KR102666078B1 - 항바이러스성 화합물을 포함하는 질내 적용 가능한 장치 - Google Patents
항바이러스성 화합물을 포함하는 질내 적용 가능한 장치 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항바이러스성 화합물을 방출하는 질내 적용 가능한 장치의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 적어도 1종의 항바이러스 활성 화합물, 특히 항헤르페스 화합물 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 (이하에 "프리텔리비어"로도 지칭됨) 또는 그의 염을 방출하는 매트릭스를 포함하는 질 고리에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 헤르페스 감염의 치료 및 예방에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항바이러스성 화합물을 방출하는 질내 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항헤르페스 화합물 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 (이하에 "프리텔리비어(Pritelivir)"로도 지칭됨) 또는 그의 염을 포함한, 적어도 1종 이상의 항바이러스 약물 물질의 질 투여를 위한 질내 고리(intravaginal ring) 장치에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 헤르페스 감염의 치료 및 예방에 관한 것이다.
단순 헤르페스 바이러스 (HSV)는 인간에서 다양한 기관, 예를 들어 피부, 입, 인후, 눈, 중추신경계 및 항문생식기 영역의 감염을 빈번히 유발한다. HSV는 HSV 1형 (HSV-1) 및 HSV 2형 (HSV-2)의 두 유형으로 구분할 수 있다. HSV-1은 주로 피부, 입, 인후, 눈, 중추 신경계를 감염시키지만, HSV-2는 주로 항문생식기 감염의 원인이 된다. 그러나, HSV의 두 유형 모두 상기 기관 중 어느 하나를 감염시킬 수 있다.
HSV-1 및/또는 HSV-2 감염은 구순 헤르페스 (주로 HSV-1 감염으로 인한 입술의 발진), 생식기 헤르페스 (주로 HSV-2 감염으로 인한 것)와 같은 질환의 원인이나, 드물게는 심각한 질환 예컨대 각막염 및 뇌염을 또한 유발할 수 있다. 바이러스는 전세계에 도처에 존재하는 식으로 분포되어 있다. 단순 헤르페스 감염의 치료에서 사용되는 널리 공지된 약물은 아시클로비어 (2-아미노-1,9-디히드로-9-((2-디히드록시에톡시)메틸)-6H-퓨린-6-온)이며, 이는 바이러스성 데옥시리보핵산 (DNA) 폴리머라제의 특이적 억제제이다.
항문생식기 감염은 일반적으로 성교로 인해 발생한다. 남성은 여성보다 덜 빈번히 감염된다. 콘돔은 HSV-감염으로부터 보호를 제공한다. 따라서 콘돔을 사용하지 않은 보호되지 않은 성교는 바이러스가 이전에 감염되지 않은 개인에게 퍼질 수 있는 기회를 나타낸다. 추가로, 특히, 질 헤르페스 감염은 신생아의 산후 감염에 대한 드물지만 심각한 위험을 나타낸다. 질은 약물 전달, 특별히 박테리아, 곰팡이 및 원충 감염과 같은 상이한 질환의 국소 치료, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 예방, 피임제, 살정제 또는 분만-유도제의 전달 및 전암성 병변의 치료를 위한 중요한 적용 부위이다 [Pereira R.R., Bruschi M.L., Vaginal mucoadhesive drug delivery systems, Drug Dev. Ind. Pharm. 2012; 38:643-652; Hussain A., Ahsan F., The vagina as a route for systemic drug delivery, J. Control. Release, 2005;103:301-313; Valenta C., The use of mucoadhesive polymers in vaginal delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 2005; 57: 1692-1712]. 이는 전신 약물 전달을 위한 대체 경로의 역할을 또한 할 수 있다 [Owen D.H., Katz D.F., A vaginal fluid simulant. Contraception 1999; 59:91-95]. 동시에 자극이 없고, 생체적합성이며, 생체안정성이고 유효량의 활성 성분의 방출을 보장하는 질내 장치를 제공하는 것은 도전과제이다. 이들 성분은 과도한 속도로 방출되어서는 안 되나, 이를 필요로 하는 환자의 원하는 치료 기간에 걸쳐 각각의 활성 성분의 유효량을 제공하기에 적합하여야 한다. WO2014/113693 A1은 pH-반응성 질내 약물 전달을 위한 변형 방출 삼투 펌프를 개시하고, HSV 감염이, 예를 들어, 아시클로비어, 및 다른 항바이러스성 약물을 사용하여 치료될 수 있다는 긴 목록을 언급한다. 그러나, 헤르페스 감염, 특히 생식관의 HSV 감염을 치료 및 예방하기 위한 신규하고 유효한 수단 및 방법을 제공할 필요가 있다.
본 발명은 상기 목적을 해결하고, 프리텔리비어의 투여를 위한 질내 장치뿐만 아니라 이를 사용하는 방법을 제공한다. 프리텔리비어는 WO2006103011A1에 개시된 바와 같이 HSV (각각 1형 및 2형)의 치료에서 유용한 실험적 항바이러스성 화합물이다. 이는 바이러스성 헬리카제-프리마제 효소 복합체를 표적화함으로써 HSV 복제를 억제하는 신규한 부류의 항바이러스제 중 첫 번째를 나타낸다. 프리텔리비어는 아시클로비어와 같은 생식기 HSV-2 감염의 치료에 사용되는 보다 통상적인 뉴클레오시드 유사체와 달리, 인산화에 의한 활성화를 필요로 하지 않으며 이는 감염되지 않은 세포에서 활성이다. 프리텔리비어는 뉴클레오시드 유사체에 내성을 갖는 균주를 포함하여, HSV-1 및 HSV-2 단리물에 대해 강력한 시험관내 활성을 나타내며, 기니 피그의 생식기 감염의 연구를 포함한, 동물 연구에서 효능을 나타냈다. 프리텔리비어는 달리 생식기 헤르페스를 가진 건강한 남성과 여성에서 용량-의존 방식으로 병변이 있는 날 및 생식기 HSV 흘림의 속도를 감소시키는 것으로 또한 보고되었다 [Wald, A., et al., Effect of Pritelivir Compared With Valacyclovir on Genital HSV-2 Shedding in Patients With Frequent Recurrences: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2016. 316(23): p. 2495-2503; Wald, A., et al., Helicase-primase inhibitor pritelivir for HSV-2 infection. N Engl J Med, 2014. 370(3): p. 201-10].
도 1: 1:1 이소프로판올/H2O 혼합물 중 2.887분 (도 1(A) 및 도 1B의 2.884분)에서 가장 큰 피크를 가진 프리텔리비어 유리 염기 (A) 및 프리텔리비어 메실레이트 염 (B)의 8 μg/mL 용액에 대한 대표적인 HPLC 크로마토그램.
도 2: 프리텔리비어 유리 염기의 대표적인 DSC (시차 주사 열량측정법) 및 TGA (열중량 분석). 프리텔리비어는 두 열적 전이, 118℃에서 더 작은 열적 전이 (결정화의 용매 손실 및/또는 다형체성 전이로 인한) 및 206℃에서 주요 결정질 용융물을 나타낸다
도 3: DDU 4320 실리콘 탄성중합체 중 10% w/w 프리텔리비어 유리 염기를 포함하는 샘플의 대표적인 DSC 곡선. 10% w/w 농도에서 실리콘 탄성중합체에 혼입될 경우 프리텔리비어 유리 염기에 대해 완전히 유사한 열적 거동이 관찰된다
도 4: 프리텔리비어 메실레이트 염의 대표적인 DSC (시차 주사 열량측정법) 및 TGA (열중량 분석). 공급된 프리텔리비어 메실레이트 염 물질은, 210℃ 초과에서 약물 분해의 증거와 함께, 110-170℃ 범위의 매우 광범위한 전이를 나타냈다. 수반되는 TGA 데이터에 기초하여, 이 광범위한 전이는 두 공정: 120 내지 160℃의 용매 손실에 이어서, 170℃에서 결정질 프리텔리비어 메실레이트 염 물질의 용융으로 인한 것으로 보인다.
도 5: DDU 4320 실리콘 탄성중합체 중 10% w/w 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 샘플의 대표적인 DSC 곡선. 프리텔리비어 메실레이트 염 + 실리콘 샘플에 대해 관찰된 열적 전이
도 6: 매트릭스형(matrix-type) 실리콘 탄성중합체 질 고리 (A)로부터의 프리텔리비어 유리 염기 (PVR) 및 프리텔리비어 메실레이트 염 (PVR-M) 둘 다의 시험관내 방출 데이터. 일일 방출 데이터로부터의 누적 방출 대 시간 (B) 및 누적 방출 대 루트 시간 (C) 플롯
도 7: 암컷 원숭이에게 40 mg 프리텔리비어 유리 염기 또는 49.6 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후 평균 프리텔리비어 유리 염기 혈장 농도-시간 프로파일 (상 1)
도 8: 암컷 원숭이에게 240 mg 프리텔리비어 유리 염기 또는 297 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후 평균 프리텔리비어 유리 염기 혈장 농도-시간 프로파일 (상 2)
도 9: 암컷 원숭이에게 40 mg 프리텔리비어 유리 염기 또는 49.6 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후 질액 중 프리텔리비어 유리 염기의 평균 농도-시간 프로파일 (상 1)
도 10: 암컷 원숭이에게 240 mg 프리텔리비어 유리 염기 또는 297 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후 질액 중 프리텔리비어 유리 염기의 평균 농도-시간 프로파일 (상 2)
도 11: HSV에 대한 조직 농도 대 세포 배양 EC50 값 비교
도 2: 프리텔리비어 유리 염기의 대표적인 DSC (시차 주사 열량측정법) 및 TGA (열중량 분석). 프리텔리비어는 두 열적 전이, 118℃에서 더 작은 열적 전이 (결정화의 용매 손실 및/또는 다형체성 전이로 인한) 및 206℃에서 주요 결정질 용융물을 나타낸다
도 3: DDU 4320 실리콘 탄성중합체 중 10% w/w 프리텔리비어 유리 염기를 포함하는 샘플의 대표적인 DSC 곡선. 10% w/w 농도에서 실리콘 탄성중합체에 혼입될 경우 프리텔리비어 유리 염기에 대해 완전히 유사한 열적 거동이 관찰된다
도 4: 프리텔리비어 메실레이트 염의 대표적인 DSC (시차 주사 열량측정법) 및 TGA (열중량 분석). 공급된 프리텔리비어 메실레이트 염 물질은, 210℃ 초과에서 약물 분해의 증거와 함께, 110-170℃ 범위의 매우 광범위한 전이를 나타냈다. 수반되는 TGA 데이터에 기초하여, 이 광범위한 전이는 두 공정: 120 내지 160℃의 용매 손실에 이어서, 170℃에서 결정질 프리텔리비어 메실레이트 염 물질의 용융으로 인한 것으로 보인다.
