SK1672001A3 - PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF (1H)-BENZO[C]QUINOLIZIN-3-ONESì (54) DERIVATIVES - Google Patents
PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF (1H)-BENZO[C]QUINOLIZIN-3-ONESì (54) DERIVATIVES Download PDFInfo
- Publication number
- SK1672001A3 SK1672001A3 SK167-2001A SK1672001A SK1672001A3 SK 1672001 A3 SK1672001 A3 SK 1672001A3 SK 1672001 A SK1672001 A SK 1672001A SK 1672001 A3 SK1672001 A3 SK 1672001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzo
- tetrahydro
- quinolizin
- dimethyl
- quinolizine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- HHWOCYWGVOSDOP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical class C1=CC=C2N3CCC(=O)C=C3C=CC2=C1 HHWOCYWGVOSDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- -1 aryl carboxylate Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroquinolizin-3-one Chemical compound C1=CC=CN2CC(=O)CC=C21 WZCXJNBOOQLKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- DWGUKGCMIQALCV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2N2C1=C(C)C(=O)CC2 DWGUKGCMIQALCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- NMPAJJYNZPHPMK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,5,6-trimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound ClC1=CC=C2N3C(C)CC(=O)C=C3C(C)C(C)C2=C1 NMPAJJYNZPHPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNUPFOMDRJFGTH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,5-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound ClC1=CC=C2N3C(C)CC(=O)C=C3C(C)CC2=C1 XNUPFOMDRJFGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALZCINZUQSIMON-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4,5,6-trimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)=C2C(C)C(C)C3=CC(Cl)=CC=C3N21 ALZCINZUQSIMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYSWJAUCIPHIER-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5,6-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2C(C)C(C)C3=CC(Cl)=CC=C3N21 VYSWJAUCIPHIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical group COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- BRTGJFMJRRWDTL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2CCC3=CC(Cl)=CC=C3N21 BRTGJFMJRRWDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DIDYGJJHMJNMJM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C=C2C(C)CC3=CC(Cl)=CC=C3N21 DIDYGJJHMJNMJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXLGYJWIWHMDNY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)CC3=CC(=O)CCN3C2=C1 UXLGYJWIWHMDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNEPAAKJPPNOQM-UHFFFAOYSA-N 4,8-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC2=CC(C)=CC=C2N2C1=C(C)C(=O)CC2 SNEPAAKJPPNOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBQBGBOLOWQDH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound ClC1=CC=C2N3C(C)CC(=O)C=C3CCC2=C1 MOBQBGBOLOWQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIILYWZPSMNPS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4,5-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[f]quinolizin-3-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)=C2C(C)CC3=CC(Cl)=CC=C3N21 ACIILYWZPSMNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000005648 plant growth regulator Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Description
Spôsob prípravy (1 H)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy (1/-/)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov všeobecného vzorca I, ktorý obsahuje len tri kroky a použitia, ako východiskových surovín, komerčne prístupných, alebo ľahko pripraviteľných zlúčenín. Zlúčeniny vzorca I sú vhodné ako inhibítory 5a-reduktázy.
Doterajší stav techniky (1/7)-benzo[c]chinolizín-3-ové deriváty všeobecného vzorca I
v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5, rovnaké alebo rozdielne, sú vybraté zo skupiny: H, Ci^alkyl, C2. 8alkenyl, C2.8alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, halogén, CN, azid, NRR', Cv ealkylamino, arylamino, Cvealkyloxy, aryloxy, COOR, CONRR', kde R a R', rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, Ci.8alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, arylCi-ealkyl;
Q je vybraté zo skupiny, ktorá zahŕňa: jednoduchú väzbu, C^alkyl, C2.8alkenyl, C2. salkinyl, cykloakyl, CO, CONR, NR kde R je určené vyššie;
W je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa: H, Ci-ealkyl, C2.8alkenyl, C2_8alkinyl, cykloalkyl, trifluórmetyl, C^alkoxy, Ci-ealkoxy-Ci-ealkyl, arylCi.8alkyl, aryl, aryloxy, arylamino, Cvealkyl-karbonyl, arylkarbonyl, arylkarboxyl, arylkarboxyamid, halogén, CN, NRR', Ci-ealkylamino, heterocyklyl, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, môžu byť substituované; n je celé číslo v rozmedzí 1 až 4;
·· · ·· · ·· ··· ··· ··· • · · ···· · e • ···· · · · ···· · · · • · · · · · · ···· · ·· · ·· ·
-2a ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery, sú známe inhibítory 5a-reduktázy vhodné na liečenie patologických chorôb sprostredkovaných enzýmom (ako sú napríklad akné, holohlavosť, rakovina prostaty a hypertrofia u mužov a hirsutizmus u žien) (pozri medzinárodnú patentovú prihlášku č. PCT/EP97/00552). Tieto zlúčeniny sú tiež účinné ako rastlinné rastové regulátory.
