SK17812002A3 - Systémy a spôsoby liečby povrchu sliznice - Google Patents
Systémy a spôsoby liečby povrchu sliznice Download PDFInfo
- Publication number
- SK17812002A3 SK17812002A3 SK1781-2002A SK17812002A SK17812002A3 SK 17812002 A3 SK17812002 A3 SK 17812002A3 SK 17812002 A SK17812002 A SK 17812002A SK 17812002 A3 SK17812002 A3 SK 17812002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amines
- carbon atoms
- irm
- irm compound
- mucosal surface
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- -1 imidazoquinoline amines Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 9
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 4
- NFYMGJSUKCDVJR-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-[1,3]thiazolo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(SC(CCC)=N3)C3=C(N)N=C21 NFYMGJSUKCDVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 5
- 208000014604 Specific Language disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 85
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 19
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 15
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 9
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 9
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 9
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 8
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 7
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- VFTLXHXYGQSOEN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b][1,8]naphthyridine Chemical compound C1=CN=C2NC3=NC=NC3=CC2=C1 VFTLXHXYGQSOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N Trihydroxypropylpterisin Natural products OCC(O)C(O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOOXNMYDCWUEHW-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1=CC=NC2=C(OC(N)=N3)C3=CC=C21 QOOXNMYDCWUEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N neopterin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007445 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108010086241 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Proteins 0.000 description 1
- ZZXQWFQBPSUCAF-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-b][1,8]naphthyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C=C2C1NCN2 ZZXQWFQBPSUCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027502 Ankle fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101001076418 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100026016 Interleukin-1 receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 201000010273 Porphyria Cutanea Tarda Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002573 colposcopy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005224 forefinger Anatomy 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000017555 immunoglobulin mediated immune response Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical class C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229920000092 linear low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004707 linear low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M octane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCS([O-])(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NUSQOFAKCBLANB-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine tetrasulfonic acid Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2C(N=C2NC(C3=CC=C(C=C32)S(O)(=O)=O)=N2)=NC1=NC([C]1C=CC(=CC1=1)S(O)(=O)=O)=NC=1N=C1[C]3C=CC(S(O)(=O)=O)=CC3=C2N1 NUSQOFAKCBLANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940056099 polyglyceryl-4 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940101142 prefilled applicator Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka systémov a spôsobov liečby stavu spojeného s povrchom sliznice, takým ako vaginálna časť krčku maternice. Konkrétne, systémy a spôsoby môžu zahrnovať (IRM) zlúčeninu modifikujúcu imunitnú odpoveď vybranú z imidazochinolínových amínov, imidazopyridínových amínov, 6,7-fúzovaných cykloalkylimidazopyridínových amínov, imidazonaftyridínových amínov, oxazolochinolínových amínov, tiazolochinolínových amínov,
1,2-premostených imidazochinolínových amínov a ich farmaceutický prijateľných solí. V jednom výhodnom uskutočnení poskytuje vynález systémy a spôsoby, ktoré sú najmä výhodné na topickú (lokálnu) aplikáciu na kŕčok maternice pri liečbe stavov takých ako cervikálna dysplázia, ktorá zahrnuje dyspláziu spojenú s ľudským papilomavírusom (HPV).
Predkladaný vynález sa tiež týka zariadení na dodanie liečivých prípravkov a spôsobov použitia. Z iného hľadiska je predkladaný vynález smerovaný na dodanie farmakologického činidla na vybrané miesto s minimálnou dávkou do oblastí obklopujúcich vybrané miesto. V určitých prípadných uskutočneniach je vynález konkrétne zameraný na lokálne dodanie farmakologického činidla na kŕčok maternice.
Doterajší stav techniky
U viacerých imidazochinolínových amínov, imidazopyridínových amínov,
6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridínových amínov, 1,2-premostených imidazochinolínových amínov, tiazolo- a oxazolo- chinolínamínov a pyridínamínov, imidazonaftyridínových a tetrahydroimidazonaftyridínových amínových zlúčenín bola dokázaná imunostimulačná, antivírusová a antitumorová (vrátane protirakovinovej) aktivita a tiež sa tieto zlúčeniny ukázali byť vhodné ako očkovacie podporné látky na zvýšenie ochrannej odpovede imunitného systému na vakcíny. Tieto zlúčeniny sú často krát všeobecne označované ako „IRM“ (modifikujúce imunitnú odpoveď) zlúčeniny podľa vynálezu. IRM zlúčenina môže byť vybraná zo skupiny zahrnujúcej imidazochynolínové amíny, imidazopyridínové amíny, 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridínové amíny, imidazonaftyridínové amíny, oxazolochinolínové amíny, tiazolochinolínové amíny, 1,2premostené imidazochinolínové amíny a ich farmaceutický prijateľné soli. Spôsoby prípravy takýchto IRM zlúčenín a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú sú zahrnuté napríklad v U.S. patente č. 4,689,338; 5,389,640; 5,268,376; 4,929,624; 5,266,575; 5,352,784; 5,494,916; 5,482,936; 5,346,905; 5,395,937; 5,238,944; 5,525,612; 5,175,296; 5,693,81 1; 5,741,908; 5,939,090; 6,1 10,929; 4,988,815; 5,376,076 a PCT zverejnených pod WO 99/29693; WO 00/76505; WO 00/76518; WO 00/76519. Celý opis každého z týchto patentov a patentových prihlášok je v tomto texte zahrnutý odkazom.
Podrobnejšie boli diskutované imunostimulačné, antivírusové a antitumorové aktivity týchto zlúčenín a identifikovali sa určité špecifické ochorenia ak boli náchylné na liečbu, tieto ochorenia zahrnujú bazocelulárny karcinóm, ekzém, základnú trombocytopéniu, hepatitídu B, sklerózu multiplex, neoplastické ochorenia, psoriázu, reumatoidnú artritídu, herpes simplex typu I, herpes simplex typu II a bradavice. Jedna z týchto IRM zlúčenín, známa ako imichimod, bola komerčne využitá v lokálnej formulácii „AldaraTm, na liečbu anogenitálnych bradavíc spájaných s ľudským papilomavírusom.
Mechanizmus antivírusovej a antitumorovej aktivity týchto IRM zlúčenín je v značnej miere zodpovedný za posilnenie imunitnej odpovede, indukovaním rôznych dôležitých cytokínov (napr. interferónov, interleukínov, faktoru nekró3 zy tumoru, atď.). Takéto zlúčeniny sú vhodné na stimuláciu rýchleho uvoľňovania určitých cytokínov odvodených od monocyt/makrofágu a sú tiež schopné stimulácie B buniek na vylučovanie protilátok, ktoré hrajú dôležitú úlohu v antivírusových a antitumorových aktivitách týchto IRM zlúčenín. Jednou z hlavných imunostimulačných odpovedí na tieto zlúčeniny je indukcia produkcie interferónu (IFN)-a, ktorý je veľmi dôležitý pri akútnych antivírusových a antitumorových aktivitách. Okrem toho zvýšená regulácia cytokínov takých ako, napríklad, faktor nekrózy tumoru (TNF), IL-1 a IL-6 má potenciálne prospešné účinky a predpokladá sa, že prispieva ku antivírusovým a antitumorovým vlastnostiam týchto zlúčenín.
Aj keď niektoré prospešné účinky IRM zlúčenín sú známe môže byť schopnosť poskytnúť terapeutický prospech prostredníctvom topickej aplikácie IRM zlúčeniny pri liečbe konkrétneho stavu na konkrétnom mieste brzdená podráždením tkaniva, vymytím formulácie, slabým prenikaním alebo nežiaducim systémovým zariadením na topickú aplikáciu zlúčeniny. Preto existuje dopyt po nových metódach, formuláciách a systémoch, ktoré by priniesli najväčší terapeutický úžitok z tejto triedy zlúčenín.
Topické podanie farmakologického činidla na povrch tkaniva môže priniesť lokalizovaný terapeutický úžitok bez sprievodných systémových účinkov. Avšak topická aplikácia je často ťažká alebo nemožná kvôli anatomickej polohe tkaniva. V niektorých prípadoch môže byť aplikácia činidla na všeobecnú anatomickú oblasť, ktorá zahrnuje alebo obklopuje cieľové tkanivo alternatívne smerovaná topická aplikácia. Ale, ak má činidlo dráždivé vlastnosti, táto alternatíva nevýhodne vedie k možnosti dráždenia tkanív obklopujúcich cieľové tkanivo. Aj keď je činidlo nedráždivé, regionálna aplikácia si typicky vyžaduje použitie väčšieho objemu alebo koncentrácie činidla na dosiahnutie terapeutického výsledku ekvivalentného s tým, ktorý je dosiahnutý priamou aplikáciou na cieľové tkanivo.
Kŕčok maternice je jeden príklad na cieľové tkanivo, na ktoré je obtiažne aplikovať lokálne činidlo. Vzhľadom na pozíciu je kŕčok maternice typicky lokalizovaný v najvyššej časti vaginálnej dutiny. Avšak, aj keď je kŕčok lokalizovaný v najvyššej časti vaginálnej dutiny, vek, štádium cyklu, tehotenstvo a i4 né faktory spôsobujú variabilitu polohy krčka medzi rozdielnymi ženami a tými istými ženami v rozdielnom štádiu života.
Určité cervikálne stavy môžu byť výhodne liečené pomocou topického podania farmaceutického činidla. Cervikálna dysplazia je príkladom patologického stavu, ktorý môže byť účinne liečený priamym zavedením liečiva na povrch krčku, kde boli nájdené abnormálne bunky. Bohužiaľ, najbežnejšie dostupné aplikátory vaginálneho liečiva sú nevhodné na aplikáciu liečiva na povrch krčka. Keďže cervikálna dysplázia môže viesť ku cervikálnej rakovine, aplikátor, ktorý je menej než optimálny nie je prijateľnou alternatívou.
V súčasnosti sú k dispozícií vaginálne aplikátory na všeobecnú aplikáciu do vaginálnej dutiny a nie na smerovanú aplikáciu na kŕčok. Vo všeobecnosti je dĺžka a usporiadanie aplikátorov nedostatočná na zaistenie dodania činidla do najvyššej časti vaginálnej dutiny. Dodanie do strednej alebo nižšej časti vagíny nezaisťuje, že sa činidlo dostane k cervikálnemu tkanivu vo vyššej časti vagíny. S výnimkou určitých orientácií tela majú činidlá tendenciu vďaka gravitácii opadať z krčku. Normálny výtok a vytekanie tekutín, či už menštruačnej alebo nemenštruačnej, tiež vedie k tomu, že sa činidlo vymýva z krčku maternice. Teda žiadny aplikátor, ktorý nie je schopný opakovane dodávať vhodné množstvo činidla do najvyššieho konca vaginálnej dutiny nezabezpečí optimálnu liečbu. Riešenie nepresnosti súčasných vaginálnych aplikátorov, ktoré sú používané na cervikálne dodanie činidla, pomocou dodávania nadbytku objemu alebo koncentrácie liečiva môže byť neprijateľné pretože môže dochádzať k nežiaducich účinkov na obklopujúce tkanivá. Avšak dodávanie znížených objemov alebo koncentrácií, aby sa vyhlo dráždivosti obklopujúceho tkaniva a riziku následnej neúspešnosti liečby.
Preto existuje neustála potreba zlepšiť systémy na dodanie liečiva a spôsoby topickej aplikácie farmakologického činidla.
Podstata vynálezu
Jeden aspekt vynálezu zahrnuje systém na liečbu stavu spojeného s povrchom sliznice. Systém obsahuje zlúčeniny (IRM) modifikujúce imunitnú odpoveď vybrané z imidazochinolínových amínov, imidazopyridínových amínov,
6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridínových amínov, 1,2-premostených imidazochinolínových amínov a ich farmaceutický prijateľných solí. Systém tiež obsahuje aplikačné zariadenie na aplikáciu IRM zlúčeniny na povrch sliznice.
Ďalší aspekt vynálezu zahrnuje systém obsahujúci zlúčeninu (IRM) modifikujúcu imunitnú odpoveď vybranú z imidazochinolínových amínov, imidazopyridínových amínov, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopy- rid í nových amínov, imidazonaftyridínových amínov, oxazolochinolínových amínov, tiazolochinolínových amínov, 1,2-premostených imidazochinolínových amínov a ich farmaceutický prijateľných solí. Systém tiež zahrnuje aplikačné zariadenie na aplikáciu IRM zlúčeniny na povrch sliznice.
Napríklad, IRM zlúčenina môže byť l-(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín alebo 4-amino-a,a-dimetyl-2-etoxymetyl-lH-imidazo[4,5cjchinolín-1 -etanol alebo 2-propyl[1,3]tiazolo[4,5-c]chinolín-4-amín.
Systém môže byť použitý na liečbu stavu spojeného s povrchom sliznice na krčku maternice, prípadne na vaginálnej časti krčku. Príkladné stavy spojené s povrchom sliznice zahrnujú cervikálnu dysláziu a cervikálnu intraepiteliálnu neoplaziu.
V príkladnom uskutočnení môže aplikačné zariadenie obsahovať dutú trubicu a piest klzavo spojený s trubicou.
Ešte ďalší aspekt vynálezu zahrnuje spôsob liečby stavu spojeného s povrchom sliznice. Spôsob obsahuje modifikátor (IRM) imunitnej odpovede vybraný z imidazochinolínových amínov, imidazopyridínových amínov, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridínových amínov, imidazonaftyridínových amínov, oxazolochinolínových amínov, tiazolochinolínových amínov, 1,2-premostených imidazochinolínových amínov a ich farmaceutický prijateľných solí.
Spôsob tiež zahrnuje aplikačné zariadenie na aplikáciu IRM zlúčeniny na povrch sliznice. Okrem toho spôsob ďalej zahrnuje aplikáciu IRM zlúčeniny na povrch sliznice pomocou aplikačného zariadenia.
Spôsob môže zahrnovať vloženie aplikačného zariadenia do vagíny, jeho polohovanie distálnym koncom, ktorý susedí s vaginálnou časťou krčku a aplikáciu IRM zlúčeniny na vaginálnu časť krčka.
Aspoň niektoré uskutočnenia zahrnujú aplikačné systémy liečiva a spôsoby vhodné na topické podanie činidla na cieľové tkanivo. Systémy a spôsoby by mohli byť výhodné na intravaginálne zavedenie farmakologickej formulácie. Napríklad, určité uskutočnenia poskytujú účinnú topickú aplikáciu farmakologického činidla na kŕčok pri liečbe alebo prevencii stavov zahrnujúcich napríklad cervikálnu dyspláziu.
Ďalšie aspekty budú čiastočne súčasťou opisu, ktorý nasleduje a čiastočne budú zrejmé z opisu alebo sú nadobudnuté realizáciou vynálezu. Tiež bude prijateľné, že v niekoľkých polohách vo všetkých častiach opisu je poznanie poskytnuté cez prehľad príkladov. V každom prípade vymenovaný zoznam slúži len ako reprezentatívna skupina a nie je myslený ako výlučný.
Malo by byť chápané, že aj predchádzajúci všeobecný opis a aj nasledujúci podrobný opis sú príkladné a nie obmedzujúce.
Sprevádzajúce začlenené obrázky zahrnujúce časť tohto opisu, demonštrujú niekoľké uskutočnenia vynálezu a spoločne s opisom slúžia na vysvetlenie princípov vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok IA znázorňuje pohľad zhora na liečivý systém zahrnujúci aplikačné zariadenie a kontajner obsahujúci IRM zlúčeninu zabalené spoločne;
Obrázok 1B znázorňuje pohľad zhora na liečivý systém s niekoľkými naplnenými nábojnicami IRM zlúčeniny;
Ί
Obrázok 2 znázorňuje schematický perspektívny pohľad na zložky intravaginálneho dodávacieho zariadenia;
Obrázok 3 znázorňuje proximálny koncový pohľad na príkladné intravaginálne dodávacie zariadenie;
Obrázok 4 znázorňuje pozdĺžny priečny rez príkladného intravaginálneho dodávacieho zariadenia pozdĺž línie 4-4 s vytláčacou membránou vtiahnutou proximálne;
Obrázok 5 znázorňuje pozdĺžny priečny rez príkladného intravaginálneho dodávacieho zariadenia s vytláčacou membránou postupujúcou distálne;
Obrázok 6 znázorňuje pohľad zhora na uzavretý proximálny koniec intravaginálneho dodávacieho zariadenia znázorneného na obrázku 5;
Obrázok 7 znázorňuje pohľad zhora na uzavretý distálny koniec intravaginálneho dodávacieho zariadenia znázorneného na obrázku 5;
Obrázok 8 znázorňuje schematický pohľad na zložky prípadne alternatívneho uskutočnenia intravaginálneho dodávacieho zariadenia podľa vynálezu;
Obrázok 9 znázorňuje pozdĺžny priečny rez intravaginálnym dodávacím zariadením z obrázku 8 s vytláčacou membránou vtiahnutou proximálne;
Obrázok 10 znázorňuje pozdĺžny priečny rez intravaginálnym dodávacím zariadením z obrázku 8 s vytláčacou membránou postupujúcou distálne;
Obrázok 11 znázorňuje pohľad zhora na uzavretý distálny koniec intravaginálneho dodávacieho zariadenia znázorneného na obrázku 10;
Obrázok 12 znázorňuje pohľad zhora na uzavretý proximálny koniec liečiaceho dodávacieho zariadenia z obrázku 10;
Obrázok 13 znázorňuje perspektívny pohľad na alternatívny proximálny koniec na intravaginálnom dodávacom zariadení;
Obrázok 14 znázorňuje perspektívny pohľad na ďalší alternatívny proximálny koniec na intravaginálnou dodávacom zariadení;
Obrázok 15 znázorňuje pozdĺžny priečny rez príkladným intravaginálnym dodávacím zariadením naplneným formuláciou;
Obrázok 16 znázorňuje graf porovnávajúci transport imichimodu cez holú myšiu kožu s troma farmaceutickými formuláciami, pričom každá obsahuje 5% imichimod;
Obrázok 17 znázorňuje graf porovnávajúci transport imichodu cez holú myšiu kožu so štyrmi farmaceutickými formuláciami obsahujúcim rôzne koncentrácie imichimodu a kyseliny izosteárovej;
Obrázok 18 znázorňuje graf porovnávajúci priemernú koncentráciu imichimodu v sére potkanov po jednotlivej intravaginálnej dávke formulácie A alebo formulácie B;
Obrázok 19A a 19B poskytuje stĺpcové grafy porovnania farmakokinetiky imichimodu u potkanov po vaginálnom dávkovaní formulácie A alebo formulácie B.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Teraz budú uvedené podrobnejšie odkazy na niektoré príkladné uskutočnenia vynálezu, príklady ktorých sú znázornené v sprevádzajúcich príkladoch. Tie isté číselné odkazy budú používané v obrázkoch a budú odkazovať na tie isté alebo podobné časti.
Predkladaný vynález môže byť, čiastočne, smerovaný na liečebné aplikátory a spôsoby dodávania farmakologického činidla na vybranú plochu. V určitých prípadných uskutočneniach môže byť nádobka vydávajúca automaticky obsah zvlášť vhodná na intravaginálne dodávanie farmakologického činidla. V prípadných uskutočneniach môže byť spomínaná nádobka poskytnutá na topickú aplikáciu farmakologického činidla na intravaginálnu plochu, takú ako kŕčok, napríklad pri liečbe stavov zahrnujúcich napr. cervikálnu dyspláziu. Vo všeobecnosti môžu byť nádobky používané na dodanie farmakologického činidla v frekvencii a množstve nevyhnutnom na získanie požadovaných liečivých výsledkov.
V celom opise môžu byť poznatky poskytnuté prostredníctvom uvedených príkladov. V každom prípade uvedený zoznam slúži len ako reprezentatívna skupina a nemá obmedzovať vynález.
Termín „farmakologické činidlo“ zahrnuje určité činidlo alebo kombináciu činidiel, ktoré môžu byť použité na diagnózu, liečbu, odstránenie, zlepšenie, prevenciu alebo iné zlepšenie stavu pacienta. Termín „stav“ sa týka určitých infekčných, neinfekčných, patologických, fyziologických, biochemických alebo iných stavov pacientov, ktorý môžu byť liečení v súlade s vynálezom.
V celom opise pokiaľ nie je uvedené inak, termín „proximálny“ a „distálny“ sú relatívne termíny. Termín „proximálny“ sa týka polohy blízkej k užívateľovi (napríklad, užívateľova ruka, ktorá manipuluje s nádobkou) a termín “distálny“ sa týka polohy ďalej od užívateľa. Teda v typickom uskutočnení, proximálny koniec dodávacieho zariadenia bude blízko k užívateľovi alebo ho užívateľ uchopí rukou a distálny koniec nástroja bude lokalizovaný bližšie ku tkanivovému miestu, na ktoré má byť činidlo aplikované.
Termín „stav spojený so sliznicou“ sa týka zápalu, infekcií, neoplastických alebo iných stavov, ktoré zahrnujú povrch sliznice alebo povrch dostatočne blízko k sliznici, ktorá sa má dostať do kontaktu s terapeutickým alebo profylaktickým činidlom lokálne aplikovaným na povrch sliznice.
Ak nie je uvedené inak, termín „liečba“ a odvodeniny také ako „liečenie“, „liečivý“ atď., ktorý je používaný v tomto texte všeobecne indikuje podanie farmakologického činidla, z rôznych dôvodov pacientovi pričom sa neodlišuje preventívny, terapeutický, diagnostický, upokojujúci alebo iný postup. Termín „terapeuticky účinné množstvo“ predstavuje množstvo činidla podaného na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku, takého ako indukcia cytokínu, antivírusová alebo antitumorová aktivita. Termín „terapeuticky účinné množstvo“ zahrnuje jednotlivú dávku činidla použitého v prípade terapie v časovom úseku na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku.
Niektoré prípadné uskutočnenia zariadení a spôsobov vynálezu môžu byť výhodné na dodávanie činidla na kŕčok maternice cez vagínu na liečbu (napr. prevenciu, diagnózu, zlepšenie, atď.) cervikálneho stavu. V určitých prípadných uskutočneniach, nádobka (dispenzer) podľa vynálezu môže byť zvlášť výhodná na dodanie modifikátora imunitnej odpovede (IRM) na kŕčok pri cervikálnom stave. Príklady modifikátorov (zlúčenín) imunitnej odpovede podľa vynálezu zahrnujú také, ktoré sú diskutované v napríklad U.S. patente č. 4,689,338; 5,389,640; 5,268,376; 4,929,624; 5,266,575; 5,352,784; 5,494,916; 5,482,936; 5,346,905; 5,395,937; 5,238,944; 5,525,612; 5,175,296; 5,693,81 1, 5,741,908; 5,939,090; 6,1 10,929; 4,988,815; 5,376,076 a PCT prihláškach zverejnených pod WO 99/29693, WO 00/76505, WO 00/76518 a WO 00/76519. Všetky diskutované patenty a patentové prihlášky sú začlenené v tomto texte odkazom. Určité prípadné IRM zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú l-(2metylpropyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (imichimod) a zlúčeniny a formulácie také, ako sú zahrnuté v súvisiacom U.S. č. 09/479,578 a PCT prihláške zverejnenej pod WO 00/06577. Všetky odkazy na tieto patenty a prihlášky sú začlenené pomocou odkazu.
Vo všeobecnosti, termín „užívateľ“ uvedeného dispenzera (tiež v tomto texte sa používa termín aplikátor) zahrnuje zdravotnú starostlivosť poskytnutú pacientovi aplikovaním činidla alebo samotné podanie činidla samotným pacientom.
V určitých prípadných uskutočneniach, dispenzery (aplikátory) môžu poskytnúť presné dodanie vopred určeného množstva farmakologického činidla na vybrané miesto bez náhodného nechceného zasiahnutia obklopujúcich tkanív. Konkrétne je vopred určené množstvo terapeuticky účinné množstvo na jednotlivú dávku. Presná aplikácia činidla na vybranú plochu môže výhodne zredukovať množstvo činidla nevyhnutného na dosiahnutie terapeutického výsledku, v rámci minimalizácie možnosti dráždenia tkanív susedných s vybraným miestom aplikácie.
V prípade intravaginálnych aplikácii môže aplikátor redukovať nežiaduce vedľajšie účinky spôsobené činidlom. Napríklad, ak je dodanie činidla potrebné len na kŕčok, napr. pri cervikálnom stave, dodanie činidla na plochy iné než vyššia časť vaginálnej dutiny môže zbytočne vystavovať nižšiu vaginálnu dutinu a iné obklopujúce tkanivá činidlu. Toto nie len vystavuje necieľové tkanivá činidlu ale tiež prípadne vyvoláva podráždenie tkaniva, ktoré môže byť spôsobené činidlom alebo inými zložkami farmaceutickej formulácie.
Intravaginálne aplikátory môžu prípadne poskytovať presné dodanie objemu činidla (alebo jeho formulácie), ktoré je menšie než objemy typicky používané na podanie iných intravaginálnych medikamentov. V určitých prípadných uskutočneniach môžu intravaginálne aplikátory zabezpečiť dodanie asi 0,01 až 10 ml, v ďalších prípadných uskutočneniach asi 0,5 až 4 ml a typicky asi 1,0 ml.
Aplikátory môžu byť predplnené terapeuticky účinným množstvom vhodného činidla alebo môžu byť naplnené užívateľom v prípade podania. V tomto druhom prípade môže byť aplikátor usporiadaný na prijatie činidla zo zdroja činidla (napr. hliníková tuba, plastová tuba, atď.), ktorým sa aplikátor naplní pred použitím. Určité prípadne aplikátory môžu byť konkrétne uspôsobené na fixovanie maximálneho objemu činidla. Alternatívne alebo prípadne môžu mať aplikátory prírastkové značky na plnenie množstiev menších než maximálny objem aplikátora.
V prípadnom uskutočnení môže byť predplnený aplikátor prispôsobený na eliminovanie možnosti naplnenia nesprávnym množstvom činidla. V jednom prípadnom uskutočnení môže byť aplikátor predplnený formuláciou zahrnujúcou množstvo zlúčeniny (IRM) modifikujúcej imunitnú odpoveď na jednotlivú liečbu. Aplikátor, či už predplnený alebo nepredplnený môže byť zabalený vo vonkajšom obale, takom ako fóliový obal, ktorý udržuje sterilnosť a môžé pôsobiť ako bariéra proti vlhkosti.
Aplikátor môže byť vytvorený pomocou známych metód zahrnujúcich postupy injekčného odlievania, ktorým sa vytvára plastický aplikátor z polymérnych materiálov takých ako vysokohustotný polyetylén, nízkohustotný polyetylén, lineárny nízkohustotný polyetylén alebo polypropylén.
Obrázok IA znázorňuje liečivý systém 400 zahrnujúci aplikačné zariadenie 10 a kontajner 401 formulácie zabalené spolu v balení 402, Aplikačné za12 riadenie 10 môže byť prispôsobené na plnenie formuláciou obsiahnutou v kontajneri 401 pomocou premiestnenia formulácie v prietokovej komunikácii.
Obrázok 1B znázorňuje liečivý systém 400, kde formulácia je obsiahnutá v predplnených nábojniciach 401a- 40ld schopných naplniť aplikačné zariadenie 10 v určitej dobe.
Obrázky 2 a 4 znázorňujú voliteľné uskutočnenie intravaginálneho aplikačného zariadenia 10 podľa vynálezu. Ako je znázornené, aplikačné zariadenie 10 môže zahrnovať distálny koniec 1_, proximálny koniec 2 a pozdĺžnu os X-X prechádzajúcu zariadením. Obrázok 2 je schematický perspektívny pohľad na zložky aplikačného zariadenia 10, ktoré zahrnuje pretiahnutú trubicu majúcu dodávací koniec 4 a operačný koniec 5. a dutinu 6 prechádzajúcu nimi. Operačný koniec 5. môže zahrnovať uchopovacie usporiadanie 7, také ako protichodné príruby 8a a 8b na uchopenie aplikačného zariadenia 10 počas použitia. V určitých uskutočneniach má pretiahnutá trubica 3 má dĺžkový rozmer asi 6 cm až asi 24 cm, typicky asi 10 cm do asi 18 cm.
Vytláčací člen 11 môže byť vsunuteľne vložený do dutiny 6 pretiahnutej trubice 3 a môže zahrnovať vytláčací koniec 12 a hnací koniec 13. Vytláčací koniec 12 môže zahrnovať plošinu 14 na umiestnenie palca užívateľa alebo prsta na distálne umiestnený vytláčací člen 1 1 v rámci dutiny 6. Piest 15 môže byť vedený koncom 13. vytláčacieho člena 11 a môže mať distálny hrot 16 protiľahlý ku koncu 17. Vrchnák 18 môže byť snímateľné namontovaný na distálny koniec 4 aplikačného zariadenia 10 použitím známych usporiadaní.
Obrázok 3 je pohľad od distálneho konca na aplikačné zariadenie 10 a obrázok 4 je pozdĺžny priečny rez aplikačným zariadením 10 pozdĺž línie 4-4 obrázka 3. V obrázku 4 je piest 1 5 znázornený namontovaný na vodiaci koniec 13 vytláčacieho člena 11 a lokalizovaný v prvej polohe, ktorá poskytuje komoru 20 na obsiahnutie alebo prijatie vopred určeného množstva farmaceutického činidla.
V určitých voliteľných uskutočneniach, komora 20 bude poskytnutá na objem farmakologického činidla od asi 5 ml do 0,1 ml, typicky od asi 2 ml do asi 0,5 ml a prípadne asi 1,0 ml. Vo voliteľnom uskutočnení, vodiaci koniec 1 3 vytláčacieho člena 11 môže byť snímateľné uložený do otvoru 19 piestu 15. V tomto prípadnom uskutočnení ak je vytláčací člen 11 zatiahnutý ku proximálnemu vodiacemu koncu 13 vytláčacieho člena 11, môže byť voľne natiahnutý z dutiny 1 9 a piest 15 nebude vtiahnutý proximálne s vytláčacím členom 11. Táto prípadná poloha môže zabraňovať nasatiu činidla po vytlačení činidla z komory 20 a môže zabraňovať nasatiu tkaniva do dodávacieho konca 4 trubice 3. ak vytláčací člen 11 je vtiahnutý proximálne.
Okrem toho, v určitých prípadných uskutočneniach, dutina 6 môže zahrnovať zarážku 40 takú ako výčnelok 41, ktorý môže vyčnievať do dutiny 6, aby sa zabránilo proximálnemu stiahnutiu piesta 15. Ak je aplikačné zariadenie 10 predplnené činidlom alebo naplnené užívateľom v čase použitia, poloha zarážky 40 môže zabezpečiť fixovaný maximálny objem komory 20, aby sa dosiahlo vopred určené množstvo činidla. Táto zarážka môže výhodne zabrániť užívateľovi prekročiť konkrétnu dávku činidla, ak je aplikpčné zariadenie 10 naplňované činidlom užívateľom pred použitím.
Vrchnák 18 je znázornený pri dodávacom konci 4 ako namontovaný. Vrchnák 18 môže byť zatlačený na vonkajší povrch 35 dodávacieho konca 4. Alternatívne alebo ako prídavok môže vrchnák 1 8 zahrnovať stopku 1 8a, ktorá je namontovaná na distálnom konci J_ dutiny 6. Distálny koniec 1_ dutiny 6 by mohol mať alternatívne závity (nie je znázornené), ktoré môžu zapadať do vhodných závitov (nie sú znázornené), ktoré môžu byť prítomné na vonkajšom povrchu stopky 18a. Vrchnák 18 môže tiež zahrnovať uško 18b, ktoré umožňuje ľahšie uchopenie vrchnáku 18, ak je odstraňovaný z trubice 3.
Vrchnák 18 môže prípadne zahrnovať textúru takú ako vypukliny, vrcholčeky, atd’., na uľahčenie odstraňovania vrchnáku. Označenia, také ako reliéfne šípky môžu byť prípadne pridané na vrchnáku 18 na naznačenie smeru odskrutkovania pri odstraňovaní vrchnáku, čo uľahčuje použitie aplikačného zariadenia.
Na obrázku 5 je vytláčací člen 1 1 distálne zasunutý do polohy, ktorá by mohla spôsobovať vytlačenie farmakologického činidla z komory 20. V ďalšom znázornenom uskutočnení, ak je vytláčací člen 1 1 distálne zasunutý vyčnieva distálny hrot 16 piestu 15 cez distálny koniec 4 pretiahnutej trubice 3. Okrem toho môže byť distálny hrot 1 6 konvexné tvarovaný alebo klenutý navonok na ďalšie zaistenie úplného vytlačenia činidla z komory 20.
Obrázok 6 znázorňuje pohľad zhora na uzavreté uskutočnenie proximálneho konca 2 aplikačného zariadenia 10. V znázornenom uskutočnení vytvára plošina 14 vytláčacieho člena 11 rameno 25 v spojení s vytláčacím koncom 12 vytláčacieho člena 11. Ak vytláčací člen 11 distálne postupuje dutinou 6 môže byť rameno 25 alternatívne zastavené pomocou priliehania proti operačnému koncu 5 pretiahnutej trubice 2, ktorá môže naznačovať úplne dodávanie farmakologického činidla z komory 20 aplikačného zariadenia 10.
Obrázok 7 znázorňuje pohľad zhora na uskutočnenie distálneho konca 1 aplikačného zariadenia 10. Ako je znázornené môže distálny koniec komory 20. dutiny 6 zahrnovať konvergentnú špičku 30. Vonkajší povrch 31 piestu 15 môže tiež zahrnovať konvergentnú špičku 32, ktorá sa rozširuje k distálnemu hrotu 16. Zodpovedajúce konvergentné špičky 30 a 32 môžu uľahčovať doplnenie aplikačného zariadenia farmakologickým činidlom obsiahnutým v komore 20 ak vytláčací člen 11 postupuje distálne. Piest 1 5 tiež môže zahrnovať tesniaci kruh 33 taký ako obvodová príruba 34, ktorá môže presne doliehať proti dutine 6, aby sa zaistilo, že podstatná časť, výhodne všetko farmakologické činidlo bolo odstránené z dutiny 6 ak piest 15 postupuje distálne. Dutina 6 môže mať aspoň dva rozdielne priemery, priemer dutiny LD a priemer aplikačného zariadenia Dd· Typický priemer dutiny Lq môže byť asi 5 až asi 15 mm a typický priemer aplikačného zariadenia môže byť asi od 2 do asi 10 mm. V prípade aplikačného zariadenia 10 s maximálnym komorovým objemom asi 1 ml, dĺžka pretiahnutej trubice 3 môže byť asi 12 až 20 cm, Lp môže byť asi 10 mm a Dd môže byť asi 6 mm. Vonkajší povrch 35 distálneho konca I pretiahnutej trubice 3 môže tiež mať konvergentnú špičku 36 na uľahčenie vloženia distálneho konca ]_ zariadenia 10 do vagíny. Po vytlačení činidla z komory 20 môže konvergentná špička 36 tiež zaistiť, že všetko vydávané činidlo zostáva na mieste dodávania. Napríklad, pri dodávaní činidla na kŕčok môže vaginálna stena obklopujúca distálny koniec 1 tesne pokrývať okolie distálneho hrotu 1. na zotrenie činidla zostáva15 júceho na hrote v porovnaní s aplikátormi majúcimi štvorcovo ukončený (napr. pravouhlý valec) hrot alebo štvorcovo ukončený hrot so zaoblenými rohmi.
Pri držaní aplikačného zariadenia 10 počas používania môže užívateľ položiť palec a ukazovák proximálne na príruby 8a a 8b uchopovacieho zariadenia 7 vo vybranej polohe, zatiaľ čo užívateľov označený prst je položený na plošinu 14 na distálne postupovanie vytláčacieho člena 11, tak že distálny hrot 16 piesta 15 vypudí farmakologické činidlo z komory 20 kvôli dodaniu činidla do intravaginálnej polohy na povrch sliznice krčku maternice.
Obrázok 8 znázorňuje schematický pohľad na zložky alternatívneho uskutočnenia intravaginálneho dodávacieho zariadenia 100. Ako je znázornené na obrázku, dodávacie zariadenie 100 môže zahrnovať proximálny koniec 101, distálny koniec 102 a pozdĺžnu os X-X prechádzajúcu nimi. Pretiahnutá trubica 103 môže mať dodávací koniec 104, operačný koniec 105 a dutinu 106 prechádzajúcu nimi. Vrchnák 1 08 môže byť namontovaný ako zasunovací alebo so závitom na distálny koniec 102 zariadenia 100 ako je opísané vyššie pre vrchnák 18 zariadenia 10. Operačný koniec 105 pretiahnutej trubice 103 môže zahrnovať uchopovacie usporiadanie 107 vrátane hrotu 11 8 na uľahčenie manipulácie so zariadením 100 počas používania. V znázornenom uskutočnení sa hrot 118 môže plynulo rozširovať okolo obvodu operačného konca 105. Avšak je pozitívne, že hrot 118 nemusí byť spojitý, v iných uskutočneniach môže byť hrot 118 vynechaný.
Vytláčací člen 111 môže byť kĺzavo vsunutý do dutiny 106 a môže zahrnovať vytláčací koniec 114 a piest 115 nachádzajúci sa medzi nimi. Vytláčací koniec 1 13 môže zahrnovať plošinu 116 na umiestnenie palca a prsta užívateľa na distálne vedený vytláčací člen 111 počas použitia. Plošina 116 môže mať konkávny povrch 117 na lepšie prispôsobenie hrotu palcu a prstu užívateľa. Piest 120 môže byť pevne namontovaný na vodiaci koniec 114 vytláčacieho člena 1 1 1 alebo vodiaci koniec 1 1 4 môže byť odstrániteľné ukotvený do otvoru 122a pri konci 122. Piest 120 môže zahrnovať distálny hrot 121. V iných uskutočneniach môže byť distálny hrot 120 kovexovaný distálne alebo navonok klenutý na ďalšie zaistenie úplného vytlačenia činidla.
Obrázok 9 znázorňuje pozdĺžny priečny rez aplikačným zariadením 100 obsahujúcim komoru 1 30 na prijatie alebo vytlačenie vopred určeného množstva farmakologického činidla v prípade, že vytláčací člen 111 je proximálne vtlačený do dutiny 106 pretiahnutej trubice 103. Obrázok 10 znázorňuje situáciu, keď vytláčací člen 111 je distálne vedený. Distálny hrot 121 piestu 120 sa môže rozširovať cez distálny koniec 102 pretiahnutej trubice 103.
Obrázok 11 znázorňuje pohľad zhora na distálny koniec 102 zariadenia 100. Obrázok znázorňuje, že komora 130 môže zahrnovať konvergujúcu špičku 13 1 pri distálnom konci 102 dutiny 106. Prípadná konvergujúca špička komory 130 môže byť vytvorená na zapadnutie do zodpovedajúcej konvergujúcej špičky 132 v distálnej časti piesta 120. Konvergujúce povrchy 131 a 132 môžu uľahčovať úplné vytlačenie farmakologického činidla obsiahnutého v komore 130.
Piest 120 tiež môže zahrnovať tesniaci kruh 133 taký ako obvodová príruba, ktorá môže byť namontovaná tesne proti dutine 106 na zaistenie úplného vytlačenia činidla ak piest 120 je vedený distálne. Vonkajší povrch 135 distálneho konca 102 pretiahnutej trubice 103 môže byť zúžený z dôvod diskutovaných vyššie.
Tak ako v aplikačnom zariadení K), v určitých uskutočneniach, dutina 106 môže zahrnovať zarážku 140 takú ako výčnelok 141, ktorý môže vyčnievať do dutiny 106 na zabezpečenie proximálneho spätného pohybu piesta 120. Buď je zariadenie 100 vopred naplnené činidlom alebo ho napĺňa užívateľ pred použitím, poloha zarážky 140 môže zabezpečiť fixovaný maximálny objem komory 130 na obsiahnutie vopred určeného množstva činidla.
Obrázok 12 znázorňuje pohľad zhora na uskutočnenie proximálneho konca 101 zariadenia 100 z obrázka 10, ktorý znázorňuje, že ak vytláčací člen 111 je úplne distálne zasunutý, plošina 1 16 vytláčacieho konca 113 môže byť zapustená v operačnom konci 105 pretiahnutej trubice 103. Tento znak znižuje pravdepodobnosť, že určité alebo celé farmakologické činidlo vytlačené z komory 1 30 bude vtiahnuté späť do komory 1 30 po dodaní kvôli nechcenému proximálnemu vtiahnutiu vytláčacieho člena 11 1 po tom, ako bolo farmakologické činidlo vytlačené.
V určitých uskutočneniach môže byť operačný koniec 105 pretiahnutej trubice 103 a vytláčací koniec 113 vytláčacieho člena 111 konštruovaný tak, aby poskytol počuteľnú a/alebo hmatateľnú odozvu užívateľovi v prípade ak je činidlo úplne vytlačené. V súlade s týmto uskutočnením, operačný koniec 105 dutiny 106 môže zahrnovať vyčnievajúci povrch 145, taký ako výstupok 146 v polohe proximálnej ku plošine 116 v prípade ak vytláčací člen 111 je úplne distálne zasunutý. Plošina 116 môže mať také rozmery, že ak je plošina 116 stiahnutá, distálny pohyb výstupku 146 môže byť počuteľný a pohyb výstupku 146 vytvára hmatový klik na informovanie užívateľa o úplnom vytlačení činidla. Výstupok 146 môže tiež slúžiť na „uzamknutie“ vytláčacieho člena 111 v distálnej časti a môže zabrániť proximálnemu spätnému pohybu vytláčacieho člena 111.
Pozitívne je, že okrem priemeru dutiny Ld a priemeru dodávania Dd, dutina 106 má,tiež priemer Po pri operačnom konci 105. Dutina 106 teda môže mať špičku 150 nachádzajúcu sa medzi priemerom Po a Ld. V dodávacom zariadení 100 majúcom maximálny komorový objem asi 1 ml, dĺžka pretiahnutej trubice 103 i e asi 15 až asi 17 cm, Ld je asi 11 - 15 mm a Dd je asi 7-12 mm.
V alternatívnom uskutočnení, oblasť pretiahnutej trubice 103, znázornená ako paralelné strany (pozri napr. Obr. 9) nachádzajúce sa medzi proximálnym koncom a distálnym koncom, môže mať konvergujúcu špičku od proximálneho konca ku distálnemu koncu. Toto je výhodné pri plnení dodávacieho zariadenia farmakologickým činidlom od proximálneho konca pretiahnutej trubice skôr ako od distálneho konca. Bez použitia špičky ako bolo práve opísané, pokusu stlačiť piest do miesta pozdĺž nezúženej trubice po naplnení formuláciou môže byť bránené pomocou vzduchu, ktorý môže byť zachytený medzi piestovým tesnením a stenou dutiny. Zužovaním pretiahnutej dutiny ako bolo opísané môže byť udržiavaný otvor medzi piestom a stenou, ktorý umožňuje vzduchu unikať v prípade, že piest je vedený distálne. Takéto zúženie by mohlo nastávať postupne po dĺžke pretiahnutej trubice alebo môže nastať náhle zúženie, keď je piest vložený na nastavenie vopred určeného objemu pri distálnom konci pretiahnutej trubice.
Obrázok 13 znázorňuje iné uskutočnenie operačného konca pretiahnutej trubice vhodné pre intravaginálne aplikačné zariadenie 10, 100 v súlade s vynálezom. V súlade s týmto uskutočnením, operačný koniec 201 pretiahnutej trubice 200 môže zahrnovať konfiguráciu, ktorá poskytuje indikátor 203 orientácie zariadenia 200 okolo pozdĺžnej osi X-X. V uskutočnení z obrázku 13, protiľahlé strany 204 a 205 sú lineárne vedené operačným koncom konfigurácie s oválnym priečnym rezom. V tomto uskutočnení sa výčnelok 206 môže rozširovať okolo obvodu operačného konca 201. Vyhovujúce je, že výčnelok môže úplne chýbať alebo je nesúvislý okolo obvodu.
Obrázok 14 znázorňuje ďalšie prípadne uskutočnenie operačného konca pretiahnutej trubice 300 vhodné pre intravaginálne aplikačné zariadenie v súlade s vynálezom. V tomto uskutočnení, operačný koniec 301 pretiahnutej trubice 300 môže zahrnovať konfiguráciu, ktorá je tiež vybavená indikátorom 303 na orientáciu zariadenia 300 okolo pozdĺžnej osi X-X. Operačný koniec 301 môže zahrnovať rohy 304a - 304d. Steny 305a - 305d operačného konca 301 medzi rohmi 304a - 304d vytvárajú konvergujúci zúžovací pohyb od operačného koncového priemeru Po ku dutinovému priemeru Ld· V znázornenom uskutočnení, proximálna orientácia všetkých stien 305a - 305d môže zahrnovať konkávny priestor 306a - 306d rozširujúci sa distálne ku povrchu stien 305a 305d. Okrem toho, plošina 350 vytláčacieho člena (nie je znázornená) môže mať distálny konkávny povrch 351 a štyri rohy 352a - 352d usporiadané párovo s rohmi 304a - 304d stien 305a - 305d. Výčnelok alebo príruby (nie sú znázornené v tomto uskutočnení) môžu alebo nemusia byť prítomné okolo proximálneho okraja operačného konca 301 ako je opísané pre aplikačné zariadenie 10 a 110.
Intravaginálne aplikačné zariadenie môže poskytovať presné dodávanie objemu činidla, ktorý je menší než objemy typicky používané pri iných vaginálnych prípravkoch. Rôzne vaginálne aplikátory sú určené na dodanie asi 5 ml Činidla a aplikácia nie je lokalizovaná, ale skôr je činidlo dodávané do vaginálnej dutiny vo všeobecnosti.
V prípadných uskutočneniach, takých ako sú znázornené na obrázku 15 môže byť aplikačné zariadenie 10 predplnené produktom P kvôli eliminácii možnosti nesprávneho naplnenia aplikačného zariadenia. Avšak ak je zariadenie plnené pred použitím, štruktúra taká ako zarážký v zariadení môže určiť maximálny objem a tým eliminovať zmeny vopred určeného dávkovania.
Akékoľvek z vyššie spomínaných aplikačných zariadení majú dĺžku dostatočnú na to, aby distálny koniec aplikačného zariadenia bol situovaný pri, alebo veľmi uzavretý na, krčku maternice, zatiaľ čo časť aplikátora prechádza cez vagínu a proximálny koniec je polohovaný von z vagíny. Dĺžka aplikátora môže byť konfigurovaná tak, aby zaisťovala dodanie IRM zlúčeniny do najvyššieho konca vaginálnej dutiny, kým proximálny koniec je von z vagíny. Napríklad, dĺžka aplikátora musí byť dostatočná na prispôsobenie sa anatomickým rôznostiam u žien, tak aby liečba žien s dlhšou vaginálnou dutinou bola bezproblémová.
Pri používaní intravaginálneho dodávacieho zariadenia by mohlo byť zariadenie držané pri proximálnom konci medzi palcom a ukazovákom a plošina vytláčacie Člena by tým bola stlačená (napr. vedená distálne) určeným prstom na dodanie činidla.
V prípadných uskutočneniach, vytláčací člen by mohol byť vopred polohovaný v dutine pretiahnutej trubice, pripravený na použitie. Ak je dodávacie zariadenie plnené pred použitím, distálny koniec pretiahnutej trubice môže zahrnovať závity na spojenie so zodpovedajúcimi závitmi zdroja liečiva, ktorým môže byť hliníková tuba, čim sa vytvorí tesné spojenie na prenos liečiva zo zdroja do komory aplikačného zariadenia.
Aplikátor môže byť zabalený do obalového materiálu, ktorý slúži ako bariéra proti vlhkosti a udržuje aplikátor sterilný. Obal môže byť zhotovený z rozličných materiálov vhodných na ochranu farmakologického činidla, takých ako fólie alebo fóliové lamináty (napr. kovové a plastické vrstvy). V určitých uskutočneniach môže obal chrániť proti vlhkosti, úbytku formulácie alebo oxidácií formulácie.
Aplikačné zariadenie by mohlo byť časťou systému alebo komponentom používaným v metóde zahrnujúcej ďalšie časti alebo komponenty. V jednom uskutočnení, systémy a metódy zahrnujú zlúčeninu (IRM) modifikujúcu imunít20 nú odpoveď na liečbu alebo prevenciu stavov spojených s povrchom sliznice. Napríklad, IRM zlúčenina by mohla byť vo formulácií, ktorá môže byť aplikovaná na povrch sliznice krčku maternice pri liečbe cervikálnych stavov vrátane cervikálnej dysplázie takej ako cervikálna intraepiteliálna neoplázia.
V iných uskutočneniach, určité formulácie môžu byť používané na aplikáciu IRM zlúčeniny na povrch sliznice. Formulácie môžu zvyšovať terapeutickú účinnosť IRM zlúčeniny uľahčením prenikania do sliznice alebo zvyšovaním trvania kontaktu IRM zlúčeniny s povrchom sliznice. Farmaceutická formulácia môže obsahovať konzervačný systém, ktorý spôsobí, že formulácie sú vhodné na balenie do kontajnerov na viacnásobné použitie.
IRM zlúčeniny
Ako bolo uvedené vyššie, imidazochinolín amínové, imidazopyridín amínové, 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridín amínové, 1,2-premostené imidazochinolín amínové, tiazolo- a oxazolo- chinolínamínové a pyridínamínové, imidazonaftyridínové a tetrahydroimidazonaftyridín amínové IRM zlúčeniny predkladaného vynálezu majú potvrdenú významnú imunomodulačnú účinnosť. Niektoré zlúčeniny-modifikátori imunitnej odpovede podľa vynálezu zahrnujú lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny definované jedným zo vzorcov I až V uvedených vyššie:
I kde
Ru je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl s 1 až 10 uhlíkovými atómami, hydroxyalkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acyloxyalkyl kde acyloxy skupina je alkanoyloxy s 2 až 4 uhlíkovými atómami alebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov, benzyl, (fenyl)etyl a fenyl, uvedený benzylový, (fenyl)etylový alebo fenylový substituent je prípadne substituovaný na benzénovom kruhu jednou alebo dvoma skupinami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atómami a halogén, za predpokladu, že ak uvedený benzénový kruh je substituovaný dvoma z uvedených skupín, potom uvedené skupiny spoločne obsahujú nie viac než 6 uhlíkových atómov;
R21 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl s jedným až ôsmimi uhlíkovými atómami, benzyl, (fenyl)etyl a fenyl, benzylový, (fenyl)etylový alebo fenylový substituent je prípadne substituovaný na benzénovom kruhu jednou alebo dvoma skupinami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, alkoxy s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a halogén, za predpokladu, že ak benzénový kruh je substituovaný dvoma z uvedených skupín, potom skupiny spoločne obsahujú nie viac než šesť uhlíkových atómov; a každý Ri je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej alkoxy s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, halogén a alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a n je celé číslo od 0 do 2, za predpokladu, že ak n je 2 potom uvedené Ri skupiny spoločne obsahujú nie viac než šesť uhlíkových atómov;
NH2
II kde
R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkenylový reťazec obsahujúci dva až desať uhlíkových atómov a substituovaný nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkenylový reťazec obsahujúci dve až desať uhlíkových atómov, pričom je substituent vybraný zo skupiny obsahujúcej nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci jeden až štyri uhlíkové atómy a cykloalkyl obsahujúci tri až šesť uhlíkových atómov; a cykloalkyl obsahujúci tri až šesť uhlíkových atómov substituovaný nerozvetveným reťazcom alebo rozvetveným alkylovým reťazcom obsahujúcim jeden až štyri uhlíkové atómy; a
R22 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl obsahujúci jeden až osem uhlíkových atómov, benzyl, (fenyl)etyl a fenyl, benzylový, (fenyl)etylový alebo fenylový substituent je prípadne substituovaný na benzénovom kruhu jednou alebo dvoma skupinami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl obsahujúci jeden až štyri uhlíkové atómy, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkoxy reťazec obsahujúci jeden až štyri uhlíkové atómy; a halogén, za predpokladu, že ak benzénový kruh je substituovaný dvoma takýmito skupinami, potom skupiny spoločne obsahujú nie viac než šesť uhlíkových atómov; a každý R.2 je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkoxy reťazec obsahujúci jeden až štyri uhlíkové atómy, halogén a nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl obsahujúci jeden až štyri uhlíkové atómy a n je celé číslo od 0 do 2, za predpokladu, že ak n je 2 potom uvedené R2 skupiny spoločne obsahujú nie viac než šesť uhlíkových a-
III kde
R23 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl s jedným až ôsmimi uhlíkovými atómami, benzyl, (fenyl)etyl a fenyl, benzylový, (fenyl)etylový alebo fenylový substituent je prípadne substituovaný na benzénovom kruhu jednou alebo dvoma skupinami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkoxy reťazec s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a halogén, za predpokladu, že ak benzénový kruh je substituovaný dvoma takýmito skupinami, potom skupiny spoločne obsahujú nie viac než šesť uhlíkových atómov; a každý R.3 je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nerozvetvený reťazec alebo rozvetvenú alkoxy skupinu s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, halogén a nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a n je celé číslo od 0 do 2, za predpokladu, že ak n je 2, potom uvedené R3 skupiny spoločne obsahujú nie viac než šesť uhlíkových atómov;
IV kde
Ri4 je -CHRxRy kde Ry je vodík alebo väzba uhlík-uhlík, za predpokladu, že ak Ry je vodík, Rx je alkoxy skupina s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxy skupina s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, 1-alkinyl s dvoma až desiatimi uhlíkovými atómami, tetrahydropyranyl, alkoxyalkyl kde alkoxy skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy a alkylová skupina ob24 sahuje jeden až štyri uhlíkové atómy, 2-, 3-, alebo 4-pyridyl a za ďalšej podmienky, že ak Ryje väzba uhlík-uhlík, Ry a Rx spoločne vytvárajú tetrahydrofuranylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy a hydroxyalkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami;
R24 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, fenyl a substituovaný fenyl, pričom substituent je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, alkoxy skupina s jedným až štyrmi atómami a halogén; a
R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvenú alkoxy skupinu obsahujúcu jeden až štyri uhlíkové atómy, halogén a nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl obsahujúci jeden až štyri uhlíkové atómy;
V kde
R15 je vybraný zo skupiny obsahujúcej: vodík, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl obsahujúci jeden až šesť uhlíkových atómov a substituovaný nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl obsahujúci jeden až desať uhlíkových atómov, pričom substituent je vybraný zo skupiny obsahujúcej cykloalkyl s troma až šiestimi uhlíkovými atómami a cykloalkyl s troma až šiestimi uhlíkovými atómami substituovaný nerozvetveným reťazcom alebo rozvetveným alkylom obsahujúcim jeden až štyri uhlíkové atómy; nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkenyl obsahujúci dva až desať uhlíkových atómov a substituovaný nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkenyl obsahujúci dva až desať atómov, pričom substituent je vybraný zo skupiny obsahujúcej cykloalkyl s tromi až šiestimi uhlíkovými atómami a cykloalkyl s tromi až šiestimi uhlíkovými atómami substituovaný nerozvetveným reťazcom alebo rozvetveným alkylom s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami; hydroxyalkyl s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami; alkoxyalkyl kde alkoxy skupina obsahuje jeden až Štyri uhlíkové atómy a alkylová skupina obsahuje jeden až šesť uhlíkových atómov; acyloxyalkyl, pričom acyloxy skupina je alkanoyloxy s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami alebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje jeden až šesť atómov; benzyl, (fenyl)etyl; a fenyl; uvedený benzylový, (fenyl)etylový alebo fenylový substituent je prípadne substituovaný na benzénovom kruhu jednou alebo dvomi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, alkoxy s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a halogén, za predpokladu, že ak uvedený benzénový kruh je substituovaný dvoma s uvedených skupín, potom skupiny spoločne obsahujú nie viac než šesť uhlíkových atómov;
R25 je
X
kde
Rs a Ry sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl s jed ným až štyrmi uhlíkovými atómami, fenyl a substituovaný fenyl, pričom sub stituent je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl s jedným až štyrmi uhlíkový mi atómami, alkoxy s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a halogén;
X je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkoxy skupiny s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy a alkylová skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy, hydroxyalkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, halogénalkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, alkýlamido, kde alkylová skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, pričom substituent je alkyl alebo hydroxyalkyl s jedným alebo štyrmi uhlíkovými atómami, azido skupinu, chloro, hydroxy skupinu, 1-morfolino, 1-pyrolidino, alkyltio s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami; a
Rs je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvenú alkoxy skupinu s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, halogén a nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami;
alebo farmaceutický prijateľnú soľ ktoréhokoľvek z vyššie uvedených.
Preferovaný 6,7 kondenzovaný cykloalkylimidazopyridín amínové IRM zlúčeniny sú definované vzorcom VI uvedeným nižšie:
kde m je 1,2 alebo 3;
VI
Rió je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík; cyklický alkyl s troma, štyrmi alebo piatimi atómami; nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl obsahujúci jeden až desať uhlíkových atómov a substituovaný nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl s jedným až desiatimi uhlíkovými atómami, pričom substituent je vybraný žo skupiny obsahujúcej cykloalkyl s tromi až šiestimi uhlíkovými atómami a cykloalkyl s tromi až šiestimi uhlíkovými atómami substituovaný nerozvetveným reťazcom alebo rozvetveným alkylom s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami; fluór- alebo chlóralkyl s jedným až desiatimi uhlíkovými atómami a s jedným alebo viacerými atómami fluóru a chlóru; nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkenyl s dvoma až desiatimi uhlíkovými atómami a substituovaný nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkenyl s dvoma až desiatimi uhlíkovými atómami, pričom substituent je vybraný zo skupiny obsahujúcej cykloalkyl s tromi až šiestimi uhlíkovými atómami a cykloalkyl s tromi až šiestimi uhlíkovými atómami substituovaný nerozvetveným reťazcom alebo rozvetveným alkylom s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami; hydroxyalkyl s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami; alkoxyalkyl, pričom alkoxy skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy a alkylová skupina obsahuje jeden až šesť uhlíkových atómov; acyloxyalkyl, kde acyloxy skupina je alkanoylaoxy skupina s dvoma až štyrmi uhlíkovými atómami alebo benzoyloxy skupina a alkylová skupina obsahuje jeden až šesť uhlíkových atómov, za predpokadu, že akýkoľvek takýto alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkeny, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl alebo acyloxyalkylová skupina nemá substituovaný celý uhlíkový atóm priamo viazaný na dusíkový atóm; benzyl; (fenyl)etyl; a fenyl; uvedený benzylový, (fenyl)etylový alebo fenylový substituent je prípadne substituovaný na benzénovom kruhu jednou alebo dvoma skupinami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl s jedným alebo štyrmi uhlíkovými atómami, alkoxy s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a halogén, za predpokladu, že ak uvedený benzénový kruh je substituovaný dvoma z uvedených skupín, potom skupiny spoločne obsahujú nie viac než šesť uhlíkových atómov;
a -CHRxRy kde
Ry je vodík alebo väzba uhlík-uhlík, za predpokladu, že ak Ry je vodík, Rx je alkoxy skupina s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxy skupina s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, 1-alkinyl s dvoma až desiatimi uhlíkovými atómami, tetrahydropyranyl, alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkových atómov a alkylová skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy, 2-, 3- alebo 4-pyridyl a za ďalšej podmienky, že ak Ryje väzba uhlík-uhlík, Ry a Rx spoločne vytvárajú tetrahydrofuranylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu a hydroxyalkylovú skupinu s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami,
R20 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl obsahujúci jeden až šesť uhlíkových atómov, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený hydroxyalkyl obsahujúci jeden až šesť uhlíkových atómov, morfolinoalkyl, benzyl, (fenyl)etyl a fenyl, benzylový, (fenyl)etylový alebo fenylový substituent je prípadne substituovaný na benzénovom kruhu skupinou vybranou zo skupiny obsahujúcej metyl, metoxy a halogén; a
-C(Rs)(Rt)(X), kde Rs a RT sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, fenyl a substituovaný fenyl, pričom substituent je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, alkoxy skupinu s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a halogén;
X je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkoxy skupinu s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, alkoxyalkyl, pričom alkoxy skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkových atómov a alkylová skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkových atómov, halogénalkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, alkylamido, pričom alkylová skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy, amino, substituovaná amino skupina, pričom substituent je alkyl alebo hydroxyalkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, azido skupina, alkyltio skupina s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a morfolinoalkyl, pričom alkylová skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy a
Rô je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, fluoro, chloro, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl obsahujúci jeden až štyri uhlíkové atómy, a nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený flór- alebo chlóralkyl obsahujúci jeden až štyri uhlíkové atómy a aspoň jeden atóm fluóru alebo chlóru;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Preferované imidazopyridín amínové IRM zlúčeniny sú definované vzorcom VII uvedeným nižšie:
VII kde
Rn je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík; -CFhRw, pričom Rw je vybraný zo skupiny obsahujúcej nerozvetvený reťazec, rozvetvený reťazec alebo cyklický alkyl obsahujúci jeden až desať uhlíkových atómov, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkenyl obsahujúci dva až desať uhlíkových atómov, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený hydroxyalkyl obsahujúci jeden až šesť uhlíkových atómov, alkoxyalkyl, pričom alkoxy skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkových atómov a alkylová skupina obsahuje jeden až šesť uhlíkových atómov a fenyletyl; a -CH=CRzRz, pričom každé Rz je nezávisle nerozvetvený reťazec, rozvetvený reťazec alebo cyklický alkyl s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami;
R27 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený alkyl obsahujúci jeden až osem uhlíkových atómov, nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený hydroxyalkyl obsahujúci jeden až šesť uhlíkových atómov, alkoxyalkyl, pričom alkoxy skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy a alkylová skupina obsahuje jeden až šesť uhlíkových atómov, benzyl, (fenyl)etyl a fenyl, benzylový, (fenyl)etylový alebo fenylový substituent je prípadne substituovaný na benzénovom kruhu skupinou vybranou zo skupiny obsahujúcej metyl, metoxy a halogén; a morfolinoalkyl pričom alkylová skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy;
R.67 a R77 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, za predpokladu, že R.67 a R77 sú spojené a obsahujú nie viac než šesť uhlíkových atómov a ďalšou podmienkou je, že ak R77 je vodík potom Ró7 je iný než vodík a R27 je iný než vodík alebo morfolinoalkyl a ešte ďalšou podmienkou je, že ak Rô7 je vodík potom R77 a R27 sú iné než vodík;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Preferované 1,2-premostené imidazochinolín aminové IRM zlúčeniny sú definované vzorcom VIII uvedeným vyššie:
VIII kde
Zje vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-(CH2)P- kde p je 1 až 4;
-(CH2)a-C(RDRE)(CH2)b-, kde a.a b sú celé čísla a a + b je 0 až 3, RD je vodík alebo alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a Re je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, hydroxy, 31
ORf, kde Rf je alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a -NRgR'g, kde Rg a R'g sú nezávisle vodík alebo alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami; a
-(CH2)a-(Y)-(CH2)b- kde a a b sú celé čísla a a+b je 0 až 3 a Y je O, S, alebo -NRj-, kde Rj je vodík alebo alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami;
a kde q je 0 alebo 1 a Rg je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, alkoxy s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a halogén, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vhodné tiazolo- a oxazolo- chinolínamínové a pyridínamínové zlúčeniny zahrnujú zlúčeniny vzorca IX:
Ŕ49
IX kde:
R19 je vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a selén;
R29 je vybraný zo skupiny obsahujúcej
-vodík
-alkyl
-alkyl-OH
-halogénalkyl
-alkenyl
-alky 1 -X-alky 1
-alkyl-X-alkenyl
-alkenyl-X-alkyl
-alkenyl-X-alkenyl
-alkyl-N(R59)2
-alkyl-N3
-alkyl-O-C(O)-N(R59)2
-heterocyklus
-alkyl-X-heterocyklyl
-alkenyl-X-heterocyklyl
-aryl
-alkyl-X-aryl
-alkenyl-X-aryl
-heteroaryl
-alkyl-X-heteroaryl; a -alkenyl-X-heteroaryl;
R39 a R49 sú každé nezávisle:
-vodík
-X-alkyl
-halogén
-halogénalkyl
-N(R59)2 alebo ak sú spojené, R39 a R49 vytvárajú kondenzovaný aromatický, heteroaromatický, cykloalkylový alebo heterocyklický kruh;
X je vybrané zo skupiny obsahujúcej -0-, -S-, -NR59-, -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)- a väzbu; a každé R59 je nezávisle H alebo Ci-galkyl;
Vhodné imidazonaftyridínové a tetrahydroimidazonaftyridínové IRM zlúčeniny sú tie, ktoré majú vzorec X a XI uvedený nižšie;
X kde
A je =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N-CR=; alebo =CRCR=CR-N=;
Rno je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
vodík
-Ci-2oalkyl alebo C2-2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej :
-aryl
-heteroaryl
-heterocyklyl
-0-Ci_2oalkyl
-0-(C i .2oalkyl)o-i-aryl;
-O-(C i.2oalk y l)o-i-heteroaryl
-O-(C |.2oalkyl)o-i-heterocyklyl
-C i.2oalkoxy karbonyl
-S(0)o-2-C|.2oalkyl
-S(0)o.2-(Ci.2oalkyl)o-i-aryI
-S(0)o-2-(Ci.2oalkyl)o-i-heteroaryl
-S(0)o-2-(Ci-2oalkyl)o-i-heterocyklyl
-Ν(Ι<3ΐο)2
-n3
0X0
-halogén
-N02
-OH; a
-SH; a
-C|.2oaIkyl-NR3io-Q-X-R4io alebo -C2-2oalkenyl-NR3io-Q-X-R4io kde Q je -CO- alebo -SO2-; X je väzba, -O- alebo -NR310- a R410 je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; alebo —C1 _2oalkyl alebo
C2-20alkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-aryl
-heteroaryl
-heterocyklyl
-0-Ci.2oalkyl
-0-(Ci.20alkyl)o.i-aryl;
-O-(C i-2oalkyl)o-i-heteroaryl
-0-(Ci-2oalkyl)o-i-heterocyklyl
-Ci.2oalkoxykarbonyl
-S(0)o-2-Ci.2oalkyl
-S(0)o-2-(Ci-2oalkyl)o-i-aryl
-S(0)o.2-(Ci-2oalkyl)o-i-heteroaryl
-S(0)o-2-(Ci-2oalkyl)o-i-heterocyklyl
-N(R310)2
N R. 3 io-CO-0-Ci.2oalkyl
-N3
0X0
-halogén
-N02
-OH; a
-SH; alebo R4io je _/~y_Y Z
NCRsiok kde Y je -N- alebo -CR-;
R210 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík
-C i. i oalkyl
-C2-ioalkenyl
-aryl
-C i.ioalkyl-O-C m o-alkyl;
-C|.ioalkyl-0-C2-ioalkenyl; a
-Ci-ioalkyl alebo C2-ioalkenyl substituovaný jedným alebo viace rými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH
-halogén
-N(R.3io)2
-CO-N(R3io)2
-CO-C|.ioalkyl
-N3
-aryl
-heteroaryl
-heterocyklyl
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl každý R3io je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci. loalkyl; a každý R je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci.joalkyl, Cj-ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
NH,
XI kde
B je -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-; -C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-;
-C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2- alebo -C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-;
R,,, je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
-vodík
-Ci.2oalkyl alebo C2.2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny:
-aryl
-heteroaryl
-O-Ci.20alkyl
-heterocyklyl
-0-(C1.20alkyl)o.i-aryl;
-0-(Ci.2oalkyl)0.|-heteroaryl
-0-(C].2oalkyl)o-i-heterocyklyl
-Ci-2oalkoxykarbonyl
-S(0)o-2-Ci-2oalkyl
-S(0)o.2-(Ci.2oalkyl)o-i-aryl
-S(0)o-2-(Ci.2oalkyl)o-i-heteroaryl
-S(0)o-2-(Ci.2oalkyl)o-i-heterocyklyl
-N(R3i 1)2
-N3 oxo
-halogén
-NO2
-OH; a
-SH; a
-Ci.2oalkyl-NR3ii-Q-X-R411 alebo -C2-2oalkenyl-'NR3i 1-Q-X-R41 j kde Q je -CO- alebo -SO2-; X je väzba, -O- alebo -NR311- a R4n je aryl; heteroaryl; heterocyklyl; alebo -C|.2oalkyl alebo
C2-2oalkenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-aryl
-heteroaryl
-heterocyklyl
-0-C i-2oalky 1
-0-(Ci-2oalkyl)0.|-aryl;
-0-(Ci.2oalkyl)o-i-heteroaryl
-0-(C|.2oalkyl)o-i-heterocykly!
-Cj.2oalkoxykarbonyl
-S(0)o-2-C)-2oalkyl
-S(0)o-2-(Ci.2oalkyl)o-i-aryl
-S(0)o-2-(Ci-2oalkyl)0-i-heteroaryl
-S(0)o-2-(Ci.2oalkyl)o-i-heterocyklyl
-N(R3Il)2
NR3n-CO-0-C|.2oalkyl
-N3
0X0
-halogén
-NO2
-OH; a
-SH; alebo R411 je
-Λν.Υ_Ζ (0)w (CHJm ^(^•311)2 kde Y je -N- alebo -CR-;
R211 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
-vodík
-Ci.ioalkyl
Z
-C2-ioalkenyl
-aryl
-C Moalkyl-O-C m o-alkyl;
-Ci.ioalkyl-0-C2.ioalkenyl; a
-Ci.ioalkyl alebo C2.ioalkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH
-halogén
-N(R3i 1)2
-CO-N(R3,i)2
-CO-Cj.ioalkyl
-N3
-aryl
-heteroaryl
-heterocyklyl
-CO-aryl; a
-CO-heteroaryl každý R311 je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a C], loalkyl; a každý R je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a Cj.ioalkyl; Ci-ioalkoxy, halogén, trifluórmetyl a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny uvedené vyššie sú zahrnuté v patentoch a v patentových prihláškach menovaných vyššie v kapitole „doterajší stav techniky“, všetky sú v texte začlenené odkazom.
Substituenty Ru až 2m uvedené vyššie sú všeobecne označované „1substituenty“. Preferované 1-substituenty sú alkyl obsahujúci jeden až šesť uhlíkových atómov a hydroxyalkyl obsahujúci jeden až šesť uhlíkových atómov. Prípadne 1-substituent je 2-metylpropyl alebo 2-hydroxy-2-metylpropyl.
Substituenty R21 až R211 uvedené vyššie sú vo všeobecnosti „2substituenty. Prípadné 2-substituenty sú vodík, alkyl s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami, alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy a alkylová skupina obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy a hydroxyalkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami. Prípadne 2-substituent je vodík, metyl, butyl, propyl hydroxymetyl, etoxymetyl alebo metoxyetyl.
V prípade ak n je 0, 1 alebo 2, n je výhodne 0 alebo 1.
IRM farmaceutické formulácie
Množstvo IRM zlúčeniny, ktorá bude terapeuticky účinná v špecifickej situácií bude závisieť na takých okolnostiach ako sú účinnosť konkrétnej zlúčeniny, spôsob podania, konkrétna formulácia a stav, ktorý ma byť liečený. Aj keď v tomto texte sa neurčuje špecifické podávané množstvo, odborníci v danom odbore budú schopní určiť vhodné terapeuticky účinné množstvo na základe uvedených informácií a na základe testovania týchto zlúčenín.
Farmaceutické formulácie opísané nižšie môžu byť použité na topické podanie IRM zlúčenín. Viaceré formulácie sú konkrétne vhodné na topické podanie na povrch sliznice. V niektorých uskutočneniach môžu formulácie ovplyvňovať farmakokinetiku IRM zlúčeniny tak, že znížené koncentrácie IRM poskytujú farmakodynamické účinky ako iné formulácie majúce väčšiu koncentráciu IRM.
Vo všeobecnosti, farmaceutická formulácia podľa vynálezu zahrnuje IRM zlúčeninu, mastnú kyselinu, konzervačný systém a činidlo zvyšujúce viskozitu také ako karbomér. IRM zlúčeniny môžu byť pripravené použitím spôsobov opísaných v uvedených patentoch v kapitole „doterajší stav techniky“, rovnako ako v U.S. patente č. 4,988,815; 5,367,076; 5,175,296; 5,395,937; a 5,741,908, ktoré sú v tomto texte začlenené odkazom. Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky percentuálne údaje sú hmotnostné percentá určené z celkovej hmotnosti kompozície.
Množstvo IRM zlúčeniny prítomnej vo farmaceutickej kompozícií podľa vynálezu, bude množstvo účinné na liečbu cieleného stavu, na prevenciu opakovania stavu alebo na podporu imunity voči stavu. Množstvo IRM zlúčeniny je výhodne od asi 0,1% do asi 9% hmotn. vztiahnutých na celkovú hmotnosť formulácie. Prípadne, množstvo IRM zlúčeniny nie je viac ako asi 5% hmotn. a najvýhodnejšie je asi 0,1 až asi 3% hmotn. pri aplikácii na povrch sliznice.
Konkrétne, farmaceutická formulácia podľa vynálezu je emulziou olej vo vode. Olejová zložka formulácie zahrnuje IRM zlúčeninu a mastnú kyselinu. Mastná kyselina je prítomná vo formulácii v množstve postačujúcom na rozpustenie IRM zlúčeniny. To je vo všeobecnosti asi 2% až asi 45%, typicky asi 10% až asi 30% a výhodne asi 15% až asi 18% hmotn. vztiahnutých na celkovú hmotnosť formulácie. Mastné kyseliny také ako kyselina izosteárová sú vhodné pre formulácie. Alternatívne, IRM zlúčenina môže byť rozpustená v karboxylových kyselinách s lineárnym reťazcom s šiestimi až ôsmimi atómami uhlíka.
Farmaceutická formulácia podľa vynálezu môže tiež zahrnovať emulzifikátor taký ako neiónový surfaktant (povrchovo aktívna látka). Vhodné surfak43 tanty zahrnujú, napríklad, polysorbát 60, sorbitan monostearát, polyglyceryl-4oleát, polyoxyetylén(4)lauryl éter, atď. Pre niektoré formulácie sú výhodné surfaktanty také ako poloxaméry (napr. Pluronic F68 dostupný od BASF, Ludwigschafen, Nemecko) a sorbitan tioleát (napr. Span 85 dostupný od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), buď samotné alebo v kombinácií. Neiónový surfaktant je typicky prítomný v množstve asi 0,5% až asi 10% z celkovej hmotnosti formulácie. Vo výhodných uskutočneniach, množstvo emulzifikátora neprekročí asi 5% z celkovej hmotnosti formulácie a najvýhodnejšie asi 3,5% z celkovej hmotnosti formulácie.
Formulácia podľa vynálezu môže tiež zahrnovať činidlo zvyšujúce viskozitu také ako karbomér, výhodne majúci mukoadhezívne vlastnosti. Karbomér môže byť prítomný v množstve asi 0,1% až asi 8%, výhodne asi 0,5% až asi 4%, výhodnejšie asi 0,5% až asi 3%, najvýhodnejšie asi 1,0% z celkovej hmotnosti formulácie. Vhodné karboméry zahrnujú kyseliny polyakrylové také ako Carbopol 934P, Carbopol 971P, Carbopol 940 a Carbopol 974P dostupné od B.F. Goodrich. Preferovaný karbomér je Carbopol 974P.
V niektorých uskutočneniach, formulácia môže tiež zahrnovať chelatujúce činidlo. Chelatujúce činidlo má funkciu pri chelatovaní kovových iónov. Ak sú prítomné nechelátované kovové ióny môžu potlačiť tvorbu gélu potlačením ionizácie, ktorá uľahčuje tvorbu gélu vo formulácii obsahujúcej karbomér. Prípadné chelatujúce činidlo je etyléndiamíntetraacetát disodný (EDTA) v koncentrácii asi 0,0001 až asi 0,5%, typicky asi 0,0005 až asi 0,1% hmotn. vztiahnutých na celkovú hmotnosť formulácie.
I ' (
Tiež môžu byť pridané konzervačné látky také ako metylparabén, kyselina sorbová, propylén glykol, atď. V jednom prípadnom uskutočnení, metylparabén a kyselina sorbová sú prítomné v koncentráciách od asi 0,05% do asi 0,3%, výhodne asi 0,15% hmotn. z celkovej hmotnosti formulácie a propylén glykol je prítomný v množstvách do asi 30%, výhodne asi 5% hmotn. Bolo zistené, že táto kombinácia konzervačných látok spĺňa testy: Preservation effectiveness Test (PET), 1997 European Pharmacopeia, Test 5.1.3. Efficacy Antimicrobial Preservation - Topical Preparations-A Criteria.
Toto umožňuje, že formulácia je vhodná na použitie do mnoho dávkového aplikátora bez nepriaznivých účinkov na stabilitu formulácie. Metylparabén a kyselina sorbová môžu byť rozpustené v propylén glykole pred pridaním formulácie.
t
Zvyšok farmaceutickej formulácie môže obsahovať vodu, aby vznikla formulácia, ktorá sa môže vymývať z povrchu sliznice normálnym fyziologickým čistiacim mechanizmom.
Okrem toho kvôli mukoadhezívnym vlastnostiam sa do formulácie pridáva karbomér, ktorý zvyšuje viskozitu vytváraním stabilizujúceho gélu. Viaceré faktory, také ako množstvo olejovej fázy, dávka liečiva a množstvo karboméru bude ovplyvňovať hodnotu pH, pri ktorej nastáva tvorba gélu. V niektorých formuláciách, prítomnosť kovových iónov a surfaktantov zvyšuje pH, pri ktorom karbomér bude vytvárať gél. V neprítomnosti chelatizujúceho činidla, alebo v prítomnosti zvýšenej hladiny surfaktantu, hodnota pH, pri ktorej karbomér bude vytvárať gél môže byť zvýšená. Je teda nevyhnutné pridávanie organických alebo anorganických báz alebo iných látok na uľahčenie vzniku gélu. Vhodné anorganické bázy zahrnujú, napríklad, KOH, NaOH, atď. Hodnota pH pre farmaceutickú formuláciu podľa vynálezu je typicky od asi pH 3,0 do asi pH 7,0, výhodne asi od pH 4,0 do asi pH 6,0.
Aplikácie na povrch slinznice
V súlade s vynálezom, kompozície môžu byť aplikované topicky, konkrétne na zmenené epiteliálne povrchy také ako povrchy sliznice. Povrchy sliznice zahrnujú sliznicové membrány také ako bukálne, gingiválne, nazálne, tracheálne, bronchiálne, gastrointestinálne, rektálne, uretrálne, ureterálne, vaginálne, cervikálne, uterinárne, atď. V závislosti na koncentrácii IRM zlúčeniny, na zložení formulácie a na sliznicovom povrchu, terapeutický účinok IRM sa môže rozširovať len na superficiálne vrstvy sliznicového povrchu alebo hlbšie tkanivá od povrchu.
V jednom uskutočnení, uvedené IRM zlúčeniny môžu byť topicky aplikované do vaginálnej alebo supravaginálnej oblasti krčku pri liečbe dysplastických stavov takých ako cervikálna intraepiteliálna neoplázia. V niektorých uskutočneniach, vyššie opísané formulácie sú konkrétne výhodné na cervikálnu aplikáciu IRM zlúčeniny v čase potrebnom na získanie požadovaného terapeutického účinku bez nežiadúcej systémovej absorpcie IRM zlúčeniny.
Cervikálna intraepiteliálna neoplázia (CIN)
Približne 16 000 nových prípadov invazívnej rakoviny krčku je diagnostikovaných každý rok v U.S. napriek rozsiahlemu pozorovaniu žien kvôli skorému zaznamenaniu bunkových zmien. Na túto skupinu pripadá asi 3 000 úmrtí spôsobených cervikálnou rakovinou v U.S. čo je následkom nezachytenia primárnych karcinogénnych metastáz.
Papanicoulaou test (test na prítomnosť rakovinových buniek na krčku maternice) je skríningový test, ktorý bol prijatý v roku 1950 ako metóda na zisťovanie abnormálnych buniek na krčku, vrátane zápalu a dysplázie. Tento test sa široko uplatnil v priemyselných krajinách a má vážny vplyv na mortalitu spojenú s cervikálnou rakovinou. Tento test urýchľuje ukončenie pozorovania vývoja ochorenia s možnosťou terapeutických zásahov (deštrukcia alebo odstránenie) na rakovinové alebo možné rakovinové tkanivo. Táto operatívna liečba je drahá, nepohodlná a spojená s neúspechom, ktorý je z intervalu 2 až 23% a s možnosťou objavenia metastáz. Neúspech liečby bol nedávno dokumentovaný na približne 10% po laserovej liečbe.
Etiologické činidlo (spúšťacie činidlo) pre cervikálnu rakovinu mal byť pôvodne herpes vírus. Keď sa dokázalo, že cytopatické účinky HPV v experimentálnych systémoch veľmi presne kopírovali, čo bolo pozorované počas ochorenia, nastal postupný odklon od pohľadu na herpes vírus smerom k ľudskému papilomavírusu (HPV). Zlepšené experimentálne metódy v poslednej dobe umožňujú charakterizáciu celého spektra HPV subtypov, čo má za výsledok záver, že vysoko rizikové HPV typy (napr. HPV 16, 18 a menej časté 31, 33, 35, 45) sú veľmi pravdepodobným iniciačným faktorom (napr. onkogénne činidlo) pre cervikálnu dyspláziu a následnú rakovinu. Mechanizmus HPV transformácie normálnej bunky na dysplastickú bunku je spojovaný s onkoproteínmi kódovanými HPV (E6 a E7) z vysoko rizikových genotypov viažucich produkty p53 a Rb supresorového génu bunkového tumoru čo sa pre46 javí v narušení kontroly bunkového cyklu, pri ktorom p53 a Rb zohrávajú dôležitú úlohu. Okrem toho, aplikácia týchto molekulárnych metód v epidemiologickom pozorovaní HPV má za následok, že HPV bol izolovaný z približne 93 % cervikálnych tumorov, čo potvrdilo všeobecne prijateľný záver, že HPV infekcia je najdôležitejším iniciačným činidlom pre cervikálnu rakovinu.
Vystavenie vírusu HPV je bežné u sexuálne aktívnych žien, ale to nemusí nutne viesť k dyslázii alebo rakovine u väčšiny vystavených žien. Infikované ženy, ktoré prechovávajú trvalú vírusovú DNA majú asi päť krát väčšiu šancu trvalej dysplázie v porovnaní so ženami, ktoré sú schopné zničiť vírus. Dôležitosť imunitnej odpovede (CMI) sprostredkovanej bunkou na HPV infekciu je potvrdená pozorovaním, že imunitná odpoveď sprostredkovaná protilátkou nie je účinná pri eliminácii získaných infekcií ako je potvrdené faktom, že pacienti s invazívnym cervikálnym nádorom často prejavujú vysoké hladiny protilátky proti vírusovým E6 a E7 proteínom. Táto konkrétna protilátková odpoveď možno odráža rozsiahle antigénové vystavenie v čele rastúceho nádoru. V kontraste s nezávažným účinkom humorálnej imunitnej odpovede zdá sa byť imunitná odpoveď sprostredkovaná bunkou (Th-l-typ odpovede) účinná pri kontrole nádorového rastu. Regresia intraepiteliálnych lézií je sprevádzaná bunkovým infiltrátom obsahujúcim CD4+T-bunky, CD8+T-bunky, bunky prirodzeného zabíjača (NK) a makrofágy. Tento zápalový infiltrát bol zvyčajne spojovaný s nádorovou regresiou, čo je v kontraste so ženami, ktoré majú nedostatočnú schopnosť začať zápalovú odpoveď a so ženami, ktoré mali skúsenosť s progresiou ochorenia. Okrem toho, pacienti s defektom v bunkovej imunitnej odpovede majú zvýšený nárast cervikálnej rakoviny, zatiaľ čo pacienti s poruchami v tvorbe protilátok neprejavujú tú istú náchylnosť.
V jednom prípadnom uskutočnení, pôvodcovia vynálezu predpokladajú topickú aplikáciu IRM zlúčenín pri neinvazívnej liečbe cervikálnych stavov zahrnujúcich cervikálnu intraepiteliálnu neoplaziu (CIN).
Intravaginálne aplikátory pre IRM zlúčeninu
Na získanie prospešného terapeutického alebo profylaktického účinku na cervikálny stav je preferovaná intravaginálna aplikácia tu diskutovanej IRM zlúčeniny. IRM zlúčenina môže byť aplikovaná prostredníctvom dávkovej formulácie alebo pomocou aplikátora, ktorý zaisťuje kontakt IRM zlúčeniny s povrchom sliznice na krčku počas dostatočného času na získanie požadovanéI ho terapeutického účinku. Akékoľvek aplikátory (napr. dispenzery) opisované v tomto texte a/alebo na obrázkoch môžu byť použité na aplikovanie IRM zlúčeniny.
Okrem toho IRM zlúčenina môže byť formulovaná ako čapík a podávaná intravaginálne použitím čapíkového aplikátora. Vhodný čapíkový aplikátor zahrnuje známe trubicové aplikátory na výdaj liečiva do vaginálnej dutiny. Formulácie v súlade s vynálezom môžu tiež byť podávané použitím nádržkového typu aplikátora, takého ako je opisovaný v tomto texte a/alebo na obrázkoch. Príklad vhodného nádržkového typu aplikátora je možné nájsť v U.S. patente č. 5,282,789, ktorý je tu začlenený odkazom.
V prípadnom uskutočnení môže byť IRM zlúčenina podávaná priamo na cervikálnu sliznicu. V jednom takomto uskutočnení môže byť IRM zlúčenina typicky aplikovaná na cervikálnu sliznicu použitím priameho cervikálneho aplikátora, ako bolo opísané alebo použitím cervikálnej kapsule: Jeden príklad vhodnej cervikálnej kapsule je možné nájsť v U.S. patente č. 4,858,624, ktorý je v tomto texte začlenený odkazom. Vhodné IRM formulácie na priamu cervikálnu aplikáciu sú diskutované vyššie a v príkladoch uvedených nižšie. Vo všeobecnosti, IRM zlúčenina formulovaná podľa ktorejkoľvek formulácie A až J v príkladoch uvedených nižšie môže byť vložená do konkávnej oblasti cervikálnej kapsule, ktorá je potom aplikovaná priamo na kŕčok maternice. Tieto formulácie môžu tiež byť aplikované inými typmi aplikačných zariadení zahrnujúcich tie, ktoré sú znázornené na obrázkoch a v texte. IRM zlúčenina je formulovaná tak, aby zahrnovala viskózne činidlo, také ako karbomér na zvýšenie času počas ktorého IRM zlúčenina pôsobí na kŕčok.
Nasledujúce príklady sú zahrnuté na ďalší opis IRM formulácii a spôsobov podľa vynálezu. Príklady nie sú určené na obmedzenie formulácií a spôsobov.
Príklady
Príklad 1
Vyhodnotenie bezpečnosti, farmakokinetiky (PK) a farmakodynamiky (PD) 1(2-metylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (imichimod) aplikovaného na kŕčok
Metódy
Jednodávkovou, náhodnou, dvojnásobne slepou, placebom kontrolovanou vzostupnou dávkovou štúdiou sa vyhodnocovalo päť dávok imichimodu. 50, 100, 150, 200 a 250 mg imichimodu v krémovej formulácii bolo aplikovaných na kŕčok na osem hodín. Zložky formulácie imichimodového krému použitého na túto štúdiu (formulácia A) sú uvedené v tabuľke 1 nižšie. Každá dávková skupina obsahovala osem subjektov (šesť aktívnych a 2 placebo) s dvoma subjektami liečenými ako dávkoví lídry a zvyšných šesť subjektov bolo liečených po prijateľnej odpovedi dávkových lídrov. Bezpečnosť bola stanovená pomocou testu na vedľajšie účinky (AE test), pomocou laboratórnych testov a pomocou kolposkopie s fotodokumentáciou krčku pred dávkovaním a 24 hodín po dávkovaní, 48 hodín po dávkovaní ak by to bolo potrebné. Systémové vystavenie (PK) bolo určené pomocou merania imichimodu a metabolitov po 48 hodinách a PD odpoveď bola určená analýzou séra na cytokíny: faktor a nekrózy tumoru (TNF-α), interferón-a (IFN-a), interleukín-1 receptor proti (IL-1RA), interleukín-6 (IL-6), neopterín (NPT) a 2', 5'-oligoadenylát syntetáza (2' 5'AS) počas dávkovania vo vybraných časoch v priebehu 48 hodín po dávke. Štatistické testy na vyhodnotenie AE (vedľajších účinkov) a demografie, laboratórne testy, vitálne značenia a ECG boli „Fisher's Exact, Wilcoxon Rank-Sum a Kruskall Wallis Tests.“ Zmeny cytokínov medzi dávkovými skupinami boli porovnávané použitím Wilcoxon Rank-Sum a zmeny od základnej línie boli vyhodnocované použitím Spearman Rank Correlation.
V ýsledky
Tridsaťdeväť vo všeobecnosti zdravých, operatívne sterilizovaných, 18 až 50 rokov starých žien s ideálnou telesnou hmotnosťou v rámci 25% odchýlky bolo zahrnutých do štúdie. Všetky ženy mali normálne kolkoskopické výsledky s normálnou a hraničnou dyskariózou na cervikálnu histológiu. Test na vedľajšie účinky (AE) potvrdil u každého z 39 subjektov mierne zvýšenie teploty ako najbežnejší prípad (92%). Neexistovali žiadne rozdiely medzi skupinami s ohľadom na subjekty, u ktorých sa vyskytli jeden alebo viacero prípadov vedľajších účinkov, alebo s ohľadom na výsledky AE testu.(Dva vážne prípady vedľajších účinkov boli spájané s prípadmi zlomeného členka a jeho chirurgickým napravením.). V niektorých laboratórnych parametroch existovali štatisticky významné zmeny a hodnoty rýchlosti neboli považované za klinicky významné. V ECG alebo vo fyzikálnych skúškach neboli rozdiely. Panvové a kolkoskopické vyšetrenia potvrdili niekoľko reakcií pri dvoch zo šiestich prijatých 250 mg dávok prejavujúcich sa cervikálnymi zmenami vo forme malých vezikúl alebo malých vriedkov. Tieto reakcie zmizli v rámci 48 hodín. Potvrdili sa nemerateľné (>5 ng/ml) hladiny séra imichimodu. Podstatné zmeny od základnej línie boli pozorované v IFN a IL-6 v 250 mg skupine a v NPT. 2'5'AS a IL1RA v 150 mg, 200 mg a 250 mg skupín.
Štúdia potvrdila, že jednotlivé dávky imichimodu až do 250 mg aplikované na kŕčok na osem hodín u zdravých dobrovoľníčok sú bezpečné s minimálnym systémovým vystavením. Cervikálna aplikácia dávky > 150 mg zvyšuje systémovú koncentráciu určitých cytokínov.
Tabuľka 1
| Zložky | Formulácia A (% hm/hm) |
| Imichimod | 5,0 |
| kyselina izosteárová | 25,0 |
| benzyl alkohol | 2,0 |
| cetyl alkohol | 2,2 |
| stearyl alkohol | 3,1 |
| biely petrolatum | 3,0 |
| Polysorbát 60 | 3,4 |
| sorbitan monostearát | 0,6 |
| glycerín | 2,0 |
| metyl parabén | 0,2 |
| propyl parabén | 0,02 |
| voda | 52,98 |
| xantánová guma | 0,5 |
| Ph | 5,1 |
| vizkozita (cps) | 0,33 x 105 |
Príklad 2
Príprava farmaceutickej formulácie B
Tento príklad opisuje novú formuláciu na vaginálnu aplikáciu, ktorá je stabilná formulácia s vysokou viskozitou a s dobrou skladovateľnosťou podľa EP testu na konzervačný účinnok (PET kritéria). Hmotnostné percentá zložiek vzhľadom na celú formuláciu (hm/hm%) (formuláciu B) sú znázornené v tabuľke 2 uvedenej nižšie.
Imichimod bol rozpustený v kyseline izosteárovej s Span 85. Pluronic F68, EDTA, Karbopol 974P, propylén glykol, kyselina sorbová a metylparabén sa rozpustili vo vode. Po emulzifikácii za účelom vytvorenia emulzie olej vo vode sa pridal hydroxid sodný na dosiahnutie hodnoty pH asi 5,2. Hodnota pH tejto formulácie môže byť asi z intervalu 4,8 až 6,0.
Tabuľka 2
| Zložky | Formulácia B (% hm/hm) |
| imichimód | 5 |
| kyselina izosteárová | 28 |
| Pluronic F68 | 2,98 |
| čistená voda | 43,78 |
| Karbopol 974P | 1,7 |
| EDTA disodný | 0,05 |
| propylén glykol | 15 |
| kyselina sorbová | 0,15 |
| metylparabén | 0,15 |
| Span 85 | 2,02 |
| 5N NaOH | 1,17 |
| pH | 5,1 |
| viskozita (cps) | 6,4 x 105 |
Príklad 3
Príprava farmaceutických formulácií C až F
Farmaceutické formulácie C až F boli pripravené so zložkami uvedeným nižšie v tabuľke 3. Spôsob prípravy formulácií C až F bol ten istý ako je opiso vaný pri príprave formulácie B v príklade 2.
Tabuľka 3
| zložky | formulácia C (% hm/hm) | formulácia D (% hm/hm) | formulácia D (% hm/hm) | formulácia F (% hm/hm) |
| imichimód | 1,0 | 1,0 | 3,0 | '3,0 |
| kyselina steárová | 5,6 | 28,0 | 16,8 | 28,0 |
| Pluronic F68 | 1,79 | 1,79 | 1,79 | 1,79 |
| čistená voda | 69,05 | 48,30 | 56,25 | 46,75 |
| Karbopol 974P | 2,8 | 2,10 | 2,5 | 1,80 |
| EDTA disodný | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| PG+ | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| kyselina sorbová | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| metylparabén | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| Span 85 | 1,21 | 1,21 | 1,21 | 1,21 |
| 5N NaOH | 3,2 | 2,26 | 3,1 | 2,1 |
| pH | 5,1 | 5,2 | 5,2 | 5,3 |
| vizkozita (cps) | 5,8 x 105 | 8,8 x 105 | 11,0 x 105 | 10,0 x 105 |
+PG je propylén glykol
Príklad 4
Transport imichimodu cez nahú myšiu kožu z dvoch formulácií A a B, obidve pri 5% hm/hm imichimodu.
Obrázok 16 znázorňuje graf výsledkov štúdií imichimódovej penetrácie formulácií A a B z príkladov 1 a 2, použitím nahej myšej koži v súlade s postupom opísaným v U.S. patente č. 5,238,944 v tomto texte začleneným odkazom.
Nahá myšia koža bola odstránená z samice starej päť až sedem týždňov (od firmy Charles River). Koža bola udržiavaná na ľade do použitia. Myšia koža bola namontovaná na difúznu komôrku typu, ktorý je uvedený v U.S. patente č. 5,238,944. Myšia koža bola namontovaná epidermálnou stranou hore medzi vyššie a nižšie časti bunky, ktoré sú držané spoločne prostredníctvom balónovej spojovacej svorky.
Časť komôrky pod namontovanou kožou bola úplne naplnená 0,1 N HCI receptorovou tekutinou, tak aby receptorová tekutina kontaktovala kožu. Receptorová tekutina sa miešala použitím magnetického miešadla a magnetickej podložky.
Približne 100 ± 5 mg formulácie na testovanie bolo aplikovaných na epidermálnu (vyššiu) stranu kože v plochej vrstve len v oblasti kože, ktorá má byť v kontakte s receptorovou tekutinou, pričom koža bola namontovaná na difúznu komôrku. Formulácie boli aplikované na kožu pred pridaním receptorovej tekutiny do bunky pod kožou.
Bunka bola potom prenesená do komory s konštantnou teplotou (31 °). Na udržanie konštantnej teploty sa využívala komora tepelného výmenníka spojená s kúpeľom s konštantnou teplotou so cirkulujúcim vzduchom. Receptorová tekutina bola miešaná pomocou magnetického miešadla na zaistenie homogénnosti vzorky a na zníženie difúznej bariérovej vrstvy na dermálnej bočnej strane kože. V konkrétnych časových intervaloch (1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodín), bol odstránený celý objem receptorovej tekutiny a hneď sa nahradil čerstvou receptorovou tekutinou. Uzatvorená receptorová tekutina bola analyzovaná na obsah imichimódu pomocou konvenčnej vysoko tlakovej chromatografie podľa nasledujúceho:
Detektor: UV pri 258 nm; Mobilná fáza: 25/75 acetonitril/voda obsahujúca 1% trietylamín, 0,2% 1-oktán sulfonát s pH vyrovnaným na 2,0 s H3PO4; Stacionárna fáza: C8 Zorbax RX-C8 5μ; Prietoková rýchlosť: 2 ml/min; bežiaci čas: približne 10 minút.
Kumulatívne množstvo penetrácie bolo zakreslené oproti času na získanie stabilného stavu rýchlosti.
Príklad 5
Transport imichimódu cez nahú myšiu kožu z formulácií C až F s 1% hm/hm a 3% hm/hm imichimódu s rôznymi koncentráciami kyseliny izosteárovej (ISA).
Tabuľka 4 uvedená nižšie poskytuje koncentráciu imichimodu, kyseliny izosteárovej, viskozitu, hodnotu pH a stabilný stav rýchlosti (pg/hodinu) formulácií C až F cez nahú myšiu kožu.
Výsledky sú znázornené v grafe na obrázku 17. Postup používaný na štúdium penetrácie kožou bol ten istý ako je uvedený v príklade 4.
Tabuľka 4
| formulácia | IRM koncentrácia (% hm/hm) | ISA koncentrácia (% hm/hm) | Viskozita (X10'5 cps) | Stabilný stav rýchlosti (gg/hr) |
| C | 1 | 5,6 | 5,8 | 18,1 |
| D | 1 | 28 | 8,8 | 26,1 |
| E | 3 | 16,8 | 11 | 39,9 |
| F | 3 | 28 | 10 | 71,5 |
Príklad 6
Porovnanie farmakokinetiky imichimodu u potkanov po jednotlivej dávke vaginálnej aplikácie formulácie A a formulácie B.
Koncentrácia imichimodu v sére oproti časovým profilom bola porovnávaná u potkanov bez vaječníkov po jednotlivých intravaginálnych dávkach formulácie A alebo formulácie B. Dve 5% hm/hm formulácie boli podávané na poskytnutie dávkovej hladiny 35 mg/kg. Po dávkovaní, každá krysa bola vybavená golierom, aby sa predišlo olizovaniu formulácie. Po asi šiestich hodinách bola vagína opláchnutá a golier sa odstránil. Krvné vzorky boli zachytené pred dávkou a po 0,5, 1, 2, 3, 4 a 24 hodinách po dávke. Kvôli vyššej viskozite formulácie B, intravaginálne podanie potkanom bolo značne ľahšie a zadržiavanie formulácie B bolo lepšie než u formulácie A.
Sérum bolo analyzované pomocou HPLC pre imichimód. Stredné koncentrácie imichimodu v sére v závislosti od času sú znázornené na obrázku 18.
Čas na dosiahnutie maximálnych koncentrácií imichimodu v sére (Tmax) bol po55 dobný (1 hodina) u obidvoch formuláciách. Avšak, maximálna koncentrácia imichimódu (Cmax) pre formuláciu B bola približne 1,6 krát väčšia než pre formuláciu A a príslušná plocha pod krivkou oproti času (AUC) bola 3,3 krát väčšia (obrázky 19A a 19B). Na základe týchto údajov, rýchlosť a rozsah absorpcie imichimódu bola väčšia u formulácie B než u formulácie A.
