[go: up one dir, main page]

SK16082001A3 - Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory - Google Patents

Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory Download PDF

Info

Publication number
SK16082001A3
SK16082001A3 SK1608-2001A SK16082001A SK16082001A3 SK 16082001 A3 SK16082001 A3 SK 16082001A3 SK 16082001 A SK16082001 A SK 16082001A SK 16082001 A3 SK16082001 A3 SK 16082001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
alkyl
dihydro
methyl
oxo
Prior art date
Application number
SK1608-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286696B6 (sk
Inventor
Ronald J. Biediger
Qi Chen
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of SK16082001A3 publication Critical patent/SK16082001A3/sk
Publication of SK286696B6 publication Critical patent/SK286696B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka inhibície väzby integrínu (*4βι na svoje receptory, napr. VCAM-1 (molekula-1 vaskulárnej bunkovej adhézie) a fibronektín. Vynález ďalej opisuje zlúčeniny, ktoré inhibujú túto väzbu, farmaceutický aktívne prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín buď vo vyššie uvedenom zmysle alebo vo formuláciách na kontrolu alebo prevenciu ochorení súvisiacich s α4β|.
Doterajší stav techniky
Pri napadnutí tkaniva mikroorganizmami alebo pri jeho poškodení, hrajô biele krvinky, tiež označované ako leukocyty, dôležitú úlohu pri zápalovej odpovedi. Jeden z najdôležitejších aspektov zápalovej odpovedi zahrnuje prípad bunkovej adhézie. Všeobecne cirkulujú biele krvinky v krvnom obehu. Pokiaľ je tkanivo infikované alebo poškodené, biele krvinky toto napadnutie alebo poškodenie rozpoznajú, viažu sa na stenu kapiláry a migrujú cez túto kapiláru do zasiahnutého tkaniva. Tieto stavy sú sprostredkované rodinou proteínov nazývaných molekuly bunkovej adhézie.
Existujú tri hlavné typy bielych krviniek: granulocyty, monocyty a lymfocyty. Integrín α4βι (tiež označovaný ako VLA-4 (very late antigen-4)) je heterodimérny proteín exprimovaný na povrchu monocytov, lymfocytov a dvoch podskupín granulocytov: eosinofilov a bazofilov. Tento proteín hraje kľúčovú úlohu pri bunkovej adhézii sďaka svojej schopnosti rozpoznávať a viazať VCAM-1 a fibronektín, proteínmi spojenými s endotelovými bunkami, ktoré obklopujú vnútornú stenu kapilár.
Po infekcii alebo poškodení tkaniva obklopujúceho kapiláru, exprimujú endotelové bunky sériu adhezívnych molekúl, vrátane VCAM-1, ktoré sú rozhodujúce pre väzbu bielych krviniek, ktoré sú dôležité v boji proti infekcii.
Pred väzbou na VCAM-1 alebo fibronektín sa biele krvinky najprv viažu na určité adhezivne molekuly na spomalenie ich toku, a tým umožňujú bunkám r
„presúvať sa“ pozdĺž aktivovaného endotelu. Potom sú monocyty, lymfocyty, bazofily a eosinofily schopné sa pevne viazať na VCAM-1 alebo fibronektín na stene krvnej cievy cez integrín α4β|. Existuje dôkaz, že tieto interakcie sa tiež vyskytujú pri transmigrácii týchto bielych krviniek do poškodeného tkaniva, ako aj v prípadoch ich samotného počiatočného presunu.
Aj keď migrácia bielych krviniek do miesta poškodenia pomáha v boji proti infekcii a ničí cudzorodé látky, v mnohých prípadoch môže dochádzať k tomu, že táto migrácia je nekontrolovaná, pričom dochádza v mieste k zamoreniu bielymi krvinkami, a tým k rozšíreniu poškodenia tkaniva. Preto môžu byť zlúčeniny schopné blokovať tento proces účinné ako terapeutické agens. Teda by bolo dobré vyvinúť inhibítory, ktoré by boli schopné zabrániť väzbe bielych krviniek na VCAM-1 a fibronektín.
Niektoré z ochorení, ktoré môžu byť ošetrené spôsobom, v ktorom dochádza k inhibícii väzby α4βι, zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, aterosklerózu, reumatickú artritídu, astmu, alergiu, roztrúsenú sklerózu, lupus, zápalové črevné ochorenie, odhojenie štepu, kontaktnú precitlivelosť a diabetes typu I. Navyše bolo zistené, že α4βι sa okrem bielych krviniek tiež nachádza na rôznych rakovinových bunkách, vrátane buniek leukémie, melanómu, lymfómu a sarkómu. Predpokladalo sa, že bunková adhézia zahrnujúca α4βι môže tiež súvisieť s určitými typmi rakovín. Preto môžu byť inhibítory väzby α4βι účinné pri ošetrení niektorých foriem rakoviny.
Izolácia a čistenie peptidu, ktorý inhibuje väzbu α4βι na proteín sú publikované v patente US č. 5,510,332. Peptidy, ktoré inhibujú väzbu, sú publikované v prihláške WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, v patente US č. 5,192,746 a v prihláške WO 96/06108. Nové zlúčeniny, ktoré sú účinné pri inhibícii a prevencii bunkovej adhézie a patologických stavov sprostredkovaných bunkovou adhéziou sú publikované v prihláške WO 96/22966, WO 98/04247 a WO 98/04913.
Preto je cieľom predloženého vynálezu poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi väzby αίβι a farmaceutické prípravky zahrnujúce tieto nové zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Predložený vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom Y, v každom prípade, je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S; index q nadobúda hodnoty 3 až 10;
A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, S, C(R,6)(R17) a NR6;
E je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, O, S a NR7;
J je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, S a NR8;
T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O) a (CH2)b, kde index b nadobúda hodnoty 0 až 3;
M je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(R9)(R10) a (CH2)U, kde index u nadobúda hodnoty 0 až 3;
L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n nadobúda hodnoty 0 až 1;
X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CO2B, PO3H2, SO3H, SO2NH2, SO2NHCOR12, OPO3H2, C(O)NHC(O)R13, C(O)NHSO2R14, hydroxylu, tetrazolylu a atómu vodíka;
W je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C, CR15 a N; a
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17, v každom prípade, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(CiC3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(C,-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátovej, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
pričom B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektróndonorovou alebo elektrón-akceptórovou skupinou;
pričom v prípade, keď L je NR , spolu dohromady substituenty R4 a R tvoria kruh;
a v prípade, keď M je C(R9)(R10), spolu dohromady substituenty R9 a R10 tvoria kruh;
a v prípade, keď A je NR6 a aspoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 tvoria kruh;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
s výhradou spočívajúcou v tom, že v prípade, keď A je C(R16)(R17), E nie je NR7.
Vo všeobecnom vzorci (I) môžu mať výhodné zlúčeniny A ako NR6; E ako NR7; J ako O; M ako C(R9)(R10); q ako 4 alebo 5; T ako (CH2)b, kde b je 0; L ako (CH2)n, kde n je 0; X ako CO2B; W ako C alebo CR15; R4 ako arylovú, alkylarylovú, aralkylovú, heterocyklylovú, alkylheterocyklylovú alebo heterocyklylalkylovú skupinu; a substituenty R6, R7, R9, R10 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny.
Detailne môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu opísané všeobecným vzorcom o
(Π) v ktorom Y, v každom prípade, je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S;
index q nadobúda hodnoty 3 až 7;
T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O) a (CH2)b, kde index b nadobúda hodnoty 0 až 3;
L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, NR11, S a (CH2),,, kde index n nadobúda hodnoty 0 až 1;
W je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C, CR15 a N; a
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(C,-C3alkyl)-C(O)(C|-C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C|-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(0)0-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylnvej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyI), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
pričom B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R15 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrón-akceptorovou skupinou;
pričom v prípade, keď L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 tvoria kruh;
a substituenty R9 a R10 spolu dohromady tvoria kruh;
a v prípade, keď aspoň jedno Y je CR*, spolu dohromady substituenty R1 a R6 tvoria kruh;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
Vo všeobecnom vzorci (II) môžu mať výhodné zlúčeniny q rovné 4 alebo 5; W ako C alebo CR15; T ako (CH2)b, kde index b je 0; L ako (CH2)n, kde index n je 0; substituent R4 ako arylovú, alkylarylovú, aralkylovú, heterocyklylovú, alkylheterocyklylovú alebo heterocyklylalkylovú skupinu; a substituenty R6, R7, R9, R10 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny.
Detailnejšie môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu opísané všeobecným vzorcom (III)
(III) v ktorom Y, v každom prípade, je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S;
index q nadobúda hodnoty 2 až 5;
T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O) a (CH2)b, kde index b nadobúda hodnoty 0 až 3;
L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, NR11, S a (CH2)ns kde index n nadobúda hodnoty 0 až 1;
Substituent R5, R6, R7, R11 a R18 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
pričom B, R1, R2, R3, R4, R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylové, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Cj-C3alkyI)C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl),
-NHC(O)NH(C|-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(0)0-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(CiC3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
pričom B, R*, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R18 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrón-akceptorovou skupinou;
pričom v prípade, keď L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 tvoria kruh;
a substituenty R9 a R10 spolu dohromady tvoria kruh;
a v prípade, keď aspoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 tvoria kruh;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
I 8
Vo všeobecnom vzorci (III) môžu mať výhodné zlúčeniny substituent R vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, arylovej, aralkylovej, cykloalkylovej, alkylheterocyklylalkylovej alebo heterocyklylovej skupiny; T ako (CH2)b, kde index b je 0; L ako (CH2)n, kde index n je 0; Y ako CR1 a C(R2)(R3) a index q 2 alebo 3.
a ich farmaceutický prijateľné soli, pričom substituenty R19, R20, R21 a R28, v každom prípade, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -OH, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl),
-NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(Cj-C3aIkyl), -SO3-(C|-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a C(O)NH(benzyl);
substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
9 substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(0)(Cr C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyI)C(O)NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(Cr Côalkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(C|-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3(C|-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyI);
c nadobúda hodnoty 0 až 2;
d nadobúda hodnoty 0 až 3;
e nadobúda hodnoty 0 až 4; a f nadobúda hodnoty 0 až 2.
V rámci jedného uskutočnenia vynálezu je substituent R18 aralkylová skupina; substituent R4 je arylová skupina; T je (CH2)b, kde index b je 0; L je (CH2)n, kde index n je 0; a B, R6, R7, R9 a R10 sú každý nezávisle atóm vodíka.
Detailnejšie môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu opísané všeobecným vzorcom (IV)
(IV) v ktorom T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O) a (CH2)b, kde index b nadobúda hodnoty 0 až 3;
L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n nadobúda hodnoty 0 až 1;
index g nadobúda hodnoty 0 až 7;
B, R4, R9, R10 a R23 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkinoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovcj skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(C ,-C3alkyl),
-NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(Cr C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(C,-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3íI2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryíoxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl); a substituenty R6, R7, R11 a R18 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryíoxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
pričom B, R4, R6, R7, R9, R10, R18 a R23 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrónakceptorovou skupinou;
pričom v prípade, keď L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 tvoria kruh;
a substituenty R9 a R10 spolu dohromady tvoria kruh;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež opísané všeobecným vzorcom (V)
(V) v ktorom index h nadobúda hodnoty 0 až 5;
pričom B, R9, R10, R24 a R25 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, hcterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyI)C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl),
-NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(C,-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(C|-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(CiC3)alkylovej skupiny, -C(O)N(C|-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovcj, alkylarylovej, aralkcnylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(C|-C3alkyl), -SO3-(C|-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovcj skupiny a -C(O)NH(bcnzyl);
• 27 substituent R je, v každom prípade, nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(C|-C3alkyl)C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl),
-NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), -N(C,C3alkyl)SO2(Ci-C3alkyl), -N(C|-C3alkyl)SO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(CiC3)aminoskupiny, -C(O)O-(C|-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(CjC3)alkylovej skupiny, -C(O)N(C|-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -ΟΡΟ3Η2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituenty R6, R7 a R18 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
substituent R26 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(CiCsjalkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -PO3H2, halogénalkylovej skupiny, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, biarylovej skupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
pričom B, R6, R7, R9, R10, R18, R24, R25, R26 a R27 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrónakceptorovou skupinou;
pričom substituenty R18 a R24 spolu dohromady tvoria kruh; substituenty R24 a R25 spolu dohromady tvoria kruh; substituenty R2’ a R26 spolu dohromady tvoria kruh; a substituenty R9 a R10 spolu dohromady tvoria kruh;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
Výhodné všeobecného vzorca (V) majú B, R6, R7, R9, R10, R24, R25 a R26 každý nezávisle atóm vodíka a substituent R18 ako nesubstituovanú alebo substituovanú aralkylovú skupinu;
Dalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť opísané všeobecným vzorcom (VI)
v ktorom
Z, v každom prípade, je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O), N, CR30, C(R3')(R32), NR33, CH, O a S;
index z nadobúda hodnoty 3 až 6;
index k nadobúda hodnoty 0 až 5;
T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O) a (CH2)b> kde index b nadobúda hodnoty 0 až 3;
L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n nadobúda hodnoty 0 až 1;
Substituenty R6, R7, R11 a R23 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
pričom B, R4, R9, R10, R30, R31 a R32 sú, v každom prípade, nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(C|-C3alkyl)C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl),
-NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(C|C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(C|-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(C|-C3alkyl), -SO3-(C|-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl); a substituent R je, v každom prípade, nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl),
-NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(C|-C3)alkylovej skupiny, -C(0)NH(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(CrC3alkyl)2j -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(C]-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
pričom B, R4, R6, R7, R9, R10, R11, R18, R29, R30, R31, R32 a R33 sú nesubstituované alebosubstituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrón-akceptorovou skupinou;
pričom v prípade, keď L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 tvoria kruh;
a substituenty R9 a R10 spolu dohromady tvoria kruh;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
Niektoré zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) - (VI) môžu byť pripravené z nových medziproduktov majúcich všeobecné vzorce (VII) a (VIII).
v ktorom substituenty R24 a R25 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylove skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylove skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl)
-NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl) alkyamino skupiny, -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(CiC3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(C|C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(C|-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
cykloalkinylovej skupiny, skupiny, aroylovej skupiny, .34 substituenty R18 a RJ4 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
| Q J 4 <je Ο A pričom R , R , R a R sú nesubstituovaná alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrón-akceptorovou skupinou;
a substituenty R24 a R25 spolu dohromady tvoria kruh;
s výhradou spočívajúcou v tom, že v prípade, keď substituenty R24 a R25 spolu dohromady tvoria kruh, nie je tento vytvorený kruh benzén. Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) majú substituent R34 ako atóm vodíka; substituent R18 ako aralkylovú skupinu; a substituenty R24 a R25 každý nezávisle je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny alebo nižší alkylovej skupiny, v ktorej substituenty R24 a R25 spolu dohromady tvoria kruh.
Pomocou všeobecného vzorca (VIII) sú uvedené nové, výhodné medziprodukty.
v ktorom substituenty R24 a R25 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl),
-NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyI), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(C|-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(C|-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny. karbamátu, aryíoxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituent R34 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
substituent R35 je, v každom prípade, nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hal 'génu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)C(O)(C|-C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl),
-NHC(O)NH(Ci-C6alkyI), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(CiC3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl),
-SC>3-(C i-Csalkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
pričom substituenty R24, R25, R34 a R35 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrón-akceptorovou skupinou;
a index m nadobúda hodnoty 0 až 5. Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) majú substituent R34 ako atóm vodíka; index m nadobúda hodnoty 1 až 3 a substituent R35 je, v každom prípade, alkylová skupina, halogén, alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, sulfonylová skupina, OH alebo -CN skupina.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú (3S)-3-[({[2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-oxo-l-(fenylmetyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-propyl-l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-etyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyI)propánová kyselina, (3 S)-3 -{[({l-[(2-chlórfeny I)metyl]-2-oxo-4-propy 1-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfényl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({6-metyl-2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oxy]-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfényl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2,4-dimetyl-6-oxo-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl} am ino)karbonyl] ami no}-3-(4-metyl fenyl )propánová kyselina, (3S)-3-{ [({4-amino-l -[(2-chlórfenyI)metyl]-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}ami-no)karbonyI]amino-}-3-(4-metylfenyI)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl] amino )-3-(3,4-dimetylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfényl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-(l,4-oxazinan-4-yl)-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[( {[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-(propy lamino)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 - [(2-brómfenyl)metyI]-4-metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyI)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-metyl-4-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-fenyl-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(2-{[2-(metyloxy)etyl]oxy}etyl)oxy]-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-py ridinyl}amino)karbonyI]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3 S)-3-{[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[( 1,1 -dimetyletyl)amino]-2-οχο-1,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl] amino }-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3 S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l, 2-di hydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl ]amino}-3-fény Ipropánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 - [(2-chlórfenyl)metyI]-4-[4-metyltetrahydro-l (2//)-pyrazinyl]-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl Jamino}-3-(4-metylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina, (3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl] amino}-3-(3,5-dimetylfenyl)propánová kyselina, (3 S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3 -pyridinyl }amino)karbonyl]amino}-3-(3-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyI)metyI]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina, (3S)-3-[3,5-bis(metyloxy)fenyl]-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl }ami no)karbonyl] amino Jpropánová kyselina, (3 S)-3 -{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-di hydro-3-chinolinyl Jamino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfényl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 - [(2-chlórfenyl}metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(trifluórmetyl)fenyl]propánová kyselina, (3S)-3-{ [({1 - [(2-ch lórfen y l)metyl]-4-[({etyl [(etylamino)karbonyl Jamino} karbonyl Jamino]-2-oxo-1,2-di hydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl] amino}-3(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3- {[({4-(l -azetanyl)-l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl} am ino)karbonyl Jamino}-3-(4-m etyl fenyl Jpropánová kyselina.
(3S)-3-[({[l -[(2-chlórfenyl )metyl]-4-({ 2-[(2-{[2-(metyloxy)etylloxy}etyl)oxy] etyl}oxy)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-fluórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-((((2-oxo-l-((4-(trifluórmetyl)fenyl)metyl)l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)propánová kyselina, (3S)-3-((((l-((2-chlórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-((((l-((2-fluórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-((((l-((2-brómfenyl)metyl)-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-((((l -((2,4-dichlórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-((((l-((2-chlór-6-fluórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-((((l-((2-chlórfenyl)metyI)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-trifluórmetyl)oxy)fenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina,
4-{[3-[({[(lS)-2-karboxy-l-(4-metylfenyl)etyl]amino}karbonyl)amino]-l-(2chlórbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]ainino}benzoová kyselina, (3S)-3-{[({ l-(2-chlórbenzyl)-4-[(2,2-dimetylpropanoyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl } amino)karbonyl]amino}-3-(4-metyl fenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[4-{[(/erc-butylamino)karbonyl]amino}-l-(2-chlórbenzyl)-2-oxo-l ,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-kyanobenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino}-3-(7-metoxy-l ,3-benzodioxol-5-yl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({ [1-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} karbonyl)amino]-3-(3,4-dimetoxyfenyI)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyI)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2,6-difluórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino]-3-(4-metyl fény l)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5-dimetoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-metoxy-4-metylfenyl)propánová kyselina, (3 S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl] amino} karbonyl)amino]-3-(3,5-dimetoxy-4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dimetylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({(l-(2-chlórbenzyl)-5-etyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({l-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfényl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2,6-dimetoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3y 1]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({ [l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino]-3-(3-propoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-benzyl)-4-hydroxy-5,6-dimetyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-(({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-(3-butoxyfenyl)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[2-chlór-5-(metyl-sulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl] amino} karbonyl) amino]-3-[3-(2-metoxyetoxy)fenyl]propánová kyselina, (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl] amino} karbonyl)amino]-3-(3,4-dipropoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(difluórmetoxy)fenyl]propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina, (3 S)-3-[({[1-(2-chlór-6-mety lbenzy l)-4-hydroxy-5,6-di mety 1-2-oxo-l ,2-dihyd ropyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxy fény l)propánová kyselina, (3S)-3-[( {[l-(2-chlór-6-kyanobenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina,
3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-naftyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5,6-dimetyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}carbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl] am i no }karbonyl)amino]-3-(4-metoxy fény l)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chIór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[6]pyridin-3-yl]ami-no}karbonyl)amino)-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l -metyl-ltf-indol-5-yl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yI]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ô] pyridin-3-y 1] amino} karbony l)amino]-3-(3,5-dietoxy fenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[5-chlór-l -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[6]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-propoxyfenyl)propáno· vá kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cykIopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-fenylpropánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l,3-dietyl-2-oxo-2,3-dihydrol//-benzimidazol-5-yl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyI-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(trifluórmetoxy)fenyl]propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5,6-dimetyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánová kyselina, (3 S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopen ta[6]pyridin-3-y] amino} karbonyl )amino]-3-(1 -metyl-1 //-indol-5-yl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyI)-5-cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-5-metoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyI)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino]-3-(1-metyl-l//-indol-6-yl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cykIopenta[6]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropyloxy)fenyl]propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cykIopen ta[á]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropylmetoxy)fenyl]propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropylmetoxy) fenyl]propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopen ta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5-dimetylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[6]pyridin-3-yl] amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(difluórmetyl)oxy]fe nyl}propánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(l,l,2,2tetrafluóretyl)oxy] fenyl} propánová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(l-etyl-l//-indol-5-yI) propánová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/cykIopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(dietylamino)fenyljpropánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[b]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopen ta[ó]pyridin-3-yI]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridi:i-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-metoxy-2-naftyl)propánová kyselina, (3S)-3-(({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6.7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-metylfenyl)propánová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbo-nyI)amino]-3-[3-(dietylamino)fenyl]propánová kyselina, (3S)-3-{[({ l-((2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(l-metyl-ltf-indol
5-yl)propánová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/ícyklopenta[á]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(mctylsulfonyl)amino]fenyl}propánová kyselina, (3S)-3-{ [({1 -[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-1//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl }amino)karbonyl]amino}-3-{ 3-[(metylsulfonyl)amino] fenyl} propánová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/ŕ-cy klopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}propánová kyselina, (3S)-3-{ [({1 -[(2-chlór-6-metylfiiyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}propánová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)me-thyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[h]pyridin-3-yl}amino)karbo-nyl]amino}-3-{3-[etyl(metylsulfonyl)amino] fenyl} propánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlór-6-metyIfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahyd ro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[etyl(metylsul fonyl)amino]fenyl}propánová kyselina, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-ch lór-6-metyl fény l)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahyd ro-1 //-cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(l//-indol-5-yl) propánová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) zahrnujú:
5-(2-chlórbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-6-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-fluórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-benzyl-6-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-benzyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2,5-dimetylbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-metylbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2,4-dichlórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazoIo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2,5-difluórbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3 ]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[2-chlór-5-(metyltio)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión
5-(4-fluórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-5-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-(4-/erc-butylbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(3-chlórbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3] oxazolo[4,5-c] pyridí n-2,4-dión,
5-(4-chlórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[3-(trifluórmetyl)benzyl]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-brómbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(3,4-dichlórbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión.
5-(4-metylbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[4-(trifluórmetyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(3-metylbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(pyridin-2-ylmetyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2,4-difluórbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2,6-difluórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[3-(trifluórmetoxy)benzyl]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[4-(trifluórmetoxy)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[2-(trifluórmetyl)benzyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(3-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2,3-dichlórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(3,5-dimetylbenzyI)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-7-pentyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2,4-dichlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-7-etyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
7-butyi-5-(2-chlórbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-(2,6-dichlórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-5-fluórbenzyl)-3,5-dihydro [ 1,3]oxazoIo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-6-metylbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2//-cyklopenta[b][l,3]oxazolo[5,4d]pyridín-2,4(3/7)-dión,
7-metyl-5-(4-(metylsulfonyl)benzyI]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
5-(4-metoxybenzyl)-3,5-dihydro [1,3 ]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-7-propyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
4- [(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-5(4//)-yl)metyl]-JV,Ndimetylbenzénsulfónamid,
5- (mesitylmetyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-3,5,6,7,8,9-hexahydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]chinolín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-7-ctyl-6-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-[2-(metyltio)benzyl]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro [1,3] oxazolo[4,5-c] pyridin-5(4//)-yl) metyl]-?/,jV-dimetylbenzénsulfónamid,
5-(2,6-dimetoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[2-(trinuórmetoxy)benzyl]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-6,7-dimetyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[2-chlór-5-(mety lsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro [1,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
5-(4-chlór-2-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-5,6,7,8,9,l 0-hexahydro-2/7-cyklohepta[ó][l ,3]oxazolo[5,4í/]pyridín-2,4(3H)-dión,
5-[2-(difIuórmetoxy)benzyl)-3,5-dihydro [1,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
7-metyl-5-[(lR)-l-fenyletyl]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(4-chlórbenzyl)-7-propyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[2-(metylsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión;
5-(2,6-dimetylbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión, 3-chlór 2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(4tf)-yl)metyl]benzonitril,
5-(2-chlór-6-metylbenzyl)-6,7-dimetyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(4//)-yl)metyl]benzonitril,
5-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
5-[3-(metyltio)benzyl]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-7-cyklopropyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-(3-chlórbenzyl)-7-metyI-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2,6-dichlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
7-metyl-5-(4-metyIbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(3,5-dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-(2,6-difluórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[3-(metylsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-(2-fluór-6-metoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
5-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-7-propyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
5-(5-chlór-2-fluórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-(2-chlórbenzyl)-7-izopropyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(5-fluór-2-metylbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
7-metyl-5-[(l S)-l -fenyletyl]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-5-izopropoxybenzyI)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(5-acetyl-2-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-ŕ/]pyridazín-2,4-dión,
5-[2-fluór-6-(tnfluórmetyl)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazoio[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-6-mety lbenzyl )-5,6,7,8-tetrahydro-2//-cyklopenta[ó][ 1,3]oxazolo[5,4-d]pyridín-2,4(37/)-dión,
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-etyI-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-(2-chlór-6-propoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
5-(2-chlór-6-izobutoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-27/-cyklopenta[ó][l,3]oxazolo[5,4-ŕ/]pyridín-2,4(3H)-dión,
5-(2-chlór-6-izopropoxybenzyl-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
5-[2-chlór-6-(2,2,2-trifluóretoxy)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-d]pyridazín2,4-dión,
5-[2-chlór-6-(2-metoxyetoxy)benzyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2//-cyklopenta[á][l,3] oxazolo[5,4-d]pyridín-2.4(3H)-dión,
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-6,7-dimetyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-etyl-6-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlórbenzyl)-7-etyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-í/]pyridazín-2,4-dión,
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-propyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4 dión,
5-(2-chIór-6-etoxybenzyl)-7-cyklopropyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2-chlór-5-propoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c] pyridín2,4-dión,
5-(2-chlór-5-metoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión,
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-6-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-(2-chlór-5-etoxybenzyI)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión,
5-[2-chlór-5-(piperidin-l-ylsulfonyl)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[2-chlór-5-(pyrolidin-l-ylsulfonyl)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-[2-chlór-6-(cyklopentylmetoxy)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión,
5-[2-(benzyloxy)-6-chlórbenzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión,
5-(2,3-dichlór-6-etoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2//-cyklopenta[ô][l,3]oxazolo[5,4-ŕ/]pyridín-2,4(3H)-dión,
5-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión a
5-(2-chlór-5-fluórbenzyI)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4dión.
Deriváty, napr. estery, karbamáty, aminály, amidy, optické izoméry a proliečivá, sú tiež zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich fyziologicky prijateľný riediaci roztok a aspoň jednu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu inhibície väzby integrínu α4βι na VCAM-1 zahrnujúceho vystavenie α4βι integrínu exprimujúceho bunku VCAM-1 exprimujúcemu bunku v prítomnosti účinného, inhibičného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. VCAM-1 môže byť na povrchu vaskulárnych endotelových buniek, bunke nesúcej antigén alebo iných typoch buniek. α4βι môže byť na bielych krvinkách, napr. monocytoch, lymfocytoch, granulocytoch; kmeňových bunkách; alebo akýchkoľvek iných bunkách, ktoré prirodzene exprimujú α4βι.
Vynález tiež zahrnuje spôsob ošetrenia ochorení sprostredkovaných väzbou α4βι, ktorý zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, buď samotnej či vo formulácii, postihnutému pacientovi.
Definície termínov
Termín alkylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na Cj-Cn lineárne alebo rozvetvené, substituované alebo nesubstituované, nasýtené radikálové reťazce odvodené od nasýtených uhľovodíkov odstránením jedného atómu vodíka, i keď termín alkylová skupina je určený vzorcom Cx-Cy. Názorné príklady alkylových skupín zahrnujú metyl, etyl, zz-propyl, zzo-propyl, n-butyl, sec-butyl, zzo-butyl a tercbutyl.
Termín alkenylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na substituovaný alebo nesubstituovaný lineárny, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný rozvetvený alkenylový radikál majúci 2 až 10 atómov uhlíka. Príklady takých radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, etenyl, E- a Z-pentenyl, decenyl, apod.
Termín alkinylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na substituovaný alebo nesubstituovaný lineárny, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, rozvetvený alkinylový radikál majúci 2 až 10 atómov uhlíka. Príklady takých radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, etinyl, propinyl, propargyl, butinyl, hexinyl, decinyl, apod.
Termín nižší modifikujúci termíny alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina alebo alkoxyskupina sa vzťahuje na Ci-Cô jednotku s príslušnou funkčnou skupinou. Napríklad nižšia alkylová skupina znamená Ci-C6alkylovú skupinu.
Termín alifatická acylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikály všeobecného vzorca alkyl-C(O)-, alkenyl-C(O)- a alkinyl-C(O)-odvodené od alkán-, alkénalebo alkínkarboxylovej kyseliny, pričom termíny „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ a „alkinylová skupina“ sú definované vyššie. Príklady takých alifatických acylových radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-metylvaleryl, akryloyl, krotyl, propiolyl a metylpropiolyl.
Termín cykloalkylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na alifatický kruhový systém majúci 3 až 10 atómov uhlíka a 1 až 3 kruhy a zahrnujúci, ale nie je to nijako limitované, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbornyl a adamantyl. Cykloalkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z nižšej alkylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, halogénu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny a karboxamidu.
Termín cykloalkylová skupina zahrnuje cis alebo trans formy. Navyše substituenty môžu byť buď v endo alebo exo polohách v bicyklických systémoch s mostíkmi.
Termín cykloalkenylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na cyklický karbocyklus majúci 4 až 8 atómov uhlíka a jednu alebo viac dvojitých väzieb. Príklady takých cykloalkenylových radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklopentadienyl, apod.
Termín cykloalkylalkylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na cykloalkylovú skupinu pripojenú na nižší alkylový radikál zahrnujúci, ale nie je to nijako limitované, cyklohexylmetyl.
Termín halo alebo halogén, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje I, Br, Cl alebo F.
Termín halogénalkylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na nižší alkylový radikál, ku ktorému je pripojený aspoň jeden halogénový substituent, napr. chlórmetyl, fluóretyl, trifluórmetyl a pentafluóretyl.
Termín alkoxyskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na alkyléterový radikál, pričom termín „alkylová skupina“ je definovaný vyššie. Príklady vhodných alkyléterových radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, metoxy, etoxy, w-propoxy, izo-propoxy, w-butoxy, izo-butoxy, jec-butoxy, ferc-butoxy, apod.
Termín alkoxyalkylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na Ry-O-Rz, kde substituent Rz je nižšia alkylová skupina definovaná vyššie, a substituent Rz je alkylénová skupina (-(CH2)W,-), kde index w nadobúda hodnoty jedna až šesť. Názorné príklady zahrnujú metoxymetyl, metoxyetyl, a etoxyetyl.
Termín alkénoxyskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca alkenyl-O, za predpokladu, že radikál nie je enoléter, kde termín alkenylová skupina je definovaný vyššie. Príklady vhodných alkénoxyradikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, alyloxy, E-a Z-3-metyl-2-propenoxy, apod.
Termín alkínoxyskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca alkinyl-O, za predpokladu, že radikál nie je -ynoléter. Príklady vhodných alkínoxyradikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, propargyloxy, 2butinyloxy, apod.
Termín karboxyskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -C(O)O-.
Termín tioalkoxyskupina sa vzťahuje na tioéterový radikál všeobecného vzorca alkyl-S-, kde alkylová skupina je definovaná vyššie.
Termín sulfónamidoskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -SO2NH2.
Termín karboxaldehyd, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -C(O)R, kde substituent R je atóm vodíka.
Termíny karboxamid alebo amid, ako sú používané v predloženom vynáleze, sa vzťahujú na skupinu -C(O)NRaRb, kde substituenty Ra a Rb sú každý nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo akýkoľvek iný vhodný substituent.
Termín alkoxyalkoxyskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu RcO-R<iO-, kde substituent Rc je nižšia alkylová skupina definovaná vyššie a substituent R<j je alkylénová skupina, kde alkylénová skupina je -(CH2)n·, kde index n' nadobúda hodnoty jedna až šesť. Názorné príklady alkoxyalkoxyskupín zahrnujú metoxymetoxy, etoxymetoxy, /butoxymetoxy.
Termín alkylaminoskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu ReNH-, kde substituent Rc je nižšia alkylová skupina, napr. etylamino, butylamino.
Termín alkenylaminoskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca alkenvl-NH-alebo (alkenyl^N-, kde termín alkenylová skupina je definovaný vyššie, za predpokladu, že radikál nie je enamín. Príklady takých alkenylaminoradikálov zahrnujú alylaminoradikál.
Termín alkinylaminoskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca alkinyl-NH- alebo (alkinyl^N-, kde termín alkinylová skupina je definovaný vyššie, za predpokladu, že radikál nie je amín. Príklady takých alkinylaminoradikálov zahrnujú propargylaminoradikál.
Termín dialkylaminoskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje RfRgN-, kde substituenty Rf a Rg sú nezávisle vybrané z nižšej alkylovej skupiny. Napríklad dietylamino a metylpropylamino.
Termín alkoxykarbonylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez karbonylovú skupinu. Príklady alkoxykarbonylovej skupiny zahrnujú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a izopropoxykarbonyl.
Termín arylová skupina alebo aromatická skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na substituovanú alebo nesubstituovanú, karbocyklickú, aromatickú skupinu majúcu šesť až dvanásť atómov uhlíka, napr. fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl a antracenyl; alebo na heterocyklickú, aromatickú skupinu obsahujúcu aspoň jeden endocyklický atóm dusíka, kyslíka alebo síry, napr. furyl, tienyl, pyridyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, 3//-indolyl, indolinyl, benzo[ó]furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[ó]tiofenyl, l//-indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, 4//-chinolizinyl, izochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxyazinyl, pyrazolo[l,5cjtriazinyl, apod. Termín aralkylová skupina a alkylarylová skupina užívá termín alkylová skupina vyššie definovaným spôsobom. Jednotlivé kruhy môžu byť viacnásobne substituované.
Termín aralkylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na alkylový radikál substituovaný arylom, kde termíny alkylová skupina a arylová skupina sú definované vyššie. Príklady vhodných aralkylových radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, fenylmetyl, fenetyl, fenylhexyl, difenylmetyl, pyridylmetyl, tetrazolylmetyl, furylmetyl, imidazolylmetyl, indolylmetyl, tienylpropyl, apod.
Termín aralkenylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na alkenylový radikál substituovaný arylovou skupinou, kde termíny arylová skupina a alkenylová skupina sú definované vyššie.
Termín arylaminoskupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca arylNH-, kde arylová skupina je definovaná vyššie. Príklady arylaminoradikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, fenylamino(anilido), naftlamino, 2-, 3- a 4-pyridylamino, apod.
Termín benzylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu C6H5-CH2-.
Termín biarylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca arylaryl, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie.
Termín tioarylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca aryl-S-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie. Príklady tioarylového radikálu zahrnujú tiofenylradikál.
Termín aroylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca aryl-CO-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie. Príklady vhodných aromatických, acylových radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, benzoyl, 4-halogénbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, naftoyl, pyridylkarbonyl, apod.
Termín heterocyklylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na nearomatický troj až desať členný kruh obsahujúci aspoň jeden endocyklický atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklus môže byť prípadne s kondenzovanou arylovou skupinou. Heterocyklus môže byť tiež prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom, ktorý je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, alkylovej, aralkylovej, alkenylovej, alkinylovej a arylovej skupiny, kyanoskupíny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylovej skupiny, oxoskupiny, arylsulfonylovej a aralkylaminokarbonylovej skupiny.
Termín alkylheterocyklylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojepú na východiskovú molekulovú časť cez heterocyklylovú skupinu zahrnujúcu, ale nie je to nijako limitované, 2-metyl-5-tiazolyI, 2-metyl-l-pyrolyl a 5-etyl-2-tienyl,
Termín heterocyklylalkylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na vyššie definovanú heterocyklylovú skupinu, pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez alkylovú skupinu, zahrnujúcu, ale nie je to nijako limitované, 2-tienylmetyl, 2-pyridinylmetyl a 2-(l-piperidinyl)etyl.
Termín heterocykloylová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na radikály všeobecného vzorca heterocyklyl-C(O)-, kde termín hetercyklylová skupina je definovaný vyššie.
Termín aminálová skupina, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hemiacetalovú štruktúru RhC(NRjRj)(NRkR|)-, kde substituent Rh, Rj, Rj, Rt a R| sú každý nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo akýkoľvek iný vhodný substituent.
Termín ester, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na -C(O)Rm, kde substituent Rm je atóm vodíka, alkylová skupina alebo akýkoľvek iný vhodný substituent.
Termín karbamát, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na zlúčeniny na báze karbamovej kyseliny, NH2C(O)OH.
Termín optické izoméry, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú rozdielne iba z hľadiska stereochémie aspoň na jednom atóme, zahrnujúce enatioméry, diastereoméry a racemáty.
Použitie vyššie uvedených termínov v sebe tiež zahrnuje substituované a nesubstituované časti. Substitúcie môžu byť jednou alebo viacerými skupinami, napr. alkoholy, étery, estery, amidy, sulfóny, sulfidy, hydroxylové skupiny, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, amíny, heteroatómy, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxyskupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, acyloxyskupiny, halogény, trifluórmetoxyskupiny, trifluórmetylové skupiny, alkylové skupiny, aralkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, heterocyklylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, oxoskupiny, arylsulfonylové skupiny a aralkylaminokarbonylové skupiny alebo akékoľvek iné substituenty z predchádzajúceho odstavca alebo akékoľvek substituenty buď pripojené priamo alebo cez vhodné linkery. Linkery sú typicky krátke reťazce majúce jeden až tri atómy obsahujúce akúkoľvek kombináciu -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -0-, -C(O)O-alebo -S(0)0-. Kruhy môžu byť nekoľkonásobne substituované.
