NaHCCb, organická fáza bola premytá vodou, solankou a usušená nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol purifikovaný chromatografiou (silikagél, etylacetát) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z) 521 (MH⁺) , 519 (M-l) ³H NMR (DMSO-d6) δ 3,77 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 15 Hz, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 6,31

(d,	J	= 2,5 Hz,	1 H),	6,87 (d,	J = 8 Hz,	1 H) , 6,95 (d,	J = 9
Hz,	2	H), 6,98	(s, 1	H), 7,02	(m, 1 H),	7,17 (d, J = 7	Hz, 1
H) ,	7	,22 (s, 1	H) , 7	,35 (t, J	= 7 Hz,	1 H), 7,62 (m,	2 H),
8,17		(d, J = 8	Hz, 1	H), 8,74	(široký,	s, 2 H), 11,85	(s, 1

H) .

Príklad 21A (S)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2yl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 35)

Podľa postupu, ako bol popísaný v príklade 21, sa reagoval (S)-1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3,4dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3~karbolín za zisku zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 21B (R)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2yl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 36)

Podlá postupu, ako bol popísaný v príklade 21, sa reagoval (R)-1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3,4dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín za zisku zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 22

1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(4-metylfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 7)

Podlá rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 21, 43 mg (1,09 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 278 mg (0,60 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4metylfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydrolH-p-karbolínu (pripraveného ako v príklade 12) v 15 ml bezvodného DMF sa reagovalo za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z) 475 (MH⁺) ³H NMR (DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3 H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1 H),

4,96 (dd, J = 15Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 6,30 (d, J = 2,5 Hz,

H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 4 Hz, 3 H), 7,24 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7,34 (t, J = 7

Hz, 1 H), 7, 40-7, 65 (m, 3 H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,69 (široký, s, 2 H), 11,85 (s, 1 H).

Príklad 23

1, 2, 3, 4-tetrahydro- [5- (3, 4-dimetoxyfenyl) pyrimidin-2-yl] -3(3,4-dimetoxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 15)

Podlá rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 19, sa reagoval [5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-1-(3, 4dimetoxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydrolH~p-karbolín (pripravený ako v príklade 18) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z) 535 (MH⁺) , 537 (MH^-)

NMR (CD₃OD) δ 3,74 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H),

3,85 (s, 3 H), 5,0 (m, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 6,75-7,15 (m, 5 H), 7,36 (t, IH, J = 8 Hz), 7,32 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,61 (m, 2 H), 8,29 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,58 (s, 2 H).

Príklad 24

1,2,3,4-tetrahydro-3- (3, 4-metyléndioxyf enyl) -2- (pyridin-4yl)metyl-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 5)

Podlá rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 21, 40 mg (1,0 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 192 mg (0,50 mmol) 1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2-(pyridin-4yl)metyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH~p-karbolínu (pripraveného ako v príklade 15) v 10 ml bezvodného DMF reagovalo za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z) 398 (MH⁺)

^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,58	(d, J = 14 Hz,	1	H) ,	3,76 (d, J	= 15
Hz, 1 H) , 3,88 (d, J =	15 Hz, 1 H), 4,¹	01	(d,	J = 14 Hz,	1 H),
5,17 (s, 1 H) , 6, 03 (s,	1 H), 6,97 (s,	3	H) ,	7,7,35 (m,	3 H),
7,60 (m, 2 H) , 7,34 (t,	J = 7 Hz, 1 H)	f	8,11	(d, J = 8	Hz, 1
H) , 8,53 (d, J = 6 Hz 2	H), 11,45 (s, 1	H)	•

Príklad 25

I, 2,3,4-tetrahydro-2-(terc-butoxykarbonyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 3)

4,09 g (10,4 mmol) 2-t-butoxykarbonyl-l-(3,4-metyléndioxyfenyl) -2,3,4,9-tetrahydro-lH~3-karbolínu (pripraveného ako v príklade 9) bolo rozpustené v 100 ml suchého DMF. 2,55 g (22,7 mmol) t-butoxidu draselného bolo pridané k jednej časti a suspenzia bola miešaná, dokial nebol získaný číry roztok. Roztokom potom bol preklokotaný plynný kyslík prostredníctvom striekačkovej ihly po dobu 16 hodín. Reakcia bola zastavená pridaním 25 mmol ladovej kyseliny octovej a naliata do zmesi dietyléteru a vody, čo malo za následok precipitát, ktorý bol zobratý filtráciou. Produkt bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (0-10% MeOH/CHCla) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z): 405 (M-l) ^XH NMR (CDC1₃) δ 1, 38-1,65 (séria s, 9 H) , 4,79-4,88 (m, 2 H),

5, 86-6,27 (séria m, 3 H), 6,71-7,50 (séria m, 7 H) , 11,57 a

II, 64 (s, 1 H) .

Príklad 26

1,2,3, 4-tetrahydro-2-(benzyloxykarbonyl-3-(3, 4-metyléndioxyfenyl) -9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin-9-ón (č. 27)

3,63 g (8,51 mmol) 2-benzyloxykarbonyl-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH~3-karbolínu (pripraveného ako v príklade 10) bolo rozpustené v 25 ml suchého DMF. 2,40 g (21,4 mmol) t-butoxidu draselného bolo pridané k jednej časti a suspenzia bola miešaná, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztokom potom bol preklokotaný plynný kyslík prostredníctvom striekačkovej ihly po dobu 16 hodín. Reakcia bola zastavená pridaním 1,23 ml (21,0 mmol) ľadovej kyseliny octovej a naliata do 250 ml vody, čo malo za následok precipitát, ktorý bol zobratý filtráciou. Produkt bol purifikovaný velmi rýchlou chromatografiou (2-10% MeOH/CHCla) za zisku produktu ako červeného prášku.

MS (m/z): 439 (M-l) ^XH NMR (CDC1₃) δ 4,63-5,18 (séria m, 4 H) , 5,71-5,85 3 H), 6, 54-6,72 (séria m, 3 H), 6,98-7,01 (m, 1 H), (séria m, 7 H) , 8,27-8,32 (m, 1 H), 10,04 a 10,33 (s, (séria m, 7,25-7,57 1 H) .

Príklad 27

Metylester (E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-lpropenyl]benzoovej kyseliny (č. 20)

A. Roztok 5,09 g (24,7 mmol) (E)-4-karbometoxyškoricovej kyseliny bol rozpustený v 25 ml suchého THF a podrobený pôsobeniu 3,00 ml (34,4 mmol) oxalylchloridu a kvapky suchého

DMF v argónovej atmosfére. Po zohrievaní v 50 °C po dobu 2 hodín bola reakčná zmes koncentrovaná vo vákuu za zisku chloridu kyseliny (E)-karboxymetylškoricovej ako žltohnedej pevnej látky.

B. 78 mg (0,35 mmol) produktu z časti A bolo pridané k roztoku 93,5 mg (0,31 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 6), 3 ml THF, 0,20 ml (1,43 mmol) trietylamínu a 5 mg DMAP. Zmes bola miešaná po dobu 16 hodín pri izbovej teplote, nariedená 10 ml IN HCI a výsledný biely precipitát bol zobratý filtráciou. Pevná látka bola 3x premytá vodou, 3x dietyléterom a usušená vo vákuu za zisku produktu ako slabo ružovej pevnej látky.

MS (m/z) : 493 (MH⁺) ³Η NMR (DMSO) δ 3,10-3 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,43-4,52 (m, 2 H), 4,70-5,14 (série m, 2 H), 6,23 a 6,61 (s, 1 H), 6,72-6,79 (m, 1 H), 7,07-8,19 (série m, 12 H), 10,69 a 10,77 (s, 1 H).

Príklad 28

1.2.3.4- tetrahydro-3-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3trifluórmetylfenyl·)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 13)

K roztoku 80, 44 mg (0,314 mmol) 5-(3-trifluórmetylfenyl)2-furoovej kyseliny v 5 ml bezvodnej zmesi 1:1 DCM: THF bolo pridané 43,85 mg (0,345 mmol) oxalylchloridu, nasledovaného dvomi kvapkami DMF. Zmes bola zmiešaná pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny. Bola pridaná suspenzia 96,2 mg (0,314 mmol)

1.2.3.4- tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo [3,4-b] chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5), 0,13 ml trietylamínu a stopového množstva DMAP v 5 ml zmesi 1:1 DCM:THF. Výsledná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 16 hodín. Bolo pridané 50 ml etylacetátu a roztok bol premytý vodným NaHCO₃, solankou, IN HCI, soľankou a potom usušený nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný etylacetátom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

Tt: 219-221 °C

MS (m/z): 545 (MH⁺) , 567 (M+23), 543 (MH) ³Η NMR (DMSO-d6) δ 5,09 (d, J = 14 Hz, 1 H), 5,46 (d, J = 14 Hz, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 4 Hz, 3 H), 11,55 (s, 1 H).

Príklad 29

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(6-hydroxy-2benzofuroyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 9)

K roztoku 0,054 g (0,3 mmol) 6-hydroxy-2-benzofuránovej kyseliny v 5 ml tetrahydrofuránu v 0 °C bolo po kvapkách pridané 0,046 g (0,36 mmol) oxalylchloridu, nasledované 2 kvapkami DMF. Roztok bol zohriatý na 25 °C a miešaný po dobu 30 minút, potom bol koncentrovaný vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v 5 ml tetrahydrofuránu a pridaný k roztoku 0,092 g (0,3 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5) v 5 ml THF, 0, 045 g (0,45 mmol) trietylamínu a 0,01 g (kat.) 4-dimetylaminopyridínu. Roztok bol miešaný po dobu 20 hodín v °C, a potom bol koncentrovaný vo vákuu. Výsledný surový zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, za elúcie 3% metanolom v dichlórmetáne, za zisku produktu ako číreho oleja.

NMR (CD₃OD) : δ 5,25 (d, J = 15 Hz, 1 H), 5,48 (d, J = 15 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 6,45 (široké s, 1 H) , 6,84 (m, 3 H), 6,93 (m, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,25-7,89 (prekrývajúce sa m, 5 H) ,

8,32 (d, 1 H).

Príklad 30

Metylester (E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-1propenyl]benzoovej kyseliny (č. 6)

Podlá postupu ukázaného v príklade 20, sa reagovalo 398 mg (1,30 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5) s 301 mg (1/34 mmol) chloridu kyseliny (E)karboxymetylškoricovej, v prítomnosti 0,54 ml (3,87 mmol) trietylamínu v 40 ml zmesi 1:1 dichlórmetánu a THF za zisku produktu ako žltohnedej pevnej látky.

MS (m/z): 493 (M-l) ^ΧΗ NMR (CD3OD) δ 3,86 (s, 3 H), 4, 69-5,29 (séria m, 2 H) , 5,936,02 (m, 2 H), 6,27 a 6,62 (s, 1 H), 6,89-8,21 (séria m, 13

H), 9,50 a 11,96 (široké s, 1 H) .

Príklad 31

1,2,3,4-tetrahydro-2-(imidazol-l-yl)tiokarbonyl-3-(3,4metyléndioxy fenyl)-9H-pyrolo[3,4-b)chinolin-9-ón (č. 18)

K suspenzii 0,192 g (1,08 mmol) l,ľtiokarbonyldiimidazolu v 5 ml bezvodného DMF v 0 °C bolo pridané 0,30 g (0,98 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3, 4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5). Zmes bola zohriatá na izbovú teplotu a miešaná po dobu 20 hodín. Roztok bol nariedený vodou a extrahovaný etylacetátom. Organické vrstvy boli spojené a premyté vodným NaHCO₃ a solankou, usušené nad MgSO₄ a koncentrované vo vákuu, za zisku produktu ako svetlo žltohnedej pevnej látky.

Tt: 211 - 215 °C (rozklad.)

MS (m/z): 415 (M-l)

NMR (CD₃OD) δ 4,71-5,16 (m, 1 H), 5,46 (d, J = 15Hz, 1 H),

6,36-7,17 (prekrývajúci sa 2 H), 8,28 (m, 1 H).

Príklad 32 (E)-4-[3-OXO-3-[1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl) 9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-1-propenyl]benzoová kyselina (č. 8)

149 mg (0,30 mmol) metylesteru (E)-4-[3-oxo-3-[1, 2,3, 4tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin9-on-2-yl]-1-propenyl]benzoovej kyseliny, (pripraveného ako v príklade 30) bolo suspendované v 10 ml zmesi 1:1 IN vodného hydroxidu sodného a metanolu a zohrievané k varu pod spätným chladičom po dobu 8 hodín. Reakčná zmes bola podrobená pôsobeniu vodnej HCI na pH 1, čo malo za následok biely precipitát. Precipitát bol zobratý filtráciou a premytý 30 ml vody a 160 ml dietyléteru za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z) : 481 (MH⁺) ^ΧΗ NMR (DMSO) δ 4,71-5,13 (séria d, 2 H,), 5, 95-5, 98 (m, 2 H), 6,23 a 6,61 (s, 1 H), 6, 84-7, 78 (séria m, 10 H), 7, 89-7, 92 (m, 3 H), 8,13-8,17 (m, 1 H), 11,94 (široké s, 1 H).

Príklad 33

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4nitrofenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 16)

70,3 mg (0,229 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5), 58,9 mg (0,25 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-2-furoovej kyseliny a 0,118 g (0,25 mmol) PyBrOP bolo miešané v 3 ml DMF a 0, 088 ml (0,50 mmol) DIPEA po dobu 16 hodín. Reakčná zmes bola naliata do 80 ml etylacetátu a výsledná organická vrstva bola premytá 3 x 50 ml IN vodnej HCI, 1 x 50 ml saturovaného vodného roztoku Na2C0₃ a 1 x 50 ml solanky. Organická vrstva bola usušená nad MgSO₄ a rozpúšťadlo bolo evaporované vo vákuu. Stĺpcová chromatografia zvyšku (silikagél, 5% CH₃OH/CH₃CI) poskytla produkt ako žltý prášok.

MS (m/z): 522 (MH⁺) , 520 (M-l) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 5,05 (d, IH, J = 14 Hz), 5,45 (d, IH, J = 14 Hz), 6,0 (s, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 6,95 (m, 3 H), 7,32-7,41 (m,

H), 7,55-7, 65 (m, 3 H), 8,12 (m, 3 H), 8,39 (m, 2 H), 11,91 (s, 1 H) .

Príklad 34

1,2,3, 4-tetrahydro-3- (3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5—(4— aminofenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 26) mg (0,0479 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyf enyl) -2-[(5-(4-nitrofenyl))furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 33) bolo zmiešané s 5,1 mg (0,00479 mmol) 10% Pd na uhlí vo vodíkovej atmosfére pri tlaku 101,325 kPa (1 atm) pri izbovej teplote po dobu 14 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované a produkt bol izolovaný preparatívnou TLC ako žltý prášok.

MS	(m/z): 492	(MH⁺) , 490	(M-l)
	NMR (CD₃OD)	δ 5,25 (d,	1 H,	J =	14	Hz), 5,	45	(d,	1 H, J = 14
hz:	>, 5,91 (s,	2 H) , 6,45	(s, 1	H),	6,	70-8,60	(m,	13	H) .

Príklad 35

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[2hydroxynikotinoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 25)

Podlá postupu ukázaného v príklade 33 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako bledo žltá pevná látka.

MS (m/z): 428 (MH⁺) , 426 (M-l)

^XH NMR (CD3OD)	δ 4,65	(d, J = 14 Hz) ,	5, 10	(d, 1 H, J = 14 Hz) ,
5,85 (s, 2 H)	, 5,92	(s, 1 H), 6,50-	7,10	(m, 3 H), 7,30-7,70
(m, 5 H), 8,25	(m, 2	H) .

Príklad 36

1,2,3, 4-tetrahydro-3- (3, 4-metyléndioxyfenyl) -2- [5-(4metoxyfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ón (č. 21)

Podía postupu ukázaného v príklade 33 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako bledo žltá pevná látka.

MS (m/z): 507 (M H), 505 (M-l)

NMR (CDC1₃) δ 3,85 (s, 3 H), 5,10 (d, IH, J = 14 Hz), 5,38 (d, IH, J = 14 Hz), 6,02 (s, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 6,80-8,35 (m, 13 H), 11,80 (s, 1 H).

Príklad 37

I, 2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4hydroxyfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 22)

MS (m/z): 493 (MH⁺) , 491 (M-l) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 5,05 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,15 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,75 (s, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 6, 80-8, 35 (m, 13 H),

II, 60 (s, 1 H) .

