SK15882003A3

SK15882003A3 - Pyrolopyrimidíny ako inhibítory proteínovej kinázy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje

Info

Publication number: SK15882003A3
Application number: SK1588-2003A
Authority: SK
Inventors: Paul Joseph Cox; Tahir Nadeem Majid; Shelley Amendola; Stephanie Daniele Deprets; Chris Edlin; Brian Leslie Pedgrift; Frank Halley; Michael Edwards; Bernard Baudoin; Iain Mcfarlane Mclay; Davis John Aldous
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 2001-06-23
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2004-07-07
Also published as: JP4344607B2; EA007415B1; UA76760C2; OA12632A; CA2451932C; TNSN03144A1; PL374096A1; RS99203A; ECSP034922A; AU2002314325B2; GB0115393D0; JP2005508300A; HUP0400300A3; EA200400073A1; NZ529766A; CA2451932A1; CZ20033443A3; AU2002314325B8; EE05432B1; MEP19308A

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa cýka suostituovaných pyrolopyrimidíncv, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich farmaceucického použitia pri liečení ochorení, ktoré je možné ovplyvniť mhibíciou proteínovej kinázy.

Doterajší stav techniky

Proteínové kinázy sa zúčastňujú signalizačnej dráhy, ktorá kontroluje aktiváciu, rast a diferenciáciu buniek v reakcii na extracelulárne mediátory a na zmeny v životnom prostredí. Všeobecne tieto kinázy spadajú do niekoľkých skupín: kinázy, ktoré prednostne fosforylujú serínové a/aľebo treonínové zvyšky a kinázy, ktoré prednostne fosforylujú tyrozínové zvyšky [S.K. Hanks a T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, strany 576-596]. Serín/treonínové kinázy zahŕňajú napríklad izcformy proteínovej kinázy C [A.C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, strany 28495-28498] a skupinu cyklín-dependentných kináz (kináz závislých od cyklínu), ako je napríklad cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, strany 195-197], Tyrozínové kinázy zahŕňajú membránou prechádzajúce (membránové) receptory rastových faktorov, ako je napríklad receptor epicermálneho rastového faktora [S. Iwashita a M. Kobayashi, Cellular Signallíng, 1992, 4, strany 123-132] a cytosólové nereceptorcvé kinázy (nemajú funkciu receptora), ako sú napríklad p56tck, p59fYn, ZAP-70 a csk kinázy [C. Chán a kol., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, strany 555-592].

Neprimerane vysoká aktivita proteínových kináz sa podieľa na mnohých ochoreniach, ktoré sú dôsledkom abnormálnej bunkovej funkcie. Tá môže nastať buď priamo alebo nepriamo, napríklad zlvhar.ím riadnych kontrolných mechanizmov kinázy, súvisiacich napríklad s mutáciou, nadmernou expresiou alebo nepríslušnou aktiváciou enzýmu alebo nadmernou alebo nedostatočnou produkciou cytokír.ov alebo rastových faktorov tiež sa zúčastňujúcich transdukcic signálov v protismere alebo po smere od kinázy. Vc všetkých týchto príkladoch je možné očakávať, že selektívna inhicícia účinku kinázy cy mohla mať prospešný účinok.

Syk je cytcplazmatická proteíntyrozínkmáza s velKosťou 72 kDa, ktorá je exprimovaná v celom, rade hemopoetrckých buniek a je esenciálnym prvkom v niekoľkých (signálnych) kaskádach, ktcré spájajú antigénne receptory s bunkovými reakciami. Syk teda má rozhodujúcu úlohu v signalizácii vysokoafinitnéno IgS receptora, FcsRl, v žírnych bunkách a v signalizácii anziqénneho recepzora u T a B lymfocytov. Dráhy signálnej transdukcie prítomné v žírnych bunkách, T a B lymfocytoch, majú spoločné rysy. Väzbová doména recepzora pre ligand nemá vlastnú (vnútornú) tyrozínkinázovú aktivrzu. Predsa len, interagujú s transdukujúcimí pcdjednotkami, kzoré obsahujú tyrozínové aktivačné motívy založené na ím.unorecepzore íimmunoreceptor tyrosine based activation mctifs -ΙΤΆΝ [M. Reth, Náture, 1989, 338, strany 38 3-36 4 i . Tiezc mczívy sú prítomné v obidvoch β a γ podjednotkách FcsRÍ, v ξ-podjeanctke receptora T lymfocyzov (TCR) a v IgG a a IgG β podjednotkách receptora B lymfocytov (BCR;. [N.S. van Oers a A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, strany 227—236}· Pri väzbe antigénu a multimerizácii sú ITAR zvyšky fosforylované prozeínzyrozínkinázami rodiny Src. Sy< patrí k unikátnej triede tyrozínkináz, ktoré majú dve tandemové domény so Src homoičgiou 2 (3H2) a C koncovou katalyzickou coménou. Tieto SH2 domény sa viažu s vysokou afinitou k ITAM a tázo SH2-sorostredkcvaná asociácia Syk s aktivovaným receptorom szimuiuje Syk kinázcvú aktivitu a lokalizuje Syk k plazmatickej membráne.

ú Syk deficitných myší je inhibovaná degranulácia žírnych buniek, čo svedčí o tom, že je to dôležitý ciel pre vývoj činidiel stabilizujúcich žírne bunky [P.S. Costello, Oncogene, 1996, 13, strany 2595-2605j . Podobné štúdie demonštrovali rozhodujúcu úlohu Syk v signalizácii BCR a TCR. [A.M. Cheng, Náture, 1995, 378, strany 303-306, 1995, a D.H. Chu a kol., Immunological Reviews, 1998, 165, strany 167-180], Zdá sa, že Syk je tiež zapojená do prežívania eozinofilov v reakcii na IL-5 a GM-CSF [S. Ycusefi a kol., J. Exp. Med., 1996, 183, strany 1407-1414] . Napriek klúčovej úlohe Syk v signalizácii žírnych buniek, BCR a T lymfocytov, je málo známe o mechanizme, ktorým Syk prenáša signál po smere signálnej dráhy (downstream) na efektory. Preukázalo sa, že dva adaptérové proteíny, ELNK (linker proteín B lymfocytov, SLP-65) a SLP-76 sú substráty Syk v B lymfocytoch a žírnych bunkách, v danom: poradí, a predpokladá sa, že prepájajú Syk po smere signálnej dráhy s efektormi [M. Ishiai a kol., Imrcuniuy, 1999, 10, strany 117-125 a L.R. Hendricks-Taylor a kol., J. Biol. Chem., 1997, 272, strany 1363-1367], Okrem toho sa zdá, že Syk má dôležitú úlohu v signalizačnej dráhe CD40, ktorá má dôležitú úlohu v proliferácii B lymfocytov [M. Faris a kol., J. Exp. Med., 1994, 179, strany 1923-1931],

Syk je ďalej zapojená do aktivácie krvných doštičiek stimulovaných prostredníctvom nízkoafinitného IgG receptora (Fc gama-RIIA) alebo stimulovaných kolagénom [F. Yanaga a kol., Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2) strany 471-478].

Fokálna adhezívna kináza (FAK) je nereceptorová tyrozínkináza zapojená do integrínom sprostredkovaných dráh signálnej transdukcie. FAK sa vyskytuje spoločne s integrínmi v miestach fokálneho kontaktu a preukázalo sa, že FAK aktivácia a fosforylácia tyrozínu v mnohých typoch buniek je závislá od väzby integrínov k ich extracelulárnym ligandom. Výsledky z niekolkých štúdií podporujú hypotézu, že by inhibítory FAK mohli byť použiteľné v liečbe karcinómov. Napríklad FAK-deficitné bunky zle migrujú v reakcii na chemotaktické signály a nadmerná expresia C-koncovej domény FAK blokuje šírenie buniek, a tiež chemotakttckí migráciu (Sieg a kol·., J. Celí Science, 1999, 112, 2677-2691, Richardson A. A Parsons T., Celí, 1997, 97, 221-231), okrem toho, nádorové bunky ošecrené s FAK antisense oligonukleocidmi stratili svoje pripojenie íadhéziu) a prekonali apopoózo 'Xu a kel., Celí Growth Differ. 1996, 4, 413—418). Publikovalo sa, že FAK je nadmerne exprimovaný v karcinómoch prostaty, prsníka, štítnej žľazy, tračníka a plúc. Hladina expresie FAK priamo koreluje s nádormi vykazujúcimi najagresívnejší fenocyp.

Angiogenéza alebo tvorba nových krvných ciev rýchlym vyrastaním z predchádzajúceho cievneho zásobenia má ústrednú dôležitosť pre embryonálny rozvoj a organogenézu. Abnormálne zosilnená r.eovaskularizácia je pozorovaná u reumatoidnej artritídy, diabetickej retinopatie a v priebehu vývoja nádoru (Folkman, Hat. Med., 1995, 1, 27-31). Angiogenéza je komplexný mnohestupňový proces, ktorý zahŕňa aktiváciu, migráciu, proliferáciu a prežívanie er.dotelových buniek. Rozsiahle štúdie na poli nádorovej a.ngicgenézy v minulých dvoch dekádach identifikovali veľký počet terapeutických cieľov vrátane kináz, proteáz a integrínov, čo malo za následok objavy mnohých nových ar.tiangí ogén.nych činiciel, vrátane inhibítorov KDR, z ktorých niektoré sú súčasne v klinických skúškach (Jekunen a kol., Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286). Inhibítory angiegenézy môžu byť použité v liečoe ako lieky prvej voľby, ako adjuvans a dokonca na prevenciu vzniku alebo opätovného rastu malignít.

Xiekolko proteínov zapojených do segregácie cnrom.ozómov a zostavenia mitotíckéhc vretienka sa identifikovalo v kvasinkách a drozofilách. Porušenie týchto proteínov má za následok zlú segregáciu chromozómov a vznik monopolárneho alebo porušeného vretienka. Z týchto kináz sú to Ipli a aurorakinázy z S. cerevisiae a drozofily, v danom poradí, ktoré sú nevyhnutné na seoaréciu centrozómu a segregáciu chromozómu. Jeden humánny homológ kvasinkevej Ipli sa nedávno klonoval a charaxterizoval rômnymi laboratóriami. Táto kináza nazvaná Aurora2, STK15 alebo 3TAK oatrí k rodí ne serín/treonínkmáz. Bischoff a kol. ukázalo, že Aurora2 je onkogénna a je amplifikovaná v bunkách humánnych kolorektálnych karcinómov (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Preukázala sa tiež v karcinómoch týkajúcich sa epitelových nádorov, ako je napríklad karcinóm prsníka.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka substituovaných pyrolcpyrimidínov všeobecného vzorca I, ktoré sú schopné inhibovať jednu alebo viac proteínových kináz, presnejšie kinázy FAK, KDR, Syk alebo Aurora2, najmä Syk kinázu,

kde

R¹ je atóm vodíka, skupina -C (=0)-ΝΥ’ύ², skupina -C (O)-OR⁵, skupina -SO2-NY*Y², skupina -SO2-R⁷, skupina -C(=O)R⁷, alebo môže byť R alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo cykioalkylalkylová skupina, kedy každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, cykloalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -CHO (alebo jej päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný cyklický acetálový derivát), skupina -C(=0)-NY¹^², skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -NY^², skupina -N (R⁶)-C (=0)-R⁷, skupina

-N ;r^€-C (=0)-NY^JY‘ⁱ, skupina -K (R°)-SCy-R', skupina -OR', skupina -C(O)-R', hydroxylová skupina s kuρ

-N (R⁶) -SO₂-NY³Y'^:, a, alkoxyskupína a karboxylová skupina;

R² je jedna alebo viac skupín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acylová skupina, alkyléndioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinylová skupina, arylová skupina, kyancskupina, atóm halogénu, hydroxylové skupina, heteroarylové skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupma, skupina Ry skupina -C (=0) -NY'Y², skupina -C(=O)-OR^:>, skupina -NY^XY^Z, skupina -N (R°)-C (=0)-R', skupina -N (R^e)-C (=C)-NY³Y”, skupina -N (R°)-C (=0)-OR', skupina -N (R⁰}-SO2-R’, skupina -N (R'')-SO2-NY^JY‘’, skupina -5Ο2-ΝΥ³Υ^Ζ a skupina -ZR³;

R³ je atóm vodíxa, kysnoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupma, skupina R’, skupina NY*Y^Z, skupina -ZR\ skupina -C;=O)-OR\ skupina -C(=Oj-R³, skupina -C(=0)-NY¹^, skupina -N (R^s)-C (=0)-R³, skupina -K (R⁸)-C (=0)-NY³Y², siupma -N (R⁸)-C (=0)-OR⁵, skupina -SO2-NY^JY'’ aiebo skupina -N (R⁸i-SCy-R⁷, aiebo je R^Jarylová skupina, heteroarylová skupina, alkenylová skupina aleoo alkinylová s kúpina, kedy každá z nich je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zc skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, kyanoskupina, atóm nalogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, skupina -C (=0)-NY³Y^Z, skupina -3 ;=0)-0R⁵, skupina -NY³Y^Z, skupina -N (R^c)-C (=01-R', skupina -N (R°)-C (=0)-NY³Y\ skupina -N (R⁶)-c (=0)-OR', skupina -N (R^cj-S02-R , skupina N(R⁶)-SO2-NY^JYg skupina -SO2-NY³Y^Z alebo skupina -ZR\·

R³ je alylová skupina, cykloalkylová skupina alebo cykioalkylalkylová skupina, kedy každá z nich je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, cykloalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, hydroxylová skupina, skupina CHO (alebo jej päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný acetálový derivát), skupina -C(=0)-NY²Y², skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -NY^XY², skupina -N (R⁶) -C (=0) -R⁷, skupina -N (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, skupina -N (R⁶) -SO2-R⁷, skupina -N (R⁶) -SO2-NY³Yb skupina -OR⁷ a skupina -C(=O)-R⁷; R⁴ môže tiež obsahovať skupinu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, skupina S(0)_n, skupina -NR⁶;

R⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylaikylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina;

R⁶ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;

R⁷ je alkylová skupina, arylová skupina, arylaikylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkýlová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkýlová skupina alebo heterocykloalkylalkylová skupina;

R⁸ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;

Y¹ a Y² sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, alebo alkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -C(=O)NY³Y⁴, skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -ΝΥ³Υ\ skupina -N (R⁶)-C (=0)-R⁷, skupina -N (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, skupina -N (R⁵)-SO2-R⁷, skupina -N (R^s)-SO₂~NY³Y⁴ a skupina -OR⁷; alebo skupina -NY³Y² môže tvoriť cyklický amín;

Y³ a Y⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, alkylová skupina, arylová skupina, arylaikylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina; alebo skupina -NY³Y⁴ môže tvoriť cyklický amín;

B

Z je atóm kyslíka alebo skupina S(O)_r.;

n je nula alebo celé číslo 1 alebo 2;

a ich zodpovedajúcich N-oxidov a ich proliečiv, a ich kyslých bioizostérov; a farmaceutický prijateľných soli a solvátov (napríklad hydrátov) týchto zlúčenín a ich N-cxidov a ich proliečiv, a ich kyslých bioizostérov; spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami.

hodia predloženého vynálezu znamená termín zlúčenina podlá predloženého vynálezu a ekvivalentné výrazy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú opísané skôr, pričom zahŕňa proliečivá, farmaceutický prijateľné soli, solváty, napríklad hydráty, ak tc súvislosti dovoľujú. Podobne ak ide o medziprodukty, či už sú alebo nie sú nárokované, zahŕňajú tiež solí a solváty, ak ro súvislosti dovoľujú. Pre úplnosť uvádzame, že sú v texte uvedené niekoľkokrát konkrétne príklady, ale tieto príklady sú, ak to· súvislosti dovoľujú, len ilusoratívne a nevylučujú žiadne ďalšie uskutočnenie zodpovedajúce nárokovaným zlúčeninám alebo ďalším uskutočneniam, ak to súvislosti umožňujú.