Ako je opísané vo vyššie uvedenej prihláške vynálezu, doteraz sa zlúčeniny všeobecného vzorca I vyrábajú spôsobom skladajúcim sa z rôznych krokov vychádzajúcich zo zlúčeniny všeobecného vzorca 2
(2)
Podľa tohto spôsobu amidová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca 2 je chránená ako N-Boc derivát, získaná zlúčenina sa redukuje, reaguje s silyloxydiénom vyrobeným „in situ a hydrolizuje, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca 3
Na záver vloženie dvojitej väzby do polohy b sa uskutoční reakciou s dichlórdikyano-chinónom, s príslušným silylenoléterom alebo oxidáciou s octanom ortuťnatým.
Ako možno vidieť vyššie opísaný spôsob zahŕňa veľa krokov, čo má negatívny vplyv na finálne výťažky požadovaných zlúčenín.
-3·· · ·· · ·· · · · · · ··· • · · · ··· · · • ···· · · · ···· · · · • · · · · · β ···· · ·· · ·· ·
Vzhľadom na dôležitosť týchto zlúčenín ako inhibítorov 5a-reduktázy, je zrejmý záujem o vytvorenie nového prístupnejšieho spôsobu, aby sa požadované zlúčeniny pripravili účinnejším spôsobom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy (1H)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov všeobecného vzorca I
v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5, rovnaké alebo rozdielne, sú vybraté zo skupiny: H, Ci^alkyl, C2. ealkenyl, C2.8alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, halogén, CN, azid, NRR', Ciealkylamino, arylamino, Ci.8alkyloxy, aryloxy, COOR, CONRR', kde R a R', rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, Ci^alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, arylCi.8alkyl;
Q je vybraté zo skupiny, ktorá zahŕňa: jednoduchú väzbu, Ci.8alkyl, 02-ealkenyl, C2ealkinyl, cykloakyl, CO, CONR, NR kde R je určené vyššie;
W je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa: H, Ci-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkinyl, cykloalkyl, trifluórmetyl, Ci.8alkoxy, Ci.8alkoxy-Ci.8alkyl, arylCi.8alkyl, aryl, aryloxy, arylamino, Ci-8alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, arylkarboxyl, arylkarboxyamid, halogén, CN, NRR', Ci.8alkylamino, heterocyklyl, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, môžu byť substituované; n je celé číslo v rozmedzí 1 až 4;
a ich farmaceutický prijateľných solí alebo esterov, ktorý vychádza z komerčne prístupných alebo ľahko pripraviteľných zlúčenín, a zahŕňa len tri kroky.
-4·· · ·· · ·· • · · ··· ··· ··· · · · · · · • ···· · · · ···· · · · • · · · · · · ···· · ·· · ·· ·
Prítomný vynález umožňuje prekonať vyššie uvedené problémy syntézovým spôsobom, ktorý zahŕňa len tri kroky a okrem toho používa, ako východiskové zlúčeniny, zlúčeniny, ktoré môžu byť ľahko pripraviteľné alebo sú komerčne prístupné.
Podľa prítomného vynálezu v zlúčeninách všeobecného vzorca I skupina Ci8alkyl, C2-8alkenyl a C2-ealkinyl znamenajú lineárne alebo rozvetvené alkylové radikály ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, etylén, propén, butén, izobutén, acetylén, propín, butín, atď.
Termín cykloaklyl znamená: cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norborán, kanfán, adamantán.
Termín aryl znamená: fenyl a naftyl.
Termín heterocyklus znamená najmä nasýtené alebo aromatické heterocykly obsahujúce jeden alebo viac N atómov, najmä pyridín, imidazol, pyrol, indol, triazoly, pyrolidín, pyperidín.
