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ES2296625T3 - Derivados del acido carboxilico que inhiben el enlace de las integrinas con sus receptores. - Google Patents

Derivados del acido carboxilico que inhiben el enlace de las integrinas con sus receptores. Download PDF

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ES2296625T3
ES2296625T3 ES00937527T ES00937527T ES2296625T3 ES 2296625 T3 ES2296625 T3 ES 2296625T3 ES 00937527 T ES00937527 T ES 00937527T ES 00937527 T ES00937527 T ES 00937527T ES 2296625 T3 ES2296625 T3 ES 2296625T3
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ES
Spain
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amino
acid
methyl
carbonyl
oxo
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ES00937527T
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English (en)
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Ronald J. Biediger
Qi Chen
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
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Encysive Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde Y en cada caso, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de C (0), N, CR1, C (R2) (R3), y CH; y el anillo que contiene Y puede opcionalmente ser un anillo bicíclico; q es un número entero de 2 a 5; B y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R1 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, alquilo-C(0)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo- C(O)-, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquilo C1-C3)C(O)NH (alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), alquilamino, alquenilamino, di amino (C1-C3), -C(O)O- alquilo (C1-C3), -C (O)NH-alquilo (C1-C3), -C(O)N(alquilo C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquil, arilo, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alquilaril, aralquenil, aralquil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, sulfonil, - SO2 (alquilo C1-C3), -SO3 (alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(benzil); en donde cada R1 puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, alcoxi C1-C6, alcoxialcoxi y alquilo; y en donde cuando al menos una Y es CR1 R1 y R6 juntos pueden formar un anillo; R2 y R3 cuando se presentan son hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de aralquilo, ariloxialquilo y cicloalquilalquilo; R7 es un hidrógeno.

Description

Derivados del ácido carboxílico que inhiben el enlace de las integrinas con sus receptores.
Campo de la invención
Esta invención se dirige por lo general a la inhibición del enlace de integrina \alpha4\beta1 con sus receptores, por ejemplo VCAM-1 (molécula de adhesión de célula vascular-1) y fibronectina. La invención también se relaciona con los compuestos que inhiben este enlace; con las composiciones activas farmacéuticamente que comprenden dichos compuestos; y con dichos compuestos ya sea como arriba, o en formulaciones para utilizar en el control o prevención de condiciones de enfermedad en las cuales \alpha4\beta1 se involucra.
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Antecedentes de la invención
Cuando un tejido se ha invadido por un microorganismo o se ha dañado, los glóbulos blancos, también llamados leucocitos, juegan un papel principal en la respuesta inflamatoria. Uno de los más importantes aspectos de la respuesta inflamatoria involucra el evento de adhesión celular. Por lo general, los glóbulos blancos se encuentran circulando a través de la corriente sanguínea. Sin embargo, cuando un tejido se infecta o se llega a dañar, los glóbulos blancos reconocen el tejido invadido o dañado, se unen a la pared del capilar y migra a través del capilar en el tejido afectado. Estos eventos se median por una familia de proteínas llamadas moléculas de adhesión
celular.
Existen tres tipos principales de glóbulos blancos: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina \alpha4\beta1 (también llamada VLA-4 para el antígeno-4 muy tardío) es una proteína heterodimérica expresada en la superficie de los monocitos, linfocitos y dos subclases de granulocitos: eosinófilos y basófilos. Esta proteína juega un papel clave en la adhesión celular a través de su capacidad para reconocer y unir la VCAM-1 y la fibronectina, la proteínas asociadas con las células endoteliales que recubren la pared interior de los capilares.
La siguiente infección o el daño de los tejidos que rodean un capilar, las células endoteliales expresan una serie de moléculas de adhesión, incluyendo VCAM-1, que son críticas para el enlace de los glóbulos blancos que son necesarios para luchar contra la infección. Antes del enlace a la VCAM-1 o la fibronectina, los glóbulos blancos inicialmente se unen a ciertas moléculas de adhesión para reducir su flujo y permitir que las células se enrollen a lo largo del endotelio activado. Entonces, los monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos son capaces de unirse firmemente a la VCAM-1 o la fibronectina en la pared del vaso sanguíneo vía la integrina \alpha4\beta1. Existe evidencia que dichas interacciones también se involucran en la trasmigración de estos glóbulos blancos en el tejido dañado, así como el propio evento de enrollado inicial.
Aunque la migración de los glóbulos blancos al sitio de la lesión ayuda a pelear contra la infección y destruye el material extraño, en muchas ocasiones esta migración puede llegar a ser incontrolada, con los glóbulos blancos inundando la escena, causando un daño extenso del tejido. Los compuestos capaces de bloquear este proceso, por consiguiente, pueden ser convenientes como agentes terapéuticos. De tal manera, debería ser útil desarrollar los inhibidores que prevendrían el enlace de glóbulos blancos con la VCAM-1 y la fibronectina.
Algunas de las enfermedades que se podrían tratar por la inhibición del enlace de la \alpha4\beta1 incluyen, pero no se limitan a, arteriosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo al injerto, hipersensibilidad de contacto, y diabetes tipo I. Además de ser encontrada en algunos glóbulos blancos, la \alpha4\beta1 también se encuentra en varias células cancerosas, incluyendo células de leucemia, melanoma, linfoma y sarcoma. Se ha sugerido que la adhesión celular que involucra \alpha4\beta1 se puede implicar en la metástasis de ciertos cánceres. Los inhibidores del enlace \alpha4\beta1 pueden, por consiguiente, también ser útiles en el tratamiento de algunas formas de cáncer.
El aislamiento y la purificación de un péptido que inhibe el enlace de \alpha4\beta1 con una proteína se revela en la Patente U.S. No. 5, 510,332. Los péptidos que inhiben el enlace se revelan en WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1, Patente U.S. No. 5,192,746 y WO 96/06108. Los compuestos novedosos que son útiles para la inhibición y prevención de la adhesión celular y adhesión celular-patologías mediadas se revelan en WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913. El documento intermedio WO00/17197 revela las quinolizinonas útiles como inhibidores de la
integrina.
Es por consiguiente un objetivo de la invención, proporcionar compuestos novedosos que sean inhibidores del enlace \alpha4\beta1, y las composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos novedosos.
\newpage
Breve resumen de la invención
La presente invención se dirige a los compuestos de Fórmula III
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos,
en donde Y en cada caso, se selecciona independientemente del grupo
que consiste de C (O), N, CR1, C (R2) (R3), y CH; y el anillo que contiene Y puede opcionalmente ser un anillo bicíclico;
q es un número entero de 2 a 5;
B y R^{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo;
R^{1} en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de los grupos hidrógeno, halógeno, hidroxil, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, -CF_{3}, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)N(alquilo C_{1}-C_{3}) C(O) NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC (O)NH(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilamino, alquenilamino, diamino (C_{1}-C_{3}), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{3}), -C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -C(O) N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquil, arilo, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alquilaril, aralquenil, aralquil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, sulfonil, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(benzil); en donde cada R^{1} puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialcoxi y alquilo; y en donde cuando al menos uno de Y es CR^{1}, R^{1} y R^{6} juntos pueden formar un anillo;
R^{2} y R^{3} cuando se presentan son hidrógeno;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste de aralquil, ariloxialquilo y cicloalquilalquil;
R^{7} es un hidrógeno;
R^{9} y R^{10} se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y en donde, a menos que se indique de otra manera, un alquilo, solo o en combinación, se refiere a radicales C_{1}-C_{12} de cadena saturada lineal o ramificada derivados de hidrocarburos saturados por la eliminación de un átomo de hidrógeno; alquenilo, solo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo de cadena-lineal o cadena-ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono;
alquinilo, solo o en combinación, se refiere a un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono;
cicloalquilo se refiere a un sistema de anillo alifático que tiene 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonil y carboxamida;
cicloalquenilo, solo o en combinación, se refiere a un carbociclo cíclico que contiene de 4 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles;
cicloalquilalquil se refiere a un grupo cicloalquilo anexo a un radical alquilo C_{1}-C_{6}; haloalquilo se refiere a un radical alquilo C_{1}-C_{6}, al cual se le anexa al menos un sustituyente halógeno;
alcoxi, solo o en combinación, se refiere a un radical éter alquilo, en donde alquilo es como se define arriba; alquenoxi se refiere a un radical de fórmula alquenilo-O, a condición que el radical no sea un enol éter, en donde el alquenilo es como se define arriba;
alquinoxi se refiere a un radical de fórmula alquinilo-O, a condición que el radical no sea un -inol éter, tioalcoxi se refiere a un radical tioéter de fórmula alquilo-S-, en donde alquilo es como se define arriba;
alcoxialcoxi se refiere a R_{g}O-R_{h}O-en donde R_{g} es un alquilo C_{1}-C_{6} y R_{h} es -(CH_{2})_{n'}- en donde n' es un número entero de 1 a 6; alquilamino se refiere a R_{i}NH- en donde R_{i} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, a condición que el radical no sea una enamina;
alquenilamino se refiere a un radical de fórmula alquenilo-NH- o (alquenilo)_{2}N-, en donde el alquenilo es como se define arriba, a condición que el radical no sea una enamina;
dialquilamino se refiere a R_{j}R_{k}N- en donde R_{j} y R_{k} se seleccionan independientemente de un alquilo C_{1}-C_{6};
arilo, solo o en combinación, se refiere a un grupo aromático carbocíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aromático heterocíclico que contiene al menos un átomo endocíclico de N, O o S, siendo dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de alcoholes, éteres, ésteres, amidas, sulfones, sulfuros, hidroxil, nitro, ciano, carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-C(O)-, alcoxialcoxi, aciloxi, halógenos, trifluorometoxi, trifluorometil, alquilo, aralquil, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquil, cicloalquilo, cicloalquilalquil, heterociclil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, oxo, arilsulfonil y aralquilaminocarbonil en donde dichos sustituyentes opcionalmente se unen por medio de un conector seleccionado de una cadena de 1-3 átomos que contiene cualquier combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- o -S(O)O-;
tioaril se refiere a un radical de fórmula arilo-S-, en donde el arilo es como se define arriba;
heterociclil, solo o en combinación, se refiere a un anillo no-aromático de 3 a 10-miembros que contiene al menos un átomo endocíclico de N, O, o S, siendo dicho heterociclil opcionalmente arilo-fundido y opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoxi, alquilo, aralquil, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquil, oxo, arilsulfonil y aralquilaminocarbonil.
En la Fórmula III, la porción de la molécula
2
puede ser
3
en donde R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de los grupos hidrógeno,halógeno, hidroxil, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acil alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)NH (alquilo C_{1}-C_{6}), alquilamino, alquenilamino, di(C_{1}-C_{3})amino, -C(O)O- alquilo (C_{1}-C_{3}), -C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinil, cicloalquilalquil, arilo, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alquilaril, aralquenil, aralquil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, sulfonil, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencil);
c es un número entero de cero a dos;
d es un número entero de cero a tres;
e es un número entero de cero a cuatro; y
f es un número entero de cero o uno.