Nasledujúce termíny použité skôr a koekolvek v texte predloženého vynálezu majú (ak nie je výslovne uvedené inak) nasledujúce významy:

Termín pacient zahŕňa ako človeka, tak aj ďalšie cicavce.

Termín kyslé bicizostéry znamená skupiny, ktoré sú chemicky a fyzikálne podobné a poskytujú podobné biologické vlastnosti karboxylovým skupinám (pozri Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, str. 283 Bioiscsterism In Drug Design“; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, strany 576-579 Application Of Bicisosterism. To New Drug Design; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, strany 34-38 3íoisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design; Graham, Theochem, 1995, 343, strany 105-109 Threoreoical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres). Medzi príklady vhodných bioizostérov patrí: skupina -C(=0)-NHOH, skupina -C(=0)-CH₂OH, skupina -C(=0)-CH₂SH, skupina -C(=O)-NHCN, sulfoskupina, fosíonoskupina, alkylsulfonyikarbamoylová skupina, tetrazolylová skupina, arylsulfonyikarbamoylová skupina, hetercarylsulfonylkarbamoylová skupina, N-metoxykarbamoyl-1,3-hydroxy-3-cyklobutén-l,2-diónová skupina, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinylová skupina alebo heterocyklické fenoly, ako je 3-hydroxyizoxazolylová skupina a 3-hydroxy-l-metylpyrazolyiová skupina.

Termín acylová skupina znamená skupinu H-CO- alebo skupinu alkyl-CO-, v ktorých je alkylová skupina opísaná podlá predloženého vynálezu.

Termín acylamínoskupina znamená skupinu acyi-ΝΗ-, kde acylová skupina je definovaná podľa predloženého vynálezu.

Termín alkenylová skupina znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a obsahuje 2 až 15 atómov uhlíka v reťazci. Výhodné alkenylové skupiny obsahujú 2 až 12 atómov uhlíka v reťazci; výhodnejšie obsahujú 2 až 6 atómov uhlíka (napríklad 2 až 4 atómy uhlíka) v reťazci. Termín rozvetvená znamená podľa predloženého vynálezu, že k lineárnemu reťazcu (v tomco prípade k lineárnemu alkenylovému reťazcu) je pripojená jedna alebo viac nižších alkylových skupín, ako je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina. Nižšia alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka v reťazci, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. Medzi príklady alkenylových skupín patrí etenylová skupina, propenylová skupina, n-butenylová skupina, izobutenylová skupina, 3-metylbut-2-enylová skupina, n-pentenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, cyklohexylbutenylová skupina a decer.ylová skupina.

Alkenyloxyskupina je skupina alkenyl-Ο-, kde alkenylová skupina je definovaná skôr. Príkladom alkenyloxyskupiny je alyloxys kupina.

Alkoxyskupina je skupina alkyl-Ο-, kde alkylová skupina ~e definovaná podlá predloženého vynálezu. Medzi príklady alkoxyskuoín oatrí dif luórr.etoxyskupina, metoxyskupina, trif iuórmetoxyskupina, etcxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupins, n-butcxyskupina a heptcxyskupina.

Alkoxykarbonylová skupina je skupina alkyl-O-CO-, kde alkylová skupina je definovaná podľa predloženého vynálezu. Meozí príklady aikoxykarbonyiových skupín patrí metoxy- a etoxykarbonyl o vá skupina.

Ak nie je uvedené inak, znamená termín alkylová skupina alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a môže cosahovať 1 až 15 atómov uhlíka v reťazci, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu. Výhodné alkylové skupiny obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka. Nižšia alkylová skupina* ako samostatná skupina alebo ako súčasť nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovea skupiny alebo nižšej alkylsulfonylove; skupiny, je (ak nie ;e uvedené inak) alifatická uhľovodíková skupina, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a obsahuje 1 až í atómy uhlíka v reťazci. Medzi príklady alkylových skupín patrí metylová skupina, etylová sxupma, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, s-butylová skupina, terc-butylcvá skupina, n-penoylová skupina, 3-pentylová skupina, heptylová skupina, oktylové skupina, nonylová skupina, decylová skupina a dodecylová skupina. Medzi príklady alkylových skupín substituovaných jedným alebo viacerými atómami halogénu patrí trifluórrr.etylová skupina.

Alkylénová skupina je alifatická dvoj väzbová skupina odvodená oo priame; alebo rozvetvenej alkylovej sxupmy, kedy alkylová skupina je definované skôr. Medzi príklady alkyléncvých skupín patrí metylénová skupina, etylénová skupina a trimetyléΓ. O V á S PU Ό i E 3 .

Aikyléndioxyskupir.a je skupina -O-alkylén-O-, v ktorej je alkylénová skupina definovaná skôr. Medzi príklady alkyléndioxyskupín patrí metyléndioxyskupina a etyléndioxyskupina.

Alkylsulfínylová skupina je skupina alkyl-SO-, v ktorej je alkylénová skupina definovaná skôr. Výhodnými alkylsulfinylovými skupinami sú skupiny, kde alkylovou skupinou je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.

Alkylsulfonylová skupina je skupina alkyl-SO₂-, v rtorej je alkylénová skupina definovaná skôr. Výhodnými alkylsulfonylovými skupinami sú skupiny, kde alkylovou skupinou je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.

Alkylsulfonylkarbamoylová skupina je skupina alkyl-SCp-NH-C (=0)-, v ktorej je alkylénová skupina definovaná skôr. Výhodnými alkylsulfonylkarbamoylovými skupinami sú skupiny, kde alkylovou skupinou je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka .

Alkyitioskupina je skupina alkyl-S-, v ktorej je alkylénová skupina definovaná skôr. Výhodnými alkyltioskupinami sú metyltíoskupma, etyltioskupina, izopropyltioskupina a heptyltioskúpina.

Alkinylová skupina je alifatická uhľovodíková skupina obsahujúca trojitú väzbu uhlík-uhlík, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a môže obsahovať 2 až 15 atómov uhlíka v reťazci. Výhodné alkinylové skupiny obsahujú 2 až 12 atómov uhlíka v reťazci; a výhodnejšie obsahujú 2 až 6 atómov uhlíka v reťazci (napríklad 2 až 4 atómy uhlíka). Medzi príklady alkinylových skupín patrí etinylová skupina, propinylová skupina, n-butinylová skupina, izobutinylová skupina, 3-metylbut-2-inylová skupina a n-pentinylová skupina.

Arovlová skupina je skupina aryl-CO-, kde arylová skupina je definovaná podľa predloženého vynálezu. Medzi príklady aroylových skupín patrí benzoylová skupina a 1- a 2-naftoylová skúpina .

l·.roylaminoskupina je skupina aroyl-ΝΗ-, kde arcylová skučí na je definované skôr.

Arylová skupina ako samostatná skupina alebo ako súčasť skupiny je: (i) prípadne substituovaná monocykiická alebo multicyklická aromatická karbocyklická skupina obsahujúca 6 až 11 atómov uhlíka, ako je fenvlová skupina alebo naftylová skupina; alebo {ii) prípadne substituovaná čiastočne nasýtená multicyklická aromatická karbocyklická skupina, v ktorej sú arylová skupina a cykloalkylová skupina alebo cykloalkenylová s kupina kondenzované čím vznikne cyklická štruktúra, ako je retrahydronaftylová skupina, indenylová skupina alebo indanylová skupina. Ak nie je uvedené inak, môžu byť arylové skuoiny substituované jedným; alebo viacerými substituentami arylovej skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, kde substituent arylovej skupiny je napríklad acyiová skupina, acylaminoskupina, alkcxyskupina, aikoxykarbonylcvá skupina, alkyléndioxyskupina, alkylsulfinylcvá skupina, alkylsulfonylová skupina, alkyltioskupina, aroylová skupina, aroylaminoskupina, arylová skupina, aryialkyloxyskupina, arylalkyloxykarbonylcvá skupina, arylalkylcioskupina, aryloxyskupina, aryloxykarbor.ylová skupina, arylsul f inylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylticskupina, karboxylová skupina íaiebo kyslý bioizostér), kyanoskupina, atóm halogénu, heteroaroylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylaikyloxyskupina, heteroaroylamínoskupina, heteroaryioxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina -NY^JYp skupina -CONY³Yp skupina SO2Y³Y⁴, -NY^J-C(=0)alkylová skupina, -NY^JSO2alkýlová skupina alebo älkylová skupina prípadne substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, hydroxylovcu

4 skupinou alebo skupinou -NY Y .

Arylalkylová skupina je skupina aryl-aikyl-, v ktorej je arylová skupina a älkylová skupina definovaná skôr. Výhodnými arylalkýlovými skupinami sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka. Medzi príklady arylalkylových skupín patrí benzylová skupina, 2-fenetylová skupina a naftalénmetylová skupina.

Arylalkyloxyskupina je skupina arylalkyl-O-, ko.e arylalkyiová skupina je cefmovaná skôr. Medzi príklady arylalkyloxyskupín patrí benzyloxyskupina a 1- alebo 2-naftalénmetoxyskupina.

Arylalkyloxykarbonylová skupina je skupina arylalkyl-O-00-, v ktorej arylalkylová skupina je definovaná skôr. Príkladom arylalkyioxykarbonylovej skupiny je benzyloxykarbo.nvlová skupina.

Arylalkyltioskupina je skupina arylalkyl-S-, kde arylalkylcvá skupina je definovaná skôr. Príkladom arylalkyltioskupiny je benzyltioskupina.

Aryloxyskupina je skupina aryl-O-, skupina definovaná skôr. Medzi príklady fencxyskupina a naftoxyskupina, kedy každá substituovaná.

v ktorej je arylová aryloxyskupin patrí z nich je pripadne

Aryloxykarbonylová skupina je skupina aryi-G-C(=0)-,

v ktorej je arylová	skupina	definovaná	skôr. Medzi	príklady
aryloxykarbonylových	skupín	patrí fenoxykarbonylová	skupina
a naftoxykarbonylová	skupina.
Arylsulfinylová	skupina	je skupina	aryl-SO-, kde	arylová
skupina je definovaná	skôr.
Arylsulfonylová	skupina	je skupina	aryl-S02-, kde	arylová
skupina je definovaná	skôr.

Arylsulfonylkarbamoylová skupina je skupina aryl-S0₂-NHC (==0)-, kde arylová skupina je definovaná skôr.

Aryltioskupina je skupina aryl-S-, kde arylová skupina je definovaná skôr. Medzi príklady aryltíoskupín patrí fenyltíoskupir.a a naftyltioskupina.

Azaheteroaryiová skupina je aromatická karbocyklická skupina obsahujúca 5 až 10 atómov v kruhu, kedy jedr.ým z členov kruhu je atóm dusíka a ďalšími členmi kruhu sú atóm uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka. Medzi príklady azahetercarylových skupín patrí benzimidazoíylcvá skupina, imidazolylová skupina, inaazoíinylová skupina, rnoolylcvá skupina, izochinciinylová skupina, pyridylové skupina, pyrimidinylcvá skupina, pyrolylová skupina, chinolinyiová skupina, cninazcinylová skupina a tetrahydroindolizinylová skupina.

Cyklická aminoskupina je trojčlenný až osemčlenný monocyklický cykloalkylový kruhový systém, kde jeden z kruhových atómov uhlíka je nahradený atómom dusíka a ktorý (í} môže obsahoval ďalšiu skupinu obsahujúcu heteroatóm vybranú zc skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO₂, alebo skupina NY³(kde Y⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, skupina -C(=O)-R^!, skupina -C(=G;-OR' alebo skupina -SO₂R); a (ii) môže byť kondenzovaný k ďalšej aryiovej skupine (napríklad fer.ylovej skupine), heteroarylcve j skúpite (napríklad pyridylovej skupine), heterocykloalkýlovej skupine alebo cykloalkylovej skupine a vzniká bicyklickv alebo tricyklický kruhový systém. Medzi príklady cyklických aminoskupín patrí pyrolidín, piperidín, morfolín, piperazín, ir.dolm, pyrindolín, tetrahydrochinolín a podobné skupiny.

Cykioalkenvlová skupina je nearomatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém obsahujúci najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a obsahujúci 3 až 13 atómov uhlíka. Medzi príklady monocyklických cykloaikenylových kruhov patrí cyklopentenylcvá skupina, cyklohexenylová skuoina a cyklcheptenylová skupina .

Cykloalkylová skupina je nasýtený monocyklický aleoo bicyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 13 atómov uhlíka, prípadne substituovaný oxoskupínou. Medzi príklady monocyklických cykloalkylových kruhov patria cykloalkylové skupiny obsahu15 júce 3 až 8 atómov uhlíka, ako je cyklopropylová skupina, cyrlopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylcvá skupina .

Cykloalkylalkylová skupina je skupina cykloaikyl-alkyl-, kde cykloalkylovú skupina a alkylová skupina sú definované skôr. Medzi príklady monocykiických cykloalkylalkylových skupín patrí cyklopropylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina a cykloheptylmetylová skupina.

Atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu, alebo jódu. Výhodný je atóm fluóru a chlóru.

Heteroaroylová skupina je skupina heteroaryl-C(=0)-, kde heteroarylová skupina je definovaná skôr. Medzi príklady heteroarylových skupín patrí pyridylkarbonylová skupina.

Heteroaroylaminoskupina je skupina heteroaroyl-ΝΗ-, kde heteroarylová skupina je definovaná skôr.

