[go: up one dir, main page]

SK15372000A3 - Spôsob prípravy 4-substituovaných-1h-indol-3-glyoxamidov - Google Patents

Spôsob prípravy 4-substituovaných-1h-indol-3-glyoxamidov Download PDF

Info

Publication number
SK15372000A3
SK15372000A3 SK1537-2000A SK15372000A SK15372000A3 SK 15372000 A3 SK15372000 A3 SK 15372000A3 SK 15372000 A SK15372000 A SK 15372000A SK 15372000 A3 SK15372000 A3 SK 15372000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
group
halogen
Prior art date
Application number
SK1537-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Alan Anderson
Nancy Kay Harn
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SK15372000A3 publication Critical patent/SK15372000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy určitých 1H-indol-3-glyoxamidov použiteľných na inhibíciu uvoľňovania mastných kyselín sprostredkovávanej SPLA2 na liečenie takých stavov, ako je septický šok a medziproduktov, ktoré sú použiteľné pri príprave týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Určité 1 H-indol-3-glyoxamidy sú známe svojou účinnosťou a selektivitou pri inhibícii SPLA2 cicavcov a sú použiteľné na liečenie chorôb ako je septický šok, respiračný distresový syndróm u dospelých, pankreatitída, trauma, bronchiálna astma, alergická rinitída, reumatoidná artritída a príbuzné choroby indukované SPLA2. Takéto zlúčeniny opisuje napríklad publikácia EP 0 675 110.
Ďalšie patenty a publikácie opisujú spôsoby výroby týchto zlúčenín cez 4-hydroxyindolové medziprodukty.
Článok „Recherches en šerie indolique. VI sur tryptamines substituees,,, Mare Júlia; Jean Igolen a Hanne Igolen, Bull. Soc. Chim. France, 1962, s. 1060 - 1068, opisuje určité indol-3-glyoxylamidy a ich konverziu na tryptamínové deriváty.
Článok „2-Aryl-3-lndoleglyoxylamides (FGIN-1): A New Class of Potent a Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor (MDR)„ od E. Romeo a kol., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 262, č. 3, s. 971 - 978 opisuje určité 2-aryl-3-indolglyoxylamidy, ktoré sa používajú pri výskume centrálnych nervových systémov cicavcov.
Abstrakt „Fragmentation of N-benzylindoly in Mass Spectrometry,,, Chemical Abstracts, Vol. 67, 1967, 73028h, informuje o rôznych benzyl substituovaných fenoloch, vrátane takých, ktoré majú glyoxylamidové skupiny v
555/B • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· · polohe 3 na indolovom jadre.
U.S. patent 3,449,363 opisuje trifluórmetylindoly, ktoré majú glyoxylamidové skupiny v polohe 3 na indolovom jadre.
U.S. patent 3,351,630 opisuje alfa-substituované 3-indolyl octové kyseliny a ich prípravu vrátane glyoxylamidových medziproduktov.
U.S. patent 2,825,734 opisuje prípravu 3-(2-amino-1-hydroxyetyl)indolov cez 3-indolglyoxylamidové medziprodukty ako je 1-fenetyl-2-etyl-6-karboxy-Npropyl-3-indolglyoxylamid (pozri príklad 30).
U.S. patent 4,397,850 pripravuje izoxazolylindolamíny cez glyoxylamidindoly ako medziprodukty. U.S. patent 3,801,594 opisuje analgetiká pripravené cez 3-indolglyoxylamidové medziprodukty.
Článok „No. 565 - Inhibiteurs d'enzymes XII. - Preparation de (propargylamino-2-ethyl)-3-indoles„ od A. Alemanhy, E. Fernandez Alvarez, O.
Nieto Lopey a M. E. Rubio Herraez, Bulletin de la Societe Chimique de France,
1979, č. 12, s. 2883 - 2888, opisuje rôzne indoiyl-3-glyoxamidy, ktoré sú na 6člennom kruhu indolového jadra substituované vodíkom.
Článok „Indole-Umlagerung von 1-Diphenylamino2,3-díhydro-2,3pyrrolidonen,, od Gerta Kollenza a Christa Labes, Liebigs Ann. Chem., 1975, s.
1979 - 1983, opisuje fenylsubstituované 3-glyoxylamidy.
Mnohé z týchto spôsobov využívajú 4-hydroxy-indolový medziprodukt. Napríklad U.S. patent 5,654,326 U.S., ktorý sa tu v celom rozsahu týmto začleňuje do opisu formou odkazu, zverejňuje spôsob prípravy 4substituovaných 1 H-indol-3-glyoxamidových derivátov, zahrňujúci reakciu vhodne substituovaného 4-metoxyindolu (pripraveného podľa Čiarka, R. D. a kol., Synthesis, 1991, s. 871 - 878, ktorý sa tu v celom rozsahu týmto začleňuje do opisu formou odkazu) s hydridom sodným v dimetylformamide pri izbovej teplote (20 - 25 °C) a následne pôsobenie arylmetylhalogenidu pri teplote okolia, čím sa získa 1-arylmetylindol, ktorý je O-demetylovaný pomocou bromidu boritého v metylénchloride (Tsung-Ying Shem a Charles A. Winter,
Adv. Drug Res., 1977, 12, 176, ktorý sa tu v celom rozsahu týmto začleňuje do
555/B
·· · β· • · ·· · · · • · · · · • · · · · ·· ··· ·· · opisu formou odkazu), a tak vzniká 4-hydroxyindol. Alkylácia tohto hydroxyindolu sa dosiahne esterom alfa-brómalkánovej kyseliny v dimetylformamide pomocou hydridu sodného ako zásadou.
Konverzia na glyoxamid sa dosahuje reakciou uvedeného esteru alfa[(indol-9-yl)oxy]alkánovej kyseliny najprv oxalylchloridom, potom amoniakom a následne hydrolýzou hydroxidom sodným v metanole.
Spôsob prípravy 4-substituovaných-1H-indol-3-glyoxamidových derivátov, ako je uvedené hore, je užitočný. Avšak tento spôsob používa drahé reakčné činidlá a organické rozpúšťadlá, ktoré sú rizikové z hľadiska životného prostredia, produkuje sa furán obsahujúci vedľajšie produkty a výsledný výťažok požadovaného produktu je relatívne nízky.