En una modalidad, R^{5} es un alquilaril; R^{4} es un arilo; y, B y R^{6}, son cada uno independientemente hidrógeno. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula III o la sal farmacéuticamente aceptable de este, es un compuesto en donde dos grupos independientes R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{5} juntos se pueden unir para formar un anillo.
Actualmente los compuestos preferidos incluyen:
Ácido (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(fenilmetil)-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenilmetil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-5-primidinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(me-
tiloxi)fenil]propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(1,4-oxazinan-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-(propilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-metil-4-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1, 2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[(1,1-dimetiletil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-fenil propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[4-metiltetrahidro-1(2H)-pirazinil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,5-dimetilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido (3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({4-(1-azetanil)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-({2-[(2-{(2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]etil}oxi)2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((((2-oxo-1-((4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2 dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)propanoico,
Ácido (3S)-3-((((1-((2-clorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-((((1-((2-fluorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
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Ácido (3S)-3-((((1-((2-bromofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)3-((((1-((2,4-diclorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-((((1-((2-cloro-6-fluorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-((((1-((2-clorofenil)metil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-trifluorormetil)oxi)fenil)propanoico y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Los derivados de tales como ésteres, carbamatos, aminales, amidas, isómeros ópticos y pro-fármacos también se contemplan.
La presente invención también se relaciona con las composiciones farmacéuticas que comprenden un diluente fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto de la presente invención.
Específicamente la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de este en un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se relaciona con el uso de un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable de este para la fabricación de un medicamento que inhiba selectivamente el enlace de la integrina \alpha4\beta1 en un mamífero, mediante la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéutica de este. La \alpha4\beta1 puede ser sobre un glóbulo blanco tal como un monocito, linfocito, granulocito; una célula madre; o cualquier otra célula que naturalmente expresa la \alpha4\beta1.
La invención además se relaciona con un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para utilizar como un medicamento.
Descripción detallada de la invención Definiciones de los Términos
El término "alquilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a radicales C_{1}-C_{12} de cadena saturada lineal o ramificada, sustituidos o no sustituidos derivados de hidrocarburos saturados mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno, a menos que el término alquilo se preceda por un Cx-.
La designación C_{y}. Los ejemplos representativos de los grupos alquilo incluyen metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, y ter-butil entre otros.
El término "alquenilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo de cadena lineal sustituido o no sustituido o de cadena-ramificada sustituido o no sustituido que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero no se limitan a, etenil, E- y Z-pentenil, decenil y similares.
El término "alquinilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquinilo de cadena lineal sustituido o no sustituido o de cadena ramificada sustituido o no sustituido que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero no se limitan a etinil, propinil, propargil, butinil, hexinil, decinil y similares.
El término "inferior" que modifica al "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alcoxi" se refiere a una unidad C_{1}-C_{6} para una funcionabilidad particular. Por ejemplo alquilo inferior significa un alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "acil alifático" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a los radicales de fórmula alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)- y alquinilo-C(O)- derivados de un alcano-, alqueno- o ácido alquincarboxilico, en donde los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son como se definen arriba. Ejemplos de tales radicales acil alifáticos incluyen, pero no se limitan a, acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril, acriloil, crotil, propiolil y metilpropiolil, entre otros.
El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí se refiere a un sistema de anillo alifático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, incluyendo, pero no limitando a ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, norbornil, y adamantil entre otros. Los grupos cicloalquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de un alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonil y carboxamida.
"Cicloalquilo" incluye las formas cis o trans. Adicionalmente, los sustituyentes pueden estar en las posiciones endo u exo en los sistemas bicíclicos de puente.
El término "cicloalquenilo" como se utiliza aquí solo o en combinación se refiere a un carbociclo cíclico que contiene de 4 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles. Ejemplos de tales radicales cicloalquenilos incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclopentadienil y similares.
El término "cicloalquilalquil" como se utiliza aquí se refiere a un grupo cicloalquilo anexo a un radical alquilo inferior, incluyendo, pero no limitando a ciclohexilmetil.
El término "halo" o "halógeno" como se utiliza aquí se refiere a I, Br, Cl o F.
El término "haloalquilo" como se utiliza aquí se refiere a un radical alquilo inferior, al cual se anexa al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo clorometil, fluoroetil, trifluorometil y pentafluoroetil entre otros.
El término "alcoxi" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical éter alquilo, en donde el término "alquilo" es como se define arriba. Ejemplos de radicales apropiados éter alquilo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, npropoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi y similares.
El término "alquenoxi" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquenilo-O, a condición que el radical no sea un enol éter, en donde el término "alquenilo" es como se define arriba. Ejemplos de radicales alquenoxi apropiados incluyen, pero no se limitan a, aliloxi, E- y Z- 3-metil-2-propenoxi y
similares.
El término "alquinoxi" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquinilo-O, a condición que el radical no sea un -inol éter. Ejemplos de radicales alquinoxi apropiados incluyen, pero no se limitan a, propargiloxi, 2-butiniloxi y similares.
El término "carboxilo" como se utiliza aquí se refiere a un radical ácido carboxílico, -C(O)OH.
El término "carboxi" como se utiliza aquí se refiere a -C(O)O-.
El término "tioalcoxi" se refiere a un radical tioéter de fórmula alquilo-S-, en donde "alquilo" es como se define arriba.
El término "carboxaldehído" como se utiliza aquí se refiere a -C(O)R en donde R es un hidrógeno.
Los términos "carboxamida" o "amida" como se utiliza aquí se refiere a -C(O)NR_{a}R_{b}, en donde R_{a} y R_{b} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cualquier otro sustituyente apropiado.
El término "alcoxialcoxi" como se utiliza aquí se refiere a R_{c}O-R_{d}O- en donde R_{c} es un alquilo inferior como se define arriba y R_{d} es un alquileno en donde el alquileno es -(CH_{2})_{n'}- en donde n' es un número entero de 1 a 6. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, t-butoximetoxi entre
otros.
El término "alquilamino" como se utiliza aquí se refiere a R_{c}NH- en donde R_{e} es un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, entre otros.
El término "alquenilamino" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquenilo-NH-o (alquenilo)_{2}N-, en donde el término "alquenilo" es como se define arriba, a condición que el radical no sea una enamina. Un ejemplo de tal radical alquenilamino es el radical alilamino.
El término "alquinilamino" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquinilo-NH- o (alquinilo)_{2}N- en donde el término "alquinilo" es como se define arriba, a condición que el radical no sea una amina. Un ejemplo de tales radicales alquinilamino es el radical propargil amino.
El término "dialquilamino" como se utiliza aquí se refiere a R_{f}R_{g}N- en donde R_{f} y R_{g} se seleccionan independientemente de un alquilo inferior, por ejemplo dietilamino, y metil propilamino, entre otros.
El término "amino" como se utiliza aquí se refiere a H_{2}N-.
El término "alcoxicarbonil" como se utiliza aquí se refiere a un grupo alcoxil como previamente se define anexo a la fracción molecular principal a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de alcoxicarbonil incluyen metoxicarbonil, etoxicarbonil, e isopropoxicarbonil entre otros.
El término "arilo" o "aromático" como se utiliza aquí solo o en combinación se refiere a un grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido que tiene cerca de 6 a 12 átomos de carbono tales como fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil y antracenil; o un grupo aromático heterocíclico que contiene al menos un átomo endocíclico de N, O o S tales como furil, tienil, piridil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, isoxazolil, isotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-quinolizinil, isoquinolinil, cinnolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, 1,8-naftridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxiazinil, pirazolo[1,5-c] triazinil y similares. "Aralquil" y "alquilaril" emplean el término "alquilo" como se define arriba. Los anillos se pueden sustituir múltiples veces.
El término "aralquilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo sustituido con un arilo, en donde los términos "alquilo" y "arilo" son como se definen arriba. Ejemplos de radicales aralquilo apropiados incluyen, pero no se limitan a, fenilmetil, fenetil, fenilhexil, difenilmetil, piridilmetil, tetrazolil metil, furilmetil, imidazolil metil, indolilmetil, tienilpropil y similares.
El término "aralquenilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo sustituido con un arilo, en donde los términos "arilo" y "alquenilo" son como se definen arriba.
El término "arilamino" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula arilo-NH-, en donde un "arilo" es como se define arriba. Ejemplos de radicales arilamino incluyen, pero no se limitan a, fenilamino(anilido), naftlamino, 2-, 3-, y 4-piridilamino y similares.
El término "biaril" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula arilo-arilo, en donde el término "arilo" es como se define arriba.
El término "tioaril" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula arilo-S-, en donde el término "arilo" es como se define arriba. Un ejemplo de un radical tioaril es el radical tiofenil.
El término "aroil" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula arilo-CO-, en donde el término "arilo" es como se define arriba. Ejemplos de radicales acil aromáticos apropiados incluyen, pero no se limitan a, benzoil, 4-halobenzoil, 4-carboxibenzoil, naftoil, piridilcarbonil y similares.
El término "heterociclil" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un anillo no-aromático de 3- a 10- miembros que contiene al menos un átomo endocíclico de N, O, o S. El heterociclo puede ser opcionalmente arilo-fundido. El heterociclo también opcionalmente puede ser sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquil, oxo, arilsulfonil y aralquilaminocarbonil entre otros.
El término "alquilheterociclil" como se utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo como se define previamente anexo a la fracción molecular principal a través de un grupo heterociclil, incluyendo pero no limitando a 2-metil-5-tiazolil, 2-metil-1-pirrolil y 5-etil-2-tienil.
El término "heterociclilalquil" como se utiliza aquí se refiere a un grupo heterociclil como se define previamente anexo a la fracción molecular principal a través de un grupo alquilo, incluyendo pero no limitando a 2-tienilmetil, 2-piridinilmetil y 2-(1-piperidinil)etil.
El término "aminal" como se utiliza aquí se refiere a un hemi-acetal de la estructura R_{h}C(NR_{i}R_{j})(NR_{k}R_{1})- en donde R_{h}, R_{i}, R_{j}, F_{k} y R_{l} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cualquier otro sustituyente apropiado.
El término "éster" como se utiliza aquí se refiere a un -C(O)R_{m}, en donde R_{m} es un hidrógeno, alquilo o cualquier otro sustituyente apropiado.
El término "carbamato" como se utiliza aquí se refiere a los compuestos basados en el ácido carbámico NH_{2}C(O)OH.
El uso de los términos anteriores tiene la intención de abarcar fracciones sustituidas y no sustituidas. La sustitución puede ser por uno o más grupos tales como alcoholes, éteres, ésteres, amidas, sulfonas, sulfuros, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonil inferior, alcoxialcoxi, aciloxi, halógenos, trifluorometoxi, trifluorometil, alquilo, aralquil, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil, heterociclil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, oxo, arilsulfonil y aralquilaminocarbonil o cualquiera de los sustituyentes de los párrafos precedentes o cualquiera de aquellos sustituyentes se unen directamente o por ligadores apropiados. Los ligadores son usualmente cadenas cortas de 1-3 átomos que contiene cualquier combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O), -O-, -C(O)O- o -S(O) O-. Los anillos se pueden sustituir muchas veces.