Heteroarylová skupina ako samostatná skupina alebo ako súčasť skupiny je: (i) prípadne substituovaná aromatická monocyklická alebo multicyklická organická skupina obsahujúca 5 až 10 členov kruhu, v ktorej jeden alebo viac členov kruhu je iný, ako atóm uhlíka, napríklad atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry 'medzi také skupiny napríklad patrí benzimidazolylová skupina, benztiazolylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, izoxazolylová skupina, izochinolinylová skupina, izotiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylovú skupina, pyrazolylová skupina, pyridylovú skupina, pyrimidinylová skupina, pyrolylová skupina, chinazoiinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, tiazolyiová skupina, tienylová skupina a triazolylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami arylovej skupiny, ktoré sú definované skôr, okrem prípadov, v ktorých je výslovne uvedené inak); (ii) prípadne substituovaná čiastočne nasýtená multicyklická heterokarbocyklická sk-oir.š, v ktorej heteroaryiová skupina a cykloalkýlová skupina alebo cykloalkenyiová skupina sú kondenzované č í x vzniká cyklická štruktúra (napríklad skupiny obsahujúce pyr indany lové skupiny, pripadne substituované jedným, alebo viacerými substituentami arylovej skupony, okrem prípadov, kedy je uvedené inak;. Medzi prípadné substituenty patrí jeden alebo viac substituentov arylovej skupiny, ktoré sú definované skôr, ak nie je výslovne uvedené inak.

Heteroarylalkylová skupina je skupina heteroaryl-alkyi-, v ktorej je heteroarylová skupina a alkylová skupina definovaná skôr. Výhodné heteroarylalkylová skupiny obsahujú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka. Medzi príklady heteroarylalkylových skupín patrí pyridylmetylovš suupina.

Heteroarylalkyloxyskupma je skupina heteroaryialkyl-O-, v ktorej je heteroarylalkylová skupina definovaná skôr. Medzi príklady heteroaryioxysxupír. patrí prípadne substituovaná pyr:dylmetoxys kupina.

Heteroaryloxyskupina je skupina heteroaryi-Ο-, v ktorej je heteroarylová skupina definovaná skôr. Medzi príklady heteroaryloxyskupín patrí prípaone substituovaná pyridyioxyskupina.

Heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina je skupina heteroaryi-SOj-NH-C(=0;-, v ktorej je heteroarylová skupina definovaná skôr.

Heterocykloalkylová skupina je: (i; cykloalkyúová skupina obsahujúca 3 až 7 členov kruhu, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov alebo skupín obsahujúcich heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a skupiny MY³ a môže byť prípadne substituovaná oxoskupinou; (ii) čiastočne nasýtená multicyklická heterokarbocyklická skupina, v ktorej arylová skupina (alebo heteroarylová skupina) je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami arylovej skuoinv, a heterocykloalkylová skupina sú kondenzované čím vzniká cyklická štruktúra. (Medzi príklady patrí chromanylová skupina, dihydroberzofuranylová skupina, indolínylová skupina a pyrindolinylová skupina).

Heterocykloalkylalkylová skupina je skupina heterocykloa1kyl-alkyl-, v ktorej je heterocykloa!kýlová srupir.a a alkylová skupina definovaná skôr.

Termín proliečivo znamená zlúčeninu, ktorú je možné previesť in vivo metabolický (napríklad pomocou hydrolýzy) na zlúčeninu všeobecného vzorca I, vrátane ich N-oxidov. Napríklad ester zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúci hydroxylovú skupinu je možné pomocou hydrolýzy previesť in vivc na materskú molekulu. Alternatívne ester zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúci karboxylovú skupinu môže byť prevedený in vivo pomocou hydrolýzy na materskú molekulu.

Vhodnými estermi zlúčenín všeobecného vzorca 1 obsahujúcich hydroxylovú skupinu sú napríklad acetáty, citráty, laktáty, tartráty, malonáty, oxaláty, salicylácy, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, metylén-bis-p-hydroxynaftcáty, gentisáty, isetionáty, di-p-toluoyltartráty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.

Vhodnými estermi zlúčenín všeobecného vzorca I obsanujúcich karboxylovú skupinu sú napríklad tie, ktoré sú opísané vo F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, strana 3^9.

Vhodnými estermi zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich akc karboxylovú, tak hydroxylovú skupinu v skupine -L^-Y zahŕňajú laktóny tvorené elimináciou vody medzi karboxylovou skupinou a hydroxylovou skupinou. Medzi príklady takých laktónov patria kaprolaktóny a butyrolaktóny.

Zvlášť vhodná trieda esterov zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich hydroxylovú skupinu môže vzniknúť z kyslých skupín vybraných z tých, ktoré sú opísané v Bundgaard a kol., J.

Pec. Chem.. , 1939, 32, strana 2503-2507, a zahŕňa substituované (arr.inorr.ety_)-benzoáty, napríklad d i a j ky ) aminomet yiben zoá t y, v ktorých môžu byť dve alkylové skupiny spojené doropy a/alebo prerušené atómom kyslíka alebo prípadne substituovaným, atómom, dusíka, napríklad alkylovaným atómom dusíka, zvlášť (morfolino-metyí)benzoáty, napríklad 3- alebo 4-(mcrfolincmetyi)benzoáty, a (4-alkyipiperazin-1-yi(benzoáty, napríklad 3- alebo 4-(4-aikylpiperazln-l-yl;benzoáty.

Ak zlúčenina podľa predloženého vynálezu obsahuje karboxylovú skupinu aúebo dostatočne kyslý bioizostér, môžu vznikať zásadité adičné soli a sú vhodnejšou formou na použitie; v praxi sa pri použití soli tvorí zodpovedajúce množstvo ako pri použití kyseliny vo voľnej forme. Zásady, ktoré sa môžu použiť na prípravu zásaditých adičných sotí, zahŕňajú výhodne tie, ktoré poskytujú pri kombinácii s voľnou kyselinou farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých katióny sú pre pacientov netoxické pri použití farmaceutických dávok soli, takže výhodné inhibičné účinky vlastné voľnej zásade nie sú narušené vedľajšími účinkami spôsobenými kanónmi. Farmaceutický prijateľné soli, vrátane tých, atoré sú oovedené od solí alkalických kovov a kovov alkalických zemín, podľa predloženého vynálezu zahŕňajú soli odvodené od nasledujúcich zásad: hydred sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lítny, hydroxic horečnatý, hydroxid zinočnatý, amoniak, etyléndtamín, N-metylglukamín, lyzín, arginín, ornitín, cholín, N, N'-dibenzyietyléndíamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, N-benzyifenetylamín, dietylamín, piperazín, tris (hydroxymetyl)amincmetán, tetrametylamóniumhydroxid a podobne.

Niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zásadité a také zlúčeniny sú vhodné vo forme voľných zásad alebo vo forme farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí.

Kyslé adičné soli sú na použitie podlá predloženého vynálezu vhodnejšie; a v praxi sol tvorí zodpovedajúce množstvo ako pri použití formy volnej zásady. Kyseliny, ktoré sa môžu použiť na prípravu kyslých adičných solí zahŕňajú výhodne tie, ktoré produkujú pri kombinácii s voľnou zásadou farmaceutický prijatelné soli, co znamená soli, ktorých anióny sú netoxické k pacientom vo farmaceutických dávkach solí, takže výhodné inhibičné účinky, ktoré sú vlastné volnej zásade, nie sú nepriaznivo ovplyvnené vedľajšími účinkami spôsobenými aniónmi. Aj keď sú farmaceutický prijatelné soli uvedených zásadicých zlúčenín výhodné, všetky kyslé adičné soli sú využiteľné ako zdroje foriem voľnej zásady dokonca aj keď sa príslušná sol samotná požaduje len ako medziprodukt, napríklad, keď sa sol tvorí len pre potreby čistenia a identifikácie, alebo keď sa použije ako medziprodukt pri príprave farmaceutický prijateľnej soli pomocou iónovo výmenných postupov. Farmaceutický prijatelné soli podľa predloženého vynálezu zahŕňajú soli, ktoré sú odvodené od anorganických a organických kyselín, a zahŕňajú halogenovodíky, napríklad hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, tartráty, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, metylén-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, isetionáty, di-p-toluoyltartráty, metánsulfonáty, etánsulfonéty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.

Rovnako ako sú soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu vhodné ako aktívne zlúčeniny, sú tiež vhodné pre potreby čistenia zlúčenín, napríklad s využitím rozdielností v rozpustnosti solí a materských zlúčenín, vedľajších produktov a/alebo východiskových látok s využitím techník, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Ak ide o zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedené skôr, sú výhodné a výhodnejšie nasledujúce skupiny zlúčenín:

R¹ môže byt najmä:

(i) atóm vodíka;

(ii) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka [napríklad sxupina -CH₃ alebc skupina -ΟΗ₂ΟΗ₃) ;

(iii) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituo vaná aoóm.cm halogénu [napríklad skupina -CH₂CF₃i ;

(ov) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituova ná hydroxylovou skupinou [napríklad skupina -CH₂OH, skupín -CH₂CE₂OH alebo skupina -CH₂CH₂CH₂OHJ ;

(v) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka suosuituova ná skupinou -N (R^e) C (=0)-R' [napríklad skupina -CE₂CH₂CH₂NKC :=O)Ch₃] ;

(vi) alkylová skupina obsahujúca i aš 4 atómy unlíka subsoi nuovaná skupinou -C(=0)-NY¹!² [napríklad skupina

-CH—C (=0) ~N\_ O ]:

(vii) cykloalkylalkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou [napríklad skupina

ch₂oh

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je atóm vodíka, sku pina -CH3, skupina -CH₂CH₃, skupina -CH2CF3 alebo skupina

-CH—C (=0) -N

sú zvlášť výhodné.

R¹ je zvlášť výhodne atóm vodíka.

vvhodne boxylcvá skupina alebo kyslý bioizostér (napróklac

N·

N'

(ii) hydroxylová skupina;

(iii) alylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou [napríklad skupina -CH₂CH₂CO₂H] ;

_v) heteroarylová skupina [napríklad skupina pyridylová skupina];

N'

CH, alebo ivi) skupina -CR’, kde R⁴ je alkylová skupina [napríklad skupina -OCH3] ;

skupina -OR’, kde R⁴ je alkylová skupina alebo cykloalkylalkylová skupina substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami [napríklad skupina -OCH2CH2OH, skupina -OCH2CH2CH2OH, skupina -OCH (CH₃) CH₂OH, skupina -OCH₂CH (OH) CH₃, skupina

Q_'QH ²| | ² alebo skupina -OCH2CH(OH)CH₂OH];

-O—C—CH„ ch₂oh (vii) skupina -OR⁴, kde R' je alkylová skupina substituovaná jednou alebo viacerými alkoxyskupinami [napríklad skupina -OCH-(CHj)CH₂OCH₃];

(viii) skupina -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou alebo viacerými karboxylovými skupinami [napríklad skupina -OCH₂CO₂H, skupina

-OCH(CH3) CO₂H alebo skupina i Y**2

I I -O—C—CH₂ ];

co₂h )ix) skupina -OR’, kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná alebo skupinou -C'=O)-NY¹Y² [napríklad skupina skupina

-oh₂c—ch₂

-ch₂ ];

h₂c—ch₂

-o—c—CH,

CONH,

CONHCH, 'x) skupina -C(=0)-R, kde R je alkylová skupina [napríklad skupina ~Cí=0)-CH3 ] ;

(xi) skupina -C(=O)-NY'Y² [napríklad skupina -CONH₂, skupina -CONHCH3, skupina -CONHCH íCH₂OH)₂, skupina -CONHCH₂CH₂OH, skupina -CONHC (CK₃) ?CH₂OH, skupina -CONHCH2CH2OCH3, skupina -CONHCH2CH2CONH2, skupina -CCNHCH₂C (CH₃) ₂0H alebo skupina w

(xii) skupina -N (R°)-C (=0)-R' [napríklad skupina -NHC (=C) CH₃] .

Zlúčeniny všeobecnénc vzorca I, kde R² je skupina -OCH₃ alebo skupina -CONHC(CK₃) ₂CH₂OH, sú zvlášť výhodné. Rb je výhodnejšie srupma -OCH3.

Pb môže byť výhodne:

(i) aróm vodíxa;

(ii) kyanoskupina;

(iii! prípadne substituovaná arylová skupina (naprírlad fenylová s šupina i;

(iv) prípadne substituovaná heteroarylové skupina (napríklad prípadne substituovaná pyndylové skupina alebo prípadne subsoiruovaná indclylová skupina, najmä skupina z— -x

//

N (v) alkylová skupina (napríklad meuyiová skupina alebo etylová saupina);

(vi) alkylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými atómam.i halogénu (napríklad trifluórmetylová skupina);

(vii; alkylová skupina substituovaná skupinou -C (=0)-NY¹Y², najmä skupina -CH₂-CH₂-C(=0)NHCH₃;

(viii) alkylová skupina substituovaná skupinou -OR' (naprixlac skupina -CH₂-CH₂-OCH₃) ;

(ix' skupina -ZR⁴, najmä skupina -OCH₃, skupina -OCH₂CH₃, skupina -OC?₂H alebo skupina -OCH₂-CH₂-OCH₃;

(xi) skupina -C(=0)-0R⁵, najmä skupina -C(=O)-OH;

(xi skupina -C(=0)-NY^², najmä skupina -C(=0)NHCH₃ alebo skupina -C (=0) -NH-C (CH₃) ₂-CH₂OH; a

-N (xii; skupina -NY^², najmä skupina

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ je atóm vodíka, kyanoskupina, pyridylová skupina, tri fluórmetylová skupina, skupina -CH₂CH₂-C (=0) NHCH₃, skupina -OCF₂H, skupina -C (=0) -NHC (CH₃) ₂ sú zvlášť výhodné. Výhodnejšie

-CH₂OH alebo skupina _θ je ?u skupina -OCH₃. \

kruhu, je výhodne viazaná v polohe 3 indolového

Je potrebné poznamenať, že predložený vynález zahŕňa všetky vhocné kombinácie konkrétnych a výhodných skupín uvedených skôr.

Zvlášť výhodnými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny:

(ΙΠ)

(V)

(VI) (VII)

(IX)

(X) (XI) (ΧΠ)

(XXD (ΧΧΠ) (ΧΧΠΙ)

HO

(XXIV) ^zCH₂OH

(XXV) (XXVI)

(XXVII) a zodpovedajúce N-oxidy a ich proliečivá; a farmaceutický prijateľné soli a solváty (napríklad hycráty) týchto zlúčenín a ich N-oxidj· a proliečivá.