Termíny elektrón-akceptorové skupiny alebo elektrón-donorové skupiny sa vzťahujú na schopnosť substituentu odťahovať alebo poskytovať elektróny. Význam týchto termínov je v odbore dobre známy a je preberaný tiež v knihe Advanced Organic Chemistry, J. March, 1985, 16-18, tu doplnené ako odkaz. Elektrón-akceptorové skupiny zahrnujú halogén, nitroskupinu, karboxylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu.
karboxaldehyd, karboxyamidoskupinu, arylovú skupinu, kvartérny dusík, trifluórmetylovú skupinu, sulfonylovú skupinu a arylovú nižšiu alkanoylovú skupinu. Elektrón-donorové skupiny zahrnujú napr. hydroxyskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, aryloxyskupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylmerkaptoskupinu a disulfid. Je zreteľné, že vyššie uvedené substituenty môžu mať za rôznych chemických podmienok elektrón-donorové alebo elektrón-akceptorové vlastnosti. Navyše predložený. vynález zahrnuje akúkoľvek kombináciu substituentov vybraných z vyššie uvedených skupín.
Najvýhodnejšie elektrón-donorové alebo elektrón-akceptorové substituenty sú halogén, nitroskupina, alkanoylová skupina, karboxaldehyd, arylalkanoylová skupina, aryloxyskupina, karboxylová skupina, karboxamid, kyanoskupina, sulfonylová skupina, sulfoxid, heterocyklylová skupina, guanidín, kvartérny dusík, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkinylová skupina, sulfóniové soli, hydroxyskupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia alkylová skupina, aminoskupina, nižšia alkylaminoskupina, di(nižší alkyi)aminoskupina, amín, nižšia alkylskupina, merkaptoskupina, merkaptoalkylová skupina, alkyltioskupina, karboxy, nižšia alkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina, alkanoyl(nižší alkyl)aminoskupina, nižšia alkyl sufonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonyl(nižší alkyl)aminoskupina, arylsulfonyl(nižší alkyl)aminoskupina, nižší alkylkarboxamid, di(nižší alkyl)karboxamid, sulfónamid, nižší alkylsulfónamid, di(nižší alkyl)sulfónamid, nižšia alylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina a alkylditioskupina.
Termín prípravok, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na produkt obsahujúci špecifikované zložky v špecifikovanom množstve, ako aj akýkoľvek produkt, ktorý vzniká priamo či nepriamo z kombinácie špecifikovaných zložiek v špecifikovaných množstvách.
Termín „cicavci“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na ľudské alebo iné zvieracie subjekty. Kruh definovaný vo všeobecných vzorcoch (I), (II) a (III) pomocou Y môže byť monocyklický heterocyklus alebo aromatický kruh alebo môže byť bicyklický kruh.
Čiarkované čiary používané vo všeobecných vzorcoch (I), (II), (III), (IV) a (VI) označujú väzbu, ktorá môže byť v uvedenom mieste jednoduchá alebo dvojitá. Väzba medzi atómami Y a W napr. môže byť jednoduchá alebo dvojitá väzba, ak Y a/alebo W je substituent napr. N, C alebo CH. Preto kruh definovaný vo všeobecných vzorcoch pomocou Y môže byť buď nasýtený alebo nenasýtený v závislosti od toho, ktoré W a/alebo Y je vybrané. Vo všeobecných vzorcoch (IV) a (VI) označuje čiarkovaná čiara, že kruh obsahujúci dusík prípadne obsahuje dvojné väzby v uvedených miestach.
Vo všeobecných vzorcoch môžu substituenty R substituovať príslušné kruhy viackrát. Substituenty R19, R20, R21, R23, R27, R28, R29 a R25 môžu každý substituovať príslušný kruh viac než raz. V príklade substituentu R19, za predpokladu, že c je nula, je príslušný kruh nesubstituovaný, pričom atómy vodíka sú v polohách C-2 a C-4; a v prípade substituentu R23, za predpokladu, že g je nula, sú atómy vodíka v polohách C-2 až C-5.
Vhodné substituenty pre arylové, alkylové, cykloalkylové a heterocyklylové skupiny alebo kruh definovaný vo vyššie uvedených vzorcoch pomocou Y a W, pokiaľ je prítomný, zahrnujú alkoholy, amíny, heteroatómy alebo akúkoľvek kombináciu arylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkylovej skupiny, cykloalkylovej alebo heterocyklylovej skupiny pripojené buď priamo alebo cez vhodné linkéry. Linkéry sú typicky krátke reťazce s 1-3 atomómami obsahujúce akúkoľvek kombináciu C, C=O, CO2, O, N, S, S=O, SO2, napr. étery, amidy, amíny, močoviny, sulfamidy, sulfónamidy.
Napríklad substituenty R1, R2, R3, R5, R6, R7 a R8 vo vyššie uvedených všeobecných vzorcoch môžu byť nezávisle, ale nie je to nijako limitované, atóm vodíka, alkylová skupina, fenyl, tienylmetyl, izobutyl, n-butyl, 2tienylmetyl, 1,3-tiazol-2-yl-metyl, benzyl, tienyl, 3-pyridinylmetyl, 3-metyl-lbenzotiofen-2-yl, allyl, 3-metoxybenzyl, propyl, 2-etoxyetyl, cyklopropylmetyl, benzylsulfanylmetyl, benzylsulfonylmetyl, fenylsulfanylmetyl, fenetylsulfanylmetyl, 3-fenyIpropylsulfanylmetyl, 4-((2toluidinokarbonyl)amino)benzyl, 2-pyridinyletyl, 2-(l//-indol-3-yl)etyl, \Hbenzimidazol-2-yl, 4-piperidinylmetyl, 3-hydroxy-4-metoxybenzyl, 4hydroxyfenetyl, 4-aminobenzyl, fenylsulfonylmetyl, 4-(acetylamino)fenyl, 4metoxyfenyl, 4-aminofenyl, 4-chlórfenyl, (4-(benzylsulfonyl)amino)fenyl, (4(metylsulfonyl)amino)fenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, izopropyl, 2-oxo-lpyrolidinyl, 3-(metylsulfanyl)propyl, (propylsulfanyl)metyl, oktylsulfanylmetyl, 3-aminofenyl, 4-((2-toluidinokarbonyl)amino)fenyl, 2((metylbenzyl)amino)benzyl, metylsulfanyletyl, hydroxyskupina, chlór, fluór, bróm, ureidoskupina, aminoskupina, metánsulfonylaminoskupina, acetylaminoskupina, etylsulfanylmetyl, 2-chlórbenzyl, 2-brómbenzyI, 2fluórbenzyl, 2-chlór-6-fluórbenzyl, 2-chlór-4-fluórbenzyl, 2,4-dichlórbenzyl, 2-chlór-6-metoxybenzyI, 2-kyanobenzyl, 2,6-difluórbenzyI, 2-chlór-5(trifluórmetyl)benzyl, 2-chlór-6-metylbenzyl, 2,6-dimetoxybenzyl, 2-chlór-5(metylsulfonyl)benzyl, 2-chlór-6-kyanobenzyl, 2-chlór-6-etoxybenzyl, 2-chlór5-metoxybenzyl, 2-chlór-5-fluórbenzyl, 5-chlór-2-fluórbenzyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, cyklopropyl, /erc-butylamino, propylamino, 4-metyl-lpiperazinyl, 1-azetidinyl, 4-morfolino, (4-karboxyfenyl)amino, pivaloylamino, ((/erc-butylamino)karbonyl)amino, trifluórmetyl, benzyloxy, 2-(2metoxyetoxy)etoxy, 2-(2-(2-metoxy-etoxy)etoxy)etoxy a 2-(2-(2-(2metoxyetoxy)etoxy)etoxy)etoxy.
Substituent R4 vo vyššie uvedených všeobecných vzorcoch môže byť, ale nie je to nijako limitované, l,3-benzodioxol-5-yl, 1-naftyl, tienyl, 4-izobutoxyfenyl, 2,6-dimetylfenyl, alyloxyfenyl, 3-bróm-4-metoxyfenyI, 4-butoxyfenyl, 1-benzofurán-2-yl, 2-tienylmetyl, fenyl, metylsulfanyl, fenylsulfanyl, fenetylsulfanyl, 4-bróm-2-tienyl, 3-metyl-2-tienyl, 4-metylfenyl,
3.5- bis(metyloxy)fenyl, 4-(metyloxy)fenyl, 4-fluórfenyl, 3-(metyloxy)fenyl,
3.4.5- tris(metyloxy)fenyl, 2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl, 3-fluórfenyl, 4-(trifluórmetyl)fenyl, 4-fluór-3-(trifIuórmetyl)fenyI, 4-(l,l-dimetyletyl)fenyl, 3,5dimetylfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 3-metyl-4-(metyl- oxy)fenyl, 4-hydroxy-3-metylfenyl, 3-metylfenyl, 2,3-dihydro-inden-5-yl, 2-metylfenyl, 2,6-bis(metyloxy)fenyl, 2,6-dihydroxyfenyl, 4-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 3,4dichlórfenyl, 4-((trifluórmetyl)oxy)fenyl, 4-etylfenyl, 4-(etyloxy)fenyl, metyl,
2- propyl, 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 3-(trifluórmetyl)fenyl, 4-(trifluórmetoxy)fenyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl, 7-metoxy-l,3-benzodioxol-5yl, 3-etoxy-4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 3,4-dietoxyfenyl, 3-etoxyfenyl,
3- metoxy-4-metylfenyl, 3,5-dimetoxy-4-metylfenyl, 3-propoxyfenyl, 3-butoxyfenyl, 3-(2-metoxyetoxy)fenyl, 3,4-dipropoxyfenyl, 3-(difluórmetoxy)fenyl, 2-naftyl, 3-izopropoxyfenyl, l-metyl-l//-indol-5-yl, 2,3-dihydro-l-benzofuran5-yl, 1,3-dietyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl, 3-(trifluórmetoxy)fenyl, 1-metyl-1 H-indol-ó-yl, 3-(cyklopropoxy)fenyl, 3-(cyklopropylmetoxy)fenyl, 3-(difluórmetoxy)fenyl, 3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl, 1-etylltf-indol-5-yl, 3-(dietylamino)fenyl, 6-metoxy-2-naftyl, 3-[(metylsulfonyl)amino] fenyl, 3-[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl, 3-[etyl(metylsulfonyl)amino]fenyl, l//-indol-5-yl, 3-fluór-4-metoxyfenyl a 3-(difluórmetyl)fenyl.
Dva nezávislé substituenty R1, R2, R3 alebo R5 môžu spolu dohromady tvoriť kruh.
Substituenty R4 a R11 môžu spolu dohromady tvoriť kruh, napr. 1pyrolidino, 1-piperidino, 4-metyl-l-piperazino, 4-acetyl-l-piperazino a 4morfolino.
Substituenty R9 a R10 môžu spolu dohromady tvoriť kruh, napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Skratky
Zkratky, ktoré boli používané v schémach a príkladoch, sú nasledujúce: BOC pre /-butyloxykarbonyl; DMF pre dimetylformamid; THF pre tetrahydrofurán; DME pre dimetoxyetán; DMSO pre dimetylsulfoxid; NMM pre JV-metylmorfolín; DIPEA pre diizopropyletylamín; CDI pre 1,ľkarbonyldiimidazol; TBS pre TRIS-pufrovaný fyziologický roztok; Ms pre metánsulfonyl, TMEDA pre V,/V,ľV',Λ''-tetrametyletyléndiamín, DCE pre 1,2dichlóretán, NCS pre JV-chlórsukcínimid, NBS pre JV-brómsukcínimid, DPPA pre difenylfosforylazid; DEAD pre dietylazodikarboxylát, wí-CPBA pre 3chlórperoxybenzoovú kyselinu, TFAA pre anhydrid trifluóroctovej kyseliny,
DCM pre dichlórmetán, LHMDS pre bis(trimetylsilyl)amid lítny a Cbz pre benzyloxykarbonyl. Aminoykyseliny majú nasledujúce skratky: C pre Lcysteín; D pre L-aspartovú kyselinu; E pre L-glutamovú kyselinu; G pre glycín; H pre L-histidín; I pre L-izoleucín; L pre L-leucín; N pre L-asparagín; P pre Lprolín; Q pre L-glutamín; S pre L-serín; T pre L-treonín; V pre L-valín a W pre L-tryptofán.
Príklady postupov, ktoré môžu byť používané pri syntéze zlúčenín vyššie uvedených všeobecných vzorcov, sú načrtnuté v schémach nižšie. Detailnejšie je opis názorných zlúčenín podľa predloženého vynálezu uvedený v príkladoch nižšie.
Schéma 1, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 1.
Schéma 1
KHMDS, THF
6M HC1
Cl O
Schéma 2, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 2.
Schéma 2
K2CO3, BnBr Acetón , reflux
O
Zn,nas, ,NH4C1 MeOH, 70 °C
14
Schéma 3, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 3.
Schéma 3
o
POCI3 70 °C
Schéma 4, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 4.
Schéma 4
Schéma 5, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 5
Schéma 5
Schéma 6, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 6
Schéma 6
a) n-BuLi, TMEDA, THF
b) NCS
Schéma 7, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 7
Schéma 7
a) n-BuLi, TMEDA,
THF__
b) Br2, THF (ť ~ O 28
Br
NH
Schéma 8, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 8
Schéma 8
CDI, DMF 70 °C
Schéma 9, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 9.
Schéma 9
Schéma 10, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 10
Schéma 10
NH
X
Me OMe 35
MeOH, 50°C
Me
NH
Λ as
MeO 'rv o o 37
OMe
Schéma 11, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 11.
Schéma 11
Me'
NH
Λ «Χι
EtOH, pyridín, piperidín, reflux
COOMe
Schéma 12, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 12.
Schéma 12
Cl o 46
Schéma 13, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 13.
Schéma 13
Schéma 14, znázorená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 14.
Schéma 14
KO rv o o
OEt
EDCI, DMF
Cl
OEt NAChq AcOH, EtOH O O Reflux
Schéma 15, znázorená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 15
Schéma 15 oh
a) MsCl, NEij, CHZC1Z b> o Νγ^Νο,
OH
Fe, AcOH, 60 ’C
HO2
Schéma 16, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 16
Schéma 16
COOEi
) b)HCIa) NaOH, THF, H2O. MeOH
Schéma 17, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 17. Schéma 17
a) DMSO. (COCI)2 CHjCIj
b) 69
c) NEtj
HCI ,
NHBoc Dioxan
V
OHC OMe
NHBoc
a) NaOH, THF, H,O, MeOH
b) HCI
Schéma 18,, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 18.
Schéma 18
Schéma 19, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 19.
Schéma 19
Schéma 20, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 20.
Schéma 20
Schéma 21, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 21.
Schéma 21
no2
tfaa,
TEA
DCM
Schéma 22, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 22.
Schéma 22
Schéma 23, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 23.
Schéma 23
a) π-BuLi, TMEDA, THF
b) t-BuLi
Schéma 24, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 24.
Schéma 24
112
OMe
113
Schéma 25, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 25.
Schéma 25
Cl
OMe
a) NaH, TMEDA, THF, -20 °C
b) n-BuLi, -20 °C
c) HCOOMe, -20 °C
OH O O
OMe
MeOH, Reflux
114
NaOH, H2O, THF, MeOH
Cl
O
Schéma 26, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 26.
Schéma 26
a) KOH, DMSO,
c) CDI, 80° C
O
ZI
120
Schéma 27, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 27.
Schéma 27 so2 ci
o
121 τη-CPBA
CH2C12
O
122
Schéma 28, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 28.
Schéma 28
123
124
Schéma 29, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 29.
Schéma 29
Schéma 30, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 30.
Schéma 30
COOEt o
Toluén, Reflux (-HjO)
a) NaH, THF. 0 °C
b) AcCI, RT
Schéma 31, znázornená nižšie ilustruje postup podľa príkladu 31.
Schéma 31
a) NaH.THF, 0°C
b) r-BuNCO, ohriatie na rt ci o 46
Schéma 32
131
Schéma 33
t-BuOOC^^x^ Pi Ph N Ph^’’/
L
THF, -78 eC, ohriatie na rt
Schéma 34
CN
NaOt-Bu, EtOH THF. RT
OEt
OEt
CN
BH3.THF
Reflux
NH
Cl
Cl
136
Et
NH
COOEt
CICOCH2COOMe
NaH, THF, 0 ’C. ohriatie na rt
COOMe
NaH, DMF O’CažóO ’C
141
O
142
Schéma 35
Schéma 36
OH O
a) NaH, DMF, O’CažRT
b) EtI, RT
OMe j
Piperidín, Pyridín EtOH, Reflux
MeOH, Reflu.x
DMF, POCIj 70’C
HOOCCHjCOOH
149
NaNO2, HNO3, AcOH, H2O, RT
114
Schéma 37
Schéma 39
161
NaNO2, HNO3, AcOH, H2O, RT
Cl O
160
a) Zn, EtjN HCI DMF, 55 ’C
b) CDI, 80 °C
DMF, 80 °C
Oi-Pr
162
Oi-Pr
Schéma 40
SO2Cl2, HOAc 0°CažRT
COOEt
HiN
Schéma 41 oc ô
O
166
NaNO,. HOAc MeOH, H2O
O’CažRT
Cl
Schéma 42
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť používané vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Termín „farmaceutický prijateľné soli“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na soli, ktoré sú v rozsahu lekárskeho posudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudskými alebo zvieracími tkanivami a nespôsobujú podráždenie, alergické odpovede a nie sú toxické. Dôležitý je tiež rozumný pomer benefit/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú v tomto odbore dobre známe. Napríklad S. M. Berge et al. opisuje farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adičné soli s kyselinou zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, kafrán, kafránsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluénsulfonát a undekanoát. Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvarternizované takými činidlami, napr. nižšie alkylhalogenidy, napr. metyl, etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, napr. dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom, napr. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy, napr. benzyl a fenetylbromidy a iné.
Týmto spôsobom sú tiež získané produkty disperdispergovateľné alebo rozpustné vo vode alebo v oleji. Príklady kyselín, ktoré môžu byť používané na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou zahrnujú napr. anorganické kyseliny, napr. kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú a fosforečnú a organické kyseliny, napr. kyselinu oxalovú, maleínovú, sukcínovú a citrónovú.
Adičné soli s bázou môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu reakciou časti obsahujúcej karboxylovú kyselinu s vhodnou bázou, napr. hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan, farmaceutický prijateľného katiónu kovu alebo s amoniakom alebo organickým primárnym, sekundárnym alebo terciárnym amínom. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, katióny na báze alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napr. lítne, sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli a pod., a netoxický kvartérny amoniak a katióny aminu, vrátane amónia, tetrametylamónia, tetraetylamónia, metylamónia, dimetylamónia, trimetylamónia, trietylamónia, dietylamónia a etylamónia. Ďalšie názorné organické aminy použiteľné pri tvorbe adičných solí s bázou zahrnujú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperidín, piperazín, atď.
Formy dávky na miestnu aplikáciu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrnujú prášky, spreje, inhalačné prostriedky a krémy. Aktívna zlúčenina je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek potrebným ochranným prostriedkom, pufrom alebo hnacou látkou podľa potreby. Oftalmické formulácie, očné masti, zásypy a roztoky sú tiež v rozsahu predloženého vynálezu.
Hladiny skutočných dávok aktívnych zložiek vo farmaceutických prípravkoch podľa predloženého vynálezu môžu byť rôzne v závislosti od získania množstva aktívnej zlúčen-iny(ín), ktoré je účinné na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odpovedi u jednotlivého pacienta, prípravkov a spôsobu aplikácie. Vybraná hladina dávky bude závisieť od aktivity jednotlivej zlúčeniny, spôsobu aplikácie, sily stavu, ktorý je ošetrovaný a stavu predchádzajúcej lekárskej anamnézy pacienta, ktorý je ošetrovaný. Avšak na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku je zo skúseností známe, že sa začíná s dávkami zlúčeniny v nižších hladinách než je požadované a postupne sa dávky zvyšujú, dokiaľ nie je dosiahnuté požadovaného účinku.
Pokiaľ sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu používané na ošetrenie vyššie uvedených ochorení alebo na ošetrenie iných ochorení, môže byť používané terapeuticky účinné množstvo jednej zo zlúčenín predloženého vynálezu v čistej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo proliečivá. Alebo môže byť zlúčenina aplikovaná ako farmaceutický prípravok obsahujúci požadovanú zlúčeninu v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientami. Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny vynálezu je myslené dostačujúce množstvo zlúčeniny vynálezu na ošetrenie ochorení v rozumnom pomere benefit/riziko použitelnom na akékoľvek lekárskemu ošetrenie. Avšak je jasné, že celková denná dávka zlúčenín a prípravkov podľa predloženého vynálezu záleží od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Špecifická, terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať od rôznych faktorov zahrnujúcich ochorenie, ktoré je ošetrované a silu tohto ochorenia; aktivity používanej špecifickej zlúčeniny; používania špecifického prípravku; veku, telesnej váhy, celkového zdravia, pohlavia a životosprávy pacienta; doby aplikácie, spôsobu aplikácie a miery exkrécie používanej špecifickej zlúčeniny; doby trvania ošetrenia; liekov používaných v kombinácii alebo v zhode s používanou špecifickou zlúčeninou; a podobných faktorov dobre známych v lekárskej praxi.
Avšak na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku je zo skúseností známe, že sa začína s dávkami zlúčeniny v nižších hladinách než je požadované a postupne sa dávky zvyšujú, dokedy nie je dosiahnutý požadovaný účinok.
Celková denná dávka zlúčenín podľa predloženého vynálezu aplikovaná ľuďom alebo nižším cicavcom môže byť v rozsahu od asi 0,001 do 100 mg/kg/denne. Na perorálnu aplikáciu sú výhodnejšie dávky v rozpätí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denne. Pokiaľ je potreba, môže byť účinná denná dávka na aplikáciu rozdelená do niekoľkých dávok; v dôsledku toho môže jednotlivá dávka obsahovať také množstvo alebo jej podiely na vytvorenie dennej dávky.
Predložený vynález poskytuje farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pripravené spoločne s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické prípravky môžu byť špeciálne pripravené na perorálne aplikácie v pevnej alebo tekutej forme, na parenterálne injekcie alebo na rektálnu aplikáciu.
Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu môžu byť aplikované ľuďom alebo iným cicavcom perorálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (zásypmi, masťami, kvapkami), bukálne alebo ako perorálny alebo názálny sprej. Termín „parenterálne“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na spôsoby aplikácie, ktoré zahrnujú intravenóznu, intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, podkožnú a intraartikulárnu injekciu a infúziu.
V rámci ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález farmaceutický prípravok obsahujúci zložku podľa predloženého vynálezu a fyziologicky tolerovateľný riediaci roztok. Predložený vynález zahrnuje jednu alebo viacero vyššie opísaných zlúčenín primiešaných do prípravkov spoločne s jedným alebo viacerými netoxickými fyziologicky tolerovateľnými alebo prijateľnými riediacimi roztokmi, nosičmi, adjuvans alebo nosičmi, ktoré sú v predloženom vynáleze spoločne označované ako riediace roztoky pre parenterálne injekcie, intranazálne podanie, perorálne podanie v pevnej alebo tekutej forme, na rektálne alebo miestne podanie.
Prípravky môžu byť tiež podané cez kateter na miestne podanie v recipientnom mieste cez intrakoronárny stent (trubicový prístroj skládajúci sa z tenkého dráteného pletiva) alebo cez biodegradovateľný polymér. Zlúčeniny môžu byť tiež komplexované na ligandy, napr. protilátky, na cielené podanie.
Prípravky podľa predloženého vynálezu pre parenterálnu injekciu obsahujú fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo bezvodé roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, ako aj sterilné zásypy na rekonštitúciu do sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzií. Príklady vhodných vodných a bezvodých nosičov, riediacich roztokov, rozpúšťadiel alebo nosičov zahrnujú vodu, etanol, polyóly, (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a pod.), rastlinné oleje (napr. olivový olej) a injikovateľné organické estery, napr. etyloleát, a ich vhodné zmesi.
Tieto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvans, napr. konzervačné prostriedky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevencia proti pôsobeniu mikroorganizmov môže byť zaistená včlenením rôznych antibakteriálnych a antifungálnych agens, napr. parabén, chlórbutanol, fenol, sorbová kyselina, a pod. Tiež môže byť požadované zahrnúť izotonické agens, napr. cukor, chlorid r
sodný, a pod. Predĺžená absorpcia injikovateľnej farmaceutickej formy môže byť spôsobená prímesou agens (takých ako monostearát hlinitý a želatína), ktoré oneskorujú absorpciu.
Suspenzia okrem aktívnych zlúčenín môžu obsahovať suspendačný prostriedok, napr. etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant, alebo zmesi týchto látok, a pod.
V niektorých prípadoch, kvôli predĺženiu účinkov liečiva, je často požadované spomalenie absorpcie liečiva zo subkutánnej alebo intramuskulárnej injekcie, čo sa môže dosiahnuť použitím tekutej suspenzie kryštalickej alebo amorfnej látky so zlou rozpustnosťou vo vode. Miera absorpcie liečiva, potom závisí od jeho rozpustnosti, ktorá závisí od kryštalickej veľkosti a kryštalickej formy. Alebo môže byť dosiahnutá predĺžená absorpcia parenterálne aplikovaného liečiva rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom nosiči.
Injikovateľné depotné formy sú vyrobené pripravením mikroenkapsulovaných matríc liečiv v biologicky odbúrateľných polyméroch, napr. polylaktid-polyglykolid. Miera uvolňovania liečiva môže byť riadená (regulovaná) v závislosti od pomeru liečiva ku polyméru a charakteru používaných polymérnych častíc. Príklady iných biologicky odbúrateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné preparáty sú tiež pripravované zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s tkanivami tela.
Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez bakteriálny filter alebo inkorporáciou sterilizujúceho agens vo forme sterilných pevných prípravkov, ktoré môžu byť pred užitím rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo inom sterilnom injikovateľnom médiu.
Dávky v pevnej forme pre perorálnu aplikáciu zahrnujú kapusle, tablety, pilule, zásypy a granule. V takýchto dávkovacích formách je aktívna zlúčenina namiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom aleno nosičom, napr. citrátom sodným alebo fosforečnanom vápenatým a/alebo a) plnidlami alebo nastavovacími plnidlami, napr. škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina ortokremičitá, b) spojivami, napr. karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidinón, sacharóza a arabská guma, c) humektanty, napr. glycerol, d) dezintegrujúcimi prostriedkami, napr. agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibítormi roztokov, napr. parafín, f) akcelerátormi absorpcie, napr. kvartérne amóniové zlúčeniny, g) detergentami, napr. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbentami, napr. kaolín a bentonitový kaolín a (i) mazivami, napr. mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, nátrium-laurylsulfát a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabletiek a pilulí môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens.
Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsulách a použitím takých excipientov ako napr. laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly s vysokou relatívnou molekulovou hmotnosťou, a pod.
Dávky v pevnej forme, napr. tablety, dražé, kapsule, pilule a granule, môžu byť pripravené s krycou vrstvou a chrániacimi vrstvami, napr. enterická krycia vrstva a iné krycie vrstvy dobre známe v odbore farmaceutických prípravkov. Dávky v pevnej forme môžu prípadne obsahovať zakalujúce agens môžu byť aj také, že sa uvolňujú iba alebo prednostne aktívna žložka(y) v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne sa uvolňujú do istej miery oneskorené. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polymérne látky a vosky.
Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež podľa potreby v mikroenkapsulovanej forme s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými excipientami.
Dávky v tekutej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín môžu dávky v tekutej forme obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v odbore napr. voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizujúce agens a emulgátory, napr. etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkové oleje, oleje podzemnice olejnej, kukuričné, klíčkové, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi.
Okrem inertných riediacich rozpúšťadiel, môžu perorálne prípravky tiež zahrnovať adjuvans, napr. detergenty, emulgátory a suspendačné prostriedky, sladidlá, ochucovadlá a aromatizačné prostriedky.
Prípravky na rektálnu alebo vaginálnu aplikáciu sú výhodne čipky, ktoré môžu byť pripravené namiešaním zlúčenín podľa predloženého vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipientami alebo nosičmi, napr. kakaové maslo, polyetylénglykoly alebo čipky z vosku, ktoré sú pevné pri izbovej teplote, ale tekuté pri teplote tela a preto sa roztopia v konečníku alebo vaginálnej kavite a uvoľnia tak aktívnu zlúčeninu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež aplikované vo forme lipozómov. Ako je známe v odbore, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných lipidových látok. Lipozómy sú vytvárané monolamelárnymi alebo multilamelárnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môže byť používaný akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a využiteľný lipid schopný vytvárať lipozómy. Predložené prípravky vo forme lipozómov môžu obsahovať, okrem zlúčenín predloženého vynálezu, stabilizátory, konzervačné látky, excipienty, a pod. Výhodné lipidy sú syntetické alebo prírodné fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny) používané dohromady alebo zvlášť. Spôsoby ako vytvárať lipozómy sú známe v odbore. Viď napríklad v Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 et seq.
Termín „farmaceutický prijateľné proliečivá“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tie proliečivá zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú v rozsahu rozumného lekárskeho úsudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudským tkanivom a s tkanivom nižších zvierat bez spôsobenia toxicity, iritácie, alergických reakcií, a pod., úmerné rozumnému pomeru úžitok/riziko a účinné na ich zamýšľané použitie, ako aj formy zwitterionu zlúčenín predloženého vynálezu, tam kde sú možné. Proliečivá podľa predloženého vynálezu môžu byť rýchlo transformovateľné in vivo na východiskovú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca napr. hydrolýzou v krvi. Úplné informácie sa dajú nájsť v knihe autorov T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs ako Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Šerieš a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obidve sú tu uvedené ako odkaz.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sú pripravené in vivo konverziou odlišnej zlúčeniny, podanej cicavcovi, sú tiež zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať ako stereoizoméry, v ktorých sú prítomné asymetrické alebo chirálne centrá. Tieto stereoizoméry sú označené symbolmi „R“ alebo „S“ v závislosti od konfigurácie substituentov na chirálnom atóme uhlíka. Predložený vynález predpokladá rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry a diastereoméry a zmesi enantiomérov alebo diastereomérov. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín predloženého vynálezu môžu byť pripravené synteticky z komerčne dostupných východiskových látok, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá alebo prípravou racemických zmesí, potom rozlíšením pomocou známych techník. Tieto spôsoby rozlíšenia a rozdelenia zahrnujú: (1) pripojenie zmesi enantiomérov na chirálnu pomocnú skupinu, separáciu výslednej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a uvoľnením opticky čistého produktu z pomocnej skupiny alebo (2) priamu separáciu zmesi optických enantiomérov na chirálnych chromatografických stĺpcoch.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v nesolvatačných, ako aj v solvatačných formách, vrátane hydratovaných foriem, napr. hemihydráty. Všeobecne sú na účely predloženého vynálezu solvatačné formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, napr. vodou a etanolom, ekvivalentné k nesolvatačným formám.
V rámci ďalšieho aspektu zahrnuje predložený vynález spôsob inhibície väzby integrínu ο^βι na VCAM-1. Spôsob podľa predloženého vynálezu môže byť používaný buď in vitro alebo in vivo. Podľa spôsobu predloženého vynálezu je bunka exprimujúca integrín ο^βι vystavená bunke exprimujúcej VCAM-1 v prítomnosti účinného inhibičného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Bunka exprimujúca integrín α4βι môže byť prirodzene vyskytujúca sa biela krvinka, žírna bunka alebo iný typ bunky, ktorá prirodzene exprimuje α4βι na povrchu bunky alebo bunka transfektovaná expresívním vektorom, ktorý obsahuje polynukleotid (napr. genómovú DNA alebo cDNA), ktorá kóduje integrín α4βι. V zvlášť výhodnom uskutočnení je integrín α4βι prítomný na povrchu bielych krviniek, napr. monocytoch, lymfocytoch alebo granulocytoch (napr. eosinofil alebo bazofil).
Bunka, ktorá exprimuje VCAM-1, môže byť prirodzene sa vyskytujúca bunka (napr. endotelová bunka) alebo bunka transfektovaná expresívnym vektorom obsahujúcim polynukleotid, ktorý kóduje VCAM-1. Metódy prípravy transfektovaných buniek, ktoré exprimujú VCAM-1, sú známe.
Tam, kde VCAM-1 existuje na povrchu buniek, je expresia tohto VCAM1 výhodne indukovaná zápalovými cytokínmi, napr. interleukín-4 a interleukín1β faktor-α nekrózy tumoru.
Pokiaľ sa bunky exprimujúce integrín α4βι a VCAM-1 objavia v živom organizme, je zlúčenina podľa predloženého vynálezu podaná v účinnom množstve tomuto živému organizmu. Výhodne je zlúčenina podávaná vo farmaceutickom prípravku podľa predloženého vynálezu. Spôsob podľa predloženého vynálezu je zvlášť účinný pri ošetrení ochorení súvisiacich s nekontrolovateľnou migráciou bielych krviniek do poškodeného tkaniva. Také ochorenia zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, astmu, aterosklerózu, reumatickú artritídu, alergiu, roztrúsenú sklerózu, lupus, zápalové črevné ochorenie, odhojenie štepu, kontaktnú hypersezitivitu, diabetes typu I, leukémiu a rakovinu mozgu. Podanie je výhodne intravaskulárne, subkutánne, intranazálne, transdermálne alebo perorálne.
Predložený vynález sa taktiež týka spôsobu selektívnej inhibície väzby integrínu α4βι na protein, zahrnujúceho expozíciu integrínu na protein v prítomnosti účinného inhibičného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Vo výhodnom uskutočnení, integrín α4βι je exprimovaný na povrchu bunky, buď prirodzene vyskytujúcej sa alebo bunky transformovanej na expresiu integrínu α4βι.
Proteín, na ktorý sa integrín α4βι viaže, môže byť exprimovaný buď na povrchu bunky alebo môže byť časť extracelulámej matrice. Zvlášť výhodné proteíny sú fibronektín alebo invazín.
Schopnosť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibovať väzbu je detailne opísaná nižšie v príkladoch. Tieto príklady sú uvedené s cieľom opisu výhodných uskutočnení a použiteľnosti predloženého vynálezu a nemajú nijako obmedzovať rozsah vynálezu, pokiaľ nie je uvedené inak v priložených patentových nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-etyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (10).
Krok 1: Zlúčenina 1 (20,8 g, 135 mmol) sa rozpustí v metanole (270 ml) a pridá sa paládium na aktívnom uhlí (10 % Pd suchej hmotnosti, Degussa type E 101 NE/W, ~50% obsah vody, 5,75 g, 2,7 mmol Pd). Zavedie sa vodíková atmosféra (pätkrát sa zavedie vákuum a vodík z balónu), zmes sa mieša cez noc, potom filtruje, filtrát sa koncentruje za vákua a zvyšok sa vytrepáva v zmesi hexán:etylacetát (1:1) a premyje zmesou vody a nasýteného NaHCO3 (4:1), nasýteným NaHCO3 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 2 (12,43 g, 74%) ako biela pevná látka. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Zlúčenina 2 (2,64 g, 21,3 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a ochladí na teplotu 0°C, studený roztok sa nechá postupne reagovať s trietylamínom (3,6 ml, 25,6 mmol) a trimetylacetylchloridom (2,90 ml, 23,4 mmol). Roztok sa mieša pri izbovej teplote po dobu 6 hodín, potom refluxuje cez noc, zmes sa rozdelí medzi vrstvu dichlórmetánu a vodného roztoku NaOH (2N). Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje, čím sa získa zlúčenina 3 (3,33 g, 75%).
Krok 3: Zlúčenina 3 (0,50 g, 2,4 mmol) sa rozpustí v suchom THF, (9,6 ml) a pridá sa TMEDA (1,1 ml, 7,2 mmol) pod atmosférou suchého dusíka, výsledný roztok sa ochladí na teplotu -20 až -10°C a nechá postupne reagovať po kvapkách cez striekačku s n-butyllítíom (1,6 M v hexánoch 2,25 ml) a tbutyllítiom (1,7 M v pentáne, 2,1 ml). Po 30 minútach sa teplota kúpeľa nechá vystúpiť na -5 až 0°C a nechá cez striekačku reagovať s etyljodidom (0,77 ml,
9,6 mmol), roztok sa mieša pri teplote 0°C po dobu 2 hodín, potom pri izbovej teplote cez noc, zmes sa zháša metanolom a koncentruje do sucha. Zvyšok sa čistí filtráciou cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (3:1), potom rekryštalizáciou z hexánov, čím sa získa zlúčenina 4 (0,32 g, 56%).
Krok 4: Zlúčenina 4 (0,32 g, 1,3 mmol) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (4,5 ml) a nechá reagovať s jodidom draselným (0,65 g, 3,9 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na olejovom kúpeli nastavenom na teplotu 115°C po dobu 1,0 hodiny, zmes sa ochladí, zriedi vodou a upraví na pH 6 pomocou 2N NaOH a 2N HCI. Zmes sa extrahuje chloroformom (štyrikrát), spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom tiosulfátu sodného, sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 5 (0,25 g, 86%) ako biela pevná látka. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 5: Zlúčenina 5 (0,25 g, 1,1 mmol) sa rozpustí v THF (45 ml) a nechá po kvapkách reagovať s roztokom bis(trimetylsilyl)amidu draselného (0,5 M v toluéne, 2,7 ml) pri teplote 0°C, výsledný roztok sa nechá reagovať s 2chlórbenzylbromidom (0,16 ml, 1,2 mmol) a roztok sa nechá ohriať na izbovú teplotu cez noc. Zmes sa rozdelí medzi vrstvu 2N HCI a etylacetát. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (S1O2, gradientová elúcia zmesi hexány:etylacetát v pomere 4:1 až 2:1), čím sa získa zlúčenina 6 (0,16 g, 41%).
Krok 6: Zlúčenina 6 (0,16 g, 0,46 mmol) sa suspenduje v zmesi vody a koncentrovanej HCI (4,6 ml) (1:1), suspenzia sa uvedie do refluxu po dobu 4 hodín, počas ktorých sa zlúčenina rozpustí, zmes sa ochladí, zriedi vodou a extrahuje dietyléterom. Vodná vrstva sa zalkalizuje prebytkom nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa spoja, premyjú soľankou, sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 7 (0,081 g, 67%).
Krok 7: Zlúčenina 7 (0,080 g, 0,30 mmol) sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne (1,2 ml) a DIPEA (0,115 ml, 0,66 mmol) a ochladí na teplotu 0°C, studený roztok sa nechá ihneď reagovať s roztokom fosgénu (1,93 M v toluéne, 0,170 ml, 0,33 mmol). Po 30 minútach sa sa rýchlo striekačkou pridá roztok zlúčeniny 8 (0,068 g, 0,33 mmol) v 1,2-dichlóretáne (0,5 ml). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 55°C po dobu 1 hodiny, zmes sa rozdelí medzi vrstvu dichlórmetánu a 2N HCI. Organická vrstva sa premyje s nasýteným vodným roztokom NaHCOj a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje, čím sa získa zlúčenina 9 (0,110 g, 74%).
Krok 8: Zlúčenina 9 (0,11 g, 0,22 mmol) sa rozpustí v zmesi THF a H2O (0,88 ml) (2:1) a nechá reagovať s roztokom 2N NaOH (0,33 ml). Metanol sa pridáva po kvapkách, dokedy sa nevytvorí homogénny roztok, zmes sa mieša po dobu 20 minút, zriedi vodou a premyje etyléterom. Vodná vrstva sa okyslí 2N HCI a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje, čím sa získa (3S)-3-{[({l-[(2chlórfenyl)metyl]-4-etyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-py r idinyl} amino)karbo-nyl jamino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (10,0, 095 g, 92%).
