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KR20030032043A - 3환식 축합 복소환 유도체의 제조 방법 - Google Patents

3환식 축합 복소환 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Publication number
KR20030032043A
KR20030032043A KR10-2003-7003983A KR20037003983A KR20030032043A KR 20030032043 A KR20030032043 A KR 20030032043A KR 20037003983 A KR20037003983 A KR 20037003983A KR 20030032043 A KR20030032043 A KR 20030032043A
Authority
KR
South Korea
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optionally substituted
salt
ring
compound
pyrrolo
Prior art date
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Ceased
Application number
KR10-2003-7003983A
Other languages
English (en)
Inventor
가와라사끼다다오
하시모또히데오
도미마쯔기미노리
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20030032043A publication Critical patent/KR20030032043A/ko
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

본 발명은 아세틸콜린에스테라제 저해 활성을 갖는 3환식 축합 복소환 유도체 및 유도체용 중간체 모두를 용이하게 그리고 공업적으로 유리하게 제조하는 방법에 관한 것이다. 목표 화합물의 제조 방법은 하기 반응을 포함한다.

Description

3환식 축합 복소환 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING TRICYCLIC FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE}
기술분야
본 발명은 의약으로서 유용한 아세틸콜린에스테라제 저해 활성을 갖는 3환식 축합 복소환 유도체 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
배경기술
지금까지, 아세틸콜린에스테라제 저해 활성을 갖는 3환식 축합 복소환 유도체 및 이의 중간체의 합성 방법으로서, 할로겐 용매 중에서 알루미늄 클로라이드의 존재 하에 3환식 축합 복소환과 산 클로라이드의 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 반응이 보고되고 있다(JP 7-206854 A).
발명의 목적
상술한 종래의 방법에서, 환경 오염물이고 이의 사용에 현저히 제한되는 1,2-디클로로에탄 및 메틸렌 클로라이드를 반응 용매로서 사용하고, 공정 수가 많기 때문에, 값싸고 단순한, 3환식 축합 복소환 유도체 및 이의 중간체의 제조 방법의 개발을 요구하고 있다.
발명의 요약
본 발명가들은 3환식 축합 복소환 유도체의 각종 제조 방법을 연구하였고, 그 결과, 3환식 축합 복소환 및 피페리딘카르복실산 유도체를 폴리인산의 존재 하에 탈수-축합시키는 경우, 피페리딘카르복실산 유도체를 3환식 축합 복소환의 특정 목적 위치에 결합시키고, 이에 의해 목적 유도체를 양호한 수율로 저비용 및 단순하게 수득할 수 있고, 상기 방법이 만족스런 공업적 방법임을 최초로 발견하였다. 상기 발견을 근거로, 본 발명가들은 심오하게 연구하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기를 포함하는, 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
[식중, 기호는 이후 정의된 바와 동일하다]
하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 인 화합물의 존재 하에 반응시킴:
[식중, A 환 및 B 환중 하나는 임의 치환 복소환이고, 다른 하나는 헤테로 원자(들)을 함유할 수 있는 임의 치환 5- 내지 8원 환이다],
[식중, R 은 수소 원자, 임의 치환 알킬기 또는 임의 치환 아실기이고, n 은 1 내지 6 의 정수이다];
(2) 상기 (1) 에 있어서, 인 화합물이 폴리인산인 방법;
(3) 상기 (1) 에 있어서, 하기 화학식 (I) 이
[화학식 I]
하기 화학식인 방법:
[식중 각각의 A" 환 및 B" 환환은 임의 치환 질소 함유 복소환이다];
(4) 상기 (1) 에 있어서, R 이 임의 치환 아실기인 방법;
(5) 상기 (1) 에 있어서, R 이 아세틸기인 방법;
(6) ,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온과 1-아세틸-4-피페리딘프로피온산을 인 화합물의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 8-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-옥소프로필-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 제조 방법;
(7) 하기를 포함하는, 하기 화학식 (IV) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
[식중, 기호는 하기 정의된 바와 동일하다],
하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (II') 로 나타내는 화합물을 인 화합물의 존재 하에 반응시키고,
[화학식 I]
[식중, A 환 및 B 환중 하나는 임의 치환 복소환이고, 다른 하나는 헤테로 원자(들)을 함유할 수 있는 임의 치환 5- 내지 8원 환이다],