Zvlášť výhodnými zlúčeninami podlá predloženého vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny:

-metoxy-6- ; 5-metGxy-lň'-inool-3-yl) -7X-pyrclo [2, 3-d] pyrimidín;

a zodpovedajúce N-oxidy a ich proliečivá; a farmaceuticky prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) týchto zlúčenín a ich N-oxidj' a proliečivá.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú výhodnú farmakologickú aktivicu a upravujú sa teda do formy farmaceutických kompozícií a používajú sa pri liečení pacientov trpiacich určitými ochoreniami. Predložený vynález teda poskytuje ako ďalší aspekt zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a kompozície obsahujúce zlúčeniny podlá predloženého vynálezu na použitie pri liečení. Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu blokujú podľa testov opísaných v literatúre a in vivo postupov opísaných ďalej katalytickú aktivitu kinázy a predpokladá sa, že výsledky týchto restov zodpovedajú farmakologickej aktivite u človeka a ďalších cicavcov. V ďalšom uskutočnení sa teda predložený vynález týka zlúčenín podlá predloženého vynálezu a kompozícií obsahujúcich zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na použitie pri liečení pacientov trpiacich ochoreniami, ktoré podávaním inhibitorov proteínovej kinázy

KDR alebo Aurora2), najmä inhibítora Syk kinázy. Napríklad sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné pri liečení zápalových ochorení; napríklad astmy;

(napríklad psoriázy, herpetiformnej nekróznej a kožnej vaskulitídy, bulózneho ochorenia); alergickej rinitídy a alergickej konjunktívitídy; zápalu kĺbov, vrátane artritídy, reumatoidnej artritídy a ďalších artritických ochorení, ako je reumatoidná spondylitída, dnová artritída, je možné zmierniť napríklad Syk, FAK, zápalových dermatitídy, dermatóz ekzému, traumatická artritída a artritída, rubeolová artritída, psoriatická osteoatritída. Zlúčeniny sú tiež vhodné pri liečbe chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia (COPD), akútnej synovitídy, autoimúnneho diabetu, akútnej encefalomyelitídy, kolitídy, aterosklerózy, ochorení periférnych ciev, kardiovaskulárnych ochorení, restenózy, myokarditídy, lymfómov buniek B, systémového lupusu erythematosusu, ochorení štep verzus hostiteľ a ďalších odmietnutí orgánu pri transplantácii; rakoviny a nádorov (ako je kolorektálna rakovina, rakovina prostaty, rakovina prsníka, rakovina štítnej žľazy, rakovina hrubého čreva a rakovina pľúc) a zápalového ochorenia čriev. Ďalej sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné ako nádorové antiangiogénne činidlá.

Zvláštnym uskutočnením liečebných spôsobov podľa preoloženého vynálezu je liečenie astmy.

Ďalším zvláštnymi uskutočnením terapeutických spôsobov podľa predloženého vynálezu je liečenie psoriázy.

Ďalším zvláštnym uskutočnením terapeutických spôsobov podľa prednoženého vynálezu je liečenie zápalu kĺbov.

Ďalším zvláštnym uskutočnením terapeutických spôsobov podľa predloženého vynálezu je liečenie zápalového ochorenia čriev.

Ďalším zvláštnym uskutočnením terapeutických spôsobov podlá predloženého vynálezu je liečenie rakoviny a nádorov.

Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje spôsob liečenia človeka alebo živočícha trpiaceho alebo ohrozeného ochorením, kcoré sa môže zmierniť podávaním inhibítora proteínovej kinázy (napríklad Syk, FAK, KDR alebo Auroraf), napríklad ochorenie, ktoré je opísané skôr, kedy spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kompozície obsahujúcej zlúčeninu podlá predloženého vynálezu pacientovi. Účinné množstvo znamená množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinné pri inhibícii katalytickej aktivity proteínovej kinázy, ako je Syk, FAK, KDR alebo Auroraf, a takte sa dosiahne požadovaný liečebný efekt.

Rozumie sa, že odkazy na liečbu zahŕňajú profylaktickú liečbu a tiež liečbu už vzniknutých ochorení.

Predložený vynález zahŕňa tiež farmaceutické kompozície obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať axýmkoľvek vhodným spôsobom. V praxi sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu podávať parenterálne, topicky, rektálne, perorálne alebo pomocou inhalácie, najmä potom perorálr.ym spôsobom.

Kompozície podlá predloženého vynálezu sa môžu pripraviť pomocou bežných postupov za použitia jedného alebo viacerých farmaceutický prijatelných adjuvancov alebo excipientov. Medzi adjuvancy patria okrem iného riedidlá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Kompozície sa môžu pripraviť vo forme tabliet, piluliek, granúl, práškov, vodných roztokov alebo suspenzií, injikovateľných roztokov, elixírov alebo sirupov, a môžu obsahovať jedno alebo viac činidiel vybraných zo skupiny, ktorú tvoria sladidlá, príchute, farbivá alebo stabilizátory s cielom získať farmaceutický prijateľné kompozície. Výber vehikula a obsah aktívnej látky vo vehikule sa obvykle určí podľa rozpustnosti a chemických vlastností aktívnej zlúčeniny, konkrétneho spôsobu podávania a podmienok, ktoré sú bežné vo farmaceutickej praxi. Na prípravu tabliet sa môžu napríklad použiť excipienty, ako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfos forečnan vápenatý a rozvolňovadlo, ako je škrob, kyselina algínová a niektoré komplexné kremičitany spojené s lubrikantami, ako je stearát horečnatý, lauryisulfát sodný a mastenec. Na prípravu toboliek je výhodné použiť laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Ak sa použijú vodné suspenzie, môžu obsahovať emulgačné činidlá alebo činidlá, ktoré podporujú stabilitu suspenzie. Môžu sa tiež použiť riedidlá, ako je sacharóza, etanol, polyetylénglykol, propylénglykol, glycerol a chloroform alebo ich zmesi.

Na parenterálne podávanie sa používajú emulzie, suspenzie alebo roztoky produktov podlá predloženého vynálezu v rastlinných olejoch, napríklad v sezamovom oleji, podzemnicovom oleji alebo olivovom oleji, alebo vocno-organické roztoky, ako je voda a propylénglykol, injikovatelné organické estery, ako je etyloleát, a tiež sterilné vodné roztoky farmaceuticky prijatelných solí. Roztoky solí produktov podlá predloženého vynálezu sú najmä vhodné na podávanie pomocou intramuskulárnej alebo subkutánnej injekcie. Vodné roztoky, medzi ktoré patria tiež roztoky solí v čistej destilovanej vode, sa môžu použiť na vnútrožilové

podávanie s	podmienkou, že ich pH je vhodne upravené, sú vlocone
pufrované í	i izotonické pomocou dostatočného množstva glukózy
aleoo chlór:	idu sodného a sú sterilizované zahrievaním, ožiarením
aleoo mikrco	filtráciou.
Na oop	ické podávanie sa môžu použiť gély (na záuiaoe vedy
alebo alkcr.	olu; , krémy alebo masti obsahujúce zlúčeniny podľa
p r e o i o ž e n é h;	a vynálezu. Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa
môžu tiež r	:ridať do gélu alebo základu na aplioáciu vo forme
náplasti, k	torá môže umožňovať kontrolované uvoľňovanie zlúče-
niny cez tre	;nsdermálnu bariéru.
Na min	alačné podávanie sa môžu zlúčeniny podľa predloženého
vynálezu rco	spustiť alebo suspendovať vo vhodnom nosiči na použi-
tie vc ŕorm	e nebulizéra alebo suspenzie alebo roztoku aerosólu,
alebo sa me-	žu absorbovať alebo adsorbovať na vhodný pevný nosič
na použitie	v inhalačných zariadeniach so suchým práškom.
Pevné /	oompozície na rektálne podávanie zahŕňajú čapíky pri-
pravené pom	.ocou známych postupov a obsahujúce najmenej jednu

zlúčeninu pudla predloženého vynálezu.

Percentuálne zastúpenie aktívnej zložky v kompozícii podlá predloženého vynálezu sa môže meniť, pričom je potrebný pomer,

ktorý by ur	aožňovai vhodné dávkovanie zlúčeniny. Samozrejme ;e
možné podávc	at niekoľko jednotkových dávkovacích foriem; súčasne.
Vhodnú dávka	a určí lekár a závisí od požadovaného terapeutického

efektu, spôsobu podávania a trvania liečby a od stavu liečeného

pacienta.
’J dospe	léh.c pacienta sa bude dávka všeobecne pohybovať
v r o z s a h u 0 ,	301 až 50, výhodne 0,001 až 5 mg/kg telesnej hmôt-

nostr za deň pri inhalačnom podávaní, v rozsahu 0,01 až 100, výhodne 0,1 až 70, výhodnejšie 0,5 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pri perorálnom podávaní, a v rozsahu 0,001 až 10, výhodne 0,01 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pri vnútrožrlovom podávaní. V každom konkrétnom prípade sa dávka určí podľa faktorov týkajúcich sa pacienta, ktorý sa má liečiť, ako je vek, hmotnosť, celkový stav a zdravotný stav a ďalšie charakteristiky, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť medicinálneho produktu.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je to potrebné, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický efekt. Niektorí pacienti môžu mať rýchlejšiu odozvu na vyššiu alebo nižšiu dávku a môžu ďaleko horšie udržať zodpovedajúcu dávku, ú ďalších pacientov môže byť potrebná dlhodobejšia liečba pri 1 až 4 dávkach za deň, podľa fyziologických požiadaviek každého konkrétneho pacienta. Všeobecne sa môže aktívny produkt podávať perorálne raz až štyrikrát za deň. U niektorých pacientov môže byť samozrejme potrebné nepredpísať viac, ako· jednu alebo dve dávky za deň.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa pomocou aplikácie alebo úpravy známych postupov, lia spôsoby opísané podlá predloženého vynálezu túre, napríklad postupy opísané v R.C. Larock, Organic ľransformatíons, VCH publishers, 1989.

môžu pripraviť ktorými sa mysalebo v literaComprehensive

Pri reakciách opísaných ďalej môže byť potrebné chrániť reaktívne funkčné skupiny, napríklad hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, iminoskupinu, tioskupinu alebo karboxylovú skupinu, ak sú tieto skupiny požadované vo finálnych produktoch, aby sa zabránilo ich režiaducej účasti pri reakciách. Bežné ochranné skupiny sa môžu použiť podlá bežných postupov opísaných napríklad v T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Grcups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹, R² a R³ sú opísané skôr, sa pripravia pomocou reakcie zlúčenín všeobecného vzorca

XXVIII:

(XXVffl) kde R^J je definovaná skôr, X¹ je atóm halogénu, výhodne atóm jódu, alebo triflátová skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIX:

(XXIX) kde R* a R^z sú oefinované skôr. Kondenzačná reakcia sa môže vhodne uskutočňovať napríklad v prítomnosti komplexu kovového Katalyzátora, ako je tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) a hydroaenunličitanu sodného, vo vodnom, oimetyiform.amide pri teplote až do teplooy varu reakčnej zmesi. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje s pyrolovou NH v zlúčenine XXVIII chránenou napríklad tosylovou skupinou a indolovou NH v zlúčenine XXIX chránenou napríklad terc-butyloxykarbonylovou skupinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² a R³ sú definované skôr a R^x je prípadne substituovaná alkylová skupina, sa pripravia reakciou zodpovedájúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R^x a R³ sú definované skôr a R je atóm vodíka, s príslušným alylhalidom R²-X², kde R² je prípadne substituovaná alkylová skupina a X² je atóm halogénu. Táto reakcia je zvlášť vhodná na pri33 pravú zlúčenín všeobecného vzorca kde R¹ je morfolinoacetylová s kúpina.

Zlúčeniny pódia predloženého vynálezu sa môžu tiež pripraviť pomocou interkonverzie iných zlúčenín podľa predloženého vynálezu .

Teda napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce karboxylovú skupinu sa môžu pripraviť pomocou hydrolýzy zodpovedajúcich esterov. Hydrolýza sa obvykle uskutočňuje pomocou alkalickej hydrolýzy za použitia zásady, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny, alebo uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný, v prítomnosti vodno/organickej zmesi rozpúšťadiel, za použitia organických rozpúšťadiel, ako je dioxán, tetrahydrofurán alebo metanol, pri teplote od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi. Hydrolýza esterov sa môže tiež uskutočňovať pomocou kyslej hydrolýzy za použitia anorganickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, v prítomnosti vodno/organickej zmesi rozpúšťadiel, za použitia organických rozpúšťadiel, ako je dioxán alebo tetrahydrofurán, pri teplote 50°C až 80°C.

Ďalší príklad zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich karboxylovú skupinu sa môže pripraviť pomocou kyslo katalyzovar.ého odstránenia terc-butylovej skupiny zo zodpovedajúcich terc-butylesterov za použitia štandardných reakčných podmienok, napríklad pomocou reakcie s trifluóroctovou kyselinou asi pri teplote miestnosti.

Ďalší príklad zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich karboxylovú skupinu sa môže pripraviť pomocou hydrogenácie zodpovedajúcich benzylesterov. Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti amóniumformiátu a vhodného kovového katalyzátora, napríklad paládia naneseného na inertný nosič, ako je uhlík, výhodne v rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol a pri teplote okolo teploty varu reakčnej zmesi. Reakcia sa môže alternatívne uskutočňovať v prítomnosti vhodného kovového katalyzátora, na34 príklad platiny alebo paládia prípaone naneseného na inertný nosič, ako je uhlík, výhodne v rozpúšťadle, ako je metanol.

Ako ďalší Dríklad m.terkonverzného soôso'ou sa môžu zlúčeniny

-C (=0) Nl· .nu pripraví;

vzorca 1 obsahujúce s ku: kondenzáciou zlúčenín všeobecného vzorca 1 obsahujúcich karboxylovú skupinu s amínom všeobecného vzorca HNY’Y“ čím sa získa amidová va zba za použitia štandardnej peptidovej kondenzácie, napríklad kondenzácie v prítomnosti 0-(7-azabenzctriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurčníumhexafluórros ratu s trietylamínu (alebo diizopropyletylamín) v tetrahydrofuráne (alebo dimetylformamide) pri teplote miestnosti. Tento spôsob je zvlášť vhodný na prípravu (i) zlúčenín všeobecného vzorca 1, kde Pť je skupina -C (=0)-NY*Y^Z alebo (ii) zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Pď je skupina -C (=0) -NY^. Kondenzácia sa môže tiež uskutočňovať pomocou rearcie zlúčenín všeobecného vzorca Z obsahujúcich karboxylovú skupinu s N-oxidom N-( (dimetylamino) (IH-1,2,3-triazolo[4 , 5-b]pyridin-l-yl)metylén}-N-metylmetánamíniumhexaflucrofosfétu v prítomnosti vhodnej zásady, ako je diizopropyietylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, a pri teplote miestnosti, a potom reakciou s amínom vzorca HNY^ (na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich skupinu -C(=CÍ-NH₂ sa môže použiť amóniumchiorid). Kondenzácia sa môže tiež uskutočňovať pomocou reakcie zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcicn karboxylovú skupinu s 2-(1H-benzctriazol-1-y1)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátom, v suchom dimetylformamide, po ktorej nasleduje reakcia s amínom, vzorca HNY^ v prítomnosti diizopropyletylamínu.

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce skupinu -Ch₂OH pripraviť pomocou redukcie zodpovedájúc:ch zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich skupinu -CHO alebo skupinu -C0₂R' (kde Ph je nižšia alkylová skupina) . Napríklad sa môže redukcia uskutočňovať pomoccu reakcie s lítiumaluníniumhydridom, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, a pri teplote v rozsahu teploty miestnosti a teploty varu reakčnej zmesi.