Los términos "electrón-aceptor" o "electrón-donante" se refieren a la capacidad de un sustituyente para aceptar o donar electrones, relativa a aquella del hidrógeno, si el hidrógeno ocupa la misma posición en la molécula. Estos términos se comprenden muy bien por alguien de habilidad en el oficio y se argumentan en Advanced Organic Chemistry by J. March, 1985, pp. 16-18, incorporada aquí como referencia. Los grupos aceptores de electrones incluyen halo, nitro, carboxilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carboxaldehído, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, trifluorometil, y alcanoil arilo inferior entre otros. Los grupos donantes de electrones incluyen tales grupos como hidroxi, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, ariloxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior, y bisulfuro entre otros. Alguien de habilidad en el oficio apreciará que los sustituyentes citados anteriormente pueden tener propiedades de donante de electrón o aceptor de electrones bajo diferentes condiciones químicas. Además, la presente invención contempla cualquier combinación de sustituyentes seleccionados a partir de los grupos identificados arriba.
Los sustituyentes más preferidos de donantes de electrones o aceptores de electrones, son halo, nitro, alcanoil, carboxaldehído, arilalcanoil, ariloxi, carboxilo, carboxamida, ciano, sulfonil, sulfóxido, heterociclil, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, amina mercaptoalquilo inferior, mercaptoalquilo, alquiltio y
alquilditio.
Como se utiliza aquí, el término "composición" tiene la intención de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, a partir de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades específicas.
El anillo definido por Y en la Fórmula III puede ser un anillo mono-cíclico heterociclo o aromático, o puede ser un anillo bicíclico.
Las líneas punteadas utilizadas en la Fórmula III indican que el enlace entre los átomos Y y W por ejemplo pueden ser un enlace sencillo o doble, si Y es un sustituyente tal como N, C o CH. Por consiguiente, el anillo definido por Y en las Fórmulas puede ser tanto saturado como insaturado, dependiendo de cual Y se selecciona.
Dos grupos independientes R^{1}, R^{2}, R^{3} o R_{5} juntos se pueden unir para formar un anillo.
Abreviaturas
Las abreviaturas que han sido utilizadas en los esquemas y los ejemplos que siguen son: BOC para el t-butiloxicarbonil; DMF para la dimetilformamida; THF para el tetrahidrofurano; DME para el dimetoxietano; DMSO para el dimetilsulfóxido; NMM para la N-metil morfolina; DIPEA para la diisopropiletilamina; CDI para la 1,1'-carbonildiimidazol; TBS para la solución estandarizada salina TRIS; Ms para metanosulfonil, TMEDA para N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, DCE para el 1,2-dicloroetano, NCS para la N-clorosuccinimida, NBS para la N-bromosuccinimida, DPPA para difenilfosforilazida, DEAD para el dietil azodicarboxilato, TFAA para el anhídrido trifluoroacético, DCM para el diclorometano, LHMDS para el litio bis(trimetilsilil)amida y Cbz para el benziloxicarbonil. Loa aminoácidos se abrevian como sigue: C para la L-cisteina; D para ácido L-aspártico; E para el ácido L-glutámico; G para la glicina; H para la L-histidina; I para la L-isoleucina; L para la L-leucina; N para la L-asparagina; P para la L-prolina; Q para la L-glutamina; S para la L-serina; T para la L-treonina; V para la L-valina y W para
L-triptófano.
Ejemplos de los procedimientos que se pueden utilizar para sintetizar los compuestos de las Fórmulas descritas arriba se muestran en los Esquemas que siguen. Una descripción detallada de los compuestos representativos de la presente invención se publica en los Ejemplos abajo.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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El esquema 1 arriba ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
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Esquema 1
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4 
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El esquema 2, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 2, se muestra abajo.
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Esquema 2
5 
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El esquema 3, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 3, se muestra abajo.
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Esquema 3
6 
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El esquema 4, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 4, se muestra abajo.
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Esquema 4
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7 
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El esquema 5, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 5, se muestra abajo.
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Esquema 5
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8 
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El esquema 6, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 6, se muestra abajo.
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Esquema 6
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9 
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El esquema 7, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 7, se muestra abajo.
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Esquema 7
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10 
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El esquema 8, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 8, se muestra abajo.
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Esquema 8
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11 
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El esquema 9, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 9, se muestra abajo.
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Esquema 9
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El esquema 10, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 10, se muestra abajo.
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Esquema 10
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13 
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El esquema 11, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 11, se muestra abajo.
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Esquema 11
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130 
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El esquema 12, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 12, se muestra abajo.
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Esquema 12
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El esquema 13, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 13, se muestra abajo.
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Esquema 13
15 
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El esquema 14, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 14, se muestra abajo.
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Esquema 14
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El esquema 15, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 15, se muestra abajo.
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Esquema 15
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17 
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El esquema 16, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 16, se muestra abajo.
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Esquema 16
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18 
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El esquema 17, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 17, se muestra abajo
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Esquema 17
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19 
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El esquema 18, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 18, se muestra abajo.
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Esquema 18
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El esquema 19, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 19, se muestra abajo.
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Esquema 19
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21 
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El esquema 20, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 20, se muestra abajo.
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Esquema 20
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22 
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El esquema 21, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 21, se muestra abajo.
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Esquema 21
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El esquema 22, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 22, se muestra abajo.
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Esquema 22
24
El esquema 23, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 23, se muestra abajo.
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Esquema 23
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El esquema 24, que ilustra el procedimiento del Ejemplo 24, se muestra abajo.
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Esquema 24
26
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales las cuales están, dentro del alcance del convincente juicio médico, apropiadas para utilizar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el oficio. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describe las sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de la invención o por separado por la reacción de una función de base libre con un ácido orgánico apropiado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato nicotinato 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocinato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizadas con dichos agentes como haluros alquilo inferior tales como cloruros de metil, etil, propil, y butil, bromuros y yoduros; dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; haluros de cadena larga tales como decil, lauril, miristil y estearil cloruros, bromuros y yoduros; haluros de arilalquil como benzil y fenetil bromuros y otros. Los productos dispersables o en agua o solubles en aceite se obtienen por consiguiente. Ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen dichos ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición de bases se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de esta invención por la reacción de un ácido carboxílico-que contiene la fracción con una base apropiada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basándose en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y amonio cuaternario no-tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio, y etilamonio entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante necesitado, soluciones reguladoras o propulsores que pueden ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también se contemplan por estar dentro del alcance de esta invención.
Los niveles de dosificación actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar, así como obtener una cantidad del compuesto activo(s), el cual es efectivo para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, las composiciones y el modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que se trata y la condición y previo a la historia médica del paciente que se trata. Sin embargo, esta dentro de la habilidad del oficio para iniciar la dosis del compuesto en niveles inferiores que se requiere para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosificación hasta que el efecto deseado se logra.
Cuando se utiliza en los anteriores tratamientos u otros, una cantidad efectiva terapéuticamente de uno de los compuestos de la presente invención se puede emplear en la forma pura o, donde tales formas existen, en forma de sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco. Como alternativa, el compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad efectiva terapéuticamente" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar desórdenes, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se deberá entender, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención se decidirá por el médico tratante dentro del alcance del juicio médico acertado. El nivel específico de dosis efectiva terapéuticamente para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el desorden que se trata y la severidad del desorden; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidental con el compuesto específico empleado; y como factores bien conocidos en los oficios médicos. Por ejemplo, es adecuadamente dentro de la habilidad del oficio iniciar la dosis del compuesto en niveles inferiores que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosificación hasta que el efecto deseado se logra.
La dosis total diaria de los compuestos de esta invención administrada a un humano o animal inferior puede oscilar de cerca de 0.0001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, la dosis más preferible puede ser en el rango de cerca de 0.001 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis efectiva diaria se puede dividir en dosis múltiples para propósitos de administración; por consiguiente, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplas de estas para hacer la dosis diaria.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención formuladas junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no-tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser especialmente formuladas para la administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a humanos y otros mamíferos vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas), vía bucal o como un atomizador oral o nasal. El término "vía parenteral", como se utiliza aquí, se refiere a un modo de administración, el cual incluye inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrastemal, subcutánea e intraarticular e infusión.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un componente de la presente invención y un diluente fisiológicamente tolerable. La presente invención incluye uno o más compuestos como se describe arriba formulados en composiciones junto con uno o más diluentes, vehículos, adyuvantes o vehículos no-tóxicos fisiológicamente tolerables o aceptables, que colectivamente se refieren en esta, como diluentes, para inyección parenteral, para entrega intranasal, para la administración oral en forma sólida o líquida, para administración rectal o tópica, entre otras.
Las composiciones también se pueden entregar a través de un catéter para una entrega local en un sitio dirigido, vía un stent intracoronario (un dispositivo tubular compuesto de un malla de alambre fino), o vía un polímero biodegradable. Los compuestos también pueden ser complejos de ligandos, 
\hbox{tales como anticuerpos, para una entrega 
dirigida.}
Las composiciones apropiadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones fisiológicamente aceptables, acuosas o no-acuosas estériles y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de vehículos, diluentes, solventes o vehículos acuosos y no-acuosos apropiados incluyen agua, etanol, polioles (propileneglicol, polietileneglicol, glicerol, y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables tales como etil oleato, y apropiadas mezclas de estos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes preservantes, de humectación, de emulsificación, y de repartición. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, aluminio monoestearato y gelatina.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearil etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable reducir la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión líquida del material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco luego depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño cristal y la forma cristalina. Por otra parte, el retraso de la absorción de una vía parenteral de la forma del fármaco administrado se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectable se hacen formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctico-poliglicolido. Dependiendo de la relación del fármaco con el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco se puede controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan entrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones las cuales son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se puede esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene las bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de estériles composiciones sólidas que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de utilizar.
Las formas sólidas de dosificación para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas sólidas de dosificación, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato di calcio y/o a) rellenos o suplementos tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) ligantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o yuca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación tales como alcohol cetílico y glicerol monostearato; h) absorbentes tales como caolina y arcilla bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sodio lauril sulfato y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleados como rellenos en cápsulas de gelatina suave y dura-llenas utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar lácteo así como polietilenglicoles de altos pesos moleculares y similares.
Las formas sólidas de dosificación de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y caparazones tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el oficio de formulación farmacéutica. Pueden opcionalmente contener agentes de opacidad y también pueden ser de una composición tal que, pueden liberar el o los ingrediente(s) activo(s) solos, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de imbibición que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden ser en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas líquidas de dosificación para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas líquidas de dosificación pueden contener diluentes inertes comúnmente utilizados en el oficio tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol becílico, bencil benzoato, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, castor y sésamo), glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitan y mezclas de estos.
Además de los diluentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como de agentes de humectación, de emulsificación y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes de aromatización.
Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos apropiados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por consiguiente se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en el oficio, los liposomas por lo general se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono- o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido no-tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar los liposomas se puede utilizar. Las presentes composiciones en forma de liposoma puede contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y colinas fosfatidil (lecitinas) utilizados por separado o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en el oficio. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se utiliza aquí representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales están, dentro del alcance del acertado juicio médico, apropiados para utilizar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas de los compuestos de la invención, cuando sea posible. Los profármacos de los compuestos de la presente invención se pueden transformar rápidamente in vivo al compuesto principal de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Una discusión minuciosa se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), incorporadas aquí por referencia.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en donde se presentan centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de estos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente a partir de materias primas disponibles comercialmente, las cuales contienen centros asimétricos o quirales o por preparación de mezclas racémicas seguidas por resolución, bien conocidos por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio. Estos métodos de resolución se ilustran por (1) anexo de una mezcla de enantiómeros con un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto puro ópticamente a partir del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no-solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como, agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no-solvatadas para los propósitos de la invención.