Príklad 2
Syntéza (3S)-3-{[({6-metyl-2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oxy]-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (15).
Krok 1: Do suspenzie zlúčeniny 11 (1,0 g, 5,9 mmol) a K2CO3 (2,40 g 17,6 mmol) v acetóne (50 ml) sa pridá benzylbromid (2,31 g, 13,5 mmol). Po refluxe cez noc sa reakcia ochladí a zmes sa rozdelí medzi vrstvu etylacetátu a nasýteného roztoku NaHCCh. Organická vrstva sa premyje zriedeným roztokom HC1 a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje, čím sa získa zlúčenina 12 (1,60 g, 80%).
Krok 2: Zlúčenina 12 (0,30 g, 0,86 mmol), práškový zinok (0,30 g, 4,6 mmol) a nasýtený vodný roztok NH4CI (0,30 ml) sa zmiešajú v MeOH (18 ml). Táto zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny pred pridaním ďalšieho zinku (0,30 g, 4,6 mmol). Výsledná heterogénna zmes sa refluxuje cez noc. Po filtrácii horúcej zmesi a koncentrácii filtrátu za zníženého tlaku sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 13 (0,18 g, 66%).
Krok 3: Zlúčenina 13 (0,30 g, 0,94 mmol,) a DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol,) sa rozpustí v CH2CI2 a zmes sa ochladí na teplotu 0°C. Do roztoku sa po kvapkách pridáva fosgén (1,9 M v toluéne, 0,55 ml, 1,0 mmol). Reakčná zmes sa pred pridaním zlúčeniny 8 (0,19 g, 0,94 mmol) v CH2CI2 (2 ml) mieša pri teplote 0°C po dobu 15 minút. Výsledný roztok sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa naleje do etylacetátu a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCCb, IN HC1 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány-.etylacetát (1:1 až 1:2), čím sa získa zlúčenina 14 (0, 33 g, 64%).
Krok 4: Roztok zlúčeniny 14 (0,33 g, 0,6 mmol) v THF (6 ml) sa nechá reagovať s 2N NaOH (2 ml), pridáva sa MeOH, dokedy nie je roztok homogénny. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút a naleje do H2O (50 ml). Vodná vrstva sa premyje dietyléterom (dvakrát), potom okyslí IN HCI. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (dvakrát). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou (dvakrát), sušia nad MgSO.i a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-([({6metyl-2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oxy]-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oxy]-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyljamino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (15, 0,26 g, 90%) ako šedobiela pevná látka. Teplota topenia: 124-126°C.
Príklad 3
Syntéza (3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chIórfenyl)metyl]-6-metyI-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)chlórovej kyseliny (22).
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 11 (10,00 g, 58,8 mmol) v bezvodom DMF (120 ml) sa pri teplote 0°C pridá NaH (60% disperzia v minerálnom oleji, 5,40 g, 135 mmol), zmes sa mieša pri teplote 0°C po dobu 15 minút pred pridaním 2chlórbenzylchloridu (12,3 g, 76,4 mmol). Po miešaní pri teplote 55°C cez noc sa zmes naleje do ľadovej vody a premyje Et2O (dvakrát). Vodná vrstva sa okyslí a filtráciou výsledného precipitátu sa získa zlúčenina 16 (14,7 g, 85%).
Krok 2: Do banky obsahujúcej zlúčeninu 16 (8,00 g, 28,6 mmol) uzavretú gumovým šeptom a vybavenej balónikom sa pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka, pridáva striekačkou POCI3 (30,0 ml, 322 mmol). Odstráni sa dusíková atmosféra a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 70°C, potom naleje na ľad (300ml) a mieša po dobu 30 minút. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (300 ml) a organická fáza sa suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 17 (7,3 g, 86%) ako tmavo hnedá pevná látka.
Krok 3: Do 250 ml banky vybavenej chladičom a uzavrenej gumovým šeptom s balónikom sa pridá pri izbovej teplote roztok zlúčeniny 17 (2,lg, 7,05 mmol), metanol (55ml) a vodný roztok hydroxidu amónneho (28-30%, 70,0 ml, 1,14 mol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 65°C po dobu 60 hodín, pričom prostredie nad reakčnou zmesou je spojené iba s balónikom. Zmes sa filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 18 (1,5 g, 76%) ako hnedá pevná látka.
Krok 4: Do roztoku zlúčeniny 18 (0,3g, 1,02 mmol) v metanole (50 ml) pri izbovej teplote sa postupne pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (2 ml) a práškový zinok (0,30 g, 4,6 mmol). Po 30 minútovom miešaní pri izbovej teplote sa pridá další podiel zinku (0,30 g, 4,6 mmol) a reakčná zmes sa refluxuje cez noc, za horúca filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu etylacetátu a IN NaOH. Roztok sa filtruje a vodná fáza extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 19 (0,21 g, 78%) ako hnedá pevná látka.
Krok 5: Roztok zlúčeniny 19 (0,10 g, 0,38 mmol), NMM (0,040 ml, 0,38 mmol) a zlúčeniny 20 (0,14 g, 0,38 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) sa zahrieva pri teplote 50°C cez noc. Zmes sa ochladí a zriedi etylacetátom (60 ml). Organická vrstva sa premyje 0,5 N NaOH (3 x 30 ml) a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze CHCb:MeOH (9:1 až 17:3), čím sa získa zlúčenina 21 (0,120 g, 65%) ako žltá pena.
Krok 6: Roztok zlúčeniny 21 (0,120 g, 0,25 mmol) v THF (6 ml) sa nechá reagovať s 2N NaOH (2 ml). Metanol sa pridáva do tej doby, dokedy nevznikne homogénny roztok. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút a naleje do H2O (50 ml). Vodná vrstva sa premyje dietyléterom (dvakrát) a okyslí IN HCI. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (dvakrát). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou (dvakrát), sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-{[({4amino- l-[(2-chlórfenyl)metyl]-6-metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}ami94 no)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (22,0,100 g, 89%) ako belavá pevná látka. Teplota topenia: 145-147°C.
Príklad 4
Syntéza (3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-(metyloxy)-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyI]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 23 (10,00 g, 64,0 mmol) v bezvodom DMF (130 ml) pri teplote 0°C sa pridá NaH (60% disperzia v minerálnom oleji, 5,90 g, 147 mmol). Zmes sa pred pridaním 2-chlórbenzylchloridu (13,4 g, 83,3 mmol) mieša pri teplote 0°C po dobu 15 minút. Po miešaní pri teplote 55°C cez noc sa zmes naleje do ľadovej vody a premyje Et2O (2x). Vodná vrstva sa okyslí a po filtrácii výsledného precipitátu sa získa zlúčenina 24 (135, g, 75%).
Krok 2: Supenzia zlúčeniny 24 (1,0 g, 3,6 mmol), K2CO3 (0,85 g, 6,2 mmol) a Mel (1,18 g, 8,3 mmol) v acetóne (20 ml) sa refluxuje cez noc. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3, IN HC1 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 25 (0,74 g, 70%).
(3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-(metyloxy)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 25 podľa spôsobu z príkladu 3. MS: Vypočítané: (M+H)+ = 469,93; Namerané: (M+H)+ = 470,01.
Príklad 5
Syntéza (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-fluór-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Zlúčenina 3 (0,65 g, 3,1 mmol) sa rozpustí v suchom THF (12,4 ml) a TMEDA (0,90 ml, 6 mmol) pod atmosférou suchého dusíka. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu -15 až -10°C a po kvapkách cez striekačku sa pridá nbutyllítium (1,6 M v hexánoch, 7,75 ml, 12,4 mmol). Po 1,5 hodine sa roztok N-fluórbenzénsulfónimidu (1,07 g, 3,4 mmol) v THF (5 ml) rýchlo pridáva do studeného roztoku striekačkou, mieša pri teplote 0°C po dobu 1 hodiny, potom pri izbovej teplote po dobu 3 hodín, zmes sa zháša vodou a extrahuje chloroformom (štyrikrát). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok r
sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (plug gel) v mobilnej fáze hexány:etylacetát (4:1 až 3:1), čím sa získa zlúčenina 26 (0,177g, 25%).
(3S)-3-{[({ l-[(2-Chlórfenyl)metyl]-4-fluór-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 26 podľa spôsobu z príkladu 1. MS: Vypočítané: (M+H)+ = 458,12; Namerané: (M+H)+ 458,01.
Príklad 6
Syntéza (3S)-4-chlór-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Zlúčenina 3 (0,65 g, 3,1 mmol) sa rozpustí v THF (21 ml) a TMEDA (1,20 ml, 7,75 mmol) a ochladí na teplotu -15°C. Roztok sa nechá reagovať s H-butylIítiom (1,6 M v hexánoch, 4,8 ml, 7,8 mmol). Zmes sa udržuje v rozmedzí teplôt -20 a -10°C po dobu 1 hodiny, potom sa ochladí na teplotu 78°C. Pridá sa pevný N-chlórsukcínimid (0,45 g, 3,4 mmol), pričom reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. Reakcia sa nechá postupne ohriať na izbovú teplotu, potom sa mieša cez noc. Zmes sa zháša vodou a extrahuje chloroformom (štyrikrát), organické vrstvy sa spoja, sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje z hexánov, čím sa získa zlúčenina 27 (0,25 g, 33%).
(3S)-4-chlór-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 27 podľa spôsobu z príkladu 1.
Príklad 7
Syntéza (3S)-4-bróm-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyri dinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Zlúčenina 3 (2,00 g, 9,6 mmol) sa rozpustí v suchom THF (32 ml) a TMEDA (2,20 ml, 14,4 mmol) pod atmosférou suchého dusíka, výsledný roztok sa ochladí na teplotu v rozmedzí -20 až -10°C a po kvapkách cez striekačku sa pridá «-butyllítium (1,60 M v hexánoch, 18,0 ml, 28,8 mmol). Po skončení pridávania sa roztok ochladí na teplotu -78°C a po kvapkách cez striekačku sa pridá bróm (0,49 ml, 10,5 mmol). Roztok sa nechá pomaly cez noc ohriať na izbovú teplotu, potom sa zháša vodou a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z hexánov, čím sa získa zlúčenina 28 (1,32 g, 48%) ako hnedo biela pevná látka.
(3 S)-4-Bróm-3 -{[({1 -[(2-chlór fenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 28 podľa spôsobu z príkladu 1.
Príklad 8
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (32).
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 24 (1,5 g, 5,3 mmol) v metanole (50 ml) pri izbovej teplote sa postupne pridá nasýtený roztok chloridu amónneho (1,5 ml) a práškový zinok (1,5 g, 23 mmol). Po 30 minútovom miešaní pri izbovej teplote sa pridá ďalší podiel zinku v podobe prášku (1,5 g, 23 mmol) a reakčná zmes sa refluxuje cez noc. Reakčná zmes sa za tepla filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, do výsledného zvyšku sa pridáva HCI (1 N), dokedy pH nie je približne 4 a výsledný precipitát sa spojí filtráciou, čím sa získa zlúčenina 29 (0,80 g, 57%) ako hnedá pevná látka.
Krok 2: Roztok zlúčeniny 29 (0,26 g, 1,0 mmol) a CDI (0,25 g, 1,6 mmol) v DMF (10 ml) sa zahrieva na teplotu 70°C cez noc. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes zriedi etylacetátom a premyje IN HCI (3x) a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 30 (0,14 g, 50%) ako hnedá pevná látka.
Krok 3: Roztok zlúčeniny 30 (0,1 g, 0,36 mmol) a zlúčenina 8 (0,082 g, 0,40 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) sa zahrieva na teplotu 70°C cez noc, zmes sa ochladí, zriedi etylacetátom a premyje IN HCI (3x) a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze CHCbrMeOH (9:1), čím sa získa zlúčenina 31 (0,17 g, 97%).
Krok 4: Roztok zlúčeniny 31 (0,170 g, 0,35 mmol) v THF (3 ml) sa nechá reagovať s 2N NaOH (1 ml). Potom sa pridáva metanol dovtedy, dokým sa nezíska homogénny roztok. Potom sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút a naleje do H2O (50 ml). Vodná vrstva sa premyje dietyléterom (dvakrát), potom okyslí IN HCI. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (dvakrát). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou (dvakrát), sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (32, 0,150 g, 94%) ako belavá pevná látka. Teplota topenia: 113-115°C.
Príklad 9
Syntéza (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-fenyl-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Zlúčenina 33 (pripravená zo zlúčeniny 28 podľa spôsobu z príkladu 1, 0,20 g, 0,50 mmol) sa rozpustí v DMF (1,8 ml) a vode (0,7 ml) a nechá reagovať s K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmol) a fenylboritou kyselinou (0,113 g, 0,93 mmol). Výsledná zmes sa deoxygenuje (päťkrát sa postupne zavedie vákuum a dusík), potom sa pridá tetrakis(trifenylfosín)paládium (8,7 mg, 0,050 mmol), zmes sa deoxygenuje vyššie uvedeným spôsobom a zahrieva pri teplote 90°C cez noc. Potom sa zmes ochladí, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom (2x), spojené extrakty sa premyjú soľankou, sušia nad MgSO4 a filtrujú cez vrstvu silikagélu a koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v zmesi vody a koncentrovanej HC1 (2 ml) (1:1) a acetonitrilu (0,5 ml). Suspenzia sa uvedie do refluxu po dobu 1 hodiny, potom ochladí a rozdelí medzi vrstvu etylacetátu a nasýteného vodného roztoku NaHCCb. Etylacetátová vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexányietylacetát (3:1), čím sa získa zlúčenina 34 (0,115 g, 94%). Táto látka sa bez čistenia ďalej používa.
(3S)-3-{[({ 1 - [(2-Chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-fenyl-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyI)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 34 podľa spôsobu z príkladu 1. *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 3H).
Príklad 10
Syntéza (3 S)-3-[({ [2-mety l-4-(2-metylpropyl)-6-oxo-1 -(fenylmetyl)-l ,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (43).
Krok 1: Zlúčenina 35 (2,00 g 18,2 mmol) sa rozpustí v 30 ml suchom metanole. Do tejto zmesi sa pridá benzylamín (1,97 g 18,2 mmol) a trietylamín (2,0 g 20,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 50°C po dobu 3 hodín, potom koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu HiO a CH2CI2. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 36 (2,3 g, 82%).
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 37 (3,50 g, 26,5 mmol) v etanole (10 ml) a pyridíne (5 ml) sa pridá izovaleraldehyd (2,8 ml 27 mmol) a piperidín (1 ml). Reakčná zmes sa udržuje pri refluxe po dobu 3 hodín a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu 2N HCI (15 ml) a etylacetátu (30 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO<i, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (2:1), čím sa získa zlúčenina 38 (3,6 g, 67%).
Krok 3: Roztok zlúčeniny 38 (2,5 g, 12,48 mmol) a zlúčenina 36 (2,52 g, 13,7 mmol) v suchom metanole (25 ml) sa udržuje pri silnom refluxe po dobu 3 hodín, ochladí a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány-.etylacetát (2:1), čím sa získa zlúčenina 39 (2,75 g, 69%).
Krok 4: Do roztoku zlúčeniny 39 (2,5 g, 7,9 mmol) v CCI4 (15 ml) sa pridá NBS (1,4 g, 8,0 mmoL), K2CO3 (11, 0 g, 80,0 mmol) a benzoylperoxid (50 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa udržuje pri refluxe po dobu 1 hodiny, ochladí na izbovú teplotu, zriedi H2O a extrahuje CH2C12. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (3:1), čím sa získa zlúčenina 40 (0,62 g, 25%).
Krok 5: Zlúčenina 40 (0,60 g, 1,9 mmol) sa nechá reagovať s 2N NaOH (5 ml) a THF (3 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 2 hodín, okyslí 2N HCI a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 41 (560 mg, 98%).
Krok 6: Do roztoku zlúčeniny 41 (0,56 g, 1,86 mmol) v suchom benzéne (10 ml), sa pridá difenylfosforylazid (0,56 g, 2,0 mmol) a trietylamín (2,02 g, 2,0 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90°C po dobu 1 hodiny, potom sa pridá roztok zlúčeniny 8 (0,39 g, 1,9 mmol) v benzéne (2 ml). Reakcia sa mieša pri teplote 90°C počas ďalšej 1 hodiny, ochladí na izbovú teplotu, zriedi 10% roztokom vodného chloridu amónneho a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku.
100
Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetáť.hexány (7:3), čím sa získa zlúčenina 42 (0,38 g, 40%).
Krok 7: Do roztoku zlúčeniny 42 (0,35 g 0,7 mmol) v zmesi THF a MeOH (1:1) (8 ml) sa pridá 2N NaOH (8 ml). Reakcia sa mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodín, okyslí s 2N HCl (10 ml) a extrahuje etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-[({[2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-oxo-l-(fenylmetyl)-l,6dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (43, 250 mg, 75%). MS: Vypočítané: (M+H)+ = 477,25 m/z; Namerané: (M+H)+ = 477, 17 m/z.
Príklad 11
Syntéza (3S)-3-[({[2-metyl-6-oxo-l-(fenylmetyl)-l ,6-dihydro-5pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)chlórovej kyseliny
Krok 1: Roztok zlúčeniny 36 (2,3 g, 15,5 mmol) a zlúčeniny 44 (3,36 g, 15,5 mmol) v absolútnom etanole (35 ml) sa refluxuje po dobu 3 hodín a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát:hexány (1:1), čím sa získa zlúčenina 45 (1,87 g, 55% výťažok).
(3S)-3-[({[2-Metyl-6-oxo-l-(fenylmetyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 45 podľa spôsobu z príkladu 10. lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 5H), 8,50 (s, 1H).
Príklad 12
Syntéza (3S)-3-{[({ 1-[(2-chlórfenyI)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbonyl]amino} karbonyl)ami no]-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridiny l}amino)karbonyl] amino}-3(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
101
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 46 (pripravenej podľa spôsobu z príkladu 3, 0,50 g, 1,8 mmol) v THF (10 ml) pri teplote 0°C sa pridá NaH (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,23 g, 5,1 mmol), zmes sa mieša po dobu 10 minút pri teplote 0°C, potom sa pridá etylizokyanát (0,65 g, 9,15 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez víkend, zháša IN HCI a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad MgSOzt, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 47 (0,60 g). Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
(3S)-3-{[({l-[(2-Chlórfenyl)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbonyl]amino}karbonyl)am ino]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl] amino }-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 47 podľa spôsobu z príkladu 3. Teplota topenia: 128-130°C.
Príklad 13
Syntéza (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3chinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 48 (2,00 g, 9,70 mmol) v bezvodom DMF (25 ml) pri teplote 0°C sa pridá NaH (60% disperzia v minerálnom oleji, 0,89 g, 22 mmol), zmes sa pred pridaním 2-chlórbenzylchloridu (2,03 g, 12,6 mmol) mieša pri teplote 0°C po dobu 15 minút. Po miešaní zmesi pri teplote 55°C cez noc, sa zmes naleje do ľadovej vody a premyje Et20 (dvakrát). Vodná vrstva sa okyslí a filtráciou výsledného precipitátu sa získa zlúčenina 49 (3,45 g). Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
(3S)-3-{ [({1 - [(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3-chinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 49 podľa spôsobu z príkladu 8. Teplota topenia: 134136°C.
102
Príklad 14
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyI]-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (56).
Krok 1: Do suspenzie zlúčeniny 51 (1,67 g, 9,81 mmol) v DMF (33 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa postupne pridá 2-chlórbenzylamín (1,30 ml, 10,8 mmol) a EDCI (2,35 g, 12,3 mmol). Výsledná zmes sa intenzívne mieša pri izbovej teplote po dobu 5 hodín, zriedi etylacetátom a premyje 2N HCI, H2O (3x), nasýteným vodným roztokom NaHCOj a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 52 (2,55 g, 100%) ako svetlo žltá pevná látka.
Krok 2: Roztok zlúčeniny 52 (555 mg, 2,17 mmol) a 3-dimetylamino-2metylpropenal (738 mg, 6,5 mmol) v absolútnom etanole (4,3 ml) a ľadovej kyseline octovej (0,22 ml) sa udržuje pri refluxe cez noc. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi etylacetátom a premyje 2N HCI (dvakrát), H2O a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (7:3 až 1:1) až hexány:etylacetát:metanol (19:19:2), čím sa získa zlúčenina 53 (182 mg, 27%) ako žltý olej.
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 53 (167 mg, 0,55 mmol) v THF (3 ml) sa pridá 2N NaOH (1 ml) a metanol (2 ml). Výsledná zmes sa mieša po dobu 15 minút, zriedi H2O a extrahuje etyléterom. Vodná vrstva sa okyslí 2N HCI a extrahuje etylacetátom, etylacetátová vrstva sa premyje H2O a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 54 (139 mg, 91%) ako biela pevná látka.
Krok 4: Do suspenzie zlúčeniny 54 (175 mg, 0,63 mmol) v THF (6,7 ml) a DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa striekačkou pridá DPPA (0,29 ml, 1,34 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 15 minút, potom udržuje pri refluxe po dobu 3,5 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu a pomocou kanyly sa
103 pridá roztok zlúčeniny 8 (278 mg, 1,34 mmol) v THF (6,0 ml) spoločne s premytím THF (0,7 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, zriedi etylacetátom a premyje 2N HCI (dvakrát), nasýteným vodným roztokom NaHCCb a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (7:3 až 3:2 a nakoniec 1:1), čím sa získa zlúčenina 55 (60 mg, 20%) ako bezfarebný olej.
Krok 5: Do roztoku zlúčeniny 55 (60 mg, 0,12 mmol) v THF (3 ml) sa pridá 0,192 N NaOH (0,65 ml, 0,12 mmol) a metanol (2 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín, potom sa zriedi vodou. Organické rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku a výsledný vodný roztok zmesi sa extrahuje etyléterom. Vodná fáza sa lyofilizuje, čím sa získa sodná soľ (3S)-3{[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (56, 56 mg, 95%) ako belavá pevná látka. MS: Vypočítané pre (C24H23CIN3O4)': 452,14 m/z; Namerané: 451,99 m/z.
Príklad 15
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l-(2-tienylmetyl)-l,2dihydro-3-pyridiny 1]amino}karbonyl)amino]chlórovej kyseliny (62).
Krok 1: Do roztoku 2-tiofénmetanolu (1,015 g, 8,89 mmol) v CH2CI2 (17,8 ml) schladeného na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíka sa postupne pomocou striekačky pridá trietylamín (2,98 ml, 21,4 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,69 ml, 8,9 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0°C po dobu 15 minút, potom sa pridá 2-hydroxy-3-nitropyridín (1,496 g, 10,7 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (katalytické množstvo). Zmes sa nechá postupne ohriať na izbovú teplotu a mieša cez noc, zriedi etylacetátom a premyje 2N HCI, H2O, nasýteným roztokom NaHCCb a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 58 (395 mg) ako žltá voskovitá pevná látka. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
104
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 58 (330 mg, 1,40 mmol) v ľadovej kyseline octovej (6,6 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá železný prášok (154 mg, 2,8 mmol, -325 mesh). Výsledný roztok sa zahrieva na teplotu 60°C na olejovom kúpeli za intenzívneho miešania po dobu 20 minút, zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi etylacetátom a filtruje cez vrstvu Celitu, filtrát sa premyje H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (1:1 až 1:3), čím sa získa zlúčenina 59 (188 mg, 12% pre dva kroky) ako nazelenalá pevná látka.
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 59 (111 mg, 0,54 mmol) v CH2C12 (2,7 ml) ochladenej na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíka sa postupne pomocou striekačky pridá N,V-diizopropyletylamín (0,23 ml, 1,30 mmol) a fosgén (0,31 ml, 1,9M v toluéne, 0,59 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0°C po dobu 15 minút a pomocou kanyly sa pridá roztok β-aminoesteru 60 (167 mg, 0,70 mmol) v CH2C12 (2,7 ml) za premytia pomocou CH2C12 (1,0 ml). Výsledná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu, mieša po dobu 2 hodín, zriedi etylacetátom a premyje 2N HCI, H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (1:1), čím sa získa zlúčenina 61 (231 mg, 91%) ako ružová pena.
Krok 4: Do roztoku esteru 61 (227 mg, 0,48 mmol) v THF (6 ml) pri izbovej teplote sa pridáva NaOH (2 ml, 2N v H2O, 4 mmol) a metanol (toľko, aby vznikol číry roztok, približne 2 ml). Výsledná zmes sa mieša po dobu 15 minút, potom zriedi vodou a extrahuje éterom, vodná fáza sa okyslí HCI (2N) a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 62 (191 mg, 90%) ako biela pevná látka. ’H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.63 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,99 (dt, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5,98 (m, 2H), 6,21 (dd. J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J=l, 6Hz, 111), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J =
105
3,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H).
Príklad 16
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-oxo-l-(2-tienylmetyl)hexahydro-3-pyridinyl] amino}karbonyl)amino]propánovej kyseliny (68).
Krok 1: Do roztoku /V-a-ferc-butoxykarbonyl-JV-ô-benzyloxykarbonyl-Lornitínu 63 (1,00 g, 2,73 mmol) a uhličitanu cézneho (1,33 g, 4,1 mmol) v DMF (10 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa striekačkou pridá jódmetán (0,22 ml, 3,3 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 18 hodín, potom zriedi etylacetátom a premyje H2O, 10% Na2S20s, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa ester 64 (1,21
g) ako svetlo žltý olej. Táto látka obsahuje DMF, ale používa sa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 64 (0,86 g surovej látky pripravenej v predchádzajúcom príklade, 1,94 mmol teoretického množstva) v metanole (10 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou suchého dusíka, sa pridá paládium na aktívnom uhlí (300 mg, 10% Pd, Degussa type E101 NE/W, vlhký, 50 hmot.% vody), potom sa dusíková atmosféra nahradí vodíkom (5x sa prepláchne vákuom a vodíkom pomocou balónika) a zmes sa mieša pri teplote 0°C po dobu 30 minút, potom filtruje priamo do banky obsahujúcej 2-tiofénkarboxaldehyd (177 mg, 1,58 mmol), zmes sa koncentruje (vodný kúpeľ je pri izbovej teplote) a zvyšok sa vytrepáva v dichlóretáne (6 ml). To tohto roztoku sa pridá triacetoxyborohydrid sodný (479 mg, 2,26 mmol) a zmes sa mieša po dobu 2 hodín, zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom NaHCO3 (2x) a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (7:3), čím sa získa laktám 65 (75 mg, 12% pre dva kroky) ako bezfarebný olej.
106
Krok 3: Do banky obsahujúcej zlúčeninu 65 (89 mg, 0,29 mmol) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka uzavretej gumovým šeptom sa pomocou striekačky pridá HC1 (7,2 ml, 4,0M v dioxáne, 28,8 mmol). Dusíková atmosféra sa odstráni a zmes sa v uzatvorenej banke mieša cez noc, zriedi CH2CI2 a premyje nasýteným roztokom NaHCO3. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa amín 66 (60 mg, 100%) ako svetlo žltý olej. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 4: Do roztoku β-aminoesteru 60 (75 mg, 0,32 mmol) v CH2CI2 (0,6 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá karbonyldiimidazol (51 mg, 0,32 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 5 minút, potom sa pomocou kanyly pridá amín 66 (60 mg, 0,29 mmol) v CH2CI2 (0,6 ml) spoločne s premytým CH2CI2 (0,2 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 3 dní, zriedi etylacetátom a premyje 2N HC1 (2x), H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (1:1 až 2:3), čím sa získa močovina 67 (110 mg, 80%).
Krok 5: Do roztoku močoviny 67 (108 mg, 0,23 mmol) v THF (3 ml) pri izbovej teplote sa pridá NaOH (1 ml, 2N v H2O, 2 mmol) a metanol (toľko, aby vznikol číry roztok, približne 2 ml). Výsledná zmes sa mieša po dobu 15 minút, zriedi vodou a extrahuje éterom. Vodná fáza sa okyslí HC1 (2N) a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 68 (92 mg, 90%) ako biela pena. *H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,45 (m, 1H),
1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m prekrytý signálom H2O, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,59 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1,
3,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 3,3, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 12,06 (br, s, 1H).
107
Príklad 17
Syntéza (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-oxo-l-(2-tienylmetyl)tetrahydro-1 //-pyrol-3-yl]amino}karbonyl)amino]chlórovej kyseliny (74).
Krok 1: Do roztoku α-benzylesteru jV-ŕerc-butoxykarbonyl-L-aspartovej kyseliny (2,10 g, 6,5 mmol) v dimetoxyetáne (15 ml) sa ochladí na teplotu -15°C (teplota kúpeľa) pod atmosférou suchého dusíka sa postupne pomocou striekačky pridá 4-metylmorfolín (0,71 ml, 6,5 mmol) a izobutylchloroformiát (0,84 ml, 6,5 mmol). Výsledná zmes sa mieša po dobu 2 minút, potom filtruje, pevný koláč sa premyje dimetoxyetánom (10 ml), filtrát sa znovu ochladí na teplotu -15°C (teplota kúpeľa) a pridá sa roztok borohydridu sodného (370 mg,
9,7 mmol) v H2O (3 ml) a ihneď potom H2O (100 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (3x) a organické vrstvy sa spoja a premyjú studeným (0°C) HCI (0,2N), H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Výsledná organická vrstva sa suší nad MgSC>4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 69 (2,50 g) ako bezfarebný olej. Táto látka obsahuje niektoré nezreagované zmesné anhydridy, avšak používa sa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Do roztoku oxalylchloridu (2,4 ml, 2,0 M v CH2CI2, 4,8 mmol) v CH2C12, (30 ml) ochladeného na teplotu -65°C pod atmosférou suchého dusíka sa pridá pomocou striekačky roztok metylsulfoxidu (0,55 ml, 7,8 mmol) v CH2CI2 (8 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote -65°C po dobu 15 minút, potom sa pomocou kanyly pridá roztok alkoholu 69 (1,00 g, 3,2 mmol) v CH2CI2 (29 ml) spoločne s premytým CH2CI2 (3 ml). Zmes sa mieša pri teplote -65°C po dobu 3 hodín, potom nechá ohriať na teplotu -20°C (teplota kúpeľa). Pridá sa trietylamín (0,96 ml, 6,9 mmol) a H2O (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje CH2CI2 a spojené organické fázy sa sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa aldehyd 70 ako biela pevná látka. Táto látka sa ihneď použije bez d'alšieho čistenia.
Krok 3: Do roztoku surového aldehydu 70 (3,2 mmol teoretického množstva) a
2-aminometyltiofénu (402 mg, 3,55 mmol) v dichlóretáne (13 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá triacetoxyborohydrid sodný
108 (959 mg, 4,5 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom NaHCCb a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (1:1), čím sa získa laktám 71 (220 mg, 23% pre 3 kroky) ako biela pevná látka.
Krok 4: Do roztoku zlúčeniny 71 (220 mg, 0,74 mmol) v dioxáne (1,5 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka v banke uzatvorenej gumovým šeptom sa pomocou striekačky pridá HCI (1,50 ml, 4,0M v dioxáne, 6,0 mmol). Odstráni sa dusíková atmosféra a zmes v uzatvorenej banke sa mieša po dobu 5 hodín, zriedi CH2CI2 a premyje nasýteným roztokom NaHCOj. Organická fáza sa suší nad MgSO,», filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa amin 72 (129 mg, 89%) ako svetlo žltý olej. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 5: Do roztoku amínu 72 (123 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá karbonyldiimidazol (112 mg, 0,69 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 5 minút a pomocou kanyly sa pridá roztok β-aminoesteru 60 (164 mg, 0,69 mmol) v CH2CI2 (0,8 ml) spoločne s premytým CH2CI2 (0,2 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom zriedi etylacetátom a premyje 2N HCI (2x), H2O, nasýteným roztokom NaHCOj a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze chloroform: metanol (49:1), čím sa získa močovina 73 (230 mg, 80%) ako bezfarebný olej, ktorý státím pomaly tuhne.
Krok 6: Do roztoku močoviny 73 (230 mg, 0,50 mmol) v THF (3 ml) pri izbovej teplote sa pridá NaOH (1 ml, 2N v H2O, 2 mmol) a metanol (1 ml). Výsledná zmes sa mieša po dobu 1 hodiny, potom zriedi vodou a extrahuje éterom. Vodná fáza sa okyslí HCI (2N) a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSOj, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 74 (181 mg, 84%) ako biela pena. ’H
109
NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,64 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 5,1,0,7 Hz, 1H), 12,10 (br, s, 1H).
Príklad 18
Syntéza (3S)-3-[({[5-chlór-2-hydroxy-3-(fenylmetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do zmesi 2-fenylmetyl-3-chlórfenolu (5,00 g, 22,9 mmol) v Et2O (20 ml) a 6N HCl (50 ml) sa postupne pridá KNO3 (2,30 g, 22,9 mmol) a NaNO2 (20 mg, katalytické množstvo). Výsledná zmes sa mieša po dobu 2 hodín, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 99 (6,0 g, 100%).
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 99 (6,0 g, 22,8 mmol) v metanole (360 ml) sa pridá práškový zinok (6,0 g, 92 mmol) a nasýtený roztok NH4CI (6 ml). Výsledná heterogénna zmes sa refluxuje cez noc. Po filtrácii horúcej zmesi a koncentrácii filtrátu za zníženého tlaku sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 100 (2,93 g, 55%).
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 25 (0,20 g, 0,96 mmol) v CH2C12 pri teplote 0°C sa postupne pridá DIPEA (0,40 ml, 2,4 mmol) a fosgén (1,93 M v toluéne, 0,60 ml, 1,2 mmol). Výsledná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu, mieša po dobu 20 minút, potom znovu ochladí na teplotu 0°C. Do tejto zmesi sa po kvapkách pridá roztok zlúčeniny 100 (0,25 g, 1,1 mmol) v CH2C12. Výsledná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu cez noc, zriedi vodou a extrahuje CH2C12. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (9:1 až 5:1), čím sa získa zlúčenina 101 (60 mg, 12%).
110 (3S)-3-[({[5-chlór-2-hydroxy-3-(fenylmetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 101 spôsobom podľa príkladu 1. *H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,26 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,00-7,70 (m, 13H), 11,95 (br, s, III).
Príklad 19
Syntéza (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-dioxo-l-(fenylmetyl)tetrahydro-1 //-pyrol-3-yI]amino}karbonyl)amino] propánovej kyseliny.
Krok 1: Roztok W-benzylmaleimidu (2,60 g, 13,9 mmol) a zi-butylamínu (1,00 g, 13,7 mmol) v THF (15 ml) sa mieša pri izbovej teplote cez noc a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (4:1 až 2:1), čím sa získa 102 (3,25 g, 90%).
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-dioxo-l-(fenylmetyl)tetrahydro-l//-pyrol-3-yl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 102 podľa spôsobu z príkladu 1. Teplota topenia: 80-85°C.
Príklad 20
Syntéza (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[l-(cyklopentylmetyl)-2-oxo-l ,2dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku 2-hydroxy-3-nitropyridínu (200 mg, 1,4 mmol) v CH2C12 (14 ml) pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka sa pridá cyklopentánmetanol (178 mg, 1,78 mmol) a trifenylfosfín (551 mg, 2,1 mmol). Roztok sa mieša pri teplote 0°C po dobu 15 minút a cez striekačku sa po kvapkách pridáva dietylazodikarboxylát (366 mg, 2,1 mmol). Reakcia sa mieša pri teplote 0°C po dobu jednej hodiny, potom pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa zháša metanolom (20 ml) a premyje vodou (2x). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa sušia nad MgSO4 a filtrujú.
111 filtrát sa koncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (1:1), čím sa získa zlúčenina 103 (299 mg, 96% výťažok) ako žltá pevná látka.
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[l-(cyklopentylmetyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 103 podľa spôsobu z príkladu 1. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,21.7 (m, 8H), 2,34 (m, 1H), 2,81 (dd, J =, 1H), 2,95 (dd, J = 1H), 3,92 (d, J =
7.7 Hz, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,30 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,68-7,00 (m, 5H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H).
Príklad 21
Syntéza (3S)-3-(l ,3-benzodioxoI-5-yl)-3-{[( {3-[(2-thiofeny Imety l)amino] fenyl} amino)karbonyl] amino }propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku 2-tiofénkarboxaldehydu (0,48 g, 4,0 mmol) v dichlórmetáne sa pridá 3-nitroanilín (0,51 g, 3,7 mmol). Roztok sa koncentruje do sucha a rozpustí v 1,2-dichlóretáne (16 ml), potom sa pridajú molekulové sitá (3Á, 1,1 g) a NaBH(OAc)3 (1,01 g, 4,8 mmol). Roztok sa mieša cez noc pri izbovej teplote, zriedi chloroformom a premyje vodou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 104 (0,72 g, 84%).
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 104 (0,30 g, 1,3 mmol) v CH2CI2 (5,2 ml) a trietylamínu (0,215 ml, 1,5 mmol) pri teplote 0°C sa pridá anhydrid trifluóroctovej kyseliny (0,193 ml, 1,4 mmol). Roztok sa mieša 15 minút pri teplote 0°C, odstráni sa ľadový kúpeľ a zmes sa mieša počas ďalších 15 minút. Zmes sa zriedi CH2CI2, premyje 2N HCI, vodou a soľankou. Organická vrstva sa suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 105 (0,38 g, 100 %) ako žltá pevná látka.
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 105 (0,38 g, 1,4 mmol) v etanole (2,6 ml) a octovej kyseline (2,6 ml) pri izbovej teplote sa pridá železný prášok (0,36 g,
112
6,5 mmol) a suspenzia sa intenzívne mieša pri teplote 40°C, dokedy celkom podľa TLC nezreaguje východisková látka 105. Zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu, premyje chloroformom, filtrát sa zriedi nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a chloroformová vrstva sa suší nad Na3SO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa Čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (gradientová elúcia, 6:1 až 4:1), čím sa získa zlúčenina 106 (0,102 g, 25%) (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2-thiofenylmetyl)amino]fenyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 106 podľa spôsobu z príkladu 1. ‘H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) ó 2,50 (m, 2H prekryté signále DMSO), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,94 (m, 2H), 6,06 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,8, 7,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H).
Príklad 22
Syntéza 3-(l ,3-benzodioxol-5-yI)-2,2-difluór-3-[({ [2-oxo-l-(2-tiofenylmetyl)1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku (1 S,2R,5S)-(+)-mentyl-(R)-p-toluénsulfinátu (3,00 g, 10,2 mmol) v THF (25,5 ml) schladeného na teplotu -78°C sa po kvapkách v priebehu 15 minút pridáva bis(trimetylsilyl)amid lítny (1,0 M v THF, 15,3 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 6 hodín, potom ochladí na teplotu 0°C. Rýchlo sa pridá piperonal (3,06 g, 20,4 mmol) a CsF (3,10 g, 20,4 mmol) a suspenzia sa mieša 36 hodín pri izbovej teplote. Reakcia sa zháša nasýteným NH4CI a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z hexánov a dichlórmetánu, čím sa získa zlúčenina 108 (1,36 g, 46 %).