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² je hydroxylová skupina, pripraviť pomocou reakcie zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹ je metoxyskupina s Lewisovou kyselinou, ako je bromid boritý, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán a pre teplote v rozsahu 0°C až teplotou miestnosti.

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca 5, kde R² je skupina -OR⁴ (kde R⁴ je prípadne substicuovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykioalkylová skupina alebo heterocykloalkylalkylová skupina) pripraviť pomocou alkylácie zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R² je hydroxylová skupina, zlúčeninou všeobecného vzorca XXX:

R⁴-X³ (XXX) kde R⁴ je definovaná skôr a X³ je atóm halogénu, výhodne atóm brómu, alebo tosylová skupina, za použitia štandardných podmienok pre alkyláciu. Alkylácia sa môže napríklad uskutočňovať v prítomnosti zásady, ako je uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný alebo cézny) , alkoxid alkalického kovu (napríklad terc-butoxid draselný) alebo hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný), v dimetylformamide, alebo v dimetylsulfoxide, pri teplote v rozsahu 0 °C až 100 °C.

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykioalkylová skupina, alebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)NY¹Y², skupinou -OR³, skupinou -C(=O)-OR'⁷, skupinou -NY^ľY², pripraviť pomocou alkylácie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde R^x je atóm vodíka, vhodným halogenidom všeobecného vzorca XXXI:

R¹-Yc (XXXI) kde ?d je alkylcvá skupina, alkenylová skupina, cykloalkyicvá skupina, heterocyrloalkylová skupina, alebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)NY'Y², skupinou -OFo', skupinou -C (=C, -CR', skupinou -NY'YS a X* je atóm halogénu, výhodne atóm. brómu, za použitia štandardných podmienok pre alkyláciu, ktoré sú napríklad opísané srôr.

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca T obsahujúce sulfoxidový mostík pripraviť pomocou oxidácie zodpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich mostík -S-. Napríklad sa môže oxidácia uskutočňovať pomocou reakcie s peroxykyselinou, napríklad 3-chlórperbenzoovcu kyselinou, výhodne v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti, alebo alternatívne pomocou nydrcgenperoxomonosulfátu draselného v médiu, ako je vodný metanol, pufrovaný na pH asi 5, pri teplote v rozsahu 0°C a teplotou miestnosti. Tento spôsob je výhodný pre zlúčeniny obsahujúce skupinu labilnú na kyseliny.

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce sulfónový mostík pripraviť pomocou oxidácie zodpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich mostík -Salebc sulfoxidový mostík. Napríklad sa môže oxidácia vhodne uskutočňovať pomocou reakcie s peroxokvselinami, napríklad 3-chlórperbenzoovou kyselinou, výhodne v inertnom rozpúšťadle, napríxlad dichlórmetáne, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti.

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce kyanoskupinu pripraviť pomocou reakcie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúcej skupinu -C(=O)-NH₂ s chloridom fosforečným v prítomnosti t ríetvlamínu. Reakcia sa môže vhodne uskutočňovať v inertnom, rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, a pri teplote okolo teploty varu reakčnej zmesi.

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce skupinu -C(=O)-NH₂ pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúcej kyanoskupinu s peroxidom vodíka v prítomnosti hydroxidu sodného. Reakcia sa môže výhodne uskutočňovať v metanole pri teplote miestnosti.

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ je skupina -NY¹Y² (kde Y¹ a Y² sú definované skôr), pripraviť pomocou reakcie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ je atóm halogénu (napríklad atóm chlóru) s amínom vzorca ΗΝΥ^Ί*Υ² (kde Y¹ a Y² sú definované skôr).

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ je kyanoskupina pripraviť pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X¹ je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, s kyanidom zinočnatým v prítomnosti práškového zinku, komplexu [ 1, ľ-bis(difenylfosfino)ferocén] dichlórpaiádia .11) a dichlórmetánu (katalytického množstva) a N,N-dimetylacetamidu pri teplote asi do 150°C.

Ako ďalší príklad interkonverzného spôsobu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce skupinu -C(=0)-0R³ (kde R⁵ je definovaná skôr) pripraviť pomocou reakcie zodpovedájúcich zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich skupinu -C(=O)-OH s alkoholmi všeobecného vzorca R⁵-OH. Napríklad ak je R⁵ terc-butyiová skupina, reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti 1, l'-karbonyldiimidazolu a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu pri teplote miestnosti.

Je zrejmé, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá. Tieto asymetrické centrá môžu mať nezávisle od seba konfiguráciu R alebo S. Odborníkom pracujúcom v tejto oblasti bude zrejmé, že niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu tiež vykazovať geometrickú izomériu. Rozumie sa, že predložený vynález zahŕňa jednotlivé geometrické izoméry a stereoizoméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesi, zlúčenín všeobecného vzorca I uvedených skôr. Tieto izoméry sa môžu izolovať zo zmesí pomocou známych postupov, napríklad pomocou chromatografických techník a rekryštalizačnýck techník, alebo sa môžu pripraviť oddelene z príslušných izomérov svojich m.eczip roduztov .

Rodia ďalšieho aspektu podľa predloženého vynálezu sa môžu adičné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu pripraviť pomocou reakcie voľnej zásady s príslušnou kyselinou, pomocou známych postupov. Napríklad sa môžu kyslé adičné soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu pripraviť buď rozpustením, voľnej zásady vo voce alebo vo vodnom alkoholovom roztoku alebo inom vhoonom rozpúšťadle obsahujúcom príslušnú kyselinu a izoláciou soli odparením roztoku, alebo pomocou reakcie volnej zásacy a kyseliny v organickom rozpúšťadle, kedy sa soľ odcelí priamo alebo sa môže získať pomocou odparenia roztoku.

Kyslé adičné soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu sa môžu regenerovať zo solí pomocou známych postupov. Napríklad sa materská zlúčenina podlá predloženého vynálezu môže regenerovať z kyslej adičnej soli reakciou so zásadou, napríklad vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného aleoo vodným roztokom amoniaku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu regenerovať zo zásaditých adičných solí pomocou známych postupov. NaorÍKlad sa môže materská zlúčenina podľa predloženého vynálezu regenerovať zo zásaditej adičnej soli reakciou s kyselinou, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou.

Zlúčeniny pódia predloženého vynálezu sa môžu vhodne pripraviť aleoo izolovať pri spôsoboch podľa predloženého vynálezu vo forme solvátov (napríklad hydrátov). Hydráty zlúčenín pocla predloženého vynálezu sa môžu vhodne pripraviť pomocou rekryštalizácie zo zmesi vodného/organického rozpúšťadla, za použioza organických rozpúšťadiel, ako je dioxán, tetrahydrofurán aleoo metanou.

Podľa ďalšieho aspektu podľa predloženého· vynálezu sa môžu zásadité adičné soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu pripraviť reakciou voľnej kyseliny s vhodnou zásadou pomocou známych postupov. Napríklad sa môžu zásadité adičné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu pripraviť buď rozpustením voľnej kyseliny vo vode alebo vodno alkoholovom roztoku alebo inom vhodnom rozpúšťadle obsahujúcom vhodnú zásadu a izoláciou soli odparením roztoku, alebo reakciou voľnej kyseliny a zásady v organickom rozpúšťadle, kedy sa sol izoluje priamo alebo sa môže získať odparením roztoku.

Východiskové látky a medziprodukty sa môžu pripraviť pomocou známych postupov, napríklad pomocou postupov uvedených v referenčných príkladoch alebo pomocou ich zrejmých chemických ekvivalentov .

Medziprodukty všeobecného vzorca XXVIII, kde R³ je definovaná skôr, X¹ je atóm jódu a pyrolová skupina NH je chránená tosylovou skupinou, sa môžu pripraviť pomocou postupu uvedeného v schéme 1.

Schéma 1

(XXXII)

(xxxm) (XXXIV)

Napríklad sa teda môžu zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV pripraviť nasledujúcim spôsobom:

(i) reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XXXII s para-toluénsulfcnylchlorrdom v prítomnosti vodného hydroxidu sodnéno a cetrabutylamóniumsulfátu v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, a pri teplote miestnosti;

(ii) následnou reakciou získanej zlúčeniny všeoceenénc vzorcu

XXXIII s butyilítiom v tetrahydrofuráne, pri teplote okolo

- 7 8 ° C ;

(iii) reakciou získaného aniónu s jódov.

Medziprodukty všeobecného vzorca XXXIII, roe je heteroarylová skupina, sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XXXIII, kde Pr je atóm halogénu, napríklad atóm chlóre, s boránom vzorca R^JEEt₂, rdc R“ je heteroarylová skupina. Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) a uhličitanu draselného, v tetrahydrofuráne až pri ceplote varu reakčnej zmesi. Táto reakcia je zvlášť vhodná na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca XXXIII, kole (P³ ~e pyndylová skupina.

Medziprodukty všeobecného vzorca XXXI11, kde Pr je heteroarylová skupina, sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného' vzorca XXXIII, kde R³ je atóm. halogénu, napríklad atčm chlóru, s heteroarylborónovou kyselinou vzorca R³S(CH)₂ v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paládiaí 0) a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, v dimetylformamide až pri teplote varu reakčnej zmesi. Táto reakcia je zvlášť vhodná na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca XXXIII, kde R^J je prípadne substituovaná indolylová srupina.

Medziprodukty všeobecného vzorca XXXIIi, tde Pr je skupina OR⁴, kde R⁴ je definované skôr, sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XXXIII, kde R³ je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, so zlúčeninami vzorca R⁴ONa (pripravenými reakciou alkoholov vzorca R⁴OH so sodíkom) pri teplote až asi 65°C. Táto reakcia je zvlášť vhodná na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca XXXIII, kde R³ je skupina OMe.

Predložený vynález je ďalej ilustrovaný pomocou príkladov a referenčných príkladov, ktoré však v žiadnom ohlase neobmedzujú jeho rozsah.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Podmienky vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie - hmotnostnej spektrometrie (LC-MS) na určenie retenčných časov (R_T) sú nasledujúce:

Spôsob A: Hypersil BDS C-18 kolóna (4,6 mm x 50 nm) s reverznou fázou pracujúcou za podmienok elučného gradienta so zmesou (A) vody obsahujúcej 0,05% kyseliny trifiuóroctovej a (E, acetonitrilu obsahujúceho 0,05% kyseliny trifIuóroctove j ako mobilnej fázy: 0,00 minút 100% A: 0% B; lineárny gradient až 100% B do 2 minút; potom sa udržiava 3,5 minúty); prietok i mi/minúta pri prietoku do hmotnostného spektrometra asi 0,25 ml/minúta; objem nástreku 10 μΐ; Hewlett Packard Model HPI 100 Šerieš W detektor s vlnovou dĺžkou 200 nm; Evaporative light scattering (ELS) detekcie - teplota 46°C, tlak dusíka 400 kPa (4 bar).

Spôsob B: Gilson 215 5 μ kolóna (4,6 mm gradienta so zmesou nástrekový model Hypersil HyPURzTY C-18 x 50 mm) pracujúci za podmienok elučného (A) vody obsahujúcej 0,05% kyseliny trifluóroctovej a (B) acetonitrilu obsahujúceho 0,05% kyseliny trif Iuóroctove j ako mobilnej fázy: (0,00 minút 95% A: 5% 3; lineárny gradient do 95% B za 4 minúty; potom 5% B v 4,5 minútach, potom sa udržiava 6 minút); objem, nástreku 5 μΐ a prietok 1 ml/minúta do UV (DAD) detektora, pozom prietok O,1CC ml/minútu do hmotnostného spektrometra (pozitívny elektrór.sprez) , zvyšok do ELS detektora.

Spôsob C: Zariadenie pre elementárnu analýzu model LCT pripojené na zariadenie H? 1100. Zastúpenie zlúčeniny sa ceteguje za použitia fotodiódového detektora model HP G1315A s vlnovou dĺžkou 200 až 600 nm a odparovacieho svetelného derektora model Sedex 65. Hmotnostné spektrum sa zaznamená v rozsahu 180 až 800. Dáta sa analyzujú za použitia softvéru Micromass MassLynx. Separácia sa uskutočňuje na kolóne Hypersil BDS C18, s veľkosťou častíc 3 μτη (50 x 4,60 mrnč za elúcae lineárnym gradientom 5 až 90% acetonitrilu obsahujúceho 0,051 objemových kyseliny influóroctovej vo vode obsahujúcej 0,05% objemových kyseliny trifluóroctovej v priebehu 3,5 minúty pri prietoku 1 ml/minútu. Celkový čas vrátane reekvilibrécie kolóny je 7 minút.

P r i k 13. d 1

2- [5-Metoxy-3- (4-trif luórmetyl- zH-pyrolol- (2, 3-bO cyrimidm-6yl) - indol-l-yi) -1 -mor f o 1 i r. - 4 - y 1 e t ar. ór.

Zlúčenina všeobecného

R^z je skupina -OMe, R³ zorca rde R¹ e skupina -Cľj,

je viazaná v polohe 3 indclového kruhu a skupina R² je viazaná v polohe 5 indolového kruhu, všeobecného vzorca II:

sa pripraví podía postupu ilustrovaného v nasledujúcej schéme:

(i) reakcia 7H-pyrolo[2,3-b]pyrimidínu (1) s 3-chiórperbenzoovou kyselinou v dichlórmetáne pri teplote 0°C, čim sa získa 7H-pyrolo [2,3—2?] pyrimidín-N-oxid (2) ;

(ii) reakcia zlúčeniny vzorca (2) s oxybromidom fosforečným pri teplote 50°C, čím sa získa 4-bróm-7H-pyrolo[2,3-b]pyrimidín (3) ;

(iii) reakcia zlúčeniny vzorca (3) sc 4-roluénsulfonylchloridom v prítomnosti tetrabutylamóniumsulfátu a vodného roztoku hydroxidu sodného v toluéne, čím sa získa 4-bróm-7H-pyrolo[2 , 3-b]pyrimidín (4);

(iv) reakcia zlúčeniny vzorca (4) s trifiuórmetyltrimetylsiiár.om v prítomnosti fluoridu draselného a jodidu med’ného v dimetylformamide ori teplote 60°C, čím sa získa 7-(tcluén-4-sulfonyl ; - 4-trifluórmetyl-7fí-pyroioĹ2,3-b]pyrimidín (5);

(v) reakcia zlúčeniny vzorca (5) s lítiumdiizopropylam i don, v prítomnosti tetrahydrofuránu, pri tepiote -78°C, a potom reakcia získaného aniónu s jódom, čím sa získa 6-jód-7-(ιοί uén-4-suiŕonyl)-4-tri fluórmetyl-7.d-pyrolo[2,3-h]pyrimidín (6i .