도 5: DDU 4320 실리콘 탄성중합체 중 10% w/w 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 샘플의 대표적인 DSC 곡선. 프리텔리비어 메실레이트 염 + 실리콘 샘플에 대해 관찰된 열적 전이
도 6: 매트릭스형(matrix-type) 실리콘 탄성중합체 질 고리 (A)로부터의 프리텔리비어 유리 염기 (PVR) 및 프리텔리비어 메실레이트 염 (PVR-M) 둘 다의 시험관내 방출 데이터. 일일 방출 데이터로부터의 누적 방출 대 시간 (B) 및 누적 방출 대 루트 시간 (C) 플롯
도 7: 암컷 원숭이에게 40 mg 프리텔리비어 유리 염기 또는 49.6 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후 평균 프리텔리비어 유리 염기 혈장 농도-시간 프로파일 (상 1)
도 8: 암컷 원숭이에게 240 mg 프리텔리비어 유리 염기 또는 297 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후 평균 프리텔리비어 유리 염기 혈장 농도-시간 프로파일 (상 2)
도 9: 암컷 원숭이에게 40 mg 프리텔리비어 유리 염기 또는 49.6 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후 질액 중 프리텔리비어 유리 염기의 평균 농도-시간 프로파일 (상 1)
도 10: 암컷 원숭이에게 240 mg 프리텔리비어 유리 염기 또는 297 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후 질액 중 프리텔리비어 유리 염기의 평균 농도-시간 프로파일 (상 2)
도 11: HSV에 대한 조직 농도 대 세포 배양 EC50 값 비교
본 발명을 상세히 기재하기 전에, 기재 전반에 걸쳐 사용된 특정 기술 용어에 대한 정의를 제공하는 것이 적절하다고 여겨진다. 비록 본 발명은 특정한 실시양태에 대하여 기재될 것이긴 하지만, 이 기재가 제한적인 의미로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 예시적인 실시양태를 상세히 기재하기 전에, 본 발명을 이해하는데 중요한 정의가 제공된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 분명히 달리 지시하지 않는 한 각각의 복수를 또한 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "약" 및 "대략"은 해당 특징의 기술적 효과를 여전히 보장하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 수 있는 정확도의 간격을 나타낸다. 상기 용어는 전형적으로 지시된 수치로부터 ±20%, 바람직하게는 ±15%, 보다 바람직하게는 ±10%, 및 훨씬 보다 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.
용어 "포함하는"은 제한적인 것이 아님을 이해하여야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "~로 이루어진"은 용어 "~을 포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 간주된다. 이하에, 군이 적어도 특정 수의 실시양태를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이는 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 군을 또한 포함하는 것을 의미한다.
더욱이, 본 발명의 설명 및 청구범위에서 용어 "제1", "제2", "제3" 또는 "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" 등은, 유사한 요소들을 구별하기 위해 사용되며 반드시 순차적 또는 시간 순서를 기재하기 위해 사용되는 것은 아니다. 그렇게 사용된 용어는 적절한 환경하에 상호교환 가능하며, 본원에 기재된 본 발명의 실시양태는 본원에 기재되거나 도시되지 않은 다른 순서로 조작 가능함을 이해하여야 한다.
용어 "제1", "제2", "제3" 또는 "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" 등이 방법 또는 사용의 단계에 관한 것인 경우에, 본원에서 상기 또는 하기에 제시된 바와 같이 본 출원에 달리 지시되지 않는 한, 단계들 사이에 시간 또는 시간 간격 일관성이 없고, 즉 단계들은 동시에 수행될 수 있거나, 이러한 단계들 사이에 수초, 수분, 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 심지어 수년의 시간 간격이 있을 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 "항바이러스 유효량"은 의미있는 환자 이점, 즉 헤르페스 바이러스 감염의 억제를 특징으로 하는 급성 병태의 치유를 나타내기에 충분한 각각의 활성 성분의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우, 상기 용어는 그 단독 성분을 지칭한다. 조합에 적용되는 경우, 상기 용어는 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지에 상관없이, 치료 효과를 결과하는 활성 성분의 조합량을 지칭한다.
본원 및 청구범위에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다, 치료하는, 치료"는 헤르페스 바이러스 감염과 연관된 질환을 예방 또는 개선하는 것을 의미한다. 본원 및 청구범위에 사용된 바와 같은 용어 "예방법 또는 예방"은 감염되지 않은 유기체 또는 감염되지 않은 유기체 세포를 감염으로부터 보호하기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 투여 또는 사용을 지칭하며, 즉, 유기체는 바이러스에 의해 감염될 수 있으나, 유기체내에서 (세포에서 세포로) 또는 유기체의 사회 환경내에서 바이러스의 퍼짐이 예방된다. 유기체는 인간 또는 다른 포유동물일 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 화합물 또는 제약 조성물이 투여되는 유기체는 헤르페스 바이러스, 예를 들어 HSV-1 및/또는 HSV-2에 의해 감염된 인간, 또는 이러한 바이러스에 의해 감염될 위험이 있는 인간이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 즉시 방출은 투여 후 처음 24시간 내에 상당량의 약물이 방출되는 경우 고리 장치로부터의 약물 방출 동역학을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 파열 방출(burst release)은 전형적으로 장치로부터 약물의 즉시 방출을 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 지속 방출은 약물이 수일 또는 수주 또는 수개월에 걸쳐 고리 장치로부터 끊임없이 방출되는 경우 고리 장치로부터의 약물 방출 동역학을 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 제어 방출은 약물 방출이 장치의 특성, 예를 들어 중합체의 유형에 의존하는 경우 고리 장치로부터의 약물 방출 동역학을 의미한다.
본원에 언급된 프리텔리비어 유리 염기 및 메실레이트 염의 물리적 및 화학적 특성은 유럽 약전 (Ph. Eur.) 및/또는 미국 약전 협약 (USP)에 따라 개요적 방법을 사용하여 수행되었다.
본 발명에 따르면, 매트릭스형 고리는 약물이 물리적으로 및/또는 분자적으로 분산된 중합체 매트릭스로 제조된 고리 장치를 의미한다. 전형적인 방출 동역학은 용출 및 확산 메커니즘에 의해 구동된다.
이하에, 본 발명의 다양한 실시양태가 보다 상세히 설명된다. 조성물의 성분, 제약 조성물의 유형, 성분의 농도, 투여 기간, 투여 빈도, 치료될 의학적 적응증에 관한 각각의 대안이 언급되는 모든 경우에, 이들이 기술적으로 가능하거나 달리 명시적으로 지시되지 않는 한 개별 조합이 이루어질 수 있다는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 즉시 이해할 것이다.
프리텔리비어의 유리 염기 형태는 화학식 (I)로 표시된다:
화학식 (I): 
본 발명과 관련 있는 관련 기술분야에서 용어(들) "예방법 및/또는 예방" 또는 유사한 용어(들)는 HSV-1 또는 HSV-2 감염의 재발의 억제 또는 감소 또는 감염의 전염의 억제 또는 감소를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명히 의미한다. 본 발명의 맥락에서, 용어(들) "예방법 및/또는 예방"은 심지어 가장 광범위한 합리적인 해석하에서도, 환자로부터의 임의의 감염성 바이러스 입자 또는 감염된 세포의 완전하고 전체의 부재를 의미하지는 않는다. 본 발명의 배경으로, 이러한 입장은 개시된 주제와 관련 있는 관련 기술분야에서 합리적이다. 용어(들) "예방법 및/또는 예방"의 이들 정의를 뒷받침하기 위해, 하기 간행물이 본원에 참조로 포함된다:
Abdool Karim, S.S., et al. (2015). Tenofovir Gel for the Prevention of Herpes Simplex Virus Type 2 Infection. N Engl. J Med 373, 530-539.
Andrei, G. et al (2011). Topical tenofovir, a microbicide effective against HIV, inhibits herpes simplex virus-2 replication. Cell Host. Microbe 10, 379-389.
Corey, L., et al., (2004). Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N. Engl. J. Med. 350, 11-20.
Gold, D., and Corey,L., MINIREVIEW Acyclovir Prophylaxis for Herpes Simplex Virus Infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 1987, p. 361-367.
Kleymann, G., et al. (2002). New helicase-primase inhibitors as drug candidates for the treatment of herpes simplex disease. Nat. Med. 8, 392-398.