Krok 2: Etylbrómdifluóracetát (0,78 ml, 6,1 mmol) sa pridá do suspenzie práškového zinku (2.00 g, 30,5 mmol) v THF (20,2 ml) a refluxuje po dobu 15
113 minút. Suspenzia sa ochladí na teplotu 0°C a pridá sa zlúčenina 108 (0,87 g, 3,0 mmol). Suspenzia sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša cez noc. Zmes sa zháša minimálnym množstvom nasýteného roztoku NH4CI a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaHCOj a soľankou, suší nad Na2SO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány: etylacetát (gradientová elúcia, 6:1 až 4:1), čím sa získa zlúčenina 109 (0,607 g, 61% pri 80% konverzii).
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 109 (0,700 g, 1,70 mmol) v metanole (4,3 ml) pri teplote 0°C sa pridá trifluóroctová kyselina (0,26 ml 3,4 mmol). Roztok sa mieša pri teplote 0°C po dobu 2 hodín, potom za zníženého tlaku koncentruje do sucha, pričom vonkajšia teplota sa udržuje na 30°C. Zvyšok sa vytrepáva v dietyléteri a premyje 2N HCI (2x). Spojené vodné vrstvy sa opatrne zalkalizujú prebytkom nasýteného roztoku NaHCCb a extrahujú dietyléterom. Éterová vrstva sa suší nad MgSC>4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 110 (0,326 g, 80 %).
3-(1,3-benzodioxol-5-yI)-2,2-dichlór-3-[({[2-oxo-l-(2-thiofenylmetyl)l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 110 podľa spôsobu z príkladu 1. MS: Vypočítané (M-H)' = 476,07; Namerané (M-H)' = 476,00.
Príklad 23
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[9-oxo-8-(fenylmetyl)-2,3,4,5,8,9hexahydro-l/f-pyrido[3,4-6]azepin-l-yl]karbonyl}amino)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 3 (0,74 g, 3,6 mmol) v THF (14,4 ml) a TMEDA (1,60 ml, 10,8 mmol) pri teplote -20°C sa postupne po kvapkách pomocou striekačky pridáva «-butyllítium (1,6 M v hexánoch, 3,4 ml, 5,4 mmol) a tercbutyllítium (1,7M v pentánoch, 2,5 ml, 4,3 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu -10 až 0°C a pri tejto teplote sa udržuje po dobu 2 hodín. Do výslednej zmesi sa rýchlo pridá 1,4-dibrómbután (1,75 ml, 14,7 mmol) a roztok
114 sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša po dobu 4 dní. Reakcia sa zháša vodou a extrahuje CHCI3 (3x), spojené extrakty sa premyjú soľankou, sušia nad Na2SC>4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (4:1), čím sa získa zlúčenina 111 (0,41 g, 44%).
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[9-oxo-8-(fenylmetyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro-1 //-pyr ido [3,4-/>]azepin-l-y 1] karbonyl }amino)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 111 podľa spôsobu z príkladu 4. MS: Vypočítané (M-H)' = 488,18; Namerané: (M-H)' = 488,21.
Príklad 24
Syntéza (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 112 (pripravenej podľa spôsobu z príkladu 15, 0,19 g, 0,39 mmol) v CH2C12 pri teplote 0°C pod atmosférou dusíka sa pomocou striekačky pridáva BBr3 (1,0 M v CH2C12, 1,2 ml, 1,2 mmol). Zmes sa nechá postupne ohriať na izbovú teplotu, mieša cez noc, zriedi vodou a mieša po dobu 30 minút a ďalej zriedi nasýteným roztokom NaHCO3. Organická vrstva sa premyje vodou a vodné vrstvy sa spoja a okyslia 2N HCI a extrahujú etylacetátom (3x). Spojené etylacetátové vrstvy sa sušia nad MgSO4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-{[({l-[(2chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4hydroxyfenyl)propánová kyselina (113, 120 mg, 70%). *H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (ddd, J = 9,2, 4,8,
4,4 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (m, 5H), 7,22 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
**,ι115
Príklad 25
Syntéza (3S)-3-[({[l -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-?-yl]amino)karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, 119.
Krok 1: Do suspenzie hydridu sodného (3,6 g 60% disperzia v minerálnom oleji, 90 mmol) v THF (300 ml) pod atmosférou suchého dusíka sa pridá TMEDA ( 13,2 ml, 87,5 mmol) a zmes sa ochladí na teplotu -20°C. Pridá sa po kvapkách metyl-propionylacetát (9,60 ml, 76,5 mmol) a roztok sa mieša po dalších 15 minút. Po kvapkách sa pridá roztok n-butyllítia (90 ml, 1,6M v hexánoch, 144 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote -20°C po dobu 15 minút. Potom sa rýchlo pridá metylformiát (6,0 ml, 97 mmol) a zmes sa predtým než sa zháša HC1 (2 N, 250 ml) nechá miešať po dobu 15 minút. Reakcia sa zriedi dietyléterom (150 ml) a organická vrstva sa premyje dvakrát viac vodou. Vodné vrstvy sa spoja a pridáva sa chlorid sodný dovtedy, dokiaľ nie je roztok nasýteným. Táto zmes extrahuje etylacetátom (3x), pôvodná éterová vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, spojené vodné vrstvy sa okyslia prebytkom HC1 (2 N), nasýtia chloridom sodným a extrahujú etylacetátom (3x). Všetky etylacetátové extrakty sa spoja a sušia nad MgSO4. Výsledná zmes sa filtruje za vákua cez vrstvu silikagélu a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 114 (8,27g, 68%) ako svetlo žltý olej. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 114 (3,95g, 25,0 mmol) v bezvodom metanole (225 ml) pri izbovej teplote sa po kvapkách cez nálevku pridáva roztok 2chlórbenzylamínu (4,2 g, 30 mmol) v bezvodom metanole (25 ml). Roztok sa zahrieva pri teplote 45°C cez noc, potom refluxuje po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje do sucha. Zvyšok sa vytrepáva v dichlórmetáne a filtruje, pevná látka sa spojí a suší za vákua, čím sa získa zlúčenina 115 ( 2,20 g 35%) ako svetlo žltá pevná látka.
Krok 3: Do suspenzie zlúčeniny 1 15 (840 mg, 3,4 mmol) v ľadovej kyseline octovej (11 ml) pri izbovej teplote sa postupne pridá NaNCh (46 mg, 0,67 mmol), voda (0,92 ml) a HNO3 (70%, 0,85 ml, 13,4 mmol). Výsledný svetlo
116 žltý roztok sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom zriedi CH2CI2 a vodou. Vodná fáza sa extrahuje CH2CI2. Organické vrstvy sa spoja a premyjú vodou (3x) a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 116 (910 mg, 92%) ako svetlo žltá pevná látka. Táto látka sa používa bez d'alšieho čistenia.
Krok 4: Do roztoku zlúčeniny 116 (910 mg, 3,1 mmol) v DMF (10,3 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá práškový zinok (909 mg, 13,9 mmol) a trietylamínhydrochlorid (2340 mg, 17,0 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 55°C po dobu 2 hodín, potom schladí na izbovú teplotu. Do výslednej zmesi sa CDI (1002 mg, 6,18 mmol) pridá ako pevná látka. Po pridaní sa začne uvolňovať plyn. Zmes sa potom zahrieva pri teplote 80°C po dobu 1 hodiny, ochladí na izbovú teplotu a zriedi CH2CI2 a HC1 (2 N). Vodná fáza sa extrahuje CH2CI2. Organické vrstvy sa spojia a premyjú vodou (4x) a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 117 (920 mg) ako žltá pevná látka. Táto látka obsahuje malé množstvo DMF a používa sa bez d'alšieho čistenia.
Krok 5: Suspenzia zlúčeniny 117 (920 mg surové látky. 3,1 mmol teoretického množstva) a zlúčenina 8 (800 mg, 3,86 mmol) ve 21 ml THF pod atmosférou suchého dusíka sa zahrieva na teplotu 55°C cez noc, ochladí na izbovú teplotu a zriedi etylacetátom. Výsledná zmes sa premyje (2x) HC1 (2N) a soľankou a organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za f
zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (7:3), čím sa získa zlúčenina 118 (1098 mg, 71% pre dva kroky) ako svetlo žltá pena.
Krok 6: Do roztoku zlúčeniny 118 (1091 mg, 2,19 mmol) v THF (18 ml) pri izbovej teplote sa pridá hydroxid sodný (2 N, 6 ml) a metanol (12 ml). Zmes sa mieša po dobu 20 minút, potom zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Vodná fáza sa okyslí HC1 (2 N) a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl117
2- oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, 119, (1045 mg, kvantitatívne množstvo) ako biela pena. MS: Vypočítané (M-H)' = 468,13 m/z; Namerané (M-H)' = 467,99 m/z.
Príklad 26
Syntéza (3S)-3-[({[4-hydroxy-2-oxo-l-(pyridin-2-ylmetyI)-l,2-dihydropyridin3- yl]amino}karbonyl)amino-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 23 (0,50 g, 3,0 mmol) v DMSO (12,5 ml) pri izbovej teplote sa pridá práškový KOH (0,89g, 16 mmol) a zmes sa mieša po dobu 1,5 hodiny. Do výslednej zmesi sa pridá pevný hydrochlorid 2-pikolylchloridu (0,63 g, 3,8 mmol) a zmes sa mieša cez noc, potom sa pridá trietylamín-hydrochlorid (3,52 g, 25,6 mmol), DMF (5 ml) a práškový zinok (1,04 g, 16,0 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 80°C po dobu 2 hodín, potom ochladí na izbovú teplotu. Do tejto zmesi sa pridá CDI ( 1,00 g, 6,2 mmol) a výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 80°C cez noc. Zmes sa zriedi etylacetátom a nasýteným roztokom NaHCOj. Organická vrstva sa suší nad MgSOí, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze CHC^CHjOH (9:1), čím sa získa zlúčenina 120 (0,14 g, 18%).
(3S)-3-[({[4-Hydroxy-2-oxo-l-(pyridin-2-ylmetyl)-l ,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 120 spôsobom podľa príkladu 25. MS: Vypočítané (M-H)' = 421,15 m/z; Namerané: (M-H)' = 421,06 m/z.
Príklad 27
Syntéza (3S)-3-{[({ l-[2-chlór-5-(metylsulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 121 (pripravenej zo zlúčeniny 23 spôsobom podľa príkladu 4, 220 mg, 0,67 mmol) v bezvodom CH2CI2 ( 14 ml) ochladenej
118 na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíka sa pridá wi-CPBA (610 mg, 3,6 mmol). Výsledná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša po dobu 4 hodín. Reakcia sa zriedi vodou (50 ml) a vodná fáza sa extrahuje CH2CI2 (2x). Spojené organické vrstvy sa sušia nad MgSO4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze CHChrMeOH (9:1), čím sa získa zlúčenina 122 (219 mg, 91% výťažok) ako žltá pevná látka.
(3S)-3-{[({l-[2-chlór-5-(metylsulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 122 spôsobom podľa príkladu 25. MS: Vypočítané (ΜΗ)' = 532,10 m/z; Namerané: (M-H)' = 531,94 m/z.
Príklad 28
Syntéza (3S)-3-[({[ l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 123 (70 mg, 0,13 mmol) v bezvodom CH2CI2 (3 ml) miešanom pod atmosférou dusíka sa pridá ZnBr2 (200 mg, 0,82 mmol). Roztok sa mieša pri teplote 0°C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša cez noc, potom sa pridá voda (50 ml) a zmes sa mieša počas ďalších troch hodín. Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje CH2CI2 (2x). Spojené organické vrstvy sa suší nad MgSO4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-[({[1 -(2-chlór-6metoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino]-3-(3-metylfenyl)propánová kyselina, 124 (60 mg, 95% výťažok). MS: Vypočítané (M-H)' = 484,13 m/z; Namerané: (M-H)' = 484,00 m/z.
Príklad 29
Syntéza (3S)-3-[({ [1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5-propyl -1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
119
Krok 1: Zmes malonyldichloridu (25,0 g, 177 mmol) a valeronitrilu (25,0 g,
300,7 mmol) za neprístupu vlhkosti sa intenzívne mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín. Do výslednej heterogénnej zmesi sa pridá dietyléter (50 ml), precipitát sa spojí a premyje dietyléterom, čím sa získa zlúčenina vo forme hydrochloridu ako biela pevná látka (20,2 g, 64%).
Krok 2: Do suspenzie zlúčeniny 125 vo forme hydrochloridu (6,10 g, 27,2 mmol) v EtOH (100 ml) sa pridá trietylamín (5,8 g, 57,3 mmol) paládium na aktívnom uhlí (10 % Pd suchej hmotnosti, Degussa type E101 NE/W, -50% obsah vody, 3,5 g, 1,6 mmol Pd). Zavedie sa vodíková atmosféra (pätnásobné premytie vákuom a vodíkom) a zmes sa mieša cez noc, potom filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 126*2Et3NHCl (11,0 g, 94%). Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
(3S)-3-[({[l-(2-Chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5-propyl-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 126*2Et3NHCl spôsobom podľa príkladu 25. MS: Vypočítané (M-H)‘ = 496,16 m/z; Namerané: (M-H)' = 495,94 m/z.
Príklad 30
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/ŕcyklopenta[á]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku etyl-2-oxocyklopentánkarboxylátu (3,30 g, 21,1 mmol) v toluéne (45 ml) sa pridá 4-chlórbenzylamín (2,56 ml, 21,1 mmol). Výsledná zmes sa refluxuje cez noc za azeotropického odstránenia vody pomocou DeanStarkovho odlučovača. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 127 (5,90 g, 99%) ako červený olej. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 127 ( 11,0 g, 39,3 mmol) v bezvodom THF (75 ml) ochladenom na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíka sa pridá NaH
120 (60% disperzia v minerálnom oleji, 1,73 g, 43,2 mmol). Reakcia sa mieša po dobu 10 minút pri teplote 0°C, potom sa pridá acetylchlorid (3,9 ml, 55 mmol). Reakčná zmes sa nechá postupne ohriať na izbovú teplotu a mieša cez noc. Výsledná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a do tohto zbytku sa pridá zmes ľadovej vody (200 ml) a HC1 (1 N, 200 ml). Táto zmes sa extrahuje etylacetátom (300 ml) a etylacetátová vrstva sa suší nad MgSOzt, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 128 (13,4 g) ako hnedý olej. Táto látka obsahuje minerálny olej, ale používa sa bez ďalšieho čistenia.
Krok 3: Do roztoku surovej zlúčeniny 128 (13,4 g, 39,3 mmol teoretické množstvo) v bezvodom THF (50 ml) schladenom na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíka sa pomaly pomocou striekačky pridá bis(trimetylsilyl)amid lítny (1,0 M v THF, 125 ml, 125 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu, mieša cez noc a zmes sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje zmesou etylacetátu a hexánov, filtruje a pevná látka sa premyje HC1 (1 N, 250 ml) a vodou (500 ml), čím sa získa zlúčenina 129 (5,48 g, 48% pre dva kroky) ako hnedá pevná látka.
(3S)-3-[({[l-(2-Chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino)karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 129 spôsobom podľa príkladu 25. MS: Vypočítané (M+H)+ = 496,16 m/z; Namerané: (M+H)+ = 495,99 m/z.
Príklad 31
Syntéza (3S)-3-[({[4-{[(/erc-butylamino)karbonyl]amino}-l-(2-chlórbenzyl)-2oxo-l,2-dihydropyridin-3-y 1] amino }karbonyl)ami no]-3-(4-metyl fény l)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 46 (500 mg, 1,79 mmol) v bezvodom THF (10 ml) ochladenom na teplotu 0°C pod atmosférou dusíka sa pridá NaH (60% disperzia v minerálnom oleji, 210 mg, 5,37 mmol) a výsledná zmes sa mieša po dobu 20 minút. Do tejto zmesi sa pridá /ere-butylizokyanát (0,31 ml, 2,68
121 mmol) a reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša po dobu 2 dní. Potom sa reakčná zmes zháša vodou a extrahuje (2x) etylacetátom. Organická vrstva sa spojí, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 130 (660 mg, 97%) ako hnedá pevná látka.
(3S)-3-[({[4-{[(ferc-butylamino)karbonyl]amino}-l-(2-chlórbenzyl)-2oxo-1,2-dihydropyrid in-3-y 1] amino} karbonyl)amino]-3-(4-metyl fenyl )propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 130 spôsobom podľa príkladu 3. MS: Vypočítané (M-H)' = 552,20 m/z; Namerané: (M-H)' = 551,89 m/z.
Na pripravenie zlúčenín z tabuliek 2, 3, 4 a 5 sa použijú vyššie uvedené spôsoby syntézy.
Príklad 32
Syntéza (3S)-3-[({[5-chlór-l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 31 (350 mg, 0,72 mmol) v CH2CI2 pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pomocou striekačky pridá sulfurylchlorid (1,0 M v CH2C12, 0,65 ml, 0,65 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny, potom sa rozdelí medzi vrstvu CH2C12 a vody. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4 a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (8:1, potom 4:1 a nakoniec 1:1), čím sa získa zlúčenina 131 (240 mg, 64%).
(3S)-3-[({[5-chlór-l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl] amino} karbonyl )ami no]-3-(4-metyl fenyl )propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 131 spôsobom podľa príkladu 1. MS: Vypočítané (M-H)' = 488,08; Namerané (M-H)' = 487,97.
122
Príklad 33
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyI)amino]-3-(2',6'-dimetoxy-l,l '-bifenyI-4-yl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku (R)-(+)-/V-benzyl-a-metylbenzylamínu (5,07 g, 24 mmol) v THF schladenom na teplotu -78°C (85 ml) pod atmosférou dusíka v plameňom vysušenej banke sa po kvapkách v priebehu 30 minút pridáva jec-butyllítium (1,3 M roztok v cyklohexánoch, 18,0 ml, 23,4 mmol). Zmes sa mieša ďalších 30 minút pri teplote -78°C, potom sa po kvapkách pridá roztok í-butyl-4brómeinnamátu (5,1 g, 20 mmol) v THF (20 ml) a zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu cez noc. Reakcia sa zháša pridaním chloridu amónneho (~50 ml) a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší nad MgSO4, potom filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány až hexány:etylacetát (3:1), čím sa získa zlúčenina 132 (4,33 g, 47%) ako svetlo žltý olej.
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 132 (7,4 g, 15 mmol) a 2,6-dimetoxyfenylboritej kyseliny (4,9 g, 27 mmol) v DME (100 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou dusíka sa pridá fosfát draselný rozotrený na jemný prášok (8,0 g, 37,5 mM) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (0,5 g, 0,75 mmol). Zmes sa deoxygenuje (päťkrát sa zavedie vákuum a vodík z balónu), potom zahrieva pri refluxe po dobu 8 hodín, ochladí a filtruje cez Celit® 521 a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze z hexánov až hexány:etylacetát (3:1), čím sa získa zlúčenina 133 (7,8 g, 95% výťažok).
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 133 (3,39 g, 6,1 mmol) v etanole (80 ml) v 250 ml banke sa postupne pridá octová kyselina (0,5 ml) a paládium na aktívnom uhlí (10% Pd suchej hmotnosti, obsah vody činí -50%, Degussa type E101 NE/W, 2,5 g, 1,2 mmol Pd). Zmes sa mieša pod atmosférou vodíka (balónik) po dobu 36 hodín. Reakčná zmes sa ďalej filtruje cez Celit® 521 a filtrát sa
123 koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa zlúčenina 134»HOAc (1,0 g, 71 %) ako biela pevná látka.
(3S)-3-[({ [l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2',6'-dimetoxy-l ,ľ-bifenyl-4-yl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 134»HOAc spôsobom podľa príkladu 25. MS: Namerané (M+H)+ = 592,04; Vypočítané (M+H)+ = 592,19.
Príklad 34
Syntéza (3S)-3-[({[2-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-hydroxy-6-metyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku /-butoxidu sodného (65 g, 0,642 mol) v THF (1 1) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridáva v priebehu 10 minút etanol (250 ml, 5,35 mol). Do výsledného roztoku sa potom po častiach pridá 2-chlór-6-fluórbenzonitril (100 g, 0,642 mol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút, potom sa objem za redukovaného tlaku zníži na približne 250 ml. Výsledná zmes sa naleje do chloroformu a vody a vrstvy sa separujú. Organická vrstva sa premyje vodou (2x), soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa svetlo žltá pevná látka. Táto látka sa rekryštalizuje z hexánov za vzniku 2-chlór-6etoxybenzonitrilu, 135, (101 g, 87% výťažok) ako biela kryštalická pevná látka.
Krok 2: Do roztoku 2-chlór-6-etoxybenzonitrilu, 135, (93,2 g, 0,513 mol) v THF (350 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá borán v THF (1,0 M, 620 ml, 0,62 mol). Výsledná zmes sa zahrieva pri refluxe po dobu 3 hodín, potom ochladí na izbovú teplotu. Potom sa pomaly do roztoku pridá voda (250 ml). Potom sa pridáva v priebehu niekoľkých minút koncentrovaná HCI (50 ml) a roztok sa zahrieva na teplotu 50°C po dobu 2 hodín. Zmes sa ochladí a rozdelí medzi chloroformovú a vodnú vrstvu. Vodná vrstva sa premyje (6x) chloroformom. Spojené organické frakcie sa premyjú
124
HCl (1 M) a táto organická vrstva sa odstráni. Do spojených vodných vrstiev sa pridá chloroform, potom sa pridáva pevný KOH dovtedy, dokedy nie je vodná fáza bázická (pH > 9). Vodná vrstva sa premyje chloroformom (5x). Organické frakcie sa spoja a premyjú vodou, soľankou a sušia nad MgSO4 a silikagélom (2
g). Táto zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 2-chlór-6-etoxybenzylamín, 136, (60,1 g, 64% výťažok) ako svetlo žltý olej.
Krok 3: Do roztoku 2-chlór-6-etoxybenzylamínu, 136, (7,30 g, 39,3 mmol) v ľadovej kyseline octovej (50 ml) a anhydride octovej kyseliny (50 ml) pri izbovej teplote sa po malých častiach pridáva nitrit sodný (6,00 g, 85,7 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom naleje do ľadovej vody a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom NaOH (1 N, 2 x 100 ml) a soľankou (2x). Organická vrstva sa suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 137 (9,00 g, 100%) ako svetlo žltá pevná látka.
Krok 4: Do roztoku zlúčeniny 137 (9,00 g, 39,3 mmol) a tetrabutylamóniumbromidu (1,0 g, 3,1 mmol) v THF (50 ml) pri izbovej teplote sa pomaly pridá vodný roztok NaOH (2N, 50 ml, 100 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 45°C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, potom zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 138 (7,08 g, 96% výťažok).
Krok 5: Do roztoku zlúčeniny 138 (7,08 g, 37,9 mmol) v CH2CI2 (55 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá po kvapkách roztok SOCI2 (9,0 ml, 120 mmol) v CH2CI2 (30 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa naleje do ľadovej vody. Vodná vrstva sa extrahuje CH2CI2 a spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom NaOH (1 N, 2x), vodou (3x) a soľankou (2x). Organická vrstva sa suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa 2-chlór-6-etoxybenzylchlorid, 139, (6.69 g, 86% výťažok) ako viskózny hnedý olej.
125
Krok 6: Roztok 2-chlór-6-etoxybenzychloridu, 139, (6,90 g, 33,7 mmol) a hydrazínu (21,60 g, 673 mmol) v MeOH (22 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodín. Potom sa zmes rozdelí medzi vrstvu CH2CI2 a vody. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku,
Čím sa získa zlúčenina 140 (6,18 g, 92%).
Krok 7: Do suspenzie etylpyruvátu (3,85 ml, 33,7 mmol) a MgSO4 v CHCI3 (65 ml) sa pomaly pridá roztok zlúčeniny 140 (6,14 g, 30,6 mmol) v CHCI3 (30 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Výsledná zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 141 (8,43 g, 92%). Táto látka sa používa v ďalšom kroku bez čistenia.
Krok 8: Do roztoku zlúčeniny 141 (8,43 g, 28,2 mmol) v suchom THF (110 ml) ochladenom na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíka sa pridá po častiach hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 1,88 g, 47,1 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0°C po dobu 30 minút, potom sa pomaly pridá metylmalonylchlorid (6,63 g, 47,10 mmol). Zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu, mieša cez noc, opatrne zháša vodou, extrahuje etylacetátom (2x). Organické vrstvy sa spoja, premyjú soľankou, sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 142 (14,29 g). Táto látka sa používa v dalšom kroku bez čistenia.
Krok 9: Do roztoku surovej zlúčeniny 142 (14,29 g) v suchom DMF (60 ml) schladenom na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíka sa po častiach pridá hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 2,90 g, 72,2 mmol). Roztok sa zahrieva pri teplote 60°C cez noc, schladí v ľadovom kúpeli, potom pretrepáva v hexánoch. Vrstvy sa separujú a DMF vrstva sa naleje do ľadovej vody. Zmes sa okysli (pH 1) pridaním HCI (2N). Precipitát sa spojí filtráciou a rozpustí v etylacetáte. Organický roztok sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje, čím sa získa zlúčenina 143 (8,42 g, 85% výťažok pre dva kroky).
Krok 10: Roztok zlúčeniny 143 (8,42 g, 23,9 mmol) v dioxáne (100 ml) a vodný roztok HCI (60 ml, 5,2 N) sa refluxuje cez noc. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za
126 zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát:hexány (1:1), etylacetát a nakoniec v etylacetát:metanol (9:1), čim sa získa zlúčenina 144 (2,0 g, 28%).
(3S)-3-[({[2-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-hydroxy-6-metyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 144 spôsobom podľa príkladu 25. MS: Namerané (M+H)+ = 545,05; Vypočítané: (M+H) = 545,18.
Príklad 35
Syntéza (3S)-3-(({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/ŕcyklopenta[ú]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l ,3-dietyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 //-benzimidazol-5-yl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Ledove studená zmes hydridu sodného (8,00 g, 60% disperzia v minerálnom oleji, 200 mmol) a zlúčenina 145 (8,948, 66,6 mmol) v DMF (250 ml) pod atmosférou suchého dusíka sa nechá postupne ohriať na izbovú teplotu. Do výslednej zmesi sa pridá jodetán (16 ml, 200 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa naleje do ledu a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa vytrepáva v hexánoch a filtruje. Výsledná hnedá pevná látka sa suší za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 146 (9,00 g, 71% výťažok). Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Zmes DMF (3,6 g, 49 mmol) a POCI3 (9,6 ml, 100 mmol) sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka po dobu 1 hodiny. Banka obsahujúca túto zmes sa umiestni do olejového kúpeľa s teplotou 45°C a zlúčenina 146 (7,6 g, 40 mmol) sa pridáva po malých častiach. Potom sa teplota olejového kúpeľa zvýši na 70°C a zmes sa mieša cez noc, ochladí na izbovú teplotu. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad NazSO.i, filtruje a filtrát sa koncentruje za
127 zníženého tlaku, čím sa získa a zmes zlúčenín 147:146 v pomere 7:3 (6,69 g). Táto zmes sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 3: Do roztoku vyššie získanej zmesi 147:146 (2,2 g) v etanole (2,2 ml) sa postupne pridá malónová kyselina (1,16 g, 11,2 mmol), pyridín (0,44 ml) a piperidín (0,99 ml). Výsledná zmes sa zahrieva pri refluxe po dobu 6 hodín, potom ochladí na izbovú teplotu, zriedi vodným roztokom NaOH (1 N) a extrahuje etylacetátom (4x). Vodná fáza sa okyslí na pH = 3 pomocou HCI (1 N) a výsledná suspenzia sa filtruje. Pevná látka sa premyje vodou, potom sa táto biela pevná látka spojí a suší za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 148 (1,69 g, 49% pre dva kroky).
(3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l ,3-dietyl-2-oxo-2,3-dihydro-1//-benzimidazol-5-yl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 148 spôsobom podľa príkladov 33 a 25. MS: Namerané (M+H)+ = 594,05; Vypočítané (M+H)+ = 594,21.
Príklad 36
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, 153.
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 114 (20,3 g, 129 mmol) v bezvodom metanole (430 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá 2-chlór-6etoxybenzylamín, 136, (31,1 g, 168 mmol). Roztok sa zahrieva pri teplote 45°C po dobu 1 hodiny, potom refluxuje cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje do sucha. Zvyšok sa vytrepáva v dichlórmetáne a filtruje. Pevná látka sa spojí a suší za vákua, čím sa získa zlúčenina 149 (14,7 g, 39%).
Krok 2: Do suspenzie zlúčeniny 149 (11,02 g, 37,8 mmol) v ľadovej kyseline octovej (126 ml) pri izbovej teplote sa postupne pridá NaNCh (522 mg, 7,6 mmol), voda (10,5 ml) a HNO3 (70%, 9,6 ml, 151,2 mmol). Výsledný svetlo
128 žltý roztok sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa zriedi CH2CI2 a vodou. Vodná fáza sa extrahuje CH2CI2. Organické vrstvy sa spoja a premyjú vodou (3x) a soľankou, sušia nad MgSO4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku: Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi CH2CI2 a etylacetátu, čím sa získa zlúčenina 150 ( 10,9 g, 85%) ako svetlo žltá pevná látka.
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 150 (10,9 g, 32,2 mmol) v DMF (107 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá práškový zinok (9,48 g, 145 mmol) a trietylamínhydrochlorid (24,4 g, 177 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 55°C po dobu 1 hodiny, potom ochladí na izbovú teplotu. Do výslednej zmesi sa pridá pevný CDI (10,4 g, 64,4 mmol). Po pridaní sa začne uvolňovať plyn, potom sa zmes zahrieva na teplotu 80°C po dobu 2 hodín, ochladí na izbovú teplotu a naleje do HC1 (2 N, 11). Výsledná suspenzia sa mieša po dobu 20 minút, potom zriedi vodou (11) a filtruje. Pevná látka sa znovu suspenduje vo vode (11) a filtruje. Pevná látka sa suší za vakua, čím sa získa zlúčenina 151 (10,78 g, 100% výťažok) ako biely prášok.
Krok 4: Zmes zlúčeniny 151 (10,68 g, 31,9 mmol) a zlúčeniny 8 (8,27 g, 39,9 mmol) v DMF (64 ml) pod atmosférou suchého dusíka sa zahrieva pri teplote 55°C cez noc, ochladí na izbovú teplotu a zriedi etylacetátom. Výsledná zmes sa premyje HC1 (2N), vodou (4x) a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (7:3), čím sa získa zlúčenina 152 (14,2 g, 82%) ako svetlo žltá pena.
Krok 5: Do roztoku zlúčeniny 152 (11,60 g, 21,4 mmol) v THF (138 ml) pri izbovej teplote sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (2 N, 46 ml) a metanol (92 ml). Zmes sa mieša po dobu 20 minút, zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Vodná fáza sa okyslí HC1 (2 N) a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6etoxybenzyI)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina, 153, (10,82, 98% výťažok)
129 ako svetlo hnedá pena. MS: Vypočítané (M-H)' = 512,16; Namerané (M-H)‘ = 512,03.
Príklad 37
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánovej kyseliny, 156,
Krok 1: Zmes zlúčeniny 151 (8,40 g; 28,8 mmol) a zlúčeniny 154 (8,2 g, 35 mmol) v DMF (100 ml) pod atmosférou suchého dusíka sa zahrieva pri teplote 55°C cez noc, ochladí na izbovú teplotu a zriedi etylacetátom. Výsledná zmes sa premyje HC1 (2N), vodou (4x) a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (8:2 až 1:1), čím sa získa zlúčenina 155 (11,1 g, 67% výťažok).
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 155 (9,12 g, 15,9 mmol) v THF (100 ml) pri izbovej teplote sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (1 N, 88 ml) a metanol (63 ml). Zmes sa mieša po dobu 20 minút, zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Táto éterová vrstva sa odstráni. Vodná fáza sa okyslí HC1 (2 N) a extrahuje etyléterom (4x). Organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, sušia nad MgSO4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-[({[l-(2-chIór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina, 156, (8,13 g, 93%) ako biela pena. MS: Vypočítané (M+H)+ = 544,19; Namerané (M+H)+ = 544,04.
Príklad 38
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-S5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-metoxy-2-naftyl)propánovej kyseliny, 159.
Krok 1: Zmes zlúčeniny 151 (110 mg, 0,29 mmol), zlúčeniny 157 (130 mg, 0,34 mmol) a NMM (0,50 ml, 4,5 mmol) v DMF ( 1,0 ml) pod atmosférou suchého
130 dusíka sa zahrieva pri teplote 55°C cez noc, ochladí na izbovú teplotu a zriedi etylacetátom. Výsledná zmes sa premyje HCl (2N), vodou (4x) a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (1:1), čím sa získa zlúčenina 158 ( 130 mg, 73% výťažok).
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 158 (130 mg, 0,21 mmol) v THF (3 ml) pri izbovej teplote sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (2 N, 1 ml) a metanolu (2 ml). Zmes sa mieša po dobu 20 minút, potom zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Vodná fáza sa okyslí HCl (2 N) a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-οχο-1,2-dihy dropyridin-3-yl] amino Jkarbonyl)amino]-3-(6-metoxy-2-naftyl)propánová kyselina, 159, (90 mg, 74% výťažok). MS: Namerané (M+H)+ = 580,07; Vypočítané (M+H)+ = 580,19.
Príklad 39
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/Zcyklopenta[Ŕ]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánovej kyseliny, 164.
Krok 1: Do suspenzie zlúčeniny 129 (5,30 g, 19,2 mmol) v ľadovej kyseline octovej (64 ml) pri izbovej teplote sa postupne pridá NaNO2 (266 mg, 3,9 mmol), voda (5,3 ml) a HNO3 (70%, 4,9 ml, 77 mmol). Výsledný svetlo žltý roztok sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom naleje do vody, filtruje a premyje vodou. Žltá pevná látka sa suší za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 160 (5,35 g, 87%).
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 160 (5,35 g, 16,7 mmol) v DMF (56 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá práškový zinok (4,88 g,
74,7 mmol) a trietylamínhydrochlorid (12,6 g, 91,5 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 55°C po dobu 1 hodiny, potom ochladí na izbovú teplotu.
Do výslednej zmesi sa pridá pevný CDI (5,41 g, 33,4 mmol). Po pridaní sa
131 začne uvolňovať plyn. Zmes sa potom zahrieva pri teplote 80°C po dobu 2 hodín, ochladí na izbovú teplotu a naleje do HCl (2 N, 500 ml). Výsledná suspenzia sa mieša po dobu 20 minút, zriedi vodou (500 ml) a filtruje. Pevná látka sa znovu suspenduje vo vode (500 ml), filtruje, suší za vákua, čím sa získa zlúčenina 161 (5,0 g, 95% výťažok) ako biely prášok.
Krok 3: Zmes zlúčeniny 161 (6,14 g, 19,4 mmol) a zlúčeniny 162 (5,12 g, 20,3 mmol) v DMF (90 ml) pod atmosférou suchého dusíka sa zahrieva pri teplote 80°C cez noc, ochladí na izbovú teplotu a zriedi etylacetátom. Výsledná zmes sa premyje HCl (2 N), vodou (4x) a sol’ankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (7:3), čím sa získa zlúčenina 163 (8,90 g, 81%) ako svetlo žltá pena.
Krok 4: Do roztoku zlúčeniny 163 (8,69 g, 15,3 mmol) v THF (35 ml) pri izbovej teplote sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (2 N, 30 ml) a metanolu (30 ml). Zmes sa mieša cez noc, zriedi vodou a extrahuje etyléterom. Vodná fáza sa okyslí HCl (2 N) a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premy,.· vodou a sol’ankou, suší nad MgSCU, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó] pyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina, 164, (7,50 g, 91% výťažok). MS: Namerané (M+H)+ = 540,09; Vypočítané (M+H)+ = 540,19.
Príklad 40
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177cyklopenta[á]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-chlór-3-izopropoxyfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do zmesi zlúčeniny 162 (200 mg, 0,80 mmol) v ľadovej kyseline octovej (1,65 ml) schladenej na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíka sa po kvapkách pomocou striekačky pridáva zmes SO2CI2 (1,2 ml, 15 mmol) v ľadovej kyseline octovej (1,0 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0°C po dobu 30 minút, potom sa ohreje na izbovú teplotu. Po ďalšom 4 hodinovom
132 miešaní sa zmes znovu ochladí na teplotu 0°C a zháša opatrným pridaním nasýteného roztoku NaHC03. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaHCCh, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány:etylacetát (2:1), čím sa získa zlúčenina 165 (148 mg, 65%).
(3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/cyklopenta[á]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-chIór-3-izopropoxyfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 165 spôsobom podľa príkladov 25 a 30. MS: Vypočítané (M-H)' = 586,15; Namerané (M-H)' = 585,92.
Príklad 41
Syntéza (3S)-3-({[(l-{ [2-chlór-6-tetrahydro-l(2//)-pyridinylfenyl]metyl}-4hydroxy-5-metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl)amino] karbonyl} amino)-3-(4metylfenyl)propánovej kyseliny.
Krok 1: Do suspenzie zlúčeniny 166 (0,35 g, 1,06 mmol, pripravenej spôsobom podľa príkladov 34 a 25) v metanole (7 ml) a vody (3,5 ml) ochladenej na teplotu 0°C sa postupne pridá ľadová kyselina octová (189 μΐ, 3,2 mmol) a nitrit sodný (178 mg, 2,65 mmol). Zmes sa nechá pomaly ohriať na izbovú teplotu cez noc a zriedi chloroformom a vodou. Hodnota pH vodnej fázy má byť okolo 4-5. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 167 (0,35 g, 92%) ako žltá pevná látka.
(3S)-3-({[(l-{[2-chlór-6-tetrahydro-l(2//)-pyridinylfenyl]metyl}-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]karbonyl} amino)-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 167 spôsobom podľa príkladu 25. MS: Vypočítané (M-H)' = 551,21; Namerané (M-H)' = 551,06.
133
Príklad 42
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(difluórmetyl)fenyl]propánovej kyseliny.
Krok 1: Do roztoku 3-brómbenzaldehydu, 168, (3,00 g, 16,2 mmol) v DMF (69 ml) pod atmosférou suchého dusíka sa pridá paládium-acetát (73 mg, 0,32 mmol), tri-o-tolylfosfín (197 mg, 0,65 mmol), etylakrylát (2,20 ml, 20,3 mmol) a trietylamín (4,50 ml, 32,4 mmol). Systém sa deoxygenuje (päťkrát sa postupne zavedie vákuum a dusík). Zmes sa zahrieva pri teplote 125°C po dobu 19 hodín, ochladí na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje HCI (4N) a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 169 (2,74 g, 83%), ktorá sa používa ďalej bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Do banky obsahujúcej zlúčeninu 169 (1,00 g, 4,9 mmol) pod atmosférou suchého dusíka sa pomocou striekačky pridá fluorid (dimetylamino)síričitý ((dimetylamino)sulfur trifluoride)) (0,96 ml, 9,8 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 90°C za ochranným štítom po dobu 25 minút, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Výsledná zmes sa zriedi CH2CI2 a premyje nasýteným roztokom NaHCOj a H2O. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát:hexány (1:5), čím sa získa zlúčenina 170 (0,62 g, 56%).