(vi) kondenzácia zlúčeniny vzorca (6) s 1-terc-butyloxykarbonyl-o-metcxy-lH-indci-3-borónovou kyselinou v prítomnosti tetrakis (trifeny1 fos f ín)pa1 ádia ( 0) hydrogénuhličitanu sodného, vo vednom, dimetylformamide pri teplote varu a odstránenie lerc-butyioxyxarconylovej ochrannej skupiny v príoomnosoi hydricu sečného a potom reakcia s metyljcdidom v prízemnosti hydridu sodného, v tetrahydrofuráne, čísi sa získa 6-(5-m.etoxy-id-indoi-3-yi)-7-(toluén-4-sulfonyl-4-trífluórmetyl -mé-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (7);

(viii) odstránenie tesylovej ochrannej skupiny v zlúčenine (f) reakciou s hydroxidom draselným v metanole, čím sa získa 6- ( 5-metoxy-ln-mdol-3-yl) -4 - t ríf luórmetyl-7H-pyrolo [2,3-h[pyrimidín (3[; a (ix) alkylécia zlúčeniny vzorca (8) 4-(2-chlóracetyl)morfolínom v orítomnosti hydridu sodného v dimetylformamide, čím sa získa 2 - [5-metoxy-3-(4-tri fluórmetyl- 7P-pyrolo[2,3-býpyrimidín-6-yl)-indol-l-yl]-1-morfolin-4-yl-etanón (II j .

Príklad 2 (2-hydroxy-i,1-dimetyletyl)amid 1-metyl-3-(7H-pyrolo[2, 3-dJ pyr: midin-6-yi!-lH-indol-5-karboxylovej kyseliny

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹ je skupina -CH₃, R‘ je skupina

O Me Me

N CH OH H ²

R³ je atóm vodíka, skupina

R² je viazaná III:

je viazaná v polohe 5 v polohe 3 indolového indolového kruhu a kruhu, všeobecného s kúpina vzorca

sa pripraví pódia postupu ilustrovaného v nasledujúcej schéme:

(JU) reakcia zlúčeniny vzorca (9) so 4-toluénsuifcnylchloridcm v prítomnosti tetrabutylamóniumsulfátu a vodného roztoku hydroxidu sodného v toluéne, čim sa získa zlúčenina vzorca iii reakcia zlúčeniny vzorca (10) lítiumdiizopropylamidom v tetrahydrofuráne, pri teplote -73°C, potom reakcia získaného aniónu s jódom, čím sa získa zlúčenina vzorca (11);

iii) kondenzácia zlúčeniny vzorca (11) s i-terc-butyioxykarbonyl-5-metoxy-ll!-indol-3-borónovou kyselinou (12) v prítomnosti tetrakis í trifenylfosf í r.) paládia (0) a hydrogenuhličitar.t senného, vo vodnom dimetylformamide pri teplote varu a odstránenie terc-butyloxykarbonylove; ochranne; skupiny v prítomnosti hydndu sodného, v tetrahyorcfuráne, čím sa získa 6-ľ (l-metyl-5-karbometoxyindol) -3-yl( -7H-pyrolo[2,3pyrimidín (13);

(iv) reakcia zlúčeniny vzorca (13) s vodným metanoluckým roztokom hydroxidu draselného pri teplote varu, čím sa získa 6-[(l-metyl-5-karboxyindol)-3-yl]-7H-pyrolo[2,3-b]pyrimidín vzorca (14,; a (v) kondenzácia zlúčeniny (14) s 2-hydroxy-l,1-dimetyletylamínom v prítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1, 1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a diizopropyletylamínu v dimetylformamide, čím sa získa (2-hydroxy-l,1-dimetyletyl)amid

1-metyl-3-(7H-pyrolo [2,3-b]pyrimidin-6-y1)-lH-indol-5-karboxylovej kyseliny vzorca (III).

Príklad 3

2-{ [5-Metoxy-3- (7H-pyrolo[2,3-b)pyrimidin-6-yl)-indol-I-yl)-1-morfolin-4-yl}etanón

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹ je skupina -ch

R'

R^z je skupina -OMe, R^J je atóm vodíka, skupina je viazaná v polohe 3 indolového kruhu a skupina R' k polohe 5 indolového kruhu, vzorca IV:

je viazaná

(IV)

(i) kondenzácia 6-j ód-7-í toluén-4-sul f onyl)-7 B'-pyrolo [ 2 , 3-b] pyrirr.idínu vzorca (11) a 1-terc-butyloxykarbonyl-5-metoxyindol-3-borónovej kyseliny vzorca (15) v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a hydrogénuhličitanu sodného, vo vodnom dimetylformamide za varu a odstránenie terc-butyloxykarbonylovej ochrannej skupiny, čím sa zísxa 6-) (5-rnetoxyindol) -3-yl] -7- (toluén-4-sulfonyl) -7/í-pyrolo [2,3b] pyrimidín vzorca (16);

(ii) reakcia zlúčeniny vzorca (16) s vodno metanolickým roztokom hydroxidu draselného za varu, čim sa získa 6-[(5-metoxyíndol)-3-yl]-7H-pyrolo[2,3-b]pyrimidín vzorca (17); a (iii) reakcia zlúčeniny vzorca (13) s hydridom sodným, v dimetylformamide, potom reakcia s morfolínamidom 2-iorómoctove j kyseliny, čim sa získa 2-{ [ 5-metcxy-3-(7L^T-pyrolo [ 2 , 3-b] pyrimidin-6-yl)-indol-l-yl]-1-morfolin-4-yl}etanón vzorca(IV).

Príklad 4

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹ je skupina -CH₂CF₃, R² je skupina -OMe, R³ je skupina -CN, skupina

je viazaná v polohe 3 indolového kruhu a skupina R² je viazaná v polohe 5 indolového kruhu, vzorca VII:

sa pripraví podlá postupu ilustrovaného v nasledujúcej schéme:

(i) reakcia zlúčeniny vzorca (18) a (19) v prítomnosti uhličitanu draselného a jodidu sodného, čím sa získa zlúčenina vzorce (20) ;

(ii) reakcia zlúčeniny vzorca (20) s tiomočovinou v prítomnosti etoxidu sodného v etanole, čím sa získa zlúčenina vzorca

21) (iii) cyklizácia zlúčeniny vzorca (21) zahrievaním v toluéne pri teplote varu, čím. sa získa zlúčenina vzorca (22);

(ív) reakcia zlúčeniny vzorca (22) s oxybromidom fosforečným, čím sa získa 4-bróm-7b-pyrolo[2,3b]pyrimidín vzorca (23);

(v) reakcia zlúčeniny vzorca (23) so 4-toluér.sulfonylchioridom v skupina -OMe, R³ je skupina prítomnosti tetrabutylamóniumsulfáru vo vodnom roztoku hydroxidu sodného v toluéne, čim sa získa zlúčenina vzorca (24) ;

(vi) reakcia zlúčeniny vzorca (24) lítiumdiizopropylamidom v tetrahydrofuráne, pri teplote -78°C, potom reakcia získaného aniónu s jódom, čím sa získa zlúčenina vzorca (25);

(vii) kondenzácia zlúčeniny vzorca (25) s 1-terc-butyloxykarbonyl-5-metoxyindol-3-borónovou kyselinou v prítomnosti tetrakis (trifenylfosf in) paládia (0) a hydrogenuhličitanu sodného, vo vodnom roztoku dimetylformamidu za varu a odstránenie terc-butyloxykarbonylovej ochrannej skupiny, čím sa získa 4-bróm-6-[(5-metoxyindol)-3-yl]-7-(toluén-4-sulfonyl)-ΊΗ-pyrolo[2,3-b]pyrímídín (26);

(viii) reakcia zlúčeniny vzorca (26) s hydridom sodným v tetrahydrofuráne a potom reakcia s 2-trifluórjódetánom, čím sa získa zlúčenina vzorca (27);

(ix) reakcia zlúčeniny vzorca (27) s kyanidom zinočnatým v prítomnosti parádia v N,N-dimetylanilíne pri teplote 140°C, čím sa získa zlúčenina vzorca (28); a (x) reakcia zlúčeniny vzorca (28) s vodno metanolickým roztokom hydroxidu draselného za varu, čím sa získa zlúčenina vzorca VII .

Príklad 5

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹ je skupina -CH₃, R² je 9 Me Me , skupina ch₂oh ^!

je viazaná v polohe inciclového skupina Ph je viazaná v polohe o índolového kruhu, vzorca IX:

pripraví podľa postupu ilustrovaného v nasledujúcej schéme:

uiir.y vzorca (26) s hydridom

i) reakcia sodným v tetrahyd rofuráne a potom reakcia s metyljodidom, čím sa získa zlúče nina vzorca (29);

i) reakcia zlúčeniny vzorca (29) paládia v metanole za varu, oxidom čím sa uhoľnatým v prítomnosti získa zlúčenina vzore;

(30) ;

(iii) reakcia zlúčeniny vzorca (30) s vodno metanolickým roztokom hydroxidu draselného za varu, čím sa získa zlúčenina vzorca (31); a (iv) kondenzácia zlúčeniny vzorca (31) s 2-hydroxy-l,1-dimetyletylamínom v prítomnosti 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a diizopropyletylamínu v dimetylformamide, čím sa získa zlúčenina vzorca (IX).

O

OH

Fč je skupina -OMe, R³ je skupina X ²^_CH' 'NHMe ' skupina

R'

je viazaná v polohe 3 indolového kruhu a skupina R je viazaná v polohe 5 indolového kruhu, vzorca V:

CONHMe _MeO

N' (V) sa pripraví podlá postupu ilustrovaného v nasledujúcej schéme:

(i) reakcia zlúčeniny vzorca (26) s metylakrylátom v príicmnosr octanu paládnatého, trifenylfosfínu a trietylamínu pri tep lote okolo 11C°C, čím sa získa zlúčenina vzorca (32);

(ii) hydrogenácia zlúčeniny vzorca (32) v prítomnosti paládia n uhlí, čím sa získa zlúčenina vzorca (33);

(iii) reakcia zlúčeniny vzorca (33) s vodno metanolickým hyo roxidom draselným za varu, čím sa získa kyselina vzore (34) ;

(iv) kondenzácia zlúčeniny vzorca (34) s metylsmínor. v príocmnos tí O-(7-azabenzotriazcl-l-yi)-1,1,3, 3-tetrametyluróniumhexa fluórfosfátu a diizopropyletylamínu v dimetylformamide, čí sa získa zlúčenina vzorca (35); a (v) alkylácra zlúčeniny vzorca (35) 4-(2-chlóracetyl)morfelíne v prítomnosti hydridu sodného, v dimetylformamide, čím s získa zlúčenina vzorca (V) .

Príuiad 7

-ch₂^ n

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹ je skupina

R² je skupina -Obe, R³ je skupina

//

N , skupín;

je viazaná v polohe 3 indolového kruhu a skupina

R“ je viazaná v polohe 5 indolového kruhu, vzorca VI:

(i

(25)

HO' OH

'36)

KOH 5N, MeOH

DMF, reflux aq. NajCO₃PdtPPhJ,

(VI)

Kondenzácia zlúčeniny vzorca (26i s pynoín-3-borónovou Kyselinou v prítomnosti tetrakis{tri fenylfos fín)paládia(0 ) a hydrogénuhličitanu sodného, vo vonnom oimetylformamide za aru, čím sa získa 4-(pyridin-3-yi

5-metoxvindoli-3-y]]-7-(toluén-4-sulfonyl)-7h-pyrolc(2,3-b]pyrimidín vzorca

6,' (ii) reakcia zlúčeniny vzorca (36) s vodno metanolickým roztokom hydroxidu draselného za varu, čim sa získa zlúčenina vzorca

37, príklad 9); a (iii) alkylácia zlúčeniny vzorca (37, príklad 9) 4-(2-chlóracetyl ) morfolínom v prítomnosti hydnou sodného v dimetylformamide, čím sa získa 2-[ 5-metoxy-3-(4-(pyridin-3-yl)-7V-pyrolo [2, JÓJ pyrimidín-6-y 1) -indol-i-yl( -l-morfolin-4 - yl-etanór. vzorca (VI).

Príklad 8 _lúčer.ina všeobecného vzorca I, kde

-m skupina -CH₂CH₃, P.²

SKupina -Obe, je skupina

skupina

r.a FÚ je viazaná je viazaná v polohe 3 indolového kruhu v polohe 5 indolového kruhu, vzorca VII a s kúpi-

(i) alkylácia zlúčeniny vzorca (26) etyljodidom v prítomnosti hydridu sodného, v dimetylformamide, čím sa získa zlúčenina vzorca ( 38 ) ;

(ir) reakcia zlúčeniny vzorca (38) s morfolínom v mikrovlnnej rúre pri teplote asi 200°C v a, a, α-trifluórtoluéne, čím sa získa zlúčenina vzorca (39); a (iii) reakcia zlúčeniny vzorca (39) s vodno metanolickým rozto58 kon hydroxidu draselného za varu, čln sa získa zlúčenina vzorce (VIII) .

P r í k 1 a o 9

6- (5-Metoxy-lŕí-indol-3-yl) - 4 -pyr ioin-3-yl-7 H-pyrol c (2,3-a’] pyriml cín

Roztok 260 mg ô-jód^-ni-metylfenypsulŕonyp^-pyridin-k-yl-7H-pyrolo [2 , 3-cŕ] pyrimidínu (referenčný príklad 1) a 178 mg 1-t erc-ΰutyikarboxy1-5-metoxy-lH-indol-3-boróncvej kyseliny (referenčný príklad 12) v 10 ml dimetylformamidu, reaguje s 13 mg paládiumtetrakistrifenylfosfínu a 8 mg hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny za varu pod spätným chladičom a nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti. Roztcie sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, potom sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou etylacetátu a metanolu (95:5), objemovo) a získa sa 20 mg 6-(5-metoxy-ln-indol-3-yl)-4-pyridin-3-yl-7V-pyrolo[2,3-aýpyrimidínu vo forme amorfnej , pevnej látky.

MS: 342 [MHp, LC-MS (Spôsob A) R_T = 2,57 minút.

Príklad 10

-Metoxy-6- (5-met oxy -1 -met yl-lŕf-indol-3-yi )-7íí-pyroIo[2, 3- d j pyrimidín

Roztok 361 mg 4-metoxy-6-(5-metoxy-l-metyl-lH-indol-3-yl·)-7-[(4-metylfenyl)sulfonylj-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (referenčný príklad 4) v 20 ml metanolu reaguje s 1,53 g hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a 1 hodinu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Roztok sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje dietyléterom a získa sa 155 mg 4-metoxy-6-(5-metoxy-l-metyi-ld-indol-3-yl)-7d-pyrolo)2,3-d]pyrimidínu vo forme pevnej látky.