En otro aspecto, la presente invención contempla el uso de los compuestos de Fórmula III o sales farmacéuticamente aceptables de estos para la fabricación de un medicamento para inhibir selectivamente el enlace de \alpha4\beta1, integrina con la VCAM-1. La inhibición del enlace puede ser tanto in vitro o in vivo. De acuerdo con un proceso de la presente invención, una célula que expresa la integrina \alpha4\beta1 se expone a una célula que expresa la VCAM-1 en la presencia de una cantidad de inhibición efectiva de un compuesto de la presente invención.
Una célula que expresa la integrina \alpha4\beta1 puede ser un glóbulo blanco que está presente naturalmente, mastocito u otro tipo de célula que naturalmente expresa la \alpha4\beta1 en la superficie celular, o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un poli-nucleótido (por ejemplo, ADN genómico o cADN) que codifica la integrina \alpha4\beta1. En una modalidad preferida especialmente, la integrina \alpha4\beta1 está presente en la superficie de un glóbulo blanco tal como un monocito, un linfocito o un granulocito (por ejemplo, un eosinófilo o un basófilo).
Una célula que expresa la VCAM-1 puede ser una célula que está presente naturalmente (por ejemplo una célula endotelial) o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica la VCAM-1. Los métodos para producir células transfectadas que expresan VCAM-1 son bien conocidos en el oficio.
Cuando VCAM-1 existe en la superficie de la célula, la expresión de esta VCAM-1 preferiblemente se induce mediante las citoquinas inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral -\alpha interleuquina-4 e interleuquina-1\beta.
Cuando las células que expresan la integrina \alpha4\beta1 y la VCAM-1 están en un organismo vivo, un compuesto de la presente invención se administra en una cantidad efectiva con el organismo vivo. Preferiblemente, el compuesto esta en una composición farmacéutica de esta invención. Un proceso de la presente invención es especialmente útil para tratar enfermedades asociadas con la migración incontrolada de glóbulos blancos al tejido dañado. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, asma, arteriosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo al injerto, contacto hipersensibilidad, diabetes tipo I, leucemia, y cáncer del cerebro. La administración preferiblemente se logra vía intravascular, subcutánea, intranasal, transdérmica o entrega oral.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de Fórmula III o sales farmacéuticamente aceptables de estos, para la fabricación de un medicamento para inhibir selectivamente el enlace de integrina \alpha4\beta1 con una proteína que comprende la exposición de la integrina con la proteína en la presencia de una cantidad efectiva de inhibición de un compuesto de la presente invención. En una modalidad preferida, la integrina \alpha4\beta1 se expresa en la superficie de una célula, tanto si está presente naturalmente como una célula transformada para expresar la integrina \alpha4\beta1.
La proteína a la cual la integrina \alpha4\beta1 se une, puede ser expresada tanto en una superficie celular o ser parte de la matriz extracelular. Especialmente las proteínas preferidas son fibronectina o invasina.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el enlace se describe en detalle a partir de ahora en los Ejemplos. Estos Ejemplos se presentan para describir las modalidades preferidas y la conveniencia de la invención y no tienen la intención de limitar la invención a menos que se indique de otra manera en las reivindicaciones anexas a esta.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el enlace se describe en detalle a partir de ahora en los Ejemplos. Estos Ejemplos se presentan para describir las modalidades preferidas y la utilidad de la invención y no tienen la intención de limitar la invención a menos que se indique de otra manera en las reivindicaciones anexas a estas.
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Ejemplo 1
Síntesis del ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico (10)
Etapa Uno
El compuesto 1 (20.8 g, 135 mmol) se disolvió en metanol (270 mL) y se adicionó paladio sobre carbón (10% de Pd de peso en base seca, tipo Degussa E101 NE/W, \sim50% contenido de agua, 5.75 g, 2.7 mmol Pd). La atmósfera se reemplazó con hidrógeno (alternar entre vacío e hidrógeno desde un globo cinco veces), la mezcla se agitó durante la noche, luego se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se llevó en una mezcla 1:1 hexanos: acetato de etilo y se lavó con una mezcla 4:1 de agua y NaHCO_{3} saturado, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 2 (12.43 g, 74%) como un sólido de color blanco. Este material se utilizó sin purificación.
Etapa Dos
El compuesto 2 (2.64 g, 21.3 mmol) se disolvió en diclorometano (50 mL) y se enfrío a 0ºC. La solución fría se trató secuencialmente con trietilamina (3.6 mL, 25.6 mmol) y trimetilacetil cloruro (2.90 mL, 23.4 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, luego se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se sometió a partición entre diclorometano y NaOH acuoso (2N). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 3 (3.33 g, 75%).
Etapa Tres
El compuesto 3 (0.50 g, 2.4 mmol) se disolvió en THF seco, (9.6 mL) y TMEDA (1.1 mL, 7.2 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La solución resultante se enfrío entre -20 y -10ºC y se trató secuencialmente con n-butillitio (1.6 M en hexanos 2.25 mL) y t-butillitio (1.7 M en pentano, 2.1 mL) gota a gota vía jeringa. Después de 30 minutos la temperatura del baño se dejó llegar entre -5 y 0ºC y se trató con etil yoduro vía una jeringa (0.77 mL, 9.6 mmol). La solución se agitó a 0ºC por 2 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con metanol y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por filtración a través de silica gel, eluyendo con 3:1 hexanos: acetato de etilo y luego la recristalización a partir de hexanos para producir el compuesto 4 (0.32 g, 56%).
Etapa Cuatro
El compuesto 4 (0.32 g, 1.3 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (4.5 mL) y se trató con yoduro de potasio (0.65 g, 3.9 mmol). La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite regulado a 115ºC por 1.0 hora. La mezcla se enfrío, diluyó con agua y se ajustó a pH 6 utilizando NaOH 2N y HCl 2N. La mezcla se extrajo con cloroformo (4 veces). Los extractos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 5 (0.25 g, 86%) como un sólido de color blanco. Este material se utilizó sin otra purificación.
Etapa Cinco
El compuesto 5 (0.25 g, 1.1 mmol) se disolvió en THF (45 mL) y se trató gota a gota con una solución de potasio bis(trimetilsilil)amida (0.5 M en tolueno, 2.7 mL) a 0ºC. La solución resultante se trató con 2-clorobencilbromuro (0.16 mL, 1.2 mmol) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sometió a partición entre HCl 2N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución 4:1 intercambiando a 2:1 hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto 6 (0.16 g, 41%).
Etapa Seis
El compuesto 6 (0.16 g, 0.46 mmol) se suspendió en 1:1 agua:HCl concentrado (4.6 mL). La suspensión se llevó a reflujo por 4 horas, durante dicho tiempo el compuesto se disolvió. La mezcla se enfrío, diluyó con agua y se extrajo con dietil éter. La capa acuosa se ajustó básica con exceso de solución saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 7 (0.081 g, 67%).
Etapa Siete
El compuesto 7 (0.080 g, 0.30 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (1.2 mL) y DIPEA (0.115 mL, 0.66 mmol) y se enfrío a 0ºC. La solución fría se trató rápidamente con una solución de fosgeno (1.93 M en tolueno, 0.170 mL, 0.33 mmol). Después de 30 minutos una solución del compuesto 8 (0.068 g, 0.33 mmol) en 1,2-dicloroetano (0.5 mL) se adicionó rápidamente vía jeringa. La mezcla resultante se calentó a 55ºC. por 1 hora. La mezcla se sometió a partición entre diclorometano y HCl 2N. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto 9 (0.110 g, 74%).
Etapa Ocho
El compuesto 9 (0.11 g, 0.22 mmol) se disolvió en THF:H_{2}O 2:1 (0.88 mL) y se trató con una solución de NaOH 2N (0.33 mL). Se adicionó metanol gota a gota hasta que una solución homogénea se obtuvo. La mezcla se agitó por 20 minutos, se diluyó con agua y se lavó con éter etílico. La capa acuosa se acidificó con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró para dar el ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico (10, 0.095 g, 92%).
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Ejemplo 2
Síntesis del ácido (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico (15)
Etapa Uno
A una suspensión del compuesto 11 (1.0 g, 5.9 mmol) y K_{2}CO_{3} (2.40 g 17.6 mmol) en acetona (50 mL) se le adicionó bencilbromuro (2.31 g, 13.5 mmol). Después del reflujo durante la noche, la reacción se enfrío y la mezcla se sometió a partición entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con HCl diluido y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 12 (1.60 g, 80%).
Etapa Dos
El compuesto 12 (0.30 g, 0.86 mmol), polvo de zinc (0.30 g, 4.6 mmol) y NH_{4}Cl saturado acuoso (0.30 mL) se mezclaron en MeOH (18 mL). Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora antes de adicionar zinc adicional (0.30 g, 4.6 mmol). La mezcla heterogénea resultante se sometió a reflujo durante la noche. Después de la filtración de la mezcla caliente y la concentración del filtrado bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 13 (0.18 g, 66%).
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Etapa Tres
El compuesto 13 (0.30 g, 0.94 mmol.) y DIPEA (0.40 mL, 2.3 mmol.) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se enfrío a 0ºC. Se adicionó fosgen (1.9 M en tolueno, 0.55 mL, 1.0 mmol) a la solución gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC por 15 minutos antes se adicionó el compuesto 8 (0.19 g, 0.94 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego se vertió en acetato de etilo y se lavó con NaHC0_{3} saturado acuoso, HCl 1N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 incrementando a 1:2 para dar el compuesto 14 (0.33 g, 64%).
Etapa Cuatro
Una solución del compuesto 14 (0.33 g, 0.6 mmol) en THF (6 mL) se trató con NaOH 2N (2 mL). Se adicionó MeOH hasta que se logró una solución homogénea. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se vertió en H_{2}O (50 mL). La capa acuosa se lavó con dietil éter (dos veces), y luego se acidificó con HCl 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el ácido (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico 
\hbox{(15, 0.26 g, 90%) como un sólido de color
blanco-crema. Punto de fusión:
124-126ºC.}
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Ejemplo 3
Síntesis del ácido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico (22)
Etapa Uno
A una solución del compuesto 11 (10.00 g, 58.8 mmol) en DMF anhidro (120 mL) a 0ºC se le adicionó NaH (dispersión 60% en aceite mineral, 5.40 g, 135 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC por 15 minutos antes de la adición del 2-clorobencilcloruro (12.3 g, 76.4 mmol). Después de agitar a 55ºC durante la noche, la mezcla se vertió en agua helada y se lavó con Et_{2}O dos veces. La capa acuosa se acidificó y la filtración del precipitado resultante suministra el compuesto 16 (14.7 g, 85%).