[식중, R' 는 임의 치환 아실기이고, n 은 1 내지 6 의 정수이다],
하기 화학식 (III') 로 나타내는 생성 화합물 또는 이의 염을 탈아실화시킴:
[식중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다];
(8) 상기 (7) 에 있어서, 탈아실화가 약 1 내지 약 6N 염산으로 수행되는 방법;
(9) 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온과 1-아세틸-4-피페리딘프로피온산을 인 화합물을 존재 하에 반응시키고, 생성 8-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-옥소프로필-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온을 탈아세틸화시키는 것을 포함하는 8-[3-(4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 제조 방법;
(10) 하기를 포함하는, 하기 화학식 (VI) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
[식중 기호는 이후 정의된 바와 동일하다],
하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (II') 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 인 화합물의 존재 하에 반응시키고:
[화학식 I]
[식중, A 환 및 B 환중 하나는 임의 치환 복소환이고, 다른 하나는 헤테로 원자(들)을 함유할 수 있는 임의 치환 5- 내지 8원 환이다],
[화학식 II']
[식중, R' 는 임의 치환 아실기이고, n 은 1 내지 6 의 정수이다],
하기 화학식 (III') 로 나타내는 생성 화합물 또는 이의 염을 탈아실화시키고:
[화학식 III']
[식중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다],
하기 화학식 (IV) 로 나타내는 생성 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (V) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시킴:
[화학식 IV]
[식중 기호는 상기 정의된 바와 동일하다],
[식중 C 환은 임의 치환 벤젠환이고 W 는 이탈기이다];
(11) 상기 (10) 에 있어서, C 환이 할로겐으로 치환된 벤젠환인 방법;
(12) 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온과 1-아세틸-4-피페리딘프로피온산을 인 화합물의 존재 하에 반응시키고, 생성 8-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-옥소프로필-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온을 탈아세틸화시키고, 생성 8-[3-(4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온을 3-플루오로벤질 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는 8-[3-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1-옥소프로필]-1,2, 5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 제조 방법; 등
발명의 상세한 설명
상기 화학식들에서 A 환 또는 B 환으로 나타내는 "임의 치환 복소환" 에서 "복소환" 으로서, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1내지 3 헤테로 원자(들)을 함유하는 5- 내지 9원 환을 사용한다. 구체적으로, 예를 들어, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 테트라히드로푸란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 사용한다. 특히, 1 개의 헤테로 원자 또는 동일하거나 상이한 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 9원 비방향족 복소(예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 테트라히드로푸란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등)이 바람직하다. 특히, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자를 함유하는 비(非)방향족 복소환, 그리고 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 개의 헤테로 원자와 1 개의 질소 원자를 함유하는 비방향족 복소환을 종종 사용한다.
A 환 또는 B 환으로 나타내는 "헤테로 원자(들)을 함유할 수 있는 5- 내지 8원 환" 으로서, 5- 내지 8원 복소환 또는 탄소환을 사용하고, 환을 치환시킬 수 있다. 5- 내지 8원 탄소환은 벤젠환일 수 있거나, 포화 또는 불포화 환일 수 있고, 예를 들어, 벤젠, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔 등을 사용한다. 또한, A 환 또는 B 환이 환 중에 헤테로 원자(들)을 갖는 경우, 즉, A 환 또는 B 환이 복소환인 경우, 헤테로 원자(들)로서, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 원자(들)을 사용하고, A 환 또는 B 환은 방향족 또는 비방향족 일 수 있다. 방향족 복소환으로서, 피리딘, 푸란, 티오펜 등을 사용한다. 비방향족 복소환으로서, A 환 또는 B 환에 대해 예시된 비방향족 복소환이 바람직하다.
