[go: up one dir, main page]

SK158199A3 - QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES - Google Patents

QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES Download PDF

Info

Publication number
SK158199A3
SK158199A3 SK1581-99A SK158199A SK158199A3 SK 158199 A3 SK158199 A3 SK 158199A3 SK 158199 A SK158199 A SK 158199A SK 158199 A3 SK158199 A3 SK 158199A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
optionally substituted
amine
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
Application number
SK1581-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Myers
Alfred P Spada
Wei He
Martin P Maguire
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Pharma filed Critical Rhone Poulenc Rorer Pharma
Publication of SK158199A3 publication Critical patent/SK158199A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa dotýka inhibície proliferácie buniek a/alebo produkcie medzibunkovej hmoty a/alebo pohybu buniek (chemotaxia) a/alebo aktivácie a proliferácie T buniek s použitím chinolínových/chinoxalínových zlúčenín, ktoré sú inhibítormi proteín tyrozín-kináz (TKI).
Doterajší stav techniky
Bunková signalizácia je sprostredkovaná systémom interakcií, ktoré zahŕňajú medzibunkový kontakt alebo kontakt medzi bunkou a medzibunkovou hmotou alebo kontakt medzi extracelulárnym receptorom a substrátom. Extracelulárny signál sa často prenáša do iných častí buniek prostredníctvom tyrozín-kinázami sprostredkovanej fosforylácie, ktorá ovplyvňuje proteínové substráty v prenose, ktoré nasledujú po signálnom komplexe viazanom na bunkovú membránu. Istá súprava receptorov-enzýmov, ako je receptor pre inzulín, receptor pre epidermálny rastový faktor (EGF-R) alebo receptor pre doštičkový rastový faktor (PDGF-R), sú príklady tyrozín-kináz, ktoré sa zúčastňujú bunkovej signalizácie. Autofosforylácia enzýmu je potrebná na účinnú, enzýmom sprostredkovanú fosforyláciu proteínových substrátov obsahujúcich tyrozínové c
zvyšky. Je známe, že tieto substráty sú zodpovedné za rad bunkových dejov, 4 vrátane napríklad proliferácie buniek, produkcie medzibunkovej hmoty, migrácie buniek a apoptózy.
Je známe, že veľa ochorení je spôsobených buď nekontrolovanou reprodukciou buniek alebo nadprodukciou medzibunkovej hmoty alebo zle regulovanou programovou bunkovou smrťou (apoptózou). Tieto ochorenia postihujú rôzne typy buniek a patria medzi ne ochorenia ako je napríklad leukémia, zhubné nádory, glioblastóm, lupienka, zápalové ochorenia, ochorenia kostí, fibrotické ochorenia, ateroskleróza a restenóza vyskytujúce sa po koronárnej, femorálnej alebo renálnej angioplastike alebo fibroproliferatívne ochorenia ako je artritída, pľúcna fibróza, pečeňová a obličková fibróza. Okrem toho, po chirurgickom koronárnom bypasse dochádza k rozvoju deregulovanej bunkovej proliferácie. Predpokladá sa, že inhibícia aktivity tyrozíň-kinázy je užitočná pri kontrole nekontrolovanej reprodukcie buniek alebo nadmernej produkcie medzibunkovej hmoty alebo zle regulovanej programovanej bunkovej smrti (apoptózy).
Je tiež známe, že niektoré inhibítory tyrozín-kinázy môžu interagovať s jedným alebo niekoľkými typmi enzýmu tyrozín-kináza. Pre normálne telesné funkcie je zásadných niekoľko typov tyrozín-kináz. Napríklad vo väčšine normálnych situácií bude nežiaduca inhibícia účinkov inzulínu. Preto budú zlúčeniny, ktoré inhibujú aktivitu PDGF-R tyrozín-kinázy v koncentráciách menších ako sú účinné koncentrácie na inhibíciu kinázy inzulínového receptora hodnotnými činidlami na selektívnu terapiu ochorení charakterizovaných proliferáciou buniek a/alebo produkciou medzibunkovej hmoty a/alebo pohybom buniek (chemotaxia), ako je restenóza.
Predkladaný vynález sa dotýka modulácie a/alebo inhibície bunkovej signalizácie, bunkovej proliferácie, produkcie intracelulámeho matrixu, chemotaxie, kontroly abnormálneho rastu buniek a bunkovej zápalovej odpovede. Presnejšie sa predkladaný vynález dotýka použitia substituovaných chinoxalínových zlúčenín, ktoré selektívne inhibujú diferenciáciu, proliferáciu alebo uvoľnenie mediátorov prostredníctvom účinnej inhibície aktivity tyrozínkinázy receptora na doštičkový rastový faktor (PDGF-R) a/alebo aktivity Lck tyrozín-kinázy.
Veľa článkov v literatúre opisuje inhibítory tyrozín-kinázy, ktoré sú selektívne na receptorové tyrozín-kinázy, ako je EGF-R alebo PDGF-R, alebo na nereceptorovej cytozolovej tyrozín-kináze, ako je v-abl, p56lck alebo c-src. Novšie články od Spada a Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8): 805) a Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12): 1245) zhŕňajú literatúru dotýkajúcu sa inhibítorov tyrozín-kináz a selektívnych inhibítorov EGF-R, v príslušnom poradí. Ďalej, Law a Lydon zhrnuli protinádorový potenciál inhibítorov tyrozín-kináz (Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines 1996, 241 - 260).
Medzi známe inhibítory aktivity PDGF-R tyrozín-kináz patria chinolínové inhibítory, ktoré opisuje Maguire et al., (J. Med. Chem. 1994, 37: 2129) a Dolle et al. (J. Med. Chem. 1994, 37: 2627). Triedu fenylamino-pyridínových inhibítorov v nedávnom období opísal Traxler et. al., v EP 564409 a Zimmerman, J., a Traxler, P. et. al. (Biorg. and Med. Chem. Lett. 1996, 6(11): 1221 - 1226) a Buchdunger, E. et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92: 2558). Napriek pokroku v tejto oblasti nie sú žiadne zlúčeniny z tejto triedy schválené na liečbu proliferatívnych ochorení u ľudí.
Korelácia medzi multifaktoriálnou restenózou a PDGF a PDGF-R je dobre zdokumentovaná v odbornej literatúre. Napriek tomu nové štúdie zamerané na pochopenie fibrotických ochorení pľúc (Antoniades, H. N., et al., J. Clin. Invest.,
1990, 86: 1055), pečene a obličiek (Peterson, T. C:, Hepatology 1993, 17: 486), tiež naznačili účasť PDGF a PDGF-R. Napríklad glomerulonefritída je hlavnou príčinou obličkového zlyhania a PDGF bol identifikovaný ako silný mitogén na mezangiálne bunky in vitro (Shultz et al., Am. J. Physiol. 1988, 255, F674) a Floge et al. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334). Thornton, S. C., et al. (Clin. Exp. Immun.
1991, 86, 79) opisuje, že TNF-α a PDGF (získané od osôb s reumatoidnou artritídou) sú hlavnými cytokínmi spôsobujúcimi proliferáciu synoviálnych buniek. Ďalej boli identifikované isté typ nádorových buniek (viď Silver, B. J. BioFactors,
1992, 3: 217), ako sú bunky glioblastómu a Kaposiho sarkómu, ktoré nadmerne exprimujú buď PDGF proteín alebo receptor, čo vedie k nekontrolovateľnému rastu nádorových buniek prostredníctvom autokrinného alebo parakrinného mechanizmu. Preto sa predpokladá, že inhibítor PDGF tyrozín-kinázy bude * použiteľný na liečbu zdanlivo nesúvisiacich ochorení u ľudí, ktoré môžu byť charakterizované tým, že v ich etiológii sa vyskytuje PDGF a PDGF-R.
Úloha rôznych nereceptorových tyrozín-kináz, ako je p56lck (ďalej „Lck“) pri vzniku zápalových ochorení zahŕňajúcich aktiváciu a proliferáciu T buniek bola opísaná v Hanke et. al., (Inflamm. Res. 1995, 44: 357) a Bolen and Brugge (Ann. Rev. Immunol. 1997, 15: 371). Medzi tieto zápalové ochorenia patrí alergia, autoimunitné ochorenia, reumatoidná artritída a rejekcia transplantátu. Iné nové štúdie zhŕňajú rôzne triedy inhibítorov tyrozín-kináz vrátane zlúčenín majúcich inhibičnú aktivitu na Lck (Grounwater et al., Progress in Medicinal Chemistry,
1996, 33: 233). Medzi inhibítory aktivity Lck tyrozín-kinázy patrí niekoľko prirodzených produktov, ktoré sú zvyčajne neselektívnymi inhibítormi tyrozínkináz, ako je staurosporín, genistein, niektoré flavóny a erbstatin. Nedávno bolo opísané, že damnacantol je nízko nM inhibítor Lck (Faltynek et al., Biochemistry 1995, 34: 12404). Príklady syntetických inhibítorov Lck zahŕňajú: sériu dihydroxyizochinolínových inhibítorov, ktoré majú aktivitu pri koncentráciách rádovo mikromólov a nižších (Búrke et al., J. Med. Che., 1993, 36: 425); a chinolínové deriváty, ktoré sú oveľa menej aktívne, s Lck IC5o 510 μΜ. Výskumníci tiež opísali sériu 4-substituovaných chinazolínov, ktoré majú aktivitu pri koncentráciách rádovo v mikromóloch a nižších (Myers et al., WO 95/15758 a Myers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7: 417). Výskumníci firmy Pfizer (Hanke et al., Biol. Chem. 1996, 271: 695) opísali dva špecifické pyrazolopyrimidínové Inhibítory známe ako PP1 a PP2, ktoré majú pri koncentráciách rádovo v nanomóloch účinnosť proti Lck a Fyn (iná kináza Src-rodiny). Nebola opísaná žiadna chinolínová alebo chinoxalínová zlúčenina s inhibičnou aktivitou pre Lck. Preto sa predpokladá, že chinolínové a chinoxalínové inhibítory Lck tyrozín-kinázy môžu byť užitočné na liečbu rôznych, zdanlivo nesúvisiacich ochorení u ľudí, ktoré môžu byť charakterizované tým, že v ich etiológii sa vyskytuje signalizácia pomocou Lck tyrozín-kinázy.
Podstata vvnálezu
Vynález obsahuje zlúčeninu vzorca I:
kde
X je Li alebo L2Z2;
Ll je (CR3aR3b)r alebo (CR3aR3b)m“Z3“(CR3-aR3b)ni L2 je (CR3aR3b)p-Z4-(CR3-.R3 b)q alebo etenyl;
Z·) je CH alebo N;
Z2 je voliteľne substituovaný cykloalkyl, voliteľne substituovaný cykloalkenyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl alebo voliteľne substituovaný heterocyklenyi;
Z3 je O, NR4, S, SO alebo SO2;
Z4 je O, NR4i S, SO alebo SO2 alebo väzba; m je O alebo 1;
n je 2 alebo 3, a n + M = 2 alebo 3;
p a q sú nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4 a p + q = 0, 1, 2, 3 alebo 4, ak je Z4 väzba ap + q = 0,1,2 alebo 3, ak je Z4 iný ako väzba;
r je 2, 3 alebo 4;
Ria a Rw sú nezávisle voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, voliteľne substituovaný aryloxy, voliteľne substituovaný heteroaryloxy, kyano, R5RsN- alebo acylR5N- alebo je jeden z R1a a R1b vodík alebo halogén a druhý je voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy, substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, voliteľne substituovaný aryloxy, voliteľne substituovaný heteroaryloxy, kyano, R5R6N- alebo acylR5N-;
R1c je vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocykloalkoxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy, voliteľne substituovaný aryloxy, voliteľne substituovaný heteroaryloxy, halogén, kyano, R5R6N- alebo acylR5N-;
R3a, R3b, R3-a a R3'b sú nezávisle vodík alebo alkyl;
R4 je vodík, alkyl alebo acyl; a
Rs a Rs sú nezávisle vodík alebo alkyl alebo tvoria Rs a R6 spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, azaheterocyklyl alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú soľ.
V inom aspekte vynález obsahuje farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca i alebo jej farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič. Vynález tiež obsahuje medziprodukty použiteľné na prípravu zlúčenín vzorca I, spôsoby na prípravu medziproduktov a zlúčenín vzorca I a použitie zlúčenín vzorca I' na liečbu pacientov trpiacich ochorením, ktoré postihuje bunkovú diferenciáciu, proliferáciu, produkciu medzibunkovej hmoty alebo uvoľňovanie mediátorov a/alebo aktiváciu a proliferáciu T buniek.
Ako bolo uvedené vyššie a ako bude uvedené nižšie majú nasledujúce termíny tieto významy, ak nie je uvedené inakšie.
„Pacient“ označuje tak človeka, ako aj iné cicavce.
„Účinné množstvo“ označuje množstvo zlúčeniny, podľa predkladaného vynálezu, ktoré inhibuje aktivitu PDGF-R tyrozín-kinázy a/alebo aktivitu Lck tyrozín-kinázy a tak dosahuje požadovaný terapeutický účinok.
„Alkyl“ označuje alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec a ktorá obsahuje približne 1 až približne 10 atómov uhlíka. Výhodným alkylom je „nižší alkyl“, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; výhodnejšie alkyly majú od 1 do 4 atómov uhlíka. Rozvetvenie znamená, že na lineárny alkylový reťazec je viazaný jeden alebo viacej nižších alkylov, ako je metyl, etyl alebo propyl. Alkyl môže byť aj voliteľne substituovaný alkoxy, halogénom, karboxy, hydroxy alebo R5R6N-. Príklady alkylov sú metyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, se/c-butyl, t-butyl, amyl a hexyl.
„Alkenyľ označuje alifatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, ktorá môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec, a ktorá obsahuje približne 2 až približne 10 atómov uhlíka. Výhodný alkenyl obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka; výhodnejšie od 2 do 4 atómov uhlíka. Rozvetvenie znamená, že na lineárny alkenylový reťazec je naviazaný jeden alebo niekoľko nižších alkylov, ako je metyl, etyl alebo propyl. Termín „nižší alkenyľ označuje reťazec obsahujúci 2 až 4 atómy uhlíka, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. Alkenylová skupina môže byť substituovaná karbalkoxy skupinou. Príklady alkenylov sú etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cyklohexylbutenyl a decenyl.
„Etylenyľ označuje skupinu -CH=CH-.
„Cykloalkyl“ označuje nearomatický mono- alebo multicyklický kruhový systém tvorený 3 až 10 atómami uhlíka. Cykloalkylová skupina ako súčasť premenných R1a, R1b alebo R1c je voliteľne substituovaná jedným alebo viacej, výhodne jedným až tromi, lepšie jedným až dvoma, z nasledujúcich „cykloalkylových substituentov“.· alkyl, hydroxy, acyloxy, alkoxy, halogén, RsRsNacylRsN-, karboxy alebo RsReNCO- alebo dvojväzbovým kyslíkom (-O-) na dvoch susediacich atómoch uhlíka pri vzniku epoxidu; najlepšie sú tieto substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: alkyl, hydroxy, acyloxy, alkoxy, dvojväzbový kyslík a RsRgNCO-. Cykloalkylová skupina ako súčasť premenných Z2 je voliteľne substituovaná jedným alebo viacej, výhodne jedným až tromi, lepšie jedným až dvoma, z nasledujúcich „cykloalkylových substituentov“: alkyl, alkoxy, halogén, RsReN-, acylRsN-, karboxy alebo RsReNCO- alebo dvojväzbovým kyslíkom (-O-) na dvoch susediacich atómoch uhlíka pri vzniku epoxidu; najlepšie sú tieto substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: alkyl, hydroxy, acyloxy, alkoxy, dvojväzbový kyslík a RsReNCO-. Ďalej, ak je cykloalkylová skupina substituovaná aspoň dvoma hydroxylovými substituentami, môžu byť aspoň dva z hydroxylových substituentov ketalované alebo acetalované s aldehydom alebo ketónom tvoreným 1 až 6 atómami uhlíka pri vzniku príslušného ketalu alebo acetalu. Ketalizácia gem-diolu vedie k tvorbe spiro-kondenzovaného kruhového systému. Výhodný spiro-cykloalkylový kruh je 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl. Medzi výhodné
I nesubstituované alebo substituované monócyklické cykloalkyly patrí cyklopentyl, fluórcyklopentyi, cyklohexyl a cykloheptyl; výhodnejšie sú cyklohexyl a cyklopentyl. Príklady multicyklických cykloalkylových kruhov sú 1-dekalín, adamant-(1- alebo 2-yl), [2.2.1]bicykloheptanyl (norbornyl) a [2.2.2]bicyklooktanyl; výhodnejší je [2.2.1]bicykloheptanyl a [2.2.2]bicyklooktanyl.