Halogén znamená: fluór, chlór, bróm, jód.
Substituenty vyššie uvedenej skupiny W sú výhodne: halogén, OR, fenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', Ci_8alkyl (kde R a R' sú určené vyššie).
Spôsob podľa tohto vynálezu poskytuje najmä prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I kde:
Q = jednoduchá väzba, CO, CONR, NR (kde R je určené vyššie) W = H, F, Cl, Br, Me, ŕ-butyl, Ci-8alkoxy, 2,5-dimetylhexyl, trifuórmetyl, 2,5-(ditrifuórmetyl)fenyl, 4metoxy-fenyl, 4-fluór-fenyl, fenyl, fenyl-Ci_8alkyl, Ci.8alkylkarbonyl, fenylkarbonyl; n = 1 alebo 2;
R1, R2, R3, R4, R5 = H, Me, CN, fenyl, COOR, CONRR' (kde R a R' sú určené vyššie).
Medzi farmaceutický prijateľné estery a soli podľa tohto vynálezu patrí napríklad: hydrochlorid, sulfát, citrát, formiát, fosfát.
Špecifické zlúčeniny pripravené podľa spôsobu tohto vynálezu sú:
2.3.5.6- tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-(1/7)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-8-metyl-(1tf)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
·· · ·· · • · · · ··· · · • ···· · · · ···· · a · • · · · · · · ···· · ·· · ··
-52.3.5.6- tetrahydro-1 -mety l-( 1 W)-benzo[c]chinoiizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,8-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-1-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l ,4-dimetyl-(1 A7)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-6-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-6-metyl-(1/7)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-6,8-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-1,6-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetyl-(1/-/)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,6,8-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimetyl-(1/7)-benzo[c]chinolizín-3-ón,·
2.3.5.6- tetrahydro-l,4,6-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-5-metyl-(1/7)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5,8-dimetyl-(1/-/)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2,3,5I6-tetrahydro-4,5-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l ,5-dimetyl-(1 /7)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,8-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón,·
2.3.5.6- tetrahydro-l,4,5-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-5,6,8-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-l,5,6-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;
2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6,8-tetrametyl-(1A7)-benzo[c]chinolizín-3-ón.
-6·· · ·· · ·· • · · · · · ··· ··· · ··· · · • ···· · · · ···· · · · • · · · · · · ···· · ·· · ·· ·
Podľa vynálezu vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca II a III
R
(H)
kde R1, R2, R3, R4, R5, W, Q a n sú určené vyššie.
Zlúčeniny vzorca II a III sú komerčne prístupné alebo môžu byť pripravené podľa známych postupov.
Ako je vidieť zo schémy 1, príprava zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu zahŕňa /V-alkyláciu tioamidu vzorca III s vinylketónom vzorca II, aby sa získal /V-alkylovaný tioamid vzorca IV v prítomnosti silnej, ale nie nukleofilnej, bázy. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle (napríklad THF) pri teplote v rozmedzí 0 °C až 30 °C v priebehu dvoch až štyroch hodín. Výhodnejšie sa vinylketón pridá k tioamidu prerušovane.
Charakteristiky bázy sú kritické na efektívnosť reakcie: v skutočnosti silné nukleofilné bázy spôsobujú polymerizáciu vinylketónu, zatiaľ čo s jemnými bázami nedôjde k reakcii. Výhodné bázy majúce vyššie uvedené charakteristiky sú: K2C03/18-crown-6 alebo diazabicykloundekén (DBU). /V-alkylovaný tioamid 4 sa potom metyluje na atóme síry, aby sa získala soľ vzorca V, ktorá sa bežne neizoluje, ale ponechá sa reagovať s bázou, aby sa získala finálna zlúčenina všeobecného vzorca I. Taktiež pre tento krok podmienky reakcie (teplota a čas) a typ bázy sú dôležité.
Najlepšie výsledky sa dosiahnu použitím dimetylsulfátu ako metylačného činidla, silnej, ale nie nukleofilnej bázy (napríklad DBU) a uskutočnením reakcie pri refluxnej teplote v organickom rozpúšťadle (napríklad toluéne) v priebehu pol až jednej hodiny.
·· ·
-7• · • · · ) ···!