Etapa Dos
A un matraz que contiene el compuesto 16 (8.00 g, 28.6 mmol) sellado con un septo de goma y un globo a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se adicionó POCl_{3} (30.0 ml, 322 mmol) vía jeringa. La línea de nitrógeno se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 70ºC, luego se vertió sobre hielo (300ml) y se agitó por 30 minutos. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (300 ml) y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 17 (7.3g, 86%) como un sólido de color marrón oscuro.
Etapa Tres
A un matraz de 250 ml equipado con condensador y septo de goma adaptado con un globo, se adicionaron una solución del compuesto 17 (2.1g, 7.05 mmol), metanol (55 ml) e hidróxido de amonio acuoso (28-30%, 70.0 ml, 1.14 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65ºC por 60 horas abierto solo al balón. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto 18 (1.5 g, 76%) como un sólido de color marrón.
Etapa Cuatro
A una solución del compuesto 18 (0.3g, 1.02 mmol) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente, se le adicionaron secuencialmente cloruro de amonio saturado acuoso (2 ml) y polvo de zinc (0.30 g, 4.6 mmol). Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, se le adicionó, zinc adicional (0.30 g, 4.6 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró caliente y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a partición entre acetato de etilo y NaOH 1N. La solución se filtró y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto 19 (0.21g, 78%) como un sólido de color marrón.
Etapa Cinco
Una solución del compuesto 19 (0.10 g, 0.38 mmol), NMM (0.040 mL, 0.38 mmol) y el compuesto 20 (0.14 g, 0.38 mmol) en DMF anhidro (5 mL) se calentó a 50ºC durante la noche. La mezcla se enfrío y diluyó con acetato de etilo (60 mL). La capa orgánica se lavó con NaOH 0.5N (3 x 30 mL) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en silica gel, eluyendo con CHCl_{3}:MeOH 9:1 incrementando a 17:3 para dar el compuesto 21 (0.120 g, 65%) como una espuma de color amarillo.
Etapa Seis
Una solución del compuesto 21 (0.120 g, 0.25 mmol) en THF (6 mL) se trató con NaOH 2N (2 mL). Se adicionó metanol hasta que se logró una solución homogénea. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se vertió en H_{2}O (50 mL). La capa acuosa se lavó con dietil éter (dos veces), y luego se acidificó con HCl 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el ácido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)-carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico (22, 0.100 g, 89%) Como un sólido de color blanco-crema. Punto de fusión: 145-147ºC.
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Ejemplo 4
Síntesis del ácido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(metiloxi)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
Etapa Uno
A una solución del compuesto 23 (10.00 g, 64.0 mmol) en DMF anhidro (130 mL) a 0ºC se le adicionó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 5.90 g, 147 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC por 15 minutos antes de la adición del 2-clorobencilcloruro (13.4 g, 83.3 mmol). Después de agitar a 55ºC durante la noche, la mezcla se vertió en agua helada y se lavó con Et_{2}O (dos veces). La capa acuosa se acidificó y la filtración del precipitado resultante suministra el compuesto 24 (13.5 g, 75%).
Etapa Dos
Una suspensión del compuesto 24 (1.0 g, 3.6 mmol), K_{2}CO_{3} (0.85 g, 6.2 mmol) y Mel (1.18 g, 8.3 mmol) en acetona (20 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso, HCl 1N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el Compuesto 25 (0.74 g, 70%).
El ácido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(metiloxi)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico se preparó a partir del compuesto 25 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3. MS: Calculado: (M+H)^{+} = 469.93; Encontrado: (M+H)^{+} = 470.01.
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Ejemplo 5
Síntesis del ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
Etapa Uno
El compuesto 3 (0.65 g, 3.1 mmol) se disolvió en THF seco (12.4 mL) y TMEDA (0.90 mL, 6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La solución resultante se enfrío entre -15 y -10ºC y se adicionó n-butillitio (1.6 M en hexanos, 7.75 mL, 12.4 mmol) gota a gota vía jeringa. Después de 1.5 horas, una solución de N-fluorobencenosulfonimida (1.07g, 3.4 mmol) en THF (5 mL) se adicionó a la solución fría, rápidamente vía jeringa. La solución se agitó a 0ºC por 1 hora, luego a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con cloroformo (4 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía, (SiO2, tapón de gel, utilizando hexanos:acetato de etilo 4:1 cambiando a 3:1) para producir el compuesto 26 (0.177 g, 25%).
El ácido (3S)-3-{[({1-[(2-Clorofenil)metil]-4-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico se preparó a partir del Compuesto 26 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. MS: Calculado: (M+H)^{+} = 458.12; Encontrado: (M+H)^{+} = 458.01.
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Ejemplo 6
Síntesis del ácido (3S)-4-cloro-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
Etapa Uno
El compuesto 3 (0.65 g, 3.1 mmol) se disolvió en THF (21 mL) y TMEDA (1.20 mL, 7.75 mmol) y se enfrío a -15ºC. La solución se trató con n-butillitio (1.6 M en hexanos, 4.8 mL, 7.8 mmol). La mezcla se mantuvo entre -20 y -10ºC por 1 hora, luego se enfrió a -78ºC. Se adicionó N-clorosuccinamida sólida (0.45 g, 3.4 mmol) mientras que el aparato estuvo bajo un flujo positivo de nitrógeno. La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente luego se agitó durante la noche. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con cloroformo (4 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se volvió a cristalizar a partir de hexanos para dar el compuesto 27 (0.25 g, 33%).
El ácido (3S)-4-Cloro-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico se preparó a partir del compuesto 27 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 7
Síntesis del ácido (3S)-4-bromo-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
Etapa Uno
El compuesto 3 (2.00g, 9.6 mmol) se disolvió en THF seco (32 mL) y TMEDA (2.20 mL, 14.4 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La solución resultante se enfrío entre -20 y -10ºC y n-butil litio (1.60 M en hexanos, 18.0 mL, 28.8 mmol) se adicionó gota a gota vía jeringa. Hasta la finalización de la adición, la solución se enfrío a -78ºC y se le adicionó bromo (0.49 mL, 10.5 mmol) gota a gota vía jeringa. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche, luego se apagó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar a partir de hexanos para dar el compuesto 28 (1.32 g, 48%) como un sólido de color blanco tostado.
El ácido (3S)-4-Bromo-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico se preparó a partir del compuesto 28 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 8
Síntesis del ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico (32)
Etapa Uno
A una solución del compuesto 24 (1.5 g, 5.3 mmol) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente, cloruro de amonio saturado (1.5 mL) y polvo de zinc (1.5 g, 23 mmol) se adicionaron secuencialmente. Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, se adicionó polvo de zinc adicional (1.5 g, 23 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se adicionó HCl (1N) al residuo resultante hasta que el pH fue aproximadamente 4 y el precipitado resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto 29 (0.80 g, 57%) como un sólido de color marrón.
Etapa Dos
Una solución del compuesto 29 (0.26 g, 1.0 mmol) y CDI (0.25 g, 1.6 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 70ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1N (3 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 30 (0.14 g, 50%) como un sólido de color marrón.
Etapa Tres
Una solución del compuesto 30 (0.1 g, 0.36 mmol) y el compuesto 8 (0.082 g, 0.40 mmol) en DMF anhidro (5 mL) se calentó a 70ºC durante la noche. La mezcla se enfrío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1N (3 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}), eluyendo con CHCl_{3}:MeOH 9:1 para dar el compuesto 31 (0.17 g, 97%).
Etapa Cuatro
Una solución del compuesto 31 (0.170 g, 0.35 mmol) en THF (3 mL) se trató con NaOH 2N (1 mL). Se adicionó metanol hasta que se logró una solución homogénea. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se vertió en H_{2}O (50 mL). La capa acuosa se lavó con dietil éter (dos veces), y luego se acidificó con HCl 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil) propanoico (32, 0.150 g, 94%) Como un sólido de color blanco-crema. Punto de fusión: 113-115ºC.
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Ejemplo 9
Síntesis del ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
Etapa Uno
El compuesto 33 (preparado a partir del compuesto 28 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, 0.20 g, 0.50 mmol) se disolvió en DMF (1.8 mL) y agua (0.7 mL) y se trató con K_{3}PO_{4} (0.39 g, 1.86 mmol) y ácido fenil borónico (0.113 g, 0.93 mmol). La mezcla resultante (cambiando entre vacío y nitrógeno 5 veces), luego se adicionó tetrakis(trifenilfosina)paladio(O) (8.7 mg, 0.050 mmol). La mezcla se desoxigeno como antes y se calentó a 90ºC durante la noche. La mezcla se enfrío, diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron a través de silica gel y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua:HCl concentrado 1:1 (2 mL) y acetonitrilo (0.5 mL). La suspensión se llevó a reflujo por 1 hora, luego se enfrió, y se sometió a partición entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado acuoso. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexanos/acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto 34 (0.115 g, 94%). Este material se utilizó sin purificación.
El ácido (3S)-3-{[({1-[(2-Clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico se preparó a partir del Compuesto 34 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): 2.25 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 4.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.40 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.49 (m, 3H).
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Ejemplo 10
Síntesis del ácido (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico (43)
Etapa Uno
El compuesto 35 (2.00 g 18.2 mmol) se disolvió en 30 mL de metanol seco. A esto se le adicionó bencilamina (1.97 g 18.2 mmol) y trietilamina (2.0 g 20.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC por 3 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a partición entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 36 (2.3 g,
82%).
Etapa Dos
A una solución del compuesto 37 (3.50 g, 26.5 mmol) en etanol (10 mL) y piridina (5 mL) se adicionó isovaleraldehído (2.8 mL 27 mmol) y piperidina (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a partición entre HCl 2N (15 mL) y acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto 38 (3.6 g, 67%).
Etapa Tres
Una solución del compuesto 38 (2.5 g, 12.48 mmol) y el compuesto 36 (2.52 g, 13.7 mmol) en metanol seco (25 mL) se calentó a reflujo vigoroso por 3 horas, se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en silica gel eluyendo con hexanos:acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto 39 (2.75 g, 69%).
Etapa Cuatro
A una solución del compuesto 39 (2.5 g, 7.9 mmol) en CCl_{4} (15 mL) se le adicionó NBS (1.4 g, 8.0 mmoL), K_{2}CO_{3} (11.0 g, 80.0 mmol), y benzoil peróxido (50 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en silica gel eluyendo con hexanos:acetato de etilo 3:1 para dar el compuesto 40 (0.62 g, 25%).
Etapa Cinco
El compuesto 40 (0.60 g, 1.9 mmol) se trató con NaOH 2N (5mL) y THF (3 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se acidificó con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 41 (560 mg,
98%).
\newpage
Etapa Seis
A una solución del compuesto 41 (0.56 g, 1.86 mmol) en benceno seco (10 mL), se le adicionaron difenilfosforilazida (0.56 g, 2.0 mmol) y trietilamina (2.02 g, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC por 1 hora luego se adicionó, una solución del compuesto 8 (0.39 g, 1.9 mmol) en benceno (2 mL). La reacción se agitó a 90ºC por 1 hora adicional, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 10% de cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en silica gel, eluyendo 
\hbox{con acetato de etilo:hexano 7:3 para dar
el compuesto 42 (0.38 g, 40%).}
Etapa Siete
A una solución del compuesto 42 (0.35 g 0.7 mmol) en mezcla 1:1 de THF:MeOH (8 mL) se le adicionó NaOH 2N (8 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, se acidificó con HCl 2N (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el ácido (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico (43, 250 mg, 75%). MS: Calculado: (M+H)^{+} = 477.25 m/z; Encontrado: (M+H)^{+} = 477.17 m/z.