Pri alternatívnej príprave sa najprv halogenuje substituovaný propionylacetát sulfurylchloridom. Halogénovaný medziprodukt sa hydrolyzuje a dekarboxyluje pôsobením kyseliny chlorovodíkovej a potom sa nechá reagovať s vhodne substituovaným cyklohexándiónom. Podrobenie sa alkylovaného diónu pôsobeniu vhodného amínu poskytuje 4-keto-indol, ktorý sa oxiduje refluxovaním vo vysokovriacom polárnom uhľovodíkovom rozpúšťadle ako je 2(2-etoxyetoxy)etanol za prítomnosti katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí, čím sa pripraví 4-hydroxyindol, ktorý sa môže potom alkylovať a previesť na požadovaný glyoxamid, ako je opísané hore.
Tento spôsob je však limitovaný požiadavkami vysokoteplotnej oxidácie a vyžaduje oddeľovanie katalyzátora na báze drahého kovu. Zatiaľ čo spôsoby na prípravu 4-hydroxyindolového medziproduktu, opísané hore, sú uspokojivé, je žiaduca ich lepšia transformácia na cieľové produkty.
Vynález poskytuje zlepšený spôsob na prípravu 1 H-indol-3-glyoxamidov. Spôsob podľa vynálezu sa dá vykonávať s nie príliš drahými, ľahko dostupnými reakčnými činidlami za miernych podmienok a s dobrým celkovým výťažkom. Ďalej vynález umožňuje transformáciu pomocou širokého radu substituentov na indolovom základnom jadre. Iné predmety, znaky a výhody riešenia podľa vynálezu vyplývajú z nasledujúceho opisu a pripojených nárokov.
555/B
Podstata vynálezu
Vynález rieši spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jeho derivátu, ktorý je prodrogou.
kde:
R1 je vybraný zo súboru, do ktorého patri C--C20 alkyl,
kde:
R10 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí halogén, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -S-(Ci-Cio alkyl) a halogén(Ci-Cio)alkyl a t je celé číslo od 0 vrátane do 5 vrátane,
R2 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí vodík, halogén, C1-C3 alkyl, C3C4 cykloalkyl, C3-C4 cykloalkenyl, -O-(Ci-C2 alkyl), -S-(CrC2 alkyl), aryl, aryloxy a HET,
555/B
R4 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí -CO2H, -SO3H a -P(O)(OH)2 alebo skupina tvoriaca soľ alebo skupina tvoriaca derivát, ktorý je prodrogou, a
R5 je vybraný zo súboru, do ktorého patri vodík, (C-i-Cejalkyl, (Cr Cg)alkoxy, halogéníCľCgjalkoxy, halogén(C2-C5)alkyl, bróm, chlór, fluór, jód a aryl, pričom tento spôsob zahrňuje nasledujúce kroky:
a) halogenáciu zlúčeniny vzorca X kde R8 je (Ci-C6)alkyl, aryl alebo HET, pôsobením SO2CI2, čím vzniká zlúčenina vzorca IX
Ci
IX
b) hydrolýzu a dekarboxyláciu zlúčeniny vzorca IX
IX
Cl čim vzniká zlúčenina vzorca VIII
VIII
c) alkyláciu zlúčeniny vzorca VII
555/B • · • ·
R' so zlúčeninou vzorca VIII,
Cl čím vzniká zlúčenina vzorca VI
d) amináciu a dehydratáciu zlúčeniny vzorca VI • · · •···· ·· ·
VII
VIII
VI
Λ
VI s amínom vzorca R1NH2 v prítomnosti rozpúšťadla, ktoré tvorí azeotrop s vodou, čím vzniká zlúčenina vzorca V
e) oxidáciu zlúčeniny vzorca V
555/B
zahrievaním so zásadou a zlúčeninou vzorca RSOX, kde R je -(Ci-C6)alkyl alebo aryl a X je -(Ci-C6)alkoxy, halogén alebo -OCO2(Ci-C6)alkyl, čim vzniká zlúčenina vzorca IV
pôsobením alkylačného činidla vzorca XCH2R4a, kde X je odštiepiteľná skupina a R4a je -CO2R4b, -SO3R4b, -P(O)(OR4b)2 alebo P(O)(OR4b)H, kde R4b je skupina chrániaca kyslú skupinu, čím vzniká zlúčenina vzorca III
g) reakciu zlúčeniny vzorca III
555/B s oxalylchloridom a amoniakom, čim vzniká zlúčenina vzorca II
h) prípadne hydrolýzu zlúčeniny vzorca II
čím vzniká zlúčenina vzorca I, a
i) prípadne vysolenie zlúčeniny vzorca I.
Iné vyhotovenie vynálezu rieši spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I, zahrňujúci nasledujúce kroky: a) oxidáciu zlúčeniny vzorca V
555/B • · ft · • · β · • · • 9 • * • · ···· • · ·· · · • · · ft ·
9 9 9·
9 9 9
999 ·· zahrievaním so zásadou a zlúčeninou vzorca RSOX, kde R je -(Ci-CeJalkyl alebo aryl a X je -(CrC6)alkoxy, halogén alebo -OCO2(CrC6)alkyl, čim vzniká zlúčenina vzorca IV
b) alkyláciu zlúčeniny vzorca IV
pôsobením alkylačného činidla vzorca XCH2R4a, kde X je odštiepiteľné skupina a R4a je -CO2R4b, -SO3R4b, -P(O)(OR4b)2 alebo P(O)(OR4b)H, kde R4b je skupina chrániaca kyslú skupinu, čím vzniká zlúčenina vzorca III
OCH,R*·
r R^ JTI R2
c) reakciu zlúčeniny vzorca III ch2r4’
Xx,
R^ NR
s oxalylchloridom a amoniakom, čim vzniká zlúčenina vzorca II
555, B
čím vzniká zlúčenina vzorca I, a
e) prípadne vysolenie zlúčeniny vzorca I.
Zlúčeniny podľa vynálezu využívajú určité definované termíny, ktoré sú nasledujúce:
Ako sa tu používa, termín „alkyl,, sám o sebe alebo ako časť iných substituentov znamená, ak nie je definované inak, jednoväzbový uhľovodíkový radikál s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, terciárny butyl, izobutyl, sek-butyl, ferc-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, oktyl, nonyl, decyl a podobne.
Termín „(Ci-Cio)alkoxy,„ ako sa tu používa, znamená skupinu ako metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, izopentyloxy, neopentyloxy, heptyloxy, hexyloxy, oktyloxy, nonyloxy, decyloxy a podobné skupiny naviazané na zvyšok molekuly atómom kyslíka.
Termín „(C3-C4)cykloalkyl„ zahrňuje cyklopropylové a cyklobutylové skupiny.
555/B • ·· ·· * ·· · ·· * · · · ·· · · ·· • · · · · ··· • ·· · ϊ · ί ’ ί ί I ··· ···· ·· ··· ·· ···
Termín „C3-C4 cykloalkenyl,, zahrňuje cyklopropenylový alebo cyklobutenylový kruh, pričom ide o kruhy, ktoré majú dvojitú väzbu v polohe 1alebo 2-.