Krok 3: Do roztoku (R)-(+)-Ar-benzyl-a-metylbenzylamínu (0,70 g, 3,3 mmol) v THF (6,7 ml) ochladenom na teplotu -78°C pod atmosférou suchého dusíka sa po kvapkách pridá jec-BuLi (4,22 ml, 1,3M v cyklohexánoch, 5,5 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote -78°C po dobu 30 minút, potom sa po kvapkách pomocou striekačky pridáva roztok zlúčeniny 170 (0,62 g, 2,74 mmol). Zmes sa mieša pri teplote -78°C po dobu 5 hodín, zháša ľadovou AcOH (2 ml) v THF (5 ml). Reakčná zmes sa ohreje na izbovú teplotu, naleje do zmesi nasýteného vodného roztoku NaHCO3:EtOAc (1:1). Organická vrstva sa premyje H2O (2x) a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje
134 za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylactetát:hexány (1:5), čím sa získa zlúčenina 171 (1,2 g, 100%). Táto látka je kontaminovaná minoritnými nečistotami, ale používa sa bez ďalšieho čistenia.
Krok 4: Do roztoku zlúčeniny 171 (0,50 g, 1,14 mmol) v EtOH (10 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá Pd/C (10% Pd suchej hmotnosti, 50 hmotn.%, Degussa type E101 N/W, 0,25 g) a ľadová AcOH (0,5 ml). Zavede sa vodíková atmosféra (päťnásobné zavedenie vákua a vodíka z balónika). Zmes sa zahrieva pri teplote 35°C po dobu 6 hodín. Reakcia sa ochladí na izbovú teplotu, filtruje cez vrstvu Celitu® 521 a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi CHCI3 a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahuje CHCI3 (2x) a spojené organická vrstvy sa sušia nad MgSO-j, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze MeOH:CHCb (1:10), čím sa získa zlúčenina 172 (180 mg, 67%).
(3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl] amino}-3- [3-(difluórmetyl)fenyl]propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 172 spôsobom podľa príkladu 25. MS: Vypočítané (M-H) = 504,1 1; Namerané (M-H)' = 503,96.
Príklad 43
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (VII) a (VIII) boli používané rôzne východiskové látky a takisto spôsoby prípravy opísané v príkladoch 3, 4, 8, 25, 26, 27, 29, 30, 34, 36, 39 a 41.
135
Tabuľka 1
Zlúčenina Ή NMR (400 MHz)
5-(2-chlórbenzyl)-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,67 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,277,37 (m, 2H), 7,51 (dd, J=7,9,1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,4 Hz, 1H), 12,01 (br, s, 1H).
5-(2-chIórbenzyl)-6-metyl3,5-dihydro[l ,3]oxazolo [4,5-c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,60 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,277,37 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,7 Hz, 1H), 11,9 (br, s, 1H).
5-(2-fluórbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,26 (s, 2H), 6,65 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,88, 7,12-7,26 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,93 (br,s, 1H).
5-(2-chlór-6-fluórbenzyl)3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,30 (s, 2H), 6,56 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J=9,4, 8,9,1,1Hz, 1H),7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 11,93 (br, s, 1H).
5-benzyl-6-metyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,30 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,10 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,247,36 (m, 3H), 11,88 (br, s, 1H).
5-benzyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,20 (s, 2H), 6,60 (d, J=7,3 Ηζ,ΙΗ), 7,28-7,36 (m, 5H), 7,72 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,97 (br, s, 1H).
5-(2,5-dimetylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CDCI3) δ 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,42 (d, J=7,3 Hz, 1H) 6,90 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 10,68 (br s, 1H).
136
5-(2-metyIbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CDC13) δ 2,30 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,39 (d, J =7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,09 (d. J=7,7 Hz, 1H), 7,-18 - 7,28 (m, 3H) 10,91 (br s, 1H).
5-(2,4-dichlórbenzyl)-3,5- (CDCb) δ 5,33 (s, 2H), 6,47 (d, J=7,3 Hz,
dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión 1H), 7,29 (m, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 2H) 10,77 (br s, 1H).
5 -(2-metoxybenzyl)-3,5 dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CDCb) δ 3,87 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,36 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,lHz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 10,75 (br, s, 1H).
5-(2,5-difluórbenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CDCb) δ 5,26 (s, 2H), 6,46 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 10,68 (br, s, 1H).
5-[2-chlór-5(metyltio)benzy 1] -3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,41 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,65 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8,0,2,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,2 Hz, 1H), 12,01 (br, s, 1H).
5-(4-fluórbenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,18 (s, 2H), 6,61 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,14-7,2 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,74 (d, J=7,3 Hz, 1H), I 1,96 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-5-metoxybenzyl)3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5(CD3SO2CD3) δ 3,69 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,42 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7,3 Hz,
137
c]pyridín-2,4-dión 1H), 6,94 (dd, J=8,8,2,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 12,05 (br, s, 1H).
5-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]- 3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5- c] pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,36 (s, 2H), 6,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 3H), 12,04 (br, s, 1H),
5-(4-/erc-butyIbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5- c] p)ridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,24 (s; 9H), 5,15 (s, 2H), 6,61 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J=7,3 Hz, 1H), 12,02 (br, s, 1H).
5-(3-chlórbenzyl)-3,5 dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,20 (s, 2H), 6,63 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 3H), 7,76 (d, J=7,4 Hz, 1H), 11,97 (br, s, 1H).
5-(4-chlórbenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,19 (s, 2H), 6,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,97 (br,s, 1H).
5-[3-(trifluórmetyl)benzyl]3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión n.d.
5-(2-brómbenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,23 (s, 2H), 6,68 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,64 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 12,02 (br, s, 1H).
5-(3,4-dichlórbenzyl)-3,5- (CD3SO2CD3) δ 5,19 (s, 2H), 6,64 (d, J=7,3
dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,77 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 11,98 (br, s, 1H).
138
5-(4-metylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,59 (d, >7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 11,95 (br, s, 1H).
5-(2-chIór-6-metoxybenzyl)3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c] pyridí n-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 3,80 (s, 3H), 5,23 )s, 2H), 6,48 (d, >7,4 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,42 (m, 1 H), 11,95 (br, s, 1H).
5-[4-(trifluórmetyl)benzyl]3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,30 (s, 2H), 6,65 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, >8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, > 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, >7,3 Hz, 1H), 11,96 (br, s, 1H).
5-(3-metylbenzyl)-3,5dihydro [1,3] oxazolo [4-,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,62 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 7,72 (d,>7,3 Hz, 1H), 12,53 (br, s, 1H).
5-(pyridin-2-ylmetyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 7,71 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 11,96 (br, s, 1H).
5-(2-chlórbenzyl)-7-metyl3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,86 (dd, >7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,50(m, 2H), 12,01 (brs, 1H).
5-(2,4-difluórbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,21 (s, 2H), 6,63 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,65 (d, >7,3 Hz, 1H), 11,97 (br,s, 1H).
5-(2,6-difluórbenzyl)-3,5- (CD3SO2CD3) δ 5,25 (s, 2H), 6,58 (d, >7,3
139
dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión Hz, IH), 7,02-7,12 (m, 2H) 7,38-7,55 (m, 1H), 7,63 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,91 (br,s, 1H).
5-[3(trifluórmetoxy)benzyl]-3,5 dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,24 (s, 2H), 6,64 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 3H), 7,46 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,99 (br, s, 1H).
5-[4-(trifluórmetoxy) benzyl]-3,5- dihydro[l,3) oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,23 (s, 2H), 6,63 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,29-7,45 (m, 4H), 7,76 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 11,98 (br, s, 1H).
5-[2-(trifluórmetyl)benzyl]3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,40 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, >7,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,5 Hz, 1H), 12,04 (br, s, 1H).
5-(3-metoxybenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión n.d.
5-(2,3-dichlórbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión n.d.
5-(3,5-dimetylbenzyl)-3,5dihydrof 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,23 (s, 6H), 5,11 (s, 2H), 6,61 (d, >7,3 Hz, 1H), 6,91 (m, 3H), 7,69 (d, >7,3 Hz, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
5-(2-chlórbenzyl)-7-pentyl3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5- (CD3SO2CD3) δ 0,86 (t, J=6,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,65 (t, J=6,7 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H),
140
c]pyridín-2,4-dión 6,83 (d, >6,6 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,7 Hz, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
5-(2,4-dichlórbenzyl)-7metyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,87 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, >8,4,2,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,69 (d, J=2,2 Hz, 1H), 12,02 (br, s, 1H).
5-(2-chlórbenzyl)-7-ety 1-3,5 - (CD3SO2CD3) δ 1,17 (t, >7,5 Hz, 3H), 2,50
dihydro[ 1,3]oxazolo(4,5c]pyridín-2,4-dión (m, 2H prekryté signálom DMSO), 5,25 (s, 2H),6,84 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 12,02 (br, s, 1H).
7-butyl-5-(2-chlórbenzyl)- (CD3SO2CD3) δ 0,87 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,28
3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (m, 4H), 1,54 (t, >7,1 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,83 (d, >6,8 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 12,00 (br, s, 1H).
5-[2-chlór-5(trifluórmetyl)benzyl] -3,5dihydrof 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,33 (s, 2H), 6,68 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,69-7,79 (m, 3H), 11,96 (br, s, 1H).
5-(2,6-dichlórbenzyl)-3,5dihydrof 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,38 (s, 2H), 6,53 (d, >7,4 Hz, 1H), 7,07 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H), 11,99 (br, s, 1H).
5-(2-chIór-5-fluórbenzyl)3,5-dihydro[l,3]oxazolo(4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,67 (d, >7,3 Hz, 1H), 6,72 (dd, >7,3, 3,2 Hz, 1H), 7,21 7,23 (m, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,65 (d, > 7,3 Hz, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
141
5-(2-chlór-6-metylbenzyl)-7- (CDC13) δ 2,07 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,48 (s,
metyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión 2H), 6,63 (s, 1H), 7,16 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, >7.7 Hz, 1H), 7,34 (d, >7,7 Hz, 1H), 11,33 (br, s, 1H).
5-(4-chlórbenzyl)-7-metyl3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,08 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,31 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 12,03 (br, s, 1H).
5-(2-chlórbenzyl)-5,6,7,8tetrahydro-2//cyklopenta(6][l ,3]oxazolo[5,4d]pyridín-2,4(3H)-dión (CD3SO2CD3) δ 2,04 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,187,34 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,7 Hz, 1H), 11,92 (br, s, 1H).
7-metyl-5-[4(metylsulfonyl)benzyl]-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,1 1 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,58 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,91 (d, >7,3 Hz, 2H), 12,06 (br,s, 1H).
5-(4-metoxybenzyl)-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c|pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 3,73 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,56 (br, d, J=5,9 Hz, 1H), 6,89 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,27 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,67 (br, m, 1H), 12,06 (br, s, 1H).
5-(2-chlórbenzyl)-7-propyl3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 0,88 (t, >7,4 Hz, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,84 (d, J =6,2 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (d, >7,7 Hz, 1H), 12,00 (br,s, 1H).
4-[(2,4-dioxo-2,3dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-5(4H)-yl)metyl]Ν,Ύ-dimetylbenzénsulfónarriid (CD3SO2CD3) δ 2,55 (s, 6H), 5.31 (s, 2H), 6,67 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,66-7,74 (m, 2H), 7,77 (d, >7,3 Hz, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
142
5-(mesitylmetyl)-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CDCI3) δ 2,19 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,31 (d, >7,3 Hz, IH), 6,73 (d, J=7,3 Hz, IH), 6,94 (s, 2H), 11,01 (br, s, IH).
5-(2-chlórbenzyl)-3,5,6,7,8,9hexahydro[l ,3]oxazolo[4,5c]chinolín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,64 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 6,59 (d, >8,1 Hz, IH), 7,257.34 (m, 2H), 7,51 (d, >7,7 Hz, IH), 11,92 (br, s, IH).
5-(2-chlórbenzyl)-7-etyl-6- (CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, >7,4 Hz, 3H), 2,22
metyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,58 (d, J =7,0 Hz, IH), 7,23-7,34 (m, 2H), 7,52 (d, > 8,1 Hz, IH), 11,92 (br, s, IH).
5 -[2-(mety ltio)benzyl ]-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,52 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,63 (d, >7,3 Hz, IH), 6,76 (d, >7,7 Hz, IH), 7,09-7,17 (m, IH), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,55 (d, >7,3 Hz, IH), 11,99 (s, IH).
2-[(2,4-dioxo-2,3dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-5(4H)-yl)metyl]N, yV-dimetylbenzénsulfónamid (CD3SO2CD3) δ 2,81 (s, 6H), 5,54 (s, 2H), 6,71 (d, >7,3 Hz, IH), 6,81 (d, >7,3 Hz, IH), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,69 (d, >7,3 Hz, IH), 7,85 (d, >7,3 Hz, IH), 12,05 (br,s, IH).
5-(2,6-dimetoxybenzyl)-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 3,76 (s, 6H), 5,07 (s, 2H), 6,43 (d, >7,7 Hz, IH), 6,73 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, >7,7 Hz, IH), 7,37 (t, >8,4 Hz, IH), 11,92 (br, s, IH).
5-[2-(trifIuórmetoxy)benzyl]-3,5 dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,65 (d, >1,3 Hz, IH), 7,08 (dd, >7.3,1,4 Hz, IH), 7,307,49 (m, 3H), 7,63 (d, J=7,3 Hz, IH), 11,99
143 (br,s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,12 (s, 3H), 2,19 (s, 3H),
5,40 (s, 2H), 6,59 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,257,34 (m, 2H), 7,52 (d, >7,7 Hz, 1 H), 11,91 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,20 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,70 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 12,04 (br, s, 1H),
5-(2-chlórbenzyl)-6,7dimetyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c] pyridín-2,4-dión
5-[2-chlór-5 (metylsulfonyl)benzyl] -3,5dihydro[ 1,3]oxazolo(4,5c]pyridín-2,4-dión
5-(4-chlór-2-metoxybenzyl)3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c] pyridín-2,4-dión
5-(2-chlórbenzyl)5,6,7,8,9,10-hexahydro-2Hcyklohepta[ó] [ 1,3]oxazolo[5,4d] pyridín-2,4(3H)-dión
5-[2-(difluórmetoxy)benzyl]-3,5c’.ihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión
7-metyl-5-[(lR)-lfenyletyl]-3,-5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión
5-(4-chlórbenzyl)-7-propyl(CD3SO2CD3) δ 3,86 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,60 (d, >7,3 Hz, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,12 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, >7,3 Hz, 1H), 11,95 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,34 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 6,69 (d, >6,6 Hz, 1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,52 (d, >7,7 Hz, 1 H); 11,91 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,21 (s, 2H), 6,64 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,02 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,27 (t, >74,0 Hz, 1H), 7,62 (d, > 7,3 Hz, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,72 (d, >7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 6,27 (q, >7.3 Hz, 1 H), 7,27-7,40 (m, 6H), 11,95 (br, s, 1H), (CD3SO2CD3) δ 0,89 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,54
144
3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (m, 2H), 2,44 (t, J=7,7 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 11,97 (br, s, 1H).
5-[2-(metylsulfonyl)benzyl]3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 3,43 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,75 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H) 7,89-7,91 (m, 1H), 12,02 (br, s, 1H).
5-(2,6-dimetylbenzyl)-3,5- (CD3SO2CD3) δ 2,21 (s, 6H), 5,16 (s, 2H),
dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión 6,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,09-7,22 (m, 3H), 12,00 (br, s, 1H).
3-chlór-2-[(2,4-dioxo-2,3dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-5(4H)yl)metyl]benzonitril (CD3SO2CD3) δ 5,38 (s, 2H), 6,61 (d, 7,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 11,96 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-6-metylbenzyl)6,7-dimetyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,06 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,13 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J=7,7 Hz, 1H), 11,84 (br, s, 1H).
2-[(2,4-dioxo-2,3dihydrof 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-5(4H)yl)metyl]benzonitril (CD3SO2CD3) δ 5,40 (s, 2H), 6,70 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,66 (td, J=7,7,1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=7,7,1,1 Hz, 1H), 12,01 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-6-metoxybenzyl)7-metyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3)b2,01 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,41 (t, J=8,2 Hz, 1H), 11,96 (br, s, 1H).
145
5-[3-(metyltio)benzyl]-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,45 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,61 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,16-7,34 (m, 3H), 7,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,97 (br, s, 1H).
5-(2-chlórbenzyl)-7cyklopropyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 0,70 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,79 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (d, J =7,7 Hz, 1H), 12,01 (br, s, 1H).
5-(3-chlórbenzyl)-7-metyl3,5-dihydro[ l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,09 (d, J=l,lHz, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,33-7,41 (m, 3H), 7,59 (q, J=l,lHz, 1H), 11,97 (br, s, 1H).
5-(2,6-dichlórbenzyl)-7mety 1-3,5 dihydro [ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,03 (d, J=l,lHz, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,87 (q, J=l,lHz, 1H), 7,46 (dd, J= 8,8, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 1H), 11,99 (br, s, 1H).
7-metyl-5-(4-metylbenzyl)3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,07 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,08-7,23 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 11,95 (br, s, 1H).
5-(3,5-dimetoxybenzyl)-7metyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,09 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 5,06 (s, 2H), 6,42 (t, J=2,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 11,96 (br, s, 1H).
5-(2,6-difluórbenzyl)-7metyl-3,5dihydro[ l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,09 (d, J=l,lHz, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,04-7,13 (m, 2H), 7,38-7,47 (m, 2H), 11,91 (br, s, 1H).
146
5-[3-(metylsulfonyl)benzyl]3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 3,20 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,66 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,81 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,83-7,96 (m, 2H), 11,99 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)- (CD3SO2CD3) δ 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,05
3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,49 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,lHz, 1H), 7,12 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,95 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7metyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) Ô 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 4,04 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=8,4, 8,0 Hz, 1 H), 11,93 (br, s, 1H).
5-(2-fluór-6-metoxybenzyl)7-metyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,05 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,82 (dd, J=9,5, 8,4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,37 (td, J=8,4,6,6 Hz, 1H), 11,89 (br, s, 1H).
5 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)7-propyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 0,82 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,47 (sextet, J=7,3 Hz, 2H), 2,38 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,40 (t, J=8,3 Hz, 1H), 11,93 (br, s, 1H).
5-(5-chlór-2-fluórbenzyl)-7metyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2.4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,20 (dd, J=6,6, 3,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 9,6, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J=8,8,4,4, 3,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1 H), 11,96 (br, s. 111).
147
5-(2-chlórbenzyl)-7izopropyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,23 (d, >7,0 Hz, 6H), 2,92 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,83 (dd, J=7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,49 (s, IH), 7,51 (dd, >7,3,1,8 Hz, 1H), 12,01 (br, s, 1H).
5-(5-fluór-2-metylbenzyl)-7- (CD3SO2CD3) δ 2,10 (d, >1,1 Hz, 3H), 2,30
metyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,55 (dd, J=9,9,2,6 Hz, 1H), 7,01 (td, >8,4,2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J =8,4,5,9 Hz, 1H), 7,42 (q, 1,1 Hz, 1H), 11,99 (br, s, 1H).
7-metyl-5-[(lS)-lfenyletyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,72 (d, J=7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 6,27 (q, J=7,3 Hz, 1H), 7,27-7,40 (m, 6H), 11,95 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-5izopropoxybenzyl)-7-metyI 3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,20 (d, >6,0 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J =3,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,38 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 12,01 (br, s, 1H).
5-(5-acetyl=2-metoxybenzyl)3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,47 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, >8,4, 2,2 Hz, 1H), 11,96 (br, s, 1H).
5-(2-chlórbenzyl )-7-metyl3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5d]pyridazín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2.29 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,00 (d, >7,4 Hz, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,51 (d, >7,7 Hz, 1H), 12,80 (br, s, 1H).
148
5-[2-fluór-6(trifluórmetyl)benzyI]-7metyI-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dión
5-(2-chlór-6-metylbenzyl)5,6,7,8-tetrahydro-2Hcyklopenta[b] [ 1,3]oxazolo[5,4d]pyridín-2,4(3H)-dión
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7etyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión
5-(2-chlór-6-propoxybenzyl)7-metyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión
5-(2-chlór-6izobutoxybenzyl)-7-metyl3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión
5-(2-chIór-6-etoxybenzyl)5,6,7,8-tetrahydro-27/cyklopenta[ó][l ,3]oxazolo[5,4(CD3SO2CD3) δ 2,04 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,51-7,72 (m, 3H), 11,98 (br,s,lH) (CD3SO2CD3) δ 2,02 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,64-2,80 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 7,05-7,33 (m, 3H), 11,81 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,08 (t, >7,7 Hz, 3H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,44 (q, J=7,7 Hz, 2H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,93 (br, s,lH).
(CD3SO2CD3) δ 0,88 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,01 (d, J=l,lHz, 3H), 3,95 (t, > 6,2 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,91 (q, J=1,1Hz, 1H), 7,03 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, >8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,95 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,89 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 3,79 (d, >6,2,2H), 5,25 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,Oo (d, >8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, >8,1Ηζ, 1H), 7,38 (dd, >
8,4, 8,1 Hz, 1 H), 11,97 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, >7,0 Hz, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,70-2,92 (m, 4H), 3,90 (q; >7,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,93 (d, >8,4 Hz,
149
d]pyridín-2,4(3H)-dión 1H), 7,03 (d, J=8,lHz, 1H), 7,26 (dd, J= 8,4, 8,1 Hz, 1 H), 11,75 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-6izopropoxybenzyl)-7-metyl3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,16 (d, J=6,2 Hz, 6H), 2,02 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,34 (t, J=8,0 Hz, 1H), 11,93 (br, s, 1H).
5-[2-chlór-6-(2,2,2trifluóretoxy)benzyl]-7metyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo(4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 2,01 (s, 3H), 4,82 (q, J=8,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,19 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,lHz, 1H), 7,43 (dd, J=8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,92 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7metyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5d]pyridazín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,19 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,99 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,4, 8,0 Hz, 1H), 12,70 (br, s, 1H).
5-[2-chlór-6-(2metoxyetoxy)benzyl]5,6,7,8-tetrahydro-2H- (CD3SO2CD3) δ 2,06 (m, 2H), 2,74-2,90 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (t, J=4,4 Hz, 2H), 4,01 (t, J=4,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,98 (d,
cyklopenta[6] [ 1,3]oxazolo[5,4d]pyridín-2,4(3H)-dión J=8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J=8,0 Hz, 1H), (br, s, 1H).
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)- (CD3SO2CD3) δ 1,03 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,06
6,7-dimetyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,84 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,92 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,76 (br,s, 1H).
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7- (CD3SO2CD3) δ 1,06 (m, 6H), 2,24 (s, 3H),
150
etyl-6-metyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión 2,48-2,56 (m prekryté signálom DMSO, 2H), 3,85 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,92 (d, 8,4Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,lHz, 1H), 7,24 (dd, J=8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,77 (br,s, 1H).
5-(2-chlórbenzyl)-7-etyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5d]pyridazín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,18 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,70 (q, J=7,5 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 4H), 12,77 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7propyl-3,5dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 0,82 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 2,37 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,lHz, 1H), 7,36 (dd, J=8,4,8,1 Hz, 1H), 11,94 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7cyklopropyl-3,5dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 0,55 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,72 (m, 1H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,lHz, 1H), 7,36 (dd, J=8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,93 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-5 -propoxybenzyl)7-metyl-3,5dihydrof 1,3]oxazolo(4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 3,85 (m, 211), 5,17 (s, 2H), 6,41 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J= 8,8, 3,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
5-(2-chlór-5-metoxybenzyl)- (CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,18
7-metyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (s, 2H), 6,42 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J= 8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
151
5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-6metyl-3,5 dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,07 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,87 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,lHz, 1H), 7,24 (dd, J=8,4, 8,1Hz, 1H), 11,74 (br, s, 1H).
5 -(2-chlór- 5 -etoxybenzy l)-7 - (CD3SO2CD3) δ 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,10
metyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (s, 3H), 3,94 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,38 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 11,99 (br, s, 1H).
5-[2-chlór-5-(piperidin-1 ylsulfonyl)benzyl]-7-metyI3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,35 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,81 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 7,18 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (dd, J= 8,4,2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 12,07 (br, s, 1H).
5-[2-chlór-5-(pyrolidin-1 ylsulfonyl)benzyl]-7-metyl3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,62 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,57 (s, 1H); 7,75-7,82 (m, 2H), 12,08 (br, s, 1H).
5-[2-chlór-6(cyklopentylmetoxy)benzyl]7-metyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión (CD3SO2CD3) δ 1,22 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 3,89 (d, J=7,0 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,lHz, 1H), 7,37 (dd, J=8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,97 (br, s, 1H).
5-[2-(benzyloxy)-6chlórbenzyl]-7-metyl-3,5- (CD3SO2CD3) δ 1,90 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,lHz,
152 dihydro[l,3]oxazolo[4,5c] pyridín-2,4-dión
5-(2,3-dichlór-6etoxybenzyl)-5,6,7,8tetrahydro-2Hcyklopenta[ô][l,3]oxazolo[5,4d] pyridín-2,4(3H)-dión
5-[2-chlór-5-(trifluórmetyl) benzyl]-7-metyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión
5-(2-chlór-5 -fluórbenzyl)-7metyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-dión
1H), 7,19 (d, 1=1,1 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 5H), 7,39 (dd, J=8,l, 7,7 Hz, 1H), 11,91 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,09 (m, 2H) 2,80 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,92 (q, J =7,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 11,71 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H), 12,00 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,71 (dd, J=9,4,2,9 Hz, 1H), 7,22 (td, J= 8,4,2,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,57 (dd, J= 8,4, 5,2 Hz, 1H), 11,99 (br, s, 1H).
Príklad 42
Na stanovenie účinnosti pripravených zlúčenín bol používaný spôsob, v ktorom peptid s 26 aminokyselinami obsahujúci sekvenciu CS1 fíbronektínu s N-koncovým Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) bol kopulovaný s ovabulmínom aktivovaným maleimidom. Bovinný sérumalbumín (BSA) a CS1 konjugovaný ovabulmín boli poťahované na polystyrénové doštičky s 96 jamkami s koncentráciou 0,5 pg/ml v TBS (50 mM TRIS, pH 7.5; 150 mM NaCl) pri teplote 4°C po dobu 16 hodín. Doštičky boli premývané (3x) TBS a blokované TBS obsahujúcim 3% BSA pri izbovej teplote po dobu 4 hodín. Blokované doštičky boli pred testami premývané (3x) väzobným pufrom (TBS; lmM MgCb; lmM CaCb; 1 mM MnCh). Ramosove bunky fluorescenčné značené kalceínom AM boli rcsuspendované vo väzobnom pufre (107 buniek na
153 ml) a zriedené 1:2 rovnakým pufrom so zlúčeninou alebo bez nej. Potom sa pridá 100 μΜ zlúčeniny. Bunky boli ihneď pridané do jamiek (2,5 x 105 buniek na jamku) a inkubované po dobu 30 minút pri teplote 37°C. Potom sa jamky trikrát premývali väzobným pufrom, adherentné bunky boli lýzované a sčítané pomocou fluorimetra. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 2-7. Hodnota IC50 je definovaná ako dávka spôsobujúca 50% inhibíciu a uvedená v μΜ v tabuľkách 2 a 4. Čím je nižšia hodnota IC50 a väčšia percentuálna inhibícia, tým je zlúčenina účinnejšia pri prevencii bunkovej adhézie.
TABUĽKA 2
Zlúčenina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({ [(3 S)-2oxo-1 -(2-tienylmetyl)hexahydro-3 -pyridinyl] amino] karbonyl)amino]propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxoI-5-yl)-3-[({[(3S)-2oxo-1 -(2-tienylmetyl)tetrahydro-1 //-pyrol-3 yl]amino)karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[( {[(3R)-2oxo-1 -(2-tienylmetyl)hexahydro-3 -pyridinyl] amino }karbonyl)amino]propánová kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[( {[2-oxo-1 -(2tienylmetyl)-l,2-dihydro-3-pyridinyl] amino} karbonyl)amino]propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((3S)-2oxo-l-{4-[(2-toluidinokarbonyl)amino]benzyl} hexahydro-3-pyridinyl)amino]karbonyl}
IC50 Hmotnostné (nM) Spektrum (m/z)
0,2 Vyp.: (M-H)’=444,12;
Nam.: (M-H)'=444,08
Vyp.: (M-H)'=430,l 1;
Nam.: (M-H)'=430,06
Vyp.: (M-H)'=444,12;
Nam.: (M-H)'=444,05
0,9 Vyp.: (M-H)’=440,09;
Nam.: (M-H)’=439,98
0,0003 Vyp.: (M-H)=586,23;
Nam.: (M-H)=586,17
154 amino)propánová kyselina
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2oxo-1 - {4-[(2-toIuidinokarbonyl)amino]benzyl} l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl) amino]propánová kyselina 0,001 Vyp.: (M-H)'=582,20; Nam.: (M-H)=582,20
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((3S)-l-{4-[(2metylbenzyl)amino]benzyl}-2-oxohexahydropyridinyl)amino]karbonyl} amino)propánová kyselina nd nd
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2oxo-1 -(2-tienylmetyl)-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina 20 Vyp.: (M-H)‘=496,15; Nam.: (M-H)=496,10
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2oxo-l-(2-tienylmetyl)azepanyl]amino}karbonyl)amino] propánová kyselina 0,015 Vyp.: (M-H)‘=458,13; Nam.: (M-H)'=458,09
TABUĽKA 3 Zlúčenina IC50 (nM) Hmotnostné Spektrum (m/z)
(3 S)-3 -[({[2-mety l-4-(2-metylpropyl)-6-oxo-1 (fenylmetyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl] amino} karbonyl)amino]-3 -(4-metyl fenyl)propánová kyselina 10 Vyp.: (M-H)'=475,23; Nam.: (M-H)’=475,02
(3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[( {[2-oxo-1 (fenylmctyl)-4-propyl-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonvl)amino]- 10 Vyp.: (M-H)'=476,18, Nam.: (M-H)'=475,99
propánová kyselina
155 (3 S)-3 -(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {[9-oxo-8(fenylmetyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro-l//pyrido [3,4-ô] azepín-1 -yl ] karbony 1} amino) propánová kyselina (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-etyl-2oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4propyl-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlórfeny l)metyl ] -4-metyl2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - {[({6-metyl-2-oxo-1 -(fenylmetyl)-4[(fenylmetyl)oxy] -1,2-di hydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - {[({-1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2,4dimetyl-6-οχο-1,6-dihydro-5pyrimidinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3 - {[({1 -[(2,4-dichlórfenyl)metyl]-4metyl-2-οχο-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbony ljamino} -3-(44000 Vyp.: (M-H)'=488,18, Nam.: (M-H)’=488,19
Vyp.: (M-H)'=466,15, Nam.: (M-H)'=465,95.
Vyp.: (M-H)'=480,17, Nam.: (M-H)’=480,00.
Vyp.: (M+H)+=454,15, Nam.: (M+H)+=454,09.
Vyp.: (M-H)’=524,22, Nam.: (M-H)=524,02.
Vyp.: (M-H)’=467,15, Nam.: (M-H)=467,00.
Vyp.: (M-H)=486,10,
Nam.: (M-H)=485,95.
156 metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{ [({4-amino-l -[(2-chlórfenyl)metyl]6-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-[(2-chIórfenyl)metyl]-4(metyloxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3- {[({4-chlór-1 -[(2-chlórfenyl)metyl]2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino )karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=467,15, Nam.: (M-H)=467,14.
Vyp.: (M-H) =468,13, Nam.: (M-H)=467,97.
Vyp.: (M-H)'=472,08, Nam.: (M-H)'=471,91.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyI]-4-metyl2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 - [3 -metyl-4(metyloxy)fenyljpropánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=482,15, Nam.: (M-H)'=481,93.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(3,4dimetylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=470,15, Nam.: (M+H)+=470,01.
Vyp.: (M+H)+=468,17, Nam.: (M+H)*=468,05.
(3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chlórfenyl)metyl]10 Vyp.: (M-H)'=453,13,
157
2-οχο-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-fluór2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4(fenylamino)-l,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4(2-pyridinylamino)-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4[(2-pyridinylmetyl)amino]-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4[(3-pyridinylmetyl)amino]-l,2-dihydro-3pyridinyI}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H)=453,01.
Vyp.: (M-H)‘=456,12, Nam.: (M-H)=455,94.
Vyp.: (M-H)=529,16, Nam.: (M-H)’=529,02.
Vyp.: (M-H)’=530,16, Nam.: (M-H)=529,99.
Vyp.: (M-H)'=454,l 1, Nam.: (M-H)=454,05.
Vyp.: (M-H)'=544,17, Nam.: (M-H)'=544,03.
Vyp.: (M-H)=544,17,
Nam.: (M-H)’=544,02.
158 (3S)-3-[({ [ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-(1,4oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=523,17, Nam.: (M-H)'=523,02.
(3 S)-3 -[({[ 1 - [(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4(propylamino)-l ,2-dihydro-3pyridinyI]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=495,18, Nam.: (M-H)’=495,04.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-fluórfenyl)metyl]-4-metyl2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)’=436,17, Nam.: (M-H)'=435,99.
(3S)-3- {[({1 -[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino }-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=486,10, Nam.: (M-H)=485,95.
(3R)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl- 300 2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}butánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=376,l 1, Nam.: (M-H)'=376,00.
(3S)-3-{ [({1 -[(2-brómfenyl)metyl]-4-metyl2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=496,09, Nam.: (M-H)‘=495,87.
(3 S)-3 - [({[4-metyl-2-oxo-1 -(fenylmety 1)-1,2- 30 dihydro-3-pyridinyl]amino)karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=418,17,
Nam.: (M-H)=417,96.
159 (3S)-3-{ [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4- 8 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbony 1] amino} -3 - [3 -metyl-4(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4- 10 fenyl-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3- {[({4-brom-1 - [(2-chlór fenyl )metyl]- 20
2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[({1 -[(2- 20 chlórfenyl)metyl] -4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina (3 S)-3-{ [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(2-{[2- 2 (metyloxy)etyljoxy} etyl)oxy]-2-oxo-1,2dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3(4-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{ [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4- 15 hydroxy-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[( (l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(l,l- 3 dimetyletyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3Vyp.: (M-H)'=484,12, Nam.: (M-H)=484,03.
Vyp.: (M-H)’=514,15, Nam.: (M-H)'=514,00.
Vyp.: (M-H)‘=516,03, Nam.: (M-H)=515,90.
Vyp.: (M-H)‘=484,09, Nam.: (M-H)’=484,03.
Vyp.: (M-H)'=556,18, Nam.: (M-H)'=556,03.
Vyp.: (M-H)‘=468,13, Nam.: (M-H)'=468,05.
Vyp.: (M-H)'=509,20, Nam.: (M-H)'=509,06.
160 py r id inyl} am i no)karbonyl ] amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 fenylpropánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=440,10, Nam.: (M-H)’=440,04.
(3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl] -4-[4metyltetrahydro-1 (2H)-pyrazinyl]-2-oxo-l ,2dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3(4-metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)’=536,20, Nam.: (M-H)=536,12.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl ]amino}-3-[4(metyloxy)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=470,ll, Nam.: (M-H)=470,05.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3,4,5tris(metyloxy)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=530,13, Nam.: (M-H)'=530,05.
(3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,5dimetylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)'=468,08.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyI]-4-[(3- 15 metyl-5-izoxazolyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amimo)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)-=534,15,
Nam.: (M-H)=534,01.
161 (3S)-3-{[({ l-[(2-ch!órfenyl)metyl]-4- 20 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4- 5 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino }-3-[3(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[3,5-bis(metyloxy)fenyl]-3-{[({ l-[(2- 3 chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chIórfenyl)metyl]-4- 8 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3chinolinyl} amino )karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4- 20 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3(trifluórmetyl)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4- 2 [({etyl[(etylamino)karbonyl]amino}karbonyl) amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=454,17, Nam.: (M-H)'=454,04.
Vyp.: (M-H)'=470,ll, Nam.: (M-H)’=470,03.
Vyp.: (M-H)‘=500,12, Nam.: (M-H)=500,07
Vyp.: (M-H)'=504,13, Nam.: (M-H)=504,06.
Vyp.: (M-H)=508,04, Nam.: (M-H)=508,09.
Vyp.: (M-H)'=595,21, Nam.: (M-H)=594,97.
(3 S)-3 - {[({4-( 1 -azetanyl)-1-[(2chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3Vyp.: (M-H)'=493,16, Nam.: (M-H)'=493,05.
162 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4fluórfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3fluórfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)’=458,09, Nam.: (M-H)=458,03.
Vyp.: (M-H)’=458,09, Nam.: (M-H)=458,06.
(3 S)-3-[({[ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-( (2-[(2{[2-(metyloxy)etyl]oxy} etyl)oxy]etyl} oxy)2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)’=600,21,
Nam.: (M-H)'=600,10.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4(trifluórmetyl)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-fluórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino )karbonyl]amino}-3-(4metyl fenyl )propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl]4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3p y r i d i nyl} amino)karbony 1] amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)’=508,09, Nam.: (M-H)’=508,02.
Vyp.: (M-H)'=438,15, Nam.: (M-H) =438,07.
Vyp.: (M-H)'=472,ll,
Nam.: (M-H)’=472,06.
163 (3 S)-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyI]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(l ,1 dimetyletyl)fenyl]propánová kyselina
400 Vyp.: (M-H)’=496,16, Nam.: (M-H)'=496,ll.
(3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-5-metyl-70 2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=452,14,
Nam.: (M-H)=451,99.
3-(4-chlórfenyl)-3-{[({ l-[(2chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl]amino} propánová kyselina
Vyp.: (M-H)’=474,06, Nam.: (M-H)’=474,07.
(3 S)-3 - [({[2-metyl-6-oxo-1 -(fenylmetyl)-4- 25 (2-pyridinyl)-1,6-dihydro-5pyri midinyl] amino} karbony l)amino] -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=498,22,
Nam.: (M+H)+=498,10.
3-(3-chlórfenyl)-3-{[({ 1-[(2chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino} propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=474,06, Nam.: (M-H)=474,03.
3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 40 oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino }-3-(3,4dichlórfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=508,02, Nam.: (M-H)=507,97.
164
TABUĽKA 4
Názov IC50 (3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({ [2-oxo-1 - 0,015 (fenylmetyl)-3azepanyl]amino)karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[({1 -[(3- 0,04 kyanofenyl)metyl] -2-oxo-3 azepanyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3-[({[2-oxo-l-(2- 0,6 thiofenylmetyl)-l ,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5 -yl)-3 -[({[2-oxo-1 - 0,5 (fenylmetyl)-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[({l-[(4- 1 metylfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridi ny 1} amino)karbonyl ] ami no} propánová kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [(1 -{[4- 3 (metyloxy)fenyl]metyl} -2-oxo-1,2-dihydro3-pyridinyl)amino]karbonyl} amino)propánová kyselina
Hmotnostné Spektrum (m/z)
Vyp.: (M-H)'=452,18, Nam.: (M-H)=452,10.
Vyp.: (M-H)‘=477,18, Nam.: (M-H)=477,14.
Vyp.: (M-H)'=410,11, Nam.: (M-H) =410,00.
Vyp.: (M-H)'=434,13, Nam.: (M-H)=434,05.
Vyp.: (M-H)=448,14, Nam.: (M-H)‘=448,02
Vyp.: (M-H)’=464,14,
Nam.: (M-H) =464,03.