Mertz, G.J., et al., (1985). Frequency of acquisition of first-episode genital infection with herpes simplex virus from symptomatic and asymptomatic source contacts. Sex Transm. Dis. 12, 33-39.
Reitano, M., et al., (1998). Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study. International Valaciclovir HSV Study Group. J. Infect. Dis. 178, 603-610.
Schiffer, J.T., et al., (1997). Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocompetent women. Effect of acyclovir treatment. J. Clin Invest 99, 1092-1097.
Tyring, S., Baker,D., Snowden, W., Valacyclovir for Herpes Simplex Virus Infection: Long-Term Safety and Sustained Efficacy after 20 Years' Experience with Acyclovir. The Journal of Infectious Diseases 2002; 186(Suppl 1):S40-6.
Wald, A., et al. (2014). Helicase-primase inhibitor Pritelivir for HSV-2 infection. N Engl. J Med 370, 201-210.
Wald, A., et al. (2016). Effect of Pritelivir Compared With Valacyclovir on Genital HSV-2 Shedding in Patients With Frequent Recurrences: A Randomized Clinical Trial. JAMA 316(23):2495-2503. Erratum in: JAMA. 2017 Feb 14;317(6):648.
Wald, A., et al. (2000). Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. N. Engl. J. Med. 342, 844-850.
Zhu, J., et al. (2007). Virus-specific CD8+ T cells accumulate near sensory nerve endings in genital skin during subclinical HSV-2 reactivation. J. Exp. Med. 204, 595-603.
이들 문헌은 관련 기술분야에 입증된 바와 같이 헬리카제-프리마제 억제와 HSV 감염의 예방 또는 전염의 예방 사이의 상관관계를 뒷받침한다. 추가로, 상기 언급된 문헌 [Kleymann, 2002]은 396 페이지, 좌측 열의 하단에서, 재발성 질환 및 무증상 바이러스 흘림이 헬리카제-프리마제 억제제에 의해 거의 완전히 억제되며, 즉 HSV의 전염을 효과적으로 방지하기 위해, 사람-대-사람의 전염을 감소시켜야 함을 교시한다. 문헌 [Corey, 2004]에서 상기 언급된 개시내용은, 11 페이지 하단 및 17 페이지 제1열에서, 발라시클로비어를 사용한 일일 1회 억제 요법은 이성애자, HSV-2 역향성 커플(discordant couple) 사이에서 생식기 헤르페스의 전염 위험을 상당히 감소시킴, 즉 전염을 예방하였음을 교시한다. 상기 연구는 생식기 점막 표면 상에 HSV 2형 (HSV-2)의 흘림을 억제하는 것으로 나타난 약물을 사용하여 이들 결과를 달성하였다. 추가로, 생식기 점막 표면 상에 준임상적으로 흘리는 HSV의 빈도 및 양이 전염된 감염의 주요 원인임이 밝혀졌다. 그와 같이, 생식기 점막 표면 상에 준임상적으로 흘리는 HSV의 빈도 및 양을 감소시키는 접근법은 헤르페스의 전염 예방을 달성하는 방법이다.
문헌 [Karim, 2015]은, 530 페이지 하단에서 테노포비어 겔의 성교시 적용(pericoital application)이 여성에서 HSV-2 획득을 감소시켰으며, 즉 HSV 획득을 예방하였음을 교시한다. 유효성은 51%의 감소였다 (534 페이지, 제2열). 2010년으로 거슬러 올라가는 동일 군에 의한 초기 연구에서 (이 참고문헌의 인용 6 참조), 테노포비어의 국소 질-겔 제제의 성교시 적용이 HIV 획득을 감소시킨 것으로 나타났다. HIV는 상이한 바이러스이지만, 그리고 상기 관점에서, 약물이 바이러스 감염의 획득을 예방할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 놀라운 것은 아니다. 게다가, 이러한 것은 HSV의 경우에 카림(Karim)에 의해 발생하는 것으로 명시적으로 확인되었다. 1987년 3월부터 골드(Gold)와 코레이(Corey)는 아시클로비어 (즉, 바이러스성 DNA 폴리머라제 억제제)의 널리 공지된 유효한 예방법을 뒷받침한다. 게다가, 2002년부터 타이러링(Tyring) 등은 전구약물 발라시클로비어 (즉, 바이러스성 DNA 폴리머라제 억제제)의 효능을 뒷받침한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 HSV-1 및 HSV-2 감염의 경우, 비록 바이러스가 감염으로 인해 체내에 존재하긴 하지만, 프리텔리비어가 바이러스 흘림 및 발병을 효과적으로 억제하기 때문에 어떠한 증상도 발병하지 않으며, 이는 HSV-1 및 HSV-2 감염의 결과적인 증상에 대한 "예방" 또는 "억제"이다. 본 발명의 예방 = 억제 측면에 대한 추가의 뒷받침에서, 발라시클로비어 (즉 문헌 [Tyring et al. 2002]) 및 아시클로비어 (즉 [Gold et al. 1987])에 대한 상기 언급된 인용이 반복되며, 이는 또한 HSV 감염은 정상적인 개체에서 무증상이며, 예방적/억제 요법이 이 관련 기술분야에서 의미하는 바가 널리 확립되어 있음을 또한 입증한다. 게다가, 유효한 HSV-예방법은 인간 시험에서 임상적으로 입증되었다 (상기 문헌 [Wald et al., 2014 and 2016]). 마지막으로, 헬리카제-프리마제 억제제 프리텔리비어는 테노포비어보다 HSV에 대해 훨씬 더 높은 항바이러스 효능을 갖는 것으로 공지되어 있으므로, 통상의 기술자에게는, 프리텔리비어가 보다 현저한 예방 효능을 가질 것으로 또한 예상될 것이다. 이와 관련하여, 상기 언급된 바와 같은 안드레이(Andrei) 등 및 클레이만(Kleymann) 등에 의한 간행물이 특히 관련된다. 테노포비어의 경우에 거기서 입증된 IC50-값은 프리텔리비어의 것들보다 상당히 더 높다.
본원에 사용된 바아 같이, 용어 "항염증제"는 일반적으로, 염증을 경험하고 있는 개체에게 투여시, 이러한 염증을 감소시키는 경향이 있는 임의의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 예를 들어 스테로이드 및 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "중추 및 말초 작용 진통제"는 오피오이드 진통제를 포함한다. 오피오이드 진통제는, 예를 들어 부프레노르핀 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하며, 적합한 오피오이드 진통제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부토르판올, 클로니타젠, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디아프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날부핀, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로파돌, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌을 포함한다. 또한, 전술한 것 중 어느 하나의 에스테르, 염 및 혼합물이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 비-오피오이드 진통제는, 예를 들어, NSAID, 트리시클릭 항우울제 (예를 들어 아미트립틸린), 항경련제 (예를 들어, 가바펜틴) 또는 항편두통 화합물 (예를 들어 수마트립탄 또는 나라트립탄)을 포함한다. NSAID는 시클로옥시게나제 (COX) COX-1 또는 COX-2 억제제일 수 있다. NSAID의 구체적인 예는 이부프로펜, 플루비프로펜, 디클로페낙, 인도메타신, 피록시캄, 케토프로펜, 에토돌락, 디플루시날, 멜록시캄, 아세클로페낙, 페노프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 톨메틴, 셀레코십 및 로페콕십, 및 그의 생리학상 허용되는 염 및 에스테르를 포함한다. 적합한 염은 알칼리 부가 염 예컨대 칼륨 또는 나트륨 염이다.
본 발명의 조성물에서, 부피바카인, 리도카인, 크실클로카인, 테트로도톡신 (TTX), 삭시톡신 (STX) 등을 포함하는 군으로부터 선택된 장기간 및 단기간 작용성 국소 및 휘발성 마취제가 사용될 수 있다.