Termín „halogén,, znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Termín „halogén^-C^alkyl,, znamená (Ci-C10)alkylovú skupinu substituovanú 1 až 3 halogénovými atómami, naviazanú k zvyšku molekuly alkylovou skupinou. Termín halogén(Ci-Ci0)alkyl zahrňuje termín halo(C2C6)alkyl.
Termín „halogén(Ci-C6)alkoxy„ znamená halogénom substituovanú alkoxyskupinu, ktorá je naviazaná k zvyšku molekuly na kyslíku alkoxyskupiny.
Termín „aryl,, znamená skupinu, ktorá má kruhovú štruktúru, charakteristickú pre benzén, pentalén, indén, naftalén, azulén, heptalén, fenantrén, antracén, atď. Arylová skupina môže byť prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný zo súboru, do ktorého patrí (CrC6)alkyl (výhodne metyl), (Ci-C6)alkoxy alebo halogén (výhodne fluór alebo chlór).
Termín „aryloxy,, znamená arylovú skupinu naviazanú k zvyšku molekuly kyslíkovým mostíkom.
Termín „odštiepiteľná skupina,, znamená substituent s neobsadeným elektrónovým párom, ktorý sa odštepuje od základnej molekuly nukleofilnou substitučnou reakciou.
Termín „odštiepiteľná skupina,, zahrňuje halogén, sulfonát, acetát a podobne.
Termín HET zahrňuje pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, pyrol, pyrazol, furán, tiofén, tiazol, izotiazol, oxadiazol, tiadiazol, imidazol, triazol a tetrazol. Heterocyklický kruh môže byť naviazaný k zvyšku molekuly ktorýmkoľvek uhlíkom v heterocyklickom kruhu.
Soli zlúčeniny vzorca I sú tiež súčasťou vynálezu. V takom prípade, keď zlúčenina podľa vynálezu má kyslú funkčnú skupinu, možno vytvoriť rôzne soli,
555/B
• · · ·· • · β · • · · • · ktoré sú lepšie rozpustné vo vode a fyziologicky vhodnejšie ako pôvodná zlúčenina. Farmaceutický prijateľné soli sú, okrem iného, alkalické soli a soli alkalických zemín ako je lítium, sodík, draslík, vápnik, horčík, hliník a podobne. Soli sa zvyčajne pripravujú reakciou kyseliny so zásadou v roztoku alebo pôsobením kyseliny na živicu, ktorá je iónomeničom.
Do rozsahu definície „farmaceutický prijateľné soli,, spadajú relatívne netoxické, anorganické a organické adičné soli zlúčenín podľa vynálezu so zásadami, ako sú napríklad amónium, kvartérne amónium a amínové katióny, odvodené od dusíkatých báz, ktoré sú dostatočne zásadité, aby tvorili soli so zlúčeninami podľa vynálezu (pozri napríklad S. M. Berge a kol. „Pharmaceutical Salts,,, J. Phar. Sci., 66, 1 - 19,1977).
Termín „skupina chrániaca kyslú skupinu,, sa tu používa vo zvyčajnom význame, ktorý je bežný v syntetickej organickej chémii, a znamená skupinu, ktorá chráni kyslú skupinu pred tým, aby sa podieľala na reakcii, vykonávanej na nejakej inej funkčnej skupine tej istej molekuly, ale ktorú možno odstrániť, ak sa to požaduje. Takéto skupiny sú preberané T. W. Greenom v kapitole 5 publikácie „Protective Groups in Organic Synthesis,,, John Wiley and Sons, New York, 1981, ktorá je v celom rozsahu týmto zahrnutá do opisu formou odkazu.
Príkladmi skupín chrániacich kyslú skupinu sú esterové alebo amidové deriváty kyslej skupiny, ako je metyl, metoxymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, metoxyetoxymetyl, benzyloxymetyl, fenylaryl, etyl, 2,2,2trichlóretyl, 2-metyltioetyl, ŕerc-butyl, cyklopentyl, trifenylmetyl, p-brómbenzyl, trimetylsilyl, N,N-dimetyl, pyrolidinyl, piperidinyl alebo o-nitroanilid. Výhodná skupina chrániaca kyslú skupinu je metyl.
Prodrogy sú deriváty zlúčenín podľa vynálezu, ktoré majú chemicky alebo metabolický štiepiteľné skupiny a premieňajú sa solvolýzou alebo za fyziologických podmienok na zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú farmaceutický aktívne in vivo. Deriváty zlúčenín podľa vynálezu majú aktivitu ako vo forme derivátu na kyslej skupine, tak i vo forme derivátu na zásaditej skupine, ale derivát na kyslej skupine zvyčajne poskytuje výhody rozpustnosti, biologickú
555/B • · · · • ·· · ·· · · · · ·· • · · · · • · · · · · • · t · · «······ ·· ··· ···· znášanlivosť alebo oneskorené uvoľňovanie v organizme cicavcov (pozri Bundgard, H., Design of Prodrugs, s. 7 - 9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam 1985). Medzi prodrogy patria deriváty na kyslých skupinách, ako sú estery, pripravené reakciou materskej kyslej zlúčeniny s vhodným alkoholom alebo amidy, pripravované reakciou materskej kyslej zlúčeniny s vhodným amínom. Výhodnými prodrogami sú estery s jednoduchými alkylmi (napr. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl) alebo aromatické estery odvodené od kyslých skupín naviazaných na zlúčeninách podľa vynálezu. Iné výhodné estery sú morfolínetyloxy, dietylglykolamid a dietylaminokarbonylmetoxy.
V niektorých prípadoch je žiaduce pripraviť prodrogu typu podvojného esteru, ako sú napríklad (acyloxy)alkyl estery alebo ((alkoxykarbonyl)oxy)alkyl estery.
Výhodnou skupinou zlúčenín vzorca I, pripravovaných spôsobom podľa vynálezu, sú tie, kde
R’je , =
R2 je halogén, cyklopropyl, metyl, etyl, propyl, O-metyl alebo S-metyl,
R4 je -CO2H a R5, R6 a R7 sú H.