즉, 화합물 (I) 의 예는, 1H,3H-나프토[1,8-cd][1,2]옥사진, 나프토[1,8- de]-1,3-옥사진, 나프토[1,8-de]-1,2-옥사진, 1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤조[cd]인돌, 2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-벤조[de]퀴놀린, 4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린, 1,2 ,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린, 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린, 1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진, 아제피노[3,2,1-hi]인돌, 1,2,4,5,6,7-헥사히드로아제피노[3,2,1-hi]인돌, 1H-피리도[3,2,1-jk][1]벤즈아제핀, 5,6,7,8-테트라히드로-1H-피리도[3,2,1-jk][1]벤즈아제핀, 1,2,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피리도[3,2,1 -jk][1]벤즈아제핀, 2,3-디히드로-1H-벤조[de]이소퀴놀린, 1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타히드로나프토[1,8-bc]아제핀, 2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피리도[3,2,1-jk][1]벤즈아제핀 등을 포함한다.
화합물 (I) 로서, 예를 들어, 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 이의 염이 바람직하다:
[식중, R6은 수소 원자, 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 아실기이고,기타 기호는 상기 정의된 바와 동일하다].
화합물 (I) 로서, 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 이의 염:
[식중, A' 환은 임의 치환 5- 또는 6원 질소 함유 복소환이고, B' 환은 임의 치환 5- 내지 7원 질소 함유 복소환이다],
즉, 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 이의 염이 더욱 바람직하다:
[식중 기호는 상기 정의된 바와 동일하다].
화합물 (I) 로서, 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 이의 염이 가장 바람직하다:
[식중 각각의 A" 환 및 B" 환은 임의 치환 질소 함유 복소환이다].
A 환 및 B 환을 치환시킬 수 있고, 치환체는 A 환과 B 환의 임의 탄소 원자에 존재할 수 있다. 치환체(들)로서, 예를 들어, 할로겐 원자(예. 플루오로,클로로, 브로모, 요오도 등), 니트로기, 시아노기, 옥소기, 히드록시기, C1-4알콕시기(예. 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소프로필옥시 등), C1-4알킬티오기(예. 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등), 아미노기, 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기(예. 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 탄소 원자들과 1개의 질소 원자 이외에, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자(들)을 가질 수 있는 5- 내지 7원 환형 아미노기(예. 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등), C1-4알킬카르보닐아미노기(예. 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등), C1-4알킬술포닐아미노기(예. 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), C1-4알콕시-카르보닐기(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등), 카르복실기, C1-6알킬카르보닐기(예. 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 등), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-4알킬-카르바모일기(예. 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), C1-6알킬술포닐기(예. 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등), 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체(들)을 사용한다.
이들 중에서, 옥소기, 그리고 C1-6알킬기 예컨대 메틸이 바람직하고, 특히, 옥소기가 바람직하다.
A 환 및 B 환이 환 중에 질소 원자를 갖는 경우, 상기 환들은 질소 원자 상에 치환체를 가질 수 있다. 즉, A 환 및 B 환이 환 중에 ＞N-R6를 가질 수 있다(식중, R6은 수소 원자, 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 아실기이다).
R6으로 나타내는 "임의 치환 탄화수소기" 로서, 할로겐 원자(예. 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등), 니트로기, C1-4알콕시기(예. 메톡시, 에톡시 등), 히드록시기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체(들)로 치환될 수 있는, 예를 들어, C1-6알킬기(예. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등) 및 C7-10아르알킬기(예. 페닐메틸, 페닐에틸 등) 등이 바람직하다. 특히, 비치환 벤질기를 종종 사용한다.
R6으로 나타내는 "임의 치환 아실기" 로서, 할로겐 원자(예. 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등), 니트로기, C1-6알콕시기(예. 메톡시, 에톡시 등), 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기(예. 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체(들)로 치환될 수 있는, 예를 들어, 포르밀, C1-6알킬-카르보닐(예. 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C1-6알킬술포닐(예. 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 벤젠술포닐, C1-6알콕시-카르보닐(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등), 벤질옥시카르보닐 등이 바람직하다.
상기 화학식들에서, A' 환, B' 환, A" 환 및 B" 환 중의 치환체의 예는 A 환및 B 환중의 것과 동일한 치환체를 포함한다.
A' 환 및 B' 환의 치환체로서, 옥소기가 바람직하고, A" 환 및 B" 환을 바람직하게 비치환시킨다.