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Ejemplo 11
Síntesis del ácido (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
Etapa Uno
Una solución del compuesto 36 (2.3 g, 15.5 mmol) y el compuesto 44 (3.36 g, 15.5 mmol) en etanol absoluto (35 mL) se sometió a reflujo por 3 horas y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en silica gel, eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 para dar el compuesto 45 (1.87 g, producción del 55%).
El ácido (3S)-3-[({[2-Metil-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico se preparó a partir del compuesto 45 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 10. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.30 (m, 5H), 8.50 (s, 1H).
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Ejemplo 12
Síntesis del ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
Etapa Uno
A una solución del compuesto 46 (preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, 0.50 g, 1.8 mmol) en THF (10 mL) a 0ºC se le adicionó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.23 g, 5.1 mmol). La mezcla se agitó por 10 minutos a 0ºC, luego se le adicionó etil isocianato (0.65 g, 9.15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente sobre el fin de semana, se apagó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 47 (0.60 g). Este material se utilizó sin purificación.
El ácido (3S)-3-{[({1-[(2-Clorofenil) metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico se preparó a partir del compuesto 47 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3. Punto de fusión: 128-130ºC.
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Ejemplo 13
Síntesis del ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
Etapa Uno
A una solución del compuesto 48 (2.00 g, 9.70 mmol) en DMF anhidro (25 mL) a 0ºC se le adicionó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.89 g, 22 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC por 15 minutos antes de la adición de 2-clorobencilcloruro (2.03 g, 12.6 mmol). Después de agitar a 55ºC durante la noche, la mezcla se vertió en agua helada y se lavó con Et_{2}O (dos veces). La capa acuosa se acidificó y la filtración del precipitado resultante suministra el compuesto 49 (3.45 g). Este material se utilizó sin purificación.
El ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico se preparó a partir del compuesto 49 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8. Punto de fusión: 134-136ºC.
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Ejemplo 14
Síntesis del ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico (56)
Etapa Uno
A una suspensión del compuesto 51 (1.67 g, 9.81 mmol) en DMF (33 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se adicionaron secuencialmente 2-clorobencilamina (1.30 mL, 10.8 mmol) y EDCI (2.35 g, 12.3 mmol). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 5 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N, H_{2}O (3 veces), NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 52 (2.55 g, 100%) como un sólido de color amarillo pálido.
Etapa Dos
Una solución del compuesto 52 (555 mg, 2.17 mmol) y 3-dimetilamino-2-metilpropenal (738 mg, 6.5 mmol) en etanol absoluto (4.3 mL) y ácido acético glacial (0.22 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N (dos veces), H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La presión se purificó por cromatografía en silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 7:3 incrementando a 1:1 y finalmente hexanos:acetato de etilo:metanol 19:19:2 para producir compuesto 53 (182 mg, 27%) como un aceite de color amarillo.
Etapa Tres
A una solución del compuesto 53 (167 mg, 0.55 mmol) en THF (3 mL), se le adicionaron NaOH 2N (1 mL) y metanol (2 mL). La mezcla resultante se agitó por 15 minutos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con éter etílico. La capa acuosa se acidificó con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 54 (139 mg, 91%) como un sólido de color blanco.
Etapa Cuatro
A una suspensión del compuesto 54 (175 mg, 0.63 mmol) en THF (6.7 mL) y DIPEA (0.23 mL, 1.34 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seca, se adicionó DPPA (0.29 mL, 1.34 mmol) vía jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego se calentó a reflujo por 3.5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y una solución del compuesto 8 (278 mg, 1.34 mmol) en THF (6.0 mL) se adicionó vía una cánula junto con un aclarado de THF (0.7 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N (dos veces), NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 7:3 luego 3:2 y finalmente 1:1 para producir el compuesto 55 (60 mg, 20%) como un aceite incoloro.
Etapa Cinco
A una solución del compuesto 55 (60 mg, 0.12 mmol) en THF (3 mL), se le adicionaron 0.19 NaOH 2N (0.65 mL, 0.12 mmol) y metanol (2 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, luego se diluyó con H_{2}O. Los solventes orgánicos se retiraron bajo presión reducida y la mezcla acuosa resultante se extrajo con éter etílico. La fase acuosa se liofilizó para dar el ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico, sal de sodio (56, 56 mg, 95%) Como un sólido de color blanco-crema. MS: Calculado para (C_{24}H_{23}ClN_{3}O_{4}): 452.14 m/z; Encontrado: 451.99 m/z.
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Ejemplo 15
Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(2-tienilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico (62)
Etapa Uno
A una solución de 2-tiofenometanol (1.015 g, 8.89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (17.8 ml) se enfrió a ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionaron secuencialmente trietilamina (2.98 ml, 21.4 mmol) y metanosulfonil cloruro (0.69 ml, 8.9 mmol) con jeringa. La mezcla resultante se agitó a 0ºC por 15 minutos, luego se adicionaron 2-hidroxi-3-nitropiridina (1.496 g, 10.7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (catalítica). La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N, H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el 58 (395 mg) como un sólido ceroso de color amarillo. Este material se utilizó sin purificación.
Etapa Dos
A una solución de 58 (330 mg, 1.40 mmol) en ácido acético glacial (6.6 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó polvo de hierro (154 mg, 2.8 mmol, -325 malla). La solución resultante se calentó a 60ºC en un baño de aceite con agitación vigorosa por 20 minutos. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 incrementando a hexanos:acetato de etilo 1:3 para producir el 59 (188 mg, 12% para dos etapas) como un sólido verdoso.
Etapa Tres
A una solución de 59 (111 mg, 0.54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2.7 ml) fría a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionaron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (0.23 ml, 1.30 mmol) y fosgeno (0.31 ml, 1.9M en tolueno, 0.59 mmol) con jeringa. La mezcla resultante se agitó a 0ºC por 15 minutos, luego se adicionó una solución de \beta-amino éster 60 (167 mg, 0.70 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2.7 ml) con cánula junto con un aclarado de CH_{2}Cl_{2} (1.0 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó por 2 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N, H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 para producir el 61 (231 mg, 91%) como una espuma de color púrpura.
Etapa Cuatro
A una solución del éster de 61 (227 mg, 0.48 mmol) en THF (6 ml) a temperatura ambiente, se le adicionaron NaOH (2 ml, 2N en H_{2}O, 4 mmol) y metanol (lo suficiente para dar una solución clara, aproximadamente 2 ml). La mezcla resultante se agitó por 15 minutos, luego se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl (2N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el 62 (191 mg, 90%) como un sólido de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}) \delta2.63 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.99 (dt, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.98 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 7.5, 7.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.5, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
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Ejemplo 16
Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2-tienilmetil)hexahidro-3-piridinil]amino}carbo- nil)amino]propanoico (68)
Etapa Uno
A una solución de N-\alpha-ter-butoxicarbonil-N-\delta-benziloxicarbonil-L-ornitina 63 (1.00 g, 2.73 mmol) y carbonato de cesio (1.33 g, 4.1 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó con jeringa yodometano (0.22 ml, 3.3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H_{2}O, 10% de Na_{2}S_{2}O_{5}, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el éster 64 (1.21g) como un aceite de color amarillo pálido. Este material contenía DMF pero se utilizó sin purificación.
Etapa Dos
A una solución de 64 (0.86 g de material crudo preparado en el procedimiento previo, 1.94 mmol teórico) en metanol (10 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó paladio sobre carbón vegetal (300 mg, 10% de Pd, Degussa tipo E101 NE/W, humedad, 50% de agua en peso). La atmósfera de nitrógeno se reemplazó por hidrógeno (alternar cinco veces entre vacío e hidrógeno suministrado por el globo) y la mezcla se agitó a 0ºC por 30 minutos luego se filtró directamente en un matraz que contiene 2-tiofenocarboxaldehído (177 mg, 1.58 mmol). La mezcla se concentró (baño de agua a temperatura ambiente) y el residuo se llevó en dicloroetano (6 ml). A esta solución, se le adicionó sodio triacetoxiborohidruro (479 mg, 2.26 mmol) y la mezcla se agitó por 2 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 veces) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de silica gel, eluyendo con hexanos: acetato de etilo 7:3 para producir la lactama 65 (75 mg, 12% por dos etapas) como un aceite
incoloro.
\newpage
Etapa Tres
A un matraz que contiene 65 (89 mg, 0.29 mmol) sellado con un septo de goma a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó con jeringa HCl (7.2 ml, 4.0M en dioxano, 28.8 mmol). La aguja del nitrógeno se retiró y la mezcla en el matraz sellado se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar la amina 66 (60 mg, 100%) como un aceite 
\hbox{de color ligeramente amarillo. Este
material se utilizó sin purificación.}
Etapa Cuatro
A una solución de \beta-amino éster 60 (75 mg, 0.32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.6 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se adicionó carbonildiimidazol (51 mg, 0.32 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos y una solución de amina 66 (60 mg, 0.29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.6 ml) se adicionó con cánula junto con un aclarado de CH_{2}Cl_{2} (0.2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 días, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N (2 veces), H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 incrementando a hexanos:acetato de etilo 2:3 para producir la urea 67 (110 mg, 80%).
Etapa Cinco
A una solución de urea 67 (108 mg, 0.23 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se le adicionaron NaOH (1 ml, 2N en H_{2}O, 2 mmol) y metanol (lo suficiente para dar una solución clara, aproximadamente 2 ml). La mezcla resultante se agitó por 15 minutos, luego se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl (2N) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el 68 (92 mg, 90%) como una espuma de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}) \delta1.45 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.25 (m traslapado H_{2}O, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.59 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J =15.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 12.06 (br. s, 1H).
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Ejemplo 17
Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2-tienilmetil)tetrahidro-1H-pirrol-3-il]amino} carbonil)amino]propanoico (74)
Etapa Uno
A una solución de N-ter-butoxicarbonil-ácido L-aspártico \alpha-bencilester (2.10 g, 6.5 mmol) en dimetoxietano (15 ml) se enfrió a -15ºC (temperatura del baño) bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionaron secuencialmente con jeringa 4-metilmorfolina (0.71 ml, 6.5 mmol) e isobutil cloroformato (0.84 ml, 6.5 mmol). La mezcla resultante se agitó por 2 minutos, luego se filtró, lavando la torta sólida con dimetoxietano (10 ml). El filtrado se volvió a enfriar a -15ºC (temperatura del baño) y una solución de sodio borohidruro (370 mg, 9.7 mmol) en H_{2}O (3 ml) se adicionó seguido inmediatamente por la adición de H_{2}O (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con HCl frío (0ºC) (0.2N), H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el 69 (2.50 g) como un aceite incoloro. Este material contiene algo del anhídrido-mezclado sin reducir, pero se utilizó sin purificación.