Medzi zlúčeniny, ktoré sa môžu vyrobiť spôsobom podľa vynálezu, patria:
((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-metyl-1 -(fenyimetyl)-l H-indol-9-yl)oxy)octová kyselina, dl-2-((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-metyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4yl)oxy)propánová kyselina,
555/B • · 9 : i ·· ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-1-((1,1 '-bifenyl)-2-ylmetyl)-2-metyl-1 H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-1-((1 ,ľ-bifenyl)-3-ylmetyl)-2-metyl-1 H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-1 -((1,1 ’-bifenyl)-4-ylmetyl)-2-metyl-1 H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-1 -((2,6-dichlórfenyl)metyl)-2-metyl-1 H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-1-(4-fluórfenyl)metyl)-2-metyl-1H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-metyl-1 -((naftalenyl)metyl)-1 H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-1 -((3-chlórfenylmetyl)-2-etyl-1 H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-1-((1 ,ľ-bifenyl)-2-ylmetyl)-2-etyl-1 H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-1-((1,1 '-bifenyl)-2-ylmetyl)-2-propyl-1 H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-cyklopropyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-1 -((1,1 '-bifenyl)-2-ylmetyl)-2-cyklopropyl-1 H-indol-4yl)oxy)octová kyselina,
4-((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-1 -(fenylmetyl)-1 H-indol-4-yl)oxy)butánová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina,
555/B ·· • · • φ
φ φ φφφφ «φ φ φφ
Φ·Φ· ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-6-metyl-1-(fenylmetyl)-1 H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2,6-dimetyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-metyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-6-etyl-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-a m i no-1,2-d ioxyety l)-2,6-d ietyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-metyl-6-fenoxy-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(aminooxoacetyl)-2-etyl-6-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina a ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-6-fenoxy-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4yl)oxy)octová kyselina alebo farmaceutický prijateľná soľ ktorejkoľvek z týchto zlúčenín.
Z týchto zlúčenín patria medzi výhodné zlúčeniny nasledujúce:
((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, .
((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-6-metyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2,6-dimetyl-1-(fenylmetyl)-1H-indoI-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-6-etyl-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4yl)oxy)octová kyselina,
555/B • · • · · • · • ·· • · · · • · ·· • · · • · • 9 ·· · • · ·· · ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2,6-dietyl-1-(fenylmetyl)-1 H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-metyl-6-fenoxy-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4yl)oxy)octová kyselina, ((3-(aminooxoacetyl)-2-etyl-6-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina a ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-6-fenoxy-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4yl)oxy)octová kyselina alebo farmaceutický prijateľná soľ ktorejkoľvek z týchto zlúčenín.
Z týchto zlúčenín sú ďalej výhodnejšie:
((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-metyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina a ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina.
Najvýhodnejšia zlúčenina, ktorá sa dá pripraviť týmto spôsobom podľa vynálezu, je ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4yl)oxy)octová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Spôsob podľa vynálezu poskytuje vylepšený spôsob syntézy zlúčenín vzorca I s použitím nie príliš drahých, ľahko dostupných reakčných činidiel, ako je znázornené na reakčnej schéme I, ktorá nasleduje:
555/B
• ·· • · · • · ·· • · • « • • · • ·· • ·
• • • •
• · • · • • •
······ ·· ··· ·· • ·
Schéma I
Ketón (V) sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne aprotickom rozpúšťadle ako je THF. Medzi ďalšie vhodné rozpúšťadlá patria, okrem iného, DMF, dioxán alebo toluén. Zmes látka/rozpúšťadlo môže byť kvôli dobrému vzniku roztoku podrobená, ak je to nutné, pôsobeniu ultrazvuku alebo miernemu zahriatiu.
Použité množstvo rozpúšťadla by malo byť také, aby zaistilo, že všetky zlúčeniny zostanú v roztoku, kým požadovaná reakcia celkom neprebehne.
555/B
• ·♦ • · · • · ·· • · • · • ·· • • · • e • · • ·
• · • · • • ·
······ ·· ··· ·· ··
Na roztok sa pôsobí zásadou, výhodne silnou, ako je napríklad hydrid sodný, potom sulfinačným činidlom vzorca RSX kde R je (Ci-Cejalkyl, aryl alebo II
O substituovaný aryl a X je (Ci-C6)alkoxy, halogén alebo -OCO2(Ci-C6)alkyl. Sulfinačné činidlo sa dá pripraviť podľa publikácie J. W. Wilt a kol., J. Org. Chem., 1967, 32, 2097. Výhodné sulfinačné činidlá sú metyl-p-tolylsulfinát, metylbenzénsulfinát alebo anhydrid kyseliny tolulylsulfínizomaslovej. Medzi ďalšie bázy patria, okrem iného, LDA, metoxid sodný alebo metoxid draselný. Výhodne sa používajú dve ekvivalenty bázy. Pokiaľ sa používa hydrid sodný, pridá sa báza výhodne pred sulfinačným činidlom. Poradie pridávania činidiel nie je dôležité, ak sa používa metoxid sodný.
Reakcia sa môže vykonávať od asi 25 °C do teploty refluxu, výhodne pri teplote refluxu a v podstate môže byť skončená v priebehu jednej až 24 hodín.
Množstvo sulfinačného činidla nie je kritické, avšak reakcia prebieha najlepšie pri použití molárneho ekvivalentu alebo relatívneho nadbytku pyrolovej východiskovej zlúčeniny (1).
Hore uvedené reakcie sa môžu vykonávať v .jednej nádobe,,, pričom sa pridávajú činidlá in situ do reakčnej nádoby v poradí uvedenom hore.
Dioxán je výhodné rozpúšťadlo, ak sa má spôsob vykonávať „v jednom stupni,,. THF a toluén patria medzi výhodné rozpúšťadlá vtedy, ak sa použije „dvojstupňový,, spôsob, ako je znázornené na schéme l(a) uvedenej ďalej.
Medziprodukty IV sa dajú izolovať a čistiť pomocou bežných kryštalizačných alebo chromatografických postupov.
Monitorovanie priebehu reakcií kvôli zisteniu, kedy sú východiskové látky prevedené na produkt, je možné vykonávať známymi analytickými metódami ako je TLC alebo HPLC.
Pri alternatívnom spôsobe prípravy sa môže sulfinačné činidlo nahradiť disulfidom zlúčeniny vzorca R20SSR20, kde R20 je alkyl alebo aryl. Oxidácia sulfidového medziproduktu sa dá ľahko dosiahnuť použitím vhodného oxidačného činidla ako je peroxid vodíka alebo kyselina m31 555/B ·· · ·· ·· · · ···· ··· • · · · · · · • · · · · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ··· chlórperoxobenzoová.