상기 화학식들에서, R 로 나타내는 "임의 치환 알킬기" 의 예는 (1) 할로겐 원자(예. 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등), (2) 니트로기, (3) C1-6알콕시기 (예. 메톡시, 에톡시 등), (4) 히드록시기, (5) C1-6알킬(예. 메틸, 에틸 등), 할로겐 원자(예. 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등), 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노(예. 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 히드록시, C1-6알콕시(예. 메톡시, 에톡시 등), 페닐-C1-6알콕시(예. 벤질옥시 등), C1-4알킬렌디옥시(예. 메틸렌디옥시 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체(들)로 임의 치환되는 페닐기 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체(들)로 임의 치환되는 C1-6알킬기(예. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등)를 포함한다.
R 및 R' 로 나타내는 "임의 치환 아실기" 의 예는 R6으로 나타내는 것과 동일한 "임의 치환 아실기" 를 포함한다.
R 및 R' 로서, 임의 치환 아실기가 바람직하고, C1-6알킬-카르보닐기(예. 아세틸기)가 더욱 바람직하다.
상기 화학식들에서, n 이 1 내지 6 의 정수인 반면, 2 또는 3 이 바람직하고, 2 가 더욱 바람직하다.
상기 화학식들에서, C 환으로 나타내는 "임의 치환 벤젠환" 의 예는 C1-6알킬(예. 메틸, 에틸 등), 할로겐 원자(예. 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등), 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노(예. 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 히드록시, C1-6알콕시(예. 메톡시, 에톡시 등), 페닐-C1-4알콕시(예. 벤질옥시 등) 및 C1-4알킬렌디옥시(예. 메틸렌디옥시 등)로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체(들)로 임의 치환되는 벤젠환을 포함한다.
C 환으로서, 플루오로 등과 같은 할로겐 원자, 아미노 등으로 치환되는 벤젠환이 바람직하고, 할로겐 원자로 치환되는 벤젠환이 더욱 바람직하다.
상기 화학식들에서 W 로 나타내는 "이탈기" 의 예는 할로겐 원자(예. 클로로, 브로모, 요오도 등), 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐옥시(예. 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 임의 치환 C6-10아릴술포닐옥시 등을 포함한다. "임의 치환 C6-10아릴술포닐옥시" 의 치환체의 예는 할로겐 원자, 임의 할로겐화 C1-6알킬 및 임의 할로겐화 C1-6할로겐화 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체(들)을 포함한다. "임의 치환 C6-10아릴술포닐옥시" 의 예는 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 1-나프탈렌술포닐옥시, 2-나프탈렌술포닐옥시 등을 포함한다.
W 로서, 할로겐 원자 예컨대 클로로가 바람직하다.
화학식 (I), (II), (II'), (III), (III'), (IV) 및 (V) 로 나타내는 화합물의 염으로서, 예를 들어, 무기산(예. 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 질산 등)과의 염, 또는 유기산(예. 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등)과의 염을 사용한다. 추가로, 각 화합물이 산성 기 예컨대 -COOH 를 갖는 경우, 화합물은 무기 염기(예. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등, 그리고 암모니아) 또는 유기 염기(예. 트리에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등)와의 염을 형성할 수 있다.
아세틸콜린에스테라제 저해 활성을 갖는 3환식 축합 복소환 유도체로서 유용한 화합물 (III), (IV) 또는 (VI) 및 이의 중간체의 제조 방법을 아래 기재할 것이다.
본 발명의 방법에서, 화합물 (I) 및 화합물 (II) 를 인 화합물의 존재 하에 탈수-축합시켜 화합물 (III) 을 수득한다.
사용되는 화합물 (II) 의 양은 화합물 (I) 의 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰이다.
본 발명에서 사용되는 인 화합물의 예는 폴리인산, 폴리인산 에스테르, 오산화인, 오산화인-인산, 오산화인-메탄술폰산, 옥시염화인-염화아연(II) 등으로부터 선택되는 1 개 또는 2 개 이상을 포함한다. 이들 중에서, 폴리인산이 바람직하다.
사용되는 인 화합물의 양은 화합물 (II) 의 1 몰에 대해 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 20 몰이다.
반응 온도는 통상 약 0 내지 160 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 120 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 0.1 내지 30 시간, 바람직하게는 약 1 내지 10 시간이다.