Príklad 38

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4methoxykarbonylfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 24)

^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 4,10 (s, 3 H), 5,10 (d, IH, J = 14 Hz), 5,50 (d, IH, J = 14 Hz), 6,02 (s, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 6,80-8,35 (m, 13 H) .

Príklad 39

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-5-(4-formylfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 23)

MS (m/z) : 503 (M-l) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 5,10 (d, IH, J = 14Hz), 5,55 (d, IH, J = 14Hz), 6,02 (s, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 6, 80-8, 35 (m, 13 H).

Príklad 40

Metylester (E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(3, 4-metyléndioxyfenyl) -4-metyl-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-1propenyl]benzoovej kyseliny (č. 63) a

Metylester (E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9-metoxy92

9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-2-yl]-l-propenyl]benzoovej kyseliny (č. 64)

Roztok 349 mg (0,62 mmol) metylesteru (E)-4-[3-oxo-3[1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4— b]chinolin-9-on-2-yl]-1-propenyl]benzoovej kyseliny (pripraveného ako v príklade 30) a 0,060 ml (0,96 mmol) jódmetánu v 10 ml suchého acetónu bol podrobený pôsobeniu 241 mg (1,74 mmol) bezvodného uhličitanu draselného a bol zohrievaný k varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín v argónovej atmosfére. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný velmi rýchlou chromatografiou (0 až 10% metanol v dichlórmetáne) za zisku zmesi N- a 0metylovaných produktov.

Zmes N- a O-metylovaných produktov bola separovaná stĺpcovou chromatografiou (0 až 10% MeOH/DCM) za zisku Nmetylovaného produktu, metylesteru (E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4tetrahydro-3-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-4-metyl-9H-pyrolo[3, 4-b]chinolin-9-on-2-yl]-1-propenyl]benzoovej kyseliny, ako žltohnedej pevnej látky.

MS (m/z): 509 (M-l)

X NMR (CDC1₃) δ 3,55 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 5,10 (m, 2 H), 5,94 (nd, J = 3,7 Hz, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6, 86-6, 96 (m, 3 H), 7, 44-7, 76 (séria m, 6 H) , 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,55 (d, J = 7,4 Hz), a O-metylovaného produktu, metylesteru (E)-4-[3-oxo-3[1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9-metoxy-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-2-yl]-1-propenyl]benzoovej kyseliny, ako ružovo pevnej látky.

MS (m/z): 509 (M-l) ²H NMR (CDC1₃) δ 3,93 (s, 3 Η), 4,38 (s, 3 Η), 5,45 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,64 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 6, 75-7, 09 (séria d, 4 H) , 7, 39-8,23 (sériám, 9 H).

Príklad 41

1,2,3, 4-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-3-(3-,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pýrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 11)

K roztoku 0,153 g (0,415 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného ako v príklade 16) v 4,1 ml bezvodného DMF bolo pridané 0,079 g (0,70 mmol, 1,7 ekviv.) KOtBu. Po 5 minútach bol roztokom preklokotaný plynný kyslík po dobu 1 hodiny. K reakčnej zmesi bolo pridané 45 ml dietyléteru a supernatant bol zliaty. Ku zvyšku boli pridané 2 ml solanky a pH bolo upravené na pH = ~7 pridaním niekoľkých kvapiek IN HCI. Voda bola odstránená vo vákuu ako azeotrop s toluénom. Výsledný sýto červený zvyšok bol rozpustený v minimálnom množstve THF a purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes EtOH a CH₂C1₂ =1:9) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS	(m/z): 383 (M-l), 385	(MH⁺)
^XH	NMR (DMSO-d6) δ 4,84	(dd, 2H, J	= 14 Hz,	10	Hz	), 5,98	(s,	2
H)	, 6,25 (s, 1 H), 6,69	(t, IH, J	= 5 Hz) ,	6,	85	(d, IH,	J =	8
Hz	) , 6,92 (d, IH, J = 8	Hz), 7,00	(S, 1 H),	7,	33	(t, IH,	J =	7

Hz), 7,60 (m, 2 H), 8,15 (d, IH, J = 8 Hz), 8,41 (široké s, 2 H) , 11,9 (s, 1 H) .

Príklad 42

1,2,3,4-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-3-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 11)

100 mg (0,3265 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príkladu 5) a 38 mg (0,3265 mmol) 2-chlórpyrimidínu bolo miešané v 2,5 ml DMF v 100 °C po dobu 16 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 5% CH₃OH/CH₃CI) za zisku žltého oleja. Triturácia oleja MeOH poskytla produkt ako bledo žltú pevnú látku.

MS (m/z): 383 (M-l), 385 (MH⁺)

²h	NMR (DMSO-d6) δ 4,84	(dd, 2H, J	= 14 Hz,	10 Hz), 5,98	(s,	2
H)	, 6,25 (s, 1 H), 6,69	(t, IH, J	= 5 Hz) ,	6,85 (d, IH,	J =	8
Hz	) , 6,92 (d, IH, J = 8	Hz), 7,00	(S, 1 H),	7,33 (t, IH,	J =	7

Príklad 43

Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)metyloxykarbonyl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (č. 37)

Zmes 101 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 1,2,3,4-tetrahydro3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5), 106 mg (0,38 mmol) esteru (4pyridinyl)metyl-4-nitrofenyluhličitej kyseliny (pripraveného ako v príkladu 7) a 2 ekviv. Trietylamínu bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu a purifikovaná velmi rýchlou chromatografiou (0-10% MeOH/CHCl₃) . Odpovedajúca soľ bola vytvorená precipitáciou metanolového roztoku voľnej bázy s roztokom HCI a éteru.

MS (m/z) 442 (MH⁺)

³h	NMR (CD₃OD) δ 5, 02-5, 62	(séria	m,	4	H) ,	5, 93-6,00 (m,	2 H)
6,	23 a 6,44 (s, 1 H), 6,82	-7,04	(m,	3	H) ,	7,71-7,90 (m,	4 H)
8,	12 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) ,	8,44	(s,	1	H) ,	8,78 (s, 1 H)	, 8,8

(s, 1 H) .

Príklad 44

1.2.3.4- tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)metyloxykarbonyl]-3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3, 4-b]chinolin-9-ón (č. 53)

Podľa postupu ukázaného v príklade 36, hydrochlorid

1.2.3.4- tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripravený ako v príklade 6) a ester (4-pyridinyl)metyl-4-nitrofenyluhličitej kyseliny (pripravený ako v príklade 7) sa reagovali za zisku produktu ako slabo ružovej pevnej látky.

MS (m/z) 440 (MH⁺) ³H NMR (DMSO-d6) Ô 2, 82-2,94 (m, 2 H), 4,35-5,26 (séria m, 6 H), 5,91 (s, 1 H), 6, 45-7, 58 (séria m, 9 H) , 8, 30-8, 46 (m, 2 H) , 12,26 (široký, 1 H) .

Príklad 45

Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-2-[[5-[2-(4-morfolinyl)etoxy] -2-benzofuryl]karbonyl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (č. 49)

222 mg (0,65 mmol) hydrochloridu 1,2,3,4-tetrahydro-3(3, 4-metyléndioxyfenyl) -9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5) a 209 mg (0,72 mmol) 6-[2-(lmorfolino)etoxy]-2-benzofuránkarboxylovej kyseliny (pripravenej ako v príklade 8) bolo suspendované v 10 ml suchého THF. K tejto zmesi bolo pridané 358 mg (0,77 mmol) PyBrOP a 0,40 ml (2,87 mmol) trietylamínu. Zmes bola miešaná cez noc v argónovej atmosfére a koncentrovaná vo vákuu. Purifikácia zvyšku veľmi rýchlou chromatografiou (0-10% MeOH/CHCl₃) poskytla voľnú bázu. Odpovedajúca soľ bola vytvorená precipitáciou metanolového roztoku voľnej bázy s roztokom HCI a éteru.

MS (m/z) 580 (MH⁺) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,17-3,24 (m, 2 H), 3,52-3,61 (m, 4 H), 3,80 (t, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,98 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 4,53 (široké s, 1 H), 5,10 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 5,40 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 6, 90-7, 08 (série m, 4 H), 7,32-7, 66 (série m, 4 H) , 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H), 12,06 (s, 1 H).

Príklad 46

1- (2, 3-dihydrobenzofuranyl) -2- [5- (4-metoxyfenyl) pyrimidin-2yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

3,35 g (11,54 mmol) 1-(2, 3-dihydrobenzo-5-furanyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného podľa postupu popísaného vo WO97/43287, medziprodukt 10, strana 25), 2,55 g (11,54 mmol) 5-(4-metoxyfenyl)-2-chlórpyrimidínu a 3,5 ml N,Ndiizopropyletylamínu bolo miešané v 10 ml bezvodného DMF v 120 °C po dobu 16 hodín. Výsledná zmes bola zastavená 10% NaH a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola premytá 10% NaCl, solankou, a potom usušená nad MgSO₄. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo evaporované, výsledný zvyšok bol triturovaný CH2CI2 a filtrovaný. Filtrát bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes etylacetátu a hexánu = 4:6) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

Tt: 242-243 °C

MS (m/z): 475 (MH⁺), 483 (M-l)

^XH NMR (DMSO-d6) δ 2,50	(s	, 1	H)	, 2	,83	(m, 2 H), 3,12 (t, J =
8,7	Hz, 2 H), 3,24 (m,	1	H),	3,	78	(s,	3 H) , 4,49 (t, J = 8,7
Hz,	2 H) , 4,90 (d, J =	12	Hz,	1	H) ,	6,7	2 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) ,
7,03	(m, 4 H) , 7,06 (d,	J	= 7	Hz	, 1	H) ,	7, 17 (d, J = 9,3 Hz, 2
H) ,	7,30 (d, J = 8 Hz,	1	H),	7,	46	(d,	J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,59
(d,	J = 8,6 Hz, 2 H) , 8,	,73	(s,	2	H) ,	11,	00 (s, IH)

Príklad 47

1,2, 3, 4-tetrahydro-2- [5- (4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl] -3- (3, 4dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 39) mg (2,18 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 450 mg (0,95 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2, 3, 4, 9tetrahydro-2-[5-(4-metoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-ΙΗ-β-karbolínu (pripraveného ako v príklade 4 6) v 30 ml bezvodného DMF bolo miešané pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Roztokom potom bol preklokotaný suchý vzduch po dobu 16 hodín. K roztoku potom bolo pridané 200 ml etylacetátu. Výsledná zmes bola premytá 10% roztokom NaCl, solankou, a potom usušená nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný etylacetátom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

Tt: 301-302 ’C,

MS (m/z) 489 (MH⁺) , 487 (M-l)

	NMR (DMSO-d6)	δ 3,11	(t, J =	8,7	Hz, 2 H), 3,77	(s, 3 H),
4,4	7 (t, J = 8,7	Hz, 2	H), 4,89	(m,	2 H) , 6,29 (s,	1 H) , 6,72
(d,	J = 8,1 Hz,	1 H),	6,95 (d,	J =	8,7 Hz, 2 H),	7,29 (m, 3
H) ,	7,57 (d, J =	8,6Hz,	2 H), 7,	64	(d, J = 8,2 Hz,	2 H) , 8,16
(d,	J = 8,0 Hz, 1	H), 8,	67 (s, 2	H) ,	11, 87 (s, IH) .

Príklad 47A (R)-1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3(3,4-dihydrobenzofuranyl)- pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 66)

0,23 g (0, 678 mmol) (R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 6A) a 0,167 g (0,758 mmol) 5—(4— metoxyfenyl)-2-chlórpyrimidínu bolo miešané s 0,33 ml diizopropyletylamínu a 44,8 mg (0,758 mmol) KF v 5 ml DMF v 60 °C po dobu 36 hodín. Reakčná zmes bola nariedená 75 ml CH2CI2 a 75 ml EtOAc. Potom bola premytá 3 x 100 ml IN vodnej HCl. Zmes potom bola premytá 2 x 100 ml solanky. Po sušení nad MgSO₄ bola koncentrovaná za vzniku žltého oleja. Surový produkt bol purifikovaný na kolóne so silikagélom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z): 499 (MH⁺) , 497 (M-l) ^XH NMR (CDCI3) δ 3,02 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 3,82 (s, 3 H), 4,44

(t,	2H,	J =	11,7Hz), 4,95 (d,	1	H,	J = 15,6	Hz), 5,	08 (d,	1 H,
J =	15,	6 Hz;	), 6,24 (s, 1 H),	6,	, 62	(d, 1 H,	J = 7,	8 Hz) ,	6, 92
(d,	2H,	J =	7,8 Hz), 7,14-7,	61	(m,	7 H) , 8	,45 (m,	3 H) ,	9, 65
(s,	IH)

Rf = 0,47 (10% CH3OH/CHCI3) . Elementárna analýza: pre C30H24N4O3, vypočítané %C 73,76, %H 4,95, %N 11,47, %O 9,82, namerané %C 73,73, %H 4,87, %N 11,40, 0% 9,65.

Príklad 48 (R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3trifluórmetylfenyl)furo-2-yl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 50)

K roztoku 504,4 mg (1,97 mmol) 5-(3-trifluórmetylfenyl)-2furoovej kyseliny v 10 ml bezvodnej zmesi 1:1 DCM:THF bolo pridané 275 mg (2,17 mmol) oxalylchloridu, potom nasledovali dve kvapky DMF. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. K reakčnej zmesi bolo pridané 1,1 ml trietylamínu, stopové množstvo DMAP a suspenzia 603 mg (1,97 mmol) enantiomérne čistého l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5A), v 10 ml zmesi 1:1 DCM:THF. Výsledná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 16 hodín. Bolo pridané 100 ml etylacetátu a roztok bol premytý vodným NaHCC>3, solankou, IN HCI, solankou, a potom usušený nad MgSO-j. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný etylacetátom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

Tt: 219-221 °C

MS (m/z): 545 (MH⁺) , 543 (M-l).

³h nmr	(DMSO-d6) δ 5,09	(d, J = 13 Hz,	1 H),	5,47 (d, J = 13
Hz, 1	H), 6,00 (s, 2 H),	6,39 (s, 1 H),	6,91	(d, J = 8 Hz, 1
H) , 6,	97 (d, J = 8 Hz, 1	H), 7,02 (s, 1	H), 7	,33 (d, J = 7 Hz,
1 H),	7,38 (d, J = 4 Hz,	1 H), 7,43 (d,	J =	4 Hz, 1 H) , 7, 60

100 (m, J = 8 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 5

Hz, 3 H), 11,90 (s, IH) .

Príklad 49

1- (2,3-dihydrobenzofuranyl)-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolín

1,35 g (4,66 mmol) 1-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného podlá postupu popísaného v WO97/43287, medziprodukt 10, strana 25), 893 mg (4,66 mmol) 2-chlór-5-(2-pyridinyl)pyrimidínu a 1,4 ml N,Ndiizopropyletylamínu bolo miešané v 10 ml bezvodného DMF v 120 °C po dobu 16 hodín. Výsledná zmes bola zastavená 10% NaCl a extrahovaná etylacetátom. Extrahovaná organická vrstva bola premytá 10% NaCl, solankou, a potom usušená nad MgSO₄. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo evaporované a zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes etylacetátu a hexánu = 4:6) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

Tt: 170-171 °C

MS (m/z): 446 (MH⁺), 444 (M-l)

^XH NMR	(DMSO-d6)	δ 2,85 (d, J = 5 Hz, 2 H)	, 3,	12 (t, J	= 8,7
Hz, 2	H), 3,27	(d, J = 12,4 Hz, 1 H) , 4,96	(d,	J = 12,6	HZ, 1
H), 6,	72 (d, J =	= 8,2 Hz, 1 H) , 6,99 (t, J =	7,4	Hz, 1 H)	, 7,07
(t, J	= 7,1 Hz,	2 H), 7,21 (s, 2 H), 7,31	(d,	J = 8,2	Hz, 2
H), 7,	47 (d J =	7,6 Hz, 1 H) , 7,85 (d, J =	7,8	Hz, 1 H)	, 7,93
(d, J	= 8 Hz, 1	H) , 8, 62 (d, J = 4,5 Hz, 1	H) ,	9,13 (s,	2 H),

11,01 (s, IH) .

101

Príklad 50

1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3, 4dihydrobenzofuranyl)pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 61)

182 mg (4,55 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 882 mg (1,98 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)2,3,4, 9-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1Η-βkarbolínu (16176-23) (pripraveného ako v príklade 49) v 30 ml bezvodného DMF bolo miešané pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Suchý vzduch potom bol preblbotaný reakčnou zmesou po dobu 16 hodín. Bolo pridané 200 ml etylacetátu a výsledná zmes bola premytá 10% roztokem NaCl, solankou, a potom usušená nad MgSCh. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný etylacetátom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

Tt: 201-203 °C

MS	(m/z) 460 (MH⁺),	458	(M-l)
	NMR (DMSO-d6) δ	3,11	(t, J = 8,5	Hz, 2 H)	, 4,46	(t, J	= 8,5
Hz	, 2 H), 4,91 (m,	2 H)	. 6,34 (s, 1	H), 6,73	(d, J	= 8,1	Hz, 1
H)	, 7,31 (m, 4 H),	7,59	(t, J = 8,6	Hz, 2 H)	, 7,84	(d, J	= 7,1
Hz	, 1 H), 7,91 (d,	J =	7,7 Hz, 1 H), 8,16	(d, J ‘	= 7,9	Hz, 1

H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,98 (s 1 H), 9,12 (s, 2 H),

11,90 (s, 1 H) .

Príklad 50A (R)-1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3(3,4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 65)

102

A. l-metyl-5-(2-pyridinyl)-2(IH)pyrimidón

Zmes 5 g (0,0335 mol) 2-(2-pyridinyl)malóndialdehydu, 4,72 g (0,0637 mol) metylmočoviny a 450 mg toluénsulfónovej kyseliny bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom v 100 ml toluénu v aparáte vybavenom Dean-Starkovým separátorom vody po dobu 4 hodín. Zmes bola ochladená a precipitát bol filtrovaný. Pevná látka bola triturovaná vodou a rekryštalizovaná z etanolu za zisku produktu.

MS m/z (M+H) 188 ^TH NMR (DMSO-d6) δ 7,48 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,41 (s, 2 H).

B. 2-chlór-5-(2-pyridinyl)pyrimidín

Zmes 8,994 g (0,048 mol) l-metyl-5-(2-pyridinyl)2 (lH)pyrimidónu, 2,156 g (0,0104 mol) chloridu fosforečného a 24 ml oxychloridu fosforečného bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom v 120 °C po dobu 8 hodín. POCI3 bol oddestilovaný za zníženého tlaku. Zvyšok bol ochladený na izbovú teplotu a bola pridaná zmes ladu a vody. Reakčná zmes bola extrahovaná EtOAc, organická vrstva bola premytá 15% roztokom NaCl, solankou a usušená nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo vydestilované za zníženého tlaku za zisku pevnej látky. Vodná vrstva bola upravená na pH 6-7 s použitím saturovaného Na2CO₃, a potom extrahovaná EtOAc. Organická vrstva bola premytá 15% NaCl, solankou, usušená nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo vydestilované za zníženého tlaku za vzniku pevnej látky. Po triturácii MeOH bol získaný ďalší produkt.

MS m/z (M+H) 192

103

1^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 3,56 (s, 3 H), 7,33 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H) .

C. (R)-1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3(3,4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón

Zmes 1,273 g (0,00373 mol) hydrochloridu (R)-1,2,3,4tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného v príklade 6A), 0,714 g (0, 00373 mol) 2-chlór-5-(2-pyridinyl)pyrimidínu, 0,216 g (0,00373 mol) KF a 2,27 ml diizopropyletylamínu v 45 ml DMF bola zohrievaná v 55 °C po dobu 4 hodín. Bol pridaný EtOAc a zmes bola premytá 0,5N citrónovou kyselinou, potom 15% NaCl, solankou a usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo vydestilované za zníženého tlaku za vzniku pevnej látky. Pevná látka bola rozpustená v 10% metanolu v dichlórmetáne a purifikovaná stĺpcovou chromatografiou (EtOAc až 10% CH3OH v EtOAc) za zisku zlúčeniny uvedenej v názve.

Tt 231-233 °C

MS m/z (M+H) 460

¹H	NMR (DMSO-d6) δ 3,11 (d, J	= 8,7 Hz	, 2 H) ,	4,46 (d, J	= 8,7
Hz	, 2	H) , 4, 92 (m, 2 H) , 6,34	(d, J =	1, 6 Hz,	1 H) , 6,73	(d, J
=	8,1	Hz, 1 H), 7,28 (m, 4 H)	, 7,59	(m, 2 H)	, 7,82 (m,	1 H),
7,	91	(d, J = 8,0,1 H) , 8,16	(d, J =	8,0,1 h;	1 , 8,60, J	= 4,5
Hz	, 1	H) , 8, 98 (s, 1 H) , 9, 12	(s, 1 H)	, 11,92	(s, IH).

Zlúčenina uvedená v názve bola rozpustená v metanole, bol pridaný jeden ekvivalent 0,02M metánsulfónovej kyseliny v metanole. Rozpúšťadlo bolo vydestilované za zníženého tlaku za zisku metánsulfónovej soli.

104

[a] = -236,2° (c = 1,0333 g/dl,	CH₃OH) .
Príklad 51
2-chlór-5-brómpyrimidín
2-chlór-5-brómpyrimidín	bol	pripravený	z 2-
hydroxypyrimidínu (zakúpeného	od firmy	Frontier Scientific
Inc.) podľa postupu popísaného	v patente	Spojených Štátov	č. 5

693 611, preparácia 6, stĺpec 17.

Príklad 52

1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-brómpyrimidin-2-yl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolín

K roztoku 4,38 g (15,0 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH~3-karbolínu (pripraveného podľa postupu popísaného v WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 2,90 g (15,0 mmol) 2-chlór-5-brómpyrimidínu (pripraveného ako v príklade 51) v 30 ml suchého odplyneného DMF bolo pridané 4,2 ml (30 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu. Zmes bola zohrievaná v 120-130 °C cez noc. Zmes potom bola ochladená a nariedená etylacetátom. Roztok bol premytý 0,5N citrónovou kyselinou, vodou a solankou, a potom usušený nad Na₂SC>4 a koncentrovaný vo vákuu. Purifikácia veľmi rýchlou chromatografiou (silikagél, zmes hexánu a etylacetátu = 6:1, objem/objem, nasledovaná zmesou hexánu a etylacetátu = 4:1, objem/objem) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.

MS (m/z) 451 a 449 (MH⁺) , 447 a 449 (M-l).

105 ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 2,82-3,02 (m, 2 H), 3, 30-3, 40 (m, 1 H), 4,92 (dd, J = 18,1 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 3,2 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,13-7,21 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,34 (s, 2 H).

Príklad 53

1,2,3, 4-tetrahydro-2- (5-brómpyrimidin-2-yl) - (3, 4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 55)

Spôsob A:

Roztok 1,0 g (2,2 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5brómpyrimidín-2-yl) - 2,3,4,9-tetrahydro-lH-p~karbolínu (pripraveného ako v príklade 52) v 40 ml suchého DMF bol ochladený v ladovom kúpeli. Bolo pridané 0,18 g (4,4 mmol) 60% NaH (v minerálnom oleji) a zmes bola miešaná v 0 °C po dobu 45 minút. Roztokom bol preklokotaný suchý vzduch a zmes bola ponechaná cez noc zohriať sa na izbovú teplotu. Reakčná zmes bola zastavená vodou a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá solankou a vodou, a potom usušená nad Na2SO₄, koncentrovaná a purifikovaná velmi rýchlou chromatografiou (silikagél, zmes hexánu a etylacetátu = 1:1, objem/objem, nasledovaná čistým etylacetátom) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z) 465 a 463 (MH⁺) , 463 a 461 (M-l) .

^ΧΗ NMR (DMSO-d6) Ô 4,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J = 6,8

Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 6,20 (s, 1 H), 6, 85-6, 93 (m, 2 H),

6,98 (s, 1 H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,57-7,64 (m, 3 H),

8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) .

106

Spôsob B:

K roztoku 31 mg (0,1 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3, 4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5, volná báza) a 19 mg (0,1 mmol) 2-chlór-5-brómpyrimidínu (pripraveného ako v príklade 51) v 2 ml suchého odplyneného DMF bolo pridané 28, μΐ (0,2 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu. Zmes bola cez noc zohrievaná v 120130 °C. Roztok bol ochladený, nariedený etylacetátom a premytý 0,5N citrónovou kyselinou, vodou a solankou, a potom bol usušený nad Na₂SC>4 a koncentrovaný vo vákuu. Purifikácia velmi rýchlou chromatografiou (silikagél, zmes hexánu a etylacetátu = 1:1, objem/objem, nasledovaná čistým etylacetátom) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.

MS (m/z) 465 a 463 (MH⁺) , 463 a 461 (M-l).

NMR (DMSO-d6) δ 4,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 6,20 (s, 1 H), 6,85-6,93 (m, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) , 7,57-7, 64 (m, 3 H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) .

Príklad 54

1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3- (3,4metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3, 4-b]chinolin-9-ón (č. 56)

Spôsob A:

Miešaná zmes 0,8 mg (3,6 pmol) octanu paládnatého a 2,4 mg (4,3 pmol) 1, ľ -bis (difenylfosf ino) ferocénu (dppf) v 1,0 ml suchého DMF bola zohriatá na 50 °C po dobu 15 minút, a potom

107 bola ochladená. K roztoku bolo pridané 20 mg (43 gmol) 1,2,3,4tetrahydro-2-(5-brómpyrimidin-2-yl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)9H-pyrolo[3,4-b]chinolin)-9-ónu (pripraveného ako v príklade 53), 6,0 mg (43 μπιοί) pyridín-3-borónovej kyseliny a 8 μΐ (60 μκιοί) trietylamínu a zmes bola zohrievaná na 90 °C po dobu 16 hodín. Roztok bol nariedený etylacetátom a filtrovaný cez filtračný papier. Organická fáza bola premytá solankou a vodou, a potom bola usušená nad Na₂SO4. Do roztoku bolo pridané malé množstvo silikagélu a roztok bol usušený vo vákuu. Purifikácia velmi rýchlou chromatografiou (silikagél, 10% hydroxid amónny v zmesi vody a acetonitrilu = 1:10, objem/objem) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.

MS (m/z) 460 (M-l).

^XH NMR	(DMSO·	-d6) δ 4,88	(d, J	= 4,1	Hz,	1 H),	4,	99 (d, J	= 4,1
Hz, 1	H), 5,	99 (s, 2 H),	6,31	(s, 1	H) ,	6, 88	(d,	J = 7,9	Hz, 1
H), 6,	96 (d,	J = 8,1 Hz,	1 H),	, 7,04	(s,	1 H),	7,	34 (t, J	= 6,9
Hz, 1	H), 7,	43-7,50 (m,	1 H),	7,56-7	' ,70	(m, 2	H)	, 8,08 (d	; J =
8,0Hz,	1 H),	8,16 (d, J	= 7,9	Hz, 1	H) ,	8,53	(d,	J = 4,1	Hz, 1

H), 8,72-8,82 (široký, 1 H), 8,89 (s, 2 H), 11,87 (s, 1 H).

Spôsob B:

Roztok 100 mg (0,22 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5(3-pyridinyl)pyrimidin-2-yl] -2, 3, 4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného ako v príklade 55), v 4,0 ml suchého DMF bol ochladený v ladovom kúpeli. Bolo pridané 31 mg (0,78 mmol) 60% NaH v minerálnom oleji a zmes bola miešaná v 0 °C po dobu 45 minút. Roztokom bol preklokotaný suchý vzduch a zmes bola ponechaná cez noc zohriať sa na izbovú teplotu. Reakcia bola zastavená vodou a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola promytá solankou a vodou, potom usušená nad Na₂SO4, koncentrovaná a purifikovaná velmi rýchlou chromatografiou

108 (silikagél, 10% hydroxid amónny v zmesi vody a acetonitrilu = 1:10, objem/objem) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z) 460 (M-l).

^XH NMR	(DMSO·	-d6) δ 4,88	(d, J	= 4,1 Hz,	1 H),	4,	99 (d,	J	=
Hz, 1	H), 5,	99 (s, 2 H) ,	6, 31	(s, 1 H),	6, 88	(d,	J = 7,	, 9	Hz
H), 6,	96 (d,	J = 8,1 Hz,	1 H),	7,04 (s,	1 H),	7,	34 (t,	J	=
Hz, 1	H), 7,	43-7,50 (m,	1 H),	7,56-7,70	(m, 2	H)	, 8,08	(d
8,0Hz,	1 H),	8,16 (d, J	= 7,9	Hz, 1 H),	8, 53	(d,	J = 4,	,1	Hz
H), 8,	72-8,8	2 (široký, 1	H), 8	,89 (s, 2	H), 11	,87	(s, 1	H)	•

Príklad 55

1-[3,4-metyléndioxyfenyl) -2-[5-3-pyridinyl)pyrimidin-2-yl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p~karbolín

Miešaná zmes 27 mg (0,12 mmol) octanu paládnatého a 83 mg (0,15 mmol) 1,1' -bis(difenylfosfino)ferocénu (dppf) v 20 ml suchého DMF bola zohriatá na 50 °C po dobu 15 minút, a potom bola ochladená. K roztoku bolo pridané 674 mg (1,5 mmol) 1(3, 4-metyléndioxyfenyl) -2- (5-brómpyrimidin-2-yl) -2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného ako v príklade 52), 203 mg (1,7 mmol) pyridín-3-borónovej kyseliny a 0,3 ml (2,1 mmol) trietylamínu a zmes bola zohrievaná na 90 °C po dobu 16 hodín. Roztok bol nariedený etylacetátom a filtrovaný cez filtračný papier. Organická fáza bola premytá solankou a vodou, a potom usušená nad Na2SO₄. Do roztoku bolo pridané malé množstvo silikagélu a roztok bol usušený vo vákuu. Purifikáeia velmi rýchlou chromatografiou (silikagél, zmes hexánu a etylacetátu 1:1, objem/objem, nasledovaná zmesou hexánu a etylacetátu = 1:2, objem/objem) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.

MS (m/z) 448 (MH⁺) a 446 (M-l) .

109 ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,85-3,10 (m, 2 Η), 3, 33-3,48 (m, 1 Η), 5,06 (dd, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,94 (d, J = 4,7,2 H), 6,73 (d, J = 8,0,1 H), 6,90 (d, J = 8,0, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,13-7,23 (m, 2 H), 7,32-7, 42 (m, 2 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,79-7,84 (m, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,60 (s, 2H) 8,77 (s, 1 H).

Príklad 56

1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(4-pyridinyl)pyrimidín-2-yl]-3-(3, 4metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3, 4-b]chinolin-9-ón (č. 57)

Miešaná zmes 46 mg (0,1 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(5brómpyrimidin-2-yl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3, 4b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 53), 3,5 mg (3,0 gmol) (PPh₃)₄Pd a 37 mg (0,1 mmol) 4-tri-n-butylstannylpyridínu v 2,0 ml suchého DMF bola zohrievaná v 140 °C po dobu 12 hodín. Bolo pridané 3,5 mg viacej katalyzátora a zmes bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodín, a potom bola ochladená. Roztok bol nariedený etylacetátom a filtrovaný cez filtračný papier. Organická fáza bola premytá solankou a vodou, a potom usušená nad Na2SO₄. Do roztoku bolo pridané malé množstvo silikagélu a usušené vo vákuu. Purifikácia velmi rýchlou chromatografiou (silikagél, čistý acetonitril nasledovaný 10% hydroxidom amónnym v zmesi vody a acetonitrilu = 1:10, objem/objem) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.

MS	(m/z)	460 (M-l).
	NMR (D	MSO-d6) δ 4,93 (d, J	= 4,2	Hz,	1 H),	5,	00	(d, J	= 4,	,2
Hz	, 1 H),	6,01 (s, 2 H) , 6,33	(s, 1	H) ,	6,90	(d,	J	= 8,0	Hz,	1
H)	, 6,98	(d, J = 8,0 Hz, 1 H)	, 7,05 (s,	1 H)	, 7	,34	(široký,	1
H)	, 7,62	(široký, 2 H), 7,77	(d, 2	H) ,	8,19	(d,	J =	= 7,9	Hz,	1

110

Η) , 8,61 (široký, 2 Η), 8,78 (široký, 1 Η), 9,00 (široký, 1

Η) .

Príklad 57

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(2bróm)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 30)

1,44 g (7,54 mmol) 5-bróm-2-furoovej kyseliny v 20 ml THF bolo miešané s 1,06 ml (7,54 mmol) oxalylchloridu pri izbovej teplote. K zmesi boli pridané 2 kvapky DMF, čo malo za následok mohutnú reakciu s evolúciou plynu. Potom, čo vývoj plynu ustal, bolo striekačkou zavedené ďalšie množstvo 0,1 ml (0,71 mmol) oxalylchloridu a zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 10 minút, a potom bola miešaná v 90 °C po dobu 10 minút. Rozpúšťadlo a nadbytok oxalylchloridu boli odstránené vo vákuu, čo malo za následok bledo žltú kryštalickú pevnú látku. K pevnej látke bolo pridané 20 ml THF a roztok 2,1 g 3-(2,3-dihydro-5-benzofurán)-1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 6), v 20 ml THF. K reakčnej zmesi potom bolo pridané 4,55 ml (32,6 mmol) Et₃N a katalytické množstvo 40 mg DMAP. Bolo pridané niekolko kvapiek DMF, čo malo za následok číru reakčnú zmes. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo evaporované, čo malo za následok pevný zvyšok. Zvyšok bol opäť rozpustený v 200 ml CHCI3, premytý 3 x 200 ml vody a organická vrstva bola usušená nad MgSO₄. Organické rozpúšťadlo bolo evaporované za zisku produktu ako špinavo bielej pevnej látky. MS (m/z): 480, (MH⁺) , 478 (M-l) ^XH NMR (CDCI3) δ 5,03 (d, IH, J = 15,5 Hz), 5,23 (d, 1 H, J =

15,5 Hz), 5,85 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,40 (m, 2 H), 6,56 (m, 1

111

Η), 6,81 (m, 2 Η), 7,00 (d, 1 Η, J = 4,3 Hz), 7,32 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,53 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,65 (d, 1 H, J = 8,6

Hz), 8,38 (d, IH, J = 8,6Hz), 12,8 (s, 1 H).

Príklad 58

4-(4-metyl)piperazinylkarbonylbenzénborónová kyselina

0,332 g (2 mmol) 4-karboxybenzénborónové kyseliny, 0,22 ml (2 mmol) 1-metylpiperazínu a 0,9334 g (2 mmol) PyBrOP bolo miešané s 0, 696 ml (4 mmol) DIPEA v 7 ml DMF pri izbovej teplote po dobu 16 hodín. Preparátívna TLC (10% MeOH/CHCl3) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.

MS (m/z): 251 (MH⁺) , 249 (M-l) ^XH NMR CD₃OD δ 2,36 (s, 3 H), 2,43 (s, 2 H), 2,57 (s, 2 H), 3,51 (s, 2H) , 3,82 (s, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 7,76 (s, 2 H).

Príklad 59

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(4-(1-(4metyl)piperazinylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 44)

59,6 mg (0,12 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl) -2-(5-(2-brómfuroyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 57), bolo miešané s 7,37 mg (0, 0062 mmol) Pd(PPh3)₄ v 5,5 ml dioxánu s preblbotaním N₂ po dobu 10 minút. Potom bol pridaný roztok 37,0 mg (0,15 mmol) 4(4-metyl)piperazinylkarbonylbenzénborónovej kyseliny a 51,5 mg (0,37 mmol) K₂CO3 v 1,1 ml H₂0. Reakčná zmes bola miešaná v 100 °C po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo evaporované, zvyšok bol

112 purifikovaný preparatívnou TLC (10% MeOH/CHCl₃), a potom triturovaný zmesou 15 ml/1 ml éteru a MeOH, za zisku produktu ako bledo žltého prášku.

MS (m/z): 603 (MH⁺) , 601 (M-l) ^ΧΗ NMR CD₃0D δ 2,32 (s, 3 H), 2,53-2, 62 (m, 4 H), 3,53 (široké s, 2 H), 3,83 (široké s, 2 H), 5,17 (d, IH, J = 15,5 Hz), 5,41 (d, IH, J = 15,5 Hz), 5,83 (s, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 7,03 (m, 1 H), 7,25 ~ 7,34 (m, 2 H), 7,46 ~ 7,56 (m, 4 H), 7,93 (d, 2H, J = 8, 6 Hz) , 8,31 (d, 2H, J = 8, 6

Hz) .

Príklad 59A (R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(4-(1(4-metyl)piperazinylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 69)

A. Metylester 5-(4-(4-metyl)piperazinylkarbonylfenyl)furoovej kyseliny

Zmes 1,31 g (5,28 mmol) 4—(4— methyl)piperazinylkarbonylbenzénborónovej kyseliny (pripravenej ako v príklade 58), 1, 08 g 5,28 mmol esteru metylbrómfuroovej kyseliny (pripraveného z 5-brómfuroovej kyseliny vo zmesi HCI a MeOH po dobu 5 hodín pri izbovej teplote) bola odplynená preklokotaním N₂ v 45 ml dioxánu a 9 ml H₂O po dobu 10 minút. K zmesi bolo pridané 0,627 g (0,528 mmol) Pd(PPh₃)₄ a 2,185 g (15,84 mmol) K₂CO₃. Roztok bol miešaný v 100 °C po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol rozpustený v 100 ml CH₂C1₂. Roztok bol premytý 3 x 100 ml solanky, usušený nad MgSO₄, koncentrovaný vo vákuu a surový

113 produkt bol purifikovaný na kolóne so silikagéiom (5% CH3OH/CHCI3) za zisku produktu ako žltej pevnej látky.

MS (m/z): 315 (MH⁺) , 313 (M-l)

¹H	NMR (CDCI3	) δ	2,32-2,	48 (m, 7 H), 3,48	(s, 2 H),	3,80 (s,	2
H)	, 3,92 (s,	3H,	), 6,81	(d, 1 H, J = 2,0	Hz), 7,24	(d, 1 H,	J
=	2,0 Hz), 7,	49	(d, 2H,	J = 7,9 Hz) , 7, 83	(d, 2H, J	= 7,9 Hz)

Rf = 0,51 (10% CH3OH/CHCI3) .

B. 5-(4-(4-metyl)piperazinylkarbonylfenyl)furoová kyselina

K 1,08 g (3,29 mmol) produktu z kroku A uvedeného vyššie, metylesteru (5-(4-(4-metyl)piperazinylkarbonylfenyl)furoovej kyseliny, rozpustenému v 98,7 ml THF, bolo pridané 16,45 ml 0,2N LiOH v H₂O. Roztok bol miešaný pri izbovej teplote po dobu 3,5 hodiny a bol neutralizovaný 3,29 ml l,0M HCI v éteri. Po koncentrácii bola surová látka použitá bez ďalšej purifikácie. MS (m/z): 329 (MH⁺) , 327 (M-l) ^XH NMR CD3OD δ 2,35 (s, 3 H), 2,36-2,58 (široké s, 4H,) , 3,48 (s, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 7,9 Hz)

C. (R) -1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-{5-(4(1- (4-metyl) piperazinylkarbonyl) fenyl] furoyl]-9H-pyrolo [3, 4b]chinolin-9-ón (č. 69)

Zmes 1,12 g (3,29 mmol) hydrochloridu R-l,2,3,4tetrahydro-3- (3, 4-metyléndioxyfenyl) -9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin9-ónu (pripraveného ako v príklade 5A) a 1, 034 g (3,29 mmol) produkt z kroku B bola miešaná s 1,535 g (3,29 mmol) PyBroP a 1,716 ml (9,87 mmol) diizopropyletylamínu v 30 ml DMF pri izbovej teplote po dobu 12 hodín. Reakčná zmes bola nariedená

114 ml CH2CI2 a 75 ml EtOAc. Bola purifikovaná na kolóne so silikagélom (čistý CH₂C1₂ až 2,5% CH3OH/CH2CI2) za zisku produktu ako špinavo bielej pevnej látky.

MS (m/z): 603 (MH⁺) , 601 (M-l) ¹H NMR CD3OD δ 2,32 (s, 3 H), 2, 43-2, 55 (m, 4 H), 3,53 (široké s, 2 H) , 3,83 (široké s, 2 H), 5,25 (d, 1 H, J = 15,5 Hz), 5,51 (d, 1 H, J = 15,5 Hz), 5,87 (s, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 7,08 (m, 1 H), 7,20-7,39 (m, 2 H), 7, 46-7, 58 (m, 4 H), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,31 (d, 2H, J =

8,6 Hz)

HPLC Chiralpak OD 4,6 x 250 mm, 1% DEA/MeOH, Tr= 4,846 minút

Príklad 60

Sodná sol 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5(2- (4-hydroxy) fenyl) furoyl) -9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin-9-ónu (Na sol č. 22)

Podlá postupu ukázaného v príklade 59 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako špinavo biela pevná látka. MS (m/z): 493 (MH⁺) , 491 (M-l)

IH NMR (CDCI3) δ 5,21 (d, 1 H, J = 15, 6 Hz), 5,57 (d, IH, J =

15.6 Hz), 6,12 (s, 2 H), 6,51 (s, 2H) , 6,68 (d, 1 H, J = 4,1 Hz), 6,98 - 7,14 (m, 4 H), 7,38 (s, 1 H), 7,48 (t, 1 H, J =

8.6 Hz), 7,62-7,79 (m, 4 H), 8,08 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H, J = 8, 6 Hz) .

115

Príklad 61 (4- (2-(1-pyrolidinyl)etoxy)fenyl)borónová kyselina (pripravená podľa postupu popísaného autormi Hoye, T. R. A Chen, M. V J. Org. Chem. 1996, 61, 7940)

K roztoku 2,70 g (10 mmol) 1-(2-(4brómfenoxy)etyl]pyrolidínu v 40 ml THF bolo pridané 6,9 ml (11 mmol) 1,6M n-butyllítia v hexáne, v -78 °C. Reakčná zmes bola miešaná v -78 °C po dobu 15 minút, a potom v 0 ’C po dobu 15 minút. K reakčnej zmesi v 0 °C potom bolo pridané 2,5 ml (22 mmol) trimetylborátu. Zmes bola postupne cez noc ohrievaná na izbovú teplotu. Metylborát v reakčnej zmesi bol hydrolyzovaný reakciou s 100 ml saturovaného vodného roztoku NH₄C1 pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Vrchná organická vrstva bola zobratá. Vodná vrstva bola extrahovaná 2x100 ml CHC1₃.

Organické vrstvy boli spojené, premyté 2x100 ml solanky a usušené nad MgSO₄. Rozpúšťadlo bolo evaporované, čo malo za následok hustý olej, ktorý bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (10% MeOH/CHCl₃ a 1% Et₃N) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.

MS (m/z): 236, (MH⁺) , 234 (M-l) ²H NMR CD₃0D δ 1,81 (m, 4 H), 2,67 (m, 4 H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8, 6 Hz) , 7, 62 (d, 2H, J = 8,6 Hz).

Príklad 62

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5- (4-(2-(1pyrolidinyl)etoxy)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 45)

116

Podía postupu ukázaného v príklade 59 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako špinavo biela pevná látka. MS (m/z): 590, (MH⁺) , 588 (M-l) ^XH NMR (CDCls) δ 2,18 (s, 4 H), 2,55 (s, 4 H), 2,75 (m, 2 H),

2,90 (m, 2 H), 4,67 (d, IH, J = 15,6 Hz), 4,82 (d, IH, J = 15,6

Hz)	, 5,18 (s, 2 H), 5,81 (m,	1	H),	6, 08	(m, 1	H) ,	6,21	(s,	2
H),	6,35 (s, 1 H), 6,60 (s,	1	H),	6, 82	(m, 3	H) ,	6, 92	(m,	1
H),	7,04 (m, 1 H), 7,21 (s, 2	H)	, 7,	62 (d,	1 H,	J =	8, 6 Hz	) ·

Príklad 63

3- (2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-(benzyl)9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 60)

5,25 g (13,81 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného ako v príklade 2), 3,92 g (55,24 mmol) oxidu draselného a 3,65 g (13,81 mmol) 18-crown-6 bolo miešané s 100 ml DMF v banke o objeme 200 ml. Reakčná zmes bola udržovaná cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola pomaly pridávaná do samostatnej banky o objeme 500 ml obsahujúcej zmes 172 ml EtOAc, 172 ml H₂O a 50 ml IN vodnej HCI. Bolo pozorované, že v zmesi vznikali malé plynové bubliny. Reakčná zmes bola miešaná v 0 °C po dobu 30 minút, čo malo za následok tvorbu precipitátu na povrchu dvoch vrstiev kvapaliny. Precipitát bol zobratý filtráciou, premytý 20 ml H₂O, a potom bol usušený vo vákuovej piecke za zisku produktu ako špinavo bielej pevnej látky.

MS (m/z): 395, (MH⁺) , 393 (M-l).

117 ³H NMR (CDC1₃) δ 3,12 (t, 2Η, J = 8,7 Hz), 3,50-3, 65 (m, 2 H), 3,99 (d, IH, J = 13,0 Hz), 4,22 (d, IH, J = 13,0 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 4,91 (s, 1 H), 6,74 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,11-7,32 (m, 9 H), 7,48 (t, 1 H, J = 8,7 Hz), 8,30 (t, IH, J = 8,7 Hz)

Príklad 64

3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,2, 3, 4-tetrahydro-2-[5-(3trifluórmetyl)fenyl-2-furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 13)

Podlá postupu ukázaného v príklade 63 s vhodne nahradenými reagenciami, 0,381 g (0,719 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2benzyl-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-p-karbolínu sa reagovalo za zisku produktu ako špinavo bielej pevnej látky. Je nutné si povšimnúť, že pre plnú tvorbu precipitátu boli tieto dve kvapalné reakčné zmesi udržované pri izbovej teplote po dobu 48 hodín, skôr ako cez noc.

MS	(m/z): 545 (MH⁺) , 567	(M+23), 543 (M-l)
¹H	NMR (DMSO-d6) δ 5,09	(d, J = 14 Hz, 1 H) ,	5, 46	(d,	J = 14
Hz,	1 H) , 5,99 (s, 2 H) ,	6,39 (s, 1 H), 6,91	(d, J	=	8 Hz, 1
H),	6,97 (d, J = 9 Hz, 1	H), 7,02 (s, 1 H), 7,	33 (d,	J	= 8 Hz,

H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 4 Hz, 3 H), 11,55 (s, 1 H) .

118

Príklad 65

1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[4-(4-metoxyfenyl)tiazol-2-yl]2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

A. 1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2-[3-(fluorenylmetyloxykarbonyl)tiokarbamoyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

Zmes 2,66 g (9,08 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH^-karbolínu (pripraveného podlá postupu popísaného vo WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 2,82 g (10,14 mmol) Fmoc-izotiokyanátu bola rozpustená v 50 ml suchého dichlórmetánu. Zmes bola miešaná po dobu 16 hodín pri izbovej teplote, a potom koncentrovaná vo vákuu. Purifikácia velmi rýchlou chromatografiou (0 až 10% metanol v dichlórmetáne) poskytla chránenú tiomočovinu ako bledo žltú pevnú látku.

MS (m/z) : 574 (MH⁺)

^XH NMR	(CDC1₃) δ	2,86 (dd, J = 12,9, 5, 1 Hz, 1	H),	3,	09 (dt, J
= 17,1,	6,	9 Hz,	1 H) , 3,56 (dt, J = 12,9, 5,1	Hz,	1	H), 4,19
(t, J =	^: 6,	9 Hz,	1 H), 4, 43-4,53 (m, 2 H), 5,91	(s,	2	H), 6,70
(d, J =	= 8	Hz,	1 H), 6,90 (široký d, J = 7,6	Hz,	1	H), 6,97
(široké	S,	1 H),	7,11-7,78 (séria m, 17 H)

B. 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(tiokarbamoyl)-2, 3, 4, 9tetrahydro-1 H -karbolín

Roztok 4,78 g (8,33 mmol) chránenej tiomočoviny z časti A v 20% (objem/objem) piperidínu v metanole bol zohrievaný k varu pod spätným chladičom po dobu 5 hodín. Zmes bola koncentrovaná vo vákuu za zisku surového zvyšku, ktorý bol

119 purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (SiO₂, 0 až 10% metanol v dichlórmetáne) za zisku žltej pevnej látky.