Indol (IV) sa potom dá ľahko alkylovať alkylačným činidlom vzorca XCH2R4a, kde X je vhodná odštiepiteľná skupina a R4a je chránená karboxy, sulfonyl alebo fosforylová kyslá skupina, výhodne chránená tým, že je prevedená na esterovú skupinu, v prítomnosti bázy. Výhodné alkylačné činidlo je metylbrómacetát. Medzi vhodné bázy patrí uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan cézny, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný alebo hydroxid draselný. Uhličitan draselný je výhodný. Množstvo alkylačného činidla nie je kritické, avšak reakcia najlepšie prebieha pri molárnom nadbytku alkylačného činidla voči východiskovej zlúčenine. Reakcia sa výhodne vykonáva v organickom rozpúšťadle ako je acetón, acetonitril alebo dimetylformamid. Medzi ďalšie vhodné rozpúšťadlá patrí tetrahydrofuran, metyletylketón, acetonitril, toluén alebo ferc-butylmetyléter. Reakcia sa vykonáva pri teplotách od asi 0 °C do 100 °C, výhodne pri teplote okolia a je v podstate ukončená za 1 až 24 hodín, v závislosti od povahy reakčných zložiek a reakčných podmienok, hlavne od teploty.
Môže sa tiež použiť činidlo na zlepšenie medzifázového prechodu ako je tetrabutylamóniumbromid.
Príprava glyoxamidu II sa ľahko dosiahne pomocou dvojstupňového procesu, pri ktorom sa najprv na medziprodukt III pôsobí oxalylchloridom za podmienok od asi 0,2 do 1,5 mmol, výhodne pri ekvimolárnych koncentráciách voči východiskovej zlúčenine. Je výhodné použiť rozpúšťadlá ako je metylénchlorid, chloroform, trichlóretylén, tetrachlórmetán, éter alebo toluén. Teploty od asi -20 °C do teploty okolia sú použiteľné, výhodná je teplota okolo -5 eC.
V druhom stupni sa pôsobí amoniakom; buď sa nechá prebublávať v plynnej podobe, alebo sa výhodne použije molárny nadbytok 30 % vodného roztoku amoniaku. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplotách od asi -25 °C do 25 °C, výhodne pri teplote asi -2 °C až 0 °C a v podstate sa skončí za 1 minútu až hodinu.
555/B v · · · ·· · · · ···· ··· • · · · · · · • · · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ···
Hydrolýza zlúčeniny II sa dosiahne pôsobením bázy ako je hydroxid draselný, hydroxid litny alebo hydroxid sodný, výhodne hydroxid sodný, v nižšom alkohole ako je metanol, etanol, izopropanol, atď. ako rozpúšťadle, alebo v rozpúšťadlách ako je tetrahydrofurán, dioxán a acetón.
S použitím analytických metód, ktoré sú schopné stanoviť v zmesi východiskové zlúčeniny, ako je vysokotlaková kvapalná chromatografia, HPLC, sa dá reakcia znázornená na schéme I monitorovať, čim sa zistí, kedy sú východiskové zlúčeniny a medziprodukty prevedené na požadovaný produkt.
Schéma l(a), ktorá je uvedená ďalej, ilustruje hore opísaný dvojstupňový spôsob na prípravu medziproduktu IV. Medziprodukt IV(a) sa dá izolovať a čistiť pomocou bežných chromatografických metód.
Schéma l(a)
Odborníkovi v odbore je zrejmé, že východiskové zlúčeniny sa dajú získať komerčne alebo sa môžu ľahko pripraviť známymi metódami z komerčne dostupných východiskových zlúčenín. Napríklad sulfinačné a sulfinylačné činidlá sa môžu pripraviť podľa publikácie Patai a kol., „The chemistry of sulphinic Acids, ester a their derivatives,,, John Wiley and Sons, 1990, s. 217 236 a 557 - 600.
Východisková zlúčenina V sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom;
555/B ·· · ·· • · ·· · · · • · · · t
Schéma II • · · 9 · · ·· ··· ·· ···
V
R8 je (Ci-Cs)alkyl alebo aryl.
Vhodne substituovaný propionylacetát X sa najprv halogenuje sulfurylchloridom, výhodne pri ekvimolárnych koncentráciách voči východiskovej zlúčenine, pri teplotách od asi 0 °C do 25 °C, výhodne menej ako 15 °C, čím sa pripraví zlúčenina IX.
Hydrolýza a dekarboxylácia zlúčeniny IX sa dosiahne refluxovaním s vodným roztokom kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, počas od asi 1 do 24 hodín. Roztok obsahujúci dekarboxylovaný produkt VIII sa neutralizuje úpravou pH na asi 7,0 - 7,5 a potom sa uvedie do reakcie s cyklohexándiónom VII (výhodne v ekvimolárnych koncentráciách) a bázou, výhodne hydroxidom sodným, čím sa získa ako zrazenina triketón monohydrát VI, ktorý sa môže ďalej čistiť a izolovať, ak sa to požaduje, reakcia sa výhodne vykonáva pri teplotách od -20 °C do teploty okolia a v podstate sa ukončí asi za 1 až 24 hodín.
555/B
Hore uvedené reakcie sa výhodne vykonávajú spôsobom „in situ„ pridávaním reakčných činidiel do jedinej reakčnej nádoby v hore uvedenom poradí. Výhodne sa reakcie nechajú prebiehať bez izolácie zlúčenín vzorca IX alebo VIII, čím sa odstráni nežiaduce vystavenie obsluhy pôsobeniu týchto prchavých slzotvorných látok.
Príprava zlúčeniny V sa dosiahne refluxovaním zlúčeniny VI vo vysokovriacom nepolárnom rozpúšťadle, ktoré tvorí azeotrop s vodou, výhodne v toluéne, s ekvimolárnym množstvom amínu vzorca R1NH2, kde R1 má význam definovaný hore.
Rozpúšťadlá s teplotou varu aspoň 100 °C, ako je toluén, xylén, cymén, benzén, 1,2-dichlóretán alebo mezitylén, sú výhodné, lebo pri ich použití nie je potrebný tlakový reaktor. Aby sa zaistilo, že všetky zlúčeniny zostanú v roztoku až do takmer úplného skončenia reakcie, je potrebné použiť dostatočné množstvo rozpúšťadla. Reakcia sa skončí za 1 až 24 hodín.
Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú spôsob podľa vynálezu. Príklady tiež ilustrujú prípravu medziproduktov, ktoré sú súčasťou vynálezu. Tieto príklady sú iba ilustrativne a nemyslia sa ako obmedzenie rozsahu vynálezu v žiadnom smere.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava ((2-etyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy)octovej kyseliny, metylesteru
A. Príprava 2-(2-oxobutyl)-1,3-cyklohexándiónu
1-benzyl-2-etyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol (1 000 g, 4,995 mol) sa rozmiešal v toluéne (6 000 ml, 6 obj. dielov). Táto zmes bola ohriata na 85 °C a miešala sa 5 minút. Po kvapkách sa v priebehu ~30-45 minút pridal benzylamín (562,6 g, 5,25 mol, 1,05 ekv.). Potom sa zmes zmenila na jantárovo zafarbený roztok. Roztok sa zahrieval a azeotropne sa odstránila voda, až sa dosiahla teplota reakčnej zmesi 110 °C.