상기 반응에서, 인 화합물을 용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 반응을 실시할 수 있다. "불활성 용매" 로서, 방향족 탄화수소(예. 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예. 디글라임, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 지방족 탄화수소(예. 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 아미드(예. N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포리크트리아미드 등), 니트릴(예. 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 및 이의 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들 중에서, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
화합물 (I) 및 화합물 (II) 가 시판되는 경우, 이들을 그대로 사용할 수 있거나, 자체 공지된 방법(JP-A 7-206854) 또는 유사 방법으로 상기 화합물을 제조할 수 있다.
그 다음, R 이 화학식 (III) 에서 임의 치환 아실기인 화합물, 즉, 화합물(III') 를 추가로 탈아실화시켜 화합물 (IV) 를 수득할 수 있다.
상기 반응에서, 탈아실화제 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 등을 통상 사용한다. 이들 중에서, 염산이 바람직하고, 염산의 농도는 바람직하게는 약 1 내지 12 N, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 6 N 이다.
사용되는 탈아실화제의 양은 화합물 (IV) 의 1 몰에 대해 약 1 내지 50 몰, 바람직하게는 약 2 내지 5 몰이다.
반응 온도는 통상 약 20 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 60 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 0.1 내지 30 시간, 바람직하게는 약 1 내지 15 시간이다.
상기 반응에서, 1 내지 12 N 염산을 일부 경우 용매로서 사용하지만, 또한 반응에 불활성인 용매의 존재 하에 반응을 실시할 수 있다. "불활성 용매" 로서, 방향족 탄화수소(예. 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 에테르(예. 디글라임, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 지방족 탄화수소(예. 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 알콜(예. 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 2-부탄올, t-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 등), 및 이의 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들 중에서, 톨루엔, 테트라히드로푸란 및 에탄올이 바람직하다.
그 다음, 상기 수득된 화합물 (IV) 또는 R 이 화학식 (III) 에서 수소 원자인 화합물 그리고 화합물 (V) 를 염기의 존재 또는 부재 하에 반응시켜 화합물 (VI) 을 수득한다.
사용되는 화합물 (V) 의 양은 화합물 (IV) 의 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰이다.
"염기" 의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물(예. 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아미드(예. 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드(예. 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예. 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 등), 유기 염기(예. 아민 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 등; 염기성 복소환 화합물 예컨대 피리딘, 이미다졸, 및 2,6-루티딘 등과 같은 유기 염기) 등을 포함한다. 이들 중에서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트가 바람직하다. 사용되는 "염기" 의 양은 화합물 (V) 의 1 몰에 대해 약 1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 3 몰이다.
반응 온도는 통상 약 -10 내지 150 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 0.1 내지 30 시간, 바람직하게는 약 1 내지 15 시간이다.
반응에 불활성인 용매의 존재 하에 상기 반응을 실시한다. "불활성 용매" 로서, 예를 들어, 방향족 탄화수소(예. 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠등), 에테르(예. 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 지방족 탄화수소(예. 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등), 아미드(예. N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포리크트리아미드 등), 술폭시드(예. 디메틸 술폭시드 등), 1차 알콜(예. 메탄올, 에탄올 등), 니트릴(예. 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 물 및 이의 2 종 이상의 혼합물을 사용한다. 이들 중에서, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 아세토니트릴 등이 바람직하다.
상기 반응을 필요한 경우 무기 염(예. 할로겐화 알칼리 금속염 예컨대 요오드화 나트륨, 브롬화 나트륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 칼륨 등)의 존재 하에 실시한다.
상기 수득된 화합물 (III), (IV) 또는 (VI) 을 자체 공지된 분리 수단(예. 농축, 감압 농축, 용매 추출, 침전, 재결정, 이동 용해, 크로마토그래피 등)으로 반응 혼합물로부터 단리 및 정제시킬 수 있다.