·· • · • · · • ···· ·· • · • · · • · ·· ·
Syntéza dvoch zlúčenín všeobecného vzorca I je uvedená v nasledujúcich príkladoch na lepšie ilustrovanie vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 6-chlór-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1/7)-3,4-dihydrochinolín-2-tiónu [zlúčenina 4, kde (QW)n = Cl, R1=R3=R4=R5=H, R2=Me]
Pod dusíkovou atmosférou, etylvinylketón (zlúčenina vzorca II, kde R1=R5=H, R2=Me) (340 ml, 3,42 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii 6-chlór-(1 /7)-3,4dihydrochinolín-2-tiónu (zlúčenina vzorca III, kde (QW)n=CI, R3=R4=H) (450 mg,
2,28 mmol), bezvodého K2CO3 (692 mg, 5,01 mmol) a 18-crown-6 (60 mg, 0,23 mmol) v bezvodom THF (41 ml), počas ochladenia na 0 °C. Suspenzia sa potom ohreje na izbovú teplotu a po 30 min miešania sa suspenzia ochladí na 0 °C a pridá sa ďalšie množstvo etylvinylketónu (3,42 mmol). Po 1 hodine pri izbovej teplote sa suspenzia znovu ochladí na 0 °C a pridá sa posledné množstvo etylvinylketónu (3,42 mmol). Po 1 hodine pri izbovej teplote je teda reakcia kompletná. Reakčná zmes sa filtruje cez malú vrstvu bezvodého Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný olej sa chromatografuje (octan etylnatý/ľahký petroléter, 1:9, Rf=0,29) a poskytuje čistý 6-chlór-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolín-2-tión [zlúčenina vzorca IV, kde (QW)n=CI, R1=R3=R4=R5=H, R2=Me] (277 mg, 45 %) ako bledožltá látka (teplota topenia 68 až 70 °C).
Ako alternatíva, tioamid 3 (450 mg, 2,28 mmol) sa rozpustí v 5 ml bezvodého THF, pridá sa DBU (69 ml, 0,46 mmol) a počas ochladenia na 0 °C sa po kvapkách pridá etylvinylketón 2 (275 ml, 2,76 mmol) za miešania a pod dusíkovou atmosférou. Po 2,5 hodinách pri teplote 0 °C sa pridá ďalšie množstvo etylvinylketónu (113 ml,
1,38 mmol), reakcia sa ponechá ďalšiu hodinu pri 0 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí, zvyšný olej zriedený SCH2CI2 (30 ml), sa premyje s 5% kyselinou citrónovou, NaHCO3 (nasýteným) a vodou. Organická vrstva sa suší nad Na2SO4, filtruje a odparuje, získa sa surový olej, ktorý sa chromatografuje ako je uvedené
-8·· · ·· · ·· • · · · · · ··· • · · · · · · · · • ···· · · · ···· · · · • · · · · · · ···· · ·· · ·· · vyššie. Zlúčenina vzorca IV sa teda získa ako zmes 1,6:1 s nezreagovaným tioamidom 3. Pravdepodobný výťažok zlúčeniny 4 je 35 %.
Príklad 2
Príprava 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(1/-/)-benzo[c]chinolizín-3-ónu [zlúčenina vzorca I, kde (QW)n=CI, R1=R3=R4=R5=H a R2=Me].
K roztoku 6-chlór-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolín-2-tionu [zlúčenina vzorca IV, kde (QW)n=CI, R1=R3=R4=R5=H, R2=Me], (250 mg, 0,93 mmol) v bezvodom toluéne (3 ml) sa pridá Me2SO4 (149 ml, 4,57 mmol) počas miešania a pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa ohreje do refluxu a po 5 minútach sa začína červený olej izolovať. Po ďalších 10 minútach, sa po kvapkách pridá DBU (235 ml,
1,57 mmol) k refluxujúcej dvoj-fázovej zmesi, čo spôsobí po niekoľkých minútach, stmavnutie zmesi. Reflux sa udržiava počas 20 min, potom roztok sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi s dichlórmetánom (50 ml), premyje s vodou (50 ml) a suší nad Na2SO4. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa chromatografuje tmavý zvyšný olej (octan etylnatý/i’ahký petroléter, 1:1, Rf=0,28), za poskytnutia čistého 8-chlór2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(1/-/)-benzo[c]chinolizín-3-ónu [zlúčenina vzorca I, kde (QW)n=CI, R1=R3=R4=R5=H a R2=Me] (90 mg, 41 %) ako oleja, ktorý státím tuhne (teplota topenia 112 až 114 °C).