555/B ·· ·· • · · • · • · · • · ·· · ·· • ·· ·· · · • · • · • · • · • · • · · • · · ·· ···
Reakčná zmes sa miešala pri 110 °C počas 2 hodín, a potom sa za atmosférického tlaku odstránilo ~4 000 ml rozpúšťadla. Roztok sa previedol do banky a ďalej odparil na jantárovo sfarbený viskózny olej, ktorý sa priamo použil v nasledujúcom stupni reakcie.
Hmotnosť oleja = 1 372,24 g
Teoretická hmotnosť = 1 253,7 g
Čistota = 87 %
Molárny výťažok = 95,2 %.
B. Príprava 2-etyl-(fenylmetyl)-1H-indol-9-olu
Hydrid sodný (400 g, 9,96 mol, 2,5 ekv.) sa rozmiešal v THF (5 000 ml, 5 obj. dielov). K tejto suspenzii sa pridala zlúčenina z časti A, uvedená hore (1 149 g, 3,98 mol, 1 ekv): a nechala sa miešať pri 20 - 25 °C, kým neprestal vývoj bubliniek. Pridal sa metyltoluénsulfinát (1 121 g, 6,59 mol, 1,65 ekv.) a zmes sa zahriala na 30 °C. Po ~2,5 hodinách zmes očernela za vývinu plynu a pozorovalo sa exotermické zahriatie na 47 °C. Pomocou TLC sa indikovalo spotrebovanie východiskovej zlúčeniny. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 až 5 °C a zriedila pomalým pridaním deionizovanej vody (5 000 ml, 5 obj. dielov). Potom sa reakčná zmes ďalej zriedila prídavkom ľadovej kyseliny octovej (600 g, 10 mol, 2,5 ekv.). Zmes sa zmiešala s toluénom (5 000 ml, 5 obj. dielov) a premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 500 ml, 2,5 obj. dielov). Horná organická vrstva sa premyla ďalšími 2 500 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodné vrstvy sa spojili a ešte raz extrahovali toluénom (5 000 ml, 5 obj. dielov). Takto získané organické podiely boli spojené, opatrne zahrievané pod refluxom (~80 °C) a počas 2 hodín. Po tejto dobe sa reakcia skončila, čo bolo potvrdené pomocou TLC. Získaný tmavý roztok sa zahustil za atmosférického tlaku na ~4 000 ml a premyl nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1 500 ml, 2x). Organický podiel sa vysušil síranom horečnatým a zahustil pod vákuom na tmavý viskózny olej, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
555/B
C. Príprava ((2-etyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy)octovej kyseliny, metylesteru
Zlúčenina zo syntézy B, opísanej hore, bola rozpustená v acetóne (7 500 ml, 7,5 obj. dielov) a miešala sa pri 20 až 25 °C. Potom sa pridali práškový uhličitan draselný (1 360 g, 9,84 mol, 2,5 ekv.) a metylbrómacetát (780 g, 5,09 mol, 1,3 ekv.), zmes sa miešala 16 hodin pri teplote od 20 do 25 °C, čim sa skončila, čo bolo potvrdené pomocou TLC. Pevné podiely boli odfiltrované cez polypropylén a premyté acetónom (1 500 ml, 1,5 obj. dielov). Filtrát sa odparil pod vákuom, čím vznikol tmavý olej. Tento olej bol rozpustený v izopropylalkohole (10 000 ml, 10 obj. dielov) a získaná kaša sa zahrievala na teplotu refluxu počas 30 minút. Takto získaný roztok sa nechal samovoľne ochladiť, a pritom došlo ku kryštalizácii, ktorá začala pri ~38 °C. Kaša sa ochladila na 0 až 5 °C a miešala počas 2 hodín. Takto získaná kaša sa prefiltrovala, premyla tromi 500-mililitrovými podielmi chladeného izopropylalkoholu. Nahnednutý pevný produkt sa sušil vo vákuovej sušiarni pri 50 °C počas 16 hodín.
Suchá hmotnosť = 691,53 g
Teoretická hmotnosť = 1 288,4 g
Hmotnostný výťažok = 53,7 %.
Príklad 2
Príprava 2-etyl-(fenylmetyl)-1 H-indolu
A. Príprava 4-metylbenzénsulfínovej kyseliny, anhydridu
Sodná soľ 4-metylbenzénsulfínovej kyseliny (0,9 g, 5 mmol) sa rozmiešala v benzéne (5 ml). Potom sa pridala HCl (1 ekvivalent). Oddelene sa pridal izobutylchlórmravčan (0,65 ml, 5 mmol) k chladenému roztoku pyridínu (1,2 ml, 15 mmol) v benzéne (5 ml). Pripravený roztok sulfínovej kyseliny sa potom pridal k druhému pripravenému roztoku po častiach. Výsledný roztok sa
555/B · · · ·· • · · · ·· ··· • · · · · · • · · · · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ··· miešal 30 minút pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi MTBE a vodu. Organická vrstva sa sušila síranom sodným, filtrovala a odparila, čo poskytlo bezfarebný olej. Tento olej sa opätovne rozpustil v MTBE a premyl 0,1 N roztokom HCI, kým sa vymýval pyridín. Po vysušení síranom sodným a filtráciou sa roztok odparil, čo poskytlo bezfarebnú kvapalinu (0,30 g).
1H NMR (500 MHz, CDCI3): delta 64 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,95 (m, 6H).