최종 목적 화합물[화합물 (III)(R 이 수소 원자인 경우 제외) 및 화합물 (VI)]은 아세틸콜린에스테라제 저해 활성을 갖는다. 그러므로, 상기 화합물은 노인성 치매의 예방 또는 치료용 제제로서 유용하다. 추가로, 이들을 방광 배출 개선제로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 하기 1) 내지 6) 에 기인하는 배뇨의 장해, 특히 배뇨 곤란의 예방 또는 치료용 제제로서 사용할 수 있다: 1) 전립선 비대증, 2) 방광 경부 폐쇄증, 3) 신경인성 방광, 4) 당뇨병, 5) 수술 및 6) 방광근 긴장 저하. 추가로, 이들은 또한 배뇨 장해 예컨대 빈뇨, 요실금 등의 예방또는 치료용 제제로서 유용하다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만 본 발명을 제한하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 약자는 하기 의미를 갖는다.
s : 단일선
d : 이중선
t : 삼중선
m : 다중선
J : 커플링 상수
Hz : 헤르츠
CDCl3: 중(重) 클로로포름
DMSO-d6: 중 디메틸 술폭시드
1H-MMR : 양성자 핵자기 공명
1H-NMR 스펙트럼을 Brukka DPX 300 (300 MHz) 형 분광계로 테트라메틸실란을 내부 기준으로 이용하여 측정하고, 전체 δ값은 ppm 으로 나타낸다.
실시예 1
8-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 합성
2.5 kg 의 1-아세틸-4-피페리딘프로피온산, 2,17 kg(1 당량)의 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 및 26.0 kg 의 폴리인산의 혼합물을 약 105 ℃에서 8 시간 동안 질소 하에 교반시키고 약 5 ℃에서 13 L 의 냉수를 여기에 천천히 적하하면서 약 70 ℃ 로 유지시켰다. 추가로, 25 L 의 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물을 약 55 ℃에서 첨가하고 25 % 암모니아 수용액(약 50 L)을 첨가함으로써 pH를 약 8.5 로 조정하면서 약 55 ℃ 로 유지시켰다. 층을 분리시키고, 10 L 의 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물을 수층에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 화합시키고 약 10 L 부피의 용액으로 농축시켰다. 잔류물에 9 L 의 이소프로필 에테르를 약 20 ℃에서 첨가시켜 결정을 침전시켰다. 혼합물을 약 20 ℃에서 약 1.5 시간 동안 그 다음 약 5 ℃에서 약 1.5 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 분리시키고, 약 5 ℃ 로 냉각된 약 6 L 의 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물, 그리고 약 5 ℃ 로 냉각된 10 L 의 이소프로필 에테르로 세척시키고, 건조시켜 결정으로서 3.78 kg (수율 85 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.
원소 분석
실시예 2
8-[3-(4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 합성
3.95 kg 의 8-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 및 19.8 L 의 2 N HCl 의 혼합물을 약 85 ℃에서 약 10 시간 동안 교반시켰다. 약 35 ℃ 로 냉각시킨 후, 12 L 의 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리시키고, 30 % NaOH (약 10 L) 를 수층에 첨가시킴으로써 pH를 약 13 으로 조정하면서 약 30 ℃ 로 유지시켰다. 추가로, 20 L 의 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물을 여기에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수층에 12 L 의 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 화합시키고, 12 L 의 30 % 염수를 여기에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층에 346 g 의 활성탄 및 346 g 의 실리카겔을 첨가시킨 후, 약 15 분 동안 교반시켰다. 불용물을 여과 제거시키고, 6 L 의 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물로 세척시켰다. 여과물을 약 7 L 부피의 용액으로 농축시켰다. 잔류물에 3 L 의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 약 40 ℃에서 교반시켰다. 질소 하에, 666 g 의 아세트산을 약 30 ℃에서 약 15 분에 걸쳐 첨가시켰다. 혼합물을 약 25 ℃에서 1.5 시간 동안 그 다음 약 5 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 분리시키고, 약 5 ℃ 로 냉각된 28 L 의 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물로 세척시켰다. 습성 결정을 65 L 의 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물에 현탁시키고, 30 % NaOH를 여기에 첨가시키고(약 10 L), pH를 13.5 로 조정하고,층을 분리시켰다. 수층에 8 L 의 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 화합시키고, 12 L 의 30 % 염수로 세척시켰다. 유기층을 12 L 의 30 % 염수로 재차 세척시켰다. 유기층에 346 g 의 활성탄 및 346 g 의 실리카겔을 첨가하고, 혼합물을 약 15 분 동안 교반시켰다. 불용물을 여과 제거시키고, 6 L 의 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물로 세척시켰다. 동일 공정을 2 회 반복시켰다. 유기층을 농축시키고, 5 L 의 물을 잔류물에 첨가한 후, 재(再)농축시켰다. 동일 공정을 2 회 반복시켰다. 질소 하에, 5 L 의 물을 잔류물에 첨가하고, 5 L 의 30 % 염수를 약 20 ℃에서 약 15 분에 걸쳐 첨가시켰다. 종자 결정을 첨가하고, 혼합물을 약 20 ℃에서 1.5 시간 동안 그 다음 약 5 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 목적 화합물을 질소 하에 분리시키고, 약 5 ℃ 로 냉각된 4 L 의 30 % 염수로 세척하고, 건조시켜 결정으로서 1.78 kg (수율 51 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.