한 실시양태에서 프리텔리비어를 제제화함으로써 수득 가능한 제약 조성물은 국소 마취제를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서 프리텔리비어를 제제화함으로써 수득 가능한 제약 조성물은 국소 마취제 리도카인을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서 본 출원은 항염증제, 항바이러스제, 중추 및 말초 작용성 진통제, (국소) 마취제를 포함하는 군으로부터 선택된 활성 화합물을 추가로 포함하거나 이를 초기에 포함하도록 제제화되는, 선행 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
프리텔리비어 유리 염기 또는 그의 메실레이트 염 및 추가 활성제 예컨대 항염증제, 면역조정제 또는 항바이러스제, 예컨대 치료용 백신, siRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 나노입자 또는 바이러스-흡수 억제제 예컨대 n-도코사놀의 조합물은 본원에 개시된 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어, 또는 그의 염, 용매화물, 또는 다형체의 질내 투여를 위한 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어가 프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 조성물을 포함하는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어가 프리텔리비어 유리 염기 및/또는 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 프리텔리비어의 임의의 고체 상태, 예를 들어 비정질 형태 또는 결정질 형태를, 상기 및 하기 실시양태 중 어느 하나에서, 이것이 명시적으로 제외된 경우를 제외하고, 사용하는 것이 가능하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 생체안정성 및 생체적합성 중합체 매트릭스를 포함하는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 장치가 실리콘 탄성중합체를 포함하는 생체안정성 및 생체적합성 중합체 매트릭스를 포함하나, 열가소성 물질과 같은 다른 물질, 예를 들어 폴리우레탄 (PU), 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌 (PP), 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)가 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 사용될 수 있는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 열가소성 중합체를 포함하는 생체안정성 및 생체적합성 중합체 매트릭스를 포함하는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 질내 고리인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있는 미세정제인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 미세정제는 관련 기술분야에 공지되어 있고 그 자체가 관련 기술분야에 공지된 성분, 예를 들어 가용화제, 안정화제, 겔화제, 희석제, 붕해제, 코팅제, 분산제 등을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약물이 매트릭스 내에 물리적으로 및/또는 분자적으로 분산되어 있는 매트릭스형 고리인 질내 고리에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 저장소형 고리, 또는 샌드위치/쉘형 고리, 또는 다중 부분 코어형 고리, 또는 삽입 가능한 코어형 고리, 또는 오버-몰딩된(over-molded) 금속 스프링 고리 또는 공지된 임의의 다른 고리형인 질내 고리에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어의 즉시 방출에 적합한, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어의 지속 방출에 적합한, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어의 제어 방출에 적합한, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어의 즉시 및 지속 방출에 적합한, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어의 즉시 및 제어된 지속 방출에 적합한, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어를 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 적어도 50 mg, 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 150 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 230 mg, 또는 적어도 240 mg의 총량으로 포함하는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 장치가 프리텔리비어의 즉시 방출에 적합하고, 여기서 ≥ 0.03 μM의 50% 항-HSV 유효 농도 (EC50)가 장치의 투여 후 질액에서 적어도 30분 후, 또는 적어도 60분 후, 적어도 24시간까지 측정되는 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 장치가 프리텔리비어의 즉시 및 지속 방출에 적합하고, 여기서 ≥ 0.03 μM의 항-HSV EC50가 질액 및/또는 질 및/또는 외음부 조직에서 장치의 투여 후 적어도 7일 동안 측정되는 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 장치가 프리텔리비어의 즉시 및 지속 방출에 적합하고, 여기서 ≥ 0.03 μM의 항-HSV EC50가 질액 및/또는 질 및/또는 외음부 조직에서 장치의 투여 후 적어도 14일 동안 측정되는 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 장치가 프리텔리비어의 즉시 및 지속 방출에 적합하고, 여기서 ≥ 0.03 μM의 항-HSV EC50가 질액 및/또는 질 및/또는 외음부 조직에서 장치의 투여 후 적어도 21일 동안 측정되는 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 장치가 프리텔리비어의 즉시 및 지속 방출에 적합하고, 여기서 ≥ 0.03 μM의 항-HSV EC50가 질액 및/또는 질 및/또는 외음부 조직에서 장치의 투여 후 적어도 28일 동안 측정되는 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어를 0.01 % w/w 내지 40.0 % w/w, 0.1 % w/w 내지 20.0 % w/w, 0.25 % w/w - 10.0 % w/w, 0.25 % w/w 내지 7.5 % w/w, 및 0.25 % w/w 내지 1.0 % w/w를 포함하는 범위의 군으로부터 선택된 양으로 포함하는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프리텔리비어를 0.3 내지 5.5 % w/w, 예를 들어 0.3 내지 5.25 % w/w의 범위로부터 선택된 양으로 포함하는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 상기 장치를 수령하는 개체의 혈장 샘플 중의 프리텔리비어의 농도가 ≤ 100 nM, ≤ 50 nM, ≤ 30 nM, ≤ 20 nM, 또는 ≤ 10 nM인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 상기 장치를 수령하는 개체의 혈장 샘플 중의 프리텔리비어의 농도는 ≤ 100 nM이다. 한 실시양태에서, 상기 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 상기 장치를 수령하는 개체의 혈장 샘플 중의 프리텔리비어의 농도는 ≤ 50 nM이다. 한 실시양태에서, 상기 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 상기 장치를 수령하는 개체의 혈장 샘플 중의 프리텔리비어의 농도는 ≤ 30 nM이다. 한 실시양태에서, 상기 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 상기 장치를 수령하는 개체의 혈장 샘플 중의 프리텔리비어의 농도는 ≤ 20 nM이다. 한 실시양태에서, 상기 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 상기 장치를 수령하는 개체의 혈장 샘플 중의 프리텔리비어의 농도는 ≤ 10 nM이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 프리텔리비어의 혈장 농도가 ≤ 50 nM, ≤ 30 nM, ≤ 20 nM, 또는 ≤ 10 nM인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 프리텔리비어의 혈장 농도는 ≤ 50 nM이다. 한 실시양태에서, 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 프리텔리비어의 혈장 농도는 ≤ 30 nM이다. 한 실시양태에서, 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 프리텔리비어의 혈장 농도는 ≤ 20 nM이다. 한 실시양태에서, 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 프리텔리비어의 혈장 농도는 ≤ 10 nM이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 장치의 투여 후, 1 내지 28 일의 기간에, 예를 들어 1 내지 14 일의 기간에 질액 또는 질 또는 외음부 조직 중의 프리텔리비어의 농도가 0.1 내지 3,000 μM의 범위인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 장치의 투여 후 2일 내지 14일의 기간에 0.1 내지 500.0 μg의 일일 용량이 고리 또는 미세정제로부터 방출되고/거나, 여기서 장치의 투여 후 14일 내지 28일의 기간에 0.1 내지 50.0 μg의 일일 용량이 고리로부터 방출되는 것을 특징으로 하는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 0.001 내지 750 μM의 프리텔리비어 농도가 장치의 투여 후 28일간 질 조직에 존재하고/거나 질 조직 그램당 약 2.0 내지 250 μg 프리텔리비어가 존재함을 특징으로 하는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 추가 활성 성분을 포함하는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 항바이러스제, 항염증제, 진통제, 마취제, 항생제, 호르몬, 및 피임제의 군으로부터 선택된, 적어도 1종의 추가 활성 성분을 포함하는, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 호르몬은 성 호르몬 및 스테로이드 호르몬을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 피임제 (들)는 비-호르몬 및 호르몬 피임제, 예를 들어, 호르몬 대체 요법에서 사용하기 위한 스테로이드 물질, 예컨대 프로게스테론성 화합물 (예를 들어, 노르에틴드론 아세테이트 및 네스토론(NESTORONE)™ (즉, 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레그넨-3,20-디온)), 및 에스트로겐성 물질 (예를 들어, 에티닐에스트라디올) 및 호르몬 대체 요법에서 유용한 다른 스테로이드 화합물, 프로게스틴, 에스트라디올, 정액류성 작용제(spermiostatic agent)로서 1,1,5,5-사치환-디티오비우레트의 금속 염, 경금속 예컨대 나트륨 및 칼륨, 알칼리 토금속 예컨대 칼슘 및 바륨, 및 중금속 예컨대 아연, 카드뮴, 주석, 수은, 구리, 니켈, 크롬, 철, 망가니즈 및 코발트 (킬레이트로서 경구로 제공) (피임제 및 임신 종결제로서 작용하는 디티오비우레트 염을 형성하는 것으로 나타남), 살정제로서 작용하는 벤질알코늄 클로라이드, 옥톡시놀-9, 노녹시놀-9, 리시놀레산, 및 페놀 수은 아세테이트, 또는 다른 화합물 예컨대 프로게스테론, 클로르마디논 아세테이트, 노르에티스테론 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 레보노르게스트렐, 다른 천연 및/또는 합성 게스타겐, 항게스타겐 및 게스타겐 또는 항게스타겐 작용을 가진 호르몬 유사체, 뿐만 아니라 복용 후 적어도 하나의 게스타겐을 신속히 분할제거하는 호르몬 화합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 장치가 적어도 1종의 추가 항바이러스성 활성 성분을 포함하며, 여기서 상기 성분이 HSV 항바이러스제, HIV 항바이러스제, 또는 HSV 및 HIV 항바이러스제 둘 다를 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 HSV 항바이러스제가 발라시클로비어, 아시클로비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, 글리시리진산, 삼부쿠스 니그라(Sambucus nigra), 프로폴리스, L-리신, 도코사놀, 발간시클로비어, 또는 그의 염, 용매화물 또는 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 HIV 항바이러스제가 다피비린, 테노포비어, 다루나비어, 엠트리시타빈, 라미부딘, 에파비렌즈, 랄테그라비어, 돌루테그라비어, 마라비록, 릴피리빈, 또는 그의 염, 용매화물 또는 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 측정된 경우, 이소프로판올:H2O의 1:1 Vol/Vol 용액에서 1일째 10.0 내지 500.0 μg 및/또는 14일 후 10.0 내지 125 μg의 양으로 시험관내에서 프리텔리비어를 방출하는 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. HPLC 분석은, 예를 들어, 사중(quaternary) HPLC 펌프, 자동 샘플러, 인-라인 탈기 장치 AF 유닛, 이중 λ 흡광도 검출기, 및 칼럼 히터로 이루어진 아질런트(Agilent) 1200 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. BDS 히퍼실(Hypersil) C18 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific)) 칼럼 (길이 150 mm, id 4.6 mm, 입자 크기 3 μm)이 사용될 수 있다. 이동상은 1 mL/분의 유량으로 등용매적으로 펌핑된 45%의 1% w/v 빙초산 및 55% 메탄올을 포함할 수 있다. 샘플 주입량은 25 μL일 수 있으며, 칼럼 온도는 25℃일 수 있고, 검출은 280 nm에서 수행될 수 있다. 방법의 시행 시간은 5분일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어, HPLC에 의해 측정된 경우, 이소프로판올:H2O의 1:1 Vol/Vol 용액에서 0.1 내지 500.0 μg/일의 속도로 시험관내에서 프리텔리비어를 방출하는 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 생식기 헤르페스 바이러스 전염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 생식기 헤르페스 바이러스가 단순 바이러스의 목으로부터 선택된 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 단순 바이러스가 HSV-1 및 HSV-2로부터 선택된 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 흘림 및 생식기 병변 및 재발이 억제되는 것인, 전술한 실시양태 중 어느 하나에 따른 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 생식기 헤르페스 바이러스 감염으로 진단받은 여성, HSV 혈청 양성인 여성, 생식기 헤르페스 바이러스 감염을 갖는 것으로 의심되는 여성, 생식관의 박테리아성 또는 진균성 감염으로 또는 생식관의 비-헤르페스 바이러스 감염을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 여성, 임신하기를 원하는 여성, 임산부, 생식관의 감염, 특히 HSV 감염을 앓고 있는 것으로 진단받거나 앓고 있는 것으로 의심되는 남성과 성교를 갖는 여성, 장기 이식의 수령자이거나 장기 이식을 받을 예정인 여성, 면역억제된 여성, 장기 이식의 수령자이거나 장기 이식을 받을 예정인 남성과 성교를 갖는 여성, 면역억제된 남성과 성교를 갖는 여성, 장기 이식의 수령자이거나 장기 이식을 받을 예정이거나 면역억제된 0 내지 18 세의 자녀를 갖는 여성, HIV 또는 인유두종 (HPV) 감염을 앓고 있는 여성의 군으로부터 선택된 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 것인, 전술한 실시양태 중 어느 하나에 따른 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제1 장치가 투여되고 14 내지 28 일 후에 투여되는 적어도 하나의 추가 장치에 의해 대체되며, 여기서 각각의 후속 장치가 14 내지 28 일 후에 투여되어 이전에 투여된 장치를 대체하는 것인, 전술한 실시양태 중 어느 하나에 따른 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 2개의 층을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 외부 층은 프리텔리비어 유리 염기보다 더 높은 몰 농도의 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 내부는 프리텔리비어 메실레이트 염보다 더 많은 양의 프리텔리비어 유리 염기를 포함하는 것인, 선행 실시양태에 따른 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적합한 용기에 선행 실시양태 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 장치 및 적합한 포장으로 사용 설명서를 포함하는 의약 키트에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
a) 생체안정성 및 생체적합성 중합체 및 프리텔리비어를 혼합하는 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 사출-성형 또는 압출하는 단계
를 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 하나에 따른 장치의 제조 방법에 관한 것이다. 몰드는 예열될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
a) 생체안정성 및 생체적합성 열가소성 물질 및 프리텔리비어를 혼합하는 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 사출-성형 또는 압출하는 단계
를 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 하나에 따른 장치의 제조 방법에 관한 것이다. 몰드는 예열될 수 있다.
추가 실시양태에서, 0.1 내지 50 mg, 예를 들어 25 mg 또는 250-500 mg, 예를 들어, 400 mg의 프리텔리비어를 함유하는 인간-크기 (예를 들어, 56 mm od x 7.6 mm id), 매트릭스형, 실리콘 탄성중합체 또는 열가소성 물질 질 고리 (또는 다른 형상을 갖는 장치)는 약물+실리콘 혼합물의 반응 사출 성형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 프리텔리비어는 DDU-4320 실리콘 탄성중합체 파트 A (40 g) 및 파트 B (40 g)와 함께 폴리프로필렌 스피드믹서(Speedmixer) 용기 내로 계량도입될 수 있다. 혼합 후, 혼합물을 옮기고 사출 성형기에 장착된, 예열된 맞춤형 고리 몰드 내로 주입할 수 있다. 후속적으로, 경화된 고리는 몰드로부터 제거될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 HSV-1 또는 HSV-2에 기인한 생식기 헤르페스 감염의 치료 또는 예방/억제, 또는 HSV-1 또는 HSV-2에 기인한 생식기 헤르페스 전염의 예방/억제, 또는 HSV-1 또는 HSV-2에 기인한 생식기 헤르페스의 획득의 예방을 필요로 하는 대상체에게 선행 실시양태 중 어느 하나에 따른 장치를 투여하는 단계를 포함하는, HSV-1 또는 HSV-2에 기인한 생식기 헤르페스 감염의 치료 또는 예방/억제 방법, 또는 HSV-1 또는 HSV-2에 기인한 생식기 헤르페스의 전염의 예방/억제 방법, 또는 HSV-1 또는 HSV-2에 기인한 생식기 헤르페스의 획득의 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 HSV 아형 1 또는 2 감염의 발생의 치료 또는 억제, 또는 HSV-1 및 HSV-2 감염의 전염의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 프리텔리비어 유리 염기 또는 프리텔리비어 메실레이트 염을 제공하는 본 발명에 따른 장치를 투여하는 단계를 포함하는, HSV 아형 1 또는 2 감염의 발생의 치료 또는 억제 방법, 또는 HSV-1 및 HSV-2 감염의 전염의 억제 방법이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 적합한 용기에 선행 실시양태 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 장치 및 적합한 포장으로 사용 설명서를 포함하는 의약 키트에 관한 것이다.
실험
유리 프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염에 대한 프리텔리비어-방출 질 고리의 가능성을 평가하기 위한 예비 연구를 수행하였다. 프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염 둘 다를 25 및 400 mg 로딩에서 DDU-4320 의료용, 추가 경화, 실리콘 탄성중합체로부터 제조된 매트릭스형 질 고리에 성공적으로 혼입하였다. 어떠한 경화 문제도 관찰되지 않았고 DSC 분석은 고리 내에 결정질 약물의 존재를 확인해 주었다 (프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염 둘 다에 대해). 시험관내 방출 연구는 프리텔리비어가 고리로부터 방출되었으며 질 고리 장치를 사용하여 프리텔리비어의 지속 방출을 달성하는 것이 가능할 수 있을 것이라는 점을 나타냈다.
프리텔리비어의 정량화를 위한 HPLC 방법
HPLC 분석을, 사중 HPLC 펌프, 자동 샘플러, 인-라인 탈기 장치 AF 유닛, 이중 λ 흡광도 검출기, 및 칼럼 히터로 이루어진 아질런트 1200 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. BDS 히퍼실 C18 (써모 사이언티픽) 칼럼 (길이 150 mm, id 4.6 mm, 입자 크기 3 μm)을 사용하였다. 이동상은 1 mL/분의 유량으로 등용매적으로 펌핑된 45%의 1% w/v 빙초산 및 55% 메탄올을 포함하였다. 샘플 주입량은 25 μL였고, 칼럼 온도는 25℃였고, 검출은 280 nm에서 수행하였다. 방법의 시행 시간은 5분이었다.
시차 주사 열량측정법 분석
실리콘 탄성중합체 샘플에서 프리텔리비어의 시차 주사 열량 측정법 (DSC)을 표준 가열 램프 모드(ramp mode)에서 DSCQ100 (TA 인스트루먼츠(Instruments))을 사용하여 수행하였다. 알루미늄 팬에서의 샘플을 10℃/분으로 실온에서 300℃로 가열하였다.
열중량 분석
프리텔리비어 유리 염기의 열중량 분석 (TGA)을 표준 가열 램프 모드에서 TGA Q200 기기 (TA 인스트루먼츠)를 사용하여 수행하였다. 알루미늄 팬에서의 샘플을 10℃/분으로 실온에서 300℃로 가열하였다. 모든 샘플을 삼중으로 조사하였다.
매트릭스형 실리콘 탄성중합체 질 고리의 제조
25 mg 또는 400 mg의 프리텔리비어를 함유하는 인간-크기 (예를 들어, 56 mm od x 7.6 mm id), 매트릭스형, 실리콘 탄성중합체 질 고리를 약물+실리콘 혼합물의 반응 사출 성형에 의해 제조하였다. 예를 들어, 25 mg 고리의 경우, 272 mg 프리텔리비어 유리 염기 또는 프리텔리비어 메실레이트 염을 DDU-4320 실리콘 탄성중합체 파트 A (40 g) 및 파트 B (40 g)와 함께 폴리프로필렌 스피드믹서 용기 내로 계량도입하였다. 혼합 (스피드믹서 DAK 150 FVZ-K; 3000 rpm, 30초 동안) 후, 혼합물을 60 mL 일회용 플라스틱 주사기로 옮기고 실험실-규모 사출 성형기에 장착된, 예열된 (90℃) 맞춤형, 2-공극 고리 몰드 내로 주입하였다. 3분 후, 경화된 고리를 몰드로부터 제거하였다. 400 mg 고리의 경우, 4325 mg의 프리텔리비어 유리 염기 또는 프리텔리비어 메실레이트 염을 계량하였다. 각각의 고리형의 4개의 샘플을 제조하였다.
시험관내 방출 방법
프리텔리비어 고리를 100 mL 이소프로판올/H2O를 함유하는 마개를 한 유리 플라스크에 개별적으로 넣었다. 플라스크를 진탕 오비탈 진탕기 (37℃, 60 rpm)에 배치하였다. 방출 매체를 싱크 조건을 유지하기 위해 각각의 샘플링 지점에서 100 mL 방출 매체의 완전한 대체와 함께, 14일 기간에 걸쳐 24시간마다 샘플링 (~5 mL)하였다. 샘플 중의 프리텔리비어 유리 염기 또는 프리텔리비어 메실레이트 염 농도의 정량화를 HPLC-UV 방법을 사용하여 수행하였다.
HPLC 크로마토그램
도 1은 1:1 이소프로판올/H2O 혼합물 중 프리텔리비어의 유리 염기 (A) 및 프리텔리비어 메실레이트 염 (B)의 8 μg/mL 용액에 대한 대표적인 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 각각의 크로마토그램의 주요 피크는 각각 프리텔리비어 유리 염기 (크로마토그램 A) 및 프리텔리비어 메실레이트 염 (크로마토그램 B)을 지칭한다. 특징적인 피크는 2.887분에서의 도 1A에서 가장 큰 피크와 2.884분에서의 도 1B에서 가장 큰 피크와 함께 도시되어 있다.
DSC 및 TGA 데이터
프리텔리비어 단독 및 실리콘 탄성중합체 중에서의 DSC 추적(trace)은 도 2 및 도 3에 제시되어 있다. 각각의 용융 피크에 대한 개시 온도 (℃), 피크 온도 (℃) 및 엔탈피 (ΔH, J/g)의 값은 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
다양한 프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염 샘플의 DSC 추적에서 관찰된 1차 결정질 용융 전이에 대한 열적 파라미터. 이는 실리콘 탄성중합체의 희석 효과를 반영한다.
프리텔리비어는 두 열적 전이, 118℃에서 더 작은 열적 전이 (결정화의 용매 손실 및/또는 다형체성 전이로 인한) 및 206℃에서 주요 결정질 용융물을 나타낸다 (도 2). TGA 곡선에서 상당한 질량 손실에 의해 입증된 바와 같이, 열 분해는 약 215℃에서 시작된다 (도 2). 10% w/w 농도에서 실리콘 탄성중합체에 혼입될 경우 프리텔리비어 유리 염기에 대해 완전히 유사한 열적 거동이 관찰된다 (도 3); 205℃에서 1차 결정질 용융 전이는 프리텔리비어 유리 염기가 고리 매트릭스 내에 분산된 상태 (즉, 결정질 고체로서)로 적어도 부분적으로 존재함을 확인해 준다. 프리텔리비어 유리 염기 (공급된 바와 같음)와 비교하여 프리텔리비어 유리 염기 + 실리콘 샘플에 대한 감소된 열류. 공급된 프리텔리비어 메실레이트 염 물질은, 210℃ 초과에서 약물 분해의 증거와 함께, 110-170℃ 범위의 매우 광범위한 전이를 나타냈다 (도 4). 수반되는 TGA 데이터 (도 4)에 기초하여, 이 광범위한 전이는 두 공정: 120 내지 160℃의 용매 손실 (TGA 곡선에서 질량 손실을 주목)에 이어서, 170℃에서 결정질 프리텔리비어 메실레이트 염 물질의 용융 (TGA 곡선에서 어떤 질량 손실도 없음)으로 인한 것으로 보인다. 동일한 열적 전이가 프리텔리비어 메실레이트 염 + 실리콘 샘플 (도 5)에서 또한 대부분 관찰되며; 다시 결정질 프리텔리비어 메실레이트 염이 실리콘 탄성중합체에 존재함을 시사한다. 약물 물질 및 이들이 재결정화된 용매에 대한 추가 정보는 이들 곡선을 보다 잘 해석하기 위해 필요할 것이다. 유리하게는, 실리콘 탄성중합체에 프리텔리비어의 혼입은 화합물의 결정질 특성에 어떤 영향도 미치지 않는다는 것이 밝혀졌다. 중합체내에서 결정질 약물의 가용화에 이어서, 중합체에 걸쳐 가용화된 약물의 침투를 수반하는 것으로 보인다.
시험관내 방출 데이터
프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염 둘 다가 매트릭스형 실리콘 탄성중합체 질 고리로부터 효과적으로 방출되었다. 다양한 일일 방출 대 시간 프로파일 (도 6A)은 전형적인 매트릭스형 거동을 나타냈으며, 이는 고리의 즉시 방출 특성으로 인한 비교적 높은 1일째 파열에 이어서 후속 날에 방출되는 양이 꾸준히 감소하여 지속 방출의 가능성을 확인해 주는 것을 포함하였다. 방출은 초기 약물 로딩 및 약물 유형 둘 다에 크게 의존하였고, 하기 순위 순서가 관찰되었다: 400 mg 프리텔리비어 유리 염기 > 400 mg 프리텔리비어 메실레이트 염 > 25 mg 프리텔리비어 유리 염기 > 25 mg 프리텔리비어 메실레이트 염. 누적 방출 대 시간 (도 6B) 및 누적 방출 대 루트 시간 (도 6C) 플롯은 일일 방출 데이터로부터 구축되었다. 누적 방출 대 루트 시간 플롯 (도 6C)에 대해 관찰된 직선 프로파일 (R2 ≥ 0.995)은 고리로부터의 프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염의 방출이 침투 (확산) 제어 약물 방출 메커니즘을 나타내는 t1/2 동역학에 의해 지배됨을 나타낸다. 고리로부터의 프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염의 방출에 대한 누적 값은 표 2에 제시되어 있다. 유리하게는, 본원에 예시된 바와 같은 고리를 사용하여, 적어도 2주에 걸쳐 프리텔리비어의 지속 방출을 달성하는 것이 가능하다.
<표 2>
매트릭스형 질 고리로부터의 프리텔리비어 및 프리텔리비어 메실레이트 염의 방출에 대한 비교 값
연구 결과는 실리콘 탄성중합체 질 고리 장치로부터 1일째 프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염의 더 많은 양을 즉시 방출하고 이어서 제어된 지속 방출의 가능성을 분명히 입증한다. 수득된 시험관내 방출 프로파일은 약물이 중합체 매트릭스에 그의 포화 농도 초과로 존재하는 매트릭스형 장치의 전형적인 것이다. 고체 약물 입자는 고리 내에 저장소를 제공하여 방출된 가용화된 약물 분자를 보충한다. 이는 누적 방출 대 루트 시간의 선형 플롯에 의해 확인된 바와 같이 '루트 시간' 약물 방출 동역학을 결과한다. PK 데이터에 기초하여, 프리텔리비어 메실레이트 염은 분명히 질 고리 투여를 위한 약물의 바람직한 형태이다. 프리텔리비어의 유리 염기 형태는 메실레이트 염 형태보다 더 소수성이어서, 실리콘 탄성중합체에서 놀랍게도 증가된 용해도를 부여하며, 이는 결국 실리콘 탄성중합체 매트릭스를 통한 증가된 침투 속도를 부여하는 것으로 추정된다.
프리텔리비어 유리 염기의 질 고리를 사용한 영장류에서의 PK 연구
연구 설계
연구는 상 1 및 상 2 후 28일의 샘플링 기간으로 4개의 단일 용량 상으로 수행하였다 (용량 사이에 7일의 워시아웃 기간). 질 고리를 제제당 2회 용량 수준으로 프리텔리비어 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염에 대해 조사하였다. 시험 항목을 암컷 원숭이에게 상 1 및 상 2에서 질 고리로서 적용하였다. 연구 설계는 하기 표 3에 있다.
<표 3>
연구 설계
혈액, 질액 및 조직을 하기 섹션에 기재된 바와 같이 농도 결정을 위해 샘플링하였다.
<표 4>
치료군
시험 항목 및 제제
제제, 시험 항목, 약물 로드 및 배치 번호는 하기 표에 제시되어 있다.
<표 5>
시험 항목 및 제제
약물동태학적 출혈
투여와 관련하여 하기 시기에 모든 동물로부터 정맥혈 샘플을 취하였다.
<표 6>
혈액 샘플링
질액 샘플링
투여와 관련하여 하기 시기에 모든 동물로부터 질액 샘플을 취하였다.
<표 7>
질액 샘플링
샘플링은 웩-셀(Weck-Cel)® 스폰지 (질 내에 1분 동안 제 위치에 유지된 다음에 샘플링 직후 용기 튜브로 옮겨짐)에 의해 수행하였다. 수집된 액 샘플의 중량을 평가하기 위해 샘플 수집 전후 둘 다에 모든 웩-셀® 스폰지 및 용기 튜브를 계량하였다 (1 mg 가까이로). 웩-셀® 스펀지를 질액 샘플링을 위해 미리 습윤시키지 않았다. 샘플을 적절히 표지하고 개별 15 mL 폴리프로필렌 튜브에 분석 때까지 심온 동결 (-20℃ 이하)하여 보관하였다.
외음부 및 질 생검
투여와 관련하여 하기 시기에 모든 동물로부터 외음부 및 질 생검을 취하였다.
<표 8>
생검
샘플링을 위해 적합한 생검 기기로 생검을 취하였다. 생검 샘플을 수집 후 드라이아이스 상에서 급속 동결시키고 분석 때까지 심온 동결 (-20℃ 이하)하여 보관하였다.
샘플 분석:
적합한 희석 후, 0.1% 포름산 및 0.1% 포름산을 함유하는 메탄올을 사용한 구배 용리에 의해 1.8 μm 입자 (100 x 2.1 mm)를 가진 UPLC 시스템 워터스 액쿼티(Waters Acquity) UPLC-HSS PFP 칼럼 상에서 혈장 및 질 샘플을 분석하였다. 검출을 위해, 비행 시간 질량 분석기 (크세보(Xevo) GS-2 QTOF, 워터스)를 양이온화 양식 (MSe 분석)에서 조작하여 사용하였다. 샘플은 프리텔리비어 유리 염기의 그의 함량에 대해 분석하였다.
결과:
연구는 암컷 시노몰구스 원숭이에게 고리의 단일 질내 투여에 이어서, 혈장 및 질액/조직 중의 변하지 않은 시험 화합물 농도의 시간-경과에 대한 정보를 수득하도록 설계되었다. 이 연구의 목적은 프리텔리비어 로딩된 고리의 안정성과 내약성, 뿐만 아니라 전신 및 국소 노출 (혈장, 질액 및 질 및 외음부 조직)을 결정하는 것이었다. 국소 노출을 프리텔리비어의 시험관내 효능 데이터와 비교하여 질 고리에 대한 초기 약물동태학적/약역학적 (PK/PD) 파라미터에 대한 착상을 얻었고, 즉 표적 조직에서 바이러스 복제를 억제하는 프리텔리비어 로딩된 고리의 잠재적 능력을 평가하였다. 표 9는 HSV-1 및 HSV-2에 대한 프리텔리비어의 EC50 값에 대한 개요를 제공한다. 데이터 출처: Field, H.J., et al., Baseline sensitivity of HSV-1 and HSV-2 clinical isolates and defined acyclovir-resistant strains to the helicase-primase inhibitor pritelivir. Antiviral Res, 2013. 100(2): p. 297-9. EC50=50% 유효 농도.
<표 9>
HSV-1 및 HSV-2에 대한 프리텔리비어의 EC50 값에 대한 개요
40 또는 240 mg의 프리텔리비어 유리 염기 및 49.6 또는 297 mg 프리텔리비어 메실레이트의 로딩을 가진 고리로서 삽입된 프리텔리비어의 단일 질 용량은 임상 징후 또는 체중에 대한 어떤 유해한 결과도 결과하지 않았다. 연구의 상 1 및 2에서, 프리텔리비어 농도는 암컷 원숭이에게 40 및 240 mg 프리텔리비어 유리 염기 (군 1) 또는 49.6 및 297 mg 프리텔리비어 메실레이트 염 (군 2)을 함유하는 질 고리의 투여 후 28일까지 혈장, 질액 및 조직에서 측정하였다. 프리텔리비어의 모든 혈장 농도는 더 낮은 나노몰 범위 (< 132 nM 또는 < 54 μg/L)인 것으로 밝혀졌다. 질 고리의 투여 후 2 내지 4 일에 최대 혈장 농도에 도달하였다. 하기에서, 농도는 4일째 (상 1) 또는 10일째 (상 2) 안정기가 도달될 때까지 감소되었다. 그 이후로, 혈장 농도는 14일 이상, 예를 들어 28일까지 변하지 않고 유지되었다.
혈장 농도는 최대 90%의 변동 계수를 가진 높은 개체간 가변성을 나타냈다. 혈장 농도는 두 시험 항목 모두에 대해 용량 의존적으로 그러나 준-비례적으로 증가하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 시노몰구스 원숭이에서 프리텔리비어의 전신 노출은 매트릭스형 고리를 사용하여 프리텔리비어 유리 염기 또는 메실레이트 염의 단일 질내 투여 후 낮은 것으로 밝혀졌다. 다른 한편으로는, 원하는 바와 같이, 조직 농도는 EC50 초과이었다. 프리텔리비어 유리 염기 또는 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 즉시 방출 고리의 질내 투여 후 질액에서 전형적인 농도 대 시간 프로파일이 관찰될 수 있을 것이다. 고리의 적용 직후에 최대 농도가 발견되었다. 4일 내지 10일째 안정기에 도달될 때까지 농도가 꾸준히 감소되었다. 질액 중 프리텔리비어의 농도는 시험 항목 둘 다에 대해 상 1에서 상 2로 비례하는 용량보다 더 증가하는 것으로 밝혀졌다.
질내 및 외음부 생검은 질내 고리의 투여 후 28일에 취하였다. 생검을 추출 전에 계량하지 않았기 때문에, 생검에 대해 동일한 설정을 사용하는 유사한 조사로부터의 데이터를 기초로 하여 중량을 추산하였다. 이 연구로부터 최소, 최대 및 평균 생검 중량을 계산에 사용하였다. 이들 생검 중량은 0.7 내지 6.3 mg, 평균 2.95 mg의 범위였다. 모든 계산에서 1 kg 조직은 1 L 물과 같다고 가정하였다.
상 1에서, 질 고리를 함유하는 프리텔리비어 유리 염기 또는 메실레이트 염의 투여 후 질 및 외음부 조직에서 유사한 농도가 발견되었다. 상 2에서, 6배 더 높은 용량은 프리텔리비어 유리 염기의 경우 2배 더 높은 질 조직 농도 및 프리텔리비어 메실레이트 염의 경우 10배 더 높은 질 조직 농도를 야기하였다. 외음부 조직 농도는 비슷한 방식으로 증가하였다.
일반적으로, 혈장, 질액 및 조직 중의 프리텔리비어의 농도는 유리 염기를 사용한 고리와 비교할 때 프리텔리비어 메실레이트 염을 사용한 고리의 적용 후 더 높은 것으로 밝혀졌다. 유리 염기는 메실레이트 염과 비교하여 더 낮은 혈장 농도를 초래하였으며, 이는 단지 낮은 전신 노출이 요구되는 경우에 유리하다.
<표 10>
암컷 원숭이에게 40 mg 프리텔리비어 유리 염기를 함유하는 질 고리의 질내 투여 후의 프리텔리비어 유리 염기의 혈장 농도 (μg/L 단위로) - 상 1, 군 1
nc: 계산되지 않음, nd: 검출되지 않음
a: 정량화의 하한치 (9.93 nM, 4.0 μg/L) 미만
b: 정량화의 하한치 미만의 값으로 계산됨
<표 11>
암컷 원숭이에게 49.6 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후의 프리텔리비어 유리 염기의 혈장 농도 (μg/L 단위로) - 상 1, 군 2
nc: 계산되지 않음, nd: 검출되지 않음,
a: 정량화의 하한치 (9.93 nM, 4.0 μg/L) 미만
b: 정량화의 하한치 미만의 값으로 계산됨
<표 12>
암컷 원숭이에게 240 mg 프리텔리비어 유리 염기를 함유하는 질 고리의 질내 투여 후의 프리텔리비어 유리 염기의 혈장 농도 (μg/L 단위로) - 상 2, 군 1
nc: 계산되지 않음, nd: 검출되지 않음
a: 정량화의 하한치 (9.93 nM, 4.0 μg/L) 미만
b: 정량화의 하한치 미만의 값으로 계산됨
<표 13>
암컷 원숭이에게 297 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후의 프리텔리비어 유리 염기의 혈장 농도 (μg/L 단위로) - 상 2, 군 2
nc: 계산되지 않음, nd: 검출되지 않음
a: 정량화의 하한치 (9.93 nM, 4.0 μg/L) 미만
b: 정량화의 하한치 미만의 값으로 계산됨
<표 14>
암컷 원숭이에게 40 mg 프리텔리비어 유리 염기를 함유하는 질 고리의 질내 투여 후의 질액 중 프리텔리비어 유리 염기의 농도 (μg/mL 단위로) - 상 1, 군 1
nc: 계산되지 않음, nd: 검출되지 않음
<표 15>
암컷 원숭이에게 49.6 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후의 질액 중 프리텔리비어 유리 염기의 농도 (μg/mL 단위로) - 상 1, 군 2
nc: 계산되지 않음, nd: 검출되지 않음
<표 16>
암컷 원숭이에게 240 mg 프리텔리비어 유리 염기를 함유하는 질 고리의 질내 투여 후의 질액 중 프리텔리비어 유리 염기의 농도 (μg/mL 단위로) - 상 2, 군 1
nc: 계산되지 않음, nd: 검출되지 않음
<표 17>
암컷 원숭이에게 297 mg 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후의 질액 중 프리텔리비어 유리 염기의 농도 (μg/mL 단위로) - 상 2, 군 2
nc: 계산되지 않음, nd: 검출되지 않음
<표 18>
암컷 원숭이에게 프리텔리비어 유리 염기 또는 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후의 프리텔리비어 유리 염기의 질 조직 농도 (μg/g 단위로) - 상 1 및 2
<2.0, <0.005: 정량화의 하한치 (0.005 μM, 2.0 μg/L) 미만
비고: 1 L = 1 kg으로 가정한 계산
<표 19>
암컷 원숭이에게 프리텔리비어 유리 염기 또는 프리텔리비어 메실레이트 염을 함유하는 질 고리의 질내 투여 후의 프리텔리비어 유리 염기의 질 조직 농도 (μg/g 단위로) - 상 1 및 2
<2.0, <0.005: 정량화의 하한치 (0.005 μM, 2.0 μg/L) 미만
비고: 1 L = 1 kg으로 가정한 계산
발명의 실시양태
1. 프리텔리비어의 질내 투여를 위한 장치.
2. 실시양태 1에 있어서, 프리텔리비어가 프리텔리비어의 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 군으로부터 선택된 것인 장치.
3. 실시양태 1에 있어서, 프리텔리비어의 유리 염기 및/또는 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 조성물을 포함하는 장치.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 생체안정성 및 생체적합성 중합체 매트릭스를 포함하는 장치.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 실리콘 탄성중합체를 포함하는 생체안정성 및 생체적합성 중합체 매트릭스를 포함하는 장치.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 질내 고리인 장치.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 프리텔리비어의 즉시 방출에 적합한 장치.
8. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 프리텔리비어의 지속 방출에 적합한 장치.
9. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 프리텔리비어의 제어 방출에 적합한 장치.
10. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 프리텔리비어의 즉시 및 지속 방출에 적합한 장치.
11. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 프리텔리비어의 즉시 및 제어된 지속 방출에 적합한 장치.
12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 프리텔리비어를 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 적어도 50 mg, 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 150 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 230 mg, 또는 적어도 240 mg의 총량으로 포함하는 장치.
13. 실시양태 1 내지 7 및 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 장치가 프리텔리비어의 즉시 방출에 적합하고, 여기서 ≥ 0.03 μM의 항-단순 헤르페스 바이러스 유효 농도 EC50가 질액에서 장치의 투여 후 24시간 후 측정되는 것인 장치.
14. 실시양태 1 내지 8 및 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 장치가 프리텔리비어의 즉시 및 지속 방출에 적합하고, 여기서 ≥ 0.03 μM의 항-단순 헤르페스 바이러스 유효 농도 EC50가 질액 및/또는 질 및/또는 외음부 조직에서 장치의 투여 후 적어도 7일 동안 측정되는 것인 장치.
15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 프리텔리비어가 0.01 % w/w 내지 40.0 % w/w, 0.1 % w/w 내지 20.0 % w/w, 0.25 % w/w - 10.0 % w/w, 0.25 % w/w 내지 7.5 % w/w, 및 0.25 % w/w 내지 1.0 % w/w를 포함하는 범위의 군으로부터 선택된 양으로 존재하는 것인 장치.
16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 프리텔리비어가 0.3 내지 5.5 % w/w의 범위로부터 선택된 양으로 존재하는 것인 장치.
17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 상기 장치를 수령하는 개체의 혈장 샘플 중의 프리텔리비어의 농도가 ≤ 100 nM, ≤ 50 nM, ≤ 30 nM, ≤ 20 nM, 또는 ≤ 10 nM인 장치.
18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 프리텔리비어의 혈장 농도가 ≤ 50 nM, ≤ 30 nM, ≤ 20 nM, 또는 ≤ 10 nM인 장치.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 장치의 투여 후 1 내지 28 일의 기간에 질액 또는 질 또는 외음부 조직 중의 프리텔리비어의 농도가 투여 후 2일 내지 14일의 기간에 0.1 내지 3,000 μM의 범위인 장치.
20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 장치의 투여 후 2일 내지 14일의 기간에 0.1 내지 500.0 μg의 일일 용량이 고리로부터 방출되고/거나, 장치의 투여 후 14일 내지 28일의 기간에 0.1 내지 50.0 μg의 일일 용량이 고리로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 장치.
21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 0.001 내지 750 μM의 프리텔리비어 농도가 장치의 투여 후 28일간 질 조직에 존재하고/거나 질 조직 그램당 약 2.0 내지 250 μg 프리텔리비어가 존재함을 특징으로 하는 장치.
22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가 활성 성분을 포함하는 장치.
23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 항바이러스제, 항염증제, 진통제, 마취제, 항생제, 호르몬의 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가 활성 성분을 포함하는 장치.
24. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 추가 항바이러스성 활성 성분을 포함하며, 여기서 상기 성분이 HSV 항바이러스제, HIV 항바이러스제, 또는 HSV 및 HIV 항바이러스제 둘 다를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 장치.
25. 실시양태 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 HSV 항바이러스제가 발라시클로비어, 아시클로비어, 팜시클로비어, 펜시클로비어, 간시클로비어, 글리시리진산 및 그의 유도체, 삼부쿠스 니그라, 프로폴리스, L-리신, 도코사놀, 발간시클로비어, 또는 그의 염, 용매화물 또는 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인 장치.
26. 실시양태 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 HIV 항바이러스제가 테노포비어, 엠트리시타빈, 라미부딘, 에파비렌즈, 랄테그라비어, 돌루테그라비어, 마라비록, 릴피리빈, 또는 그의 염, 용매화물 또는 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것인 장치.
27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, HPLC에 의해 측정된 경우, 이소프로판올:H2O의 1:1 Vol/Vol 용액에서 1일째 10.0 내지 500.0 μg 및/또는 14일 후 10.0 내지 125 μg의 양으로 시험관내에서 프리텔리비어를 방출하는 장치.
28. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, HPLC에 의해 측정된 경우, 이소프로판올:H2O의 1:1 Vol/Vol 용액에서 0.1 내지 500.0 μg/일의 속도로 시험관내에서 프리텔리비어를 방출하는 장치.
29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 장치.
30. 실시양태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 생식기 헤르페스 바이러스 전염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 장치.
31. 실시양태 29 및 30에 있어서, 생식기 헤르페스 바이러스가 단순 바이러스의 목으로부터 선택된 것인, 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 장치.
32. 실시양태 29 내지 31에 있어서, 상기 단순 바이러스가 단순 헤르페스 바이러스 1 및 단순 헤르페스 바이러스 2로부터 선택된 것인, 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 장치.
33. 실시양태 29 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 바이러스 흘림 및 생식기 병변 및 재발이 억제되는 것인, 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 장치.
34. 실시양태 29 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 생식기 헤르페스 바이러스 감염으로 진단받은 여성, HSV 혈청 양성인 여성, 생식기 헤르페스 바이러스 감염을 갖는 것으로 의심되는 여성, 생식관의 박테리아성 또는 진균성 감염으로 또는 생식관의 비-헤르페스 바이러스 감염을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 여성, 임신하기를 원하는 여성, 임산부, 생식관의 감염, 특히 단순 헤르페스 바이러스 감염을 앓는 것으로 진단받거나 앓고 있는 것으로 의심되는 남성과 성교를 갖는 여성, 장기 이식의 수령자이거나 장기 이식을 받을 예정인 여성, 면역억제된 여성, 장기 이식의 수령자이거나 장기 이식을 받을 예정인 남성과 성교를 갖는 여성, 면역억제된 남성과 성교를 갖는 여성, 장기 이식의 수령자이거나 장기 이식을 받을 예정이거나 면역억제된 0 내지 18 세의 자녀를 갖는 여성, HIV 또는 HPV 감염을 앓고 있는 여성의 군으로부터 선택된 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 것인, 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 장치.
35. 실시양태 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 제1 장치가 투여되고 14 내지 28 일 후에 투여되는 적어도 하나의 추가 장치에 의해 대체되며, 여기서 각각의 후속 장치가 14 내지 28 일 후에 투여되어 이전에 투여된 장치를 대체하는 것인, 생식기 헤르페스 바이러스 감염의 치료 또는 예방/억제 방법에서 사용하기 위한 장치.
36. 단순 헤르페스 바이러스 1형 또는 2형에 기인한 생식기 헤르페스 감염의 치료 또는 예방/억제, 또는 단순 헤르페스 바이러스 1형 또는 2형에 기인한 생식기 헤르페스의 전염의 예방/억제, 또는 단순 헤르페스 바이러스 1형 또는 2형에 기인한 생식기 헤르페스의 획득의 예방을 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 35 중 어느 하나에 따른 장치를 투여하는 단계를 포함하는, 단순 헤르페스 바이러스 1형 또는 2형에 기인한 생식기 헤르페스 감염의 치료 또는 예방/억제 방법, 또는 단순 헤르페스 바이러스 1형 또는 2형에 기인한 생식기 헤르페스의 전염의 예방/억제 방법, 또는 단순 헤르페스 바이러스 1형 또는 2형에 기인한 생식기 헤르페스의 획득의 예방 방법.
37. 적합한 용기에 실시양태 1 내지 35 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 장치 및 적합한 포장으로 사용 설명서를 포함하는 의약 키트.
38. a) 생체안정성 및 생체적합성 중합체 및 프리텔리비어를 혼합하는 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 사출-성형하는 단계
를 포함하는, 실시양태 1 내지 35 중 어느 하나에 따른 장치의 제조 방법.
Claims (15)
- 프리텔리비어의 질내 투여를 위한 장치이며,
상기 프리텔리비어는 프리텔리비어의 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 군으로부터 선택되고,
상기 장치는 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 조성물을 포함하거나, 프리텔리비어의 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 조성물을 포함하고,
생체안정성 및 생체적합성 중합체 매트릭스를 포함하는 장치. - 제1항에 있어서, 실리콘 탄성중합체를 포함하는 생체안정성 및 생체적합성 중합체 매트릭스를 포함하는 장치.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 질내 고리인 장치.
- 프리텔리비어의 질내 투여를 위한 장치이며,
상기 프리텔리비어는 프리텔리비어의 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 군으로부터 선택되고,
상기 장치는 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 조성물을 포함하거나, 프리텔리비어의 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 조성물을 포함하고,
질내 고리인 장치. - 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 프리텔리비어의 즉시 방출에 적합한 장치.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 프리텔리비어의 지속 방출에 적합한 장치.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 프리텔리비어의 제어 방출에 적합한 장치.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 프리텔리비어의 즉시 및 지속 방출에 적합한 장치.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 프리텔리비어의 즉시 및 제어된 지속 방출에 적합한 장치.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
프리텔리비어를 적어도 25 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 적어도 50 mg, 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 150 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 230 mg, 또는 적어도 240 mg의 총량으로 포함하는 장치. - 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
프리텔리비어의 즉시 방출에 적합하고,
장치의 투여 후 24시간 후, 질액에서 항-단순 헤르페스 바이러스 유효 농도 EC50이 ≥ 0.03 μM로 측정되는 것인 장치. - 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
단순 헤르페스 바이러스 1형 또는 2형에 기인한 생식기 헤르페스 감염의 치료 또는 예방/억제, 또는
단순 헤르페스 바이러스 1형 또는 2형에 기인한 생식기 헤르페스의 전염의 예방/억제, 또는
단순 헤르페스 바이러스 1형 또는 2형에 기인한 생식기 헤르페스의 획득의 예방
을 위해 사용되는 장치. - a) 생체안정성 및 생체적합성 중합체 및 프리텔리비어를 혼합하는 단계이며, 프리텔리비어는 프리텔리비어의 유리 염기 및 프리텔리비어 메실레이트 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 단계;
b) 상기 단계 a)에서 수득된 혼합물을 사출-성형하는 단계
를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 장치의 제조 방법. - 삭제
- 삭제
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