B. Príprava 2-etyl-(fenylmetyl)-1H-indol-4-olu
Východisková zlúčenina z príkladu 1B, uvedeného hore, (0,3 g, 1,2 mmol) sa rozpustila v 5 ml THF a pridal sa hydrid sodný (0,1 g, 2,6 mmol). Potom sa pridal anhydrid kyseliny 4-metylbenzénsulfínovej s hydrogénuhličitanom izobutylnatým (0,3 g, 1,25 mmol) v 1 ml THF. Táto zmes sa refluxovala počas 1 hodiny. Po tejto dobe sa už nezistili východiskové zlúčeniny. Pokračované refluxovanie poskytlo produkt.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    PV Ml-2000 • ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • · · · · ··· • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ··
    1. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo derivátu, ktorý je jej prodrogou.
    kde
    R1 je vybraný zo súboru, do ktorého patri C7-C2o alkyl, kde:
    R10 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí halogén, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -S-(Ci-Cw alkyl) a halogén(Ci-Ci0)alkyl a t je celé číslo od 0 vrátane do 5 vrátane,
    R2 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí vodík, halogén, C1-C3 alkyl, C3C4 cykloalkyl, C3-Ca cykloalkenyl. -O-(Ci-C2 alkyl), -S-(Ci-C2 alkyl), aryl, aryloxy a HET,
    31 555/B ·· · ·· • · ·· · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···
    R4 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí -CO2H, -SO3H a -P(O)(OH)2 alebo skupina tvoriaca soľ alebo skupina tvoriaca derivát, ktorý je prodrogou, a
    R5 je vybraný zo súboru, do ktorého patri vodík, (Ci-C6)alkyl, (C1Cg)alkoxy, halogén(Ci-Cs)alkoxy. halogén(C2-C5)alkyl, bróm. chlór, fluór, jód a aryl, pričom tento spôsob zahrňuje nasledujúce kroky:
    a) halogenáciu zlúčeniny vzorca X o
    kde R8 je (Ci-C6)alkyl, aryl alebo HET, pôsobením SO2CI2, čim vzniká zlúčenina vzorca IX
    Cl
    IX
    b) hydrolýzu a dekarboxyláciu zlúčeniny vzorca IX
    O 'r·
    Cl
    IX čím vzniká zlúčenina vzorca VIII
    Cl
    VIII
    c) alkyláciu zlúčeniny vzorca VII
    31 555/B vil • ···· so zlúčeninou vzorca VIII, čím vzniká zlúčenina vzorca VI
    d) amináciu a dehydratáciu zlúčeniny vzorca VI
    s amínom vzorca R1NH2 v prítomnosti rozpúšťadla, s vodou, čím vzniká zlúčenina vzorca V ktoré tvorí azeotrop Y A· R1 v e) oxidáciu zlúčeniny vzorca V 0 II R* v
    31 555/B zahrievaním so zásadou a zlúčeninou vzorca RSOX, kde R je -(Ci-C6)alkyl alebo aryl a X je -(Ci-Cg)alkoxy, halogén alebo -OCO2(Ci-C5)alkyl, čim vzniká zlúčenina vzorca IV
    f) alkyláciu zlúčeniny vzorca IV pôsobením alkylačného činidla vzorca XCH2R4a, kde X je odštiepiteľná skupina a R4a je -CO2R4b, -SO3R4b, -P(O)<OR4b)2 alebo P(O)(OR4Ď)H, kde R4b je skupina, chrániaca kyslú skupinu, čím vzniká zlúčenina vzorca lll
    9) reakciu zlúčeniny vzorca lll
    III
    III
    31 555/B s oxalylchloridom a amoniakom, čím vzniká zlúčenina vzorca II ·· ·· ···· čím vzniká zlúčenina vzorca I, a
    i) prípadne vysolenie zlúčeniny vzorca I.
  2. 2. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo derivátu, ktorý je jej prodrogou kde:
    R1 je vybraný zo súboru, do ktorého patri C?-C2o alkyl.
    31 555/B kde:
    R10 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí halogén, Ci-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -S-(Ci-Cio alkyl) a halogén(Ci-Cio)alkyl a t je celé číslo od 0 vrátane do 5 vrátane,
    R2 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí vodík, halogén, C1-C3 alkyl, C3C4 cykloalkyl, C3-C4 cykloalkenyl, -O-(CrC2 alkyl), -S-(CrC2 alkyl), aryl, aryloxy a HET,
    R4 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí -COoH, -SO3H a -P(O)(OH)2 alebo skupina tvoriaca soľ alebo skupina tvoriaca derivát, ktorý je prodrogou, a
    R5 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí vodík, (Ci-C6)alkyl, (C1C6)alkoxy, halogén(Ci-C6)alkoxy, halogén(C2-C6)alkyl, bróm, chlór, fluór, jód a aryl.
    pričom tento spôsob zahrňuje nasledujúce kroky:
    e) oxidáciu zlúčeniny vzorca V zahrievaním so zásadou a zlúčeninou vzorca RSOX, kde R je -(CrC5)alkyl alebo aryl a X je -(Ci-C6)alkoxy, halogén alebo -OCOÁCrCsjalkyl, čim vzniká
    31 555'B • · · · · ··· ···· ·· ··· zlúčenina vzorca IV
    IV
    f) alkyláciu zlúčeniny vzorca IV
    IV pôsobením alkylačného činidla vzorca XCH2R4a, kde X je odštiepiteľná skupina a R4a je -CO2R4b, -SO3R4b, -P(O)(OR4b)2 alebo P(O)(OR4b)H, kde R4b je skupina chrániaca kyslú skupinu, čím vzniká zlúčenina vzorca III
    III
    g) reakciu zlúčeniny vzorca III
    III s oxalylchloridom a amoniakom, čím vzniká zlúčenina vzorca II
    31 555/B • ·
    h) prípadne hydrolýzu zlúčeniny vzorca II čím vzniká zlúčenina vzorca I, a
    i) prípadne vysolenie zlúčeniny vzorca I.
    e) prípadne vysolenie zlúčeniny vzorca I
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2. vyznačujúci sa tým. že sulfinačným činidlom je zmiešaný anhydrid kyseliny p-tolulylsulfínovej a izomaslovej.
  4. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje ((3-(2-amino-1,2-dioxyetyl)-2-etyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4yl)oxy)octová kyselina.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo derivátu, ktorý je jej prodrogou
    31 555/B • ···· · · · · »· ··· ·· ··· ···· ·· ··· ·· · kde:
    R1 je vybraný zo súboru,.do ktorého patrí C7-C20 alkyl, kde:
    R10 je vybraný zo súboru, do ktorého patri halogén. C1-C1C alkyl, C1-C10 alkoxy, -S-(CrCio alkyl) a halogén(CTCio)alkyl a t je celé číslo od 0 vrátane do 5 vrátane,
    R2 je vybraný zo súboru, do ktorého patri vodík, halogén, CrC3 alkyl, C3C4 cykloalkyl, C3-C4 cykloalkenyl, -O-(CrC2 alkyl), -S-(Ci-C2 alkyl), aryl, aryloxy a HET,
    R4 je vybraný zo súboru, do ktorého patri -CO2H, -SO3H a -P(O)(OH)2 alebo skupina tvoriaca soľ alebo skupina tvoriaca derivát, ktorý je prodrogou, a
    R5 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí vodík, (CrCeJalkyl, (Ct C6)alkoxy, halogéníCrCeJalkoxy, halogén(C2-C6)alkyl, bróm, chlór, fluór, jód a aryl, vyznačujúci sa tým, že sa vykonáva spôsobom podľa nároku 1.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo derivátu, ktorý je jej prodrogou
    31 555/B kde:
    R1 je vybraný zo súboru, do ktorého patri C7-C2o alkyl, kde:
    R10 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí halogén, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -S-(CrCio alkyl) a halogén(CrCio)alkyl a t je celé číslo od 0 vrátane do 5 vrátane,
    R2 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí vodík, halogén, CrC3 alkyl, C3C4 cykloalkyl, C3-C4 cykloalkenyl, -0-(CrC2 alkyl), -S-(Ci-C2 alkyl), aryl, aryloxy a HET,
    R4 je vybraný zo súboru, do ktorého patri -CO2H, -SO3H a -P(O)(OH)2 alebo skupina tvoriaca soľ alebo skupina tvoriaca derivát, ktorý je prodrogou, a
    R5 je vybraný zo súboru, do ktorého patrí vodik, (CrC6)alkyl, (C1C6)alkoxy, halogén(Ci-C6)alkoxy, halogén(C2-C6)alkyl, bróm, chlór, fluór, jód a aryl, vyznačujúci sa tým, že sa vykonáva v podstate ako je tu hore opísané s odkazom na príklady.
SK1537-2000A 1998-04-17 1999-04-15 Spôsob prípravy 4-substituovaných-1h-indol-3-glyoxamidov SK15372000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8211098P 1998-04-17 1998-04-17
PCT/US1999/008332 WO1999054300A1 (en) 1998-04-17 1999-04-15 Process for preparing 4-substituted-1h-indole-3-glyoxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15372000A3 true SK15372000A3 (sk) 2001-08-06

Family

ID=22169126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1537-2000A SK15372000A3 (sk) 1998-04-17 1999-04-15 Spôsob prípravy 4-substituovaných-1h-indol-3-glyoxamidov

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6265591B1 (sk)
EP (1) EP1071663A4 (sk)
JP (1) JP2002512225A (sk)
KR (1) KR20010042741A (sk)
CN (1) CN1305459A (sk)
AR (1) AR015767A1 (sk)
AU (1) AU750368B2 (sk)
BR (1) BR9909697A (sk)
CA (1) CA2326515A1 (sk)
CO (1) CO5080803A1 (sk)
DZ (1) DZ2770A1 (sk)
EA (1) EA003582B1 (sk)
EG (1) EG22139A (sk)
HK (1) HK1039120A1 (sk)
HR (1) HRP20000685A2 (sk)
HU (1) HUP0101344A3 (sk)
ID (1) ID26021A (sk)
IL (1) IL138827A0 (sk)
NO (1) NO20005148L (sk)
NZ (1) NZ507175A (sk)
PE (1) PE20000430A1 (sk)
PL (1) PL343487A1 (sk)
SK (1) SK15372000A3 (sk)
SV (1) SV1999000043A (sk)
TR (1) TR200002999T2 (sk)
WO (1) WO1999054300A1 (sk)
ZA (1) ZA200005294B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2326505A1 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Nancy Kay Harn Process for preparing 4-hydroxy indole, indazole and carbazole compounds
US6407261B1 (en) 1998-04-17 2002-06-18 Eli Lilly And Company Process for preparing 4-hdyroxy indole, indazole and carbazole compounds
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
NZ807894A (en) 2009-04-29 2025-08-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
AR088377A1 (es) 2011-10-20 2014-05-28 Siena Biotech Spa Proceso para la preparacion de 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1h-carbazol-1-carboxamida y compuestos intermedios de esta

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0675110T1 (en) * 1994-04-01 2002-12-31 Eli Lilly And Company 1H-Indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors
CA2326505A1 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Nancy Kay Harn Process for preparing 4-hydroxy indole, indazole and carbazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EA003582B1 (ru) 2003-06-26
AU750368B2 (en) 2002-07-18
SV1999000043A (es) 2000-05-02
EA200001076A1 (ru) 2001-04-23
ID26021A (id) 2000-11-16
ZA200005294B (en) 2001-10-01
HK1039120A1 (zh) 2002-04-12
EP1071663A1 (en) 2001-01-31
PL343487A1 (en) 2001-08-27
KR20010042741A (ko) 2001-05-25
AU3564899A (en) 1999-11-08
IL138827A0 (en) 2001-10-31
HRP20000685A2 (en) 2001-10-31
DZ2770A1 (fr) 2003-12-01
BR9909697A (pt) 2000-12-19
HUP0101344A3 (en) 2002-12-28
JP2002512225A (ja) 2002-04-23
TR200002999T2 (tr) 2001-01-22
WO1999054300A1 (en) 1999-10-28
EG22139A (en) 2002-08-30
US6265591B1 (en) 2001-07-24
PE20000430A1 (es) 2000-05-24
NO20005148L (no) 2000-11-09
NZ507175A (en) 2002-12-20
CA2326515A1 (en) 1999-10-28
NO20005148D0 (no) 2000-10-13
CN1305459A (zh) 2001-07-25
HUP0101344A2 (hu) 2001-09-28
CO5080803A1 (es) 2001-09-25
EP1071663A4 (en) 2002-06-19
AR015767A1 (es) 2001-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15372000A3 (sk) Spôsob prípravy 4-substituovaných-1h-indol-3-glyoxamidov
AU735516B2 (en) Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides
US6407261B1 (en) Process for preparing 4-hdyroxy indole, indazole and carbazole compounds
US6380397B1 (en) Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides
US6617460B1 (en) Process for preparing toluenesulfinates
WO2015181507A1 (fr) Nouveaux composes de type 5-acylsulfanyl-histidine en tant que precurseurs des 5-sulfanylhistidines correspondantes et de leurs disulfures
CZ20003824A3 (cs) Způsob přípravy 4-substituovaných-lH-indol-3- glyoxamidů
US6570023B1 (en) Process for preparing toluenesulfinates
JP2002512222A (ja) ４−ヒドロキシインドール、インダゾール、及び、カルバゾール化合物の製造方法
MXPA00009955A (en) Process for preparing 4-substituted-1h-indole-3-glyoxamides
CA2347718A1 (en) Process for preparing 4-substituted-1h-indole-3-glyoxamides
CZ466499A3 (cs) Způsob přípravy v poloze 4-substituovaného derivátu ΙΗ-indol glyoxamidu a meziprodukt pro tuto přípravu
MXPA99011973A (en) Process for preparing 4-substituted-1h-indole-3-glyoxamides