원소 분석
실시예 3
8-[3-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 합성
600 g 의 8-[3-(4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온, 6 L 의 아세토니트릴, 0.3 L 의 물, 345 g (1.3 당량) 의 탄산칼륨 및 278 g (1 당량) 의 3-플루오로벤질 클로라이드의 혼합물을 약 55 ℃에서 교반시키고 12 L 의 물을 약 20 분에 걸쳐 여기에 적하하면서 약 45 ℃ 로 유지시켰다. 혼합물을 약 55 ℃에서 1.5 시간 동안, 그리고 약 20 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 분리시키고, 15 L 의 물로 세척시켰다. 습성 결정을 8.0 L 의 10 % 수성 메탄올-변성 에탄올에 현탁시켰다. 물질을 약 70 ℃ 에 용해시키고, 먼지 제거 필터에 통과시켰다. 여과물을 약 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 6.9 L 의 물을 여기에 첨가시키고, 혼합물을 약 20 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 결정을 분리시키고, 1.8 L 의 50 % 수성 메탄올-변성 에탄올로 2 회 세척하고 건조시켜 결정으로서 0.71 kg (수율 88 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.
융점 : 114 ℃
원소 분석
UVmax(CH3CN) : 310 nm
실시예 4
8-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 합성
1-아세틸-4-피페리딘프로피온산(1.99 g, 9.99 mmol), 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(1.73 g, 9.99 mmol) 및 폴리인산(24 g)의 혼합물을 약 105 ℃에서 7 시간 동안 질소 하에 교반시켰다. 약 5 ℃에서 냉수(16 mL)를 여기에 40 내지 70 ℃에서 천천히 적하하고 25 % 암모니아수를 여기에 40 내지 50 ℃에서 적하하여 pH를 8.5 로 조정하였다. 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물(20 mL)을 첨가시켰다. 층을 분리시키고, 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물(10 mL)을 수층에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 화합시키고, 1/5 부피의 용액으로 농축시켰다. 디이소포르필 에테르(7 mL)를 잔류물에 첨가시켜 결정을 침전시켰다. 혼합물을 약 25 ℃에서 1 시간 동안 그 다음 0 내지 5 ℃에서 약 1 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 분리시키고, 디이소프로필 에테르(3 mL)로 세척하고 건조시켜 결정으로서 3.47 g (수율 98.6 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 5
8-[3-(4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 합성
8-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(10 g, 28.2 mmol) 및 2 N 염산(50 mL)을 약 90 ℃에서 8 시간 동안 교반시켰다. 약 25 ℃ 로 냉각 후, 톨루엔(30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리시키고, 30 % 수산화나트륨 수용액(16 mL)을 수층에 첨가하여 pH를 13.8 로 조정시켰다. 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물(50 mL)을 여기에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 톨루엔-아세토니트릴(1:1)의 혼합물(50 mL)을 수층에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 화합시키고, 30 % 염수(30 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 고체로서 8.55 g (수율 92.5 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 6
8-[3-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 합성
8-[3-(4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(4 g, 12.8 mmol), 아세토니트릴(26 mL), 물(1.4 mL), 탄산칼륨(2.3 g, 16.6 mmol) 및 3-플루오로벤질 클로라이드(1.55 mL, 12.8 mmol)의 혼합물을 약 50 내지 55 ℃ 로 교반시켰다. 냉각 후, 물(84 mL)을 여기에 적하시켰다. 혼합물을 실온에서 약 1 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 분리시키고, 물(80 mL)로 세척하고 건조시켜 결정으로서 5.09 g (수율 95 %) 의 목적 화합물을 수득하였다.
산업상이용가능성
본 발명의 방법에 있어서, 의약으로서 유용한 아세틸콜린에스테라제 저해 활성을 갖는 3환식 축합 복소환 유도체, 및 이의 중간체를 양호한 수율로, 효과적으로 저렴하고 단순 방법으로 공업적 대량 규모로 제조할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기를 포함하는, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [식중, 기호는 하기 정의된 바와 동일하다]
    하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    [식중, A 환 및 B 환중 하나는 임의 치환 복소환이고, 다른 하나는 헤테로 원자(들)을 함유할 수 있는 임의 치환 5- 내지 8원 환이다], 또는 이의 염과
    하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    [식중, R 은 수소 원자, 임의 치환 알킬기 또는 임의 치환 아실기이고, n 은 1 내지 6 의 정수이다], 또는 이의 염을 인 화합물의 존재 하에 반응시킴.
  2. 제 1 항에 있어서, 인 화합물이 폴리인산인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식이
    하기 화학식인 방법:
    [식중 각각의 A" 환 및 B" 환은 임의 치환 질소 함유 복소환이다].
  4. 제 1 항에 있어서, R 이 임의 치환 아실기인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R 이 아세틸기인 방법.
  6. 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온과 1-아세틸-4-피페리딘프로피온산을 인 화합물의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 8-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-옥소프로필-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 제조 방법.
  7. 하기를 포함하는, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [식중, 기호는 하기 정의된 바와 동일하다],
    하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    [식중, A 환 및 B 환중 하나는 임의 치환 복소환이고, 다른 하나는 헤테로 원자(들)을 함유할 수 있는 임의 치환 5- 내지 8원 환이다], 또는 이의 염과
    하기 화학식으로 나타내는 화합물을 인 화합물의 존재 하에 반응시키고:
    [식중, R' 는 임의 치환 아실기이고, n 은 1 내지 6 의 정수이다],
    하기 화학식으로 나타내는 생성 화합물 또는 이의 염을 탈아실화시킴:
    [식중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다].
  8. 제 7 항에 있어서, 탈아실화가 약 1 내지 약 6 N 염산으로 수행되는 방법.
  9. 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온과 1-아세틸-4-피페리딘프로피온산을 인 화합물을 존재 하에 반응시키고, 생성 8-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-옥소프로필-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온을 탈아세틸화시키는 것을 포함하는 8-[3-(4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 제조 방법.
  10. 하기를 포함하는, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [식중 기호는 하기 정의된 바와 동일하다],
    하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    [식중, A 환 및 B 환중 하나는 임의 치환 복소환이고, 다른 하나는 헤테로 원자(들)을 함유할 수 있는 임의 치환 5- 내지 8원 환이다], 또는 이의 염과
    하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 인 화합물의 존재 하에 반응시키고:
    [식중, R' 는 임의 치환 아실기이고, n 은 1 내지 6 의 정수이다],
    하기 화학식으로 나타내는 생성 화합물 또는 이의 염을 탈아실화시키고:
    [식중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다],
    하기 화학식으로 나타내는 생성 화합물:
    [식중 기호는 상기 정의된 바와 동일하다], 또는 이의 염을
    하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시킴:
    [식중 C 환은 임의 치환 벤젠환이고 W 는 이탈기이다].
  11. 제 10 항에 있어서, C 환이 할로겐으로 치환된 벤젠환인 방법.
  12. 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온과 1-아세틸-4-피페리딘프로피온산을 인 화합물의 존재 하에 반응시키고, 생성 8-[3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-1-옥소프로필-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온을 탈아세틸화시키고, 생성 8-[3-(4-피페리디닐)-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온을 3-플루오로벤질 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는 8-[3-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1-옥소프로필]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온의 제조 방법.
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