MS (m/z) : 352 (MH⁺) ^ςΗ NMR (CDCls) δ 2,69-2,87 (série m, 2 H) , 3,10-3,19 (m, 1 H),

4,24 (široké	s, 1 H) , 6,00	(d,	J = 3,3	Hz, 2 H) , 6	,72 (d,	J =
8,0 Hz, 1 H)	, 6,87 (d, J =	8,0	HZ, 1 H)	, 7,00-7,11	(séria	m, 3
H), 7,30 (d,	J = 8,0 Hz, 1	H) ,	7,46 (d,	J = 7,7 Hz,	1 H),	7,74
(široké s, 3	H), 11,06 (s,	IH)

C. 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[4-(4-metoxyfenyl)tiazol-2-yl] 2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

K 223 mg (0,63 mmol) roztoku tiomočoviny z časti B v 5 ml zmesi 1:1 dioxánu a etanolu bolo pridané 175 mg (0,76 mmol) 4metoxyfenyl-2'-brómacetofenónu a 0,40 ml trietylamínu. Zmes bola zohrievaná na 70 °C po dobu 3 hodín, ochladená na izbovú teplotu a koncentrovaná v rotačnej odparke. Zvyšok bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (SiO₂, 0 až 10% metanol v dichlórmetáne) za zisku bezfarebnej pevnej látky.

MS (m/z) : 482 (MH⁺) ^rH NMR (CDCls) δ 2, 86-2-3,07 (série m, 2 H) , 3,61-3,71 (m, 1

H) ,	3,	78	(s, 3	H) ,	3,91-4,02	(m, 1 H), 5,99	(d,	J	= 3,3	Hz,	2
H),	6,	58	(s, 1	H),	6,80-7,11	(série m, 8 H),	r 7,	31	(d, J	= 7,	, 8
Hz,	1	H) ,	7,48	(d,	J = 7,6	Hz, 1 H), 7,82	(d,	J	= 8,7	Hz,	2
H) ,	10	,93	(s, 1	H)

Príklad 66

1- (3,4-metyléndioxyfenyl)-2-4-fenyltiazol-2-yl]-2, 3, 4, 9tetrahydro-lH-p-karbolín

120

A. 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[3-(fluorenylmetyloxykarbonyl)tiokarbamoyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

Zmes 2,66 g (9,08 mmol) 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného podlá postupu popísaného v WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 2,82 g (10,14 mmol) Fmoc-izotiokyanátu bola rozpustená v 50 ml suchého dichlórmetánu. Zmes bola miešaná po dobu 16 hodín pri izbovej teplote, a potom koncentrovaná vo vákuu. Purifikácia velmi rýchlou chromatografiou (0 až 10% metanol v dichlórmetáne) poskytla chránenú tiomočovinu ako bledo žltú pevnú látku.

MS (m/z) : 574 (MH⁺) ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,86 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1 H), 3,09 (dt, J = 17,1, 6,9 Hz, 1 H), 3,56 (dt, J = 12,9, 5,1 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,43-4,53 (m, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,90 (široký d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,97 (široké s, 1 H), 7,11-7,78 (séria m, 17 H)

B. 1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(tiokarbamoyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolín

Roztok 4,78 g (8,33 mmol) chránenej tiomočoviny z časti A v 20% (objem/objem) piperidínu v metanole bol zohrievaný k varu pod spätným chladičom po dobu 5 hodín. Zmes bola koncentrovaná vo vákuu za zisku surového zvyšku, ktorý bol purifikovaný velmi rýchlou chromatografiou (SÍO2, 0 až 10% metanol v dichlórmetáne) za zisku žltej pevnej látky.

MS (m/z) : 352 (MH⁺)

121

^τΗ NMR (CDCI3	) δ	2,69-2,87	(séria	m, 2	H), 3,10-3,19 (m, 1	H) ,
4,24 (široké	s,	1 H) , 6,00	(d,	J	= 3,3	Hz, 2 H) , 6,72 (d,	J =
8,0 Hz, 1 H) ,	6,	87 (d, J =	8, 0	Hz	, 1 H)	, 7,00-7,11 (séria	m, 3
H), 7,30 (d,	J =	8,0 Hz, 1	H) ,	7,	46 (d,	J = 7,7 Hz, 1 H),	7,74
(široké s, 3	H) ,	11,06 (s,	IH)

C. 1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2-[4-fenyltiazol-2yl]-2, 3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolín.

K roztoku 227 mg (0,65 mmol) tiomočoviny z časti B bolo pridané 159 mg (0,80 mmol) brómacetofenónu a 0,40 ml trietylamínu. Táto zmes bola zohrievaná na 70 °C po dobu 3 hodín, ochladená na izbovú teplotu a koncentrovaná v rotačnej odparke. Zvyšok bol purifikovaný velmi rýchlou chromatografiou (SÍO2, 0 až 10% metanol v dichlórmetáne) za zisku bledo žltej pevnej látky.

MS (m/z) : 452 (MH⁺) ²H NMR (CDCI3) δ 2, 87-2-3, 06 (séria m, 2 H) , 3, 63-3,73 (m, 1

H), 3,93-3, 99 (m, 1 H), 5,99 (d, J = 3,3 Hz, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 6,81-7,11 (séria m, 5 H), 7,25-7, 69 (séria m, 6 H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 10,95 (s, IH) .

Príklad 67

3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-3R-9Hpyrolo[3,4-b]chinolinón

A: [2-(lH-indol-3-yl)etyl]-(1-naftalén-l-yletyl)amín bol pripravený podlá postupu popísaného v práci autorov Kawate, T., Yamanaka, M., Nakagawa, M. V Heterocycles, 1999, 50, 1033.

122

B: R- a S-diastereoizoméry 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2(lR-l-naftalen-l-yletyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu

1,0 g (3,18 mmol) [2-(lH-indol-3-yl)etyl]-(1-naftalen-lyletyl)amínu a 2,356 g (15,92 mmol) 2,3-dihydrobenzofurán-5karbaldehydu bolo miešané v 20 ml p-xylénu v 165 °C po dobu 7 hodín. K reakčnej zmesi bolo pridané 10 g silikagélu a 200 ml hexánu. Reakčná zmes bola filtrovaná a bezfarebný filtrát bol odstránený. Silikagél bol premytý 100 ml etylacetátu. Rozpúšťadlo etylacetát bolo evaporované, koncentrovaná surová látka bola rozpustená v malom množstve CH2CI2 a nanesená na kolónu so silikagélom. Kolóna bola eluovaná 5% zmesou etylacetátu a hexánu za zisku dvoch diastereoizomérov.

1- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yletyl)2,3,4,9-tetrahydro-lS-lH-p-karbolín (nežiadúci diastereoizomér A) (Rf = 0,59 v 30% EtOAc/hexán) bol získaný ako žltá pevná látka.

^TH NMR 300 MHz	(CDCI3) δ	1,58-1,62	(d,	3H,	J = 6,5 Hz) , 2, 61
(m,	1 H), 2, 91	(m, 1 H) ,	3,05-3,20	(m,	4 H)	, 4,51 (t, 2H, J =
8,8	Hz) , 4,72 (m, 1 H) , 4	,81 (s, 1	H) ,	6,68	(m, 1 H), 6,92 (m,
4 h;	), 7,05-7,65	(m, 5 H) ,	7,70-7,95	(m,	4H)

MS (m/z) MH^4- (445), MH‘(443).

1- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yletyl)2,3,4,9-tetrahydro-lR-lH-p-karbolín (požadovaný diastereoizomér B) (Rf = 0,51 v 30% EtOAc/hexán) bol získaný ako žltá pevná látka.

123

^XH NMR 300 MHz	(CDC1₃) δ 1,58 (d, 3H,	J =	6,5 Hz) ,	2, 65	(m, 1
H), 2,91 (m, 2	H) , 3, 05 (t, 2H, J =	8,8	Hz), 3,15	(m,	1 H),
4,51 (t, 2H, J	= 8,8 Hz), 4,65 (m, 1	H) ,	5,10 (s,	1 H)	, 6, 68
(m, 1 H), 6,85	(S, 2 H), 7,11 (m, 2	H) ,	7,20-7,50	(m,	5 H),
7, 68 (m, 2 H) ,	7,81 (m, 1 H), 8,21 (m,	IH)

MS (m/z) MH⁺ (445), MH’(443).

C: Konverzia S-diastereoizoméru na R-diastereoizomér

190 g (0,428 mmol) 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(1R-1naftalen-l-yletyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lS-lH-0-karbolínu (nežiadúci diastereoizomér A) bolo miešané v 1000 ml CH₂C1₂s 52 ml (701 mol) TFA cez noc pri izbovej teplote. Reakcia bola zastavená 35 g (0, 875 mol) NaOH v 100 ml vody. Reakčná zmes bola dobre premiešaná, a potom ponechaná stať 0,5 hodiny, za tu dobu bol vytvorený precipitát. Precipitát bol filtrovaný, pevná látka premytá vodou a usušená vo vysokom vákuu za zisku produktu ako pevnej látky.

¹H NMR výsledky boli totožné s výsledkami pre 1-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-lnaftalen-l-yletyl)-2,3,4,9tetrahydro-lR-lH-3-karbolín (požadovaný diastereoizomér).

D: 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yletyl)1,2,3,4-tetrahydro-3R-9H-pyrolo[3,4-b]chinolinón

0,6469 g (1,46 mmol) 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(1R1-naftalen-l-yletyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lR-lH-p-karbolínu a 0,279 g (2,48 mmol) t-butoxidu draselného bolo miešané v 14 ml DMF pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola cez noc preklokotaná kyslíkom. Reakcia bola zastavená 2,48 ml IN vodnej HCI. Potom bolo pridané 50 ml etylacetátu a 50 ml H₂O. Organická vrstva bola oddelená. Vodná vrstva bola extrahovaná

124 ml etylacetátu a 50 ml CH₂C1₂. Organické vrstvy boli premyté 3 x 50 ml solanky a usušené nad MgSO₄. Výsledný produkt bol koncentrovaný a purifikovaný prostredníctvom silikagélu (2% metanol/CH₂Cl₂) za zisku produktu ako žltej pevnej látky.

³Η NMR 300 MHz (CDC1₃) δ 1,65 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,01 (m, 2 H), 4,51 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,68 (m, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,88-7,89 (m, 12 H), 8,25 (d, IH).

MS (m/z) MH⁺ (459), MH(457).

E: 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-3R-9Hpyrolo[3,4-b]chinolinón mg (0,0524 mmol) 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(1R1-naftalen-l-yletyl)-1,2, 3, 4-teträhydro-3R-9H-pyrolo[3,4-b]chinolinónu bolo rozpustené v 5 ml etanolu. K reakčnej zmesi bolo pridané 50 mg 10% Pd/C a 0,05 ml l,0M HCI v 0,05 ml dietyléteru. Reakčná zmes bola miešaná pod tlakom 241,3 kPa (35 psi) vo vodíkovej atmosfére po dobu 3 hodín pri izbovej teplote. Katalyzátor bol odfiltrovaný cez stĺpec celitu. Reakčná zmes bola koncentrovaná za zisku surového produktu. Purifikácia preparatívnou TLC (5% MeOH/CH₂Cl₂) poskytla produkt uvedený v názve ako žltkastú pevnú látku.

^ΧΗ NMR 300 MHz (CDCI3) δ 13,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t,

2H, J = 8,8 Hz), 4,78 (m, 2H),32 (s, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,72 (m, 3 H), 8,32 (m, 1 H).

MS (m/z) MH⁺ (305), MH (303)

125

Príklad 68

3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(5-brómfurán-2-karbonyl)-1,2, 3,4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón

K roztoku 2,1 g (6,856 mmol) 5-bróm-2-furoovej kyseliny v 20 ml THF bolo pridané 0,66 ml (7,541 mmol) oxalylchloridu. K reakčnej zmesi potom boli pridané 2 kvapky DMF a bola pozorovaná silná tvorba bublín CO. Potom bolo pridané 0,1 ml oxalylchloridu (COC1)2- Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 10 minút a v 90 °C po dobu 10 minút. Rozpúšťadlo a nadbytok (COC1)₂ boli odobraté vo vákuu za zisku 5-brómfurán-2-karbonylchloridu ako bledo žltej kryštalickej pevnej látky.

Tuhý 5-brómfurán-2-karbonylchlorid bol rozpustený v 20 ml THF. Potom bol pridaný roztok 2,1 g (6,856 mmol) (3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrolo[3, 4-b] chinolinónu v 20 ml THF. Potom bolo postupne pridané 4,55 ml (32, 64 mmol) trietylamínu a 40 mg (0, 327 mmol) DMAP. K reakčnej zmesi bolo pridané niekolko kvapiek DMF, aby sa roztok udržal číry. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 4 hodín, a potom bola koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v 200 ml CHCI3 a premytý 3x200 ml H₂O. Organická vrstva bola usušená nad MgSO₄ za vzniku produktu uvedeného v názve ako špinavo bielej pevnej látky. Žiadna ďalšia purifikácia nebola nutná.

^LH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 4,87 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,19 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,78 (m, 2 H), 6,24 ~ 7,60 (m, 8 H), 8,39 (d,

H, J = 8,3 Hz).

MS (m/z): 479, 481 (MH⁺) , 479, 477 (MH')

126

Príklad 69 až 79

Obecný postup

0,100 g (0,2086 mmol) 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(5brómfurán-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin9-ónu bolo zmiešané so zmesou 0,2296 mmol (1,1 ekviv.) vhodne substituovanej borónovej kyseliny, 12,4 mg (0,01043 mmol) Pd(PPh3)₄/ 86,4 mg (0, 6258 mmol) K2CO3 v 8 ml 1,4-dioxánu a 2 ml H₂O, zmes bola odplynená v dusíkovej atmosfére, a potom miešaná v 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Surová reakčná zmes bola nanesená na silikagél pre preparatívnu TLC a eluovaná 5% CH₃OH/CH₂C1₂ za vzniku izolovaného produktu ako pevnej látky.

Zlúčenina č. 110 (reakcia s fenylborónovou kyselinou) ^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,19 (d, IH, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, IH, J = 11,5 Hz), 5,93 (s, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 6,74-8,31 (m, 14H)

MS (m/z): 477 (MH⁺) , 475 (MH^-)

Zlúčenina č. 111 (reakcia s 4-metyltiofenylborónovou kyselinou) ^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,21 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,44 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,91 (s, 2 H), 6,40 (S, 1 H), 6,77 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,98 (s, 2 H), 7,21-7,81 (m, 11 H), 8,31 (d, IH, J = 9,0 Hz)

MS (m/z): 523 (MH⁺) , 521 (MH')

Zlúčenina č. 112 (reakcia s 3-tienylborónovou kyselinou)

127 ^ΧΗ NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,22 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,43 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,88 (s, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 6,72-8,38 (m, 12H)

MS (m/z): 483 (MH⁺) , 481 (MH)

Zlúčenina č. 116 (reakcia s 4-metylfenylborónovou kyselinou)

	^ΧΗ	NMR 300	MHz	(CD3OD) δ	2,25	(s, 3	H) ,	5,21	(d,	1 H, J
11,5	Hz	), 5,42	(d,	1 H, J =	11,5	Hz), 5,	, 80	(s, 2	H) ,	6,38 (s
1 H),	, 6	,74-8,31	(m,	13H)
	MS	(m/z) :	491	(MH⁺), 489	(MH)

Zlúčenina č. 113 (reakcia s 2-nitrofenylborónovou kyselinou)

NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,25 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,88 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,68-3 8,66 (m, 13H)

MS (m/z): 522 (MH⁺) , 520 (MH^-)

Zlúčenina č. 117 (reakcia s 2-tienylborónovou kyselinou) *H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 5,19 - 5,42 (m, 2 H), 5,93 (s, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,74 - 8, 35 (m, 11H)

MS (m/z): 467 (MH⁺) , 465 (MH)

Zlúčenina č. 118 (reakcia s 3,4-metyléndioxyfenylborónovou kyselinou) ^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,19 - 5,42 (m, 2 H), 5,93 (m, 4 H), 6,38 (s, 1 H), 6,74 - 8,31 (m, 12H)

128

MS (m/z): 521 (MH⁺) , 519 (MH)

Zlúčenina č. 119 (reakcia s 4-kyanofenylborónovou kyselinou) ^ľH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,21 - 5,42 (m, 2 H), 5,70 (m, 2 H), 6,18 (s, 1 H) , 6,60 ~ 8,51 (m, 13H)

MS (m/z): 502 (MH⁺) , 500 (MH)

Zlúčenina č. 120 (reakcia s 4-hydroxymetylfenylborónovou kyselinou) ^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 4,79 (s, 2 H), 5,25 (d, 1 H, J =

11,5 Hz), 5,52 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,89 (s, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 6,70 - 8,31 (m, 13H)

MS (m/z): 507 (MH⁺) , 505 (MH)

Zlúčenina č. 121 (reakcia s 3-hydroxymetylfenylborónovou kyselinou) ^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 4,79 (s, 2 H), 5,21 (d, 1 H, J =

11,5 Hz), 5,48 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,89 (s, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 6,62 - 8,31 (m, 13H)

MS (m/z): 507 (MH⁺) , 505 (MH)

Zlúčenina č. 122 (reakcia s 4-dimetylaminofenylborónovou kyselinou) ^ΧΗ NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,21 ~ 5,50 (d, 1 H, J = 11,5

Hz), 5,90 (s, 2 H), 6,40 (d, 1 H) , 6, 64 - 8,31 (m, 13H)

MS (m/z): 520 (MH⁺) , 518 (MH)

129

Príklad 80

3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -2-pyrimidin-2-yl-l,2,3,4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 123)

0,15 g (0,440 mmol) HCI soli s 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3, 4-b]chinolin-9-ónu bolo miešané s 60,5 mg (0,528 mmol) chlórpyrimidínu, 31 mg (0, 528 mmol) KF a 0,19 ml (1,1 mmol) DIEA v 60 °C po dobu 16 hodín. Reakčná zmes bola nariedená 20 ml H₂O. Pevná látka bola filtrovaná a usušená na čerpacom lieviku vo vákuu. Po preparatívnej TLC na silikagéle bol produkt uvedený v názve izolovaný ako žltá pevná látka.