165 (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(3metylfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina (3S)-3-[3,5-bis(metyloxy)fenyl]-3-[({ [2-oxo1 -(2-thiofenylmetyl)-l ,2-dihydro-3pyridi nyl] amino} karbony l)amino] propánová kyselina (3S)-3-[4-(metyloxy)fenyl]-3-[({[2-oxo-l-(2thiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (3S)-3-[({ [2-oxo-1 -(2-thiofenylmetyl)-1,2dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3 [3-(trifluórmetyl)fenyI]propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[3(fenyloxy)fenyl]amino} karbonyl)amino] propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2thiofenylmetyl)amino]fenyl}amino)karbony l]amino}propánová kyselina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[({1 -[(3chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[(2-oxo-l1,5 Vyp.: (M-H)'=448,15, Nam.: (M-H)=448,04.
0,7 Vyp.: (M-H)’=456,12, Nam.: (M-H)'=456,00.
0,8 Vyp.: (M-H)=426,l 1, Nam.: (M-H)'=426,00.
2,5 Vyp.: (M-H)'=464,09, Nam.: (M-H)'=463,99.
Vyp.: (M-H)'=419,12, Nam.: (M-H)‘=418,97.
Vyp.: (M-H)=438,l 1, Nam.: (M-H)‘=438,00,
0,8 Vyp.: (M-H)’=468,09, Nam.: (M-H)'=468,01.
0,8 Vyp.: (M-H) =502,12,
166 {[3-(trifluórmetyl)fenyl]metyl}-l,2dihydro-3-pyridinyl)amino]karbonyl}amino)propánová kyselina (3S)-3-(4-fluórfenyl)-3-[( {[2-oxo-1 -(2- 1,6 thiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3 pyridinyl] ami no } karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[({1 -[(4 3 chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino )karbonyl]amino} propánová kyselina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[(1 - {[2- 0,5 (metyloxy)fenyl] metyl} -2-oxo-1,2-dihydro3 -pyridinyl)amino] karbonyl} amino)propánová kyselina (3 S)-3-[3-(metyloxy)fenyl]-3-[( {[2-oxo-1 -(2- 1,4 thiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3 -[({[2-oxo-1 -(2-thiofenylmetyl)-1,2- 1 dihydro-3 -pyrid inyl] amino} karbony l)amino] -3fenylpropánová kyselina (3 S)-3 - [({[2-oxo-1 -(2-thiofenylmetyl)-1,2- 0,3 dihydro-3 -pyridinyl]amino} karbonyl)amino] -3 [3,4,5-tris(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({1 -[(2- 0,3
Nam.: (M-H)’=502,03.
Vyp.: (M-H)'=414,09, Nam.: (M-H)=414,01.
Vyp.: (M-H)'=468,09, Nam.: (M-H)'=467,99.
Vyp.: (M-H)=464,14, Nam.: (M-H)‘=464,04.
Vyp.: (M-H)'=426,l 1, Nam.: (M-H)’=426,02.
Vyp.: (M-H)=396,10, Nam.: (M-H)'=396,01.
Vyp.: (M-H) =486,13, Nam.: (M-H)’=485,98
Vyp.: (M-H)'=468,08,
167 chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({ l-[(4- 2 fluórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina
3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2,2-dichlór-3-[( {[2- >100 oxo-1 -(2-thiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3 pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (3S)-3-(l,3-,benzodioxol-5-yl)-3-{[({2-oxo-l- 14 [3-(fenyloxy)propyl]-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[({1 -[(3,5- 5 dichlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[l- 6 (cyklopentylmetyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({2-oxo-l- 15 [2-(2-thiofenyl)etyl]-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina
Nam.: (M-H)'=468,03.
Vyp.: (M-H)'=452,12, Nam.: (M-H)‘=452,00.
Vyp.: (M-H)'=476,07, Nam.: (M-H)‘=476,00.
Vyp.: (M-H)'=478,16, Nam.: (M-H)*=478,09,
Vyp.: (M-H)'=502,05, Nam.: (M-H)’=501,94.
Vyp.: (M-H)=426,16, Nam.: (M-H)’=426,09.
Vyp.: (M-H)'=454,09,
Nam.: (M-H)‘=453,99.
168 (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,1 Vyp.: (M+H)+=440,14, Nam.: (M+H)+=440,09.
(3S)-3-(2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-yl)-3-[( {[2oxo-1 -(2-thiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3 pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina
0,14 Vyp.: (M-H)'=438,11, Nam.: (M-H)=437,99.
(3S)-3-(3-fluórfenyl)-3-[( {[2-oxo-1 -(2thiofenylmetyl)-l ,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=414,09, Nam.: (M-H)’=413,99.
(3 S)-3-[( {[2-oxo-1 -(2-thiofenylmetyl)-1,2- 1,5 dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3[4-(trifluórmetyl)fenyl] propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=464,09, Nam.: (M-H)'=463,99.
(3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({ [6-oxo-l (fenylmetyl)-1,6-dihydro-3pyridinyljamino} karbonyl)amino]propánová kyselina
0,5 Vyp.: (M-H)'=434,13, Nam.: (M-H)’=434,02.
(3 S)-3 -[4-fluór- 3 -(tri fl uórmetyl)fenyl] -3 [({[2-oxo-1 -(2-thiofenylmetyl)-1 ;2-dihydro3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina
0,35 Vyp.: (M-H)=482,08, Nam.: (M-H)'=481,97.
(3S)-3-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-3-[({[2oxo-1 -(2-thiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3 pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánová
Vyp.: (M-H)'=452,16,
Nam.: (M-H)'=452,02.
169 kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2,51 -(fenylmetyl)tetrahydro-1 //-pyrol-3 yl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxodihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-[3,4,5- tris(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3 - {[({1 -[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-21,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxodihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3[4-fluór-3-(trifluórmetyl]fenyl]propánová kyselina (3 S)-3 - {[({1 -[(2-fluórfenyl)metyl]-2-oxodihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3- {[({1 -[(2metylfeny l)metyl] -2 -oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propáno vá kyselina (3 S)-3 - {[({1 -[(2-brómfenyl)metyl] -2-oxo1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=494,19, dioxoNam.: (M-H)=494,12.
0,04 Vyp.: (M+H)+=516,16, 1,2Nam.: (M+H)+=516,02.
0,2 Vyp.: (M+H)+=474,10, oxoNam.: (M+H)+=474,04.
0,2 Vyp.: (M+H)+=512,10, 1,2Nam.: (M+H)+=512,04.
0,1 Vyp.: (M-H)’=422,15, 1,2Nam.: (M-H)'=422,01.
0,1 Vyp.: (M-H)=418,18, Nam.: (M-H)=418,02.
0,05 Vyp.: (M+H)+=484,09,
Nam.: (M+H)+=484,03.
170 (3 S)-3 - {[({1 -[(2,4-dichlórfenyl)metyl]-2- 0,4 oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-{ [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo- 0,04
1.2- dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(2,3dihydro-1 -benzofuran-5-yl)propánová kyselina (3R)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(2- 2 chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (3 S)-3-(4-metylfenyl)-3 -({[(2-oxo-1 - {[2- 1 (trifluórmetyl)fenyl]metyl}-l,2-dihydro-3pyridinyl)amino]karbonyl}amino)propánová kyselina (3S)-3-{ [({l-[(2,5-dichlórfenyl)metyl]-2- 0,15 oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (2R)-2-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo- 50
1.2- dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl ] amino} -3 fenylpropánová kyselina (2R)-2- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo- 80
1,2-dihydro-3Vyp.: (M+H)+=474,10, Nam.: (M+H)+=474,05.
Vyp.: (M-H)'=466,l 1, Nam.: (M-H)’=466,00.
Vyp.: (M-H) =468,09, Nam.: (M-H)’=467,97.
Vyp.: (M+H)+=474,10, Nam.: (M+H)+=474,09.
Vyp.: (M+H)+=474,10, Nam.: (M+H)+=474,04
Vyp.: (M-H)'=424,10, Nam.: (M-H)'=423,99.
Vyp.: (M-H)-=410,08,
Nam.: (M-H)’=409,95.
171 pyridinyl }amino)karbonyl]amino}-2fenylthanoová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,5dimetylfenyl)propánová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridi ny 1} amino)karbonyl] amino} -3 fenylpropánová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3- {[( {1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3-(4hydroxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-( {[(1 - {[3 -(metyloxy)fenyl]metyl} -2oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl)amino] karbonyl} amino)-3 -(4metylfenyl)propánová kyselina
0,1 Vyp.: (M-H)’=452,14, Nam.: (M-H)’=451,96.
0,1 Vyp.: (M-H)=424,10, Nam.: (M-H)‘=424,07.
0,1 Vyp.: (M-H)'=454,l 1, Nam.: (M-H)’=454,01.
0,1 Vyp.: (M-H)'=440,10, Nam.: (M-H)'=440,00.
0,2 Vyp.: (M-11)=434,17,
Nam.: (M-H)=434,01.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-brómfeny l)metyI]-2-oxo1,2-dihydro-3pyrid i nyl} amino)karbonyl]amino} -3 -[3,4,5 tris(metyloxy)fenyl]propánová kyselina
0,08 Vyp.: (M-H)=558,09, Nam.: (M-H)=557,87.
172 (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(3,4dimetylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[5-chlór-2-hydroxy-3(fenylmetyl)fenyl] amino} karbonyl)amino]3 -(4-metylfenyI)propánová kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3-[({[3(fenylmetyl) fenyl] amino} karbonyl)amino] propánová kyselina
0,09 Vyp.: (M+H)+=454,15, Nam.: (M+H)+=454,07.
Vyp.: (M-H)’=437,12, Nam.: (M-H)'=437,06.
Vyp.: (M-H)'=387,17, Nam.: (M-H)‘=387,00.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyI)metyl]-2-oxo1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino }-3-[3-metyl4-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina
0,04 Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)'=468,01.
(3S)-3- {[({1 -[(2-chIórfenyl)metyl]-2-oxo1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4hydroxy-3-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3- {[( {1 -[(2,3-dichlórfenyl)metyl]-2oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[1-((1,1 ’-bifenyl]-2-ylmetyl)-2oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,07 Vyp.: (M-H)'=454,l 1, Nam.: (M-H)’=454,00.
0,35 Vyp.: (M-H)=472,08, Nam.: (M-H)'=471,94.
2,5 Vyp.: (M-H) =480,19, Nam.: (M-H)’=480,05.
173 (3 S )-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyr idinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(3metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 - (2 metyl fény l)propánová kyselina (3 S)-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo1.2- dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl]amino } -3-(2,3dihydro-1 //-inden-5-yl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-kyanofenyl)metyl]-2-oxo1.2- dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[2,6-bis(metyloxy)fenyl]-3-{[({l-[(2chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbony 1] amino } propánová kyselina (3S)-3- {[({l -[(3-hydroxyfenyl)metyl]-2-oxo1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,2 Vyp.: (M-H)'=438,12, Nam.: (M-H)=438,00.
Vyp.: (M-H)’=438,12, Nam.: (M-H)=437,99.
0,3 Vyp.: (M-H)'=464,13, Nam.: (M-H)=464,03.
0,1 Vyp.: (M+H)+=431,18, Nam.: (M+H)+=431,09.
Vyp.: (M-H)=484,14, Nam.: (M-H)’=483,96.
0,2 Vyp.: (M+H)+=420,18, Nam.: (M+H)+=422,05.
(3S)-3-[( {[2-metyl-6-oxo-1 -(fenylmetyl)1,6-dihydro-5pyrimidinyyl]amino}karbonyl)aminoJ-3-(40,1 Vyp.: (M-H)’=419,17,
Nam.: (M-H)=419,03.
174 metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-oxo- 0,1 l,4-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-(4-metylfenyI)-3-{[({ l-[(2- 1 nitrofenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3-{ [({1 -[(4- 1 nitrofenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo- 3 l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(2,6dihydroxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2,6-difluórfenyl)metyl]-2- 0,3 oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2,4-difluórfenyl)metyl]-2- 1,3 oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2,5-difluórfenyI)metyl]-2- 0,8
Vyp.: (M-H)'=438,12, Nam.: (M-H) =438,10.
Vyp.: (M+H)+=451,17, Nam.: (M+H)+=451,07.
Vyp.: (M+H)+=451,17, Nam.: (M+H)+=451,09.
Vyp.: (M-H)'=456,10, Nam.: (M-H)’=456,04.
Vyp.: (M-H)'=440,14, Nam.: (M-H)'=440,00.
Vyp.: (M-H)‘=440,14, Nam.: (M-H)‘=439,96.
Vyp.: (M-H)‘=440,14,
175 oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} ami no)karbony ljamino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2- 0,09 metyl-6-oxo-l ,6-dihydro-5pyrimidinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlór-6- 0,1 fluórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino }-3-{4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-brom-5- 0,5 fluórfenyl)metyl j-2-οχο-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ 1-[(2-chlór-4- 0,35 fluórfenyl)metyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-brómfenyl)metyl]-2-oxo- 0,2 l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-metyl4-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(3,5-dimetyl-4- 3 izoxazolyl)metyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H)'=439,96.
Vyp.: (M-H)'=453,13, Nam.: (M-H)'=453,00.
Vyp.: (M-H)’=456,ll, Nam.: (M-H)’=455,94.
Vyp.: (M-H)'=500,06, Nam.:(M-H)‘=499,91.
Vyp.: (M-H)'=456,ll, Nam.: (M-H)=455,93.
Vyp.: (M-H)'=512,08, Nam.: (M-H)'=511,96.
Vyp.: (M-H)'=423,17,
Nam.: (M-H)'=423,02
176 (3S)-3-(4-metylfenyl)-3- {[({2-oxo-1 -[(2,4,6trimetylfenyl)metyl]-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino}propánová kyselina
2,5 Vyp.:(M-H)’=446,21,
Nam.: (M-H)'=446,08.
(3 S)-3 -(4-mety I fenyI)-3 - {[({1 - [(2-metyl1,3-thiazol-4-yl)metyl]-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina
Vyp.: (M-H)-=425,13, Nam.: (M-H)‘=424,99.
(3S)-3-{{[(l-{[4-(l,l- 6 dimetyletyl] fenyl} metyl} -2-oxo-1,2dihydro-3-pyridinyl)amino]karbonyl}amino)-3(4-metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=460,22, Nam.: (M-H)=460,07.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(1,3-benzoxazol-2-ylmetyl)-2oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina >10 Vyp.: (M-H)'=445,15, Nam.: (M-H)’=445,01.
(3S)-3-({[(l-{2-[(2-hydroxyfenyl)amino]-2 oxoetyl}-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl)amino]karbonyl} amino)-3-(4metylfenyl)propánová kyselina >10 Vyp.: (M-H)'=463,16, Nam.: (M-H)=463,06.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlór-6-nitrofenyl)metyl]2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.:(M-H)-=483,ll,
Nam.: (M-H)=483,01.
(3S)-3-{[({ l-[(5-chlór-2fluórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-32,5 Vyp.: (M-H)'=456,l 1, Nam.: (M-H)'=456,00.
177 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3- {[({l-[(2-amino-6- 2 chlórfenyl)metyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-({[(l- {[2-fluór-4- 3 (trifluórmetyl)fenyl] metyl} -2-oxo-1,2dihydro-3-pyridinyl)amino]karbonyl}amino)-3(4-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(S-chlór-2-thiofenyl)metyl]-2- 1,3 oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-brom-5-nitrofenyl)metyl]- 2
2- oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina
3- (4-chlórfenyl)-3-[({ l-[(2- 0,03 chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (3 S)-3-[( {[2-metyl-6-oxo-1 -(fenylmetyl)-4- 0,025 (2-pyridinyl)-1,6-dihydro-5pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)-=453,13, Nam.: (M-H)'=453,02.
Vyp.: (M-H)'=490,14, Nam.: (M-H)=489,99.
Vyp.: (M-H)‘=444,08, Nam.: (M-H)=443,97.
Vyp.: (M-H)'=527,06, Nam.: (M-H)=526,95.
Vyp.: (M-Hj-=474,06, Nam.: (M-H)=474,07.
Vyp.: (M+H)+=498,22,
Nam.: (M+H)+=498,10,
178 (3S)-3-{[({l-[(5-amino-2brómfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2,5-dimetylfenyl)metyl]-2oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl]amino } -3-(4metylfenyl)propánová kyselina
3-(3-chlórfenyl)-3-{[({l-[(2- i chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3 -pyridinyl} amino) karbonyl] amino} propánová kyselina
3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3 ,4dichlórfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-( {[(1 - {[5 -(acetylamino)-2brómfenyl] metyl}-2-οχο-1,2-dihydro-3pyridiny l)amino]karbonyl} amino)-3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-({2-brom-5[(metylsulfonyl)amino]fenyI}metyl)-2-oxo1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,08 Vyp.: (M-H)'=497,08, Nam.: (M-H)‘=497,02.
0,15 Vyp.: (M-H)'=432,19, Nam.: (M-H)=432,04.
0,03 Vyp.: (M-H)’=474,06,
Nam.: (M-H)'=474,03.
0,04 Vyp.: (M-H)’=508,02, Nam.: (M-H)’=507,97.
0,2 Vyp.: (M-H)’=539,09, Nam.: (M-H)‘=539,02.
0,25 Vyp.: (M-H)=575,06, Nam.: (M-H)=575,01.
3-(4-chlórfenyl)-3-{ [({1 -[(20,4 Vyp.: (M-H)=458,07,
179 chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina
3-(3-chlórfenyl)-3-{ [({l-[(2- 1 chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina
3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl] -2-oxo-1,2- 1 dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3(3,4-dichlórfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-brom-4- 1 chlór fenyl)metyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(4-chlórfenyl)metyl]-2-oxo- 2
1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4- 0,035 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl]amino} -3 - [2,3 dimetyl-4-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4- 0,015 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino) -3- {4[(trifluórmetyl)oxy]fenyl}propánová kyselina
Nam.: (M-H)'=457,96.
Vyp.: (M-H)'=458,07. Nam.: (M-H)=457,93.
Vyp.:(M-H)‘=492,03, Nam.: (M-H)’=491,85.
Vyp. :(M-H)-=516,03, Nam.: (M-H)’=515,91.
Vyp.: (M-H)'=438,12, Nam.: (M-H)'=437,88.
Vyp.:(M-H)'=498,14, Nam.: (M-H)’=498,05.
Vyp.:(M-H)'=524,08, Nam.: (M-H)'=524,03.
180 (3R)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-(l,4- 0,1 oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl] amino} karbonyl)amino] -5 metylhexanoová kyselina (3S)-3-[({[4-hydroxy-6-metyl-2-oxo-l- 0,035 (fenylmetyl)-l ,2-dihydro-3pyridinyl]amino} karbonyl)amino] -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{ [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4- 0,030 [(propyl sul fonyl)amino] -1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4- 0,025 hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4etylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4- 0,02 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4(etyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[( {[4-hydroxy-2-oxo-l -(fenylmetyl)- 0,030 l,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.:(M-H)'=489,19, Nam.: (M-H)'=489,13.
Vyp.:(M-H)'=434,17, Nam.: (M-H)=434,08.
Vyp.:(M-H)‘=559,14, Nam.: (M-H)=5 59,04.
Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)’=468,06.
Vyp.: (M-H)’=484,13, Nam.: (M-H)=484,06.
Vyp.: (M-H)'=420,16, Nam.: (M-H)’=420,08
TABUĽKA 5 Názov
IC50 Hmotnostní (μΜ) Spektrum (m/z)
181 (3S)-3-[({[l-(3-/erc-butyl-2-metoxybenzyl)-2-oxo-2,5 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(4-fluórbenzyl)-2-oxo-1,2- 2 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,025
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3[4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[({[l -(2,5-dimetylbenzyl)-4-hydroxy-2- 0,02 oxo-1,2-dihydropyridin-3y 1] am i no} karbony l)amino] -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[4-hydroxy-l-(2-metylbenzyl)-2-oxo- 0,02
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino]karbonyl)amino]-3(4-metylfenyi)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-hydroxybenzyl)-2-oxo-l ,2- 0,2 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(3-chlórbenzyl)-2-oxo-1,2- 0,5 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-2-oxo- 0,1
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=490,23, Nam.: (M-H)'=490,l 1.
Vyp.: (M-H)'=422,12, Nam.: (M-H)’=422,00.
Vyp.: (M-H)'=526,08, Nam.: (M-H)=526,01.
Vyp.: (M-H)'=448,19, Nam.: (M-H)=448,00.
Vyp.: (M-H)'=434,17, Nam.: (M-H)=434,05.
Vyp.: (M-H)'=420,16, Nam.: (M-H)=420,09.
Vyp.: (M-H)'=438,12, Nam.: (M-H)'=438,01.
Vyp.: (M-H)=468,13, Nam.: (M-H)’=468,08,
182 (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,035
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyI)amino]-3(4-metoxy-3,5-dimetylfenyl)propánová kyselina
4-{[3-[({[(l S)-2-karboxy-l-(4- 0,004 metylfenyl)etyl]amino}karbonyl)amino]-l-(2chlórbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4yl]amino}benzoová kyselina (3S)-3-{[({l-(2-chIórbenzyl)-4-[(2,2- 0,01 dimetylpropanoyl)amino]-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[ ({[ 1 -(2-chlór-5-metoxybenzyl)-2-oxo- 0,09
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-metylfenyI)propánová kyselina (3R)-3-[({ [ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,19
1.2- dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]butanová kyselina (3S)-3-[({[4-{[(tent-butylamino)karbonyl]amino}-0,01 1 -(2-chlórbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)am i no] -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-5-hydroxybenzyl)-2-oxo- 0,25
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=498,14, Nam.: (M-H)'=497,94.
Vyp.: (M-H)=573,15, Nam.: (M-H)=572,92.
Vyp.: (M-H)'=537,19, Nam.: (M-H>536,88.
Vyp.: (M-H)'=468,13 Nam.: (M-H)=467,99.
Vyp.: (M-H)=378,09, Nam.: (M-H)'=378,01,
Vyp.: (M-H)'=552,20, Nam.: (M-H)’=551,89.
Vyp.: (M-H)‘=454,12, Nam.: (M-H)'=454,03.
(3S)-3-[({[l-(2-kyanobenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,009 Vyp.: (M-H)'=445,15, 1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4- Nam.: (M-H)'=445,01.
183 metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2,4-dichlórbenzyl)-4-hydroxy-2- 0,06 oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3(4-metyl fenyl )propánová kyselina (3 S)-3-[({[4-hydroxy-1 -(2-metoxybenzyl)-2- 0,08 oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino] -3 -(4-mety 1 fény l)propáno vá kysel ina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,08
1.2- dihydropyridin-3 -yl] am ino} karbonyl)ami no]-3(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-hydroxybenzyl)-2-oxo- 0,1
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -(({[ 1 -(3 -terc-butyl-2-hydroxybenzyl)-2- 4 oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (3R)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,3 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzy I)-4-hydroxy-2-oxo- 0,015 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3-etylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,01 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)Vyp.: (M-H)=488,08, Nam.: (M-H)'=487,96.
Vyp.: (M-H)'=450,17, Nam.: (M-H)=450,02.
Vyp.: (M-H)=498,14, Nam.: (M-H)=497,95.
Vyp.: (M-H)'=454,12, Nam.: (M-H)‘=454,05.
Vyp.: (M-H)'=476,02, Nam.: (M-H)=476,00.
Vyp.: (M-H)=454,17, Nam.: (M-H)=454,05.
Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)'=467,95.
Vyp.: (M-H)*=498,l0, Nam.: (M-H)’=497,85,
184 propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2,5-difluórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,015 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 30 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-4(4-metylfenyl)butanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=456,14, Nam.: (M-H)'=455,96.
Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)’=467,87.
(3S)-3- {[({1 -[2-chlór-5-(metyltio)benzyl]-4 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbony l]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino] 3-(7-metoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)propánová kyselina
0,015 Vyp.: (M-H)‘=500,10, Nam.: (M-H)=499,92.
0,005 Vyp.: (M-H)‘=514,10, Nam.: (M-H)=513,86.
(3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,002 Vyp.: (M-H)'=514,13,
1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)=513,90. (3-etoxy-4-metoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,0015 Vyp.: (M-H)=488,10,
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)'=487,92. (3-fluór-4-metoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,002 Vyp.: (M-H)=500,12,
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)‘=500.01.
(3,4-dimetoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2- 0,022 Vyp.: (M-H)'=438.18,
185 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-metoxybenzyl)-2-oxo-1,2- 0,25 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlórbenzyI)-4-hydroxy-2-oxo- 0,05
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino)karbonyl)amino]-3(2,S-dimetylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-5-metoxybenzyl)-4- 0,012 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-4- 0,3 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl}amino)karbonyl]amino)-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(4-/erc-butylbenzyl)-4-hydroxy-2- 0,03 oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(4-metyl fenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(3-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,015
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-metylfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H)’=438,00.
Vyp.: (M-H)*=434,17, Nam.: (M-H) =433,95.
Vyp.: (M-H)=468,13, Nam.: (M-H)'=467,94.
Vyp.: (M-H)'=484,13, Nam.: (M-H)'=484,03.
Vyp.: (M-H)'=556,13, Nam.: (M-H)=555,95.
Vyp.: (M-H)'=476,22, Nam.: (M-H)’=476,05.
Vyp.: (M-H)'=454,12, Nam.: (M-H)=453,99.
(3S)-3-[({[l-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,007 Vyp.: (M-H)=454,12, 1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)'=454,00. (4-metyl fény l)propánová kyselina
186 (3 S)-3- {[({4-hydroxy-2-oxo-1 -[3 - 0,017 (trifluórmetyl)benzyl]-1,2-dihydrogyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-brómbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,015
1.2- dihydropyridin-3 -y 1] amino} karbonyl)amino] -3 (4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(3,4-dichlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,045
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino]-3(4-metyIfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[4-hydroxy-l-(4-metylbenzyl)-2-oxo- 0,025
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4- 0,003 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - {[({4-hydroxy-2-oxo-1 -[4- 0,02 (trifluórmetyl)benzyl]-l,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,02 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3[3 -(trifluórmetoxy)fenyl] propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=488,14, Nam.: (M-H)'=487,99.
Vyp.: (M-H)'=498,07, Nam.: (M-H)’=497,97.
Vyp.: (M-H)'=488,08, Nam.: (M-H)’=487,96.
Vyp.: (M-H)'=434,17, Nam.: (M-H)’=434,05.
Vyp.: (M-H)'=484,13, Nam.: (M-H)’=484,02.
Vyp.: (M-H)'=488,14, Nam.: (M-H)'=487,99.
Vyp.: (M-H)'=524,08, Nam.: (M-H)=523,91, (3S)-3-[({[4-hydroxy-l-(3-metylbenzyl)-2-oxo- 0,055 Vyp.: (M-H)'=434,17, 1,2-dihydropyridin-3-yllamino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)'=433,99.
187 (4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[4-hydroxy-2-oxo-1 -(pyridin-2y 1 metyl)-1,2-dihydropyridi n-3 -y 1] amino} karbony l)amino]-3 -(4-metyl fény l)propáno vá kysel ina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[,(([l-(2,4-difluokobenzyl)-4-hydroxy2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl )amino]-3-{4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2,6-difluórbenzyl)-4-hydroxy-2oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3 -(4-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3- {[({4-hydroxy-2-oxo-1 -[3(trifluórmetoxy)benzyl]-l,2-dihydropyridin-3yl} am ino)karbony 1] am ino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({ 4-hydroxy-2-oxo-1 - [4(trifluórmetoxy)benzyl]-l,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(3,5dimetoxyfenyl)propánová kyselina
0,045 Vyp.: (M-H) =421,15, Nam.: (M-H)=421,06.
0,005 Vyp.: (M-H)=468,13, Nam.: (M-H)=467,99.
0,03 Vyp.: (M-H)=456,14, Nam.: (M-H)'=456,01.
0,008 Vyp.: (M-H)=456,14, Nam.: (M-H)=456,01.
0,045 Vyp.: (M-H)’=504,14, Nam.: (M-H)=503,98.
0,025 Vyp.: (M-H)’=504,14, Nam.: (M-H)=503,98.
0,0015 Vyp.: (M-H)’=53O,13, Nam.: (M-H)=529,91.
188
3-[({ [ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2- 0,05 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2furyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({4-hydroxy-2-oxo-l-[2(trifluórmetyl)benzyl]-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)=488,14, Nam.: (M-H)‘=487,96.
(3R)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,15 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-4(4-metylfenyl)butanová kyselina
Vyp.: (M-H)=430,08, Nam.: (M-H)=429,94.
Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)'=467,99.
(3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,0008 Vyp.: (M-H)=528,15,
1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)'=527,96. (3,4-dietoxy fenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003
1.2- d i hydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (3-etoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[4-hydroxy-1 -(3-metoxybenzyl)-2-oxo- 0,04
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2,3-dichlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,13
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (4-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -benzyl-2-oxo-5-(trifluórmetyl)-1,2- 1,5 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=484,12, Nam.: (M-H)'=483,94.
Vyp.: (M-H)'=450,17, Nam.: (M-H)’=450,00.
Vyp.: (M-H)'=488,08, Nam.: (M-H)‘=487,92.
Vyp.: (M-H)=472,15, Nam.: (M-H)=471,89.
189 (3S)-3-[({[l-(3,5-dimetylbenzyl)-4-hydroxy-2- 0,06 oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4- 0,04 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} karbonyl)amino]-3-[4(trifluórmetoxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3-metoxy-4-mety 1 fenyl)propáno vá kysel i na (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,5-dimetoxy-4-metyIfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5- 0,04 pentyl-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,005
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino]-3(3,4-dimetylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2,4-dichlórbenzyl)-4-hydroxy-5- 0,02 metyl-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=448,19, Nam.: (M-H)=448,02.
Vyp.: (M-H)'=554,09, Nam.: (M-H)=553,98.
Vyp.: (M-H)'=484,13, Nam.: (M-H)’=483,95.
Vyp.: (M-H)‘=514,14, Nam.: (M-H)’=513,95.
Vyp.: (M-H)'=524,20, Nam.: (M-H)=523,98.
Vyp.: (M+H)=468,13 Nam.: (M+H)+=467,99.
Vyp.: (M-H)'=502,09, Nam.: (M-H)’=501,89, [2-({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2- >10 Vyp.: (M-H)'=455,l 1,
190 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)-1 -(4metylfenyl)hydrazino]acetová kyselina (3 S)-3-[({ [ 1 -(2-chlórbenzyl)-5-etyl-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropy2-idin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
- [({[ 1 -(2-chIórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3pyridin-3-yIpropánová kyselina(3S)-3-[({[5-butyl-l-(2-chlórbenzyl)-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,025 Vyp.: (M-H)'=510,18, Nam.: (M-H)'=509,98.
(3 S)-3- {[({1 -[2-chlór-5-(trifIuórmetyl)benzyl]
4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2,6-dichlórbenzyl)-4-hydroxy2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H)'=454,97.
0,01 Vyp.: (M-H)'=482,15, Nam.: (M-H)=482,00.
0,05 Vyp.: (M-H)’=441,09, Nam.: (M-H)’=441,00.
0,01 Vyp.: (M-H)‘=522,10, Nam.: (M-H)=521,97.
0,005 Vyp.: (M-H)'=484,13, Nam.: (M-H) =484,00.
0,013 Vyp.: (M-H)'=488,08, Nam.: (M-H)’=487,91.
(3S)-3-[({[l-(2-chlór-5-fluórbenzyl)-4-hydroxy- 0,014 Vyp.: (M-H)'=472,l 1, 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3- Nam.: (M-H)'=471,96.
191 yljamino} karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chIór-6-metylbenzyl)4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino] karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,01 Vyp.: (M-H)'=482,15, Nam.: (M-H)'=481,98.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)=468,13, Nam.: (M-H)=467,94.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopentafb] pyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,003 Vyp.: (M+H)+=496,16, Nam.: (M+H)+=495,99.
(3S)-3-{[({ 4-hydroxy-5-metyl-1 - [4- 0,02 (metylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-l,2-dihydropyridin3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)’=512,15, Nam.: (M-H)=511,96.
(3 S)-3 - [({[4-hydroxy-1 -(4-metoxybenzyl)2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3-(4-metyl fenyl} propánová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)'=450,17, Nam.: (M-H)'=449,99.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)=496,16, Nam.: (M-H)’=495,94.
(3S)-3-( {[(!-{4-[(d imetylamino)sulfo0,035 Vyp.: (M-H) =527,16,
192 nyl] benzyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino]karbonyl}amino)-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[( {[4-hydroxy-1 -(mesitylmetyl)-2oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1,2,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlórbenzyl)-5-etyl-4hydroxy-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)(metyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({4-hydroxy-1 -[2-(metyltio)benzyl]-2oxo-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl]amino) -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-( {[(1 - {2-[(dimetylamino)sulfonyl]benzyl}-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyr idin-3-yl)amino]karbonyl} amino)-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H) =526,96.
0,06 Vyp.: (M-H)=462,20, Nam.: (M-H)=462,02.
0,02 Vyp.: (M-H)'=508,16, Nam.: (M-H)=507,96.
0,025 Vyp.: (M-H)’=496,16, Nam.: (M-H)=495,96.
0,4 Vyp.: (M-H)‘=468,13, Nam.: (M-H)’=467,85.
0,02 Vyp.: (M-H)'=466,14, Nam.: (M-H)’=465,97.
0,03 Vyp.: (M-H)’=527,16,
Nam.: (M-H)=526,97.
193 (3S)-3-[({ [ 1 -(2,6-dimetoxybenzyl)-4- 0,01 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({4-hydroxy-2-oxo-1 -[2- 0,025 (trifluórmetoxy)benzyl]-l,2-dihydropyridin-3yl}amino)karbonyl]amirro}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 R)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl]-4-hydroxy-2-oxo- 0,3 5
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-4[3-(trifluórmetyl)fenyl]butanová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3-propoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5- 0,003 propyl-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5,6- 0,006 dimetyl-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino]-3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5- 0,005 propyl-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4dietoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=480,18, Nam.: (M-H)=480,00.
Vyp.: (M-H)'=504,14, Nam.: (M-H)=503,96.
Vyp.: (M-H)‘=522,10, Nam.: (M-H)=521,95.
Vyp.: (M-H)'=498,14, Nam.: (M-H)'=497,97.
Vyp.: (M+H)+=528,19, Nam.: (M+H)+=528,02
Vyp.: (M-H)‘=482,15, Nam.: (M-H)’=481,95.
Vyp.: (M-H)'=570,20,
Nam.: (M-H)’=569,98.
194 (3 S)-3-(3-butoxvfenyl)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino] karbonyl)amino]propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[2-chlór-5-(metylsulfonyl)benzyl]4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,005 Vyp.: (M+H)+=514,17, Nam.: (M+H)+=514,00.
0,003 Vyp.: (M-H)=532,10, Nam.: (M-H)'=531,94.
(3 R)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,08
1,2-dihydropyridin-3-yl]amino] karbonyl)amino]-4(2-metylfenyl)butanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3[3-(2-metoxyetoxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(4-chlór-2-metoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylp3ienyl)propánová kyselina
0,025 Vyp.: (M-H)=484,13, Nam.: (M-H)’=483,93.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3(3,4-dipropoxy fenyl )propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,12
2,5,6,7,8,9-hexahydro-l//-cyklohepta[á]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=468,13, Nam.: (M-H)=468,03.
Vyp.: (M-H)=514,14, Nam.: (M-H)’=513,95.
Vyp.: (M-H)=556,18, Nam.: (M-H)’=555,94.
Vyp.: (M-H)'=522,18, Nam.: (M-H) =521,98.
(3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 12 Vyp.: (M-H)’=530,15,
195
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]4,4-difenylbutanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[2-(difluórmetoxy)benzyl]-4- 0,075 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3- {[({4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-1 -[(1 R)-1 - 4 fenyletyl]-l,2-dihydropyridin-3y 1} amino)karbonyl]amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5- 0,03 propyl-1,2-dihydropyridin-3yl]amino]karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,05
1.2- dihydropyridin-3 -yl]amino} karbonyl)amino]-3(3,4-dietylfeny l)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,05
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,5-difluórfenyl)propánová kyselina
3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 0,02 dihydropyridin-3 -yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(2naftyl)propánová kyselina
3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 0,025 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(5metyl-2-furyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H)’=529,92.
Vyp.: (M-H)'=486,15, Nam.: (M-H)'=486,00.
Vyp.: (M-H)'=448,19, Nam.: (M-H)’=447,99.
Vyp.: (M-H)'=496,16, Nam.: (M-H)'=495,96.
Vyp.: (M-H)‘=496,16, Nam.: (M-H)=495,98.
Vyp.: (M-H)'=476,08, Nam.: (M-H)'=475,93.
Vyp.: (M-H)'=490,12, Nam.: (M-H)’=489,97.
Vyp.: (M+H)+=446,l 1,
Nam.: (M+H)+=446,08.
196 (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,025 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,4-dibutoxy fenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({4-hydroxy-l-[2- 0,035 (metylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-y 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina
3- [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 0,2 dihydropyridin-3 -y l]amino} karbonyl)amino]-3-( 1 naftyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5- 0,03 propyl-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5- 0,015 propyl-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4dietoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [ ({[ 1 -(2,6-dimetylbenzyl)-4-hydroxy-2- 0,03 5 oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-[({ [ 1 -(2- 0,22 chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-yl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=584,21, Nam.: (M-H)=583,98.
Vyp.: (M+H)+=500,15, Nam.: (M+H)+=500,01
Vyp.: (M-H) =490,12, Nam.: (M-H)=489,91.
Vyp.: (M-H)’=526,17, Nam.: (M-H)=525,95.
Vyp.: (M-H)'=570,20, Nam.: (M-H)=569,97.
Vyp.: (M-H)=448,19, Nam.: (M-H)'=448,02.
Vyp.: (M-H)=576,08,
Nam.: (M-H)'=575,91.
197 (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,006 Vyp.: (M-H)‘=506,09,
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)'=505,93. [3-(difluórmetoxy)fenyl]propánová kyselina (3R)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,225 Vyp.: (M-H)‘=455,ll,
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-4- Nam.: (M-H)'=455,09. pyridin-2-ylbutanová kyselina (3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3-(3,4dietoxy fenyl )propánová kyselina (3S)-3-[({[l -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5 -metyl· 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-metoxy-4metylfenyl)propánová kyselina
0,0006 Vyp.: (M-H)'=542,17, Nam.: (M-H)=542,06.
0,002 Vyp.: (M-H)'=499,15, Nam.: (M-H)’=498,07.
0,020 Vyp.: (M+H)+=500,16, Nam.: (M+H)+=500,02.
- [({[ 1 -(2-chlórbenzyI)-4-hydroxy-5-metyl-2- 0,030 oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-naftyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=504,l3, Nam.: (M-H)=504,04.
0,015 Vyp.: (M-H)'=526,17, Nam.: (M-H)'=525,95.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy5,6-dimetyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina
198 (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-bydroxy- 0,025
5,6-dimetyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yljamino] karbonyl)amino]-3-(3-metoxy-4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({ [ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 0,004
5.6- dimetyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yljamino} karbonyl)amino]-3 -(3,4dietoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2- chlór-6-kyanobenzyl)-4-hydroxy- 0,007 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 0,03
5.6- dimetyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5,6- 0,015 dimetyl-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-metoxy-4metylfenyl)propánová kyselina (3 S )-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5,6- 0,003 dimetyl-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3,4dietoxyfenyl)propánová kyselina
TABULKA 6
Zlúčenina IC50 (nM)
Vyp.: (M-H)'=526,17, Nam.: (M-H)=525,97.