Príklad 3
Príprava 6-metyl-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolín-2-tiónu [zlúčenina vzorca IV, kde (QW)n=Me, R1=R3=R4=R5=H, R2=Me]
Pod dusíkovou atmosférou, etylvinylketón (zlúčenina 2, kde R1=R5=H, R2=Me) (380 ml, 3,81 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii 6-metyl-(1H)-3,4dihydrochinolín-2-tiónu (zlúčenina vzorca III, kde (QW)n=Me, R3=R4=H) (500 mg, 2,82 mmol), bezvodého K2CO3 (900 mg, 6,5 mmol) a 18-crown-6 (89 mg, 0,28 mmol) v bezvodom THF (47 ml), počas ochladenia na 0 °C. Suspenzia sa potom ohreje na izbovú teplotu a po 60 minútach miešania sa suspenzia znovu ochladí na 0 °C a pridá sa ďalšie množstvo etylvinylketónu vzorca II (3,81 mmol). Po 2 ·· · • ···· · · · ···· · · · • · · · · · · ···· · ·· · ·· ·
-9hodinách pri izbovej teplote je reakcia kompletná. Reakčná zmes sa filtruje cez malú vrstvu bezvodého Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný olej sa chromatografuje (octan etylnatý/ľahký petroléter, 1:9, Rf=0,23), čím poskytne čistý 6-metyl-1-(3-oxo1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolín-2-tión [zlúčenina vzorca IV, kde (QW)n=Me, R1=R3=R4=R5=H, R2=Me] (500 mg, 68 %) ako bielu tuhú látku (teplota topenia 70 až 71 °C).
Príklad 4
Príprava 8-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ónu [zlúčenina vzorca I, kde (QW)n=Me, R1=R3=R4=R5=H a R2=Me]
K roztoku 6-metyl-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1H)-3,4-dihydrochinolín-2-tiónu [zlúčenina vzorca IV, kde (QW)n=Me, R1=R3=R4=R5=H a R2=Me] (350 mg, 1,40 mmol) v bezvodom toluéne (4 ml) sa pridá Me2SO4 (227 ml, 2,40 mmol) počas miešania a pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa ohreje do refluxu a po 5 minútach sa začína červený olej izolovať. Po ďalších 15 minútach, sa po kvapkách pridá DBU (365 ml, 2,40 mmol) do refluxujúcej dvoj-fázovej reakčnej zmesi, čo spôsobí po niekoľkých minútach, stmavnutie zmesi. Reflux sa udržiava počas 20 minút, potom sa roztok ochladí na izbovú teplotu, zriedi s dichlórmetánom (50 ml), premyje s vodou (50 ml) a suší nad Na2SO4. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla, sa chromatografuje tmavý zvyšný olej (octan etylnatý/ľahký petroléter, 1:1, Rf=0,29) čim sa poskytne čistý 8metyl-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(1/7)-benzo[c]chinolizín-3-ón [zlúčenina vzorca I, kde (QW)n=Me, R1=R3=R4=R5=H a R2=Me] (152 mg, 50 %) ako olej, ktorý státím stuhol (teplota topenia 143 až 145 °C).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy (1H)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov všeobecného vzorca I v ktoromR1, R2, R3, R4, R5, rovnaké alebo rozdielne, sú vybraté zo skupiny: H, Ci-8alkyl, C2. ealkenyl, C2-8alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, halogén, CN, azid, NRR1, Cv 8alkylamino, arylamino, Ci-8alkyloxy, aryloxy, COOR, CONRR', kde R a R', rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, Ci.8alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, arylCi-8alkyl;Q je vybraté zo skupiny, ktorá zahŕňa: jednoduchú väzbu, C^alkyl, C2^alkenyl, C2. aalkinyl, cykloakyl, CO, CONR, NR kde R je určené vyššie;W je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa: H, Ci.8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkínyl, cykloalkyl, trifluórmetyl, Ci-8alkoxy, Ci-8alkoxy-Ci.8alkyl, arylCi.8alkyl, aryl, aryloxy, arylamino, Ci.8alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, arylkarboxyl, arylkarboxyamid, halogén, CN, NRR', Ci-8alkylamino, heterocyklyl, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, môžu byť substituované; n je celé číslo v rozmedzí 1 až 4;a ich farmaceutický prijateľných solí alebo esterov, vyznačujúci sa t ý m, že tioamid všeobecného vzorca III (QW)n (III)-12·· · • · · • · · • ···· • · ···· · ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · · ···· · · · • · · · · kde R3 a R4 sú určené vyššie, sa /V-alkyluje s vinylketónom všeobecného vzorca IIR1 (II)R2 kde R1, R2 a R5 sú určené vyššie, aby sa získala zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca IV kde všetky substituenty sú určené vyššie, ktorá sa metyluje na atóme síry, aby sa získala soľ všeobecného vzorca V (V) kde všetky substituenty sú určené vyššie, na ktorú sa priamo pôsobí bázou, za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I.-13·· · • · · • · · • ···· ···· · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· • · · • · • · · • · ·· ·
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia medzi zlúčeninami vzorcov II a III sa uskutoční v organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej, ale nie nukleofilnej bázy.