^ΧΗ NMR 300 MHz (CDC1₃) δ 3,10 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,92 (m, 2 H), 6,15 ~ 8,45 (m, 10 H), 9,81 (široký, s, IH)

MS (m/z) 383 (MH⁺) , 381 (MH) .

Príklad 81

3-benzofuran-5-yl-2-(5-pyridin-2-ylpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 126)

A: benzofurán-5-karbaldehyd bol pripravený podlá postupu popísaného autormi Hiroya, K., Hashimura, K., Ogasawara, K. v Heterocycles, 1994, diel 38, č. 11, 2463-72.

B: l-benzofuran-5-yl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolín bol pripravený podlá postupu ukázaného v príklade 12.

130

NMR 300 MHz	(CDCI3) δ 2,68	- 2,95	(m,	2	H), 3,10	(m,	1	H),
3,28 (m, 1 H),	5,25 (s, 1 H)	, 6,65	(s,	1	H), 7,15	(m,	3	H) ,
7,38 (m, 2 H) ,	7,51 (m, 1 H) ,	7,58 (s	, 1	H) ,	8,22 (s,	IH)

MS (m/z) MH (289), MH‘{287).

C: l-benzofuran-5-yl-2-(5-pyridin-2-ylpyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-

tetrahydro-ΙΗ-β- karbolín	bol	pripravený	podlá	postupu
ukázaného v príklade 12.
^ΧΗ NMR 300 MHz (CDCI3) δ 3,00	(m, 2	H), 3,40 (m,	1 H),	5,11 (m,
1 H) , 6,65 (s, 1 H) , 7,15 -8,	00 (m,	12 H), 8,61	(m, 1	H), 8,91

(m, 1 H), 8,22 (s, 2H) .

MS (m/z) MH⁺ (444), MH(442).

D: 30 mg (0,06764 mmol) 1-(5-benzofuryl)-2,3,4,9-tetrahydro-2[5-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-ΙΗ-β-karbolínu a 12,9 mg (0,115 mmol) KOtBu bolo miešané v 1 ml DMF v kyslíkovej atmosfére po dobu 10 hodín pri izbovej teplote. Preparatívna TLC (5% metanol v CH2CI2) poskytla produkt uvedený v názve ako žltú pevnú látku.

^rH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,15 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H),

6, 82-8, 98 (m, 15H)

MS (m/z) 458, (MH⁺) , 456 (MH^-) .

Príklad 82

131

3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(l-oxypyridin-2yl)pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9ón (č. 125)

4,5 mg (0,010 mmol) 3-(2, 3-dihydro-5-benzofuranyl)1,2,3, 4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-(3R)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu a 1,73 mg (0,010 mmol) mCPBA bolo miešané v 2 ml THF. Bolo pridané niekolko kvapiek DMF, aby bol roztok číry. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 80 hodín, a potom v 60 °C po dobu 8 hodín. Preparatívna TLC (10% MeOH v CH2CI2) poskytla produkt uvedený v názve ako špinavo bielu pevnú látku, s opätným ziskom určitého množstva východzej látky.

^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,12 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,45 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,35 (s, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 7,21 ~ 8,99 (m,

11H)

MS (m/z) 458, (MH⁺) , 456 (MH~) .

Príklad 83 až 86

1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(2,3-dimetyl-3H-imidazol4-yl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

0,45 g (1,00 mmol) 2-(5-bróm-2-pyrimidinyl)-1-(2,3dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu, 0,18 g (1,87 mmol) 1,2-dimetyl-lH-imidazolu, 12 mg (0,05 mmol) Pd(OAc)₂, 26 mg (0,1 mmol) PPh₃ a 0,28 g (2 mmol) K₂CO₃ bolo miešané v 3,5 ml DMF v 140 °C po dobu 14 hodín. Zmes bola naliata do 50 ml 10% vodného roztoku NaOH. Výsledný roztok bol

132 extrahovaný 3x50 ml CH2CI2 a usušený nad Na₂SO₄. Purifikácia preparatívnou TLC poskytla produkt uvedený v názve ako žltý prášok.

^LH NMR 300 MHz (CDCI3) δ 2,21 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 3,10 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,35 (m, 1 H), 4,52 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,91 (m, 1 H) , 6,68 - 7,61 (m, 10 H)

MS (m/z) 463 (MH⁺) , 461 (MH^-) .

Nasledujúce zlúčeniny boli podobne pripravené podlá postupu popísaného vyššie s vhodným výberom a náhradou vhodne substituovaných reagencií.

2-[5-(3-benzyl-2-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-1(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolín

MS (m/z) 539, (MH⁺) , 537 (MH^-) .

3- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(2, 3-dimetyl-3H-imidazol4- yl)pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin9-ón (č. 128) ^ΣΗ NMR 300 MHz (CD3OD) δ 3,08 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 3,28 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 4,42 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 5,02 (široký, s, 2 H) , 6,24 (s, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,53 (s, 2 H), 8,35 (m, 3H) .

MS (m/z) 477, (MH⁺) , 475 (MH') .

133

2- [5-(3-benzyl-2-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-3(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3, 4-b]chinolin-9-ón (č. 127) ¹H NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 1,90 (s, 3 H), 2,21 (s, 2 H), 3,12 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,48 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 5,12 (m, 2 H), 6,15 (s, 1 H), 6,61 ~ 8,85 (m, 15H)

MS (m/z) MH⁺ (553), MH(551).

Príklad 87

3- (2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-pyridin-2-yl-l, 2, 3, 4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 129)

0,30 g (0,88 mmol) hydrochloridu 3-(2,3-dihydro-5benzofuranyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9ónu a 2 ml 2-brómpyridínu, 0,23 g (0,25 mmol) Pd₂dba₃, 0,47 g (0,75 mmol) BINAP a 0,66 g (6,87 mmol) NaOtBu bolo miešané v 4 ml 1,4-dioxánu v 90 °C po dobu 1 hodiny. Výsledná zmes bola koncentrovaná, a potom filtrovaná cez stĺpec celitu s CH₂C1₂. Purifikácia preparatívnou TLC (5% CH₃OH/CH₂C1₂) poskytla produkt uvedený v názve ako žltú pevnú látku.

^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 2,92 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,54 (d, 1 H, J = 22 Hz), 4,85 (d, 1 H, J = 22 Hz), 6,55 (m, 2 H), 7,10 (m, 3 H), 7,35 (m, 4 H), 8,02 (m, 1

H) , 8,30 (d, 1 H, J = 9,3 Hz) .

MS (m/z) 382, (M H) , 380 (MH')

Príklad 88

134

3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(4-imidazol-l-ylfenyl)-1,2,3,4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 133)

30,6 mg (0,1 mmol) 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l,2,3,4tetrahydro-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu, 22,3 mg (0,1 mmol)

1-(4-brómfenyl)-IH-imidazolu, 4,6 mg (0,005 mmol) Pd₂dba₃, 3,0 mg (0,01 mmol) bifenyl-2-yl-di-terc-butylfosfánu a 14 mg (0,14 mmol) NaOtBu bolo miešané v 0,6 ml 1,4-dioxánu v 89 °C po dobu 17 hodín. Purifikácia preparatívnou TLC (5% CH₃OH/CH₂C1₂) poskytla produkt uvedený v názve ako žltý prášok.

^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 4,70 (d, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 5,48 (s, 2 H), 5,88 (s, 2 H), 6,75 ~ 8,32 (m, 14H) .

MS (m/z) MH⁺ (449), MH(447)

Príklad 89

2- [2,3']bipyridinyl-6'-yl-3-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) 1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 134)

A: 2-(5-brómpyridin-2-yl)-1-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

11,6 g (40 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2, 3,4,9tetrahydro-lH-P-karbolínu, 10,42 g (44 mmol) 2,5dibrómpyridínu, 1,465 g (1,6 mmol) Pd₂dba₃, 1,32 g (3,2 mmol) dppp a 5,38 g (56 mmol) NaOtBu bolo miešané v 60 ml DMF v 80 °C po dobu 3 dní. Reakčná zmes bola filtrovaná cez stĺpec celitu s CH₂C1₂. Reakčná zmes potom bola koncentrovaná, surová

135 zmes potom bola nanesená na kolónu Foxy s 110 g silikagélu a eluovaná zmesou etylacetátu a hexánu 3:7. Produkt bol kryštalizovaný v testovacích skúmavkách. Produkt bol koncentrovaný, a potom rekryštalizovaný z THF za zisku produktu ako žltých kryštálov.

^XH	NMR 400 MHz (THF-d8) δ	0, 91	(m, 1	H), 1,15	(m, 1	H), :	1,25
(t,	2H, J = 9,5 Hz) , 1, 60	(m,	1 H),	2,31 (m,	1 H),	2, 60	(t,
2H,	J = 9,5 Hz) , 4,75 (d,	1 H,	J =	7,6 H), 5,	02 (d,	IH,	J =
7,6	Hz), 5,10 ~ 5,28 (m, 4	H),	5, 380	(m, 2 H),	5,58	(m, 1	H) ,

5,72 (m, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 8,12 (s, IH) . MS (m/z) 446, 448 (MH⁺) , 444, 446 (MH') .

B: 2-[2,3']bipyridinyl-6'-yl-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) 2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín

0,4 g (0,896 mmol) produktu z kroku A vyššie, 0,8 g (2,17 mmol) 2-tributylstanylpyridínu a 0,12 g (0,104 mmol) Pd(PPh₃)₄bolo miešané v 5 ml 1,4-dioxánu v 88 °C po dobu 24 hodín. Reakčná zmes bola filtrovaná cez stĺpec celitu s CH2CI2, a potom koncentrovaná na malý objem. Preparatívna TLC (3:7 zmes etylacetátu a hexánu, potom 5% CH3OH/CH2CI2) poskytla produkt ako žltú pevnú látku.

^XH NMR (CDCI3) δ 2,82 (m, 1 H), 3,10 (m, 3 H), 3,58 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,53 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 6,71 (, d, 1 H, J =

7,6 Hz) , 6,85 (d, 1 H, J = 7, 6 Hz) .

MS (m/z) 445, (MH⁺) , 443 (MH')

C: 2-[2, 3' ]bipyridinyl-6' -yl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 134)

136

Podía postupu popísaného v príklade 19 s vhodným výberom a náhradou reagencií vznikol produkt uvedený v názve ako pevná látka.

^ΧΗ NMR 300 MHz (CDC1₃) δ 3,16 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,43 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,98 ~ 5,20 (m, 2 H), 6,12 (s, 1 H), 6,60-8,70 (15 H).

MS (m/z) 459 (MH⁺) , 457 (MH^-)

Príklad 90

3- (2 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)pyridin-2-yl]1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 137)

A: 2-chlór-5-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyridín

0,239 g (1 mmol) 2-chlór-4-jodpyridínu, 0,41 g (5 mmol) 1metyl-ΙΗ-imidazolu, 22,5 mg (0,1 mmol) Pd(OAc)₂, 53 mg (0,2 mmol) PPh₃ a 0,326 g (1 mmol) Cs₂CO₃ bolo miešané v 3 ml DMF v 120 °C po dobu 6 hodín. Purifikácia preparatívnou TLC poskytla produkt ako olej obsahujúci 1-metyl-lH-imidazol. Produkt bol použitý do budúceho kroku bez ďalšej purifikácie.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 3,68 (s, 3 H), 7,19 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H),

7,56 (s, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 8,45 (d, IH) .

MS (m/z) MH⁺ (194) .

B: 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)pyridin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 137)

137

0,127 g (0,372 mmol) 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu, 0,06 g (0,31 mmol) 2-chlór-5-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyridínu, 3,5 mg (0,0155 mmol) Pd(OAc)2, 5,43 mg (0,0155 mmol) bifenyl-2yldicyklohexylfosfánu a 0,104 g (1,085 mmol) NaOtBu bolo miešané v 0,6 ml 1,4-dioxánu v 90 °C. Purifikáeia preparatívnej TLC (5% MeOH v CH2CI2) poskytla produkt ako žltú pevnú látku.

²H NMR 300 MHz (CDC1₃) δ 3,12 (t, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,50 (t, 2 H), 5,12 (m, 2 H), 6,08 (s, 1 H), 6,70 (m, 2 H), 7,20-8,55 (m, 10 H) .

MS (m/z) MH⁺ (462), MH'(460)

Príklad 91

2-[5-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)pyridin-2-yl]-3-(2, 3dihydrobenzofuran-5-yl)1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 138)

A: 5-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-2-chlór-pyridín

Podlá postupu popísaného v príklade 90, kroku A, s vhodným výberom a náhradou reagencií vznikol produkt ako pevná látka.

^TH NMR (CDCI3) δ 5,15 (s, 2 H) , 6,86 ~ 8,30 (m, 10 H).

MS (m/z) MH⁺ (270)

B: Podlá postupu popísaného v príklade 90, kroku B, s vhodným výberom a náhradou reagencií vznikol produkt ako pevná látka.

138 ^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,12 (t, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 4,55 (t,

H), 5,10 (m, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 6, 45-8,54 (m, 12H) .

MS (m/z) MH⁺ (538), MH(536).

Príklad 92

3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-pyridin-2-yl-l,2,3,4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 136) (0, 0341 g (0,1 mmol) hydrochloridu 3-(2,3-dihydro-5benzofuranyl)-1,2,3,4-tetrahydro-(3R)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu, 0,0341 g (0,2 mmol) 2-jódpyridínu, 22,9 mg (0, 025 mmol) Pd₂dba₃/· 46,7 mg (0,075 mmol) BINAP a 58 mg (0,6 mmol) NaOtBu bolo miešané v 0,8 ml 1,4-dioxánu v 50 °C po dobu hodín. Purifikácia preparatívnou TLC (5 % metanol/CH₂Cl₂) poskytla produkt ako žltú pevnú látku.

^ςΗ NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 2,92 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,54 (d, IH, J = 22 Hz), 4,85 (d, IH, J = 22 Hz), 6,55 (m, 2 H), 7,10 (m, 3 H), 7,35 (m, 4 H), 8,02 (m, 1 H),

8,30 (d, 1 H, J = 9,3 Hz) .

MS (m/z) MH⁺ (382), MH(380)

HPLC: chirálny OD, metanol, 25 °C, tr = 5,201 minút.

Príklad 93

3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(3H-imidazol-4-yl)pyridin2-yl]-1,2,3,4- tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón

139

Miešaný roztok 0,005 mmol (1 ekv.) 2-[5-(3-benzyl-3Himidazol-4-yl)pyridin-2-yl]-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)1,2,3, 4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu, pripraveného ako v príklade 91 a 0,25 mmol (50 ekvivalentov) ptoluénsulfonylhydrazidu v 3 ml CH₃0H v približne 80 °C bol pridaný k roztoku 0,5 mmol (100 ekviv.) acetátu sodného v 2 ml H₂0 približne po dobu 2 hodín. Zmes bola miešaná približne ďalšie 3 hodiny v približne 80 °C, potom bola ochladená na približne 25 °C a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 20 ml CH₂C1₂, premytý 10 ml saturovaného vodného NaCl, usušený (Na₂SO₄) a koncentrovaný za zisku produktu uvedeného v názve.

Príklad 94

3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(2-metyl-3H-imidazol-4yl)primidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón

Podlá postupu popísaného v príklade 93, 2-[5-(3-benzyl-2metyl-3H-imidazol-4-yl)pyrimidín-2-yl]-3-(2,3— dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3, 4-b]chinolin-9-ón, pripravený ako v príklade 86, sa reaguje za zisku zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 95

In vitro testovanie

Test cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy (PDE)

140

Izolácia PDEV

PDEV bola izolovaná z králičieho a humánneho tkaniva podía protokolu popísaného autormi Boolell et al. (Boolell, M., Alien, M. J., Ballard, S. A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor, A. M., Osterloh, I. H., a Gingell, C, in International Journal of Impotence Research 1996, 8, 47-52) s menšími modifikáciami.

Krátko, králičie alebo humánne tkanivá boli homogenizované v ľadovo chladnom roztoku pufra obsahujúceho 20mM HEPES (pH 7,2), 0,25M sacharózu, lmM EDTA a lmM fenylmetyl sulf onyl f luorid (PMSF) . Homogenáty boli stočené v 100 000 g po dobu 60 minút v 4 ’C. Supernatant bol filtrovaný cez 0,2μΜ filter a nanesený na aniónovo výmennú kolónu Pharmacia Mono Q s objemom stĺpca 1 ml, ktorá bola ekvilibrovaná 20mM HEPES, lmM EDTA a 0,5mM PMSF. Po premytí nenaviazaných proteínov, enzýmy boli eluované lineárnym gradientom 100 až 600mM NaCl v rovnakom pufri (35 až 50 ml napospol, v závislosti od tkaniva. Enzýmy z kostrových svalov, corpus cavernosum, sietnice, srdca a krvných doštičiek boli eluované 35, 40, 45, 50 a 50 ml, v danom poradí). Kolóna bola pretečená prietokovou rýchlosťou 1 ml/minúta a boli zbierané frakcie o objeme 1 ml. Frakcie obsahujúce rôznu aktivitu PDE boli zlúčené oddelene a použité v neskorších štúdiách.

Meranie inhibície PDEV

141

PDE test bol realizovaný tak, ako bolo popísané autormi Thompson a Appleman (Biochemistry 1971, 10, 311-316) s menšími modifikáciami, ako poznamenané nižšie.

Testy boli prispôsobené 96 jamkovému formátu. Enzým bol testovaný v 5mM MgCl₂, 15mM Tris HCl (pH 7,4), 0,5 mg/ml bovinnom sérovom albumínu, 1 μΜ cGMP alebo cAMP, 0,1 pCi [³H]cGMP alebo [³H]cAMP a 2-10 μΐ eluátu kolóny. Celkový objem testu bol 100 μϊ. Reakčná zmes bola inkubovaná v 30 °C po dobu 30 minút. Reakcia bola zastavená varom po dobu 1 minúty, a potom bola ochladená na ľade. Výsledné [³H]-5'-mononukleotidy boli ďalej konvertované na [³H]-nukleozidy bez náboja pridaním 25 μϊ hadieho jedu v koncentrácii 1 mg/ml (Ophiophagus hannah) a inkubáciou v 30 °C po dobu 10 minút. Reakcia bola zastavená pridaním 1 ml suspenzie Bio-Rad AG1-X2 živice 1:3. Všetky nukleotidy s nábojom boli viazané živicou a v supernatante po odstreďovaní zostali iba [³H]-nukleozidy bez náboja. Alikvot 200 μΐ bol odobratý a impulzy boli počítané kvapalinovou scintiláciou. Aktivita PDE bola vyjadrená ako pmol cyklického nukleotidu hydrolyzovaného za 1 minútu v 1 ml enzýmového preparátu.

Štúdie inhibítora boli uskutočnené v testovacom pufri s konečnou koncentráciou 10% DMSO. V týchto podmienkach sa hydrolýza produktu zvyšovala s časom a koncentráciou enzýmu lineárne.

Príklad 96

In vitro stanovenie Kí pre inhibítory fosfodiesterázy

142

Testy boli prispôsobené 96 jamkovému formátu. Fosfodiesteráza bola testovaná v 5mM MgCl₂, 15mM Tris HCI (pH 7,4), 0,5 mg/ml bovinnom sérovom albumíne, 30 nM ³H-cGMP a testovaná zlúčenina bola v rôznych koncentráciách. Množstvo enzýmu použitého pre každú reakciu bolo také, aby počas testovacieho obdobia bolo konvertované menej ako 15 % počiatočného substrátu. Pre všetky merania bola testovaná zlúčenina rozpustená a nariedená v 100% DMSO (2% DMSO v teste). Celkový objem testu bol 100 μΐ. Reakčná zmes bola inkubovaná v 30 °C po dobu 90 minút. Reakcia bola zastavená varom po dobu 1 minúty, a potom bezprostredne ochladená prenesením do ľadového kúpeľa. Do každej jamky potom bolo pridané 25 μΐ hadieho jedu v koncentrácii 1 mg/ml (Ophiophagus hannah) a reakčná zmes bola inkubovaná v 30 °C po dobu 10 minút. Reakcia bola zastavená pridaním 1 ml suspenzie Bio-Rad AG1-X2 živice 1:3. Alikvot 200 μΐ bol odobratý a impulzy boli počítané kvapalinovou scintiláciou.

Percento inhibície maximálnej konverzie substrátu (enzýmom bez prítomnosti inhibítora) bolo vyrátané pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny. S použitím nelineárnej regresnej analýzy programu GraphPad Prism (sigmoideálny priebeh reakcie na dávku) , % inhibície oproti log koncentrácii testovanej zlúčeniny bolo vynesené do grafu, aby sa určila IC₅₀. V podmienkach, kedy koncentrácia substrátu « K_m enzýmu. (K_m = koncentrácia substrátu, kedy je dosiahnuté polovičnej maximálnej rýchlosti enzýmu), je Kí totožná s hodnotou IC50.

Podľa postupov, ako boli popísané v tomto texte, boli pripravené zlúčeniny uvedené v zoznamoch v tabuľkách 1 až 6.

143

Inhibičné aktivity PDEV pre tieto zlúčeniny sú prezentované buď ako IC50 (μΜ) , ako percento inhibície pre danú koncentráciu testovanej zlúčeniny alebo ako hodnota Kí v tabuľkách uvedených nižšie. Ako náhle nie je uvedené inak, inhibičné aktivity PDEV boli merané s použitím ľudského tkaniva. Skratka stereo sa týka stereogénnej konfigurácie, skratka Rac” označuje racemickú zmes.

Tabulka 1

Zl. č.	R²	Stereo	IC₅₀ (nM)
4	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	664
12	3,4-dimetoxyfenylová skupina	Rac	549^a
17	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	65% Inh @ ΙΟμΜ
48	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	R

Tabulka 2

O

Zl. č.	R²	Stereo	IC₅₀ (nM)
3	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	340^a

144

Zl. č.	R*	Stereo			IC₅₀ (nM)
1	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl)	0,165
2	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4xietoxyf enyl)	0,191
7	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4metylfenyl)	0,325
11	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	neprítomný	3,73
35	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	S	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl)	l,42^a

36	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	R	2“PYrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl)	0,075
55	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-bróm	4,48
56	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(3— pyridinyl)	1,24
57	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4pyridinyl)	0,84
15	3,4-dimetoxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl)	1156
39	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4metoxyfenyl)	0,47
66	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4ínetoxyf enyl)	0,19
42	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4hydroxyfenyl)	1,06
51	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	A	l,70^a
52	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	A	0,40^a
61	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(2pyridinyl)	1, 03
65	skupina 5-(2,3dihydrobenzo furyl)	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(2— pyridinyl)	0,23
70	skupina 5-(2,3-	Rac	2-pyrimidinylová	skupina 5-(3-	2,10

145

	dihydrobenzofuryl)		skupina	pyridinyl)
73	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4metoxyfenyl)	0,170
74	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-bróm	1, 90
76	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(2pyridinyl)	0,230
81	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl)	0,230
84	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	S	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4metoxyfenyl,	2,42
85	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina		0,90
91	3_r 4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-tiazolylová skupina	skupina 3-(4metoxyfenyl)	0,410
96	3,4-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4metoxyfenyl)	0,520
99	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— pyridinyl)	0,840
100	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(3— pyridinyl,	0,520
114	5-indanylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4metyléndioxyfenyl)	1,14
123	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	heprítomný	12,8
124	3-tienylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl,	4,132
125	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	N-oxo-2- oyridinylová skupina	Ki = 0,144
126	5-benzofurylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(2pyridinyl)	Ki = 0,138
127	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(1— oenzyl-2-metylimidazolyl)	Ki = 0,140
128	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(1,2dimetylimidazolyl)	Ki = 0,300
129	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyridinylová skupina	neprítomný	Ki = 0,650
130	skupina 5-(2,3Úihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-bróm	1,9
131	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyridinylová skupina	skupina 5-bróm	Ki = 1,55
132	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	2-pyridinylová skupina	neprítomný
133	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	fenylová skupina	skupina 4-(limidazolyl)	Ki = 1,75
134	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyridinylová skupina	skupina 5-(2- pyridinylová skupina)	Ki = 1,10
136	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyridinylová skupina	neprítomný	Ki = 0,18
137	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyridinylová skupina	skupina 5-(5-(1metyl)imidazolyl)
138	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyridinylová skupina	skupina 5-(5-(1benzyl)imidazolyl)

146

Tabulka 4

Zl. č.	R^z	Stereo	Y	Z< “ Λ	R⁴	IC₅₀ (nM)
5	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	ch₂	4-pyridinylová skupina	neprítomný	688
6	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)CH=CH	fenylová skupina	4-metoxy- karbonylová skupina	0,507
8	3,4-methyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)CH=CH	fenylová skupina	4-karboxyskupina	0,828
9	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(0)	2-benzo(b)- furylová skupina	6-hydroxyskupina	0,460
13	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	c (O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3- trifluórmetyl- fenyl)	0,227
16	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5-(4nitrofenyl)	0,390
18	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C (S)	1-imidazolylová skupina	neprítomný	54% Inh @ 10μΜ
19	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	CH_Z	fenylová skupina	neprítomný	234
21	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	c (0)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— metoxyfenyl)	1,93
22	3,4-meéylendioxyfenylová skupina	Rac	CIO)	2-furylová skupina	skupina 5-(4hydroxyfenyl)	0,86
23	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C{0)	2-furylová skupina	skupina 5-(4formylfenyl)	1,76
24	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	c (0)	2-furylová skupina	5-(4-metoxykarbonylová skupinafenyl)	1,21
25	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(0)	3-pyridinylová skupina	2-hydroxyskupina	1,57
26	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—{4— aminofenyl)	1, 92
27	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(0)-0ch₂	fenylová skupina	neprítomný	3,40^a
28	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	S	ch₂	fenylová skupina	neprítomný	6881^a

147

29	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(4karboxyfenyl)	1,05
30	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5-	-bróm	5,20^a
31	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C (O)ch₂ch₂	fenylová skupina	4-metoxy- karbonylová skupina	11,20
32	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-benzo (b)- furylová skupina	r		3,40
33	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(0) ch₂ch₂	fenylová skupina	4-karboxyskupina	3,40
34	3,4-metyléndioxy- fenylová skupina	Rac	C(O)-CH₂- ch₂	fenylová skupina	y-O-⁰*		59,50^a
37	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)O-CH₂	4-pyridinylová skupina	neprítomný	5,72
44	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina			1,58
69	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	R	C{0)	2-furylová skupina		0,32
45	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O,	2-furylová skupina		1,33
47	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	R	ch₂	fenylová skupina	neprítomný
49	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-benzo(b)- furylová skupina	^0		l,127^a
50	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	R	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(3— trifluórmetylfenyl)	0,61^a
54	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	ch₂	fenylová skupina	neprítomný	234
58	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5-(4hydroxyfenyl)	0,86
59	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5-(3trifluórmetylfenyl)	0,66
20	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)- CH=CH	fenylová skupina	4-metoxy- karbonylová skupina	0,530
53	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)O-CH₂	4-pyridinylová skupina	neprítomný	5,340^a
60	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	ch₂	fenylová skupina	neprítomný
75	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(0)	fenylová skupina	neprítomný	51,51
77	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	R	ch₂	fenylová skupina	neprítomný	62,67
79	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	R	C(O)O-CH₂	4-pyridinylová skupina	neprítomný	34,78
80	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	S	C(O)O-CH₂	4-pyridinylová skupina	neprítomný	2,710
82	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	R	c (O)	2-furylová skupina			0,320

148

86	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)O-CH₂	fenylová skupina	4-karboxyskupina	3,310
87	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)O-CH₂	fenylová skupina	4-karboxyskupina	1,560
88	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C (O)	2-benzofurylová skupina	6-benzyloxyskupina	1,430
92	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)O-CH₂	fenylová skupina	4-metoxykarbonylová skupina	2, 880
97	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)O-CH₂	fenylová skupina	neprítomný	2,120
98	skupina 5-(2,3-dihydrobenzof uryl )	Rac	C(O)	2-benzofurylová skupina	neprítomný	1,020
101	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)- cykloprop yi	fenylová skupina	neprítomný	2,90
102	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)CH₂	3-pyridinylová skupina	neprítomný	95,10
103	3,4-metylédioxyfenylová skupina	Rac	C(O)- CH=CH	fenylová skupina	neprítomný	0,540
104	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)-CH₂	4-pyridinylová skupina	neprítomný	87,050
106	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)	2-furylová skupina	V	1,30
107	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)NH- ch₂	4-pyridinylová skupina	neprítomný	40,550
110	3,4-metyléndiOxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	5-fenylová skupina	0,755
111	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— metyltiofenyl)	0,952
112	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C{O)	2-furylová skupina	5-(3-tienylová skupina)	0, 699
113	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(3— nitrofenyl)	0,812
115	skupina 5-(2,3-dihydrobenzof uryl )	Rac	C{0)	2-imidazolyl	neprítomný	14,3
116	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— metylfenyl)	4,01
117	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	c(o)	2-furylová skupina	skupina 5-(2furyl)	4,75
118	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3,4- metyléndioxyfeny D	1,97
119	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(4kyanofenyl)	1,19
120	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— hydroxymetyl fenyl)	1,22
121	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3- hydroxymetylfeny D	0,56
122	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	5-(4-dimetylaminofenyl)	2,05
135	skupina 5-(2,3-dihydrobenzof uryl )	R	C(O,	S-2-oxabicyklo- [2.2.1]- heptanylová skupina	3-oxo-4,7,7-trimetylová skupina	Ki = 13,9

149

139

skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)

R

C(0)

R-2-oxabicyklo- [2.2.1]- heptanylová skupina

3-oxo-4,7,7-trimetylová skupina

Tabuíka 5

(iťJb (Ako racemát)

Zl. č.	R^ľ	Y	R^J	7 ľ “	Ŕ³	ICso (nM)
63	3,4-metyléndioxyfenylová skupina	C (0) CH=CH	metylová skupina	fenylová skupina	4-metoxy- karbonylová skupina	511^a

Tabuľka 6

(Ako racemát)

150

Zl. č.	R²	Y	R³	^x s	R⁴	IC₅₀ (nM)
64	3,4-metyléndioxy f enylová skupina	C(O)- CH=CH	metylová skupina	fenylová skupina	4-metoxykarbonylová skupina	113^a

^aZlúčeniny testované s použitím králičieho tkaniva.

Príklad 97

Testovanie in vivo

Podie postupu popísaného autormi Carter et al. (Carter, A. J., Ballard, S. A., a Naylor, A. M., The Journal of Urology, 1998, 160, 242-246) boli zlúčeniny uvedené v tabulke 7 testované na účinnosť in vivo, s výsledkami uvedenými v tabulke nižšie.

Tabuľka 7

Id. Č.	Účinnosť
36	účinná
37	účinná
65	účinná
66	účinná

Príklad 98

Ako špecifické uskutočnenie perorálneho prípravku, 100 mg zlúčeniny z príkladu 21 je formulované s dostatočne jemne

151 mletou laktózou za poskytnutia celkového množstva 580 až 590 mg pre plnenie do tvrdých želatínových toboliek veľkosti O.

Zatial čo predchádzajúci popis popisuje princípy predkladaného vynálezu s príkladmi poskytnutými pre účel ilustrácie, rozumie sa, že realizácia vynálezu zahrnuje všetky obvyklé variácie, adaptácie a/alebo modifikácie, ktoré tak spadajú do rozsahu nasledujúcich patentových nárokov a ich ekvivalentov.

Claims

ktorú tvorí atóm vodíka, skupina obsahujúca 1 až 6 kde

R¹ je vybraný zo skupiny, karboxyskupina, -C(0)-alkylová atómov uhlíka, -C(O)-alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(O)NH-alkyl-NH₂ obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -C(O)NH-alkyl-NHR^A obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -C(O)NH-alkylN(R^A)2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -C(0)NH2, skupina -C(O)NHR^a, skupina -C (O)-N (R^A) 2, skupina alkyl-NH₂ obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -alkyl-NHR^A obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -alkyl-N(R^A) 2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -NH-alkyl-N(R^A) 2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, kde každý R^A je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a heteroarylová skupina, kde arylová skupina, arylalkylová

153 skupina alebo heteroarylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až tromi R^B, kde každý R^B je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, aminoskupina, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acetylaminoskupina, karboxyalkylkarbonylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylaminoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina NHR^Aa skupina N(R^A)₂,

R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 5 až 10 atómov uhlíka (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHR^A alebo skupina N(R^A)₂), arylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^c), cykloalkylová skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^A), heteroarylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^c) a heterocykloalkylovú skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^c) ,

154 kde R^c je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH₂, skupina NH(alkyl) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina N(alkyl)₂ obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,

R³ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkenylkarbonylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkenylovej časti a alkynylkarbonylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkynylovej časti, b je celé číslo 0 až 4,

R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, nitroskupina,

1 až 6 až 6 uhlíka, uhlíka, atómov atómov 1 až 6 atómov uhlíka, skupina (kde fenylová alkylová skupina obsahujúca alkoxyskupina obsahujúca 1 alkoxykarbonylová skupina obsahujúca trifluórmetylová skupina, fenylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R°), fenylsulfonylová skupina, naftylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, -O-arylalkylová skupina, (kde arylalkylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^D) , heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny,

155 ktorú tvorí R°) , heterocykloalkylová skupina, skupina NH₂, skupina NHR^A, skupina N(R^A)₂, (C₁-C₄afkyl) O—(C_rC₄alkyl)—N (C₁-C₄alkyl)_j y- ^-(C^alkyl) (Cq^alkyl), kde každý R° je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíká, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH₂, skupina NHR^A, skupina N(R^A)2, skupina C(O)N(R^A)2, skupina SO₂N(R^A)₂, acetylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, formylová skupina, alkylsulfonylová skupina

156 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a arylalkylová skupina, c je celé číslo 0 až 4,

R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -NH2, skupina -NHR^A, skupina -N(R^A)2, skupina -0R^a, skupina -C(O)NH2, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C(O)N(R^A)2, skupina -NHC(O)R^A, skupina -SO2NHR^A, skupina -SO2N(R^A)₂, kde R^Aje, ako bolo definované vyššie, fenylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^B), heteroarylová skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^B) a heterocykloalkylová skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^b) , a je celé číslo 0 až 1,

Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylobsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(0)-, skupina (alkyl)karbonyl- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -(alkenyl)karbonyl- obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkenylovej časti, skupina -(alkynyl)karbonylobsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkynylovej časti, skupina karbonyl(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -karbonyl(alkenyl)- obsahujúca 2 až 6 atómov

157 uhlíka v alkenylovej časti, skupina -C(O)0-(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(S)-, skupina -S0₂-, skupina (alkyl)sulfonyl- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -sulfonyl(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(O)NH~, skupina -C(0)NH-(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(0)(cykloalkyl)- obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka a skupina -(cykloalkyl)-C(0)- obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, (Q je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina a pyrolylová skupina, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí heteroarylová skupina, cykloalkylová heterocykloalkylová skupina, arylová skupina, skupina a za predpokladu, že keď R¹ je atóm vodíka, R³ je atóm vodíka, b je 0, c je 0, a je 1,

Y je skupina -CH₂-, —je fenylová skupina a fenylová skupina, potom R² nie je trimetoxyfenylová skupina a jej farmaceutický prijatelné soli.
2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde

R¹ je atóm vodíka

158

R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina (volitelne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH₂, skupina NH(alkyl) obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina N(alkyl)₂obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina,

R³ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm H a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, b je celé číslo 0 až 4,

R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, fenylová skupina (kde fenylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, karboxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupiná obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 alkoxyskupina obsahujúca 1 až alkyoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 az až

4 atómy atómy uhlíka, uhlíka,

4 atómy uhlíka, skupina C(O)N(R^A)₂, trifluórmetoxyskupina, obsahujúca 1 až 4 trifluórmetylová skupina, aminoskupina, (alkyl)aminoskupina atómy uhlíka v alkylovej časti, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej

159 alkylovej časti, nitroskupina, kyanoskupina alebo formylová skupina), O-arylalkylová skupina, heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkyiová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina C(O)N(R^A)₂f trifluórmetylovú skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylkarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo arylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), heterocykloalkylová skupina,

JCi-Csalkyt) θ —O—^-Caalkyt) N V-N N—(C^alkyl) (C^aalkyl) f \_Z c je 0, a je celé číslo 0 až 1,

Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylobsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -C(S)-, skupina

-C(O)-, skupina -C(O)O-(alkyl)- obsahujúca 1 až 4 atómy

160 uhlíka, skupina -C(O)-(alkyl)- obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -C(O)-(alkenyl)- obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, skupina C(0)-(cykloalkyl) - obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka a skupina -C(O)NH-(alkyl) - obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka,

o.

^v' je fenylová skupina, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina a jej farmaceutický prijateľné soli.
3. Zlúčenina podlá nároku 2, kde

R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) , 3,4-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 5-benzofurylová skupina, 5-indanylová skupina a

3-tienylová skupina,

R³ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm H a metylová skupina,

R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, metylová skupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina,
4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 4-metoxykarbonylfenylová skupina,

161

3- trifluórmetylfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4aminofenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 3nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina,

4- formylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxy-2-pyridinylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl) , skupina
5- (1,2-dimetylimidazolyl), skupina 5-(1-metylimidazolyl), skupina 5-(1-benzylimidazolyl), 3,4-metyléndioxyfenylová skupina,

Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH₂-, skupina -C (S)-, skupina -C (O)-, skupina -C(O)O-CH₂-, skupina -C(0)CH₂CH₂-, skupina -C(0)-CH=CH-, skupina -C(0)NH-CH₂-, -C(0)cyklopropylová skupina a skupina -C(O)CH₂-,

162 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4pyridinylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 2-tiazolylová skupina a 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanylová skupina a jej farmaceutický prijatelné soli.

4. Zlúčenina podlá nároku 3, kde

R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 3,4-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-tienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofurylová skupina,

R³ je atóm H, b je celé číslo 0 až 1,

R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina 5-bróm,

2- hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4metoxykarbonylová skupina, 4-metoxykarbonyl-fenylová skupina,

3- trifluórmetylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4dimetylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4163 nitrofenylová skupina, 4-kyano-fenylová skupina, 4formylfenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, 2furylová skupina, 3-tienylová skupina, N-oxo-2-pyridinylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), skupina 5-(1,2-dimetyl-imidazolyl), 3,4-metylén-

Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(0)-, skupina -C(O)O-CH₂-, skupina -C (0)-CH2CH2-, skupina -C(0)-CH=CH- a -C(0)-cyklopropylová skupina, p;

je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina,

2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina,

2- pyrimidinylová skupina, 2-pyridinylová skupina,

3- pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina a 2-tiazolylová skupina a jej farmaceutický prijatelné soli.

164

5. Zlúčenina podlá nároku 4, kde

R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) , 3,4-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-tienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofurylová skupina,

R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina 5-bróm,

2- hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina,

4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4metoxykarbonylová skupina, 4-metoxykarbonyl-fenylová skupina,

3- trifluórmetylfenylová skupina, 4-amino-f enylová skupina, 4dimetylaminofenylová skupina, 3-nitro-fenylová skupina, 4nitrofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4formylfenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, Noxo-2-pyridinylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2metylimidazolyl), skupina 5-(1,2-dimetyl-imidazolyl), 3,4metyléndioxyfenylová skupina,

165

Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(0) -, skupina -C(O)O-CH₂- a skupina -C(O)-CH=CHa jej farmaceutický prijatelné soli.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde

R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí β-hydroxyskupina,

4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina,

3- hydroxymetylfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina,

4- metyltiofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina,

3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina,

3- trifluórmetylfenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina,

4- nitrofenylová skupina, 2-pyridinylová skupina,

3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxo-2166 pyridinylová skupina, 3-tienylová skupina, skupina 5-(lbenzyl-2-metylimidazolyl) , skupina 5-(1,2-dimetyl-imidazolyl), a jej farmaceutický prijatelné soli.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde

R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina a skupina 5-(2, 3-dihydrobenzofuryl),

R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina,

3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 3trifluórmetylfenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina,

Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(0) - a skupina -C(0)o-ch₂-,

167 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 4-pyridinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina a 2-tiazolylová skupina a jej farmaceutický prijateľné soli.
8. Zlúčenina podľa nároku 7 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí

1,2, 3,4-tetrahydro-2- [5- (3, 4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl] -3(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón,

1,2, 3,4-tetrahydro-2- [ (4-pyridinyl)metyloxykarbonyl] -3- (3, 4metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón,

1,2, 3,4-tetrahydro-2- [5- (2-pyridinyl) pyrimidín-2-yl] -3- (3, 4dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón,

1,2, 3,4-tetrahydro-2- [5- (4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl] -3- (3,4dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón,

1,2, 3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(4-(1-(4metylpiperazinylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3, 4-b] chinolin-9-ón,

1,2, 3,4-tetrahydro-2-[2,3'-bipyridin]-6'-yl-3-(2,3-dihydro-5benzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón,

1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-pyridinyl)-3-(2,3-dihydro-5benzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón, a ich farmaceutický prijateľné soli.
9. Zlúčenina podía nároku 8 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí

168

R-1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3, 4-b]chinolin-9-ón,

R-1,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)metyloxykarbonyl]-3-(3,4metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón,

R-1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3, 4-b]chinolin-9-ón,

R-1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3(3,4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón,

R-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(4-(1-(4metyl)piperazinylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón,

R-1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-pyridinyl)-3-(2,3-dihydro-5benzofuranyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón a ich farmaceutický prijatelné soli.
10. Zlúčenina vzorca (I) alebo (II):

kde kde R¹ je vybraný zo skupiny, ktorú karboxyskupina, -C(O)-alkylová skupina tvorí atóm obsahujúca atómov uhlíka, -C(O)-alkoxyskupina obsahujúca 1 až vodíka, 1 až 6 6 atómov

169 uhlíka, skupina -C(O)NH-alkyl-NH₂ obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -C(0)NH-alkyl-NHR^A obsahujúca 1 až 6 atómu uhlíka v alkylovej časti, skupina -C(0)NH-alkylN(R^a)2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -C(0)NH2, skupina -C(0)NHR^A, skupina -C (0)-N (R^A) 2, skupina alkyl-NH₂ obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -alkyl-NHR^A obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -alkyl-N(R^A) 2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -NH-alkyl-N(R^A) 2 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, kde každý R^A je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a heteroarylová skupina, kde arylová skupina, arylalkylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi R^B, kde každý R^B je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, aminoskupina, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, acetylaminoskupina, karboxyalkylkarbonylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylaminoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina NHR^Aa skupina N(R^A)₂,

170

R² je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 5 až 10 atómov uhlíka (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHR^A alebo skupina N(R^A)₂), arylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^c), cykloalkylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^A), heteroarylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^c) a heterocykloalkylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^c), kde R^c je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH₂, skupina NH(alkyl) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina N(alkyl)₂ obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,

R³ je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkenylkarbonylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkenylovej časti a alkynylkarbonylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkynylovej časti, b je celé číslo 0 až 4,

171

R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, oxoskupina, nitroskupina, 1 až 6 atómov uhlíka, 6 atómov az uhlíka, hydroxyskupina, karboxyskupina, alkylová skupina obsahujúca alkoxyskupina obsahujúca 1 alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina (kde fenylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^D), fenylsulfonylová skupina, naftylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, -O-arylalkylová skupina, (kde arylalkylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^D) , heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina môže byť volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^D) , skupina NH2, skupina NHR^A, skupina N(R^A)2, (C^alkyl) ₀ —O—(Ci-C₄alkyl)—N V__N ^? N—(C₁-C<aikyl) (C-^aJkyl) / \_í t « kde každý R° je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až

172

4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH₂, skupina NHR^A, skupina N(R^A)2, skupina C(O)N(R^A)2, skupina SO₂N(R^A)₂, acetylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, formylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, c je celé číslo 0 až 4,

R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -NH2, skupina -NHR^A, skupina -N(R^A)2, skupina -0R^a, skupina -C(O)NH2, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C(O)N(R^A)2, skupina -NHC(O)R^A, skupina -SO2NHR^A, skupina -SO2N(R^A)₂, kde R^Aje, ako bolo definované vyššie, fenylová skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^B), heteroarylová skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^B) a heterocykloalkylová skupina (volitelne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R^b) , a je celé číslo 0 až 1,

Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkylobsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(0)-, skupina 173 (alkyl)karbonyl- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -(alkenyl)karbonyl- obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkenylovej časti, skupina -(alkynyl)karbonylobsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkynylovej časti, skupina karbonyl(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupina -karbonyl(alkenyl)- obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka v alkenylovej časti, skupina -C(O)O-(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(S)-, skupina -S0₂-, skupina (alkyl)sulfonyl- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -sulfonyl(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(O)NH-, skupina -C(O)NH-(alkyl)- obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(0)(cykloalkyl)- obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka a skupina -(cykloalkyl)-C(0)- obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka,

O je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina a pyrolylová skupina, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí heteroarylová skupina, cykloalkylová heterocykloalkylová skupina, za predpokladu, že keď R¹ je atóm vodíka, R³je 0, c je 0, a je 1, arylová skupina, skupina a je atóm vodíka, b

Y je skupina -CH₂-, je fenylová skupina a je fenylová skupina, potom R² nie je trimetoxyfenylová skupina, a jej farmaceutický prijateľné soli.

174
11. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu podľa nároku 1.
12. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že je vytvorený zmiešaním zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľného nosiča.
13. Spôsob výroby farmaceutického prípravku vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľného nosiča.
14. Spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie u pacienta, ktorý potrebuje liečiť, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi.
15. Spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie u pacienta, ktorý potrebuje liečiť, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 11 pacientovi.
16. Spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sexuálna dysfunkcia je mužská sexuálna dysfunkcia, mužská erektilná dysfunkcia, impotencia, ženská sexuálna dysfunkcia, dysfunkcia sexuálneho vzrušenia u žien a ženskej sexuálnej dysfunkcie vo vzťahu k toku krvi a produkcii oxidu dusnatého v tkanivách vagíny a klitorisu.

175
17. Spôsob zvyšovania koncentrácie cGMP v penilnom tkanive u pacienta mužského pohlavia, ktorý potrebuje liečiť, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi.
18. Spôsob liečenia chorobného stavu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí mužská erektilná dysfunkcia (ED), impotencia, dysfunkcia sexuálneho vzrušenia u žien, ženská sexuálna dysfunkcia vo vzťahu k toku krvi a produkcii oxidu dusnatého v tkanivách vagíny a klitorisu, predčasný pôrod, dysmenorhoea, kardiovaskulárne chorobné stavy, ateroskleróza, arteriálne obliterujúce choroby, trombóza, restenóza koronárnych artérii, angína pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, ischemická choroba srdcová, hypertenzia, plúcna hypertenzia, astma, intermitentná klaudikácia a diabetické komplikácie u pacienta, ktorý potrebuje liečiť, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi.