SK1712002A3

SK1712002A3 - Use of flupirtine for alleviating pain caused by degenerative joint diseases in dogs and cats

Info

Publication number: SK1712002A3
Application number: SK171-2002A
Authority: SK
Inventors: Gabriele Endler; Holger Lehmann; Michael Lobisch; Istvan Szelenyi
Original assignee: Awd Pharma Gmbh & Co Kg; Bayer Ag
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-07-29
Publication date: 2003-03-04
Also published as: KR20020040767A; NO20020364L; CZ2002411A3; NO20020364D0; ZA200200493B; BR0012942A; CN1399550A; IL147667A0; EP1242078A2; HUP0301296A2; AU7271700A; CO5180569A1; AR025030A1; JP2003530308A; CA2314746A1; RU2002105502A; WO2001008682A3; HRP20020192A2; WO2001008682A2; MXPA02000997A

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka použitia flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí, rovnako ako aj prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom.

Doterajší stav techniky

Degeneratívnymi chorobami kĺbov sa chápu nezápalové choroby kĺbov. V anglicky hovoriacich krajinách sa tieto ochorenia označujú ako „degenerative joint diseases,, (DJD). Degeneratívne choroby kĺbov sa vyskytujú najmä u psov a tiež u mnohých starých mačiek. Pomaly pokračujúcou stratou kĺbovej chrupavky dochádza k narastajúcemu a bolesťami sprevádzanému obmedzeniu pohyblivosti postihnutého kĺbu. Za predstupeň tejto kĺbovej choroby sa u psov a mačiek pokladá napríklad dysplázia bedrovej chrupavky (porucha rastu), luxácia jabĺčka (vymknutie jabĺčka). Tieto predstupne degeneratívnych kĺbových chorôb sú rovnako bolestivé, i keď nie je zjavné žiadne poškodenie chrupavky. U psov sa často vyskytuje natiahnutie väzov, roztrhnutie väzov (napríklad roztrhnutie krížového väzu) alebo poškodenie menisku, ktoré sú sprevádzané bolesťami a prispievajú k ďalším obnoveným vymknutiam jabĺčka. _r

Degeneratívne choroby kĺbov sú v zásade sprevádzané bolesťami. Príležitostne sa vyskytujú akútne zápalové príhody. V tejto súvislosti je tu však medzi človekom a psom rozdiel, pretože tieto zápalové reakcie prebiehajú u psov zreteľne miernejšou formou (napr. u psa nie sú skoro žiadne zistiteľné opuchy, veľmi výrazné opuchy u ľudí). U zvierat existujú ďalšie bolestivé ochorenia, ktoré čiastočne sprevádzajú degeneratívne zmeny kĺbov. Sem patria napríklad trpaslíctvo alebo syndróm cauda-equina. V naposledy uvedenom

860/B prípade ide o tzv. „syndróm konského chvosta,,, ktorý sa prevažne vyskytuje u psov vyšších rás (ako je ovčiarsky pes). Príčina bolestí spočíva v zúžení chrbticového kanálu čiastočným postihnutím chrbticovej chrupavky. Rovnako pri nestabilite lumbosakrálneho skĺbenia sa vyskytujú bolesti, ktorých príčina sa vysvetľuje natiahnutím väzov.

Pri liečení chronických bolestí sa používajú liečivá s rôznymi mechanizmami účinku. Tak sa tiež používajú kortikosteroidy, ktoré i u zvierat vyvolávajú ich mechanizmu účinku zodpovedajúce ťažké vedľajšie účinky. Najčastejšie sa však používajú nesteroidné protizápaiové liečivá (non-steroidal anti-inflammatory drugs = NSAlDs) a tzv. chondroprotektíva. K týmto chondroprotektívnym látkam patria polysulfátované glykózaminoglykány a kombinácie chondroitínu a glukózamínu. Polysulfátované glykózaminoglykány sa podávajú intramuskulárne alebo intrartikulárne (priamo do kĺbu).

Účinnosť týchto zmesí nie je sporná len v literatúre humánneho lekárstva, ale i v literatúre veterinárneho lekárstva (Deal, C. L., Moskowitz, R. W., Nutraceuticals as therapeutic agents in osteoarthritis. - The role of glucosamine, chondroitin sulfate, and collagen hydrolysate. Rheumatic Disease Clinics of North America, 25, 379 až 782 (1999), DeHaan, J. J., Goring, R. L., Beale, B. S. a v Evaluation of polysulfated glycosaminoglycan for the treatment of hip dysplasia in dogs, Vet. Surg., 23, 177 až 181 (1994).