Vyp.: (M-H)'=570,20, Nam.: (M-H)'=570,00.
Vyp.: (M-H)-479,l 1, Nam.: (M-H)'=478,90.
Vyp.: (M-H)‘=496,16, Nam.: (M-H)’=495,97.
Vyp.: (M-H)‘=512,16, Nam.: (M-H)'=511,95.
Vyp.: (M-H)=556,18, Nam.: (M-H)=555,99
Hmotnostní Spektrum (m/z)
199 (3R)-3-[({ [1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 2500 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]4-(l-naftyl)butanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=504,13; Nam.: (M-H)=503,97.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5,6dimetyl-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5,6dimetyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3y l]amino} karbonyl)amino]-3 -(3,4dimetylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4hydroxy-5-metyI-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3 y l]amino} karbonyl)amino] -3 -(3,4dietoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3 yI]amino}karbonyi)amino]-3-(3-metoxy-4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=512,16; Nam.: (M-H)=511,99.
Vyp.: (M-H)'=496,16; Nam.: (M-H)=496,05.
Vyp.: (M-H)=498,15; Nam.: (M-H)=497,91.
Vyp.: (M-H)'=572,18; Nam.: (M-H)’=571,96.
Vyp.: (M-H)'=528,15; Nam.: (M-H)=527,95.
Vyp.: (M-H)'=528,15; Nam.: (M-H)‘=527,99.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina
200 (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 15
1.2- dihydropyridin-3-yI]amino}karbonyl)amino]-3-[3-( 1,1,2,2,-tetrafluóretoxy)fenyl]propánová kyselina (3R)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 700
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-4-(2-chlórfenyl)butanová kyselina (3S)-3-{[({4-hydroxy-l-[3-(metyltio)benzyl]-2- 20 oxo-1,2-dihydropyridin-3yl}amino)karbonyl]amino }-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl )-4-hydroxy-5-metyl- 15 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yljamino} karbonyl)aminoj -3 -(3,4dimetylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3-(3,4dimetylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-5-cyklopropyl-4- 20 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 50
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4Vyp.: (M-H)'=556,09; Nam.: (M-H)=555,97.
Vyp.: (M-H)'=488,08; Nam.: (M-H)=487,96.
Vyp.: (M-H)'=466,14; Nam.: (M-H)=466,04.
Vyp.: (M-H)’=482,15; Nam.: (M-H)’=482,02.
Vyp.: (M-H) =512,16; Nam.: (M-H)’=512,03.
Vyp.: (M+H)+=496,16; Nam.: (M+H)+=496,05,
Vyp.: (M-H)'=494,15;
Nam.: (M-H)‘=494,02,
201
Vyp.: (M-H)'=468,13;
Nam.: (M-H)=468,02, metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(3-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5- 20 metyI-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2,6-dichlórbenzyl)-4-hydroxy-5- 20 metyl-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[( {[4-hydroxy-5-metyl-1 -(4- 150 metylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
3-( 1 -benzofuran-2-yl)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4- 140 hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 32,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(3 etoxyfenyl)propánová kyselina
- [C {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 15 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]3-(6-metoxy-2-naftyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(3,5-dimetoxybenzyl)-4-hydroxy-5- 70 metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4Vyp.: (M-H)*=502,09; Nam.: (M-H)=501,92,
Vyp.: (M-H)'=448,19; Nam.: (M-H)’=448,05.
Vyp.: (M-H) =480,10; Nam.: (M-H)=479,96,
Vyp.: (M-H) =524,16; Nam.: (M-H)=523,95.
Vyp.: (M-H)-=520,13; Nam.: (M-H/=520,00,
Vyp.: (M-H)‘=494,19;
Nam.: (M-H)'=494,04.
202 metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=470,15;
Nam.: (M-H)=470,03.
(3S)-3-[({[l-(2,6-difluórbenzyl)-4-hydroxy-5 metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cykIopenta[/?]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4dietoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({4-hydroxy-l-[3-(metylsuIfonyl)-25 benzyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl}amino)karbonyl]amino )-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=498,13;
Nam.: (M-H)‘=498,01.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 3 5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yljamino} karbonyl)amino]-3 -(3,4dietoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 4 5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yljamino} karbonyl)amino]-3 -(3 etoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 45 5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4dimetylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=570,20; Nam.: (M+H)+=570,00.
Vyp.: (M-H)’=556,19; Nam.: (M-H)=556,02.
Vyp.: (M-H)'=512,16; Nam.: (M-H)=512,02.
Vyp.: (M-H)'=496,16; Nam.: (M-H)'=496,01.
(3S)-3-[({[l-(2-chIór-6-metylbcnzyl)-4-hydroxy- 25 Vyp.: (M-II) =512,16;
203
5-metyI-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)am ino] -3 -(3 -metoxy-4metylfenyl)propánová kyselina
3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-(4,5-dimetyl-2-furyl)propánová kyselina
115 Vyp.: (M-H)'=458,l 1; Nam.: (M-H)‘=457,99.
-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 160 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metoxy-1 -naftyl)propánová kyselina (3R)-3-[({ [ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-115 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-5fenylpentanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 12 l,2-dihydrochinolin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3 -(3 -etoxy fenyl)propánová kysel i na (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 18
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4dimetylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 7 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]ami no} karbonyl)amino] -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H)=511,97.
Vyp.: (M-H)'=520,13; Nam.: (M-H)'=519,97.
Vyp.: (M-H)’=468,13; Nam.: (M-H)‘=467,98.
Vyp.: (M-H)‘=534,14; Nam.: (M-H)’=533,94.
Vyp.: (M+H)+=510,18; Nam.: (M+H)+=510,06.
Vyp.: (M+H)+=500,16; Nam.: (M+H)+=500,06.
(3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 3
5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} karbonyl)amino] -3-(4Vyp.: (M-H)=512,16;
Nam.: (M-H) =512,03.
204
Vyp.:(M+H)+=526,17;
Nam.: (M+H)+=526,0I.
metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-5-cyklopropyl-4- 14 hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yljamino} karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-5-cyklopropyl-4- 6 hydroxy-2-oxo-1,2-d»hydropyridin-3yl] amino} karbonyl )amino] -3 -(3,4dietoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 30 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-[4-(difluórmetoxy)fenyl]propánová kyselina
- [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 105 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3chinolin-2-ylpropánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-fluór-6-metoxybenzyl)-4- 10 hydroxy-5-mety 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyI)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4- 15 hydroxy-2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S )-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4- 7 hydroxy-2-oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3Vyp.: (M+H)+=570,20; Nam.: (M+H)+=570,04.
Vyp.: (M-H)'=506,09; Nam.: (M-H)=505,96.
Vyp.: (M-H)'=491,ll; Nam.: (M-H)'=490,96.
Vyp.: (M-H)'=482,17; Nam.: (M-H)‘=482,02.
Vyp.: (M+H)+=528,19; Nam.: (M+H)+=528,04.
Vyp.: (M+H)+=558,20;
Nam.: (M+H)+=558,07
205 etoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({]l-(5-chlór-2-fluórbenzyl)-4-hydroxy-5- 15 metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({ [ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-14 dihydrochinolin-3 -y 1] amino} karbonyl)amino]-3 -(3 metoxy-4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 4 dihydrochinolin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,4-dietoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 25 dihydrochinolin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,4-dimetylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2 -oxo-1,2- 15 O dihydropyridin-3-yI]amino}karbonyl)amino]-3pyridin-2-ylpropánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-3 dihydropyridin-3-yl}amino}karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 7 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5dietoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5- 60 izopropyI-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3Vyp.: (M-H)'=486,12; Nam.: (M-H)=486,00.
Vyp.: (M-H)'=534,14; Nam.: (M-H)’=533,95.
Vyp.: (M-H)‘=578,17; Nam.: (M-H)=577,99.
Vyp.: (M-H)'=518,15; Nam.: (M-H)'=517,96.
Vyp.: (M+H)+=443,l 1; Nam.: (M+H)+=443,03.
Vyp.: (M-H)'=498,14; Nam.: (M-H)'=498,04.
Vyp.: (M-H)'=528,15; Nam.: (M-H)=528,02.
Vyp.: (M+H)+=498,18;
Nam.: (M+H)+=498,05
206
Vyp.: (M+H)+=468,19;
Nam.: (M+H)+=468,07.
yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({ [1 -(5-fluór-2-metylbenzyl)-4-hydroxy- 20 5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3y l]amino} karbony l)amino] -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({4-hydroxy-5-metyl-2-oxo- 1 -[(1 S)-1 fenyletyl]-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl]amino] -3-(4metylfenyl)propánová kyselina
1500 Vyp.: (M+H)+=450,20; Nam.: (M+H)+=450,07.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-2-oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(3,4dietoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=602,23; Nam.: (M+H)+=602,04.
(3S)-3-[({[l-(2-chlór-5-izopropoxybenzyl)-4- 7 hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=526,17; Nam.: (M-H)=526,04.
(3 S)-3 - [ ({[ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4- 15 hydroxy-2-oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3yI]amino}karbonyl)amino]-3-(3-metoxy-4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,05.
(3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 2 5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=544,19;
Nam.: (M+H)+=544,04.
207 (3 S)-3 - [({[ 1 -(5-acetyl-2-metoxybenzyl)-4- 33 hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
- [({[ 1 -(2-chIór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy-5- 35 metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-metoxy-2naftyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4- 17 hydroxy-2-oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3yljamino} karbonyl)amino]-3-(3,4dimetylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-( 1 -metyl-1 //-indol-5-yl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[2-(2-chlórbenzyl)-5 -hydroxy-6-metyl- 18 3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4yl]amino} karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 5
2- oxo-l ,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-metoxy-2naftyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[2-(2-chlórbenzyl)-5-hydroxy-6-metyl- 5
3- oxo-2,3-dihydropyridazin-4yljamino) karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=492,18; Nam.: (M-H)'=492,04.
Vyp.: (M-H)‘=548,16; Nam.: (M-H)‘=548,01.
Vyp.: (M+H)+=542,21; Nam.: (M+H)+=542,05.
Vyp.: (M-H)‘=493,13; Nam.: (M-H)’=492,95.
Vyp.: (M+H)+=471,14; Nam.: (M+H)+=471,00.
Vyp.: (M-H)'=534,14; Nam.: (M-H)=533,91.
Vyp.:(M+H)+=501,15;
Nam.: (M+H)+=501,01
208
- [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 30 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3tien-2-ylpropánová kyselina (3S)-3-[({[5-chlór-l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2- 6 oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-(3-butoxyfenyl)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4- 20 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ô]pyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 5 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3 - [3 (cyklopentyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[({[2-(2-chlórbenzyl)-5-hydroxy-6- 3 metyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4y l]amino} karbonyl)amino]-3 -(3,4dietoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 3
2- oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3-( 1 -metyl-1 ŕí-indol-5yl)propánová kyselina (3 S )-3-[({[2-(2-chlórbenzyl)-5-hydroxy-6-metyl- 10
3- oxo-2,3-dihydropyridazin-4yljamino] karbonyl)amino]-3-(3,5dietoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=448,07; Nam.: (M+H)+=447,97.
Vyp.: (M-H)'=488,08; Nam.: (M-H)’=487,97.
Vyp.: (M-H)'=552,19; Nam.: (M-H)'=552,01.
Vyp.: (M-H)’=524,16; Nam.: (M-H)=524,00.
Vyp.: (M+H)+=545,18; Nam.: (M+H)+=544,98.
Vyp.: (M-H)'=507,14; Nam.: (M-H)'=506,94.
Vyp.: (M+H)+=545,18;
Nam.: (M+H)+=545,01,
209 (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 70 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3-[4(trifluórmetoxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 10 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino] -3 - [3 (trifluórmetoxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5 - 4 metyl-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-15 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6metoxy-2-naftyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[2-fluór-6-(trifluórmetyl)benzyl]-4- 100 hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 10 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3(trifluórmetyl)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 3 2-oxo-l^-dihydropyridin-SyllaminoJkarbonyljaminol-S-QVyp.: (M-H)'=538,10; Nam.: (M-H)=537,95.
Vyp.: (M-H)'=538,10; Nam.: (M-H)=537,5.
Vyp.: (M+H)+=486,14; Nam.: (M+H)+=486,04.
Vyp.: (M-H)'=520,13; Nam.: (M-H)'=520,03.
Vyp.: (M-H)'=520,15; Nam.: (M-H)'=519,97.
Vyp.: (M-H)*=522,10; Nam.: (M-H)’=521,96.
Vyp.: (M-H)'=484,13; Nam.: (M-H)‘=484,00.
210 metoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 20
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ó]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-mety lbenzyl)-4-hydroxy- 4
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[h]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3
2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 3 2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5dietoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyI)-5-etyl-4- 4 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S J-3-[( {[1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 3 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=510,18; Nam.: (M+H)+=510,05.
Vyp.:(NI+H)-=540,19; Nam.: (M+H)+=540,10.
Vyp.: (M+H)+=540,19; Nam.: (M+H)+=540,09.
Vyp.: (M-H)'=542,17; Nam.: (M-H)'=542,00.
Vyp.: (M-H)'=556,19; Nam.: (M-H)‘=556,01.
Vyp.: (M+H)+=530,17; Nam.: (M+H)+=530,04.
(3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 15 Vyp.: (M-H)'=538,17;
211
2- oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino]-3 - [3 (cyklopentyloxy)fenyl]propánová kyselina
3- (1,1 '-bi fény 1-4-y l)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4- 130 hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 O
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ô]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(2,2,2trifluóretoxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 15 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(2,2,2trifluóretoxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 3 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({ [l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 4 5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3y 1] ami no} karbonyl)am ino] -3 -(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina
TABULKA 7
Zlúčenina IC50 (nM)
Nam.: (M-H)‘=538,03.
Vyp.: (M-H)‘=530,15; Nam.: (M-H)’=529,96.
Vyp.: (M+H)+=580,15; Nam.: (M+H)+=580,02.
Vyp.: (M+H)+=554,13; Nam.: (M+H)+=554,00.
Vyp.: (M+H)+=514,17; Nam.: (M+H)+=514,05.
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,05.
Hmotnostní Spektrum (m/z)
Vyp.: (M+H)+=500,16;
(3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5212 metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metoxy-3-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [( {[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4- 10 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[b]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 3 5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(6-metoxy-2naftyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 12 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5-dimetoxy-4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 12
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[b]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3propoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-propoxybenzyl)-4- 10 hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3y 1] ami no} karbony l)amino] -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-izobutoxybenzyl)-4- 22 hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino j karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M+H)+=500,01.
Vyp.: (M+H)+=5 54,21; Nam.: (M+H)+=554,06.
Vyp.: (M+H)+=580,19; Nam.: (M+H)+=580,07.
Vyp.: (M+H)+=530,17; Nam.: (M+H)+=530,00.
Vyp.: (M+H)+=554,21; Nam.: (M+H)+=554,05.
Vyp.: (M+H)+=528,19; Nam.: (M+H)+=528,06.
Vyp.: (M+H)+=542,21; Nam.: (M+H/=542,06.
213 (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 15
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino}carhonyl)amino]-3-(3propoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[b]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {] 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 4
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[h]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5 -metyl- 40 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2',6'-dimetoxy-1,1 '-bifenyl-4-yl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5- 30 metyl-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} karbonyl)amino]-3-( 1 -metyl-1 //-indol-7-yl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 2
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[á]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-propoxybenzyl)-4- 5 hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3Vyp.: (M+H)+=540,19; Nam.: (M+H)+=540,07.
Vyp.: (M+H)+=540,19; Nam.: (M+H)+=540,4.
Vyp.: (M+H)+=584,22; Nam.: (M+H)+=584,05.
Vyp.: (M+H)+=592,19; Nam.: (M+H)+=592,04.
Vyp.: (M+H)+=509,16; Nam.: (M+H)+=509,03.
Vyp.: (M+H)+=570,20; Nam.: (M+H)+=570,09.
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,03.
214 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-izobutoxybenzyl)-4- 14 hydroxy-5-metyI-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-izopropoxybenzyl)-4- 7 hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[2-chl ór-6-(2,2,2- 4 trifluóretoxy)benzyl]-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo1,2-dihydropyridin-3 -yl} amino)karbonyl]amino} 3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina
3-[( {[ 1 -(2-chIórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2- 15 oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino]-3-[4-(metyltio)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3 -[( {[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzy 1 )-4-hydroxy- 2
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-metoxy-2naftyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5- 6 metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran5-yl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 3
Vyp.: (M+H)+=572,22; Nam.: (M+H)+=572,05.
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,03.
Vyp.: (M+H)+=598,16; Nam.: (M+H)+=597,99.
Vyp.: (M+H)+=502,12; Nam.: (M+H)+=501,98.
Vyp.: (M+H)+=606,20; Nam.: (M+H)+=606,04.
Vyp.: (M+H)+=498,14; Nam.: (M+H)+=498,02.
Vyp.: (M+-H)+=553,19;
215
-mety 1-2 -οχο-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} karbonyl)amino]-3-( 1 -metyl-1 //-indol5-yl)propánová kyselina
Nam.: (M+H)+=553,05.
(3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 2 5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-lbenzofuran-5-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=542,17; Nam.: (M+H)+=542,06.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 3
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ó]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5dietoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=614,22; Nam.: (M+H)+=614,11.
(3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlór-6-izopropoxybenzyl)-4- 4 hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,02.
(3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 3 5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3propoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,07.
(3S)-3-(3-butoxyfenyl)-3-[({[l-(2-chlór-6- 4 etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=572,22; Nam.: (M+H)+=572,04.
(3 S)-3-[( {[5-chlór-1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=564,13; Nam.: (M+H)+=563,99.
216 (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 2
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-lbenzofuran-5-yl)propánová kyselina (3S)-3-[({[2-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-hydroxy- 7
6-metyl-3 -oxo-2,3 -dihydropyridazi n-4yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({ [1 -(2-chlór-6-etoxybenzyI)-4-hydroxy- 3
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ó]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3propoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[2-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5- 3 hydroxy-6-metyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4yl]amino} karbonyl)amino] -3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[2-(2-chlór-6-etoxybenzyI)-5- 2 hydroxy-6-metyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 6 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[6]pyridinVyp.:(M+H)+=544,19; Nam.: (M+H)+=544,06.
Vyp.: (M+H)+=524,16; Nam.: (M+H)+=524,03.
Vyp.: (M+H)+=515,19; Nam.: (M+H)+=515,05.
Vyp.: (M+H)+=584,21; Nam.: (M+H)+=584,10.
Vyp.: (M+H)+=545,18; Nam.: (M+H)+=545,05.
Vyp.: (M+H)+=559,20; Nam.: (M+H)+=559,04.
Vyp.: (M+H)+=610,23; Nam.: (M+H)+=610.14.
217
Vyp.: (M+H)+=566,21;
Nam.: (M+H)+=566,09.
3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(cyklopentyloxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3-[({ [ 1 -(2-chIórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 7
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yljamino) karbonyl)amino]-3-[3(cyklopentyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 2
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-fenylpropánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=526,17; Nam.: (M+H)+=526,07.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 8
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yljarnino} karbonyl)amino]-3 -fenylpropánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=482,15; Nam.: (M+H)+=482,07.
(3 S)-3-[( {[1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4- 5 hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-lbenzofuran-5-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=512,56; Nam.: (M+H)+=512,03.
(3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 4
2,5,6,7-tetrahydro-1//-cyklopenta[ô]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l,3-dietyl-2-oxo2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=594,21; Nam.: (M+H)+=594,05.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3ylJamino}karbonyl)amino]-3-(3(trifluórmetyl)fenyljpropánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=568,15; Nam.: (M+H)+=568,00.
218 (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4- 4 hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3(trifluórmetoxy)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=584,14; Nam.: (M+H)+=584,01.
(3S)-3-{[({ l-[2-chlór-6-(2-metoxyetoxy)- 6 benzyI]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[6] pyridin-3-yl} amino)karbonyl]amino} 3 -(4-metyl fény l)propánová kysel ina (3S)-3-{[({l-[2-chlór-6-(2-metoxyetoxy)- 4 benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=568,18;
Nam.: (M-H)=568,03.
Vyp.: (M-H)=598,19;
Nam.: (M-H)’=598,01.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 4
2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[6]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3(cyklopropyloxy)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=538,17; Nam.: (M+H)+=538,09.
(3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlór-6-ctoxybenzyl)-4-hydroxy- 4
5,6-dimetyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=556,19; Nam.: (M-H)=556,02.
(3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 4
5,6-dimetyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H) =526,17; Nam.: (M-H)=526,02.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-etyl-4- 4 hydroxy-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3Vyp.: (M-H)’=570,20; Nam.: (M-H)’=570,04.
219 etoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-(({[l-(2-chIór-6-etoxybenzyl)-5-etyI-4- 4 hydroxy-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyI)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5 -metyl- 25
2- oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] ami no } karbonyl)amino]-3-(2'-metoxy-1,1 '-bifenyl-4-y 1) propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-5,6-dimetyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl]amino} karbonyl)amino] -3-(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4- 4 hydroxy-5,6-dimetyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin3- yl]amino]karbonyl)amino]-3-fenylpropánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-etyl-4- 5 hydroxy-6-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-etyl-4- 4 hydroxy-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3-fenylpropánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 6
Vyp.: (M-H)'=540,19; Nam.: (M-H)'=540,05.
Vyp.: (M+H)+=562,09; Nam.: (M+H)+=562,17.
Vyp.: (M-H)*=570,20; Nam.: (M-H)‘=570,00.
Vyp.: (M-H)‘=512,16; Nam.: (M-H)=512,01.
Vyp.: (M-H)'=584,22; Nam.: (M-H)=584,03.
Vyp.: (M-H)'=526,17; Nam.: (M-H)=526,00.
Vyp.: (M-H)‘=592,19;
220
5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-etoxy-2naftyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[2-(2-chlórbenzyl)-6-etyI-5-hydroxy-3- 22 oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 15
2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[ô]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3izobutylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5 -metyl- 4 2-oxo- l,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino]-3-(l-metyl-l//-indol-6-yl)propánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 4
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(cyklopropyloxy)fenyl ] propánová kysel ina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 15
2.5.6.7- tetrahydro-1 //-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-etoxy-2naftyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 23
2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-fenylpropánová kyselina
Nam.: (M-H)’=592,00.
Vyp.: (M-H)'=483,14; Nam.: (M-H)=483,03.
Vyp.: (M-H)'=536,20; Nam.: (M-H)’=535,99.
Vyp.: (M+H)+=509,16; Nam.: (M+H)+=509,05.
Vyp.: (M-H)'=550,17; Nam.: (M-H)=550,01.
Vyp.: (M-H)‘=574,17; Nam.: (M-H)'=574,02.
Vyp.: (M-H)=526,17;
Nam.: (M-H)'=526,04.
221 (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 22 2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3yl] amino }karbonyl)amino] -3 -(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 20 2-oxo-5 -propyl-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 6 2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(3 etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 40 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4'metyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 4
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3-( 1 -metyl-1 //-indol5-yl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-cyklo- 3 propyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yljamino} karbonyl)amino] -3-(3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-cyklo- 3 propyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=584,22; Nam.: (M-H)=584,09.
Vyp.: (M-H)'=540,19; Nam.: (M-H)‘=540,05.
Vyp.: (M-H)'=570,20; Nam.: (M-H)’=570,04.
Vyp.: (M-H)'=530,15; Nam.: (M-H) =530,02.
Vyp.: (M-H)=533,16; Nam.: (M-H)=533,00.
Vyp.: (M-H)'=582,20; Nam.: (M-H)’=582,07.
Vyp.: (M-H)'=538,17;
Nam.: (M-H)’=538,06.
222 (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-5 -propoxybenzyl)-4- 6 hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-5-metoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
3-[({ [1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5- 13 metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-naftyl)propánová kyselina
3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5- 8 metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 27 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-(3 '-etoxy-1,1 '-bifenyl-4-yl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 20
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[ó]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(cyklobutyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 17
2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[fe]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(cyklobutyloxy)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=526,17; Nam.: (M-H)‘=526,05.
Vyp.: (M-H)=498,14; Nam.: (M-H)'=498,01.
Vyp.: (M-H)=548,16; Nam.: (M-H)=548,01.
Vyp.: (M-H)'=576,12; Nam.: (M-H)‘=576,00.
Vyp.: (M-H) -560,16; Nam.: (M-H)’=560,04.
Vyp.: (M-H)'=564,19; Nam.: (M-H)=564,00.
Vyp.: (M-H)=550,17;
Nam.: (M-H)=550,02.
223 (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chIór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 3
6-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3y l]amino} karbony l)amino] -3 -(3 izopropoxyfenyl)propánová kyselina
3-[({ [ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2- 10 oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} karbonyl)amino]-3-(3-pyrrolidin-l-ylfenyl)propánová kyselina
3-[({ [1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2- 22 oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino] -3 -(3 -piperidín-1 -yl fenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 22 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[á]pyridin3 -yljamino} karbonyl)amino]-3-[3-( 1 etylpropoxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 20
2.5.6.7- tetrahydro-1 //-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(letylpropoxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3 -(4-chlór-3 -izopropoxyfeny l)-3 - [({[ 1 -(2- 23 chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-1 //-cyklopenta[ô]pyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 38
2.5.6.7- tetrahydro-l/7-cyklopenta[6]pyridin-3Vyp.: (M-H)'=556,19; Nam.: (M-H)'=556,05.
Vyp.: (M-H)‘=523,17; Nam.: (M-H)’=522,99.
Vyp.: (M-H)‘=537,19; Nam.: (M-H)’=537,08.
Vyp.: (M-H)'=580,22; Nam.: (M-H)’=580,04.
Vyp.: (M-H)'=566,20; Nam.: (M-H)’=566,01.
Vyp.: (M-H)‘=586,15; Nam.: (M-H)’=585,92.
Vyp.: (M-H)'=572,14; Nam.: (M-H)=572,00.
224 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-chlór-3izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 O l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-(3,-metyl-l,ľ-bifenyl-4-yl)propánová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3
2.5.6.7- tetrahydro-1 //-cyklopenta[ô]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l-metyl-l//indol-6-yl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 3
5- metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l -metyl-1 tf-indol6- yl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 23 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4'“metoxy-1,1 ’-bifenyl-4-yl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 5 5 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(2'-metyl-1,1 ’-bi fény 1 -4-y 1)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3
2.5.6.7- tetrahydro-17/-cyklopenta[&]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-metoxy-2naftyl)propánová kyselina (3S)-3-(4-chlór-3-etoxyfenyl)-3-[( {[ 1 -(2-chlór- 25
Vyp.: (M-H)=530,15; Nam.: (M-H)'=530,02.
Vyp.: (M-H)'=533,16; Nam.: (M=H)-=532,97.
Vyp.: (M-H)'=551,17; Nam.: (M-H) =551,02.
Vyp.: (M-H)'=560,16; Nam.: (M-H)'=560,01.
Vyp.: (M+H)+=546,18; Nam.: (M+H)+=546,l 1
Vyp.: (M-H) =560,16; Nam.: (M-H)’=560,00.
Vyp.: (M-H)’=572,14;
225
6-metylbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 30
2.5.6.7- tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4-chlór-3 etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 4
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3izobutylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({(l-(2-chlór-5-etoxybenzyl)-4- 4 hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 134
2- oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[4- (metylsulfonyl)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 225
2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,4-dichlór-3etoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[2-chlór-5-(piperidín-l- 27 ylsulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-5-metyl-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyI]amino}3- (4-metylfenyl)propánová-kyselina
Nam.: (M-H)=571,94.
Vyp.: (M-H)'=558,12; Nam.: (M-H)=557,77.
Vyp.: (M+H)+=582,24; Nam.: (M+H)+=582,10.
Vyp.: (M+H)+=514,17; Nam.: (M+H)+=514,08.
Vyp.: (M+H)+=534,l 1; Nam.: (M+H)+=534,07.
Vyp.: (M+H)+=594,09; Nam.: (M+H)+=593,98.
Vyp.: (M-H)'=615,17;
Nam.: (M-H)=615,04.
226 (3 S)-3-{[({l-[2-chlór-5-(pyrolidín-l- 15 ylsulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3 -yl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 2
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(cyklopropyloxy)fenyl] propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[2-chlór-6-(cyklopentylmetoxy)- 20 benzyl]-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{ [({l-[2-(benzyloxy)-6-chlórbenzyl]-4- 10 hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3
2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-chlór-4,5dietoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 500
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ô]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,4-dichlór-3,5dietoxyfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 450
2.5.6.7- tetrahydro-lÄ7-cyklopcnta[á]pyridin-3Vyp.: (M-H)'=601,15; Nam.: (M-H)=601,03.
Vyp.: (M+H)+=582,20; Nam.: (M+H)+=582,10.
Vyp.: (M-H)'=566,20; Nam.: (M-H)’=566,09.
Vyp.: (M-H)‘=574,17; Nam.: (M-H)'=574,01.
Vyp.: (M+H)+=604,16; Nam.: (M+H)+=604,02.
Vyp.: (M+H)+=652,14; Nam.: (M+H)+=651,98.
Vyp.: (M+H)+=638,12;
Nam.: (M+H)+=637,97.
227 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,4-dichlór-3,5dietoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 9
2.5.6.7- tetrahydro-lŕ/-cyklopenta[6]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(cyklopropylmetoxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy- 4
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ô]pyridin3- y 1 ] amino} karbony l)am ino]-3-[3(cyklopropylmetoxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3-[({[1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 10
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(cyklopropylmetoxy)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzy l)-4-hydroxy-5 -metyl- 13 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,4-dietoxypyrimidin-5-yl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2,3-dichlór-6-etoxybenzyl)-4- 5 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[3-(cyklopropylmetoxy)fenyl]-3-[({[l 7 -(2,3-dichlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-17/-cyklopenta[ô]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=552,19; Nam.: (M+H)+=552,10.
Vyp.: (M+H)+=596,21; Nam.: (M+H)+=596,ll.
Vyp.: (M+H)+=566,20; Nam.: (M+H)+=566,12.
Vyp.: (M-H)- 544,16; Nam.: (M-H)’=544,00.
Vyp.: (M-H)'=572,13; Nam.: (M-H)‘=571,97.
Vyp.: (M-H)‘=628,16;
Nam.: (M-H)’=627,98.
228 (3S)-3-[({[ 1 -(2,3-dichlór-6-etoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]3-(3-etoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2,3 -dichlór-6-etoxybenzyl)-4- 5 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-(3-izopropoxyfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -({[[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-metoxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl](metyl)amino]karbonyl} amino)-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=602,15;
Nam.: (M-H)‘=601,99.
Vyp.: (M-H)'=616,16;
Nam.: (M-H)=616,01.
2000 Vyp.: (M-H)’=482,14; Nam.: (M-H)’=482,07.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl- 15 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2'-metoxy-l,ľ-bifenyl-3-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=560,16; Nam.: (M-H)’=559,98.
3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3-(5-metyl-2-furyl)propánová kyselina
-[({[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 43 5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=458,l 1; Nam.: (M-H)‘=457,99.
Vyp.: (M+H)+=548,13;
Nam.: (M+H)+=548,07.
-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 5
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-furyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=470,ll;
Nam.: (M-H)=469,96.
229
3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2- 4 oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-furyI)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 18
2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[h]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[4(trifluórmetyl)fenyl]propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-ch lórbenzyI)-4-hydroxy-2-oxo- 5
2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[ô]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 10
2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(trifluórmetyl)fenyl] propánová kysel ina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 9
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(3,5dimetylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3 -[({[ 1 -(2- 130 chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro1 H-cyklopenta[ft]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (3 S)-3-{[({l-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-4- 6 hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl} amino)karbonyl]amino} -3-(4Vyp.: (M-H)'=444,10; Nam.: (M-H)=443,91.
Vyp.: (M-H>'=548,12; Nam.: (M-H)=548,00.
Vyp.: (M-H)'=494,15; Nam.: (M-H)‘=494,02.
Vyp.: (M-H)'=548,12; Nam.: (M-H)‘=547,99.
Vyp.: (M-H)'=508,16; Nam.: (M-H)=508,02.
Vyp.: (M-H)'=615,11; Nam.: (M-H)’=615,99.
Vyp.: (M-H)‘=536,12;
Nam.: (M-H)=535,99.
230 metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlór-5-fluórbenzyl)-4-hydroxy-5- 5 metyl-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3 y 1] ami no} karbony l)amino] -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5- 2 metyl-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino }karbonyl)amino]-3-[3-(dietylamino)fenyl]propánová kyselina
3-(l, 1 '-bifeny 1-4-y 1 )-3-[({[ 1 -(2-chlórbenzyl)-4- 30 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ó]pyridin-3yl] amino} karbonyl)amino]propánová kysel ina (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 8 2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-l//inden-5-yl)propánová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy- 10
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino} karbonyl} amino]3- (2,3-dihydro-l //-inden-5-yl)propánová kyselina
N-{ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5-metyl- 6000 2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl) -ľV-[( 1 S)-1 -(4metylfenyl)-2-( 1 H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)etyl]močovina
Vyp.: (M-H)'=486,12; Nam.: (M-H)=485,97.
Vyp.: (M-H)'=525,19; Nam.: (M-H)’=525,00.
Vyp.: (M-H)'=556,16; Nam.: (M-H)=555,99.
Vyp.: (M+H)+=522,17; Nam.: (M+H)+=522,03.
Vyp.: (M+H)+=536,19; Nam.: (M+H)+=536,08.
Vyp.: (M+H)+=494,17; Nam.: (M+H)+=494,01.
(3S)-3-[l,ľ-bifenyl]-3-yI-3-{[({l-[(217 Vyp.: (M-H) =556,16;
231 chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7- Nam. tetrahydro-1 //-cyklopenta[Z>]pyridin-3 yl}amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 13 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino}-3-{4[(trifluórmetyl)oxy]fenyl}propánová kyselina (3 S)-3-{(({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 13 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl I imino)karbonyl]amino}-3-{4[(difluórmetyl)oxy]fenyl} propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 10 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[b]pyridin-3y 1} amino)karbony 1] amino} -3 - {3 [(trifluórmetyl)oxy]fenyl}propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 5 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3y 1} amino)karbony 1] amino} -3- {3 [(difluórmetyl)oxy]fenyl}propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 4 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl]amino}-3- {3-[( 1,1,2,2tetrafluóretyl)oxy] fenyl} propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)met\l}-4-hydroxy-2- 11 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[b]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-[3,5-dimetyl-4(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (M-H)'=556,01.
Vyp.: (M-H)'=564,ll; Nam.: (M-H)'=564,01.
Vyp.: (M-H)'=546,12; Nam.: (M-H)=545,97.
Vyp.: (M-H)‘=564,l 1; Nam.: (M-H)’=563,98.
Vyp.: (M-H)=546,12; Nam.: (M-H)’=546,01.
Vyp.: (M-H)'=596,12; Nam.: (M-H)'=596,02.
Vyp.: (M-H)=538,17;
Nam.: (M-H)=538,04.
232 (3S)-3-{[({ l-((2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 5 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(l-etyl-l//-indol-5yl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 7 oxo-2,5,6,7-tetrahydxo-l//-cyklopenta[6]pyridin3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,5difluórfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 3 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ô]pyridin3 -y 1} amino)karbonyl]amino} -3 - [3 - fl uór-4(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 17 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[ô]pyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3-(4propylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4- 20 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}3-(4-propylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 267 metyl-2-οχο-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(2metyl fenyl )propánová kyselina (3S)-3-{[(í l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 25 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopcnta[á]pyridin-3Vyp.: (M+H)+=549,19; Nam.: (M+H)+=549,02.
Vyp.: (M-H)'=516,11; Nam.: (M-H)=516,01.
Vyp.: (M-H)'=528,13; Nam.: (M-H)=528,00.
Vyp.: (M-H)‘=522,18; Nam.: (M-H)=522,04.
Vyp.: (M-H)'=536,20; Nam.: (M-H)’=536,06.
Vyp.: (M-H)'=468,13; Nam.: (M-H)’=468,00.
Vyp.: (M+H)+=522,18; Nam.: (M+H)+=522,04.
233 yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4cyklopropylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 22 metyl-2-οχο-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3cbinolinyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 22 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(3-chinolinyl)propánová kyselina
-({[(1 - {[2-chlór-6-(etyloxy)fenyl] metyl} -4- 8 hydroxy-5 -mety 1-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl)amino]karbonyl} amino)-3-(2furanyl)propánová kyselina (3S)-3-[2,4-bis(etyloxy)-5-pyrimidinylJ- 15
3-{[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- Nam.
oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cykIopenta[ô]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina (3S)-3-{ [({l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyI]-4- 19 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}3-(4-cyklopropylfenyl)propánová kyselina (3R)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 15 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl Jamino} butanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 8
Vyp.: (M-H)'=505,13; Nam.: (M-H)=504,98.
Vyp.: (M-H)=531,14; Nam.: (M-H)’=530,99,
Vyp.: (M-H)=488,12; Nam.: (M-H)‘=487,98.
Vyp.: (M-H)'=570,18; (M-H)'=570,14.
Vyp.: (M+H)+=536,20; Nam.: (M+H)+=536,07.
Vyp.: (M-H)'=418,12; Nam.: (M-H)'=418,00.
Vyp.: (M-H)'=508,l6;
234 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3 yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4etylfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H)’=508,06.
(3S)-3-{ [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 17 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopentafó] pyridin-3y 1} amino)karbony 1] amino} -3 - [4-( 1 metyletyl)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=522,17; Nam.: (M-H)’=522,06.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlór fény I)mety 1] -4-hydroxy-5 - 3 O metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino }-3-(4etylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=482,14; Nam.: (M-H)=482,00.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 175 metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 - [4-( 1 metyletyl)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=496,16; Nam.: (M-H)=496,01.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 6 metyl-2-οχο-1,2-dihydro-3 pyrid i nyl} amino)karbony 1] amino} -3 - [4(cyklopropyloxy)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=510,14; Nam.: (M-H)’=510,00.
(3S)-3-{[({l-[(2 -chlórfenyl)mety 1] -4-hydroxy-5 - 12 metyl-2-oxo-l ,2-dihyro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4propylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=496,16; Nam.: (M-H)‘=495,99.
3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5 metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl) amino)karbonyl] amino} -3-(4cyklopropylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=494,15;
Nam.: (M-H)’=494,01,
235 (3 S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 18 metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(2,3-dihydrol//-inden-5-yl)propánová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 13 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/Y-cyklopenta[5]pyridin-3yl} amino)karbonyí]amino} -3-(9-etyl-9//karbazol-3-yl)propánová kyselina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlórfenyl)metyl] -4-hydroxy-5 - 23 metyl-2-οχο-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(9-ety 1-9Hkarbazol-3-yl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chIór-6-metylfenyl)metyI]-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amíno)karbonyl]ammo}3-(1 -metyl-1 //-indol-5-yl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}3-{3-[(difluórmetyl)oxy]fenyl}propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 25 metyl-2-oxo-l .2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-[2(etyloxy)[l,ľ-bifenyl]-4-yl]propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 20 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/Y-cyklopenta[6]pyridin-3Vyp.: (M-H)‘=494,15; Nam.: (M-H)’=494,02.
Vyp.: (M-H)'=597,19; Nam.: (M-H)=597,01.
Vyp.: (M-H)'=571,17; Nam.: (M-H)’=570,99.
Vyp.: (M-H)'=547,17; Nam.: (M-H)=547,04.
Vyp.: (M-H)'=560,14; Nam.: (M-H)’=560,03.
Vyp.: (M-H)‘=574,17; Nam.: (M-H)’=574,00.
Vyp.: (M-H)=600,19; Nam.: (M-H)’=600,01.
236 yl }amino)karbonyl]amino} -3-[2-(etyloxy)( 1,1’bifenyl]-4-yl]propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 20 metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(2'-metyl [ 1, ľbifenyl]-3-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=544,16; Nam.: (M-H)‘=544,04.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 18 metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(3 '-metyl [ 1, ľbifenyl]-3-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=544,16; Nam.: (M-H)=544,00.
(3 S)-3-( {[(1 - {[2-chlór-6-tetrahydro-1 (2H)- 90 pyridinylfenyl]metyI}-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo1,2-dihydro-3 -pyridinyl)amino] karbony 1} amino)3-(4-metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=551,21; Nam.: (M-H) =551,06.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 23 metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3-(4'metyl[ 1,1 '-bifenyl]-3-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=544,16; Nam.: (M-H)=543,99.
(3S)-3-{ [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 3 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-[3(dietylamino)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=551,21; Nam.: (M-H)=551,05.
(3S)-3-{ [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 20 metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3(difluórmetyl)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=504,ll;
Nam.: (M-H)=503,96.
237 (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 16 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyciopenta[ó]pyridin-3y 1} amino)karbony 1 ] amino} -3 -(3 fluórfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=498,12; Nam.: (M-H)’=498,02.
(3S)-3-{ [({l-[(2-chIórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 9 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4fluórfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=498,12; Nam.: (M-H)=498,01.
N- {1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5metyl-2-οχο-1,2-dihydro-3 -pyridinyl} -7V-[(R)fenyl(l//-l,2,3,4-tetraazol-5-yl)metyl] močovina >10000 Vyp.: (M-H)=464,12; Nam.: (M-H)’=464,01.
(3S)-3-{ [({l-[(2-chlór-6-metyIfenyl)metyl]-4- 4 hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-( 1 -metyl-1Hindol-5-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=521,16; Nam.: (M-H)=521,00.
(3S)-3-{[({l - [(2-chlór-6-metyl fenyl)metyl] -4- 10 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ô]pyridin-3-yl} amino)karbonyl]amino} 3-[3-(dietylamino)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=565,14; Nam.: (M-H)=565,04.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4- 4 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}3-(3-metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=508,16; Nam.: (M-H)=508,03.
(3S)-3-{ [({1 -[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4- 17 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[6]pyridin-3-yl} amino)karbonyl]amino} 3-fenylpropánová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=494,15;
Nam.: (M-H)'=494,09.
238 (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 8 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cykIopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3-(3hydroxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=496,13; Nam.: (M-H)=495,99.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 9 metyl-2-οχο-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(3hydroxyfenyl)propánová kyselina
Vyp.:(M-H)'=470,ll; Nam.: (M-H) =469,98.
(3 S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 50 metyl-2-οχο-1,2-dihydro-3pyridinylJaminojkarbonyllaminoJ-S-^^S'dimetyl[l ,ľ-bifenyl]-3-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=558,18; Nam.: (M-H)=558,00.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 15 metyl-2-οχο-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} 3-fenylpropánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=455,12; Nam.: (M-H)=454,00.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl] -4-hydroxy-2- 3 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ó]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3[(metylsulfonyl)amino]fenyl}propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=573,12; Nam.: (M-H)‘=572,98.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lHcyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}3 - {3 -[(metylsulfonyl)amino] fenyl} propánová kyselina
Vyp.: (M-H)’=587,14; Nam.: (M-H)=586,98.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 4
Vyp.: (M-H)=530,13;
239 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[á]pyridin-3 yl} amino)karbonyl]amino}-3-[3(d i fl uórmetyl)fenyl]propáno vá kysel i na (2S,3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -2-metyl-3 -(4 metyl fenyl )propánová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[á]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino} -3-(4-etylfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H)=530,03.
1500 Vyp.: (M-H)'=482,15; Nam.: (M-H)'=481,99.
Vyp.: (M-H)‘=522,18; Nam.: (M-H)'=522,04.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 3 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(2,2-dimetyl-2,3dihydro-1 -benzofuran-5-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=550,17; Nam.: (M-H)=550,05.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //cyklopenta[Ď]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-fluór-4-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=542,15; Nam.: (M-H)‘=542,00.
(3S)-3- {[({1 -[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl] -4 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1//cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino} -3 - {3 - [(tri fl uórmet y l)oxy] fény 1} propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=578,13;
Nam.: (M-H)-=578,02.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 1,6 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyriVyp.: (M-H)'=587,14; Nam.: (M-H)'=586,99.
240
Vyp.: (M-H)'=601,15;
Nam.: (M-H)=601,00.
din-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4- 1,3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta [6] pyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino} 3-{3-[metyl(metylsulfonyl)amino] fenyl} propánová kyselina (3S)-3-{ [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 1 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin3 -yl} amino)karbonyl] amino} -3- {3 [etyl (metyl sulfonyl)amino] fenyl} propánová kyselina
Vyp.: (M-H)=601,15; Nam.: (M-H)=601,00.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4- 1 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 /7cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}3 - {3 -[etyl(metylsulfony l)amino] fenyl} propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=615,17; Nam.: (M-H)'=615,04.
(3S)-3-{ [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 25 metyI-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(2'-fluór [ 1, ľ bifenyl]-3-yl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=548,14; Nam.: (M-H)‘=547,96.
(3S)-3-{[({ l-((2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 157 metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl) amino)karbonyl]amino} -3-[2'(trifluórmetyl) [1,1 ’-bifeny 1]-3 -y 1 ] propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=598,14; Nam.: (M-H)=597,97.
241 (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-5- 10 metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(2fluórfenyl)propánová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl] -4- 2 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ó]pyndin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3(lH-indol-5-yl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4- 11 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[Z>]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3(3,5-diťluórfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=472,l 1; Nam.: (M-H)'=471,98.
Vyp.: (M-H)'=533,16; Nam.: (M-H)'=533,01.
Vyp.: (M-H)'=530,13; Nam.: (M-H)'=530,00,
242
PREHĽAD INFORMÁCIÍ (1) VŠEOBECNÉ INFORMÁCIE:
(i) PRIHLASOVATELIA: Biediger, Ronald J.; Chen, Qi; Decker, E. Radford; Holland, George W.; Kassir, Jamal M.; Wen; Market, Róbert V.; Scott, Ian L.; Wu, Chengde; a Li, Jian.
(ii) NÁZOV VYNÁLEZU: Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory (iii) POČET SEKVENCIÍ: 1 (iv) ADRESA NA KOREŠPONDENCIU:
(A) ADRESA: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.
(B) ULICA: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza, Suite 47 (C) MESTO: Chicago (D) ŠTÁT: Illinois (E) KRAJINA: U.S.A.
(F) PSČ: 60601 (v) PRE POČÍTAČ KOMPATIBILNÁ FORMA:
(A) TYP MÉDIA: disketa (B) POČÍTAČ: kompatibilný s počítačom IBM PC (C) OPERAČNÝ SYSTÉM: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFTWARE: Patent Release #1.0, Version #1.30 (vi) PLATNÉ ÚDAJE SPOJENÉ S PODANÍM PRIHLÁŠKY (A) ČÍSLO PRIHLÁŠKY:
(B) DÁTUM PRIJATIA PRIHLÁŠKY:
243 (C) KLASIFIKÁCIA:
(viii) INFORMÁCIE O PRÁVNOM ZÁSTUPCOVI/AGENTOVI (A) MENO: Katz, Martin L.
(2) (B) ČÍSLO REGISTRÁCIE: 25,011 (C) REFERENCIE/DOCKET NUMBER: TEX4542P0402US (ix) SPOJENIE:
(A) TELEFÓN: 312-616-5400 (B) TELEFAX: 312-616-5460
INFORMÁCIE O IDENTIFIKAČNOM ČÍSLE SEKVENCIE:1:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 26 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) TYP ZVINUTIA: jednoreťazcové (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (xi) OPIS SEKVENCIE: IDENTIFIKAČNÉ ČÍSLO SEKVECIE:!
Cys Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro
10 15
His Pro Asn Leu His Gly Pro Glu íle Leu Asp
Val Pro Ser Thr
244
Všetky citáty v predloženom vynáleze sú uvedené ako odkaz.
Predložený vynález je vysvetlený pomocou vyššie uvedeného opisu a príkladov uskutočnenia vynálezu. Vyššie uvedený opis nemá nijako obmedzovať predložený vynález, pretože po prečítaní predloženého vynálezu môže odborná verejnosť zistiť mnoho miest, ktoré je možné meniť. Všetky zmeny v rámci predloženého vynálezu a v duchu patentových nárokov sú tiež zahrnuté.
Zmeny môžu byť uskutočnené v zložení, jednotlivých operáciách a usporiadaní spôsobov podľa predloženého vynálezu bez vzdialenia sa od predmetu a rozsahu predloženého vynálezu, čo je definované v nasledujúcich nárokoch:
245

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca
    T
    R4 v ktorom Y, v každom prípade, je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S;
    index q nadobúda hodnoty 3 až 10;
    A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, S, C(R16)(R17) a NR6;
    E je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CH2, O, S a NR7;
    J je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, S a NR8;
    T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O) a (CH2)b, kde index b nadobúda hodnoty 0 až 3;
    M je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(R9)(R10) a (CH2)„, kde index u nadobúda hodnoty 0 až 3;
    L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n nadobúda hodnoty 0 až 1;
    X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CO2B, PO3H2, SO3H, SO2NH2, SO2NHCOR12, OP03H2, C(O)NHC(O)R13, C(O)NHSO2R14, hydroxylu, tetrazolylu a atómu vodíka;
    W je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C, CR15 a N; a
    246
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17, v každom prípade, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(C|-C3alkyl)C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(C|-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl),
    -NHC(O)NH(C ,-C6alkyl), -NHSO2(C,-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(CiC3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    pričom B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektróndonorovou alebo elektrón-akceptorovou skupinou;
    pričom v prípade, keď L je NR11, spolu dohromady substituenty R’ a R tvoria kruh;
    II a v prípade, keď M je C(R*)(R10), spolu dohromady substituenty R’ a R tvoria kruh;
    a v prípade, keď A je NR6 a aspoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 tvoria kruh;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli;
    247 s výhradou spočívajúcou v tom, že v prípade, keď A je C(R16)(R17), E nie je NR7.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej
    A je NR6;
    E je NR7;
    J je O;
    M je C(R9)(R10);
    index q je 4 alebo 5;
    T je (CH2)b, kde index b je 0;
    L je (CH2)n, kde index n je 0;
    X je CO2B;
    W je C alebo CR15;
    substituent R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z arylovej, alkylarylovej, aralkylovej, heterocyklylovej, alkylheterocyklylovej alebo heterocyklylalkylovej skupiny; a substituenty R6, R7, R9, R10 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je derivátom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z esterov, karbamátov, aminálov, amidov, optických izomérov a proliečiv.
    248
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom Y, v každom prípade, je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S;
    index q nadobúda hodnoty 3 až 7;
    T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O) a (CH2)b, kde index b nadobúda hodnoty 0 až 3;
    L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n nadobúda hodnoty 0 až 1;
    W je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C, CR15 a N; a
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -ΝΟ2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl),
    -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C,-Cjalkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu.
    249 cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3(C|-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    pričom B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 *, R9, R10, R11 a R15 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrón-akceptorovou skupinou;
    pričom v prípade, keď L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 tvoria kruh;
    a substituenty R9 a R10 spolu dohromady tvoria kruh;
    a v prípade, keď aspoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 tvoria kruh;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej index q je 4 alebo 5;
    W je C alebo CR15;
    T je (CH2)b, kde index b je 0;
    L je (CH2)n, kde index n je 0;
    substituent R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z arylovej, alkylarylovej, aralkylovej, heterocyklylovej, alkylheterocyklylovej alebo heterocyklylalkylovej skupiny; a
    250 substituenty R6, R7, R9, R10 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo nižšej alkylovej skupiny.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 4, ktorá je derivátom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z esterov, karbamátov, aminálov, amidov, optických izomérov a proliečiv.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom Y, v každom prípade, je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S;
    index q nadobúda hodnotyy 2 až 5;
    T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O) a (CH2)b, kde index b nadobúda hodnoty 0 až 3;
    L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n nadobúda hodnoty 0 až 1;
    substituenty R5, R6, R7, R11 a R18 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny.
    251 karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
    pričom B, R*, R2, R3, R4, R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl),
    -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(C|-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(CiC3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(C|-C3alkyl), -SO3-(C|-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    pričom B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R18 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrón-akceptorovou skupinou;
    252 pričom v prípade, keď L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 tvoria kruh;
    a substituenty R9 a R10 spolu dohromady tvoria kruh;
    a v prípade, keď aspoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 tvoria kruh;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej substituent R18 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, arylovej, cykloalkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej alebo heterocyklylovej skupiny; a
    T je (CH2)b, kde index b je 0;
    L je (CH2)n, kde index n je 0;
    Y je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CR1 a C(R2)(R3) a index q je 2 alebo 3.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 7, ktorá je derivátom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z esterov, karbamátov, aminálov, amidov, optických izomérov a proliečiv.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej je časť zlúčeniny všeobecného vzorca
    253 pričom substituenty R19, R20, R21 a R28, v každom prípade, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -OH, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl),
    -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C|-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(0)NH(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(CrC3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(C|-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl),
    254 sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    • 18· substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylove skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny karboxamidu, cykloalkylove cykloalkinylovej skupiny skupiny, aroylovej skupiny alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, skupiny, cykloalkenylovej skupiny cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
    2 substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2II, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(CiC3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(CiCôalkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(0)0-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej,
    255 heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    c nadobúda hodnoty 0 až 2;
    d nadobúda hodnoty 0 až 3;
    e nadobúda hodnoty 0 až 4; a f nadobúda hodnoty 0 až 2.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej substituent R18 je aralkylová skupina; substituent R4 je arylová skupina;
    T je (CH2)b, kde index b je 0;
    L je (CH2)n, kde index n je 0; a
    B, R6, R7, R9 a R10 sú každý nezávisle atóm vodíka.
  12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O) a (CH2)b, kde index b nadobúda hodnoty 0 až 3;
    256
    L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n nadobúda hodnoty 0 až 1;
    index g nadobúda hodnoty 0 až 7;
    B, R4, R9, R10 a R23 sú, v každom prípade, nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl),
    -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(CiC3)alkylovej skupiny, -C(O)N(C|-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl); a
    671110 · substituenty R , R , R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny,
    257 biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryíoxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
    pričom B, R4, R6, R7, R9, R10, R18 a R23 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrónakceptorovou skupinou;
    pričom v prípade, keď L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 tvoria kruh;
    a substituenty R9 a R10 spolu dohromady tvoria kruh;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 12, ktorá je derivátom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z esterov, karbamátov, aminálov, amidov, optických izomérov a proliečiv.
  14. 14. Zlúčenina všeobecného vzorca •(R27)h v ktorom
    258 index h nadobúda hodnoty 0 až 5;
    pričom B, R9, R10, R24 a R25 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)C(O)(Ci-C3alkyl), -NHCCOjNCCj-CsalkyOCÍOJNHCCi-C^lkyl),
    -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(CiC3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Cj-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(C|-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    •27· · · substituent R je, v každom prípade, nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, hydroxylu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(C,-C3alkyl)-C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(CiC3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(CrC6alkyl), -NHSO2(CiC3alkyl), -NHSO2(aryl), -N(Ci-C3alkyl)SO2(C!-C3alkyl), -N(C,259
    C3alkyl)SO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(C|-C3)alkylove skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(C|-C3alkyl)2 halogénalkylovej skupiny karboxamidu, cykloalkylove cykloalkinylovej skupiny skupiny, aroylovej skupiny
    -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, skupiny, cykloalkenylovej skupiny cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylove skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylove
    I skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(C|-C3alkyl) sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny < -C(O)NH(benzyl);
    • A 7 1 R substituenty R , R a R sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylove skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylove skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylove skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
    substituent R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -CCOjO-íCi-Csjalkylovej skupiny, -C(O)NH(Cr
    260
    C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -PO3H2, halogénalkylovej skupiny, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, biarylovej skupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    pričom B, R6, R7, R9, R10, R18, R24, R25, R26 a R27 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrónakceptorovou skupinou;
    pričom substituenty R18 a R24 spolu dohromady tvoria kruh;
    substituenty R24 a R25 spolu dohromady tvoria kruh;
    substituenty R25 a R26 spolu dohromady tvoria kruh;
    a substituenty R9 a R10 spolu dohromady tvoria kruh;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, v ktorej sú B, R6, R7, R9, R10, R24, R25 a R26 každý nezávisle atóm vodíka a substituent R18 je nesubstituovanou alebo substituovanou aralkylovou skupinou.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 14, ktorá je derivátom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z esterov, karbamátov, aminálov, amidov, optických izomérov a proliečiv.
    261
  17. 17. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom Z, v každom prípade, je nezávisle vybrané zo skupiny pi stávajúcej z C(O), N, CR30, C(R3I)(R32), NR33, CH, O a S;
    index z nadobúda hodnoty 3 až 6;
    index k nadobúda hodnoty 0 až 5;
    T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O) a (CH2)b, kde index b nadobúda hodnoty 0 až 3;
    L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n nadobúda hodnoty 0 až 1;
    Substituenty R , R , R a R sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny,
    262 heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryíoxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
    pričom B, R4, R9, R10, R30, R31 a R32 sú, v každom prípade, nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej, alkenylovej a alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl),
    -NHC(O)NH(C!-C6alkyl), -NHSO2(CrC3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Cj-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(CiC3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej, cykloalkenylovej, cykloalkinylovej, cykloalkylalkylovej, arylovej a aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej a tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej, alkylarylovej, aralkenylovej, aralkylovej, alkylheterocyklylovej, heterocyklylalkylovej a sulfonylovej skupiny, -SO2-(C|-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryíoxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl); a substituent R29 je, v každom prípade, nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(C|-C3alkyl),
    -NHC(O)N(CI-C3alkyl)C(O)NH(C|-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny,
    263 alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3aIkyl)2, -CH=NOH, -ΡΟ3Η2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    pričom B, R4, R6, R7, R9, R10, R11, R18, R29, R30, R31, R32 a R33 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrón-akceptorovou skupinou;
    pričom v prípade, keď L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 tvoria kruh;
    a substituenty R9 a R10 spolu dohromady tvoria kruh;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorá je derivátom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z esterov, karbamátov, aminálov, amidov, optických izomérov a proliečiv.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 17, v ktorej z nadobúda hodnoty tri alebo štyri.
    264
  20. 20. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom substituenty R24 a R25 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej skupiny, alkenylove. skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylove skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl)
    -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl) alkyamino skupiny, -NHSO2(C|-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(CiC3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-ΡΟ3Η2, -ΟΡΟ3Η2, halogénalkylovej skupiny karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové cykloalkinylovej skupiny skupiny, aroylovej skupiny
    C3alkyl)2, -CH=NOH alkoxyalkoxyskupiny, skupiny, cykloalkenylovej skupiny cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylove. skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylove skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl) sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny í -C(O)NH(benzyl);
    265 substituenty R18 a R34 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
    pričom substituenty R18, R24, R25 a R34 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrónakceptorovou skupinou;
    a substituenty R24 a R25 spolu dohromady tvoria kruh;
    s výhradou spočívajúcou v tom, že v prípade, keď substituenty R24 a R25 spolu dohromady tvoria kruh, nie je tento vytvorený kruh benzén.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 20, v ktorej substituent R34 je atóm vodíka;
    substituent R18 je aralkylová skupina; a substituenty R24 a R25 každý nezávisle sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny alebo nižšej alkylovej skupiny, v ktorej substituenty R24 a R25 spolu dohromady tvoria kruh.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 20 všeobecného vzorca
    266 v ktorom substituenty R24 a R25 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(C|-C3alkyl),
    -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C|-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylamino skupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(0)0-(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(C1-C3alkyl)2, -CH=NOH, -ΡΟ3Η2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(C|-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    substituent R34 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, alkinylaminoskupiny,
    267 alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, -CH=NOH, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, atómu vodíka a -C(O)NH(benzyl);
    substituent R35 je, v každom prípade, nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, hydroxylu alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, alkinylaminoskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(C|C3alkyl)C(O)NH(CrC3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(CiCsalkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylove. skupiny. -C(O)NH(C|-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2 -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylovej skupiny cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, aralkylovej skupiny alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    cykloalkinylovej skupiny skupiny, aroylovej skupiny
    268 pričom substituenty R24, R25, R34 a R35 sú nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrón-donorovou alebo elektrónakceptorovou skupinou;
    a index m nadobúda hodnoty 0 až 5.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 22, v ktorej substituent R34 je atóm vodíka;
    index m nadobúda hodnoty 1 až 3 a substituent R35 je, v každom prípade, alkylová skupina, halogén, alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, sulfonylová skupina, -OH a -CN skupina.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 20 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    5-(2-chlórbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-6-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(2-fluórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazoIo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-benzyl-6-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-benzyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2,5-dimetylbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-metylbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2,4-dichlórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    269
    5-(2,5-difluórbenzy 1)-3,5-dihydro [ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-[2-chlór-5-(metyltio)benzyl]-3,5-dihydro [1,3 ]oxazolo [4,5-c]pyridín2,4-diónu,
    5-(4-fluórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-5-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3)oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-diónu,
    5-(4-/erc-butylbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(3-chlórbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(4-chlórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-[3-(trifluórmetyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(2-brómbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(3,4-dichlórbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(4-metylbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-[4-(trifluórmetyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(3-metylbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(pyridin-2-ylmetyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihyuro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    270
    5-(2,4-difluórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2,6-difluórbenzy 1)-3,5-dihydro [1,3] oxazolo [4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-[3-(trifluórmetoxy)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-[4-(trifluórmetoxy)benzyl]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-[2-(trifluórmetyl)benzyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(3-metoxybenzy 1)-3,5= dihydrojl,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2,3-dichlórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(3,5-dimelylbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-7-pentyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(2,4-dichlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-7-etyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    7-butyl-5-(2-chlórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2,6-dichlórbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-5-fluórbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-Ľ]pyridín-2,4diónu,
    271
    5-(2-chlór-6-metylbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c] pyridín-2,4-diónu,
    5-(4-chlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2//-cyklopenta[b][l,3]oxazolo[5,4d] pyridín-2,4(3H)-diónu,
    7-metyl-5-(4-(metylsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(4-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-7-propyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    4- [(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(4//)-yl)metyl]WjJV-dimetylbenzénsulfónamid,
    5- (mešity lmetyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-3,5,6,7,8,9-hexahydro[l,3]oxazolo[4,5-c]chinolín-2,4diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-7-etyl-6-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-diónu,
    5-[2-(metyltio)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazoIo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(4//)-yl)metyl]JV,JV-dimetylbenzénsulfónamid,
    5-(2,6-dimetoxybenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-[2-(trifluórmetoxy)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(2-chIórbenzyl)-6,7-dimetyl-3,5-dihydro [ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-diónu,
    5-[2-chlór-5-(metylsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(4-chlór-2-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2/7-cyklohepta[Z>][l,3]oxazolo[5,4-t/]pyridín-2,4(3H)-diónu,
    5-[2-(difluórmetoxy)benzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    7-metyl-5-[(lR)-l -fenyletyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4 diónu,
    5-(4-chlórbenzyl)-7-propyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-[2-(metyIsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro [ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu;
    5-(2,6-dimetylbenzyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    3-chlór-2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(4//)yl)metyl]benzonitril,
    5-(2-chlór-6-metylbenzyl)-6,7-dimetyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(47/)-yl)me_ tyl]benzonitril,
    5-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    273
    5-[3-(metyltio)benzy 1]-3,5-dihydro [ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlórbenzyI)-7-cyklopropyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-diónu,
    5-(3-chlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(2,6-dichlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-diónu,
    7-metyl-5-(4-metylbenzy 1)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(3,5-dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-diónu,
    5-(2,6-difluórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4 diónu,
    5-[3-(metylsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(2-chlór-6-etoxybenzy 1)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridí n-2,4diónu,
    5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-fluór-6-metoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-7-propy 1-3,5-dihydro [ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(5-chlór-2-fluórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    274
    5-(2-chlórbenzyl)-7-izopropyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-diónu,
    5-(5-fluór-2-metylbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    7-metyl-5-[(lS)-l-fenyletyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(2-chlór-5-izopropoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(5-acetyI-2-metoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-t/]pyridazín-2,4diónu,
    5-[2-fIuór-6-(trifluórmetyl)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5 c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-metylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2//-cyklopenta[ó][l,3]oxazolo[5,4-d]pyridín-2,4(3H)-diónu,
    5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-etyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-propoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-izobutoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2//-cyklopenta[6][l,3]oxazolo[5,4-í/]pyridín-2,4(3H)-diónu,
    5-(2-chlór-6-izopropoxybenzyl-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    275
    5-[2-chlór-6-(2,2,2-trifluóretoxy)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-d]pyrida zín-2,4-diónu,
    5-[2-chlór-6-(2-metoxyetoxy)benzyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2í/-cyklopenta[&][l,3]oxazolo[5,4-rf]pyridín-2,4(3H)-diónu,
    5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-6,7-dimetyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-etyl-6-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlórbenzyl)-7-etyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-r/]pyridazín-2,4diónu,
    5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-propyl-3,5-dihydro[l,3]oxazoIo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-7-cyklopropyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-5-propoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-5-metoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-6-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2-chlór-5-etoxybenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-[2-chlór-5-(piperidín-l -y 1 sulfonyl )benzyl]-7-mety 1-3,5-dihydro [1 ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    276
    5-[2-chIór-5-(pyrolidin-l-ylsuIfonyl)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-[2-chlór-6-(cyklopentylmetoxy)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu,
    5-[2-(benzyloxy)-6-chlórbenzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu,
    5-(2,3-dichlór-6-etoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2//-cyklopenta[6][l ,3]oxazolo[5,4-í/]pyridín-2,4(3H)-diónu,
    5-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridín-2,4-diónu a
    5-(2-chlór-5-fluórbenzyl)-7-metyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-diónu.
  25. 25. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (3 S)-3-[({[2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-oxo-l-(fenylmetyl)-1,6-dihydro5-pyrimidinyl] amino }karbonyl)amino]-3-(4-metyl fény l)propánovej kyseliny, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-propyl-l,2dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propánovej kyseliny, (3S)-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-etyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-propyl-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino) -3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny,
    277 (3S)-3-{[({6-metyl-2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oxy]-l,2dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propáno vej kyseliny, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2,4-dimetyl-6-oxo-l,6-dihydro-5pyrimidinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chlórfenyl)metyI]-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydro3-pyridinyl }amino)karbonyl] amino-}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ 1 - [(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(metyloxy)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,4-dimetylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyI)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-(l ,4-oxazinan-4-yl)-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-(propylamino)-l ,2-dihydro-3 pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)chlórovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-brómfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl] amino}-3-(4-metyl fény l)propán o vej kyseliny,
    278 (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-metyl-4-(metyloxy)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-fenyl-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(2-{[2(metyloxy)etyl]oxy}etyl)oxy]-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)kar bonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{ [({1 - [(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-metyl-2-oxo-1,2dihydro-3-yridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyI)metyl]-4-[(l,l-dimetyletyl)amino]-2-oxo1,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfeny I)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-fenylpropánovej kyseliny, (3 S)-3-{[((1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[4-metyltetrahydro-l(2//)pyrazinyl]-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl] amino}-3-(4metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(metyloxy)fenyl] propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,5-dimetylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ 1 - [(2-chlórfenyl )metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1.2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3-metylfenyl)propánovej kyseliny
    279 (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl }amino)karbonyl]amino}-3-[3-(metyloxy)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-[3,5-bis(metyloxy)fenyl]-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinyl }amino)karbonyl] amino }propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-:2-oxo-l,2-dihydro-3chinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl}metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(trifluórmetyl)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbonyl]amino}karbonyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({4-(l-azetanyl)-l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3yridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-({2-[(2-{[2(metyloxy)etyl ]oxy}etyl)oxy]etyl}oxy)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyr idinyl] amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-fluórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro 3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l - [(2-ch lórfeny l)mety 1]-5-mety l-2-oxo-l ,2-di hydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny,
    280 (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-((((2-oxo-l -((4-(trifluόrmetyl)fenyl)metyl)-l ,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)propánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-chlórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-fluór-fenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-brómfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfényl)propánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2,4-dichlórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyI)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfényl)propánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-chlór-6-fluórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-chlórfenyl)metyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-trifluórmetyl)oxy)fenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny,
    4-{[3-[({[(lS)-2-karboxy-l-(4-metylfenyl)etyl]ami-no}karbonyl)amino]1-(2-chlórbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropy ridin-4-yl] amino jbenzoo vej kyseliny, (3S)-3-{[({ 1 -(2-chlórbenzyl)-4-[(2,2-dimetylpropanoyl)amino]-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3 S)-3-[({[4-{ [(/erc-butylamino)karbonyl] amino} -1-(2-ch lórbenzyl)-2oxo-1,2-dihydropyr idin-3-y 1] amino} karbonyl) amino]-3-(4-metyl fenyl)propánovej kyseliny,
    281 (3S)-3-[({[l-(2-kyanobenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl] amino }karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6yl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino}-3-(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5yl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dimetoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(4-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyI)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2,6-difluórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5-dimetoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({ [l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánovej kyseliny,
    282 (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-metoxy-4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino]-3-(3,5-dimetoxy-4-metylfenyl)propáno vej kyseliny, (3S)-3-[({ [l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dimetylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({( l-(2-chlórbenzyl)-5-etyl-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl}amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[6]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2,6-dimetoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin3-y 1] am i no) karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovcj kyseliny,
    283 (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-propoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5-propyl-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-benzyl)-4-hydroxy-5,6-dimetyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-(({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-(3-butoxyfenyl)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ 1 - [2-chlór-5-(metyl-sulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyI]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(2-metoxyetoxy)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dipropoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(difluórmetoxy)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánovej kyseliny,
    284 (3S)-3-[({ [l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l ,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy-5,6-dimetyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-kyanobenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny,
    3-[({[l -(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-naftyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5,6-dimetyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-metylbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-1 //-cyklopenta[ó]pyr idin-3-yl]amino }karbonyl)amino]-3-(3etoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl] amino} karbony ljamino]-3-(3-etoxy fény l)propáno vej kyseliny,
    285 (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino)-3-(3etoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-y l]amino} karbony l)amino]-3-(l-mety 1-1//-indo 1-5yl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-l//-cyklopenta[d]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5dietoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[5-chlór-l-(2-chlór-6-etoxybenzyI)-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino]-3-(3propoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-1 //-cyklopenta[á]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3fenylpropánovej kyseliny,
    286 (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-ltfcyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l,3-dietyl-2-oxo2,3-dihydro-l //-benzimidazol-5-yl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyr idin-3-yljamino} karbony l)amino]-3 -[3-(trifluórmetoxy) fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5,6-dimetyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ó] pyr idin-3-y]amino}karbonyl)amino]-3-(l -mety 1-1 H-indol5-yl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-5-cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-5-metoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-6-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l -metyl-1 //-indol-6yl)propánovej kyseliny,
    287 (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ô]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(cyklopropyloxy)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[b] pyr idin-3-yl]amino} karbony l)amino]-3-[3-(cyklopropylmetoxy)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-l//-cyklopenta[b]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(cyklopropylmetoxy)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[á]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5-dimetylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydrol//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(difluórmetyl)oxy]fenyl}propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydrol//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(l,l,2,2tetrafluóretyl)oxy]fenyl}propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydrol//-cyklopenta[Z»]pyridin-3-yl}amino)karbonyI]amino}-3-(l-etyl-l//indol-5-yl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydrol//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(dietylamino)fenyl]propánovej kyseliny a jej farmaceutický prijateľné soli.
    288
  26. 26. (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina a jej farmaceutický prijateľné soli.
  27. 27. (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina a jej farmaceutický prijateľné soli.
  28. 28. (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-y 1] amino} karbony l)amino]-3-[(3-diéty lamino)fenyl]]propánová kyselina a jej farmaceutický prijateľné soli.
  29. 29. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-etoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlór-6-etoxybenzyl)-4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl] amino} karbony ljamino]-3-(6-metoxy-2-naftyl)propánovej kyseliny,
    289 (3S)-3-(({[l-(2-chlórbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-((2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl] amino}-3-(1metyl-1 //-indol-5-yl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydrol//-cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3[(metyIsulfonyl)amino]fenyl}propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-l//-cyklopenta[&]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3[(metylsulfonyl)amino]fenyl}propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydrol//-cyklopenta[fe]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-l//-cyklopenta[á]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)me-thyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3[etyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-l//-cyklopenta[ô]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3[etyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlór-6-metylfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-l//-cyklopenta[Ŕ]pyridin-3-yl}amino)karbonyl] amino}-3-(1// indol-5-yl)propánovej kyseliny a jej farmaceutický prijateľné soli.
    290
  30. 30. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podľa nároku 1 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
  31. 31. Spôsob selektívnej inhibície väzby integrínu ο^βι u vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie, uvedenému terapeutického množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
    zlúčeninu cicavcov, cicavcovi,
SK1608-2001A 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory, farmaceutická kompozícia obsahujúca ich a ich použitie SK286696B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13297199P 1999-05-07 1999-05-07
PCT/US2000/012303 WO2000067746A1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16082001A3 true SK16082001A3 (sk) 2002-04-04
SK286696B6 SK286696B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=22456441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1608-2001A SK286696B6 (sk) 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory, farmaceutická kompozícia obsahujúca ich a ich použitie

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1176956B1 (sk)
JP (1) JP5132855B2 (sk)
AT (1) ATE383153T1 (sk)
AU (1) AU5267900A (sk)
CA (1) CA2373360C (sk)
CY (1) CY1107438T1 (sk)
CZ (1) CZ303312B6 (sk)
DE (1) DE60037726T2 (sk)
DK (1) DK1176956T3 (sk)
ES (1) ES2296625T3 (sk)
IL (2) IL146311A0 (sk)
IN (1) IN2001KN01110A (sk)
MX (1) MXPA01011340A (sk)
NO (1) NO324421B1 (sk)
NZ (1) NZ515248A (sk)
PL (1) PL205322B1 (sk)
RO (1) RO122246B1 (sk)
RU (1) RU2263109C2 (sk)
SI (1) SI20744B (sk)
SK (1) SK286696B6 (sk)
TR (2) TR200201920T2 (sk)
WO (1) WO2000067746A1 (sk)
ZA (1) ZA200108774B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972296B2 (en) * 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
SI1490064T1 (sl) * 2002-02-14 2010-01-29 Pharmacia Corp Substituirani piridinoni kot modulatorji p38 MAP kinaze
BR0312232A (pt) 2002-06-28 2005-05-10 Vertex Pharma Inibidores de caspases e seus usos
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
WO2004044046A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Encysive Pharmaceuticals Combination products with carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors and other therapeutic compounds
WO2004058718A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-oxo-3-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-ylacetylamino)-pentanoic acid ester and amide derivatives and their use as caspase inhibitors
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
CA2680366C (en) * 2007-03-09 2016-06-21 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
CA2677049A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Sionex Corporation Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
SG175355A1 (en) * 2009-04-27 2011-12-29 Elan Pharm Inc Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
WO2012033548A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
US8952024B2 (en) 2009-09-09 2015-02-10 E I Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrimidone derivatives
AU2013216006B2 (en) * 2012-01-31 2017-06-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridone derivatives
US10227323B2 (en) 2013-09-20 2019-03-12 Biomarin Pharmaceutical Inc. Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases
EP3116910A1 (en) 2014-03-13 2017-01-18 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
MX382781B (es) 2014-04-02 2025-03-13 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10246451B2 (en) * 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
CN111093717B (zh) * 2017-04-28 2023-01-31 德克萨斯州儿童医院 靶向性纳米颗粒
CA3090270A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Genentech, Inc. Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
KR102630416B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CN114222730B (zh) 2019-08-14 2024-09-10 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
US5220017A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
ATE195117T1 (de) * 1993-03-31 2000-08-15 Searle & Co 1-amdinophenyl-pyrrolidone/piperidinone als blutblättchen-aggregations inhibitoren
AU672699B2 (en) * 1993-06-30 1996-10-10 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JPH07304755A (ja) * 1994-05-12 1995-11-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ジアゼピン誘導体
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
WO1997043650A1 (en) * 1996-05-15 1997-11-20 G.D. Searle & Co. Method and reagent for monitoring blood levels of antiplatelet compounds
AU723315B2 (en) * 1996-09-18 2000-08-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
WO2000017197A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Biochem Pharma Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002544161A (ja) 2002-12-24
CY1107438T1 (el) 2012-12-19
RU2263109C2 (ru) 2005-10-27
IN2001KN01110A (sk) 2015-06-05
AU5267900A (en) 2000-11-21
SI20744B (sl) 2009-08-31
WO2000067746A8 (en) 2002-02-28
PL351396A1 (en) 2003-04-07
CA2373360A1 (en) 2000-11-16
WO2000067746A1 (en) 2000-11-16
HK1045805A1 (en) 2002-12-13
SI20744A (sl) 2002-06-30
ZA200108774B (en) 2003-01-24
NO20015418D0 (no) 2001-11-06
JP5132855B2 (ja) 2013-01-30
ES2296625T3 (es) 2008-05-01
IL146311A (en) 2011-10-31
EP1176956A4 (en) 2002-08-28
IL146311A0 (en) 2002-07-25
ATE383153T1 (de) 2008-01-15
DK1176956T3 (da) 2008-05-26
WO2000067746A9 (en) 2002-08-29
CZ20013963A3 (cs) 2002-04-17
CA2373360C (en) 2011-09-06
EP1176956B1 (en) 2008-01-09
NZ515248A (en) 2004-01-30
TR200103178T2 (tr) 2002-05-21
DE60037726D1 (de) 2008-02-21
EP1176956A1 (en) 2002-02-06
CZ303312B6 (cs) 2012-07-25
DE60037726T2 (de) 2009-03-05
NO20015418L (no) 2001-12-21
TR200201920T2 (tr) 2002-09-23
PL205322B1 (pl) 2010-04-30
RO122246B1 (ro) 2009-03-30
NO324421B1 (no) 2007-10-08
SK286696B6 (sk) 2009-03-05
MXPA01011340A (es) 2003-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7812038B2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
SK16082001A3 (sk) Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100767199B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는프로판산 유도체
CN101475526B (zh) 抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物
AU782616B2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100853950B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는카복실산 유도체
HK1135376B (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
HK1045805B (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
ZA200108771B (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors.

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: ENCYSIVE PHARMACEUTICALS, INC., NEW YORK, NEW , US

Effective date: 20131007

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160505