Etapa Dos
A una solución de oxalil cloruro (2.4 ml, 2.0 M en CH_{2}Cl_{2}, 4.8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) fría a -65ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó una solución de metilsulfóxido (0.55 ml, 7.8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) con jeringa. La mezcla resultante se agitó a -65ºC por 15 minutos, luego una solución del alcohol 69 (1.00 g, 3.2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (29 ml) se adicionó con cánula junto con un aclarado de CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla se agitó a -65ºC por 3 horas, luego se dejó calentar a -20ºC (temperatura del baño). Se adicionó trietilamina (0.96 ml, 6.9 mmol), seguido por H_{2}O (20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el aldehído 70 como un sólido de color blanco. Este material se utilizó inmediatamente sin purificación.
Etapa Tres
A una solución del aldehído 70 crudo (3.2 mmol teórico) y 2-aminometiltiofeno (402 mg, 3.55 mmol) en dicloroetano (13 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó sodio triacetoxiborohidruro (959 mg, 4.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 para producir la lactama 71 (220 mg, 23% por 3 etapas) como un sólido de color blanco.
Etapa Cuatro
A una solución de 71 (220 mg, 0.74 mmol) en dioxano (1.5 ml) sellada con un septo de goma a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó con jeringa HCl (1.50 ml, 4.0M en dioxano, 6.0 mmol). La aguja de nitrógeno se retiró y la mezcla en el matraz sellado se agitó por 5 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar la amina 72 (129 mg, 89%) como un aceite de color ligeramente amarillo. Este material se utilizó sin purificación.
Etapa Cinco
A una solución de amina 72 (123 mg, 0.63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1.5 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se adicionó carbonildiimidazol (112 mg, 0.69 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos y una solución de \beta-amino éster 60 (164 mg, 0.69 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.8 ml) se adicionó con cánula junto con un aclarado de CH_{2}Cl_{2} (0.2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N (2 veces), H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de silica gel, eluyendo con cloroformo:metanol 49:1 para producir la urea 73 (230 mg, 80%) como un aceite incoloro, el cual lentamente se solidifica en reposo.
Etapa Seis
A una solución de urea 73 (230 mg, 0.50 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se adicionaron NaOH (1 ml, 2N en H_{2}O, 2 mmol) y metanol (1 ml). La mezcla resultante se agitó por 1 hora, luego se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl (2N) y se extrajo con acetato de etilo. El capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el 74 (181 mg, 84%) como una espuma de color blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}) \delta 1.64 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 12.10 (br. s, 1H).
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Ejemplo 18
Síntesis del ácido (3S)-3-[({[5-cloro-2-hidroxi-3-(fenilmetil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
Etapa Uno
A una mezcla de 2-fenilmetil-3-clorofenol (5.00 g, 22.9 mmol) en Et_{2}O (20 mL) y 6N HCl (50 mL), se le adicionaron secuencialmente KNO_{3} (2.30 g, 22.9 mmol) y NaNO_{2} (20 mg, catalítica). La mezcla resultante se agitó por 2 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el 99 (6.0 g, 100%).
Etapa Dos
A una solución de 99 (6.0 g, 22.8 mmol) en metanol (360 mL), se le adicionaron polvo de zinc (6.0 g, 92 mmol) y NH_{4}Cl saturado acuoso (6 mL). La mezcla heterogénea resultante se sometió a reflujo durante la noche. Después de filtrar la mezcla caliente y concentrar el filtrado bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 100 (2.93 g, 55%).
Etapa Tres
A una solución de 25 (0.20 g, 0.96 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se adicionaron DIPEA (0.40 mL, 2.4 mmol) y fosgeno (1.93 M en tolueno, 0.60 mL, 1.2 mmol) secuencialmente. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó por 20 minutos, luego se volvió a enfriar a 0ºC. A esta mezcla, se le adicionó gota a gota una solución de 100 (0.25 g, 1.1 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 9:1 e incrementando a 5:1 para dar el 101 (60 mg, 12%).
El ácido (3S)-3-[({[5-Cloro-2-hidroxi-3-(fenilmetil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico se preparó a partir de 101 por procedimientos descritos en el Ejemplo 1. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}) 2.26 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 15.8, 8.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.00-7.70 (m, 13H), 11.95 (br. s, 1H).
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Ejemplo 19
Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({butil[2,5-dioxo-1-(fenilmetil)tetrahidro-1H-pirrol-3-il]amino} carbonil)amino]propanoico
Etapa Uno
Una solución de N-bencilmaleimida (2.60 g, 13.9 mmol) y n-butilamina (1.00 g, 13.7 mmol) en THF (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 4:1 incrementando a 2:1 para dar el 102 (3.25 g, 90%).
El ácido (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[({butil[2,5-dioxo-1-(fenilmetil)tetrahidro-1H-pirrol-3-il]amino}carbo-
nil)amino]propanoico se preparó a partir de 102 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. MP: 80-85ºC.
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Ejemplo 20
Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[1-(cyaopentilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}car- bonil)amino]propanoico
Etapa Uno
A una solución de 2-hidroxi-3-nitropiridina (200 mg, 1.4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (14 mL) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó ciclopentanometanol (178 mg, 1.78 mmol) seguido por trifenilfosfina (551 mg, 2.1 mmol). La solución se agitó a 0ºC por 15 minutos y se adicionó gota a gota dietil azodicarboxilato (366 mg, 2.1 mmol) vía jeringa. La reacción se dejó agitar a 0ºC por una hora y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con metanol (20 mL) y se lavó con agua (dos veces). La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 para proporcionar 103 (299 mg, 96% de producción) como un sólido de color amarillo.
El ácido (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[({[1-(ciclopentilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico se preparó a partir de 103 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 1.2-1.7 (m, 8H), 2.34 (m, 1H), 2.81 (dd, J =, 1H), 2.95 (dd, J =, 1H), 3.92 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 6.30 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.68-7.00 (m, 5H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).
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Ejemplo 21
Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({3-[(2-tiofenilmetil)amino]fenil}amino)carbonil]amino}propa- noico
Etapa Uno
A una solución de 2-tiofenocarboxaldehído (0.48 g, 4.0 mmol) en diclorometano se le adicionó 3-nitroanilina (0.51 g, 3.7 mmol). La solución se concentró a sequedad y se llevó en 1,2-dicloroetano (16 mL). Tamices moleculares (3\ring{A}, 1.1 g) se adicionaron seguidos por NaBH(OAC)_{3} (1.01 g, 4.8 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el 104 (0.72 g, 84%).
Etapa Dos
A una solución de 104 (0.30 g, 1.3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5.2 mL) y trietilamina (0.215 mL, 1.5 mmol) a 0ºC se adicionó anhídrido trifluoroacético (0.193 mL, 1.4 mmol). La solución se agitó 15 minutos a 0ºC, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó por unos 15 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl 2N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el 105 (0.38 g, 100%) como un sólido de color amarillo.
Etapa Tres
A una solución de 105 (0.38 g, 1.4 mmol) en etanol (2.6 mL) y ácido acético (2.6 mL) a temperatura ambiente, polvo de Fe (0.36 g, 6.5 mmol) se adicionó y la suspensión se agitó vigorosamente a 40ºC hasta que la TLC indicó el consumo completo de 105. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando con cloroformo. El filtrado se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y la capa de cloroformo se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en silica gel (gradiente de elución hexanos:acetato de etilo 6:1 a 4:1) para dar el compuesto 106 (0.102 g, 25%).
El ácido (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-{[({3-[(2-tiofenilmetil)amino]fenil}amino)carbonil]amino}propanoico se preparó a partir de 106 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}) 2.50 (m, 2H traslapado DMSO), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.94 (m, 2H), 6.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 8.8, 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H).
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Ejemplo 22
Síntesis del ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-difluoro-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
Etapa Uno
A una solución de (1S,2R,5S)-(+)-metil (R)-p-toluenosulfinato (3.00 g, 10.2 mmol) en THF (25.5 mL) fría a -78ºC, se le adicionó litio bis(trimetilsilil)amida (1.0 M en THF, 15.3 mL) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, luego se enfrío a 0ºC. Se adicionaron rápidamente piperonal (3.06 g, 20.4 mmol) y CsF (3.10 g, 20.4 mmol) y la suspensión se agitó 36 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar a partir de hexanos y diclorometano para dar el compuesto 108 (1.36 g, 46%).
Etapa Dos
Etil bromodifluoroacetato (0.78 mL, 6.1 mmol) se adicionó a una suspensión de polvo de Zn (2.00 g, 30.5 mmol) en THF (20.2 mL) y se sometió a reflujo por 15 minutos. La suspensión se enfrío a 0ºC y se adicionó 108 (0.87 g, 3.0 mmol). La suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se apagó con una cantidad mínima de NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en silica gel (gradiente de elución hexanos:acetato de etilo 6:1 a 4:1 para dar el 109 (0.607 g, 61% en una conversión del 80%).
Etapa Tres
A una solución de 109 (0.700 g, 1.70 mmol) en metanol (4.3 mL) a 0ºC, se le adicionó ácido trifluoroacético (0.26 mL 3.4 mmol). La solución se agitó a 0ºC por 2 horas, luego se concentró a sequedad bajo presión reducida, mientras se mantiene la temperatura externa abajo de 30ºC. El residuo se llevó en dietil éter y se lavó con HCl 2N (2 veces). Las capas acuosas combinadas se basificaron cuidadosamente con un exceso de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con dietil éter. La capa de éter se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el 110 (0.326 g, 80%).
El ácido 3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,2-difluoro-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico se preparó a partir de 110 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. MS: Calculado (M-H)^{-} = 476.07; Encontrado (M-H)^{-} = 476.00.
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Ejemplo 23
Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[9-oxo-8-(fenilmetil)-2,3,4,5,8,9-hexahidro-1H-pirido[3,4-b]azepin-1-il]carbonil}amino)propanoico
Etapa Uno
A una solución de 3 (0.74 g, 3.6 mmol) en THF (14.4 mL) y TMEDA (1.60 mL, 10.8 mmol) a -20ºC, se le adicionaron n-butillitio (1.6 M en hexanos, 3.4 mL, 5.4 mmol) y ter-butillitio (1.7M en pentano, 2.5 mL, 4.3 mmol) secuencialmente gota a gota con jeringa. La temperatura se dejó calentar entre -10 y 0ºC y se conservó así por 2 horas. A la mezcla resultante, se le adicionó rápidamente 1,4-dibromobutano (1.75 mL, 14.7 mmol) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 4 días. La reacción se apagó con agua y se extrajo con CHCl_{3} (3 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 4:1 para dar el 111 (0.41g, 44%).
El ácido (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-({[9-oxo-8-(fenilmetil)-2,3,4,5,8,9-hexahidro-1H-pirido[3,4-b]azepin-1-il]carbonil}amino)propanoico se preparó a partir de 111 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 4. MS: Calculado (M-H)^{-}= 488.18; Encontrado (M-H)^{-}= 488.21.
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Ejemplo 24
Síntesis del ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-hidroxifenil)propanoico
Etapa Uno
A una solución de 112 (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 15, 0.19 g, 0.39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC bajo nitrógeno, se le adicionó con jeringa BBr_{3} (1.0 M en CH_{2}Cl_{2}, 1.2 mL, 1.2 mmol). La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se agitó por 30 minutos y además se diluyó con NaHCO_{3} saturado acuoso. La capa orgánica se lavó con agua y las capas acuosas se combinaron y se acidificaron con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-hidroxifenil)propanoico (113, 120 mg, 70%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}) \delta2.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.35 (ddd, J = 9.2, 4.8, 4.4 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (m, 5H), 7.22 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
Los procedimientos sintéticos similares a aquellos descritos arriba se pueden utilizar para obtener los compuestos de las Tablas 1, 2 y 3.
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Ejemplo 25
Un procedimiento en el cual un 26-aminoácido péptido que contiene la secuencia CS1 de fibronectina con un N-terminal Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) se acopló a la ovalbúmina activada maleimida se utilizó para determinar la eficiencia de los compuestos sintetizados. Albúmina de suero de bovino (BSA) y ovalbúmina CS1 conjugada se cubrieron en placas de poliestireno de 96-pozos a 0.5 g/ml en TBS (50 mM TRIS, pH 7.5; 150 mM NaCl) a 4ºC por 16 horas. Las placas se lavaron tres veces con TBS y se bloquearon con TBS que contiene BSA al 3% a temperatura ambiente por 4 horas. Las placas bloqueadas se lavaron tres veces en solución reguladora de enlace (TBS; MgCl_{2} 1 mM; CaCl_{2} 1 mM; MnCl_{2} 1 mM) antes del ensayo. Las células Ramos marcadas fluorescentemente con calceina AM se resuspendieron en solución reguladora de enlace (10^{7} células/ml) y diluyó 1:2 con la misma solución reguladora con o sin el compuesto. Se adicionaron 100 M del compuesto. Las células se adicionaron inmediatamente a los pozos (2.5 x 10^{5} células/pozo) y se incubaron por 30 minutos a 37ºC. Se continúa con tres lavados con solución reguladora de enlace, las células adherentes se lisaron y cuantificaron utilizando un fluorómetro. Los resultados se muestran en las Tablas 1-3. La IC_{50} se define como la dosis requerida para dar el 50% de inhibición, se midió en \muM para las Tablas 1 y 3. El inferior, el valor de IC_{50} y el mayor, el porcentaje de inhibición, el más eficiente el compuesto es en prevención de adhesión celular.
TABLA 1
27
28 
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TABLA 2
29
30
31
32
33
34 
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TABLA 3
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
La presente invención se ilustra por medio de la precedente descripción y los ejemplos. La descripción precedente se pretende como una ilustración no-limitante, dado que muchas variaciones serán apreciables para aquellos de habilidad en el oficio en vista del mismo. Se pretende que todas las variaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, por consiguiente se incluirán.
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Documentos Patentes citados en la descripción
\bullet US 5510332 A [0007]
\bullet WO 9515973 A [0007]
\bullet EP 0341915 A [0007]
\bullet EP 0422938 A1 [0007]
\bullet US 5192746 A [0007]
\bullet WO 9606108 A [0007]
\bullet WO 9622966 A [0007]
\bullet WO 9804247 A [0007]
\bullet WO 9804913 A [0007]
\bullet WO 0017197 A [0007]
Literatura no-patente citada en la descripción
\bullet J. MARCH. Advanced Organic Chemistry, 1985, 16-18 [0058]
\bullet S. M. BERGE et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, vol. 66, 1 [0090]
\bullet Methods in Cell Biology. Academic Press, 1976, vol. XIV, 33 [0114]
\bullet Pro-drugs as Novel Delivery Systems. T. HIGUCHI; V. STELLA. Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, vol. 14 [0115]
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
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(i)
APLICANTE: Biediger, Ronald J.; Chen, Qi; Holland, George W.; Kassir, Jamal M.; Li, Wen; Market, Robert V.; Scott, Ian L. y Wu, Chengde
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(ii)
TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Derivados del Ácido Carboxílico que Inhiben el Enlace de las Integrinas a sus Receptores
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(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 1
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(iv)
DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:
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(A)
DESTINATARIO: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.
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(B)
CALLE: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza, Suite 47
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(C)
CIUDAD: Chicago
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(D)
ESTADO: Illinois
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(E)
PAÍS: U.S.A.
\vskip0.500000\baselineskip
(F)
CÓDIGO POSTAL: 60601
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(v)
FORMA LEGIBLE DEL ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TIPO DE MEDIO: Disco flexible
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(B)
ORDENADOR: IBM PC compatible
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(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
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(D)
SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Version #1.30
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(vi)
DATOS DE LA APLICACIÓN ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE LA APLICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FECHA DE ARCHIVO:
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
(viii)
ABOGADO/INFORMACIÓN DEL AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Katz, Martin L.
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(B)
NÚMERO DE INSCRIPCIÓN: 25,011
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(C)
REFERENCIA/NÚMERO DE ETIQUETA: TEX4542P0400US
\vskip0.800000\baselineskip
(ix)
INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TELÉFONO: 312-616-5400
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TELEFAX: 312-616-5460
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO:1:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 26 aminoácidos
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(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
DISPOSICIÓN EN HEBRAS: sencilla
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(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
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(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO:1:
\vskip1.000000\baselineskip
47

Claims (8)

1. Un compuesto de la estructura
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48 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
en donde Y en cada caso, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de C (O), N, CR^{1}, C (R^{2}) (R^{3}), y CH; y el anillo que contiene Y puede opcionalmente ser un anillo bicíclico;
q es un número entero de 2 a 5;
B y R^{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo;
R^{1} en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, -CF_{3}, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)NH (alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)NH(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilamino, alquenilamino, di amino (C_{1}-C_{3}), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{3}), -C (O)NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquil, arilo, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alquilaril, aralquenil, aralquil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, sulfonil, -SO_{2} (alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3} (alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(benzil); en donde cada R^{1} puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialcoxi y alquilo;
y en donde cuando al menos una Y es CR^{1} R^{1} y R^{6} juntos pueden formar un anillo;
R^{2} y R^{3} cuando se presentan son hidrógeno;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste de aralquilo, ariloxialquilo y cicloalquilalquilo;
R^{7} es un hidrógeno;
R^{9} y R^{10} se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y en donde, a menos que se indique de otra manera,
un alquilo, solo o en combinación, se refiere a radicales de cadena C_{1}-C_{12} lineal o ramificada saturada, derivados de los hidrocarburos saturados por la extracción de un átomo de hidrógeno; alquenilo, solo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo de cadena-lineal o cadena-ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono;
alquinilo, solo o en combinación, se refiere a un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono;
cicloalquilo se refiere a un sistema de anillo alifático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonil y carboxamida;
cicloalquenilo, solo o en combinación, se refiere a un carbociclo cíclico que contiene de 4 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles;
cicloalquilalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo anexo a un radical alquilo C_{1}-C_{6};
haloalquilo se refiere a un radical alquilo C_{1}-C_{6}, al cual se anexa al menos un sustituyente halógeno;
alcoxi, solo o en combinación, se refiere a un radical éter alquilo, en donde el alquilo es como se define arriba;
alquenoxi se refiere a un radical de fórmula alquenilo-O, a condición que el radical no sea un enol éter, en donde el alquenilo es como se define arriba;
alquinoxi se refiere a un radical de fórmula alquinilo-O, a condición que el radical no sea un -inol éter,
tioalcoxi se refiere a un radical tioéter de fórmula alquilo-S-, en donde el alquilo es como se define arriba;
alcoxialcoxi se refiere a R_{g}-R_{h} O-en donde Rg es un alquilo C_{1}-C_{6} y R_{h} es -(CH_{2})_{n}-, en donde n' es un número entero de 1 a 6;
alquilamino se refiere a R_{i}NH- en donde R_{i} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, a condición que el radical no sea una enamina;
alquenilamino se refiere a un radical de fórmula alquenilo-NH- o (alquenilo)_{2}N-, en donde el alquenilo es como se define arriba, a condición que el radical no sea una enamina;
dialquilamino se refiere a R_{j}R_{k}N- en donde R_{j} y R_{k} se seleccionan independientemente de un alquilo C_{1}-C_{6};
arilo, solo o en combinación, se refiere a un grupo aromático carbocíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aromático heterocíclico que contiene al menos un átomo endocíclico N, O o S, siendo dicho arilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de alcoholes, éteres, ésteres, amidas, sulfones, sulfuros, hidroxil, nitro, ciano, carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-C(O)-, alcoxialcoxi, aciloxi, halógenos, trifluorometoxi, trifluorometil, alquilo, aralquil, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, oxo, arilsulfonil y aralquilaminocarbonil en donde dichos sustituyentes opcionalmente se unen por medio de un conector seleccionado de una cadena de 1-3 átomos que contiene cualquier combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- o -S(O)O-;
tioaril se refiere a un radical de fórmula arilo-S-, en donde el arilo es como se define arriba; heterociclil, solo o en combinación, se refiere a un anillo no-aromático de 3 a 10-miembros que contiene al menos un átomo endocíclico de N, O, o S, dicho heterociclil que es opcionalmente arilo-fusionado y opcionalmente se sustituye con al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoxi, alquilo, aralquil, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquil, oxo, arilsulfonil y aralquilaminocarbonil.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde
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49 
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se selecciona del grupo que consiste de
50
en donde R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxil, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acil alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C_{1}-C_{3})-C (O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC (O)NH(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilamino, alquenilamino, di(C_{1}-C_{3}) amino, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{3}), -C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), -C(O) N (alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinil, cicloalquilalquil, arilo, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alquilaril, aralquenil, aralquil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, sulfonil, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y grupos -C(O)NH(benzil);
c es un número entero de cero a dos;
d es un número entero de cero a tres;
e es un número entero de cero a cuatro; y
f es un número entero de cero o uno.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R^{5} es un arilalquil;
R^{4} es un arilo; y
B y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno.
4. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde dos grupos independientes R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{5} juntos se pueden unir para formar un anillo.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de
Ácido (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(fenilmetil)-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
(3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(me-
tiloxi)fenil]propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1.2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(1,4-oxazinan-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-(propilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-metil-4-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-9-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({-[(2-clorofenil)metil]-4-[(1,1-dimetiletil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-fenilpropanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[4-metiltetrahidro-1(2H)-pirazinil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,5-dimetilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido (3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
\newpage
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[({etil[(etilamino) carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({4-(1-azetanil)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-({2-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]etil}oxi)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((((2-oxo-1-((4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2 dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)propanoico,
Ácido (3S)-3-((((1-((2-clorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-((((1-((2-fluorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-((((1-((2-bromofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-((((1-((2,4-diclorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil) propanoico,
Ácido (3S)-3-((((1-((2-cloro-6-fluorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido (3S)-3-((((1-((2-clorofenil)metil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-trifluorometil)oxi)fenil)propanoico y
sales farmacéuticamente aceptables de estos.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1 en un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir selectivamente en enlace de la integrina\beta \alpha4\beta1 de un mamífero en donde una cantidad terapéutica de este es para ser administrada a dicho manual.
8. Un compuesto de la Reivindicación 1 para utilizar como un medicamento.
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