Chondroitin a glukózamín sa používajú orálne buď ako samotná látka (glukózamín) alebo v kombinácii. Ich účinnosť nebola doteraz v žiadnej kontrolovanej klinickej štúdii ani na ľuďoch, ani na zvieratách doložená (Leffler,

C. T., Philippi, A. F., Leffler, S. G., Mosure, J. C., Kim, P. D., Glucosamine, chondroitin, and magnesium ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study, Millitary Medicíne, 164, 85 až 91 (1999)). Rovnako tak keď chondroprotektívne látky v in vitro podmienkach vykazujú z terapeutického hľadiska priaznivé účinky, neboli tieto účinky preukázané za terapeutických (in vivo) podmienok (Bassler, C., Rovati, L., Franchimont, P., Stimulation of proteoglycan production

860/B by glucosamine sulfate in chondrocytes isolated from human osteoarthritic articular cartilage in vitro, Osteoarthritis and Cartilage, 6, 427 až 434 (1998)).

V súčasnosti neexistuje žiadne liečivo, ktoré by mohlo zabrániť deštrukcii chrupavky. V budúcnosti budú deštruktívne procesy liečené takými látkami, i

I ktoré sa kauzálne zúčastňujú patogenézy osteoartrózy á tak môžu zastaviť postup deštrukcie chrupavky a kostí. Mnohé experimentálne pokusy ukazujú na to, že TNF a (faktor nekrózy tumoru a) má ústrednú úlohu pri vzniku degeneratívnych zmien kĺbov. Osteoartróza je vždy sprevádzaná deštrukciou chrupavky a kostí. Pri osteoartróze sa pohybujú zmnožené neutrofilné granulocyty, ktoré uvoľňujú TNFa, do kĺbu. Ďalej pod vplyvom TNFa prebieha zmnožená tvorba nových ciev. V dôsledku toho sa podporuje rast poškodených chrupavkovitých, resp. kostných tkanív (Paleolog, E., Target effector role of vascular endothelium in the inflammatory response: insights from the clinical trial of anti-TNFa antibody in rheumatoid arthritis, Mol. Pathol., 50, 225 až 233 (1997)). V klinických štúdiách sa jednoznačne preukázalo, že neutralizácia TNFa buď prostredníctvom monoklonálnych protilátok proti TNFa (anti-TNFa mABS) alebo prostredníctvom použitia rozpustných receptorov pre TNFa (soluble TNF receptor fusion proteins: sTNFR-lgGs) potlačí nielen akútne symptómy (napr. opuch kĺbu), ale tiež sa môže potlačiť pokračujúca deštrukcia chrupavky a kosti (Fenner, H., Immunopharmakologisches Profil und therapeutische Perspektiven von anti-TNFa - Therapien, Zeitschrift. Rheumatol., 57, 294 až 297 (1998), Moreland, L. W., Soluble tumor necrosis factor receptor (p75) fusion proteín (Enbel) as a therapy for rheumatoid arthritis, Rheum. Dis. Clin. N. A., 24, 579 až 591 (1998)). V dôsledku toho si možno teda , predstaviť, že vývoj deštruktívnych zmien chrupavky a kosti bý sa mohol potlačiť nasadením anti-TNF mBAS a sTNFR-lgGs.

Vo veterinárnom lekárstve sa na liečenie chronických bolestí predpisujú prevažne nesteroidné protizápalové liečivá. Teraz sú na použitie obzvlášť nasledujúce účinné látky: aspirín, karprofén, ketoprofén, piroxikam, naproxen a meklofenamik (Papich, G. M., Hardie, E. M., Management of chronic pain). Existujú však mnohé náznaky o tom, že nesteroidné protizápalové liečivá síce

860/B môžu zmierniť bolesť, avšak deštrukciu chrupavky skôr posilňujú (Wang, B., Yao, Y.-Y., Chen, M. - Z., Effects of indometacin on joint damage in rat and rabbit, Acta Pharmacol. Sinica, 19, 70 až 73 (1998), Rainsdorf, K. D., Ying, C., Smith, F. C., Effects of maloxicam, compared with other NSAlDs, on cartilage proteoglycan metabolism, synovial prostaglandin E2, and production of interleukins 1, 6 and 8, in human and porcine explants in organ culture, J. Pharm. Pharmacol., 49, 991 až 998 (1997), Van der Berg, W. B., Impact of NSAID and steroids on cartilage destruction in murine antigén induced arthritis, J. Rheumatol., 27 (Suppl.), 122 až 123 (1991), Brandt, K. D., Slowman Kovacs, S., Nonsteroidal antiinflammatory drugs in treatment of osteoarthritis, Clin. Orthopaed. Relat. Dis., 213, 84 až 91 (1986), Palmowski, M. J., Brandt, K.

D., Aspirín aggravates the degeneration of canine joint cartilage caused by immobilization, Arthritis Rheum., 25, 1333 až 1342 (1982)).

Ako je známe, spôsobujú nesteroidné protizápalové liečivá ako inhibítory cyklooxygenázy prostredníctvom zásahu do metabolizmu kyseliny arašidovej zmnoženie leukotriénov, ktoré môžu degeneratívne procesy posilniť (Brune, K., Aehringhaus, U., Peskar, B. A., Pharmacological control of leukotriene and prostaglandin production from mouse peritoneal macrophages, Agents Actions, 14, 729 až 734 (1984), Achterrath - Tuckermann, U., Simmet Th., Luck, W., Szelenyi, I. Peskar, B. A., Inhibition of cysteinyl - leukotriene production by azelastine and its biological significance, Agents Actions, 24, 217 až 223 (1988)).

Okrem toho spôsobujú nesteroidné protizápalové liečivá ťažké gastrointestinálne a iné, za istých okolností životu nebezpečné, vedľajšie účinky (Forsyth, S. F., Guildford, W. G., Haslett, S. J., Godfrey, J., Endoscopy of the gastroduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and ketoprofen administration in dogs, J. Small Animal Practice, 39, 421 až 424 (1998)).

V minulých rokoch boli nájdené dva podtypy cyklooxygenázy (COX): COX-1 a COX-2. Enzým COX-1 je tzv. „house-keeping,, enzým, ktorého úlohou je okrem iného ochrana gastrointestinálnej sliznice, rovnako ako starostlivosť o udržiavanie riadneho prekrvenia ľadvín a udržiavanie dostatočnej cirkulácie

860/B krvi. Oproti tomu sa enzým COX-2 indukuje prostredníctvom rôznych faktorov a je zodpovedný za zápalové odpovede. Pretože všetky doteraz známe nesteroidné protizápalové liečivá nevykazujú žiadnu terapeuticky relevantnú selektivitu voči COX-2, avšak inhibujú oba enzýmy približne rovnako, nie je treba sa diviť tomu, že i novo zavedené nesteroidné protizápalové liečivá vykazujú gastrointestinálne vedľajšie účinky. Selektívne inhibítory COX-2, ktoré neinhibujú tzv. „house-keeping,, enzým COX-1, a tým syntézu prostaglandinov v gastrointestinálnom trakte, nevedú ku gastrointestinálnemu poškodeniu. Nesteroidné protizápalové liečivá ako kyselina acetylsalicylová, ibuprofén, ketoprofén, naproxen, karprofén, diklofenak, kyselina meklofenamová, piroxikam a meloxikam však nie sú žiadne selektívne inhibítory COX-2. Podľa niektorých výskumov by mal COX-2 selektívne inhibovať meloxikam. (Churchill, L., Graham, A. G., Shih, C. K., Selective inhibition of human cyclooxygenase-2 by meloxicam, Inflammopharmacol., 4, 125 až 135 (1996)).

Proti selektivite hovoria však klinické výsledky, pretože i pri použití meloxikamu sa vyskytujú typické reakcie neznášanlivosti spojené s nesteroidnými protizápalovými liečivami, ako sú gastrointestinálne a renálne poruchy (Committee on Safety of Medicine/Medicines Control Agency. Meloxicam (Mobic): gastrointestinal and skin reactions. Current Problems, 24, 13 (1998), Gassner, G. I., Stephan, I., Schutt - Mast, I., Beobachtungen zu Nebenwirkungen nach Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika beim Hund, Tierärtz. Prax., 26 (K), 119 až 123 (1998)). Ďalšie nesteroidné protizápalové liečivá ako karprofén inhibujú dva podtypy COX rovnakou mierou (Vane, J. R., Botting, R. M., New insights into the móde of action of antiinflammatory drugs, Inflamm. Res., 44, 1 až 10 (1995)). V dôsledku toho sa môžu pri použití nesteroidných protizápalových liečiv tohto druhu vyskytnúť celkom gastrointestinálne vedľajšie účinky (Forsyth, S. F., Guildford, W. G., Haslett, S. J., Godfrey, J., Endoscopy of the gastroduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and ketoprofen administration in dogs, J. Small Animal Pract., 39, 421 až 424 (1998), Tjalve, H., Adverse reactions to veterinary drugs reported in Sweden during 1991 - 1995, J. Vet. Pharmacol. Therap., 20, 105 až 110 (1997)). V prípade karprofénu bolo žiaduce, aby sa pokiaľ možno čo

860/B najviac zmenili nežiaduce účinky a muselo by sa upozorniť i na možné gastrointestinálne neznášanlivosti (krvácanie, tvorba vredu). V novom pribalenom letáku karprofénu sa muselo tiež uviesť možné zhoršenie renálnych funkcií, čo je typický vedľajší účinok nesteroidných protizápalových liečiv (Veterinary reporting results in product labeling change, USP Quality Review č. 63, máj 1998).

U mnohých analgetík sa môžu okrem klasických gastrointestinálnych a renálnych vedľajších účinkov vyskytnúť i iné nežiaduce reakcie, ktoré nemožno vysvetliť inhibíciou enzýmov COX. Sú látkovo špecifické a vyskytujú sa u istých liečiv. Tak sa napríklad u diklofenaku, naproxenu, nimesulidu a piroxikamu príležitostne pozorovalo poškodenie pečene (Helfgott, S. M. a kol., Diclofenacassociated hepatotoxicity, JAMA, 264, 2660 až 2662 (1990), Andrejak, M. a kol., Cross hepatotoxicity between non-steroidal anti-inflammatory drugs, Br. Med. J., 295, 180 až 181 (1987), McCormick, P. A. a kol., COX-2 inhibitor and fulminant hepatic failure, Lancet, 353, 40 až 41 (1990), Paterson, D. a kol., Piroxicam induced submassive necrosis of the liver, Gut, 33, 1456 až 1458 (1992)).

Rovnako u derivátu kyseliny arylpropiónovej, karprofénu, existujú správy o hepatotoxicite, pričom sa mohla preukázať i kauzalita, pretože po vysadení liečenia karprofénom u väčšiny psov prišlo k úplnej normalizácii pečeňových hodnôt (MacPhail, C. M., Lappin, M. R., Meyer, D. J., Smith, S. G., Webster, C. R. L., Armstrong, P. J., Hepatocellular toxicosis associated with administration of carprofen in 21 dogs, JVMA, 212, 1895 až 1901 (1998)). Na základe tohto zistenia sa musel tento vedľajší účinok nešpecifický ,v závislosti od COX rovnako zahrnúť do nového pribaleného letáčika (Veterinary reporting results in product labeling change, USP Quality Review č. 63, máj 1998).

Mnohé nesteroidné protizápalové liečivá sú racemické zmesi. S výnimkou naproxenu sú všetky deriváty kyseliny arylpropiónovej zmesami tohto typu, čo znamená, že v komerčných obchodovaných prostriedkoch je prítomný ako R-, tak tiež S-izomér. Farmakologicko - terapeutickú účinnosť majú však len S-izoméry. V organizme sa však metabolizujú oba izoméry a oba

860/B izoméry sa musia z tela vylúčiť. Táto ďalšia metabolizácia a vylučovanie farmakodynamicky inaktívnych izomérov predstavujú pre organizmus značnú záťaž. Pri terapeutickom použití racemických zmesí je organizmus zaťažený 50 % balastných látok. Ďalej môžu inaktívne izoméry za istých podmienok prispieť k liekovým interakciám (Szelenyi, I., Geisslinger, G., Polymeropoulos^ E., Paul, W., Herbst, M., Brune, K., The reál Gordian knôt: racemic mixtures versus pure enantiomers, Drug News and Perspectives, 11, 139 až 160 (1998)).

Rovnako je známe, že nesteroidné protizápalové liečivá, ako sú diklofenak a aspirín, sú pri liečení ľudí oveľa lepšie znášané ako u psov. Výskumy ukázali, že liečenie psov diklofenakom sa muselo prerušiť, pretože sa vyskytla nevoľnosť a zvracanie (Wigger a kol., Plasma and tissue kinetics of diclofenac in the dog, Árch. Pharmacol., 357, č. 4, suppl., R5 (1998)).

Liečenie bolesti rovnako ako prevencia chronickej bolesti pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek nadobúda na význame. Obzvlášť tu okrem dobrej analgetickej účinnosti nasadených účinných látok musí byť malý potenciál k vedľajším účinkom.

Zodpovedajúce farmaceutické prostriedky sa tu musia predložiť vo forme ľahko požívateľnej a chutnajúcej psom a mačkám.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom.

Predmetný vynález je založený na prekvapivom zistení, že flupirtín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli sa môžu použiť na liečenie bolestí, rovnako ako na prevenciu chronickej bolesti pri degeneratívnych chorobách kĺbov u psov a mačiek s malým potenciálom k vedľajším účinkom.

Flupirtín doteraz nebol použitý vo veterinárnom lekárstve.

Flupirtín je derivát triaminopyridínu, s chemickým názvom 2-amino-3etoxykarbonylamino-6-(p-fluórbenzylamino)pyridín.

860/B

Ide o centrálne pôsobiace analgetikum, avšak bez potenciálu k navodeniu závislosti a tiež bez vedľajších účinkov typických pre iné centrálne analgetiká, ako sú zápchy, dychová depresia, vznik tolerancie a abstinenčné príznaky. Z literatúry je známe, že flupirtín možno použiť v humánnom lekárstve na liečenie rôznych chorôb.

Flupirtín má svalovo - relaxačné vlastnosti, takže ho možno použiť tiež pri liečení svalového napätia alebo pri ochoreniach, ktoré spočívajú vo svalovom napätí (DE 40 22 442, US patent č. 5 162 346, US patent č. 5 284 861).

Ďalej sa pri pokusoch svalovo - relaxačného pôsobenia flupirtínu na krysách zistilo, že flupirtín je vhodný na liečenie chorôb centrálneho nervového systému sprostredkovaných NMDA, ako je napríklad mozgová ischémia, neurodegeneratívne choroby a epilepsia (DE 43 27 516, US patent č. 5 721 258).

V dokumente WO 97/17072 je popísané použitie flupirtínu na liečenie ochorení krvotvorných bunkových systémov, ako je AIDS.

Rovnako tak možno preukázať, že flupirtín možno použiť na liečenie ochorení, ktoré sú sprevádzané nefyziologicky vysokou mierou odumierania buniek (WO 97/49398).

Syntéza flupirtínu a jeho farmaceutický prijateľných solí je popísaná v patentoch DE 17 95 858, DE 31 33 519 a DE 34 16 609.

Pokiaľ ide o mechanizmus účinku flupirtínu, existuje viacero mechanizmov, ktoré vysvetľujú jeho analgetické pôsobenie:

1. flupirtín aktivuje noradrenergné zostupné cesty v mieche (Nickel, B., Engel, J., Szelenyi, I., Possible involvemént of noradrenergic descending pain-modulating pathways in the móde of antinociceptice action of flupirtine, a novel non-opioid analgesic, Agents Actions, 23, 112 až 116 (1988), Szelenyi, I., Nickel, B., Borbe, H. O., Brune, K., Móde of action of flupirtine in the rat, Br. J. Pharmacol., 97, 835 až 842 (1989)),

860/B

2. flupirtín zosilňuje antinocicepčné GABAergné mechanizmy (Weiser, T., Wienrich, M., Szelenyi, I., The amplification of the GABA_A-response by flupirtine is mediated via the steroid binding site, Árch. Pharmacol., 349 (Suppl.), R 383 (1994)),

3. v literatúre existujú mnohé odkazy na to, že otvorenie draslíkových kanálov senzitívnych na ATP vedie k analgetickému účinku (Asano, T., lida, H., Dohi, S., Masue, T., Shimonaka, H., Nicorandil, as ATP-senzitive K⁺ channel opener, potentiated morphine analgesie, Jap. J. Anesth., 45, 1342 až 1346 (1996), Robles, L. I., Barrios, M., Del Pozo, E., Dordal, A., Baeyens, J. M., Effects of K⁺ channel blockers and openers on antinociception induced by agonists of 5-HT1A receptors, Eur. J. Pharmacol., 295, 181 až 188 (1996)). Niektoré výskumy poukazujú na to, že účinná látka flupirtín otvára isté draslíkové kanály a týmto spôsobom vyvoláva svoj analgetický účinok.

4. Podľa najnovších výskumov otvára flupirtín tiež tzv. draslíkové kanály nezávislé od napätia v centrálnom nervovom systéme.

Na základe tohto mechanizmu účinku je flupirtín schopný zabrániť chronicizácii bolesti (Kornhuber, J., Ein Schmerzmittel, das sich von allen bekannten Analgetika unterscheidet, Med. Woche, 64, 10 (1999)).

S veľkou pravdepodobnosťou sa analgetický účinok flupirtínu uskutočňuje kombináciou vyššie uvedených účinkov. Tak je napríklad ukázané, že otvorenie centrálneho draslíkového kanálu závislého od ATP nepôsobí len antinociceptívne, ale že tiež v chrbtici aktivuje noradrenergné zostupné cesty modulujúce bolesť (Narita, M., Takamorí, K., Kawashima, N., Funada.M., Kamei, J., Suzuki, T., Misawa, M., Nasage, H., Activation of centrál ATPsenzitive potassium channels produces the antinociception and spinal noradrenaline turnover-enhancing effect in mice, Psychopharmacol., 113, 11 až 14 (1993)).

860/B

Mechanizmus účinku flupirtínu sa tým jednoznačne odlišuje od tzv. periférnych analgetík, ako je aspirín, ibuprofén a diklofenak, ktorých analgetický účinok je sprostredkovaný inhibíciou cyklooxygenázy. Skutočnosť, že flupirtín neinhibuje syntézu prostaglandínov, umožňuje to, že nedochádza k žiadnemu poškodeniu gastrointestinálnych slizníc. Rovnako renálne funkcie nie sú flupirtínom ovplyvnené. Pri chronických toxikologických výskumoch (6 až 12 mesiacov) sa nezistili žiadne dôkazy účinkov škodlivých pre pečeň.

Analgetický účinok flupirtínu sa experimentálne skúma na psoch. V narkóze sa zvieratám do zubnej drene (2. molár) vloží a upevní strieborný drôt. Nakoniec sa zviera trénuje, aby si zvyklo na personál. 1 týždeň po implantácii strieborného drôtu sa zviera vezme na pokus. Strieborný drôt sa stimuluje generátorom impulzov, s ktorého pomocou sa môže kontinuálne regulovať intenzita prúdu. Flupirtín sa psom podá v kapsule. Po 30 minútach sa intenzita prúdu kontinuálnou rýchlosťou zvyšuje. Po prvých známkach bolesti sa generátor prúdu ihneď odpojí. Intenzita prúdu, pri ktorej sa pozorujú prvé známky bolesti, sa pokladá za prah bolesti. Za známky bolesti sa pokladajú symptómy ako salivácia, oblizovanie pyskov a šklbanie tvárových svalov. Pokiaľ sa flupirtín podá intravenózne, prebieha meranie prahu bolesti 10 minút po podaní látky.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Látka	ID₅₀ v mg/kg po orálnom podaní	ID₅₀ v mg/kg. po intravenóznom podaní
flupirtín	3,5	0,7
ibuprofén	18	neskúmané
diklofenak	7,8	neskúmané
buprenorfín	1,2	0,08

860/B

Účinnosť flupirtínu je u psov zjavne vyššia ako účinnosť ibuprofénu, rovnako ako diklofenaku. Buprenorfín je veľmi silne pôsobiace analgetikum s veľmi malou orálnou biologickou dostupnosťou a patrí ku klasickým derivátom morfínu. Preto nie je prekvapujúce, že buprenorfín po intravenóznom podaní pôsobí výrazne silnejšie ako flupirtín. Avšak po orálnom podaní je analgetický účinok flupirtínu porovnateľný s účinkom buprenorfínu.

Súhrnne možno povedať, že flupirtín má u psov veľmi silný analgetický potenciál. Na základe mechanizmu účinku a predložených toxikologických výsledkov sa neočakáva gastrointestinálne, renálne alebo pečeňové poškodenie pri akútnom alebo dlhodobom užívaní.

Flupirtín sa môže podať na liečenie bolestí pri degeneratívnych ochoreniach psov a mačiek, s výhodou orálne, rektálne alebo parenterálne. Vlastnými formami podania môžu byť granulát, pelety, kapsule, mikrokapsule, dražé, filmom potiahnuté tablety, žuvacie tablety, retardované tablety, dvojvrstvové tablety, retardované kapsule, bolus, prášok, čipky alebo injekčné roztoky.

Výhodne tu môžu byť tabletovými prostriedkami tablety s jednoduchou alebo zdvojenou deliacou ryhou, aby sa zvieraťu mohlo lepšie aplikovať individuálne potrebné množstvo.

Kvôli zvýšenému prijatiu orálnych prostriedkov psami a mačkami sa môžu pridať príchute, ako je Trigarl Digest P (Haarman and Reimer GmbH) alebo umelé látky s príchuťou mäsa, napríklad. pozostávajúce z rastlinných proteínov a oleja zo sójových bôbov a práškových sušených bravčových pečení v podiele od 5 do 10 % tabletového granulátu.

U orálnych prostriedkov sa môže napríklad použiť jednotková dávka maleátu flupirtínu od 0,1 do 20 mg/kg, výhodne od 1 do 5 mg/kg. Tak sa môžu kapsule obsahujúce 100 mg maleátu flupirtínu podávať 2- až 3-krát denne. Maximálna denná dávka 600 mg by sa tu nemala prekročiť.

860/B

Čipky sa môžu podať ako jednotková dávka od 0,1 do 30 mg/kg, výhodne od 2,5 do 7,5 mg/kg maleátu flupirtínu. Napríklad sa môžu podať čipky s dávkou od 100 do 300 mg maleátu flupirtínu 2- až 3-krát denne. Maximálna denná dávka 900 mg by sa tu nemala prekročiť.

Parenterálne podávané prostriedky, výhodne injekčné roztoky na intramuskulárnu aplikáciu, obsahujú výhodne od 1,5 do 5 mg/kg glukonátu flupirtínu kvôli lepšej lokálnej znášanlivosti. Napríklad sa môžu podať ampule so 164,5 mg glukonátu flupirtínu v 3 ml roztoku raz denne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Tableta flupirtínu s dvoma deliacimi ryhami na delenie kg maleátu 2-amino-3-etoxykarbonylamino-6-(4-fluórbenzylamino) pyridínu sa zmieša s 2,5 kg hydrogénfosforečnanu vápenatého a 2,5 kg kukuričného škrobu a zmes sa známym spôsobom granuluje s roztokom 1 kg polyvinylpyrolidónu v 4 kg demineralizovanej vody. Po primiešaní 1,3 kg kukuričného škrobu, 2 kg mikrokryštalickej celulózy, 0,6 kg stearátu horečnatého, 0,1 kg vysoko disperzného oxidu kremičitého a 1,5 kg príchute Trigarl Digest P sa vylisujú tablety s dvoma deliacimi ryhami s hmotnosťou 200 mg s priemerom 9 mm a polomerom zakrivenia 10 mm.

Pevnosť tabliet je od 80 do 100 N (rýchly tester pevnosti). Čas rozpadu podľa nemeckého liekopisu 8 je 5 minút. Každá tableta obsahuje 100 mg účinnej látky.

Kapsule flupirtínu

Náplň kapsúl sa vyrobí analogicky podľa vyššie popísaného postupu pre tablety, ktoré sa naplnia do tvrdých želatínových kapsúl príslušnej veľkosti. Množstvo náplne na kapsulu: 200 mg. Jedna kapsula obsahuje 100 mg účinnej látky.

860/B

Injekčný roztok flupirtínu

Výrobný postup platí pre nálož pre 20 litrov (6 500 ampúl).

Postup výroby:

1. 10,0 litrov vody sa ohreje na teplotu 70 °C a po pridaní 1 562,0 g delta laktónu kyseliny glukónovej sa roztok nechá 1 hodinu pri teplote 70 °C. Roztok sa pritom prebubláva dusíkom.

2. Do roztoku z bodu 1 sa zavedie 8 000,0 g polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou od 380 do 420 a roztok sa zahrieva na teplotu 70 °C, pričom sa prebubláva dusíkom.

3. V 500,0 ml vody prebublávanej dusíkom sa rozpustí 30,0 g disiričitanu sodného.

4. Roztok z bodu 3 sa pridá k roztoku z bodu 2.

5. Cez sito s veľkosťou ôk 0,3 mm sa preoseje 666,6 g bázy flupirtínu a rozpustí sa v roztoku z bodu 4 za intenzívneho prebublávania dusíkom.

6. Roztok z bodu 5 sa ochladí a doplní sa vodou prebublávanou dusíkom na objem 20 I.

7. Roztok z bodu 6 sa sterilizuje filtráciou cez membránový filter s veľkosťou pórov 0,2 μιτι s predfiltrom zo sklenených vláken.

8. Kontrola v priebehu spôsobu: Meranie obsahu kyslíka v roztoku z bodu 7 pomocou kyslíkovej elektródy. Meranie hodnoty pH z roztoku z bodu 7.

Roztok z bodu 7 sa plní za aseptických podmienok, rovnako ako za prebublávania dusíkom do bezfarebných ampúl s obsahom 3 ml.

Jedna ampula obsahuje 164,5 mg glukonátu flupirtínu v 3 ml roztoku.

Podľa predloženého vynálezu môže byť flupirtín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli použitý na liečenie bolesti pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek rovnako v kombinácii s inými účinnými látkami.

860/B

Tu môžu byť výhodne použité nasledujúce kombinácie:

flupirtín v kombinácii s prostriedkami proti zápalu, najmä so selektívnymi inhibítormi COX-2, ako je celekoxib, rofekoxib, valdekoxib a parekoxib na dosiahnutie potenciácie účinku, flupirtín v kombinácii s ďalšími centrálne pôsobiacimi analgetikami, ako je nefopam, tramadol, nalbufin a dextropropoxyfén, flupirtín v kombinácii s metamizolom, flupirtín v kombinácii s chlorochínom, hydroxychlorochínom, metotrexatom, penicilamínom, ademetionínom, sulfasalazínom, betasitoserínom, tiamínom, kyanokobalamínom a pyridoxínom, flupirtín v kombinácii so steroidmi, ako je prednizolón a metylprednizolón, flupirtín v kombinácii s chondroprotektívnymi látkami, ako je chondroitín, glukózamín a polysulfatovaný glykózamínglykán, flupirtín v kombinácii s receptormi TNF a, flupirtín v kombinácii s rastlinnými extraktmi, ako je Phyteum spicatum, listy žihľavy, guajakolové drevo, vŕbová kôra a arnika.

Claims

1. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom.

2. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí bedrového kĺbu u psov a mačiek.

3. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí pri luxácii jabĺčka u psov a mačiek.

4. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí pri trpaslíctve u psov a mačiek.

5. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí pri syndróme cauda-equina u psov a mačiek.

, J

6. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, kde prostriedok okrem flupirtínu obsahuje bežné farmaceutické nosiče a/alebo pomocné látky.

31 860/B

7. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 6, na výrobu orálneho farmaceutického prostriedku s obsahom príchute, na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom.

8. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nárokov 6 a 7, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom prostriedok je vo forme granulátu, tablety, kapsule, bolusu, prášku, čipku alebo roztoku pre injekciu.

9.. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 8, na výrobu farmaceutického prostriedku vo rome tablety, na liečenie bolesti rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom tableta je vo forme filmom potiahnutej tablety, žuvacej tablety, dvojvrstvovej tablety alebo retardovanej tablety.

10. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 8, na výrobu farmaceutického prostriedku vo forme tablety, na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom tableta výhodne zahrňuje zdvojenú alebo jednoduchú deliacu ryhu.

11. . Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 1, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom flupirtín alebo jeho terapeuticky prijateľná soľ je v kombinácii s liečivom proti zápalu, najmä so selektívnym inhibítorom COX-2, ako je celekoxib, rofekoxib, valdekoxib a parekoxib.

31 860/B

12. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom flupirtín alebo jeho terapeuticky prijateľná soľ je v kombinácii s ďalším centrálne pôsobiacim analgetikom, ako je nefopam, tramadol, nalbufin alebo dextropropoxyfén.

13. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolesti rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom flupirtín alebo jeho terapeuticky prijateľná soľ je v kombinácii s metamizolom.

14. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom flupirtín alebo jeho terapeuticky prijateľná soľ je v kombinácii s antireumatikom, ako je chlorochín, hydroxychlorochín, metotrexat, penicilamín, ademetionín, sulfasalazín alebo beta-sitoserin.

15. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom flupirtín alebo jeho terapeuticky prijateľná soľ je v kombinácii s vitamínom B, ako je'tiamín, kyanokobalamín alebo pyridoxín.

16. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom flupirtín alebo jeho terapeuticky prijateľná soľ je v kombinácii so steroidom, ako je prednizolon.

31 860/B

17. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolesti pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom flupirtín alebo jeho terapeuticky prijateľná soľ je v kombinácii s chondroprotektivnou látkou, ako je chondroitín, glukózamín a polysulfatovaný glykózaminoglykán.

18. Použitie flupirtínu. alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom, flupirtín alebo jeho terapeuticky prijateľná soľ je v kombinácii s receptormi TNF a.

19. Použitie flupirtínu alebo jeho terapeuticky prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie bolestí rovnako ako prevenciu chronických bolestí pri degeneratívnych chorobách kĺbov psov a mačiek, ktoré môžu byť sprevádzané zápalom, pričom flupirtín alebo jeho terapeuticky prijateľná soľ je v kombinácii s rastlinným extraktom, ako je Phyteum spicatum, listy žihľavy, guajakolové drevo, vŕbová kôra a arnika.