Teplota topenia = 184³C. MS: 309 [MH]Č

Príklad 11

4-Metoxy-6-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidín

MeO

Roztok 448 mg 4-metoxy-6-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)-7-[(4-metylfenyl ) sul f onyl ]-7íí-pyrolo [ 2, 3-d] pyrimidínu (referenčný príklad 5) v 15 ml metanolu reaguje s 1,96 g hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetác. Organická fáza sa oddelí, potom sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa

čistí	pomocou	kolónovej flash chromatografie na silikagéli za
e 1 ú c i e	zmesou	etylacetátu a cykiohexár.u (60:20, objemovo] a zis-
ka	sa	32 0 mg	4-metoxy-6-(5-metoxy-IM-índol-3-yi)-7H-pyroio[2,3-
-d] pyr	imidínu	vo forme žltej, pevnej látky s teplotou topenia
v y š s o u	ako 2 6u	^c C .
MS :	2 9	5 [MH]’.

Príklad 12

- ( 5-Metoxy-lH-indol-3-yl) -6 - ( 5-metoxy-1 -metyl-lh-indol-3-yl-7 H~ -pyrolO' [2 , 3-d] pyrimidín

Roztok S3 mg 4-(5-metoxy-1-] (4-metylfenyl)sulŕonyl]-Ih-indol-3-yl)- 6-(5-metoxy-l-metyl-ld-indol-3-yl)-7 -[(4-metylfenyl)sulfonyl]-7tf-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (referenčný príklad 9) v 5 ml metanolu reaguje s 249 mg hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa odoelí, potom sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou HPLC a získa sa 9 mg 4-(5-metoxy-lh'-indol-3-yi)-6-(5-metoxy-l-metyl-lh-indol-3-yl!-IH-pyrolo [ 2 , 3-a'] pyrimidínu vo forme gumovitej látky.

MS: 424 [MH]*. LC-MS (Spôsob B) R_ľ = 3,15 minúty.

Referenčný príklad 1

6-Jód-7-[ (j-metylfenyl)sulfonyl]- 4-pyridin-3-y1-7 H-oyrolo[2 , 361

-d]pyrimidín

K roztoku 1 g 7-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-4-pyridin-3-yl-7d-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (referenčný príklad 2) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78°C v inertnej atmosfére pnkvapkajú 2 ml 1, 6M roztoku butyllítia v hexáne. Roztok sa mieša pri tejro teplote 1,5 hodiny a pridá sa 796 mg jódu. Reakčné zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote -78°C a nechá sa zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje medzi etylacetát a vodný roztok siričitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, potom sa suší nad síranom horečnatým a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej flash chromatografie na silikagéli za elúcie gradientom zmesi etylacetátu a cyklohexánu (50:50, až 100, objemovo) a získa sa 260 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme amorfnej, pevnej látky.

MS: 477 [MH]⁺. LCMS (Spôsob B) R_T = 3,26 minúty.

Referenčný príklad 2

- [(4-Metylfenyl)sulfonyl]-4-ρνΓΐάίη-3-γ1-7Η-ργηο1ο[2,3-d:pyrimidín

Roztok 4 g 4-chlór-7-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-7H-pyrolo[2, 3-d]pyrimidínu (referenčný príklad 3) a 2,1 g dietyl-3-pyridylboránu v 150 ml tetrahydrofuránu reaguje s 0,65 g paládiumtetrakistrifenylfosfínu a 3,59 g uhličitanu draselného. Roztok sa mieša 24 hodín za varu pod spätným chladičom a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a soľanku. Organická fáza sa oddelí, potom sa suší nad síranom horečnatým a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát čistí pomocou kolónovej flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou etylacetátu a metanolu (90/1, objemovo) a zmesou etylacetátu a cyklohexánu (50:50, objemovo) a získa sa 2,5 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme amorfnej, pevnej látky.

MS: 351 [MH]*. LCMS (Spôsob Bj R_T = 3,05 minúty.

Referenčný príklad 3

- Chlór-7 - [ í 4 -metyl f enyl) sul f onyl J - Ί H-pyrolc [ 2, 3 -d] pyr imidí n

Roztok 20 g 4-chiór-7H-pyrolo[2 , 3-d]pyrimidínu (odkaz: Ger ster, John F.; Hinshaw, Barbara C.; Robins, Roland F.; Rounseno Leroy B. Sondy of elecrrophylic substitution in ohe pyrrolc[2,3 -dj pyrir.idin ring. J. Heterocycl. Chem. (1969; , (2; , 207-213

28,6 g para-toluér.sulfonyichloridu v í 1 toluéne reaguje s roz tokom 50 g hydroxidu sodného v 800 mi vody a 462 mg tetrabutyl amóniumsulfátu. Roztok sa intenzívne mieša 2 hodiny pro teplôt miestnosti a extrahuje sa medzi etylacetát a solanku. Crganicr fáza sa oddelí, potom sa suší nad síranom horečnatým a potom s odparí za zníženého· tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou fiash kolóne vej chromatografie na silikagéli za elúcie gradientom zmes etylacetátu a cyklohexár.u (50:50 až 80:20, objemovo) a získa s 2,5 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej latky s teplo· tou topenia = 143°C.

LCMS (Spôsob Bi R_T = 2,78 minúty.

Referenčný príklad 4

4-Metoxy-6- ( 5-metoxy-1-metyl-lH-indol-3-yl )-7-( (4 -metyl f enyl) sulfonyl] -7H-pyrolo[2, 3-dl pyrimidín

K roztoku 448 mg 4-metoxy-6-(5-metoxy-lH-indol-3-yi)-7-f(4 -metylfenyl)sulfonyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (referenčn príklad 5) v 20 ml dimetylformamidu sa v inertnej atmosfére pri dá 44 ng (60% disperzie v minerálnom oleji) hydridu sodného 156 mg metylj odídu. Roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miest nosti a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok s extrahuje medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, pc tom sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tla ku. Zvyšok sa čistí pomocou flash kolenovej chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou etylacetátu a cyklohexánu (30/70, objemovo) a získa sa 260 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme amorfnej, pevnej látky.

MS: 464 [MHJ⁺. LC-MS (Spôsob B) R_T = 4,39 minúty.

Referenčný príklad 5

4-Metoxy-6-(5-metoxy-lH-indol-3-yl)-7-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-7H-pyrolo [2,3-cŕ] pyrimidín

Roztok 1,98 g 6-jód-4-metoxy-7-((4-metylfenyl)sulfonyl]-7H-pyrolci 2,3-d]pyrimidínu (referenčný príklad 6) a 1,26 g 1-terc-butylkarboxyl-5-metoxy-lH-indol-3-borónovej kyseliny (referenčný príklad 12) reaguje postupne s 10 ml nasýteného, vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 165 mg paládiumtetrakistrifenylfosfinu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny za varu pod spätným chladičom a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou flash kolónovej chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou etylacetátu a cyklohexánu (50/50, objemovo) a získa sa 1,8 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedej, pevnej látky s teplotou topenia 131°C.

MS: 450 [MH] ⁺

Referenčný príklad 6

6-Jód-4-metoxy-7-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-7fí-pyrolo[2,3-d]pyrrmidí n

K roztoku 2,23 g 4-metoxy-7-[(4-metylfenyl) sulfonyl]-7H-pyroio [2, 3-d] pyrimidír.u (referenčný príklad 7) v 35 ml teorahydrofuránu sa pri -78°C v inertnej atmosfére prikvapká 5 ml 1,6M roztoku butyllítia v hexáne. Roztok sa mieša k hodinu pri -7G°C a pridá sa 2,05 g jódu. Reakčná zmes sa mieša oalšiu hodinu pri -70°C, nechá sa zohriať na teplotu miestnosti a extrahuje sa medzi etylacetát a v o on y roztok s _ri o11 a n u s c oné n o . O r g a nic κ a fáza sa oddelí, potom sa suší n.ad síranom horečnatým. a odparí sa za zníženého tlaku, čím sa zísxa 2,64 g zlúčeniny ^vedenej v názve vo forme amorfnej, pevnej látky.

MS: 430 [ΜΗΓ. LC-MS (Spôsob B) R_T = 4,15 minutý.

Referenčný príklad 7

4-Metoxy-7- ( ( 4-metylfenyl) sulf onyl ] 77-oyrolo [2 , ι-d] pyrimidín

Roztok 1,2 g 4 -metoxy-7d-pyrolc ] 2 , 3-d] pyr imidí n u (referenčný príklad 6) a 1,77 g para-toluénsulfonyichlcridu v 60 mi toluénu reaguje s roztokom 3,2 g hydroxidu sodného v 30 mi vody a 27 mg tetrabutylamóniumsulfátu. Roztok sa energicxy mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a extrahuje sa medzi etylacetát a solanku. Organická fáza sa oddelí, potom sa suší r.ao síranom horečnatým. a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou flash kolónovej chromatografie na silikagéli za emócie gradientom zmesi etylacetátu a cyklo’nexánu (50:50 až 80:20, objemovo) a získa sa 2,23 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme amorfnej, pevnej látky.

MS: 304 [MH]R LC-MS (Spôsob B) R_T = 3,83 minúty.

Referenčný príklad 8

4-Metoxy-7H-pyrolo]2,3-d]pyrimidín

K roztoku metoxidu sodného pripraveného postupným pridaním 2 g sodíka k 100 ml metanolu v inertnej atmosfére, sa pridá 3,5 g 4-chlór-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (odkaz: Gerster, John F.; Hinshaw, Barbara C.; Robins, Rclanc K.; Tovnsend, Lercy 3.

Study of electrophylic substitution in the pyrrclo[2,3-ch pyrtmidine ring. J. Heterocycl. Chem. (1969), (2), 207-13). Roztok sa hodín mieša pri 65°C a extrahuje sa medzi etylacetát a solanku. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad sírano.m horečnatým a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou flash kolónovej chromatografie za elúcie zmesou etylacetátu a cyklohexánu (50:50, objemovo) a získa sa 1,2 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme amorfnej, pevnej látky.

MS: 150 [MH]⁺. LC-MS (Spôsob B) R_T = 2,39 minúty.

Referenčný príklad 9

4- (5-Metoxy-l-[ (4-metyl fenyl) sulfonyl] - lŕí-indol-3-yl) -6- ( 5-metcxy-l-metyl-lĽ-índol-3-yl) - 7- [ (4-metylfenyl) sulfonyl] -7h-pyrolo[2,3-d]pyrimidín

K roztoku 270 mg 4-(5-metoxy-l-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1H-indol-3-yl)-6-(5-metoxy-lfí-indol-3-yl)-7-((4-metylfenyl)sulfonyl ]-7H-pyrolo[2,3-b]pyrimidínu (referenčný príxiad 10) v 10 ml dimetylformamidu sa v inertnej atmosfére pridá 10 mg hydridu sodného vo forme 60% disperzie v minerálnom oleji a 0,025 ml metyljodidu. Roztok sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahuje medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, potom sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou flash kolenovej chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou etylacetátu a cyklohexánu (50:50, objemovo) a získa sa 93 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme amorfnej, pevnej látky.

MS: 732 [MH]⁺. LC-MS (Spôsob B) R_T = 4,68 minúty.

Referenčný príklad 10

4-(5-Metoxy-l-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-lH-indol-3-yl)- 6-(5-metoxy-lb-indol-3-yl) -7-) (4-metylfenyl; sulf onyl )- db-pyrolo [2 , 6- d]pyrimidín

Roztok 1,72 g 4-οη10Γ-6^όο-7-)(4-ΓΩθΐρΐΓ6ην1)3η1Γοηγ1)-7ύ-pyrolc)2,3-d]pyrimidínu (referenčný príklad 11) a 1,26 g

- terc-butylaarboxyl-t-metoxy -1 h'-inde1-3-borónovej kyseliny (referenčný príklad 12) v 36,5 mi dimetulformamidu postupne reaguje s 9,í ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 0,3 g paládiumtetrakistrifenyifcsfínu. Reakčná zmes sa mieša hodiny za varu pod spätným chladišom a rczpúštadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, potom sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čisti pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou etylacetátu a cyklohexánu (3C :70, objemovo) a získa sa 270 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme gumy.

MS: 718 [MH]⁺. LC-MS (Spôsob B) R_ľ = 4,44 minúty.

Referenčný príklad 11

4-Chiór-6-jód-7-[(i-metylfenyl)sulfonyl)-7b-py_roy_o\2, 3-d) pyrimidín

K roztoku 5,4 g 4-chlór-7-];l-neiylfenyl)sulfonylj-7h-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (referenčný príklad 3) v 96 ml tetrahydrefuránu sa pri repiote -78°C v inertnej atmosfére prikvapká ±2,1 ml 1,6M roztoku butyllítia v hexáne. Roztok sa mieša 3 hodiny pri -78°C, pridá sa 8,9 g jódu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri -78°C a nechá sa zohriať na teplozu miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje medzi etylacetát a vonný roztok sinčitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženéne tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou flash kolenovej chromatografie na silikagéli za elúcie cracientcm zmesi etylacetátu a cyklohexánu (50:50, až 100, objemovo) a získa sa í,52 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme amorfnej, pevnej látky.

MS: 434 [MH]⁺. LC-MS (Spôsob B) R_T = 4,25 minúty.

Referenčný príklad 12

1-terc-butylkarboxyl-5-metoxy-IH-indoi-3-borónová kyselina

Miešajúci sa roztok 50 g terc-butyiesteru 3-bróm-5-metoxyindol-l-karboxylovej kyseliny (referenčný príklad 13) v 800 ml tetrahydrofúránu v dusíkovej atmosfére reaguje so 49,5 ml tributylborétu, potom sa ochladí na teplotu -100°C a potom reaguje s 94 ml 2,5M roztoku n-butyllítia v hexáne, pričom sa teplota udržiava na -90°C. Akonáhle sa dokončí pridávanie, zmes sa nechá pomaly v priebehu 1 hodiny zohriať na teplotu miestnosti a rozloží sa pridaním 10 g ľadu. Organické rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje medzi 500 ml etylacetátu a 400 ml vody. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a potom sa odparí a získa sa 28 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky.

MS: 314 [M+Na]⁺. LC-MS (Spôsob C) R_T= 4,07 minúty.

Referenčný príklad 13

Aerc-butylester 3-bróm-5-metoxyindol-l-xarboxylovej kyseliny

Roztok 10 g 5-metoxyindolu v 150 ml suchého dimetylfcrmamidu pri teplote miestnosti reaguje so 4 ml brómu (prikvapká sa) , pričom sa teplota udržiava pod 30°C. Zmes okamžite reaguje s 28 ml trietylamínu a 0,5 g 4-dimetylaminopyridínu a potom s roztokom 18 g di-terc-butyldikarbonátu s 80 ml suchého dimetylformamidu a mieša sa ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa extrahuje medzi 250 ml etylacetátu a 200 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 100 ml vody, potom 100 ml selanky, sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou pentánu a etylacetátu (19/1, objemovo) a získa sa 23,4 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej, pevnej látky s teplotou topenia 111 až 112^cC.

Postup m vitro testov na SYK

1. Inhĺbičná aktivita :	zlúčenín vzhladom na Syk kiná zu
Katalytická domén;	Syk kinázy ízvyšor A340-N635) sa expnmu-
je ako fúzny protein t	kvasinkách a čistí sa ao homogenity. Ak-
tivita KÍnázy sa určí	v 50 mM Tris-HCl potri s pH 7,C obsahujú-
com 50 mM NaCl, 5 mM M	5CI2, 5 mM MnCÍ2, í μΜ adenozíntrifosŕátu a

μΜ syntetického peptidu Biotin- (β-Alanín)3-DEEDYEIPP-NH₂Reakcia enzýmu sa ukcn.čí pridaním pufra obsahujúceho 0,4M KP

133 mM EDTA, pH 7,0,	obsahujúceho· konjugát streptavidín-XL665
a konjcgát monoklonain	= j fosfošpecitickej protilátky s europiu-
meryptatom (Eu-K).	iastnosti obidvoch fluorotorov, XL-665
a Eu-K, sú uvedené	G. Mathis a kol., Anticancer Research,
1957, 17, strany 3011-	-3014. Špecifický dlhodobý signál XL-665,

produkovaný len ak je syntetický peptid fos foryiovaný Syk, sa meria na zariadení na odčítanie mikrotitračných doštičiek LJL

Biosystems Analyst AD.	Inhibícia aktivity Syk zlúčeninami podlá
predloženého vynálezu	sa vyjadrí ako percentuálna inhibícia
kontrolnej artivity vy)	eazovanej v neprítomnosti testovaných ziú-
čenín. Zvlášť výhodné	zlúčeniny podľa predloženého vynálezu in-
hibujú Syk aktivitu t	:ri IC50 v rozsahu Í00 μπιοί až 100 nmol.
Zvlášť výhodné zlúčen:	Lny podľa predloženého vynálezu inhibujú
aktivite Syk pri ICm: v	rozsahu 1 pmol až ICO nmol.
2. Antigénom vyvolaná	decranulácia buniek bazofilnej leukémie u
krýs (R3L)

2.1 Bunkové kultúra, zn	ačenie buniek RBL-2H3 a priebeh testu
Bu n xv RBL -1H 3 sa u	shovávajú v bankách ?75 pri teplote 37°C a
5% CCp, a pasážujú sa L	íäždé 3 až 4 dni. Bunky sa izolujú, banka
sa premyje 5 ml trypsí	η-EDTA, pridá sa 5 ml trypsínu do každej

banky a inkubujú sa 2 minúty pri teplote miestností. Bunky sa prevedú do skúmavky so 14 ml média, odstreďujú sa pri HOC otáčkach za minútu pri teplote miestnosti 5 minút a resuspendujú sa pri 2 x 10³/ml. Bunky sa senzitizujú pridaním 1 μΐ DNP špecifickej IgE na každých 10 ml buniek. 200 μΐ buniek sa pridá do každej jamky 96 jamkovej mikrotitračnej doštičky s rovným dnom (40 000 buniek/jamka) a doštičky sa inkubujú cez noc pri 37°C a 5% CO₂. Ďalší deň sa pripravia zlúčeniny v 100% dimetylsulfoxide pri 10 mM. Každá zlúčenina sa potom zriedi 1:100 testovacím pufrom a potom sa ďalej zriedi 1% DMSC testovacím pufrom a získa sa výsledná koncentrácia 0,03 až 30 μΜ. Do každej jamky sa pridá SO μΐ testového pufra, potom. 10 μΐ zriedenej zlúčeniny. Inkubácia sa uskutočňuje 5 minút. Do každej jamky sa pridá 10 μΐ DNP-HSA (100 ng/ml) a inkubuje sa 30 minút pri 307°C (bez C0₂) . Ako jedna kontrola sa pridá do série jamiek samotný 1% dimetylsulfoxid (bez zlúčeniny) s cielom určiť úplné uvoľnenie. Ako ďalšia kontrola sa pridá pufor namiesto DNP-HSA k ďalšej sérii jamiek s cielom určiť pozadie testu. Po 30 minútach inkubácie sa supernatanty prevedú do 96 jamkovej mikrotitračnej doštičky. Do každej jamky testovacej doštičky sa pridá 50 μΐ supernatantu. Do každej jamky sa pridá 100 μΐ roztoku substrátu a inkubácia sa uskutočňuje 90 minút pri 37 °C. S cielom ukončiť reeakciu sa pridá 50 μΐ 0,4M roztoku glycír.u a doštička sa odčíta pri 405 nm na zariadení na odčítanie mikrotitračných doštičiek Molecular Devices SpectraMax 250.

2.2 Výpočet výsledkov (i) Vypočíta se ± SD každej série jamiek pri trojitom uskutočnení .

(ii) Maximálnu odozvu poskytli jamky s pozitívnou kontrolou obsahujúce antigén (100 ng/ml), neobsahujúce zlúčeninu.

(iii) Minimálnu odozvu poskytli kontrolné jamky obsahujúce pufor (bez antigénu) a neobsahujúce zlúčeninu.

(iv) Za použitia týchto údajov ako hodnoty maxima '1001) a minima (C*) v tomto poradí, sa vypočítali experimentálne údaje ako percentuálny podiel vzhladom na maximálnu odozvu (označenej ak.O' % kontroly) .

(v) Za použitia softvéru Prism GraphPad a nelineárne; regresue; analýzy najmenších štvorcov sa vyniesla krivka odozvy na dávku a vypočítala sa hodnota IC53.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu inhibujú antigénov, vyvolanú degranuláciu buniek bazofilnej leukémie u krýs (RBL; pri ZC=; v rozsahu 100 pmol až 1 pmol.

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) kde

R¹ je atóm vodíka, skupina -C(=0)-ΝΥ⁴Υ², skupina -C(O)-OR⁵, skupina -SO2-NY’Y², skupina -SO2-R⁷, skupina -C(=O)R⁷, alebo ;e R¹ alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo cykloalkylalkylová skupina, kedy každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, cykloalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -CHO alebo päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný cyklický acetálový derivát skupiny -CHO, skupina -C (=0)-NY^Y², skupina -C(=C;-OR^:, skupina -NY^², skupina -N (R^e)-C (=0) -R⁷, skupina -N (R⁶-C (=0} -NY³Y⁴, skupina -N (R⁶)-SO2-R⁷, skupina -N (R⁶)-SO2-NY³Y⁴, skupina -OR', skupina -C(O)-R⁷, hydroxylová skupina, alkoxyskupina a karboxylová skupina;

R² je jedna alebo viac skupín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acylová skupina, alkyléndioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, skupina R⁴, skupina -C ;=0) -ΝΥ⁷Υ², skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -NY*Y², skupina

-H (R⁶)-C (=0)-R⁷, skupina -N (R^e)-C(=0)-\’Y³Y⁴, skupina -N : R⁶)-C (---O;-CR⁷, skupina -N (R⁶)-SO2-R⁷, skupina -N (R⁶) -SO2-NY³Y ó skupina -SCⁱ2-NY¹Y‘^í a skupina -ZR⁴;

Ró je atóm vodíka, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina R'⁵, skupina NY‘Y^Z, skupina -ZR”, skupina -C(=0)-0R³, skupina -0(=0)-R', skupina -C (=0)-NY¹Y‘, skupina -N (R⁸)-C (=0)-R’, skupina -N (R⁸)-C (=0)-HY'YŔ skupina -N í R°)-C (=C)-CR⁵, skupina -SO2-NY³Y⁴ a_ebo skupina -N (R^fc)-SO2-R', alebo

R'⁵ je arylová skupina, heteroarylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina, kedy každá z nich je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, kyanoskupina, atóm. halogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloa1kylcvá skupina, nitroskupina, skupina -C (=0) -NY~Y³, skupina -C(=0)-0R³, skupina -Nľ³Y², skupina —N(R^C) =0)-PC, skupina

-n (R^b) -c (=o;

-\YY , skupina -N(R ) -C(=0)-OR', skupina -N íR^c)-SO2-R , skupina -N (R⁶)-SO2-NY³Y⁴, skupina -SO₂-NY¹Y³ alebo skupina -ZR“;

R“’ je alylová skupina, cykloalkylové skupina alebo cykloalkylalkylová skupina, kedy každá z nich je pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, cyklcalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, heterocykloalkýlová skupina, hydroxylová skupina, skupina -CHO alebo päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný acetálový derivát takej skupiny -CHO, skupina -C (=0)-HY^³, skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -NY^]Y², skupina -N(FÓ)-C;=O)-R', skupina -N (R°-C í=0)-NY³Yy skupina -N (R⁶) -SO2-R', skupina -N (R^e)-SCp-NY'Y⁴, skupina -OR⁷ a skupina C(=O)-FO; R⁴ môže tiež obsahovať skupinu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, skupina S(G)r., skupina -NR^C;

R⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo hete73 roarylalkylová skupina;

R° je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;

R^; je alkylová skupina, arylová skupina, aryialkylová skupina, cvkloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylalkylová skupina;

R7 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;

Y a Y² sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo alkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -C(=O)NY³Y⁴, skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -NY³Y⁴, skupina -N (R⁶)-C (=0)-R⁷, skupina -N (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, skupina -N (R⁶)-SO2-R⁷, skupina -N (R⁶)-SO2-NY³Y⁴ a skupina -OR⁷; alebo skupina -NY³Y² môže tvoriť cyklický amín;

Y³ a Y⁴ sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, alkylová skupina, arylová skupina, aryialkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina; alebo skupina -NY³Y⁴ môže tvoriť cyklický amín;

Z je atóm kyslíka alebo skupina S(0)_n;

n je nula alebo celé číslo 1 alebo 2; alebo

N-oxid, proliečivo, kyslý bioizostér, farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát tejto zlúčeniny; alebo N-oxid, proliečivo alebo kyslý bioizostér tejto soli alebo solvátu.

2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde

R' je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, alkylová s kúpina obsahujúca í až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, alkylová skuoina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná hydroxylovou s kúpitou, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou -N(R°) C(=0)-R , alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou -C (=0)-NY'Y², alebo cykloalkylalkýlová skuoina substituovaná hydroxylovou skupinou.

3. Zlúčenina podlá nároku 1, koe R¹ je atóm. vooíka, skupina -CH₃, skupina -CH₂CH₃, skupina -CH2CF3 alebo skupina / \

-CH —C (=0) -N\_ Q .

4. Zlúčenina podľa náreku 1, kde R^x je atóm vodíka.

5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R² je karooxylová skupina alebo kyslý bioizostér, hydroxylová skupina, alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou, heteroarylová sxupina alebo je Pú skupina -OR⁴, kde R je alkylová skupina, s kupina -OR'', kde R⁴ je alkylové s kúpi na alebo cykloalkylalkylová skupina substituované jednou alebo· viacerými hydroxylovými skupinami, skupina -OR⁴, koe R⁴ je alkylová skupina substituované jednou alebo viacerými alkoxyskuomami, skupina -CR⁴, kde R⁴ je alkylové skupina alebo cykloalkylová sxupina substituovaná jednou alebo viacerými karboxylovými skupinami, skupina -OR⁴, kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná skupinou

-C(=0)-NYV alebo skupina -C(=C;-R, kde R j e alkylová skupina alebo je ?ú skupina -C (=0)-NY^:Y² alebo stupina -h 'Rp -C (=0) -R⁷. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4, kde R^z je skupina -OCH₃ alebo skupina -CONHC(CH 3) ₂ch₂oh. i. Zlúčenina podľa ktoréhoko-’vek z nárokov 1 až 4, koe R² je

skupina -OCH₃.

8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R³ je atóm vodíka, kyanoskupína, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylová sxupina substituovaná skupinou -C (=0)-NYT, alkylová skupina substituovaná skupinou -OR³ alebo je R³ skupina -ZR⁴, skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -C(=O)-NY¹Y^Z alebo skupina -nyV.

9. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárekov 1 až 7, kde R³ je atóm vodíka, kyanoskupína, pyridylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -CH2-CH2-C(=0)NHCH3, skupina -OCF2H, skupina -C(=0)-NH-C(CHj) ₂-CH₂OH alebo skupina / \

-N O.

10. Zlúčenina pódia ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R³ je skupina -OCH3.

11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde R² je viazaná v polohe 5 indoiového kruhu.

12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde skupina je viazaná v polohe 3 indoiového kruhu.

13. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je

OMe alebo N-oxid, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ alebc sclvát tejto zlúčeniny; alebo N-oxid aleoo proliečivo tejto sol: alebo solvátu.

14. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je alebo N-ox:d, proliečivo, farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát tejto zlúčeniny; alebo N-oxid alebo proliečivo tejto soli alebo solvátu.

15. Farmaceutická kompozícia, vyznač u j ú c a sa t ý m, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa Ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo prísadami.

16. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho alebo náchylného k ochoreniu, ktoré môže byť zmiernené podávaním inhibítora katalytickej aktivity Syk, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacientovi podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo farmaceutický účinné množstvo kompozície podľa nároku 15.

17. Spôsob liečenia zápalového ochorenia u pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje, vyznačujúci sa t ý m, že sa uvedenému pacientovi podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny pódia ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo farmaceutický účinné množstvo kompozície podľa nároku 15.

18. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho alebo nácnylného k ochoreniu, ktoré môže byť zmiernené podávaním inhibítora katalytickej aktivity FAK, vyznačujúci sa tým, že sa uverenému pacientovi podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo farmaceutický účinné množstvo kompozície podľa nároku 15.

19. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho alebo náchylného k ochoreniu, ktoré môže byť zmiernené podávaním inhibítora katalytickej aktivity KDR, vyznačujúci sa tými, že sa uvedenému pacientovi podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo farmaceutický účinné množstvo kompozície podľa nároku 15.

20. Spôsob liečenia pacienza trpiaceho alebo náchylného k ochoreniu, ktoré môže byť zmiernené podávaním inhibítora katalytickej aktivity Aurora2, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacientovi podáva farmaceuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo farmaceucicky účinné množstvo kompozície podľa nároku 15.

21. Spôsob liečenia rakoviny u pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacientovi podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo farmaceutický účinné množstvo kompozície podľa nároku 15.

22. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zápalovým ochorením, je astma, zápalová aermatóza, alergická nádcha, alergická konjunktivitída alebo zápal kĺbov.

23. Spôsob podlá nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zápalovým ochorením je astma, psoriáza, herpetiformná dermatitída, ekzém, nekrózna vaskulitída, kutár.na vaskulitída, bulózne ochorenie, alergická nádcha, alergická konjunktivitída, artritída, reumatoidná artritída, rubeolová artritída, psoriatická artritída alebo osteoartritída.

24. Spôsob liečenia chronického obštrukčného plúcneno ochorenia u pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje, v označujúc d sa t ý m, že sa uvedenému pacientovi podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo farmaceutický účinné množstvo kompozície podľa náreku 15.

25. Spôsob podľa nároku 21, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že liečenou rakovinou je kolorektálna rakovina, rakovina prostaty, rakovina prsníka, tyroidná rakovina, rakovina kože, rakovina hrubého čreva alebo rakovina pľúc.