- 3. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že finálny krok cyklizácie sa uskutoční v organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej, ale nie nukleofilnej bázy.
- 4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že bázou je K2CC>3/18-crown-6 alebo diazabicykloundekén (DBU).
- 5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že bázou je diazabicyklo-undekén (DBU).
- 6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom jeTHF.
- 7. Spôsob podľa nárokov 1a 3, vyznačujúci sa tým, že metylačným činidlom je dimetylsulfát a rozpúšťadlom je toluén pri refluxnej teplote.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že celkový čas reakcie je v rozmedzí pol až jednej hodiny.
- 9. Spôsob podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninami všeobecného vzorca I sú:2.3.5.6- tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-8-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-4-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-1 -metyl-(1 /-/)-benzo[c]chinolizín-3-ón;8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-4,8-dimetyl-(1/-/)-benzo[c]chinolizín-3-ón;-14·· · ·· · • · · · · · • · · · · · · • ···· · I · ···· · • · · · · ···· · ·· · ··8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-1-metyl-(1/7)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-l ,4-dimetyl-(1 H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-6-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-6-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-6,8-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-4,6-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-1,6-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón; 8-chlór-2,3,5I6-tetrahydro-4,6-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-4,6,8-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimetyl-(1/-/)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-l ,4,6-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón; 2,3,5l6-tetrahydro-5-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-5-metyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-5,8-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-4,5-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-1,5-dimetyl-(1 H)-benzo[c]chinolizín-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetyl-(1ŕ7)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-4,5,8-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-1,4,5-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-5,6-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-5,6,8-trimetyl-(1ŕ/)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetyl-(1W)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-1,5,6-trimetyl-(1/-/)-benzo[c]chinolizín-3-ón; 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón;2.3.5.6- tetrahydro-4,5,6,8-tetrametyl-(1H)-benzo[c]chinolizín-3-ón.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98114524 | 1998-08-03 | ||
| PCT/EP1999/005277 WO2000008019A1 (en) | 1998-08-03 | 1999-07-23 | Process for the synthesis of (1h)-benzo[c]quinolizin-3-ones derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1672001A3 true SK1672001A3 (en) | 2001-08-06 |
| SK285438B6 SK285438B6 (sk) | 2007-01-04 |
Family
ID=8232396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK167-2001A SK285438B6 (sk) | 1998-08-03 | 1999-07-23 | Spôsob prípravy (1H)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723850B1 (sk) |
| EP (1) | EP1102765B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002522435A (sk) |
| KR (1) | KR100624239B1 (sk) |
| CN (1) | CN1128148C (sk) |
| AT (1) | ATE250057T1 (sk) |
| AU (1) | AU751873B2 (sk) |
| BG (1) | BG65062B1 (sk) |
| BR (1) | BR9912870A (sk) |
| CA (1) | CA2338498C (sk) |
| CZ (1) | CZ291648B6 (sk) |
| DE (1) | DE69911430T2 (sk) |
| DK (1) | DK1102765T3 (sk) |
| EA (1) | EA003997B1 (sk) |
| EE (1) | EE04642B1 (sk) |
| ES (1) | ES2203169T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0103241A3 (sk) |
| IL (2) | IL141212A0 (sk) |
| NO (1) | NO20010559D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ509243A (sk) |
| PL (1) | PL198963B1 (sk) |
| PT (1) | PT1102765E (sk) |
| SI (1) | SI1102765T1 (sk) |
| SK (1) | SK285438B6 (sk) |
| TR (1) | TR200100286T2 (sk) |