Príklad 7
Príprava farmaceutickej formulácie G
Pomer hm/hm% zložiek pre formuláciu G je znázornený v tabuľke 5. Olejová fáza bola pripravená podľa nasledujúceho. Imichimód (20,0 g) bol pomaly pridaný za miešania do kyseliny izosteárovej (3000 g). Zmes bola miešaná a zahrievaná, ak to bolo nevyhnutné, až do 55 °C na uľahčenie rozpustenia imichimódu. Po celkovom rozpustení sa odstránil zdroj zahrievania. Pridal sa tioleát sorbitanu (200 g) a dôkladne sa miešal. Karbomér 974 sa pomaly pridal za miešania. Miešanie pokračovalo až do kým karbomér nebol homogénne dispergovaný v olejovej fázy. Olejová fáza sa potom nechala ochladiť na teplotu menšiu než 30 °C.
Vodná fáza bola pripravená následovne. Kyselina sorbová (30,0 g) a metylparabén (40,Og) boli pridané do miešaného propylén glykolu (1000 g). Výsledná zmes sa potom miešala a zahrievanie sa zjemnilo (< 45 °C) až do kým sa nezískal roztok. Zahrievací zdroj sa odstránil. Polaxamer 188 (500 g) bol pridaný do roztoku. Výsledná zmes sa miešala až do kým polaxamér dôkladne nezvlhol. Výsledná zakalenina sa potom pridala do roztoku edetátu disodného (10,0 g) v prečistenej vode (13950 g). Výsledná zmes sa miešala až do kým sa nezískal čistý roztok.
Roztok hydroxidu sodného bol pripravený rozpustením peletov hydroxidu sodného (50 g) v čistenej vode (1000 g).
Olejová fáza sa pridala do vodnej fázy a potom sa pridal roztok hydroxidu sodného. Výsledná zmes bola miešaná minimálne 30 minút až do kým sa ne56 získal hladký a lesklý krém. Hodnota pH bola určená a upravená, ak to bolo nevyhnutné, na 5,6 - 5,8 pomocou roztoku hydroxidu sodného.
Príklad 8
Príprava farmaceutických formulácií H až J
Farmaceutické formulácie H až J bola pripravené použitím spôsobu z príkladu 7. Pomer hm/hm% zložiek vo formuláciách je znázornený v tabuľke 5 uvedenej nižšie.
Tabuľka 5
| zložka formulácie | G (% hm/hm) | H (% hm/hm) | I (% hm/hm) | J (% hm/hm) |
| kyselina izosteárová 1824} | 15,00 | 15,00 | 15,00 | 18,00 |
| imichimód | 0,10 | 0,50 | 1,50 | 3,00 |
| sorbitan trioleát | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| propylén glykol | 5,0 | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| kyselina sorbová | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| metylparabén | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
| čistená voda | 75,00 | 74,60 | 73,60 | 69,10 |
| edetán disodný | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Polaxamer 188 | 2,50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Karbomér 974 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| hydroxid sodný | qs | qs | qs | qs |
| Celkových % hm/hm | 100 | 100 | 100 | 100 |
V súlade z už diskutovaným, bolo pozitívne, že imidazochinolínové amíny, imidazopyridínové amíny, 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyri- dínové amíny a 1,2-premostené imidazochinolínové amíny podľa predkladaného vynálezu sú prospešné pri liečbe sliznice spojenej so stavmi zahrnujúcimi cervikálne dysplázie. Okrem toho, zahrnuté farmaceutické formulácie sú obzvlášť vhodné na topickú aplikáciu IRM zlúčeniny na povrch sliznice.
Z už uvedeného opisu a príkladov bolo evidentné, že modifikácie a obmeny môžu byť vykonané na zlúčeninách, formuláciách, zariadeniach, systémoch a spôsoboch uvedených v tomto texte. Iné uskutočnenia budú zrejmé odborníkom v odbore. Opis a príklady sú považované len za príkladné.
Claims (41)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Systém na liečbu stavu spojeného s povrchom sliznice, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:zlúčeninu modifikujúcu imunitnú odpoveď (ÍRM) vybranú z imidazochinolínových amínov, imidazopyridínových amínov, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridínových amínov, 1,2-premostených imidazochinolínových amínov a ich farmaceutický prijateľné soli; a aplikačné zariadenie na aplikáciu IRM zlúčeniny na povrch sliznice.
- 2. Systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že IRM zlúčenina je 1-(2-metylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c]-chinolín-4-amín.
- 3. Systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že IRM zlúčenina je 4-amino-a,a-dimetyl-2-etoxymetyl-l H-imidazo [4,5-c]-chinolín- 1-etanol.
- 4. Systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že systém ďalej obsahuje farmaceutickú formuláciu obsahujúcu:-IRM zlúčeninu;-aspoň jednu mastnú kyselinu; a-konzervačný systém obsahujúci propylén glykol.
- 5. Systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aplikačné zariadenie je predplnené terapeuticky účinným množstvom IRM zlúčeniny.
- 6. Systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že IRM zlúčenina je obsiahnutá v kontajneri oddelenom od zariadenia.
- 7. Systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje meracie značky na aplikačnom zariadení na pomáhanie užívateľovi pri určení množstva IRM zlúčeniny v aplikačnom zariadení.
- 8. Systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že stav spojený s povrchom sliznice je cervikálna dysplázia.
- 9. Systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že povrch sliznice je sliznica krčka maternice.
- 10. Systém podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že povrch sliznice je na vaginálnej časti krčku.
- 11. Systém podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že stav spojený s povrchom sliznice je cervikálna intraepiteliálna neoplazia.
- 12. Systém podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aplikačné zariadenie obsahuje: dutú trubicu obsahujúcu distálny dodávací koniec a proximálny koniec; a piest kĺzavo zasunutý do trubice.
- 13. Systém podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje člen prispôsobený na vyvolanie pohybu piesta smerom ku distálnemu koncu.
- 14. Systém podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že zariadenie je prispôsobené na hraničný vťahovací pohyb člena smerom ku proximálnemu koncu ak je piest situovaný susediac s distálnym koncom.
- 15. Systém podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že piest je odstrániteľné spojený s členom.
- 16. Systém podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že člen je kĺzavo zasunutý do dutej trubice.
- 17. Systém podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje zarážku limitujúcu vťahovací pohyb piesta smerom ku proximálnemu koncu.
- 18. Systém podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že piest obsahuje časť rozširujúcu sa od distálneho konca, ak je piest polohovaný vo svojej najvzdialenejšej polohe od proximálneho konca.
- 19. Systém podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že distálny koniec je zúžený na svojom vonkajšom povrchu.
- 20. Systém podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že člen má dĺžku kratšiu, než rozmer medzi proximálnym koncom a piestom, ak je piest polohovaný vo svojej najvzdialenejšej polohe od proximálneho konca.
- 21. Systém na liečbu stavu spojeného s povrchom sliznice, vyznačujúci sa tým, že systém obsahuje:zlúčeninu modifikujúcu imunitnú odpoveď (IRM) vybranú z imidazochinolínových amínov, imidazopyridínových amínov, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridínových amínov, imidazonaftyridínových amínov, oxazolochinolínových amínov, tiazolochinolínových amínov, 1,2premostených imidazochinolínových amínov a ich farmaceutický prijateľné soli; a aplikačné zariadenie na aplikáciu IRM zlúčenina na povrch sliznice.
- 22. Systém podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že IRM zlúčenina je l-(2metylpropyl)-l H-imidazo[4,5-c]-chinolín-4-amín.
- 23. Systém podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že IRM zlúčenina je 4amino-a,a-dimetyl-2-etoxymetyl-lH-imidazo[4,5-c]-chinolín-l -etanol.
- 24. Systém podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že IRM zlúčenina je 2propyl[l ,3]tiazolo[4,5-c]chinolín-4-amín.
- 25. Systém podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že systém ďalej obsahuje farmaceutickú formuláciu obsahujúcu:-IRM zlúčeninu;-aspoň jednu mastnú kyselinu; a-konzervačný systém obsahujúci propylén glykol.
- 26. Systém podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že aplikačné zariadenie je predplnené terapeuticky účinným množstvom IRM zlúčeniny.
- 27. Systém podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že IRM zlúčenina je obsiahnutá v kontajneri oddelenom od zariadenia.
- 28. Systém podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje meracie značky na aplikačnom zariadení na pomáhanie užívateľovi pri určení množstva IRM zlúčeniny v aplikačnom zariadení.
- 29. Systém podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že stav spojený s povrchom sliznice je cervikálna dysplázia.
- 30. Systém podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že povrch sliznice je na krčku maternice.
- 31. Systém podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že povrch sliznice je na vaginálnej časti krčku.
- 32. Systém podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že stav spojovaný s povrchom sliznice je cervikálna intraepiteliálna neoplázia.
- 33. Systém podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že aplikačné zariadenie obsahuje:dutú trubicu obsahujúcu distálny dodávací koniec a proximálny koniec; aI , I piest klzavo zasunutý do trubice.
- 34. Systém podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje člen prispôsobený na vyvolanie pohybu piesta smerom ku distálnemu koncu.
- 35. Systém podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že zariadenie je prispôsobené na hraničný vťahovací pohyb člena smerom ku proximálnemu koncu ak je piest situovaný susediac s distálnym koncom.
- 36. Systém podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že piest je odstrániteľné spojený s členom.
- 37. Systém podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že člen je klzavo zasunutý do dutej trubice.
- 38. Systém podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje zarážku limitujúcu vťahovací pohyb piesta smerom ku proximálnemu koncu.
- 39. Systém podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že piest obsahuje časť rozširujúcu sa od distálneho konca, ak je piest polohovaný vo svojej najvzdialenejšej polohe od proximálneho konca.
- 40. Systém podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že distálny koniec je zú žený na svojom vonkajšom povrchu.
- 41. Systém podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že člen má dĺžku kratšiu než rozmer medzi proximálnym koncom a piestom, ak je piest polohová ný vo svojej najvzdialenejšej polohe od proximálneho konca.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21342000P | 2000-06-22 | 2000-06-22 | |
| US09/676,339 US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2000-09-29 | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| PCT/US2001/019979 WO2001097795A2 (en) | 2000-06-22 | 2001-06-22 | Systems and methods for treating a mucosal surface |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17812002A3 true SK17812002A3 (sk) | 2003-05-02 |
Family
ID=26908067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1781-2002A SK17812002A3 (sk) | 2000-06-22 | 2001-06-22 | Systémy a spôsoby liečby povrchu sliznice |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1296644A2 (sk) |
| JP (1) | JP2004508851A (sk) |
| CN (1) | CN1273110C (sk) |
| AU (1) | AU2001270081A1 (sk) |
| BR (1) | BR0112386A (sk) |
| CA (1) | CA2410208A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20024175A3 (sk) |
| EE (1) | EE200200705A (sk) |
| HR (1) | HRP20021024A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0301233A2 (sk) |
| IL (1) | IL153087A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02012524A (sk) |
| NO (1) | NO20026067L (sk) |
| NZ (1) | NZ523073A (sk) |
| PL (1) | PL361975A1 (sk) |
| SK (1) | SK17812002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001097795A2 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2006503914A (ja) | 2002-10-21 | 2006-02-02 | エムジーアイ ファーマ バイオロジックス インコーポレイテッド | ヒトパピローマウイルス媒介性疾患を治療するための組成物および方法 |
| WO2005041847A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | University Hospitals Of Cleveland | Method and apparatus for applying medication to internal tissue |
| CA2597092A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5939090A (en) * | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| EP1140091B1 (en) * | 1999-01-08 | 2005-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia |
-
2001
- 2001-06-22 EP EP01948622A patent/EP1296644A2/en not_active Withdrawn
- 2001-06-22 JP JP2002503272A patent/JP2004508851A/ja not_active Abandoned
- 2001-06-22 HU HU0301233A patent/HUP0301233A2/hu unknown
- 2001-06-22 PL PL36197501A patent/PL361975A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 EE EEP200200705A patent/EE200200705A/xx unknown
- 2001-06-22 CZ CZ20024175A patent/CZ20024175A3/cs unknown
- 2001-06-22 SK SK1781-2002A patent/SK17812002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 WO PCT/US2001/019979 patent/WO2001097795A2/en not_active Ceased
- 2001-06-22 AU AU2001270081A patent/AU2001270081A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 IL IL15308701A patent/IL153087A0/xx unknown
- 2001-06-22 NZ NZ523073A patent/NZ523073A/xx unknown
- 2001-06-22 MX MXPA02012524A patent/MXPA02012524A/es active IP Right Grant
- 2001-06-22 BR BR0112386-6A patent/BR0112386A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 CN CNB018115144A patent/CN1273110C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 CA CA002410208A patent/CA2410208A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 HR HR20021024A patent/HRP20021024A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-17 NO NO20026067A patent/NO20026067L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2410208A1 (en) | 2001-12-27 |
| EE200200705A (et) | 2004-08-16 |
| EP1296644A2 (en) | 2003-04-02 |
| MXPA02012524A (es) | 2003-04-10 |
| WO2001097795A2 (en) | 2001-12-27 |
| NO20026067L (no) | 2003-02-17 |
| PL361975A1 (en) | 2004-10-18 |
| HRP20021024A2 (en) | 2005-02-28 |
| NO20026067D0 (no) | 2002-12-17 |
| IL153087A0 (en) | 2003-06-24 |
| CN1273110C (zh) | 2006-09-06 |
| JP2004508851A (ja) | 2004-03-25 |
| NZ523073A (en) | 2005-04-29 |
| WO2001097795A3 (en) | 2002-04-04 |
| AU2001270081A1 (en) | 2002-01-02 |
| BR0112386A (pt) | 2003-06-10 |
| HUP0301233A2 (hu) | 2003-08-28 |
| CN1437463A (zh) | 2003-08-20 |
| CZ20024175A3 (cs) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6706728B2 (en) | Systems and methods for treating a mucosal surface | |
| US6245776B1 (en) | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier | |
| US6486168B1 (en) | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier | |
| EP1495758A2 (en) | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier | |
| US9642998B2 (en) | Pump systems and methods for storing and dispensing a plurality of precisely measured unit-doses of imiquimod cream | |
| US20060216333A1 (en) | Methods related to the treatment of mucosal associated conditions | |
| SK17812002A3 (sk) | Systémy a spôsoby liečby povrchu sliznice | |
| RU2349321C2 (ru) | Системы и способы лечения поверхности слизистых оболочек | |
| AU2006252154A1 (en) | Systems and methods for treating a mucosal surface | |
| KR102666078B1 (ko) | 항바이러스성 화합물을 포함하는 질내 적용 가능한 장치 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |