PL198963B1 - Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onówInfo
- Publication number
- PL198963B1 PL198963B1 PL345802A PL34580299A PL198963B1 PL 198963 B1 PL198963 B1 PL 198963B1 PL 345802 A PL345802 A PL 345802A PL 34580299 A PL34580299 A PL 34580299A PL 198963 B1 PL198963 B1 PL 198963B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- benzo
- quinolizin
- tetrahydro
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów o wzorze (I): w którym: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 i R 5 , które s a takie same lub ró zne, s a wybrane z grupy obejmuj acej: H, grup e C 1-8 -alkilow a, grup e C 2-8 -alkenylow a, grup e C 2-8 -alkinylow a, grup e cykloalkilow a, grup e arylow a, grup e heterocy- kliczn a, fluorowiec, CN, grup e azydkow a, grup e o wzorze NRR', grup e C 1-8 -alkiloaminow a, grup e aryloaminow a, grup e C 1-8 -alkiloksylow a, grup e aryloksylow a, grup e o wzorze COOR i grup e o wzorze CONRR', w których to wzorach R i R', które s a takie same lub ró zne, s a wybrane z grupy obejmuj acej: H, grup e C 1-8 -alkilow a, grup e cykloalkilow a, grup e arylow a, grup e heterocykliczn a i grup e arylo-C 1-8 -alkilow a; Q jest wybrany z grupy obejmuj acej: pojedyncze wi azanie, grup e C 1-8 -alkilow a, grup e C 2-8 - -alkenylow a, grup e C 2-8 -alkinylow a, grup e cykloalkilow a, CO, grup e o wzorze CONR i grup e o wzorze NR, w których to wzorach R ma wy zej podane znaczenie; W jest wybrany z grupy obejmuj acej: H, grup e C 1-8 -alkilow a, grup e C 2-8 -alkenylow a, grup e C 2-8 - -alkinylow a, grup e cykloalkilow a, grup e trifluorometylow a, grup e C 1-8 -alkoksylow a, grup e C 1-8 -alkoksy-C 1-8 - -alkilow a, grup e arylo-C 1-8 -alkilow a, grup e arylow a, grup e aryloksylow a, grup e aryloaminow a, grup e C 1-8 - -alkilokarbonylow a, grup e arylokarbonylow a, grup e arylokarboksylow a, grup e arylokarboksyamidow a, fluorowiec, CN, grup e o wzorze NRR', grup e C 1-8 -alkiloaminow a i grup e heterocykliczn a, przy czym ……………………………. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów o wzorze ogólnym (I). Sposób ten obejmuje tylko trzy etapy syntezy, a jako substancje wyjściowe stosuje się w nim związki dostępne w handlu lub łatwe do wytworzenia. Związki o wzorze (I) są użyteczne jako inhibitory 5a-reduktaz.
Pochodne (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów przedstawia wzór ogólny (I):
w którym:
R1, R2, R3, R4 i R5, które są takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę
C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną, fluorowiec, CN, grupę azydkową, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkiloksylową, grupę aryloksylową, grupę o wzorze COOR i grupę o wzorze CONRR', w których to wzorach R i R', które są takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną i grupę arylo-C1-8-alkilową;
Q jest wybrany z grupy obejmującej: pojedyncze wiązanie, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, CO, grupę o wzorze CONR i grupę o wzorze NR, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie;
W jest wybrany z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę trifluorometylową, grupę C1-8-alkoksylową, grupę C1-8-alkoksyC1-8-alkilową, grupę arylo-C1-8-alkilową, grupę arylową, grupę aryloksylową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkilokarbonylową, grupę arylokarbonylową, grupę arylokarboksylową, grupę arylokarboksyamidową, fluorowiec, CN, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową i grupę heterocykliczną, przy czym ugrupowania alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilowe, arylowe i heterocykliczne mogą być podstawione;
n oznacza liczbę całkowitą mieszczącą się w zakresie od 1 do 4;
przy czym grupa arylowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę fenylową i grupę naftylową, grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynę, imidazol, pirol, indol, triazole, piorolidyny i piperydyny, a grupa cykloalkilowa jest wybrana z grupy obejmującej cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kanfan i adamantan;
oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole lub estry.
Związki o wzorze ogólnym (I), powyżej zdefiniowanym, są znanymi inhibitorami 5a-reduktaz, użytecznymi w leczeniu stanów patologicznych, w których pośredniczą tego rodzaju enzymy (a więc, na przykład, w leczeniu trądzika, łysienia, raka i przerostu prostaty u mężczyzn oraz nadmiernego uwłosienia u kobiet) (patrz: zgłoszenie patentowe nr PCT/EP99/00552). Przejawiają one także aktywność jako regulatory wzrostu roślin.
Jak to ujawniono w powyżej wspomnianym zgłoszeniu patentowym, aż do chwili obecnej związki o wzorze (I) wytwarza się w procesie obejmującym szereg różnych etapów, z użyciem, jako związku
PL 198 963 B1
Zgodnie z tym sposobem wytwarzania, grupę amidową obecną w związku o wzorze (II) zabezpiecza się jako pochodną N-Boc, po czym otrzymany tak związek poddaje się redukcji, a następnie reakcji z sililoksydienem wytwarzanym in situ, po czym produkt reakcji poddaje się hydrolizie z otrzymaniem związku o wzorze (III):
W końcu, wprowadza się podwójne wiązanie w pozycję b, na drodze reakcji z udziałem dichlorodicyjanochinonu i odpowiednich sililoenoleterów, lub przez utlenienie przy użyciu octanu rtęci(II).
Jak widać, opisany powyżej proces obejmuje wiele etapów syntezy, co, między innymi, wywiera ujemny wpływ na końcową wydajność pożądanych związków.
Biorąc pod uwagę znaczenie tych związków jako inhibitorów 5a-reduktaz jest oczywiste, że interesujące jest udostępnienie nowych, bardziej wydajnych sposobów wytwarzania pożądanych związków.
Przedmiotowy wynalazek umożliwia rozwiązanie wspomnianych powyżej problemów dzięki sposobowi postępowania, który obejmuje jedynie trzy etapy syntezy i w którym, ponadto, używa się, jako związków wyjściowych, związków łatwych do zsyntetyzowania lub dostępnych w handlu.
Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów o wzorze (I):
W którym:
R1, R2, R3, R4 i R5, które są takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną, fluorowiec, CN, grupę azydkową, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkiloksylową, grupę aryloksylową, grupę o wzorze COOR i grupę o wzorze CONRR', w których to wzorach R i R', które są takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną i grupę arylo-C1-8-alkilową;
Q jest wybrany z grupy obejmującej: pojedyncze wiązanie, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, CO, grupę o wzorze CONR i grupę o wzorze NR, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie;
W jest wybrany z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę trifluorometylową, grupę C1-8-alkoksylową, grupę C1-8-alkoksyC1-8-alkilową, grupę arylo-C1-8-alkilową, grupę arylową, grupę aryloksylową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkilokarbonylową, grupę arylokarbonylową, grupę arylokarboksylową, grupę arylokarboksyamidową, fluorowiec, CN, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową i grupę heterocykliczną, przy czym ugrupowania alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilowe, arylowe i heterocykliczne mogą być podstawione;
n oznacza liczbę całkowitą mieszczącą się w zakresie od 1 do 4;
przy czym grupa arylowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę fenylową i grupę naftylową, grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynę, imidazol, pirol, indol, triazole, pioro4
PL 198 963 B1 lidyny i piperydyny, a grupa cykloalkilowa jest wybrana z grupy obejmującej cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kanfan i adamantan;
oraz ich farmaceutycznie dozwolonych soli lub estrów, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że poddaje się tioamid o wzorze 3:
w którym:
R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, N-alkilowaniu z udziałem ketonu winylowego o wzorze 2:
Ri
w którym:
R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, przy czym otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 4:
w którym:
wszystkie symbole podstawników maja wyżej podane znaczenie, który to związek o wzorze 4 poddaje się metylowaniu przy atomie siarki, w wyniku czego otrzymuje się sól o wzorze 5:
PL 198 963 B1 w którym:
wszystkie symbole podstawników mają wyżej podane znaczenie, który to związek 5 poddaje się bezpośrednio reakcji z zasadą, w wyniku czego otrzymuje się pożądany zwi ązek o wzorze (I).
Korzystnie, reakcję między związkami o wzorach 2 i 3 prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w obecności mocnej, ale nie nukleofilowej, zasady.
Korzystnie, końcowy etap cyklizacji przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w obecności mocnej, ale nie nukleofilowej, zasady.
Korzystniej, jako zasadę wprowadza się mieszaninę K2CO3/eter 18-koronowy-6 lub diazabicykloundecen (DBU).
Korzystniej, jako zasadę wprowadza się diazabicykloundecen (DBU).
Korzystniej, jako rozpuszczalnik wprowadza się THF.
Korzystnie, jako środek metylujący wprowadza się siarczan dimetylu, a jako rozpuszczalnik w końcowym etapie cyklizacji wprowadza się toluen w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Korzystniej, całkowity czas reakcji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 godziny.
W związkach o wzorze (I), wytwarzanych sposobem według wynalazku, grupami: C1-8-alkilową, C2-8-alkenylową i C2-8-alkinylową są takie grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, jak, na przykład: grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa pentylowa, grupa heksylowa, grupa heptylowa, grupa oktylowa, ugrupowania etylenu, propenu, butenu, izobutenu, acetylenu, propynu i butynu.
Termin grupa cykloalkilowa obejmuje swym zakresem ugrupowania cyklopropanu, cyklobutanu, cyklopentanu, cykloheksanu, cykloheptanu, cyklooktanu, norbornanu, kanfanu i adamantanu.
Termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową i grupę naftylową.
Termin grupa heterocykliczna oznacza ugrupowanie pirydyny, imidazolu, pirolu, indolu, triazoli, piorolidyny i piperydyny.
Termin fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod.
Podstawnikami wyżej wymienionych grup o symbolu W są, korzystnie: fluorowiec, grupa o wzorze OR, grupa fenylowa, grupa o wzorze NRR' o wzorze CN, grupa o wzorze COOR, grupa o wzorze CONRR' i grupa C1-8-alkilowa, w których to wzorach R i R' mają wyżej podane znaczenie.
W szczególności, sposób według niniejszego wynalazku umożliwia wytworzenie związków o wzorze (I), w którym:
Q oznacza pojedyncze wiązanie, CO, grupę o wzorze CONR, grupę o wzorze NR, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie;
W oznacza H, F, Cl, Br, Me, grupę tert-butylową, grupę C1-8-alkoksylową, grupę 2,5-dimetyloheksylową, grupę trifluorometylową, grupę 2,5-(di-trifluorometylo)fenylową, grupę 4-metoksyfenylową, grupę 4-fluorofenylową, grupę fenylową, grupę fenylo-C1-8-alkilową, grupę C1-8-alkilokarbonylową i grupę fenylokarbonylową;
n oznacza 1 lub 2; oraz
R1, R2, R3, R4 i R5 oznaczają H, Me, CN, grupę fenylową, grupę o wzorze COOR i grupę o wzorze CONRR', w których to wzorach R i R' mają wyżej podane znaczenie.
Spośród farmaceutycznie dozwolonych estrów i soli według niniejszego wynalazku wymienić można następujące: chlorowodorek, siarczan, cytrynian, mrówczan i fosforan.
Korzystnie, reakcji poddaje się substraty o odpowiednich znaczeniach podstawników, do wytworzenia następujących związków o wzorze (I):
- 2,3,5,6-tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-8-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,8-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1-metylo-(1H)-benzo[c]-chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-6-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-6-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-6,8-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
PL 198 963 B1
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,6,8-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on ;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4,6-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-5-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,8-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,8-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4,5-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,6,8-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6,8-tetrametylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
Sposobem według wynalazku, zdefiniowane powyżej związki o wzorze (I) można wytworzyć przy użyciu, jako związków wyjściowych, związków o wzorach ogólnych 2 i 3:
w których to wzorach:
R1, R2, R3, R4, R5, W, Q i n mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorach 2 i 3 są dostępne w handlu lub można je wytworzyć sposobami znanymi w tej dziedzinie techniki.
Jak to uwidoczniono na schemacie 1, sposób wytwarzania według wynalazku związków o wzorze (I) obejmuje N-alkilowanie tioamidu o wzorze 3 przy użyciu ketonu winylowego o wzorze 2, w obecnoś ci mocnej, ale nie nukleofilowej zasady, z otrzymaniem N-alkilowanego tioamidu o wzorze 4. Korzystnie, reakcję tę przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika organicznego (na przykład THF), w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 0°C do 30°C, w czasie od 2 do 3 godzin. Korzystniej, keton winylowy dodaje się do tioamidu okresowo.
Jeśli chodzi o wydajność omawianej reakcji, decydujące są właściwości użytej w niej zasady. Rzeczywiście mocna zasada nukleofilowa powoduje polimeryzację ketonu winylowego, podczas gdy w przypadku zastosowania słabych zasad reakcja nie będzie zachodzić . Do korzystnych zasad odznaczających się wspomnianymi powyżej cechami charakterystycznymi należą: mieszanina K2CO3/eter 18-koronowy-6 oraz diazabicykloundecen (DBU).
Następnie, utworzony tak N-alkilowany tioamid o wzorze 4 poddaje się metylowaniu przy atomie siarki, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 5.
Związku tego na ogół nie wyodrębnia się, ale wprost poddaje reakcji z zasadą, w wyniku czego otrzymuje się końcowy związek o wzorze (I). Także i w przypadku tej reakcji istotne znaczenie mają warunki jej przeprowadzania (temperatura i czas) oraz rodzaj użytej zasady.
Najlepsze wyniki uzyskano przy użyciu siarczanu dimetylu jako środka metylującego oraz mocnej, ale nie nukleofilowej zasady (na przykład DBU) i przy prowadzeniu reakcji w temperaturze wrzePL 198 963 B1 nia pod chłodnicą zwrotną w środowisku rozpuszczalnika organicznego (na przykład toluenu) w czasie mieszczącym się w zakresie od 0,5 do 1 godziny.
W celu lepszego objaśnienia wynalazku, syntezę związków o wzorze (I) zilustrowano w następujących przykładach.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 6-chloro-1-(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu (związku o wzorze 4, w którym: (QW)n oznacza Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me)
Do zawiesiny 450 mg (2,28 mmola) 6-chloro-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 3, w którym (QW)n oznacza Cl, R3 = R4 = H], 692 mg (5,01 mmola) bezwodnego K2CO3 i 60 mg (0,23 mmola) eteru 18-koronowego-6 w 41 ml bezwodnego THF, wprowadza się, w atmosferze azotu, przy mieszaniu i oziębianiu w temperaturze 0°C, 340 ml (3,42 mmola) ketonu etylowo-winylowego (związku o wzorze 2, w którym R1 = R5 = H i R2 oznacza Me). Następnie, zawiesinie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej i po upływie 30 minut mieszania zawiesinę oziębia się do temperatury 0°C, po czym dodaje się dalszą ilość (3,42 mmola) ketonu etylowo-winylowego. Po upływie godziny utrzymywania w temperaturze pokojowej, zawiesinę ponownie oziębia się do temperatury 0°C i dodaje ostatnią porcję (3,42 mmola) ketonu etylowo-winylowego. Po upływie godziny utrzymywania w temperaturze pokojowej, reakcja zaszła do końca. Następnie, mieszaninę reakcyjną sączy się przez cienką warstwę bezwodnego siarczanu sodu i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość o konsystencji oleju poddaje się chromatografii (octan etylu/frakcja lekka eteru naftowego 1 : 9, Rf = 0,29), w wy niku czego otrzymuje się 277 mg (45%) 6-chloro-1(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me], w postaci ciała stałego, o barwie bladożółtej.
Temperatura topnienia: 68 - 70°C
W wykonaniu alternatywnym, 450 mg (2,28 mmola) tioamidu o wzorze 3 rozpuszcza się w 5 ml bezwodnego THF, po czym dodaje się 69 ml (0,46 mmola) DBU i przy oziębianiu w temperaturze 0°C i mieszaniu wkrapla się, w atmosferze azotu, 275 ml (2,76 mola) ketonu etylowo-winylowego o wzorze 2. Po upływie 2,5 godziny w temperaturze 0°C dodaje się dalszą ilość (113 ml (1,38 mmola) ketonu etylowo-winylowego i reakcję prowadzi się jeszcze w ciągu godziny w temperaturze 0°C, po czym rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość rozcieńcza 30 ml CH2Cl2, przemywa 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Następnie, warstwę organiczną osusza się siarczanem sodu, sączy i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się surowy produkt o konsystencji oleju, który poddaje się chromatografii w sposób powyżej opisany. Związek o wzorze 4 otrzymuje się jako mieszaninę z nieprzereagowanym tioamidem, o wzajemnym stosunku ilościowym 1,6 : 1. Obliczona wydajność związku o wzorze 4: 35 %.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onu [związku o wzorze (I), w którym (QW)n oznacza Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me)
Do roztworu 250 mg (0,93 mmola) 6-chloro-1-(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me] w 3 ml bezwodnego toluenu wprowadza się, przy mieszaniu i w atmosferze azotu, 149 ml (1,57 mmola) siarczanu dimetylu. Utworzony tak roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną i po upływie 5 minut zaczyna wydzielać się oleisty produkt o barwie czerwonej. Po upływie dalszych 10 minut, do ogrzewanej pod chłodnicą zwrotną dwufazowej mieszaniny reakcyjnej wkrapla się 235 ml (1,57 mmola) DBU, co powoduje, po kilku minutach, ściemnienie całej mieszaniny. Ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną utrzymuje się jeszcze w ciągu 20 minut, po czym roztwór schładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza 50 ml dichlorometanu, przemywa 50 ml wody i osusza siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się ciemną pozostałość o konsystencji oleju, który poddaje się chromatografii (octan etylu/frakcja lekka eteru naftowego 1 : 1, Rf = 0,28), w wyniku czego otrzymuje się 90 mg (41%) czystego 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onu [związku o wzorze 1, w którym (QW)n oznacza Cl, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me], w postaci oleju, który zestala się po odstawieniu.
Temperatura topnienia: 112 - 114°C.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 6-metylo-1-(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrocholino-2-tionu [związku o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me]
PL 198 963 B1
Do zawiesiny 500 mg (2,82 mmola) 6-metylo-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 3, w którym (QW)n oznacza Me i R3 = R4 = H], 900 mg (6,5 mmola) bezwodnego K2CO3 i 89 mg (0,28 mmola) eteru 18-koronowego-6 w 47 ml bezwodnego THF wprowadza się, w atmosferze azotu, przy mieszaniu i oziębianiu w temperaturze 0°C, 380 ml (3,81 mmola) ketonu etylowo-winylowego (związku o wzorze 2, w którym R1 = R5 = H i R2 oznacza Me). Następnie mieszaninie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej i po mieszaniu w ciągu 60 minut oziębia się ją ponownie do temperatury 0°C, po czym dodaje się dalszą ilość (3,81 mmola) ketonu etylowo-winylowego o wzorze 2. Po upływie 2 godzin w temperaturze pokojowej reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez cienką warstwę bezwodnego siarczanu sodu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość o konsystencji oleju poddaje się chromatografii (octan etylu/frakcja lekka eteru naftowego 1 : 9, Rf = 0,23), w wyniku czego otrzymuje się 500 mg (68%) czystego 6-metylo-1-(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me] w postaci ciała stałego, o barwie białej.
Temperatura topnienia: 70 - 71°C.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 8-metylo-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onu [związku o wzorze 1, w którym (QW)n oznacza Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me]
Do roztworu 350 mg (1,40 mmola) 6-metylo-1-(3-okso-1-pentylo)-(1H)-3,4-dihydrochinolino-2-tionu [związku o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me] w 4 ml bezwodnego toluenu wprowadza się, przy mieszaniu i w atmosferze azotu, 227 ml (2,40 mmola) siarczanu dimetylu. Utworzony tak roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną i po upływie 5 minut zaczyna wydzielać się oleisty produkt o barwie czerwonej. Po upływie dalszych 15 minut, do ogrzewanej pod chłodnicą zwrotną dwufazowej mieszaniny reakcyjnej wkrapla się 365 ml (2,40 mmola) DBU, co powoduje, po kilku minutach, ściemnienie całej mieszaniny. Ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną utrzymuje się jeszcze w ciągu 20 minut, po czym roztwór schładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza 50 ml dichlorometanu, przemywa 50 ml wody i osusza siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się ciemną pozostałość o konsystencji oleju, który poddaje się chromatografii (octan etylu/frakcja lekka eteru naftowego 1 : 1, Rf = 0,29), w wyniku czego otrzymuje się 152 mg (50%) czystego 8-metylo-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onu [związku o wzorze 1, w którym (QW)n oznacza Me, R1 = R3 = R4 = R5 = H i R2 oznacza Me], w postaci oleju, który zestala się po odstawieniu.
Temperatura topnienia: 143 - 145°C.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów o wzorze (I):
w którym:
R1, R2, R3, R4 i R5, które są takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną, fluorowiec, CN, grupę azydkową, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkiloksylową, grupę aryloksylową, grupę o wzorze COOR i grupę o wzorze CONRR', w których to wzorach R i R', które są takie same lub róż ne, są wybrane z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną i grupę arylo-C1-8-alkilową;
Q jest wybrany z grupy obejmuj ą cej: pojedyncze wiązanie, grupę C1-8-alkilową , grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, CO, grupę o wzorze CONR i grupę o wzorze NR, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie;
W jest wybrany z grupy obejmującej: H, grupę C1-8-alkilową, grupę C2-8-alkenylową, grupę C2-8-alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę trifluorometylową, grupę C1-8-alkoksylową, grupę C1-8-alkoksyC1-8-alkilową, grupę arylo-C1-8-alkilową, grupę arylową, grupę aryloksylową, grupę aryloaminową, grupę C1-8-alkilokarbonylową, grupę arylokarbonylową, grupę arylokarboksylową, grupę arylokarboksyamidową, fluorowiec, CN, grupę o wzorze NRR', grupę C1-8-alkiloaminową i grupę heterocykliczną, przy czym ugrupowania alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilowe, arylowe i heterocykliczne mogą być podstawione;
n oznacza liczbę całkowitą mieszczącą się w zakresie od 1 do 4;
przy czym grupa arylowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę fenylową i grupę naftylową, grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynę, imidazol, pirol, indol, triazole, piorolidyny i piperydyny, a grupa cykloalkilową jest wybrana z grupy obejmującej cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, cykloheptan, cyklooktan, norbornan, kanfan i adamantan;
oraz ich farmaceutycznie dozwolonych soli lub estrów, znamienny tym, że poddaje się tioamid o wzorze 3:
w którym:
R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, N-alkilowaniu z udziałem ketonu winylowego o wzorze 2:
PL 198 963 B1
Ri w którym:
R1, R2 i R5 mają wyżej podane znaczenie, przy czym otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 4:
w którym:
wszystkie symbole podstawników mają wyżej podane znaczenie, który to związek o wzorze 4 poddaje się metylowaniu przy atomie siarki, w wyniku czego otrzymuje się sól o wzorze 5:
w którym:
wszystkie symbole podstawników mają wyżej podane znaczenie, który to związek o wzorze 5 poddaje się bezpośrednio reakcji z zasadą, w wyniku czego otrzymuje się pożądany związek o wzorze (I).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję między związkami o wzorach 2 i 3 prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w obecności mocnej, ale nie nukleofilowej, zasady.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że końcowy etap cyklizacji przeprowadza się z środowisku rozpuszczalnika organicznego, w obecności mocnej, ale nie nukleofilowej, zasady.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasadę wprowadza się mieszaninę K2CO3/eter 18-koronowy-6 lub diazabicykloundecen (DBU).
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako zasadę wprowadza się diazabicykloundecen (DBU).
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik wprowadza się THF.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek metylujący wprowadza się siarczan dimetylu, a jako rozpuszczalnik w końcowym etapie cyklizacji wprowadza się toluen w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że całkowity czas reakcji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 godziny.
PL 198 963 B1
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się substraty o odpowiednich znaczeniach podstawników, do wytworzenia następujących związków o wzorze (I):
- 2,3,5,6-tetrahydro-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-(1H )-benzo[c]chonolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-8-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,8-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-6-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-6-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-6,8-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,6-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,6,8-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,6-dimetylo-(1H) -benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4,6-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-5-metylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,8-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,8-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,5-dimetylo-(1H)-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,4,5-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dimetylo-(1H) - benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-5,6,8-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6-trimetylo- (1H )- benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1,5,6-trimetylo-(1H )- benzo[c]chinolizyn-3-on;
- 2,3,5,6-tetrahydro-4,5,6,8-tetrametylo-(1H )-benzo[c]chinolizyn-3-on.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98114524 | 1998-08-03 | ||
| PCT/EP1999/005277 WO2000008019A1 (en) | 1998-08-03 | 1999-07-23 | Process for the synthesis of (1h)-benzo[c]quinolizin-3-ones derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345802A1 PL345802A1 (en) | 2002-01-02 |
| PL198963B1 true PL198963B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=8232396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL345802A PL198963B1 (pl) | 1998-08-03 | 1999-07-23 | Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723850B1 (pl) |
| EP (1) | EP1102765B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002522435A (pl) |
| KR (1) | KR100624239B1 (pl) |
| CN (1) | CN1128148C (pl) |
| AT (1) | ATE250057T1 (pl) |
| AU (1) | AU751873B2 (pl) |
| BG (1) | BG65062B1 (pl) |
| BR (1) | BR9912870A (pl) |
| CA (1) | CA2338498C (pl) |
| CZ (1) | CZ291648B6 (pl) |
| DE (1) | DE69911430T2 (pl) |
| DK (1) | DK1102765T3 (pl) |
| EA (1) | EA003997B1 (pl) |
| EE (1) | EE04642B1 (pl) |
| ES (1) | ES2203169T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0103241A3 (pl) |
| IL (2) | IL141212A0 (pl) |
| NO (1) | NO20010559D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ509243A (pl) |
| PL (1) | PL198963B1 (pl) |
| PT (1) | PT1102765E (pl) |
| SI (1) | SI1102765T1 (pl) |
| SK (1) | SK285438B6 (pl) |
| TR (1) | TR200100286T2 (pl) |
| UA (1) | UA67787C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000008019A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200100365B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ587549A (en) * | 2004-06-24 | 2012-10-26 | Vertex Pharma | 6-Amino-indole derivatives and processes for their preparation |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| JP2009521468A (ja) * | 2005-12-24 | 2009-06-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体 |
| CA2635581C (en) | 2005-12-28 | 2017-02-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US12458635B2 (en) | 2008-08-13 | 2025-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| PL2408750T3 (pl) | 2009-03-20 | 2016-02-29 | Vertex Pharma | Sposób otrzymywania modulatorów błonowego regulatora przewodnictwa swoistego dla mukowiscydozy |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| PL2651890T3 (pl) * | 2010-12-14 | 2015-02-27 | Syngenta Participations Ag | Pochodne strigolaktamu i ich zastosowanie, jako regulatory wzrostu roślin |
| AU2013226076B2 (en) | 2012-02-27 | 2017-11-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| KR20170063954A (ko) | 2014-10-07 | 2017-06-08 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정 |
| CN105001216B (zh) * | 2015-07-08 | 2017-03-01 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种喹嗪酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| FR2696465B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IT1286545B1 (it) * | 1996-02-09 | 1998-07-15 | Antonio Guarna | Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi |
| JPH09316076A (ja) * | 1996-05-24 | 1997-12-09 | Nippon Paper Ind Co Ltd | ９−置換プリン誘導体及びその抗ウイルス剤としての用途 |
-
1999
- 1999-07-23 CN CN99809204A patent/CN1128148C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 TR TR2001/00286T patent/TR200100286T2/xx unknown
- 1999-07-23 SI SI9930419T patent/SI1102765T1/xx unknown
- 1999-07-23 IL IL14121299A patent/IL141212A0/xx active IP Right Grant
- 1999-07-23 EE EEP200100060A patent/EE04642B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 CA CA002338498A patent/CA2338498C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 AT AT99941269T patent/ATE250057T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 ES ES99941269T patent/ES2203169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 EP EP99941269A patent/EP1102765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 US US09/743,373 patent/US6723850B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 JP JP2000563652A patent/JP2002522435A/ja active Pending
- 1999-07-23 KR KR1020017000325A patent/KR100624239B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 PL PL345802A patent/PL198963B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 HU HU0103241A patent/HUP0103241A3/hu unknown
- 1999-07-23 DE DE69911430T patent/DE69911430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 AU AU63123/99A patent/AU751873B2/en not_active Ceased
- 1999-07-23 DK DK99941269T patent/DK1102765T3/da active
- 1999-07-23 SK SK167-2001A patent/SK285438B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 WO PCT/EP1999/005277 patent/WO2000008019A1/en not_active Ceased
- 1999-07-23 NZ NZ509243A patent/NZ509243A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 PT PT99941269T patent/PT1102765E/pt unknown
- 1999-07-23 EA EA200100213A patent/EA003997B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 CZ CZ2001434A patent/CZ291648B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 UA UA2001020777A patent/UA67787C2/uk unknown
- 1999-07-23 BR BR9912870-5A patent/BR9912870A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-12 ZA ZA200100365A patent/ZA200100365B/en unknown
- 2001-01-30 BG BG105198A patent/BG65062B1/bg unknown
- 2001-02-01 IL IL141212A patent/IL141212A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 NO NO20010559A patent/NO20010559D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL198963B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych (1H)-benzo[c]chinolizyn-3-onów | |
| US4118386A (en) | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates | |
| US5391737A (en) | Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one | |
| CA2344439C (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) | |
| JP4083803B2 (ja) | 抗マラリヤ薬の製法 | |
| GB2256195A (en) | Preparation of 6,7-dichloro- 1, 5-dihydroimidazo (2,1-b) quinazolin-2 (3h) -one | |
| CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| KR100399854B1 (ko) | 살절지동물성옥사디아진중간체 | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| RU2105007C1 (ru) | Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов | |
| MXPA01000869A (en) | Process for the synthesis of (1h | |
| KR0167401B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US4737502A (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Burbuliene et al. | Synthesis of novel derivatives of 5-(4, 6-dimethyl-2-pyrimidinylsulfanyl) methyl-1, 2, 4-triazole-3-thione | |
| HU194245B (en) | Process for preparing aromatic 1,4-oxazepinone and -thione derivatives | |
| US5817808A (en) | Process for preparing benzodiazepine derivatives | |
| HK1037368B (en) | Process for the synthesis of (1h)-benzo[c]quinolizin-3-ones derivatives | |
| CS202071B2 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů | |
| EP0687674A1 (en) | Preparation of 2-amino-4-alkoxythiazoles being negatively substituted in the 5 position | |
| HK1000321B (en) | Process and intermediate for making isoquinoline derivatives | |
| JPH09194468A (ja) | Ｎ−置換ベンゾオキサジン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100723 |