| UA (1) | UA67787C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000008019A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200100365B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006002421A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US20090105272A1 (en) * | 2005-12-24 | 2009-04-23 | Grootenhuis Peter D J | Prodrugs of modulators of ABC transporters |
| AU2006332726B2 (en) * | 2005-12-28 | 2012-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US12458635B2 (en) | 2008-08-13 | 2025-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| AU2010226400B2 (en) | 2009-03-20 | 2016-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| PT2651890E (pt) * | 2010-12-14 | 2014-12-09 | Syngenta Participations Ag | Derivados de estrigolactama e sua utilização como reguladores do crescimento das plantas |
| CA2865519C (en) | 2012-02-27 | 2018-01-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis |
| CN107250113B (zh) | 2014-10-07 | 2019-03-29 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶 |
| CN105001216B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-03-01 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种喹嗪酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| FR2696465B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IT1286545B1 (it) * | 1996-02-09 | 1998-07-15 | Antonio Guarna | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
| JPH09316076A (ja) * | 1996-05-24 | 1997-12-09 | Nippon Paper Ind Co Ltd | ９−置換プリン誘導体及びその抗ウイルス剤としての用途 |
-
1999
- 1999-07-23 SK SK167-2001A patent/SK285438B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 BR BR9912870-5A patent/BR9912870A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-23 DK DK99941269T patent/DK1102765T3/da active
- 1999-07-23 AT AT99941269T patent/ATE250057T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 AU AU63123/99A patent/AU751873B2/en not_active Ceased
- 1999-07-23 NZ NZ509243A patent/NZ509243A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 SI SI9930419T patent/SI1102765T1/xx unknown
- 1999-07-23 EP EP99941269A patent/EP1102765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 DE DE69911430T patent/DE69911430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 HU HU0103241A patent/HUP0103241A3/hu unknown
- 1999-07-23 CA CA002338498A patent/CA2338498C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 UA UA2001020777A patent/UA67787C2/uk unknown
- 1999-07-23 EE EEP200100060A patent/EE04642B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 CN CN99809204A patent/CN1128148C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 JP JP2000563652A patent/JP2002522435A/ja active Pending
- 1999-07-23 US US09/743,373 patent/US6723850B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 EA EA200100213A patent/EA003997B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 WO PCT/EP1999/005277 patent/WO2000008019A1/en not_active Ceased
- 1999-07-23 KR KR1020017000325A patent/KR100624239B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 CZ CZ2001434A patent/CZ291648B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 TR TR2001/00286T patent/TR200100286T2/xx unknown
- 1999-07-23 IL IL14121299A patent/IL141212A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-23 ES ES99941269T patent/ES2203169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 PL PL345802A patent/PL198963B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 PT PT99941269T patent/PT1102765E/pt unknown
-
2001
- 2001-01-12 ZA ZA200100365A patent/ZA200100365B/en unknown
- 2001-01-30 BG BG105198A patent/BG65062B1/bg unknown
- 2001-02-01 NO NO20010559A patent/NO20010559D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 IL IL141212A patent/IL141212A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1672001A3 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF (1H)-BENZO[C]QUINOLIZIN-3-ONESì (54) DERIVATIVES | |
| US6303622B1 (en) | Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5α-reductases inhibitors | |
| CZ145393A3 (en) | Process for preparing phytostigminecarbamate derivatives from eserethols | |
| MXPA01000869A (en) | Process for the synthesis of (1h | |
| ATE238989T1 (de) | Verfahren zur herstellung von spiro((4- cyclohexanon)-(3h)indol)-2'(1'h)-on derivaten | |
| HK1037368B (en) | Process for the synthesis of (1h)-benzo[c]quinolizin-3-ones derivatives | |
| KR20030032043A (ko) | 3환식 축합 복소환 유도체의 제조 방법 | |
| JP2002167386A (ja) | ３環式縮合複素環誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100723 |