„Cykloalkenyľ označuje nearomatický mono- alebo multicyklický kruhový systém obsahujúci dvojitú väzbu uhlík-uhlík a tvorený 3 až 10 atómy uhlíka. Cykloalkenylová skupina ako súčasť premenných Ria, R1b alebo Ric je voliteľne substituovaná jedným alebo viacej, výhodne jedným až tromi, lepšie jedným až dvoma, z cykloalkylových substituentov, ako sú vyššie opísané. Cykloalkenylová skupina ako súčasť premenných Z2 je voliteľne substituovaná jedným alebo viacej, výhodne jedným až tromi, lepšie jedným až dvoma, z cykloalkylových substituentov, ako sú opísané vyššie. Výhodné nesubstituovaná alebo substituované monocyklická cykloalkenylová kruhy zahŕňajú cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl; výhodnejší je cyklopentenyl a cyklohexenyl. Výhodné multicyklické cykloalkenylová kruhy zahŕňajú [2.2.1]bicykloheptanyl (norbomenyl) a [2.2.2]bicyklooktenyl.
„Aryľ označuje aromatický karbocyklický radikál obsahujúci od 6 do 10 atómov uhlíka. Príkladom arylu je fenyl alebo nafty! alebo fenyl alebo naftyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami arylovej skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, kde „substituenty arylovej skupiny“ zahŕňajú vodík, hydroxy, halogén, alkyl, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl alebo Y1Y2NCO-, kde Y1 a Y2 sú nezávisle vodík alebo alkyl. Výhodnými substituentami arylovej skupiny sú vodík, halogén a alkoxy.
„Heteroaryľ označuje 5- až 10-členný aromatický monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový kruhový systém, v ktorom je jeden alebo viacej atómov v kruhu iný ako uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo síra. Predpona aza-, oxyalebo tia- pred -heteroaryl definuje to, že v kruhu je prítomný aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry, v príslušnom poradí. „Heteroaryľ môže byť aj substituovaný jedným alebo viacej substituentami vybranými z vyššie uvedených „substituentov arylovej skupiny“. Príkladom heteroarylov sú substituovaný pyrazinýl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, izoxyzolyl, izotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, chinolinyl, imidazolyl a izochinolinyl.
„Heterocyklyľ označuje 4- až 10-členný monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový kruhový systém, v ktorom je jeden alebo niekoľko atómov v kruhu iný ako uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo síra. Heterocyklylová skupina ako súčasť premenných Ria, Rw alebo R1c je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne jedným až tromi, najlepšie jedným až dvoma z cykloalkylových substituentov, ako sú opísané vyššie. Heterocyklylová skupina ako súčasť premenných Z2 je voliteľne substituovaná jedným alebo'viacerými, výhodne jedným až tromi, lepšie jedným až dvoma, z cykloalkylových substituentov, ako sú opísané vyššie. Predpona aza, oxy alebo tia pred heterocyklyl definuje to, že v kruhu je prítomný aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry, v príslušnom poradí. Príkladom monocyklických heterocyklylových *· skupín sú piperidyl, pyrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl,
1,3-dioxalanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiopyranyl a podobne. Príklady heterocyklylových skupín zahŕňajú chinuklidyl, pentametylénsulfid, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiofenyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, 7oxybicyklo[2.2.1]heptanyl alebo 4-piperidinopiperidín.
„Heterocyklylkarbonyloxy“ označuje skupinu heterocyklyl-C(O)O-, kde heterocyklyl je definovaný vyššie. Príkladom heterocyklylkarbonyloxy skupiny je [1,4 ']-b ip eridiny 1-1 '-karbonyloxy(4-piperidinopiperid-1 -ylkarbonyloxy).
„Heterocyklenyľ označuje 4- až 10-členný monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový kruhový systém, ktorý je čiastočne nenasýtený a v ktorom je jeden alebo niekoľko atómov v kruhu iných ako uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo síra. Heterocyklenylová skupina ako súčasť premenných Ria, Rw a Ru ja voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne jedným až tromi, lepšie jedným až dvoma, z cykloalkylových substituentov, ako sú opísané vyššie. Heterocyklenylová skupina ako súčasť premenných Z2 je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne jedným až tromi, lepšie jedným až dvoma,, z cykloalkylových substituentov, ako sú opísané vyššie. Predpona aza-, oxyalebo tia- pred
-heterocyklyl definuje to, že v kruhu je prítomný aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry, v príslušnom poradí. Príkladom monocyklických azaheterocyklenylových skupín sú 1,2,3,4-tetrahydrohydropyridyl, 1,2dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 1,4,5,6tetrahydropyrimidyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl a podobne. Príklady oxaheterocyklenylových skupín sú 3,4-dihydro-2H-pyráň, dihydrofuranyl a fluórdihydrofuranyl. Príkladom multicyklickej oxaheterocyklenylovej skupiny je 7-oxybicyklo[2.2.1]heptenyl. Príklady monocyklíckej tiaheterocyklenylovej skupiny sú dihydrotiofenyl a dihydrotiopýranyl.
„Acyľ označuje H-CO- alebo alkyl-CO- skupinu, v ktorej je alkylová skupina rovnaká, ako bola definovaná vyššie. Výhodné acyly obsahujú nižší alkyl. Príklady acylových skupín sú formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, butanoyl a kaproyl.
„Aroyľ označuje aryl-CO- skupinu, v ktorej je alkylová skupina rovnaká ako bola definovaná vyššie. Príklady sú benzoyl a 1- a 2-naftoyl.
„Alkoxy“ označuje alkyl-O- skupinu, v ktorej je alkylová skupina rovnaká, ako bola definovaná vyššie. Výhodná alkoxy skupina je „nižšia alkoxy“ skupina, ktorá obsahuje od 1 do 6 atómov uhlíka. Alkoxy skupina môže byť voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými amino, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, karboxyaryl, karbamoyl alebo heterocyklylovými skupinami. Príklady alkoxy skupín sú metoxy, etoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, heptoxy, 2-(morfolín-4yl)etoxy, 2-(etoxy)etoxy, 2-(4-metylpiperazín-1-yl)etoxy, karbamoyl, Nmetylkarbamoyl, Ν,Ν-dimetylkarbamoyl, karboxymetoxy a metoxykarbonylmetoxy.
„Cykloalkyloxy“ označuje cykloalkyl-O-skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina rovnaká, ako je definované vyššie. Príklady cykloalkyloxy skupín sú cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
1 . / „Héterocyklyloxy“ označuje heterocyklyl-O-skupinu, v ktorej je heterocyklylová skupina rovnaká, ako je definované vyššie. Príklady heterocyklyloxy skupín sú chinuklidyloxy, pentametylénsulfidoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrotiofenyloxy, pyrolidinyloxy, tetrahydrofuranyloxy a 7-azabicyklo[2.2.1 jheptanyloxy.
„Aryloxy“ označuje aryl-O- skupinu, v ktorej je arylová skupina rovnaká, ako je definovaná vyššie.
„Heteroaryloxy“ označuje heteroaryl-O- skupinu, v ktorej je heteroarylová skupina rovnaká, ako je definovaná vyššie.
„Acyloxy“ označuje acyl-O- skupinu, v ktorej je acylová skupina rovnaká, ako je definovaná vyššie.
„Karboxy“ označuje HO(O)C- skupinu (odvodenú od karboxylovej kyseliny.
„RsReN-“ označuje substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu, v ktorej sú R5 a Re rovnaké, ako bolo opísané vyššie. Príklady skupín sú amino (H2N-), metylamino, etylmetylamino, dimetylamino a dietylamino.
„RsReNCO-“ označuje substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylskupinu, v ktorej sú R5 a R6 rovnaké, ako boli opísané vyššie. Príklady skupín sú karbamoyl (H2NCO-), N-metylkarbamoyl (MeNHCO-) a N,Ndimetylaminokarbamoyl (Me2NCO).
„AcylR5N-“ označuje acylamino skupinu, v ktorej sú R5 a acyl rovnaké, ako boli definované vyššie.
„Halogén“ označuje fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodnými halogénmi sú fluór, chlór alebo bróm a najvýhodnejšími sú fluór a chlór.
„Proliečivo“ označuje formu zlúčeniny vzorca I vhodnú na podávanie pacientovi bez nežiaducej toxicity, iritácie, alergickej reakcie a podobe, a účinnou
I
I na zamýšľané použitie, vrátane ketalových, esterových a obojakých foriem. Proliečivo je transformované in v/vo pri vzniku pôvodnej zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobný opis je uvedený v T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, zväzok 14 A. C. S. Symposium Šerieš, a v Edwad B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ktoré sú tu uvedené ako odkazy.
„Solvát“ označuje fyzikálnu asociáciu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu s jednou alebo viacerými molekulami rozpúšťadla. Táto fyzikálna väzba zahŕňa rôzne silné iónové a kovalentné väzby; vrátane vodíkových mostíkov. V niektorých prípadoch bude solvát izolovateľný, napríklad vtedy, keď je jedna alebo viacej molekúl rozpúšťadla inkorporbvaných v kryštalickej mriežke kryštalický pevnej látky. Termín „solvát“ zahŕňa tak fázy v roztoku, ako aj izolovateľné solváty. Príkladom solvátov sú etanoláty, metanoláty a podobne. „Hydrát“ je solvát, v ktorom sú molekulami rozpúšťadla H2O.
Výhodné uskutočnenia
Výhodnou zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde
I_1 je (CR3aR3b)m“Zg-(CR3 aR3 b)n;
L2 je (CR3aR3b)p-24-(CR3'aR3'b)q;
Z2 je voliteľne substituovaný cykloalkyl, voliteľne substituovaný cykloalkenyl alebo voliteľne substituovaný heterocyklyl;
Z4 je O a NR4; m je 0;
n je 2 alebo 3; p + q = 0 alebo 1;
R-la a Rw sú nezávisle voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkoxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy alebo R5ReN- alebo je jeden z R1a a R1b vodík alebo halogén a druhý je voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne
I substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy alebo RsReN-;
Rw je vodík, voliteľne substituovaný alkyl alebo voliteľne substituovaný alkoxy;
R3a, R3b, R3-a a Rrb sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl;
R4 je vodík; a
R5 a Rs tvoria spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, azaheterocyklyl alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú soľ.
Inou výhodnou zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde
Xjel_2Z2;
L2 je (CR3aR3b)pZ4-(CR3'aR3'b)q;
Z2 je voliteľne substituovaný cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný cykloalkenyl;
Z3 je O a NR4;
P je 0;
q je 0 alebo 1;
R1a a Ríb sú nezávisle voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy alebo je jeden z Ria a Rw vodík alebo halogén;
Ru je vodík;
R3 a a R3 b sú nezávisle vodík; a
R4 je vodík; alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Li je nižší alkyl.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z, je CH.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Zí je N.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z2 je voliteľne substituovaný cykloalkyl.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z2 je alkylom substituovaný monocyklický cykloalkyl; lepšie metylcyklopentyl alebo metylcyklohexyl.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z2 je multicyklický cykloalkyl; lepšie [2.2.2]bicykloheptanyl (norbomyl) a [2.2.2]bicyklooktanyl.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z2 je voliteľne substituovaný cykloalkenyl; výhodne cyklopentenyl a cyklohexenyl. Výhodnými multicyklickými cykloalkenylovými kruhmi sú [2.2.1]bicykloheptenyl (norbornenyl) a [2.2.2.]bicyklooktenyl.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z2 je cyklopentenyl alebo cyklohexenyl.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z2 je multicyklický cykloalkenyl; najlepšie [2.2.1]bicykloheptenyl (norbornenyl) a [2.2.2]bicyklooktenyl.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde p a q sú 0.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde p + q = 1.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu vzorca I, kde Z4 je O.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca i, kde Z4 je 0 a p a q sú 0.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z4jeOap + q = 1.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z4je NR4.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kdeZ4je NR4apaqsú 0.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kdeZ4jeNR4am + n = 1.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z4 je S.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z4 je S a p a q sú 0.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z4jeSap + q = 1.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde R1a a R1b sú nezávisle voliteľne hydroxylom substituovaný nižší alkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyloxy alebo je jeden z R1a a R1b vodík alebo halogén.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Ria a Rib sú nezávisle heterocyklylkarbonyloxy alebo voliteľne substituovaný nižší alkoxy; najlepšie je nižší alkoxy metoxy alebo etoxy.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Ria ä R1b sú nižší alkyl; najlepšie nižší alkyl metyl alebo etyl.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde jeden z R1a a R1b je nižší alkoxy a druhý z Ria a R1b je halogén;, najlepšie nižší alkoxy metoxy alebo etoxy a halogén je chlór alebo bróm.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde jeden z Ria a R1b je nižší alkyl a druhý z R1a a R1b je nižší alkoxy; najlepšie je nižší alkoxy metoxy alebo etoxy a nižší alkyl je metyl alebo etyl.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde jeden z R1a a R1b je nižší alkoxy a druhý z Ria a R1b je cykloalkyloxy; najlepšie je nižší alkoxy metoxy alebo etoxy a cykloalkyloxy je cyklopentyloxy alebo cyklohexyloxy.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde jeden z Ria a R1b je vodík a druhý z Ria a R1b je nižší alkoxy, cykloalkyloxy alebo heterocyklyloxy; najlepšie je nižší alkoxy metoxy alebo etoxy a cykloalkyloxy je cyklopentyloxy alebo cyklohexyloxy a heterocyklyloxy je furanyloxy.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Ric je vodík, nižší alkyl alebo nižší alkoxy; najlepšie nižší alkoxy metoxy alebo etoxy.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Z2 je (hydroxy alebo alkyl) substituovaný hydroxycykloalkyl, lepšie je (nižší alkyl)hydroxycykloalkyl.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde Ria a R1b sú nižší alkoxy, kde nižšia alkoxy skupina je voliteľne substituovaná alkoxy, heterocyklylovou, karboxy, alkoxykarbonylovou alebo karbamoylovou skupinou.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde jeden z Ria a R1b je nesubstituovaný nižší alkoxy a druhý z R1a a R1b je nižšia alkoxy skupina voliteľne substituovaná alkoxy, heterocyklylovou, karboxy, alkoxykarbonylovou alebo karbamoylovou skupinou.
Iným výhodným aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina vzorca I, kde jeden zR)a a Rn, je metoxy a druhý zRia a Rw je [1,4']-bipiperadín-ľylkarbonyloxy, 2-(etoxy)etoxy, 2-(4-morfolinyl)etoxy, 2-(4-metylpiperazín-117 yl)etoxy, karboxymetoxy, metoxykarbonylmetoxy, aminokarbonylmetoxy, Nmetylaminokarbonylmetoxy alebo N.N-dimetylaminokarbonylmetoxy.
Výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vybrané z nasledujúcej skupiny:
- 3-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinolín;
- 2-cyklohexylamino-6,7-dimetoxychinoxalín;
- exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-yl)amín;
- exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-yl)amín;
- bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetylchinoxalín-2-yl)amín;
- 2-cykloheptylamino-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklopentylamino-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklohexylamino-6-metoxychinoxalín;
- 3-aminocyklohexyl-6,7-dimetoxychinolín;
- (ej-dimetoxychinolín-S-yp-c/s-ÍS-CR^metylcyklohexyOamín;
- 2-cyklohexylamino-6-metoxy-7-brómchinoxalín, hydrochloridová soľ;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s>Ťfans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-ŕrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychino,ín-3-yl)-c/s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín,·
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-(3-metylcyklopentyl)annín;
- cyklohex-3-enyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- 2,7-bis-cyklohexyloxy-6-metoxychinoxalín;
- cyklohexyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylmetyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)izobutylamín;
- cyklohexyl-(6-metoxy-7-morfolín-4-ylchinoxalín-2-yl)amín;
- (±)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín,·
- cyklohexyl-(6,8-dimetylchinoxalín-2-yl)amín;
- endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(4-metoxycyklohexyl)amín;
- exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-metoxychinoxalín-2-yl)amín;
- exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-(bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklopentyltio-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 6,7-dimetoxy-2-cyklopentyloxychinoxalín;
- 2-cyklopentylmetyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 6,7-dimetoxy-2-tetrahydropyrán-4-oxychinoxalín;
- exo,exo-6,7-dimetoxy-2-(5,6-epoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-yloxy)-chinoxalín;
- kyselina c/sŤrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)-cyklohexánkarboxylová;
- 6,7-dimetoxy-2-(4-metoxycyklohexyloxy)-chinoxalín;
- 3-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín 1-oxid
- (1 R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- (1 S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- 2-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-2-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-ón;
- metyl ester kyseliny c/s/írans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexán-karboxylovej;
- kyselina c/s/frans-4-(617-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylová;
- metyl ester kyseliny c/s-4-(617-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-cyklohexánkarboxylovej;
I
I
- metyl ester kyseliny frans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-cyklohexánkarboxylovej;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-c/s/ŕrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-ŕrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-c/s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín; a
- metyl c/s/írans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)-cyklobexánkarboxylátI alebo ich N-oxidov, hydrátov, solvátov, proliečiv alebo farmaceutický prijateľných solí.
Výhodnejšie zlúčeniny sú vybrané z nasledujúcej skupiny:
- 2-cyklohexylamino-6,7-dimetoxychinoxalín;
- exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-yl)amín;
- exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-yl)amín;
- bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dÍmetylchinoxalín-2-yl)amín;
- 2-cykloheptylamino-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklopentylamino-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 3-aminocyklohexyl-6,7-dimetoxychinolín;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s/ŕrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-ŕrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (ej-dimetoxychinolín-S-yQ-c/s-CS-CRJ-metylcyklohexyQamín;
- cyklohex-3-enyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- 2,7-bis-cyklohexyloxy-6-metoxychinoxalín;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)izobutylamín;
- (±)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- endo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6-metoxychinoxalín-2-yl)amín;
- exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-(bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-(bičyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklopentyltio-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 6,7-dimetoxy-2-cyklopentyloxychinoxalín;
- 2-cyklopentylmetyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 6,7-dimetoxy-2-tetrahydropyrán-4-oxychinoxalín;
- exo,exo-6,7-dimetoxy-2-(5,6-epoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-yloxy)-chinoxalín;
- 6,7-dimetoxy-2-(4-metoxycyklohexyloxy)-chinoxalín;
- (1 R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- (1 S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- metyl ester kyseliny c/s/?rans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexán-karboxylovej;
- metyl ester kyseliny c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-cyklohexánkarboxylovej;
- metyl ester kyseliny ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-cyklohexánkarboxylovej;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-c/s/ŕrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-ŕrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-c/s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín; a
- metyl c/s/ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)-cyklohexánkarboxylát, alebo ich N-oxidov, hydrátov, solvátov, proliečív alebo farmaceutický prijateľných solí.
Je potrebné si uvedomiť, že predkladaný vynález pokrýva všetky vhodné kombinácie konkrétnych a výhodných usporiadaní, ako sú tu uvedené.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené s použitím postupov známych v literatúre s použitím známych východiskových zlúčenín alebo ľahko pripraviteľných medziproduktov. Príklady všeobecných postupov sú uvedené ďalej.
Zlúčeniny vzorca I sú pripravené podľa nasledujúcich schém l-VIII, v ktorých sú premenné rovnaké, ako sú definované vyššie, s výnimkou tých premenných, ktoré sú nezlučiteľné s opísanou metódou.
Schéma I
Schéma II
X'=0 alebo S
Schéma III
Schéma IV
Schéma VI
1) NaSEt
2) báza RBr i ROH', Ph3P, RCOCI
kde aspoň jeden z R1a, Rib a Ru je nižší alkoxy a X' je LiOP' alebo L2Z2, kde P'je chrániaca skupina vhodná na ochranu hydroxylovej skupiny v prítomnosti bázy a alkylačného činidla kde aspoň jeden z Ria, Ríb a R1c sú definované vyššie a kde X je LiOP', chrániaca skupina je potom odstránená získaním príslušnej OH skupiny
V schémach VI, VII a VIII predstavuje R prekurzorovú skupinu pre R1a, Rw alebo R1c, ako sú tu definované, preto reakcie RBr, ROH alebo RCOCI s aromatickou hydroxylovou skupinou pri podmienkach opísaných v schémach VI, VII a VIII vedú k vzniku R1a, R1b alebo R1c.
Príkladom RBr sú kyselina brómoctová, metyl a etylbrómacetát.
Príkladom ROH sú 2-etoxyetanol, 2-(4-morfolinyl)etanol a 3-(4metylpiperazinyl)propanol.
Príkladom RCOCI je [1,4']-bipiperidín-1 '-ylkarbonylchlorid.
Schéma VII
báza i Rgr, alebo ROH. Ph3P, DEAD RCOCI alebo
kde X' je hOP alebo L2Z2l kde P'je chrániaca skupina vhodná na ochranu hydroxylovej skupiny pri reakčných podmienkach opísaných v schémach
Ι,ΙΙ, III a IX.
ako je opísané v schémachj. II, III alebo IX
X”'
Schéma VIII
HO.
MeO
.NO2 no2
1) H2, Pd/C
2) NaOH, glyoxaijc
3) POCI3
4) ochrana scd.iý
kde X' je LiOP alebo L2Z2, kde P'je chrániaca skupina vhodná na ochranu hydroxylovej skupiny pri reakčných podmienkach opísaných v schémach I, II, III a IX.
... RBrt a,eb° , DEAD alebo
ROH, Ph3p RCOCI
Schéma IX
Ni katalyzátor X’ je Cl,
Br alebo I
X'je (L,OP alebo L2Z2), kde P' je skupina vhodná na ochranu hydroxylovej skupiny v prítomnosti Grignardového činidla kde X' je LiOP', potom môže byť OP' skupina konvertovaná na príslušnú OH skupinu s použitím vhodného činidla na odstráne nie ochranných skupín
Schéma X
MeO'
1) aktivácia
2) Z2 - nukleoíil
NaBH,
Ble
MeO^Ä^Z, .Cl
MeO^^TT leMgBr
U katalyzátor
Ž,
Z^JCHa
'•^seer·
Β,ϊ
MeO .Αχ2’*/*10
XX/
Wittig.
NaBHj
MeO
B,e Μί°ΥΎ ζ’γ^°Η
MeO N X
1) Z2
2) NaBHa amín na tvorbu imínu
1) báza
2) Zj-electrophile
T :»x©
MeO et
».oXz,^-!
MeO'^'^hľ ,Xs)
I. Všeobecné postupy
1. Väzba 2-chlór-substituovaných chinoxalínov a amínov alebo anilínov
Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (1 ekv.) a amínu (približne 1 až približne 5 ekv.) sa zahreje na približne 160 -180 °C na čas od troch hodín až cez noc. Tmavohnedý zvyšok sa rozpustí v metanole/metylénchloride (0 % - 10 %) a vykoná sa chromatografia na silikagéli eluovanom hexánom/etylacetátom alebo metanolom/metylénchloridom (0 % - 100 %) pri zisku požadovaného materiálu. Požadovaný materiál môže byť ďalej prečistený pomocou rekryštalizácie v metanole, metylénchloride alebo metanole/vode.
2. Väzba 2-chlór-substituovaných chinoxalínov a alkoholov alebo fenolov.
Suspenzia alkoholu alebo merkaptánu (1 ekv.) a hydridu sodného (približne 1-3 ekv.) v bezvodnom DMF/THF (0 % - 50 %) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny pred pridaním, 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (1 ekv.). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas jednej až štyroch hodín. Suspenzia sa neutralizuje približne na pH 5 - 8 a rozdelí sa medzi metylénchlorid a soľanku. Zvyšok sa koncentruje v metylénchloride a vykoná sa chromatografia na silikagéli eluovanom hexánom/etylacetátom alebo metanolom/metylénchloridom (0 % -100 %) pri zisku požadovaného materiálu.
3. Redukčná aminácia s amino-chinolínmi a aldehydmi alebo ketónmi
Vhodne substituovaný 3-amino-chinolín (1 ekv.) sa mieša s 1 ekv. vhodného aldehydu alebo ketónu v metanole (alebo inej vhodnej rozpúšťacej zmesi) pokiaľ TLC neukáže, že tvorba imínu je skončená. Pridá sa nadbytok NaCNBH4 alebo NaBH4 alebo iného vhodného redukčného činidla a zmes sa mieša do toho času, pokiaľ nie je podľa TLC vyčerpaný imínový medziprodukt. Zmes sa koncentruje a vykoná sa chromatografia zvyšku na silikagéli eluovanom hexánom/etylacetátom (0 % -100 %) alebo chloroformom/metanolom (0 - 20 %) pri zisku požadovaného materiálu.
4. Väzba 3-amino-substituovaných chinolínov a brómfenylových zlúčenín
Vhodne substituovaný 3-amino-chinolín (1 ekv.) sa mieša približne s 1,4 ekv. silnej bázy ako je t-butoxid sodný, 1 ekv. vhodnej brómfenylovej zlúčeniny a katalytické množstvo 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftylu (S-BINAP) a bis(dibenzylidénacetón)paládium (Pd(dba)2) sa mieša v inertnom organickom rozpúšťadle ako je toluén v inertnej atmosfére, ako je argónová atmosféra a vykoná sa zahrievanie pri 80 °C cez noc. Zmes sa ochladí, riedi sa rozpúšťadlom ako je éter, filtruje sa, koncentruje sa a podrobí sa chromatografii s 50 % EtOAc/hexánom pri zisku požadovaného materiálu.
5. Tvorba éteru z 3-hydroxy-substituovaných chinolínov pri podmienkach Mitsunobuovej reakcie
THF roztok vhodne substituovaného hydroxychinoxalínu (teplota 0-25 °C) reaguje s 1 ekv. každého z vybraného alkoholu, trifenylfosfínu a nakoniec dietylazodikarboxylátu (DEAD) alebo vhodného ekvivalentu. Postup reakcie je sledovaný pomocou TCL a po skončení reakcie (približne za 1 - 24 hodín) sa zmes koncentruje a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli pri zisku požadovaného materiálu.
6. Dealkyiácia chinolínu alebo chinoxalínu substituovaného nižšou alkoxy skupinou a následná alkylácia
Chinolín alebo chinoxalín vhodne substituovaný nižšou alkoxy skupinou (1 ekv.) v DMF reaguje s nadbytkom etántiolátu sodného (zvyčajne 2 alebo viacej ekv.) a reakčná zmes sa mieša pri zahrievaní počas od 1 do 24 hodín. Zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Po extrakcii, prípadne nasledovanej chromatografiou, sa získa príslušný požadovaný chinolín alebo chinoxalín substituovaný hydroxy-skupinou.
Chinolín alebo chinoxalín substituovaný hydroxy-skupinou môže byť alkylovaný s použitím podmienok použitých pre Mitsunobuovu reakciu, ako je uvedené vyššie. Alternatívne môže byť požadovaný alkylovaný produkt získaný jednoduchou alkyláciou s použitím techník známych v odbore, s reaktívnym alkylalebo benzyl-halogenidom a NaH alebo inou vhodnou bázou vo vhodnom rozpúšťadle.
7. Oxidácia dusíka v chinolíne alebo chinoxalíne na príslušný N-oxid
Imínová (=N-) skupina v chinolínovej alebo chinoxalínovej zlúčenine vzorca (I) môže byť premenená na príslušnú zlúčeninu, v ktorej je imínová skupina oxidovaná na N-oxid, výhodne reakciou s perkyselinou, napríklad kyselinou peroctovou v kyseline octovej alebo kyseline m-chlórperoxybenzoovej v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, pri teplote od laboratórnej teploty a po teplotu spätného toku, výhodne pri vyššej teplote.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné vo forme voľnej bázy alebo kyseliny alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí. Všetky formy spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Ak sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu substituované bázickou skupinou, potom sú tvorené adičnou soľou s kyselinami a sú jednoduché a vhodnejšie na použitie; v praxi prevažuje použitie soli pred použitím voľnej bázy. Medzi kyselinami, ktoré môžu byť použité na prípravu adičných solí s kyselinami, patria tie, ktoré pri kombinácii s voľnou bázou vytvárajú farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých anióny nie sú toxické pre pacientov pri farmaceutických dávkach soli, pretože nie sú priaznivé inhibičné účinky voľnej bázy na PDGF narušené vedľajšími účinkami aniónov. Aj keď sú farmaceutický prijateľné soli uvedených bázických zlúčenín výhodné, sú všetky adičné soli s kyselinami použiteľné ako zdroj voľnej bázy aj vtedy, ak je istá soľ požadovaná iba ako medziprodukt, ako je tomu napríklad pri soliach pripravovaných iba za účelom prečistenia a identifikácie alebo vtedy, ak je takáto soľ použitá na prípravu farmaceutický prijateľnej soli s použitím iónomeničového postupu. Farmaceutický prijateľné soli podľa predkladaného vynálezu sú soli odvodené od nasledujúcich kyselín: anorganických kyselín ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfámová; a organických kyselín ako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina malónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklohexylsulfámová, kyselina chinová a podobne. Medzi príslušné adičné soli s kyselinami patria: hydrohalogenidy, napríklad hydrochlorid a hydrobromid, síran, fosforečnan, dusičnan, sulfamát, octan, citrát, laktát, vínan, malonát, šťavelan, salicylát, propionát, jantaran, fumarát, maleínan, metylén-bis-3-hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, isetionáty a di-p-toluoylvínanmetánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, cyklohexylsulfamát a chinan, v príslušnom poradí.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaného vynálezu sú adičné soli peptidových zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s kyselinami pripravené reakciou voľnej bázy s vhodnou kyselinou, pri použití známych postupov. Napríklad adičné soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s kyselinami sú pripravené buď rozpúšťaním voľnej bázy vo vodnom roztoku alebo v roztoku voda-alkohol alebo v inom vhodnom rozpúšťadle obsahujúcom vhodnú kyselinu a soľ je potom izolovaná odparením roztoku alebo reakciou voľnej bázy a kyseliny v organickom rozpúšťadle a následne sa soľ separuje priamo alebo sa získa koncentrovaním roztoku.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť regenerované z adičných solí s kyselinami pri použití známych techník. Napríklad, pôvodná zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže byť regenerovaná s adičnou soľou s kyselinou reakciou s alkalickým činidlom, napríklad s vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného alebo vodným roztokom amoniaku.
Ak je zlúčenina podľa predkladaného vynálezu substituovaná acidickou skupinou, potom môžu byť tvorené adičné soli s bázami, ktoré sú jednoduchou a najvýhodnejšou formou na použitie; a v praxi prevažuje použitie solí nad použitím voľnej kyseliny. Medzi bázami, ktoré môžu byť použité na prípravu adičných solí s bázami, patria tie, ktoré pri kombinovaní s voľnou kyselinou vytvárajú farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých katióny sú netoxické pre pacientov pri farmaceutických dávkach soli, preto nie sú priaznivé ínhibičné účinky voľnej kyseliny na PDGF narušené vedľajšími účinkami katiónov. Farmaceutický prijateľné soli, vrátane solí alkalických kovov a kovov alkalických zemín, podľa predkladaného vynálezu, sú soli odvodené od nasledujúcich báz: hydridu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hlinitého, hydroxidu lítneho, hydroxidu horečnatého, hydroxidu zinočnatého, amoniaku, trimetylamoniaku, trietylamoniaku, etyléndiamínu, n-metyl-glukamínu, lyzínu, arginínu, ornitínu, cholínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu, chlórprokaínu, dietanolamínu, prokaínu,. nbenzylfenetylamínu, dietylamínu, piperazínu, tris(hydroxymetyl)aminometánu, hydroxidu tetrametylamóneho a podobne.
Soli peptidových zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s kovmi môžu byť získané reakciou hydridu, hydroxidu, uhličitanu alebo podobnej reaktívnej zlúčeniny vybraného kovu vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle so zlúčeninou vo forme voľnej kyseliny. Použitým vodným rozpúšťadlom môže byť voda alebo zmes vody a organického rozpúšťadla, výhodne alkoholu ako je metanol alebo etanol, ketónu ako je acetón, alifatického éteru ako je tetrahydrofurán alebo esteru ako je etylacetát. Takéto reakcie sú zvyčajne vykonané pri laboratórnej teplote, ale môžu byť, ak je to potrebné, vykonané pri zahrievaní.
Soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s amínmi môžu byť získané reakciou amínu vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle so zlúčeninou vo forme voľnej kyseliny. Použitým vodným rozpúšťadlom môže byť voda alebo zmes vody s alkoholom ako je metanol alebo etanol, étery ako je tetrahydrofurán alebo nitrily ako je acetonitril alebo ketóny ako je acetón. Aminokyselinové soli môžu byť pripravené rovnakým spôsobom.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť regenerované z adičných solí s bázami pri použití známych techník. Napríklad, pôvodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť regenerované z formy adičných solí s bázami reakciou s kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou.
Soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné tak ako aktívne zlúčeniny, ako aj pri prečistení zlúčenín, napríklad s využitím rozdielov rozpustnosti medzi soľou a pôvodnou peptidovou zlúčeninou, vedľajšími produktmi a/alebo východiskovými materiálmi, s použitím techník, ktoré sú v odbore dobre známe.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať centrá asymetrie. Tieto centrá asymetrie môžu byť nezávisle v R alebo S konfigurácii. Odborníkom v odbore bude zrejmé, že niektoré zlúčeniny vzorca I môžu mať geometrické izoméry. Medzi geometrické izoméry patrí cis a trans formy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, t. j. zlúčeniny obsahujúce alkenylová skupiny alebo substituenty na kruhovom systéme. Ďalej bicyklokruhové systémy zahŕňajú endoa exo-izoméry. Predkladaný vynález zahŕňa jednotlivé geometrické izoméry, stereoizoméry, enantioméry a ich zmesi.
Takéto izoméry môžu byť separované z ich zmesí pomocou známych techník, napríklad pri použití chromatografických techník a rekryštalizačných techník alebo môžu byť pripravené samostatne z vhodných izomérov ich medziproduktov, napríklad s použitím techník, ktoré sú tu opísané.
Východiskové materiály a medziprodukty sú pripravené pri použití známych techník, napríklad techník opísaných v referenčných príkladoch alebo ich známych chemických ekvivalentov alebo s použitím techník podľa predkladaného vynálezu.
Predkladaný vynález je ďalej charakterizovaný, ale nie obmedzený, nasledujúcimi ilustratívnymi príkladmi, ktoré opisujú prípravu zlúčenín podľa predkladajúceho vynálezu.
Ďalej nasledujúce príklady opisujú postupy použité na syntézu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: 3-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinolín
Do THF roztoku (30 ml) pri 0 °C sa pridá 3-hydroxy-6,7-dimetoxychinolín (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol), Ph3P (0,908 g, 3,46 mmol). Po dieloch sa pridáva dietylazodikarboxylát, pokiaľ si roztok zachováva tmavočervenú farbu (0,663 g, 3,81 mmol). Po 4 hodinách sa roztok koncentruje a zvyšok sa podrobí chromatografii (50 % EtOAc v hexánoch). Materiál sa rekryštalizuje z izopropanolu/hexánov ako HCl soľ vo forme bieleho pevného materiálu (t. t. 229 - 232 °C, dec.).
Príklad 2:2-anilino-6-izopropoxychinoxalín, hydrochloridová soľ
Do NaH (0,033 g, 0,84 mmol) pod argónom sa pridá 1 ml DMF. 2-anilino-6chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml DMF sa pridá po častiach. Po 30 minútach sa po kvapkách pridá 2-brómpropán a roztok sa počas 1,5 hodiny zahrieva na 50 °C. Chladná reakčná zmes sa utlmí vodou a rozdelí sa medzi EtOAc a H2O, premyje sa H2O (3x), soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa. Výsledný materiál sa podrobí chromatografii (30 % EtOAc/hexány) pri zisku 0,05 g dialkylovaného materiálu a 0,1 g titulnej zlúčeniny. Analytická vzorka HCl soli sa získa adíciou IPA (izopropanol)/HCI do roztoku voľnej bázy v Et2O/IPA pri zisku HCl soli (t. t. 205 - 210 ’C). Analýza vypočítaná pre C-i7Hi7N3O . HCl: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31; zistené: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09.
Príklad 3:2-cyklohexylamino-6,7-dimetoxychinoxalín
Do 0,3 g (1,34 mmol) 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu sa pridá približne 1 ml cyklohexylamínu. Zmes sa zahrieva cez noc pri 105 °C a ďalej 10 hodín pri 135 °C. Zmes sa rozdelí medzi CH2CI2 a nasýtený NaHCO3. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje sa. Výsledný sirup sa podrobí chromatografii (1 : 1 EtOAc: CH2CI2) pri zisku 0,265 g titulného materiálu ako svetlo hnedej pevnej substancie, s výťažkom 69 % (t. t. 188 - 189,5 °C). Analýza vypočítaná pre Ci6H2iN3O2: C, 66,88; H, 7,37; N, 14,62; zistené: C, 66,82; H, 7,28; N, 14,45.
S použitím štandardného reakčného protokolu uvedeného vyššie a pri použití vhodných východiskových materiálov sú pripravené nasledujúce zlúčeniny:
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-yl)amín (t. t. 171 - 173 °C). Analýza vypočítaná pre Ci6Hi8N3OCI: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83; zistené: C, 63,37; H, 5,91; N, 13,83.
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-yl)aniín (t. t. 146 - 147,5 °C). Analýza vypočítaná pre C16H18N3OCI: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83; zistené: C, 63,34; H, 5,93; N, 13,77.
bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetylchinoxalín-2-yl)amín (t. t. 155 - 157 °C). Analýza vypočítaná pre Ci7H2iN3: C, 76,37; H, 7,92; N, 15,72; zistené: C, 75,58; H, 7,55; N, 15,38.
2-cykloheptylamino-6,7-dimetoxychinoxalín (t. t. 134 - 136 °C). Analýza vypočítaná pre Ci7H23N3O2: C, 67,75; H, 7,69; N, 13,94; zistené: C, 67,80; H, 7,61; N, 13,77.
2-cyklopentylamino-6,7-dimetoxychinoxalín (t. t. 149 - 151 °C). Analýza vypočítaná pre Ci5Hi9N3O2: C, 65,91; H, 7.01; N, 15,37; zistené: C, 66,04; H, 6,96; N, 15,47.
2-cyklohexylamino-6-metoxychinoxalín (t. t. 242 - 248 °C).
Príklad 4: 3-aminocyklohexyl-6,7-dlmetoxychinolín
Do MeOH (3 ml) roztoku 4A práškovitého molekulového sita (0,11 g) pod argónom sa pridá 3-amino-6,7-dimetoxychinolín, hydrochloridová soľ (0,17 g,
0,68 mmol) a NaOMe (0,039 g, 0,71 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote a počas 30 minút a po častiach sa pridá cyklohexanón (0,074 ml, 0,71 mmol) a následne pyridín.bóran (0,072 ml., 0,071 mmol). Zmes sa mieša počas 4,5 hodiny a následne sa po častiach pridá 5N HCl (1,4 ml, 6,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 45 minút, potom sa silne alkalizuje s použitím 5N NaOH. Zmes sa rozdelí medzi EtOAc a H2O a vodná vrstva sa premyje EtOAc (2x). Kombinované organické vrstvy sa premyjú soľankou (1x), sušia sa (MgSO4), podrobia sa chromatografii (50 % EtOAc/hexány) a rekryštalizujú sa z EtOAc/hexánov pri zisku 0,112 g svetložltého pevného materiálu, s výťažkom 57 % (t. t. 164 - 165). Analýza vypočítaná pre C17H22N2O2: C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78; zistené: C, 71,45; H, 7,49; N, 9,80.
Príklad 5: 2-cyklohexylamino-6-metoxy-7-brómchinoxalín, hydrochloridová soľ
K 0,75 g (2,7 mmol) 7 : 1 zmesi 7-bróm-6-metoxychinoxalín-2-olu : 6-bróm7-metoxychinoxalín-2-olu v uzatvorenej skúmavke sa pridá 5 ml cyklohexylamínu. Reakčná zmes sa zahreje na 120 °C na čas 2 hodín. Cyklohexylamín sa odstráni pri redukovanom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc/H2O. Organická vrstva sa premyje H2O (2x), soľankou (1x) a suší sa (MgSO4). Výsledný materiál sa podrobí chromatografii (20 % a potom 30 % EtOAc/hexány) pri zisku 0,81 g hlavného produktu s výťažkom 88 %. Analytická vzorka sa získa premenou približne 0,13 g voľnej bázy na formu hydrochloridovej soli (t. t. 280 °C). Analýza vypočítaná na C15H18N3OBr . HCl: C, 48,34; H, 5,14; N, 11,27; zistené: C, 48,51; H, 4,98; N, 11,09.
I
Príklad 6: (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín, dihydrochloridová soľ a (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-ŕrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín, dihydrochloridová soľ
Zmes c/5/írans-(6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-(3-(R)-metylcyklohexyl)amínu pripravená redukčnou amináciou 3-amino-6,7-dimetoxychinolínu a 3-(R)metylcyklohexanónu je separovaná RP-HPLC. Obe vzorky sú znovu podrobené chromatografii (70 % EtOAc/hexány) pri zisku čistej voľnej bázy. Analytická vzorka každého izoméru je získaná oddelenou premenou voľných báz na amorfné a ľahko hygroskopické dihydrochloridové soli. 1H-NMR pri 500 MHz zodpovedá výslednému materiálu a LC/MS a FAB potvrdili, že M + H = 301 pre každý izomér.
Príklad 7: Cyklohex-3-enyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín
Do roztoku ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanolu (303 mg, 1 mmol) v 10 ml THF pri -78 °C sa pridá trifenylfosfín (524 mg, 2 mmol) a dietylazodikarboxylát (1 ml). Zmes sa mieša pri -78 °C počas jednej hodiny pred pridaním kyseliny 4-nitrobenzoovej (334 mg, 2 mmol). Po miešaní počas hodiny Pri
-78 °C sa zmes mieša počas ďalšej hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa koncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (éter) pri zisku 250 mg (87,7 %) cyklohex-3-enyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amínu.
Príklad 8: 2-anilino-6-chinoxalinol
Postupom, ktorý opísal Feutrill, G. I., Tet. Lett. 1970, 1327, sa arylmetyléter premení na fenolový derivát. Do 2-anilino-6-metoxychinoxalínu (0,27 g, 1,07 mmol) pod argónom v DMF sa pridá sodná soľ etántiolu (0,19 g, 2 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva pri 110 °C. Zmes sa koncentruje a rozdelí sa medzi EtOAc a H2O/5 % kyselina vínna tak, že pH vodnej vrstvy je približne 4. Organická vrstva sa premyje H2O (4x) a potom 2,5 % NaOH (4x). Alkalické vrstvy sa kombinujú, premyjú sa EtOAc (2x), znovu sa okyslia 5 % kyselinou vínnou a premyjú sa veľa dielmi EtOAc. Organické vrstvy sa kombinujú, premyjú sa soľankou, sušia sa (Na2SO4) a koncentrujú sa. Výsledná pevná látka sa podrobí
I chromatografii (50 % EtOAc/hexány). Analytická vzorka sa získa po triturácii materiálu Et2O, pri ktorej sa získa žltý prášok (t. t. 211 - 213 °C). Analýza vypočítaná pre Ci4HnN3O: C, 70,88; H, 4,67; N, 17,71; zistené; C, 70,64; H, 4,85; N, 17,58.
Príklad 9: fenyl-[6-(tetrahydrofurán-3-(R)-yl-oxy)chinoxalín-2-yl]amín
Do roztoku THF pri 0 °C pod argónom sa pridá 2-anilino-6-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofurán (0,086 ml, 1,3 mmol) a trifenylfosfín (0,31 g, 1,2 mmol. Po častiach sa pridá DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 1,5 hodiny. Zmes sa koncentruje a rozdelí sa medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyje H2O, soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa. Vzniknutý žltý olej sa podrobí chromatograf ii (50 % EtOAc/hexány) a odoberie sa v Et2O/IPA. Po kvapkách sa pridá roztok HCI/Et2O a výsledný červeno-oranžový prášok sa suší vo vákuu. Alkalické zložky sa z prášku odstránia miešaním v MeOH s premytím (3 x H2O, 5x MeOH) bázickou iónomeničovou živicou. Zmes sa mieša počas 30 minút, filtruje sa, koncentruje sa a rekryštalizuje sa z EtOAc/hexánov pri zisku výsledného materiálu v dvoch častiach (t. 1.173-175 ’C). Analýza vypočítaná pre C18H17N3O2: C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67; zistené: C, 70,19; H, 5,60; N, 13,66.
Príklad 10:2,7-bis-cyklohexyloxy-6-metoxychinoxalín
Do DMF roztoku (5 ml) NaH (0,32 g, 8 mmol) pod atmosférou argónu sa po kvapkách pridá cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 25 minút a následne sa po častiach pridá 2-chiór-6,7dimetoxychinoxalín. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri laboratórnej teplote, počas 2 hodín pri 90 °C a počas 1 hodiny pri 110 °C. Zmes sa ochladí, reakcia sa utlmí H2O a rozdelí sa medzi EtOAc/H2O. Organická vrstva sa premyje H2O a soľankou, suší sa (MgSO4) a podrobí sa chromatografii (10 % EtOAc/hexány) pri zisku voskovitej bielej pevnej látky (t t. 75 - 78 ’C). Analýza vypočítaná pre C21H2eN2O3: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86; zistené: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
í
Príklad 11: Cykiohexyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylmetyl)amín
Do 0,067 M roztoku 6,7-dimetoxy-2-chinoxalínkarboxaldehydu v 2:1 MeOH/1,2-dichlóretánu (7,5 ml., 0,5 mmol) sa pridá cyklohexylamín (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote, potom sa pridá NaBH4 (0,038 g, 1 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Zmes sa následne koncentruje a podrobí sa chromatografii (50 % EtOAc/hexány - približne 5 % MeOH v 50 % EtOAc/hexánoch). Olej s rozpustí v EtOAc/hexánoch a reaguje s HCl v EtOH. Výsledný roztok sa koncentruje a pevný materiál sa trituruje izopropanolom a po sušení vo vákuu pri 60 °C sa získa biely materiál v pevnom stave (t. t. 185 - 190 °C). Analýza vypočítaná pre C17H23N3O2 . HCI: C, 60,44; H, 7,16; N, 12,44; zistené: C, 60,48; H, 6,88; N, 12,07.
Príklad 12: (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-ŕrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín a (6,7dimetoxychinolín-3-yl)-c/s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín
Reakcia sa vykoná spôsobom uvedeným vyššie s použitím voľnej bázy 3amino-6,7-dimetoxychinolínu (0,32 g, 1,6 mmol) a (R)-(+)-3-metylcyklohexanónu (0,23 ml, 1,9 mmol). Výsledná zmes sa podrobí chromatografii (70 % EtOAc/hexány) a rekryštalizuje sa z EtOAc/hexánov pri zisku bieleho materiálu v pevnom stave (1:1 zmes cis a trans izomérov) (t. t. 153 - 160 °C). Analýza vypočítaná pre CieH24N2O2: C, 71,97; H, 8,05; N, 9,33. Zistené: C, 72,12; H, 7,85; N, 9,29.
S použitím štandardného reakčného protokolu uvedeného vyššie a s použitím vhodných východiskových materiálov sú pripravené nasledujúce zlúčeniny:
(6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-(3-metylcyklopentyl)amín (t. 1.106-109 °C). Analýza vypočítaná pre C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78;
zistené: C, 71,24; H, 7,56; N, 9,61.
Príklad 13: 3-(6,7-dimetoxychinolín-3-ylamino)-2,2-dimetylpropán-1 -ol
Reakcia sa vykoná spôsobom ako v príklade 11. Do MeOH roztoku 4A práškových molekulových sít (0,35 g) pod argónom sa pridá 3-amino-6,7dimetoxychinolín (0,32 g, 1,6 mmol) a 2,2-dimetyl-3-hydroxypropionaldehyd (0,19 g, 1,9 mmol). Výsledná zmes sa podrobí chromatografii (3 % MeOH/CHCb) pri zisku 0,10 g materiálu, ktorý sa rozdelí medzi CH2CI2/10 % NaOH. Organická vrstva sa premyje 10 % NaOH, H2O a soľankou, potom sa suší (MgSO4) a rekryštalizuje sa z EtOAc/hexánov pri zisku svetlo oranžovej pevnej látky (t. t. 170
- 173,5 °C). Analýza vypočítaná pre C16H22N2O3: C, 66,18; H, 7,64; N, 9,65. Zistené: C, 66,11; H, 7,49; N, 9,33.
S použitím štandardného reakčného protokolu uvedeného vyššie a s použitím vhodných východiskových materiálov sú pripravené nasledujúce zlúčeniny:
(6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-izobutylamín (t. t. 158 - 162 °C). Analýza vypočítaná pre C15H20N2O2: C, 69,20; H, 7,74; N, 10,76; zistené: C, 69,06; H, 7,82; N, 11,01.
Príklad 14: Cyklohexyl-(6-metoxy-7-morfolín-4-ylchinoxalín-2-yl)amín
Tento postup je upraveným postupom, ktorý opísal Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118: 7215. Do roztoku 2-cyklohexylamino-6-metoxy-7-brómchinoxalínu (0,1 g, 0,3 mmol) v toluéne pod atmosférou argónu sa pridá tercbuioxid sodný (0,04 g, 0,42 mmol), S-(-)-BINAP (kat., 0,001 g) a bis(dibenzylidénacetón)-paládium (kat., 0,001 g). Reakčná zmes sa zahrieva pri 80 ’C cez noc. Zmes sa ochladí, riedi sa Et2O, filtruje sa, koncentruje sa podrobí sa chromatografii (50 % EtOAc/hexány). Materiál sa rekryštalizuje z EtOAc/hexánov pri zisku žltého pevného materiálu, v dvoch dieloch (t. t. 164 169 °C). Analýza vypočítaná pre CigH26N4O2: C, 66,64; H, 7,65; N, 16,36; zistené: C, 66,60; H, 7,60; N, 16,51.
Príklad· 15: ŕrans-4-(7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-amino)cyklohexanol a trans-4(6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-amino)cyklohexanol
Do reakčnej banky opatrenej Dean-Starkovým odlučovačom a chladičom sa pod atmosférou argónu pridá 6:1 2,7-dichlór-6-metoxychinoxalín: 2,6-dichlór-7metoxychinoxalín (0,30 g, 1,3 mmol) a ŕrans-4-aminocyklohexanol (0,35 g, 3 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri 170 °C počas približne 10 hodín, potom sa koncentruje a dva razy sa vykoná chromatografia, (7 % MeOH/CHCI3 a potom 5 % MeOH/CHCI3). Materiál sa rekryštalizuje z EtOAc/hexánov pri zisku svetlo žltého pevného materiálu (t. t. 144 - 147 eC). Analýza vypočítaná pre C19H26N4O2. 0,4 H2O: C, 57,20; H, 6,02; N, 13,34; zistené: C, 57,21; H, 5,97; N, 13.08. ’H-NMR analýza ukázala, že materiál je 2:1 zmesou frans-4-(7-chlór-6-metoxychinoxalín2-amino)cyklohexanolu a ŕrans-4-(6-chlór-7-metoxychinoxalín-2amino)cyklohexanolu.
Príklad 16: ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol
Trans-4-aminocyklohexanol (0,11 g, 2 ekv.) a 2-chlór-6,7dimetoxychinoxalín (0,1 g, 1 ekv.) sa kombinujú a počas 4-8 hodín sa zahrievajú pri 160 - 180 °C. Tmavohnedá suspenzia sa filtruje a koncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na kolóne eluovanej 3 % metanolom/metylchloridom pri zisku materiálu vo forme žltého prášku, s 1.1. 119 123 °C. Analýza vypočítaná pre Ci6H2,N3O3: C, 62,33; H, 7,05; N, 13,63; zistené. C, 62,35; H, 7,09; N, 13,18.
Zlúčenina môže byť rekryštalizovaná nasledujúcim spôsobom. Z 0,2 g žltého prášku v zmesi 2,5 ml vody a 1,25 ml metanolu sa po zahrievaní pri teplote spätného toku získa jasne oranžovo zafarbený roztok. Horúci roztok sa nechá stáť a postupne ochladzovať. Oranžovo sfarbené kryštály v tvare ihličiek sa odoberú filtráciou a sušia sa vo vysokom vákuu pri zisku žltého materiálu v pevnej forme (t. 1.119-120 °C).
Alternatívne sú HCI soli titulnej zlúčeniny pripravené nasledujúcim spôsobom. Do roztoku ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanolu v izoprôpanole sa pridá pri 0 °C roztok HCI. Zmes sa mieša počas 15 minút pred filtráciou. Získaná pevná látka sa suší vo vysokom vákuu pri zisku ŕrans-4-(6,7dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanolu, hydrochloridovej soli. Analýza vypočítaná pre CieHaCII^Os . 1,2 H2O: C, 53,19; H, 6,80; N, 11,63; Cl, 9,81; zistené: C, 53,14; H, 6,85; N, 11,24; Cl, 10,28.
Alternatívne je síranová soľ titulnej zlúčeniny pripravená nasledujúcim spôsobom: v typickom postupe je ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2ylamino)cyklohexanol rozpustený v acetóne alebo v inom vhodnom organickom rozpúšťadle so zahrievaním až do 45 ’C, podľa potreby. Do výsledného roztoku sa opatrne pridá H2SO4 (1 ekv., 1 M roztok) pri rýchlom miešaní. Takto pripravená soľ sa odoberie a suší sa pri zisku síranu s výťažkom > 80 %.
Príklad 17: (±)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín
Postup A: Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (5 g, 22,3 mmol) a (±)-exonorbornyl-2-amínu (10 g, 90 mmol) sa zahrieva cez noc pri 160 - 180 ’C. Tmavohnedý zvyšok sa rozpustí v 200 ml metylénchloridu a premyje sa 1N NaOH (50 ml). Organická vrstva sa suší cez síran horečnatý a potom sa filtruje. Zvyšok sa po koncentrovaní podrobí chromatografii na silikagéli eluovanom hexánom/etylacetátom (80 %) pri zisku požadovaného materiálu ako žltej pevnej látky, ktorá môže byť rekryštalizovaná v metanole.
Postup B: Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (9 g, 40,1 mmol) a (±)-exonorbornyl-2-amínu (5,77 g, 52 mmol), t-butoxidu sodného (4,22 g, 44 mmol), 2,2'bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftylu (BINAP, 120 mg) a bis(dibenzylidénacetón)paládia Pd(dba)2, 40 mg v 80 ml toluénu sa zahrieva počas 8 hodín pri 80 ’C. Pridá sa ďalší diel BINAP (60 mg) a Pd(dba)2 (20 mg) a zmes sa zahrieva pri 100 ’C cez noc. Po nariedení 200 ml metylénchloridu sa reakčná zmes premyje 1 N NaOH (100 ml). Organická vrstva sa suší cez síran horečnatý a potom sa filtruje. Zvyšok sa po koncentrovaní podrobí chromatografii na silikagéli eluovanom hexánom/etylacetátom (80 %) pri zisku požadovaného materiálu ako svetlo žltej pevnej látky. (t. 1.188 - 189 ’C). Analýza vypočítaná pre C17H21N3O3: C, 68,0; H, 7,07; N, 14.04; zistené. C, 68,18; H, 7,03; N, 14,03.
I 1
Nasledujúce zlúčeniny sú pripravené obdobným spôsobom z vhodných počiatočných materiálov s použitím postupu A.
exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín (t. t. 175 -177’ C). Analýza vypočítaná pre C17HigN3O2. H2O: C, 60,94; H, 6,56; N, 13,78; zistené: C, 66,98; H, 6,62; N, 12,73.
cyklohexyl-(6,8-dimetylchinoxalín-2-yl)amín (MS m/z: 255 (M+)). Analýza vypočítaná pre Ci6H21N3: C, 75,26; H, 8,29; N, 16,46; zistené: C, 75,08; H, 8,28; N, 15,86.
endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín (t. t. 79 - 82 °C).
(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(4-metoxycyklohexyl)amín (t. t. 58 - 68 eC). Analýza vypočítaná pre C17H23N3O3.0,5 H2O: C, 62,56; H, 7,41;, N, 12,87; zistené. C, 62,53; H, 7,22; N, 12,22.
exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6-metoxychinoxalín-2-yl)amín (t. t. 98 -100 °C). Analýza vypočítaná pre C16H19N3O: C, 71,35; H, 7,11; N, 15,60; zistené: C, 70,38; H, 7,03; N, 15,05.
Príklad 18: Exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín
Zmes exo-2-norborneolu (223 mg, 2 mmol) a NaH (60 %, 100 mg, 2,5 mmol) v 10 ml bezvodého THF sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 0,5 hodiny pred pridaním 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (336 mg, 1,5 mmol). Výsledná zmes ša ďalej zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Zvyšok sa po filtrácii a koncentrovaní podrobí chromatografii na silikagéli (50 % éter/hexány) pri zisku požadovaného materiálu vo forme bielej pevnej látky (t. t. 135 - 137 °C). Analýza vypočítaná pre Ci7H2oN203: C, 67,98; H, 6,71; N, 9,33; zistené. C, 67,96; H, 6,762; N, 9,19.
S použitím štandardného reakčného protokolu uvedeného vyššie a s použitím vhodných východiskových materiálov sú pripravené nasledujúce zlúčeniny:
2-(bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dÍmetoxychinoxalín (t. t. 147 -148’C).
endo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín (t. 1.110-111 ’C).
Exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín (t. 1.108 -110 ’C). Analýza vypočítaná na C17H18N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; zistené: C, 68,54; H, 6,23; N, 9,27.
2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín (t. t. 93 - 95 ’C). Analýza vypočítaná na Ci7H18N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39, zistené: C, 68,32; H, 5,98; N, 9,25.
2-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín (t. 1.104 -106 ’C).
2-cyklopentyltio-6,7-dimetoxychinoxalín (t. t. 123 - 124 ’C). Analýza vypočítaná na CiSHi8N2O2S: C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65; zistené: C, 61,90; H, 6,02; N, 9,48.
6,7-dimetoxy-2-cyklopentyloxychinoxalín (t. t. 87 - 89 ’C). Analýza vypočítaná na C15H18N2O3: C, 65,68; H, 6,61; N, 10,21;
zistené: C, 65,63; H, 6,52; N, 10,13.
2-cyklopentylmetyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín (t. t. 99- 102 eC). Analýza vypočítaná na C16H20N2O3: C, 66,65; H, 6,99; N, 9,72; zistené: C, 66,66; H, 7,03; N, 9,70.
6,7-dimetoxy-2-tetrahydropyrán-4-oxychinoxalín (t. t. 155 -158 eC). Analýza vypočítaná na Ci5H18N2O4: C, 62,06; H, 6,25; N, 9,65; zistené: C, 62,26; H, 6,27; N, 9,67.
exo,exo-6,7-dimetoxy-2-(5,6-epoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-yloxy)chinoxalín (t 1.173-175 °C).
Príklad 19: Kyselina c/s/ŕraz7S-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexánkarboxylová
Zmes kyseliny c/s/ŕrans-4-hydroxycyklohexánkarboxylovej (144 mg, 1 mmol) a NaH (60 %, 160 mg, 4 mmol) v bezvodom THF/DMF (10 ml/2 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny pred pridaním 2-chlór-6,7dimetoxychinoxalínu (225 mg, 1,0 mmol). Výsledná zmes sa ďalej zahrieva pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje na pH 5 a extrahuje sa etylacetátom (2x50 ml). Kombinované organické roztoky sa sušia cez síran horečnatý a filtrujú sa. Po koncentrovaní sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli (etylacetát nasledovaný metanolom) pri zisku požadovaného materiálu vo forme bielej pevnej látky (t. t. 90 - 93 °C). Analýza vypočítaná na Ci7H20N2Os. 0,5 H2O: C, 59,89; H, 6,19; N, 8,22; zistené. C, 59,91; H, 6,62; N, 7,90.
Príklad 20: 6,7-dimetoxy-2-(4-metoxycyklohexyloxy)chinoxalín
Zmes c/s/ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanolu (170 mg, 0,56 mmol) a NaH (60 %, 22,4 mg, 0,56 mmol) v bezvodom THF/DMF (10 ml/2 ml) sa mieša pri teplote 0 °C počas 10 minút pred pridaním etyljodidu (50 μΙ, 0,56 mmol). Po miešaní počas 4 hodín pri laboratórnej teplote sa reakcia utlmí vodou (0,5 ml) a koncentruje sa. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (2 x 20 ml) a kombinované organické roztoky sa premyjú soľankou (5 ml). Po koncentrovaní sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli (30 % etylacetát/hexán) pri zisku 80 mg (45 %) požadovaného materiálu (t. t. 85 - 90 °C).
Príklad 21: 3-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín-1-oxid
Zmes 2-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalínu (110 mg, 0,38 mmol) a perkyseliny meta-chlórbenzoovej (70 %, 113 mg, 0,46 mmol) v 10 ml metylénehloridu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 dňa. Po filtrácii sa zvyšok koncentruje a podporí sa chromatografiou na silikagéli (20 % etylacetát/hexán) pri zisku požadovaného materiálu, (t. t 167 -169 eC). Trans-4(6,7-dimetoxy-4-oxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol (t. t. 220 - 222 °C) sa pripraví obdobne. Analýza vypočítaná na C16H21N3O4.0,2 H2O: C, 59,42; H, 6,69;
N, 12,99; zistené: C, 59,43; H,6,64; N, 12,95.
Príklad 22; (1 R, 2R, 4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2yl)amín (±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín z príkladu 17 sa rozdelí na chirálnej HPLC kolóne (Chirapac AD, 25 x 2 cm, 60 % heptán/40 % etanol s 10 mM kyseliny (1S)-(+)-gáforsulfónovej, 12 ml/min) a titulný materiál sa získa ako prvý eluát. Získané frakcie sa kombinujú a premyjú sa 50 ml 1N NaOH pred sušením (MgS04). Roztok sa po filtrácii koncentruje na rotačnej vákuovej odparke a suší sa vo vysokom vákuu. Získa sa žltá pevná látka [a]d 20 + 19,5 °(C =
O, 20, CH2CI2), (t. t. 184 -186 °C). Analýza vypočítaná na Ci7H21N3O2.0,3 H2O: C, 66,90; H, 7,15; N, 13,77; zistené: C, 66,86; HÍ 7,01; N, 13,86.
Príklad 23: (1 S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2yl)amín
i) (±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín z príkladu 17 sa rozdelí na chirálnej HPLC kolóne (Chirapac AD, 25 x 2 cm, 60 % heptán/40 % etanol s 10 mM kyseliny (1S)-(+)-gáforsulfónovej, 12 ml/min) a titulný materiál sa získa ako druhý eluát. Získané frakcie sa kombinujú a premyjú sa 50 ml 1N NaOH pred sušením (MgSO4). Roztok sa po filtrácii koncentruje na rotačnej vákuovej odparke a suší sa vo vysokom vákuu. Získa sa žltá pevná látka. [a]d 2° + 19,5°(C = 0,22, CH2CI2), (t. t. 185 -187 °C).
ii) Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (462 mg, 2,06 mmol) a (1S,2S,4R)norbornyl-2-amínu (300 mg, 2,7 mmol), t-butoxidu sodného (220 mg, 2,3 mmol), BINAP (9 mg) a Pd(dba)2 (3 mg) v 10 ml toluénu sa zahrieva cez noc pri 80-100 °C. Suspenzia sa podrobí chromatografii na silikagéli eluovanom hexánom/etylacetátom (60 %) pri zisku 370 mg (60 %) požadovaného materiálu ako žltej pevnej látky, ktorá má rovnaký retenčný čas ako prvý eluát vo vyššie uvedenej chirálnej HPLC. [α]/° + 19,5 °C (C =0,19, CH2CI2).
Príklad 24: 2-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-2-azabicyklo[2.2.1]oktán-3-ón
2-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-ón (228 mg, 2,3 mmol) sa rozpustí v zmesi THF/DMF (5 ml/3 mi) a reaguje s NaH (60 %, 184 mg, 4,6 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri 60 °C počas 0,5 hodiny pred pridaním 2-chlór-6,7dimetoxychinoxalínu (344 mg, 1,5 mmol). Po zahrievaní cez noc pri 80 °C sa reakčná zmes koncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (50 % etylacetát/hexán) pri zisku 164 mg (23 %) žitého pevného materiálu (t. t. 158-159 °C).
Príklad 25: Metyl ester kyseliny c/s/ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2ylaminô)cyklohexánkarboxylovej
Do roztoku 2-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-2-azabicykio[2.2.2]oktán-3-ónu (100 mg, 0,32 mmol) v 10 ml metanolu sa pridá čerstvo pripravený roztok NaOMe/metanolu (54 mg, 1 mmol) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodiny a potom sa koncentruje. Na extrakciu s použije metylénchlorid a potom sa vykoná sušenie cez síran horečnatý. Po filtrácii a koncentrovaní s zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli (40 % etylacetát) pri zisku 85 mg (77 %) métyl esteru kyseliny c/s/ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2ylamino)cyklohexánkarboxylovej ako svetlo žltého pevného materiálu (t. t. 68 - 80 °C).
Príklad 26: Kyselina c/s/ŕrans^-Ce.ľ-dimetoxychinoxalín^-ylaminoJcyklohexánkarboxylová
Ak sa NaOMe v postupe opísanom vyššie nahradí NaOH, potom sa 2-(6,7dimetoxychinoxalín-2-yl)-2-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-ón premení na kyselinu c/s/frans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovú.
Príklad 27: Metyl ester kyseliny c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2ylamino)cyklohexánkarboxylovej a metyl ester kyseliny ŕrans-4-(6,7dimetoxychlnoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovej
Metyl ester kyseliny c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovej [MS m/z: 345 (M*)] a metyl ester kyseliny trans-4-(Q,7dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovej [MS m/z: 345 (M*)] sa separujú na preparatívnej TLC z esterov kyseliny cis/trans-4-{Q,7dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovej s 65 % etylacetátom/hexány ako prvý a druhý eluát, v príslušnom poradí.
Príklad 28: 7rans-4-[7-metoxy-6-(2-morfolín-4-yletoxy)chinoxalín-2-ylaminojcyklohexanol a ŕrans-4-[6-metoxy-7-(2-morfolín-4-yletoxy)chinoxalín-2-ylamino]cyklohexanol a I
Titulná zlúčenina sa pripraví Mitsunobuovou reakciou 6-hydroxy-7-metoxy-2chlórchinoxalínu: 7-(2-morfolín-4-yletoxy)-6-metoxy-2-chlórchinoxalínu a 2(morfolín-4-yl)etanolu pri použití postupu podľa príkladu 1 a reakciou výsledného 6-(2-morfolín-4-yletoxy)-7-metoxy-2-chlórchinoxalínu: 7-(2-morfolín-4-yletoxy)-6metoxy-2-chlórchinoxalínu a ŕra/7S-4-amino-cyklohexanolu s použitím postupu podľa príkladu 11.
Príklad 29: Kyselina 2-[2-(ŕrans-4-hydroxycyklohexylamino)-7-metoxychinoxalín6-yloxyl]-1-octová a kyselina 2-[2-(ŕrans-4-hydroxycyklohexylamino)-6metoxychinoxalín-7-yloxyl]-1-octová
Titulná zlúčenina sa pripraví dealkyláciou 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2ylamino)cyklohexanolu s použitím sodnej soli etántiolu v DMF ako je to opísané v príklade 8, a potom sa vykoná alkylácia s kyselinou brómoctovou za prítomnosti bázy, ako je to opísané vo všeobecnom postupe 6.
Príklad 30: 2-[2-(frans-4-hydroxycyklohexylamino)-7-metoxychinoxalín-6-yloxyl]Ν,Ν-dimetylacetamid a 2-[2-(ŕrans-4-hydroxycyklohexylamino)-6metoxychinoxalín-7-yloxyl]-N,N-dimetylacetamid
Titulná zlúčenina sa pripraví aminolýzou zlúčeniny príkladu 29 s použitím dimetylamínu.
Príklad 31: (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín a jeho cis a trans izoméry
Zlúčeniny sa najskôr pripravia ako zmes cis a trans izomérov. Pripravia sa z cyklohexylamínu získaného redukciou oxímu 3-(R)-metylcyklohexanónu, a potom nasleduje reakcia amínu s 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínom pri štandardných podmienkach. Analytická vzorka pre každý izomér sa získa pomocou preparatívnej RP-HPLC. 1H-NMR 300 MHz a MS zodpovedajú obidvom štruktúram, aj keď relatívne stereochemické usporiadanie pre cyklohexylový uhlík nesúci dusík nemohlo byť definitívne stanovené.
Príklad 32: Metyl-c/s/ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2yloxy)cyklohexánkarboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví esterifikáciou materiálu z príkladu 19 s použitím štandardných techník na získanie titulnej zlúčeniny. T. t. 130 - 132 “C. Analýza vypočítaná na C^H^Os: C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09. Zistené: C, 62,60; H, 6,55; N, 7,89.
Medziprodukt - príklad 1:4-bróm-5-metoxybenzén-1,2-diamín, dihydrochlorid
Do roztoku EtOAc (50 ml) a 5-bróm-4-metoxy-2-nitrofenylamínu (2,5 g, 10 mmol) pod atmosférou argónu sa pridá 5 % Pd/C (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenuje pri 50 psi počas 1 hodiny. Zmes sa filtruje cez celit do roztoku HCI/IPA/EtOAc a vložka sa premyje ďalším EtOAc. Výsledná zrazenina sa odfiltruje pri zisku bieleho pevného materiálu.
Medziprodukt - príklad 2: 7-bróm-6-metoxychinoxalín-2-ol a 6-bróm-7metoxychinoxalín-2-ol
Do roztoku MeOH (15 ml) pod atmosférou argónu sa pridajú rozpustené NaOH pelety (0,86 g, 21 mmol) a 4-bróm-5-metoxybenzén-1,2-diamín, dihydrochlorid (2,7 g, 9,3 mmol). Zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa po častiach pridá roztok 45 % etylglyoxylátu v toluéne (2,7 g, 12 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny a potom sa ochladí. Pridá sa voda a suspenzia sa filtruje. Výsledný pevný materiál sa postupne premyje H2O, MeOH, IPA a Et2O pri zisku žltého prášku.
Medziprodukt - príklad 3: 7-bróm-2-chlór-6-metoxychinoxalín a 6-bróm-2-chlór-7metoxychinoxalín ‘ ' I
Do zmesi 7-bróm-6-metoxychinoxalín-2-olu a 6-bróm-7-metoxychinoxalín-2olu (1 g, 3,9 mmol) sa pridá POCI3 (5 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1 hodiny, potom sa naleje na ľadovú vodu, filtruje sa a premyje sa vodou pri zisku svetlo hnedého pevného materiálu. Pomer 7-bróm-2chlór-6-metoxychinoxalínu : 6-bróm-2-chlór-7-metoxychinoxalínu je podľa 1HNMR približne 7:1.
Medziprodukt - príklad 4: 5-chlór-4-metoxy-2-nitroanilín
Do roztoku N-(5-chlór-4-metoxy-2-nitrofenyl)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) v 5N HCl (20 ml) sa pridá 1,4-dioxán (10 ml) a zmes sa mieša pri 60 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje a rozdelí sa medzi EtOAc/2N NaOH. Vodné vrstvy sa premyjú EtOAc (3x), soľankou, sušia sa (MgSO4), absorbujú sa na silikagéli a podrobia sa chromatografii (70 % EtOAc/hexány) pri zisku oranžového prášku.
Medziprodukt - príklad 5: 4-chlór-5-metoxybenzén-1,2-diamín, dihydrochlorid
Do roztoku EtOAc (25 ml) a 5-chlór-4-metoxy-2-nitrofenyiamínu (1,6 g, 7,9 mmol) pod atmosférou argónu sa pridá 5 % Pd/C (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenuje pri 50 psi počas 1 hodiny. Zmes sa filtruje pod N2 cez celit do roztoku 1N HCI/Et2O v EtOAc a vložka sa premyje ďalším EtOAc. Výsledná zrazenina sa odfiltruje pri zisku bieleho pevného materiálu.
Medziprodukt - príklad 6: 7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-ol a 6-chlór-7metoxychinoxalín-2-ol
Do roztoku 4-chlór-5-metoxybenzén-1,2-diamín, dihydrochloridu (1,8 g, 7,2 mmol) v EtOH (15 ml) pod atmosférou argónu sa pridá TEA (2,5 ml, 18 mmol). Zmes sa mieša počas 20 minút a potom sa po častiach pridá roztok 45 % etylglyoxylátu v toluéne (2,1 g, 9,3 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na laboratórnu teplotu, zahrieva sa pri teplote spätného toku počas 1,5 hodiny a potom sa ochladí. Pridá sa voda a suspenzia sa filtruje a postupne sa premyje H2O, IPA a Et2O pri zisku žltého prášku. Produkt sa pred použitím niekoľkokrát
I azeotrópuje s toluénom a suší sa vo vákuu.
Medziprodukt - príklad 7: 2,7-dichlór-6-metoxychinoxalín a 2,6-dichlór-7metoxychinoxalín
Do zmesi 7-bróm-6-metoxychinoxalín-2-olu a 6-bróm-7-metoxychinoxalín-2olu (1 g, 4,7 mmol) pod sušiacim uzáverom z CaCI2 sa pridá POCI3 (5 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 30 minút, potom sa naleje na chladný nasýtený roztok NaHCO3, filtruje sa a premyje sa vodou pri zisku pevného materiálu. Pomer 2,7-dichlór-6-metoxychinoxalínu : 2,6-dichlór-7metoxychinoxalínu je podľa 1H-NMR približne 6:1.
Medziprodukt - príklad 8: (1 S,2S,4R)-norbomyl-2-amín (3a): Do roztoku R-(+)-endo-norborneolu (2,24 g, 20 mmol) v 20 ml THF pri -78 °C sa pridá trifenylfosfín (6,55 g, 25 mmol), ftalimid (3,68 g, 25 mmol) a dietylazodikarboxylát (4,4 ml, 28 mmol). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa koncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (20 % etylacetát/hexán) pri zisku 4,6 g (95 %) (1S,2S,4R)-2-bicyklo[2.2.1]hept-2yl-izoindol-1,3-diónu.
(3b): Zmes (1S,2S,4R)-2-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-diónu (1,2 g, 5 mmol) a monohydratovaného H2NNH2 (300 mg, 6 mmol) v 10 ml metanolu sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 4 hodín a potom sa koncentruje do sucha. Na extrakciu sa použije metylénchlorid (2 x 100 ml) a pevný materiál sa odstráni filtráciou. Po odparení metylénchloridu sa získa 300 mg (54 %) (1 S,2S,4R)-norbornyl-2-amínu.
Medziprodukt - príklad 9: exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-amín
Exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-amín sa pripraví rovnakým postupom, ako je postup uvedený v medziproduktovom príklade 12 z 5-norbornén-2-olu cez všestranný medziprodukt exo-2-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-ylizonindol-1,3-dión.
i t
Medziprodukt - príklad 10: 2-metyl-6,7-dimetoxychinoxalín
Titulná zlúčenina sa pripraví s použitím adaptácie techniky, ktorú opísal Tamao et al., Tetrahedron. 1982, 38: 3347 - 3354. Do THF roztoku pod atmosférou argónu sa pridá 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalín (5 g, 26 mmol) a NiCI2 (dppp) (0,14 g, 0,26 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a po častiach sa pridá 3 M roztok MeMgBr v Et2 O (13 ml, 39 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu, mieša sa počas hodiny a potom sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 1,5 hodiny. Zmes sa ochladí, utlmí sa 10 % HCI, mieša sa počas 10 minút, alkalizuje sa 5 % NaOH. Do reakčnej zmesi sa pridá CH2CI2 a H2O a zmes sa mieša cez noc. Pridajú sa ďalšie CH2CI2, H2O a NaCl a zmes sa filtruje. Výsledný roztok sa naleje do oddeľovacieho lievika a vodné vrstvy sa premyjú 3 x CH2CI2. Organické vrstvy sa kombinujú, premyjú sa soľankou, sušia sa (MgSO4), koncentrujú sa na silikagéli a podrobia sa chromatografii (50 % - 80 % EtOAc/hexány) pri zisku oranžového pevného materiálu (výťažok 49 %).
Medziprodukt - príklad 11: 6,7-dimetoxy-2-chinoxalínkarboxaldehyd
Do reakčnej nádoby sa pod atmosférou argónu pridá 1,4-dioxán (20 ml), 2metyl-6,7-dimetoxychinoxalín (1,09 g, 5,3 mmol) a SeO2 (1,8 g, 16 mmol). Zmes sa zahrieva pri 100 °C počas 2 hodín 45 minút, ochladí sa a filtruje sa cez celit. Vložka sa premyje EtOAc a CH2CI2. Výsledný roztok sa koncentruje, odoberie sa v MeOH/CH2Ci2, vnesie sa do silikagélovej kolóny a podrobí sa chromatografii (30 % EtOAc/CH2CI2) pri zisku špinavobieleho pevného materiálu (73 % výťažok).
Medziprodukt - príklad 12: (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát
Exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-ón a exo-6acetoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-ón sa získajú z bicyklo[2.2.1]hepta-2-diénu s použitím postupu, ktorý opísal R. Gagnon (J. Chem. Soc. Perkin trans 1, 1505, 1995) drobnými modifikáciami.
I
Do roztoku exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-ónu (350 mg, 2,08 mmol) v 10 ml THF pri laboratórnej teplote sa pridá 1M roztok bóranu/THF (1,2 ml, 1,2 mmol). Zmes sa mieša počas 0,5 hodiny a potom sa pri 0 °C utlmí metanolom (3 ml) a 1N HCI (1,5 ml). Etylacetát (3 x 30 ml) sa použije na extrakciu a materiál sa suší cez síran horečnatý. Po filtrácii a koncentrovaní sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli pri zisku (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptán2-olu.
Do roztoku (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-olu (350 mg, 2,06 mmol) v THF (10 ml) sa pridá ftalimid (454 mg, 3,09 mmol), trifenylfosfin (810 mg, 3,09 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,49 ml, 3,09 mmol) pri 0 °C. Reakčná zmes sa nechá cez noc stáť a potom sa zahustí na rotačnej vákuovej odparke a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne (20 % etylacetát/hexán) pri zisku požadovaného materiálu ako žltej pevnej látky.
Zmes vyššie uvedeného pevného materiálu (300 mg, 1 mmol) a hydrazínu (0,126 ml, 2,2 mmol) v 5 ml metanolu sa zahrieva počas 6 hodín pri teplote spätného toku. Po odstránení metanolu sa na extrakciu zvyšku použije dichlórmetán (3 x 30 ml). Po koncentrovaní rozpúšťadiel sa získa (exo,exo)-5acetoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát (127 mg, 75 %), ktorý sa použije v kopulačnej reakcii bez ďalšieho prečistenia.
Obdobným spôsobom sa z príslušných východiskových materiálov získajú (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát, (2endo,6exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1 ]heptán-2-acetát a (2exo,6exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1 ]heptán-2acetát.
Medziprodukt - príklad 13: 2-metoxy-4,5-diaminofenol, dihydrochlorid
Titulná zlúčenina .sa pripraví hydrogenáciou 2-metoxy-4,5-dinitrofenolu postupom, ktorý opísal Ehrlicht et al., J. Org., Chem., 1947, 12, 522.
Medziprodukt - príklad 14: 7-hydroxy-6-metoxychinoxalín-2-ol a 6-hydroxy-7metoxychinoxalín-2-ol
Titulné zlúčeniny sa pripravia zo 4-metoxy-5-hydroxybenzén-1,2-diamínu, dihydrochloridovej soli, reakciou s NaOH a etylglyoxalátom, s použitím postupu opísaného v medziproduktovom príklade 2.
Medziprodukt - príklad 15: 7-hydroxy-6-metoxy-2-chlórchinoxalín a 6-hydroxy-7metoxy-2-chlórchinoxalín
Titulné zlúčeniny sa pripravia zo 7-hydroxy-6-metoxychinoxalín-2-olu a 6hydroxy-7-metoxychinoxalín-2-olu, reakciou s POCI3l s použitím postupu opísaného v medziproduktovom príklade 3.
Zlúčeniny vzorca I, ako sú tu opísané, inhibujú proliferáciu buniek a/alebo produkciu medzibunkovej hmoty a/alebo pohyb buniek (chemotaxiu) prostredníctvom inhibície aktivity PDGF-R tyrozín-kinázy. Veľa ochorení je spôsobených buď nekontrolovanou reprodukciou buniek alebo nadprodukciou medzibunkovej hmoty alebo zle regulovanou programovanou smrťou buniek (apoptózou). Tieto ochorenia postihujú rôzne typy buniek a patria medzi ne ochorenia ako je napríklad leukémia, nádory, glioblastóm, psoriáza, zápalové ochorenia, ochorenia kostí, fibrotické ochorenie, ateroskleróza a stavy po angiopiastike koronárnych, femorálnych alebo renálnych artérií, fibroproliferatívne ochorenia ako je artritída, pľúcna fibróza, obličková a pečeňová fibróza. Konkrétne bola opísaná účasť PDGF a PDGF-R na vzniku istých typov nádorov ako sú mozgové nádory, karcinóm vaječníkov, karcinóm hrubého čreva, karcinóm prostaty, karcinóm pľúc, Kaposiho sarkóm a malígny melanóm. Ďalej, k stavom s deregulovanou proliferáciou buniek dochádza po koronárnom bypasse. Predpokladá sa, že inhibícia aktivity tyrozín-kinázy je použiteľná na kontrolu nekontrolovanej reprodukcie buniek alebo nadprodukcie medzibunkovej hmoty alebo zle regulovanej programovej bunkovej smrti (apoptózy).
Predkladaný vynález sa dotýka modulovania a/alebo inhibície bunkovej signalizácie, proliferácie buniek a/alebo produkcie medzibunkovej hmoty a/alebo pohybu* buniek (chemotaxie), kontroly abnormálneho rastu buniek a bunkovej zápalovej odpovede. Presnejšie sa predkladaný vynález dotýka použitia substituovaných chinolínových a chinoxalínových zlúčenín, ktoré selektívne inhibujú diferenciáciu, proliferáciu, produkciu medzibunkovej hmoty, chemotaxiu alebo uvoľnenie mediátorov tým, že účinne inhibujú tyrozín-kinázovú aktivitu receptora pre doštičkový rastový faktor (PDGF-R).
Iniciácia autofosforylácie, t. j. fosforylácie receptora na rastový faktor samotného, a fosforylácia intracelulárnych substrátov, sú niektoré biochemické deje, ktoré sú obsiahnuté v bunkovej signalizácii, bunkovej proliferácii, produkcii medzibunkovej hmoty, chemotaxii a uvoľňovania mediátorov.
Vzhľadom na účinnú inhibíciu Lck tyrozín-kinázovej aktivity sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu tiež použiteľné na liečbu rezistencie na transplantáciu a autoimunitných ochorení, ako je reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza a systémový lupus erythematosus, na liečbu rejekcie transplantátu, reakcie štepu proti hostiteľovi, na liečbu hyperproliferatívnych ochorení ako sú nádory a lupienka a na liečbu ochorení, pri ktorých sú bunky vystavené pôsobeniu protizápalových signálov, ako je astma, zápalové črevné ochorenie a pankreatitída. Pri liečbe rezistencie na transplantáciu môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použité buď profylaktický alebo na liečbu nežiadúcich reakcií ľudského subjektu voči transplantovanému orgánu alebo tkanivu. Pri profylaktickom podávaní sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávajú pacientovi alebo transplatovanému orgánu alebo tkanivu počas transplantácie. Profylaktická terapia môže zahrňovať aj podávanie lieku po transplantácii alebo pred akýmikoľvek príznakmi nežiadúcich reakcií na transplantát. Pri podaní zlúčenín pri liečbe nežiadúcich reakcií sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané priamo pacientovi na liečbu rezistencie na transplantáciu po objavení prvých príznakov svedčiacich o rezistencii.
V ďalšom aspekte vynález obsahuje spôsob liečby ochorenia u pacienta, kde uvedené ochorenia môžu byť zmiernené alebo im môže byť zabránené podaním inhibítora tyrozín-kinázovej aktivity PDGF-R a/alebo Lck tyrozínkinázovej aktivity, ako sú napríklad ochorenia uvedené vyššie, kde uvedený spôsob' obsahuje podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo prostriedku obsahujúceho zlúčeninu vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny vzorca I pacientovi.
Tu uvedený opis sa dotýka tak profylaktickej terapie, ako aj terapie existujúceho ochorenia.
Predkladaný vynález obsahuje aj farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľné množstvo aspoň jednej zlúčeniny vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič, napríklad pomocné činidlo, rozpúšťadlo, poťah a excipient.
V praxi môžu byť zlúčeniny alebo prostriedky podľa predkladaného vynálezu podávané rôznym spôsobom, napríklad inhalačné, lokálne, rektálne alebo orálne, najlepšie sú podávané orálne. Presnejšie spôsoby podávanie zahŕňajú intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intraokulárne, intrasynoviálne, črevné, peritoneálne, transepiteliálne vrátane transdermálneho, očné, sublinguálne, bukálne, dermálne, okulárne, inhalačné nosné podanie a podanie v aerosóle.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené vo formách umožňujúcich podanie najvýhodnejším spôsobom a vynález sa dotýka aj farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu, ktorá je vhodná na použitie ako liek pre pacienta. Tieto prostriedky môžu byť pripravené bežnými technikami, s použitím jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných pomocných činidiel alebo prísad. Pomocné činidlá zahŕňajú - okrem Iného - rozpúšťadlá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Prostriedky môžu byť pripravené vo forme tabliet, piluliek, granúl, práškov, vodných roztokov alebo suspenzií, injekčných roztokov, elixírov alebo sirupov a môžu obsahovať jedno alebo viacero činidiel vybraných zo skupiny obsahujúcej sladidlá ako je sacharóza, laktóza, fruktóza, sacharín alebo NutrasweetR, ochucovadlá ako je pepermintový olej, olej zozimozeleňa alebo čerešňová alebo pomarančová príchuť, farbivá alebo stabilizačné činidlá ako je .metyl alebo propylparabén.
I
Voľba vehíkula a obsah aktívnej zložky vo vehikule sú všeobecne určené rozpustnosťou a chemickými vlastnosťami materiálu, vybraným spôsobom podania a pravidlami farmaceutickej praxe. Napríklad, na prípravu tabliet, piluliek, kapsúl a podobne môžu byť použité prísady ako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a činidlá podporujúce rozpadavosť ako je škrob, kyselina alginová a niektoré komplexy silikagélov v kombinácii s klznými činidlami ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a mastenec. Na prípravu kapsúl je výhodné použiť laktózu a kvapalné nosiče, ako sú polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Rôzne iné materiály môžu byť prítomné ako poťahy alebo môžu inak modifikovať fyzikálnu formu dávkovej jednotky. Napríklad môžu byť tablety, pilulky alebo kapsuly potiahnuté šelakom, cukrom alebo oboma materiálmi. Vodné suspenzie môžu obsahovať emulgačné činidlá alebo činidlá, ktoré pomáhajú suspendovaniu. Tiež môžu byť použité rozpúšťadlá ako je sacharóza, etanol, polyoly ako je polyetylénglykol, propylénglykol a glycerol a chloroform a jeho zmesi. Okrem toho, aktívna zložka môže byť obsiahnutá v prípravkoch a v prostriedkoch so spomaleným uvoľňovaním.
Pri orálnom podaní môže byť aktívna zložka podaná, napríklad s inertným rozpúšťadlom alebo s asimilovateľným jedlým nosičom alebo môže byť uzatvorená v kapsule z mäkkej alebo tuhej želatíny alebo môže byť stlačená do tabliet alebo môže byť podávaná priamo s potravou alebo môže byť zmiešaná s prísadou a použitá vo forme požívateľných tabliet, bukálnych tabliet, pastiliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oblátok a podobne.
Pri parenterálnom podávaní môžu byť použité emulzie, suspenzie alebo roztoky zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v rastlinných olejoch, ako je napríklad sezamový olej, podzemnicový olej alebo olivový olej alebo vodné organické roztoky ako je voda a propylénglykol, injikovateľné organické estery ako je etyloleát, rovnako ako sterilné vodné roztoky ich farmaceutický prijateľných solí. Injekčné formy musia byť natoľko kvapalné, aby mohli byť podávané injekčnou striekačkou a správna tekutosť môže byť udržiavaná napríklad použitím poťahov ako je lecitín, použitím vhodnej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím surfaktantov. Predĺžená absorpcia injekčných prostriedkov môže byť dosiahnutá napríklad pomocou činidiel spomaľujúcich absorpciu, ako je napríklad monostearan hlinitý a želatína. Roztoky solí zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú najmä vhodné na podávanie intramuskulárnou alebo subkutánnou injekciou. Roztoky aktívnych zlúčenín vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli môžu byť pripravené vo vode vhodným miešaním so surfaktantom ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzie môžu byť pripravené aj v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach a olejoch. Vodné roztoky, vrátane roztokov solí v čistej destilovanej vode, môžu byť použité na intravenózne podávanie s podmienkou, že ich pH je vhodne upravené, že sú riadne pufrované a že sú urobené izotonickými pomocou vhodného množstva glukózy alebo chloridu sodného a že sú sterilizované zahrievaním, ožiarením, mikrofiltráciou a/alebo rôznymi antibakteriálnymi a antimykotickými činidlami, napríklad parabénmi, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou, timerozalom a podobne.
Sterilné injekčné roztoky sú pripravené inkorporovaním aktívnej zlúčeniny v požadovanom množstve vhodného rozpúšťadla s rôznymi ďalšími prísadami uvedenými vyššie, podľa toho, ako je to nutné, a potom filtračnou sterilizáciou. Všeobecne sú disperzie pripravené zapracovaním rôznych sterilizovaných aktívnych zložiek do sterilného vehikula, ktoré obsahuje základné dispergačné médium a vybrané ďalšie zložky. V prípade sterilných práškov na prípravu sterilných injekčných roztokov sú výhodnou metódou prípravy vákuové sušenie a lyofilizácia, pri ktorých sa zo sterilného filtrovaného roztoku získa prášok obsahujúci aktívny materiál plus ďalšie vybrané prísady.
Môžu byť použité prostriedky na lokálne podávanie, ako sú gély (vodné alebo alkoholové), krémy a masti, obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež zapracované v géli alebo v matrici na aplikáciu v náplasti, ktorá umožní kontrolované uvoľňovanie zlúčenín cez transdermálnu bariéru.
Na inhalačné podávanie môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu rozpúšťané alebo suspendované vo vhodnom nosiči na použitie v nebulizéri alebo aerosólovej suspenzii alebo roztoku alebo môžu byť absorbované alebo absorbované na vhodnom pevnom nosiči na použitie v inhalátore suchého prášku.
Pevné prostriedky na rektálne podávanie zahŕňajú čapíky vyrobené známymi technikami a obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu vzorca I.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené aj spôsobom, ktorý zabraňuje rýchlemu vylúčeniu zvaskulárneho (arteriálneho alebo venózneho) riečiska prúdením a/alebo difúziou, čo zvýši čas prítomnosti vírusových častíc v mieste pôsobenia. Na predĺženie uvoľňovania môže byť použitá periadventitiálna zásoba zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Jedným takým výhodným depom na podanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môže byť kopolymérová matrica, napríklad tvorená etylén-vinylacetátom alebo polyvinylalkoholovým gélom obklopeným Silastic vrstvou. Alternatívne môže byť zlúčenina podľa predkladaného vynálezu uvoľňovaná lokálne zo silikónového polyméru implantovaného v tunica adventitia.
Alternatívnym prístupom na minimalizáciu vylučovania zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu počas perkutánneho, transvaskulárneho podávania je použitie nedifusibilných mikročastíc uvoľňujúcich liečivo. Mikročastice môžu byť tvorené rôznymi syntetickými polymérmi, ako je napríklad polylaktid alebo prirodzenými materiálmi, ako sú napríklad proteíny alebo polysacharidy. Takéto mikročastice umožňujú úpravu premenných, vrátane celkovej dávky lieku a kinetiky jeho uvoľňovania. Mikročastice môžu byť účinne injikované do arteriálnej alebo venóznej steny prostredníctvom porézneho balónikového katétra alebo balónikového stentu a sú zadržované v stene cievy a periadventitíáfnom tkanive počas najmenej 2 týždňov. Prostriedky a spôsoby na lokálne, intrávaskulárne podávanie terapeutických činidiel sú uvedené v článku, ktorý publikoval Reissen et al., (J. Am. Coli. Cardiol. 1994, 23:1234 -1244), ktorý je tu uvedený ako odkaz.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať aj hydrogél, ktorý je pripravený z akéhokoľvek biologicky kompatibilného alebo netoxického (homo- alebo hetero-) polyméru, ako je hydrofilný polymér kyseliny polyakrylovej, ktorý môže pôsobiť ako hubovitý materiál absorbujúci liek. Takéto polyméry boli opísané napríklad v prihláške WO 93/08845, obsah ktorej je tu uvedený ako odkaz. Niektoré z nich, najmä tie, ktoré sú získané z etylén a/alebo propylénoxidu, sú komerčne dostupné.
Na použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na liečbu patologických stavov spojených s hyperproliferatívnymi ochoreniami môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané rôznymi spôsobmi. Na liečbu restenózy sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané priamo do cievnej stény pomocou balónika na angioplastiku, ktorý je potiahnutý hydrofilným filmom (napríklad hydrogélom), ktorý je potiahnutý hydrofilným filmom (napríklad hydrogélom), ktorý je nasýtený zlúčeninou alebo pomocou akéhokoľvek iného katétra obsahujúceho infúznu komôrku na zlúčeninu, ktorá môže byť takto aplikovaná presne do liečeného miesta a umožňuje lokálne a účinné uvoľnenie zlúčeniny v mieste, kde sú liečené bunky. Tento spôsob liečby umožňuje rýchle dosiahnutie kontaktu liečených buniek so zlúčeninou.
Spôsob liečby podľa predkladaného vynálezu výhodne obsahuje podávanie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu do liečeného miesta. Napríklad, prostriedok obsahujúci hydrogél môže byť umiestnený priamo na povrchu liečeného tkaniva, napríklad počas chirurgického zákroku. Výhodne je hydrogél umiestnený vo vybranom mieste vo vnútri cievy pomocou potiahnutia katétra, napríklad balónikového katétra a jeho aplikáciou na stenu cievy, výhodne počas angioplastiky. Vo veľmi výhodnom uskutočnení je nasýtený hydrogél aplikovaný v mieste aplikácie pomocou balónikového katétra. Balónik môže byť chránený ochrannou vrstvou počas posúvania do cieľovej cievy, aby sa minimalizovali straty počas zavádzania katétra do riečiska.
V inom uskutočnení vynálezu je zlúčenina podľa predkladaného vynálezu podávaná pomocou perfúzneho balónika. Tieto perfúzne balóniky, ktoré umožňujú zachovanie prietoku krvi a preto znižujú riziko ischémie myokardu pri nafúknutí balónika tiež umožňujú lokálne podávanie zlúčeniny pri normálnom tlaku po relatívne dlhý čas, viac ako 20 minút, čo môže byť nutné na optimálny účinok. Alternatívne môže byť použitý balónikový katéter s kanálikmi („chanelled bailoon angioplasty catheter“, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Tento katéter sa skladá zbežného balónika pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálikov, ktoré sú perfundované nezávislým lúmenom s ďalším infúznym ústím. Rôzne typy balónikových katétrov, ako sú dvojité balóniky, porózne balóniky, mikroporózne balóniky, balóniky s kanálikmi, balónikové stenty a hydrogélové katétre, ktoré môžu byť všetky použité na vykonanie predkladaného vynálezu, sú opísané v Reissen et al., (1994), ktorý je tu uvedený ako odkaz.
Použitie perfúzného balónikového katétra je veľmi výhodné, pretože výhody dlhší čas nafúknutého balónika, ktoré je spôsobené ľahkým posúvaním a miestna špecificita hydrogélu, sú dosiahnuté súčasne.
Iným aspektom predkladaného vynálezu sú farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu a poloxamér, ako je Poloxamér 407, čo je netoxický, biologicky kompatibilný polyol, ktorý je komerčne dostupný (BASF, Parsippany, NJ).
Poloxamér impregnovaný zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu môže byť deponovaný priamo na povrch liečeného tkaniva, napríklad počas chirurgického zákroku. Poloxamér má v podstate rovnaké výhody ako hydrogél, ale má nižšiu viskozitu.
Použitie balónikového katétra s kanálikmi s poloxamérom impregnovaným zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu je veľmi výhodné. V tomto prípade sú výhody dlhšieho času nafúknutia balónika, ktoré je spôsobené ľahkým posúvaním, a miestna špecificita poloxaméru, dosiahnuté súčasne.
Percento aktívnej zložky v prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môže byť rôzne, ale je potrebné, aby aktívna zložka tvorila takú časť, že môže byť dosiahnutá vhodná dávka. Samozrejme môže byť v približne rovnakom čase podávaných niekoľko jednotiek dávkovej formy. Použitá dávka môže byť určená lekárom alebo kvalifikovaným zdravotníkom a záleží na požadovanom terapeutickom efekte, spôsobe podávania, trvania liečby a na stave pacienta. Dávky u dospelých sú zvyčajne v rozmedzí od približne 0,001 do približne 50, lepšie od približne 0,001 do približne 5 mg/kg telesnej hmotnosti pri inhalačnom podávaní, v rozmedzí od približne 0,01 do približne 100, lepšie od približne 0,1 do približne 70, ešte lepšie od 0,5 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a v rozmedzí od približne 0,001 do približne 10, lepšie od približne 0,01 do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri intravenóznom podávaní. V každom prípade sú dávky určené faktormi špecifikovanými pre konkrétneho liečeného pacienta, ako je vek, hmotnosť, celkový zdravotný stav a iné charakteristiky, ktoré môžu ovplyvňovať účinnosť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny/prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané tak často, ako je potrebné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. Niektorí pacienti môžu reagovať rýchlo na vyššie alebo nižšie dávky a môžu pre nich byť vhodné oveľa slabšie udržiavacie dávky. Pre druhých pacientov môže byť vhodná dlhodobá liečba 1-4 dávkami za deň, čo je závislé na fyziologických požiadavkách každého pacienta. Zvyčajne je aktívna zložka podávaná orálne 1 až 4-krát denne. Samozrejme existujú pacienti, u ktorých nie je nutné podávanie viac ako jedna alebo dve dávky za deň.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené aj na použitie spoločne s inými terapeutickými činidlami alebo súčasne s použitím terapeutických techník na liečbu stavov, ktoré môžu byť zlepšené aplikáciou zlúčenín vzorca, ako sú napríklad nasledujúce postupy.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité na liečbu restenózy po angiopiastike s použitím akéhokoľvek prostriedku ako je napríklad balóniková, ablačná alebo laserová technika. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité na liečbu restenózy vzniknutej po umiestnení stentu do cievneho riečiska buď ako 1) primárna liečba cievneho bloku alebo 2) v prípade, že angioplastika využívajúca akýkoľvek prostriedok zlyhá pri spriechodňovaní artérie. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané orálne, parenterálne alebo lokálne s použitím akéhokoľvek prostriedku alebo ako poťah na stente.
Zíúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité pri liečbe restenózy v kombinácii s akýmkoľvek antikoagulačným, antidoštičkovým, antitrombotickým alebo profibrinolytickým činidlom. Často sú pacienti súčasne liečení pred, počas a po intervenčnom zákroku činidlami z týchto tried, buď z dôvodu bezpečnosti vykonania intervenčného zákroku alebo z dôvodov prevencie škodlivých účinkov súvisiacich s tvorbou trombu. Príklady antikoagulačných, antidoštičkových, antitrombotických a profibrinolytických činidiel sú akékoľvek prípravky heparínu, heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, pentasacharidy, antagonisty receptorov pre fibrinogén, inhibítory trombínu, inhibítory faktora Xa alebo inhibítory faktora Vila.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité s akýmkoľvek antihypertenzným činidlom alebo s činidlami ovplyvňujúcimi metabolizmus lipídov alebo cholesterolu pri liečbe restenózy alebo aterosklerózy súčasne s liečbou hypertenzie alebo aterosklerózy. Príklad činidiel, ktoré sú používané na liečbu hypertenzie, sú zlúčeniny nasledujúcich tried: beta-blokátory, ACE inhibítory, antagonisty vápnikového kanálika a antagonisty alfa-receptora. Príklady činidiel používaných na liečbu vysokých hladín cholesterolu alebo deregulovaných hladín lipidov sú zlúčeniny známe ako inhibítory HMGCoA reduktázy, fibráty.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité na liečbu rôznych foriem nádorov, buď samostatne alebo v kombinácii so známymi zlúčeninami na liečbu nádorov.
Je potrebné si uvedomiť, že vynález zahŕňa kombinácie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s jedným alebo viacerými činidlami z vyššie uvedených terapeutických tried.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú veľké farmakologické aktivity v testoch opísaných v literatúre, o ktorých sa predpokladá, že korelujú s farmakologickou aktivitou u ľudí a iných cicavcov. Nasledujúce výsledky farmakologických testov in vitro a in vivo sú typické pre charakterizovanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Príprava farmaceutických prostriedkov a farmakologické testy
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú veľkú aktivitu ako inhibítory proteín tyrozín-kinázy a majú terapeutickú hodnotu ako činidlá inhibujúce proliferáciu buniek na liečbu niektorých stavov, ako je psoriáza, ateroskleróza a restenóza. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú schopné modulovania a/alebo inhibície bunkovej signalizácie a/alebo proliferácie buniek a/alebo produkcie medzibunkovej hmoty a/alebo chemotaxie a/alebo bunkovej zápalovej odpovede a môžu byť použité na prevenciu alebo oddialenie výskytu takýchto stavov alebo na inú liečbu takýchto stavov.
Na určenie účinnosti zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú použité farmakologické testy opísané vyššie, ktoré sú v odbore známe a o ktorých sa predpokladá, že korelujú s farmakologickou aktivitou u cicavcov. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli testované v týchto rôznych testoch a získané výsledky podporujú ich aktivitu v ovplyvňovaní bunkovej diferenciácie. Usudzuje sa, že výsledky týchto testov poskytujú dostatočné informácie pre odborníkov vo farmácii a lekárskej chémii na stanovenie parametrov na používanie študovaných zlúčenín v jednom alebo viacerých spôsoboch liečby, ktoré sú tu opísané.
1. ELISA test autofosforylácie PDGF-R tyrozín-kinázy
Uvedený test je vykonaný spôsobom, ktorý opísal Dolle et al., (J. Med. Chem. 1994, 37: 2627), ktorý je tu uvedený ako odkaz, s výnimkou, že boli použité bunkové lyzáty získané z buniek hladného svalu ľudskej aorty (HAMSC), ako je opísané ďalej.
2. Všeobecný postup testu mitogenézy
a) Bunková kultúra
Bunky hladkého svalu ľudskej aorty (pasáž 4 - 9) sa umiestnia na 96jamkovú platňu v podpornom kultivačnom médiu s hustotou 6 000 buniek/jamka a
I kultivujú sa počas 2-3 dní. Pri približne 85 % konfluencii je rast buniek zastavený bezsérovým médiom (SFM).
b) Test mitogenézy
Po 24 hodinách sérovej deprivácie je médium odstránené a nahradené testovanou zlúčeninou/vehikulom v SFM (200 pg/jamka). Zlúčeniny sú solubilizované v DMSO pre bunkovú kultúru v koncentrácii 10 mM a ďalšie riedenia sú vykonané v SFM.
Po 30 minútach preinkubácie so zlúčeninou sú bunky stimulované PDGF v koncentrácii 10 ng/ml. Merania sú vykonávané dvojmo so stimulovanými a nestimulovanými jamkami pre každú koncentráciu zlúčeniny.
Po 4 hodinách sa pridá 1 pCi 3H-tymidínu/jamka.
• Kultivácia sa skončí 24 hodín po pridaní rastového faktora. Bunky sa spracujú trypsínom a zhromaždia sa na filtračnej vrstve s použitím automatizovaného zariadenia na oddelenie buniek (Wallac Machll96). Filtračná vrstva sa číta v scintilačnom počítači (Wallac Betaplast) na stanovenie DNA s inkorporovanou značkou.
3. Test chemotaxie
Bunky hladkého svalu ľudskej aorty (HASMC) v skorších pasážach sa získajú z ATCC. Bunky sa kultivujú v Clonetic SmGM 2 Single-Quots médiu a použijú sa bunky s pasážou 4-10. Pri 80 % konfluencii buniek sa do média pridá fluorescentná sonda, calcein AM (5 mM, Molecular Próbe) a bunky sa inkubujú počas 30 minút. Po premytí HEPES pufrovaným salinickým roztokom sa bunky spracujú trypsínom a neutralizujú sa MCDB 131 pufrom (Gibco) s 0,1 % BSA, 10 mM glutamínu a 10 % fetálnym hovädzím sérom. Po centrifugovaní sa bunky raz alebo niekoľkokrát premyjú a resuspendujú sa v rovnakom pufri bez fetálneho hovädzieho séra v koncentrácii 30 000 buniek/50 ml. Bunky sa inkubujú s rôznymi * koncentráciami zlúčeniny vzorca I (konečná koncentrácia DMSO = 1 %) počas 30 minút pri 37 °C. Pre štúdie chemotaxie sa použijú 96-jamkové modifikované Boydenové komôrky (Neuprobe, Inc.) a polykarbonátová membrána s veľkosťou pórov 8 mm (Poretic, CA). Membrána je potiahnutá kolagénom (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufri s a bez zlúčeniny vzorca I sa umiestnia v spodnej komôrke. Do hornej komôrky sa umiestnia bunky (30 000) s a bez inhibítora. Vykoná sa inkubácia buniek počas 4 hodín. Filtračná membrána sa odstráni a bunky na hornej strane membrány sa odstránia. Po sušení sa stanoví fluorescencia na membráne s použitím Cytofluor II (Millipore) pri excitačnej/emisnej vlnovej dĺžke 485/530 nm. V každom pokuse je priemerná migrácia buniek stanovená zo šiestich meraní. Percento inhibície je určené z kontrolných hodnôt získaných pri použití DMSO. Z päťbodovej krivky závislosti inhibície od koncentrácie sú vypočítané hodnoty IC50· Výsledky sú uvedené ako priemer ± SEM z piatich takýchto pokusov.
4. Prečistenie EGF-receptora
EGF-receptor je prečistený spôsobom, ktorý opísali Yarden a Schlesinger. A431 bunky sú kultivované v skúmavkách s plochou 80 cm2 do konfluencie (2 x 107 buniek na skúmavku). Bunky sú dva razy premyté PBS a zberajú sa s PBS obsahujúcom 11,0 mmol EDTA (1 hodina pri 37 °C) a sú centrifugované pri 600 g počas 10 minút. Bunky sa solubilizujú v 1 ml chladného solubilizačného pufra (50 mmol HEPES pufra, pH 7,6, 1 % Triton-X-100, 150 mM NaCI, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotinínu, 25 mmol benzamidínu, 5 mg/ml leupeptínu a 10 mg/ml sójového trypsínového inhibitora) na 2 x 107 buniek počas 20 minút pri 4 ’C. Po centrifugovaní pri 100 000 g počas 30 minút je supernatant zavedený do WGA-agarózovej kolóny (100 ml živice na 2 x 107 buniek) a vykoná sa trepanie počas 2 hodín pri 4 ’C. Neabsorbovaný materiál sa odstráni a živica sa dva razy premyje HTN pufrom (50 mmol HEPES, pH 7,6, 0,1 % Triton X-100, 150 mmol NaCI), dva razy sa premyje HTN pufrom obsahujúcim 1 M NaCI a dva razy sa premyje HTNG pufrom (50 mmol HEPES, pH 7,6, 0,1 % Triton X-100, 150 mmol NaCI a 10 % glycerol). EGF receptor sa eluuje vsádzkovým spôsobom s HTNG pufrom, ktorý obsahuje 0,5 MN-acetyl-D-glukózamín (200 ml na 2 x 107 buniek). Eluovaný materiál sa uskladní v alikvótach pri -70 ’C a pred použitím sa riedi TMTNG pufrom (50 mmol Tris-Mes pufra, pH 7,6, 0,1 % Triton X-100, 150 mmol NaCI a-10 % glycerol).
5. Inhibícia autofosforylácie EGF-R
A431 bunky sa kultivujú do konfluencie na tkanivových kultivačných diskoch potiahnutých ľudským fibronektínom. Po dvojitom premytí ľadovo chladným PBS sa bunky lyžujú pridaním 500 ml/disk lyzačného pufra (50 mmol HEPES pufra, pH
7,5, 150 mM NaCI, 1,5 mmol MgCI2, 1 mmol EGTA, 10 % glycerol, 1 % Triton X100, 1 mmol PMSF, 1 mg/ml aprotinínu, 1 mg/ml leupeptínu) a vykoná sa inkubácia počas 5 minút pri 4 °C. Po stimulácii EGF (500 mg/ml, 10 minút pri 37 °C) sa vykoná imunoprecipitácia s anti-EGF-R (Ab 108) a autofosforylačná reakcia (50 ml alikvóty, 3 mCi [g-^pjATP) vzorky sa uskutoční v prítomnosti 2 alebo 10 mM zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu počas 2 minút pri 4 °C. Reakcia sa skončí pridaním horúceho vzorkového pufra na elektroforézu. Po autoradiografii sa vykoná SDS-PAGE analýza (7,5 % els.) a reakcia je kvantifikovaná denzitometrickým snímaním róntgenového filmu.
a) Bunková kultúra
Bunky označené HER 14 a K721A sa pripravia transfekciou NIH3T3 buniek (kloň 2.2) (od C. Fryling, NCI, NIH), ktorým chýbajú endogénne EGF-receptory, DNA konštrukty obsahujúce prirodzený EGF-receptor alebo mutantný EGFreceptor bez tyrozín-kinázovej aktivity (v ktorom je Lys 721 vo väzobnom mieste pre ATP nahradený Ala). Všetky bunky sa kultivujú v DMEM s 10 % teľacím sérom (Hyclone, Logan, Utah).
6. Selektivita vs. PKA a PKC je určená s použitím komerčných kitov:
a. Pierce Colorimetric PKA Assay Kit, Spinzyme Formát
Stručný protokol:
PKA enzým (hovädzie srdce) 1 U/testovacia skúmavka Kemptide peptidový substrát (značený farbivom) minút pri 30 °C
Absorbancia pri 570 nm
I «
b. Pierce Colorimetric PKA Assay Kit, Spinzyme Formát
Stručný protokol:
PKA enzým (mozog krýs) 0,025 U/testovacia skúmavka Neurogranin peptidový substrát (značený farbivom) minút pri 30 °C
Absorbancia pri 570 nm.
7. Meranie inhibície aktivity p56lck tyrozín-kinázy
Inhibícia aktivity p56tek tyrozín-kinázy je určená postupom, ktorý je opísaný v
U. S. patente č. 5714493, ktorý je tu uvedený ako odkaz.
Alternatívne je inhibícia aktivity tyrozín-kinázy stanovená nasledujúcim spôsobom. Substrát (substrát obsahujúci tyrozín, Biot-(p-Ala)3-Lys-Val-Glu-Lyslle-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2), rozpoznávaný p56Ick, 1 μΜ) je najskôr fosforylovaný v prítomnosti alebo za absencie danej koncentrácie testovanej zlúčeniny, s použitím daného množstva enzýmu (enzým je produkovaný expresiou p56lck génu v kvasinkovom konštrukte) prečisteného z klonovaných kvasiniek (prečistenie enzýmu je vykonané klasickou technikou) v prítomnosti ATP (10 μΜ), MgCI2 (2,5 mM), MnCI2 (2,5 mM), NaCl (25 mM), DTT (0,4 mM) v HEPES 50 mM, pH 7,5, počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Celkový reakčný objem je 50 μΙ a reakcie sú uskutočnené na čiernej 96-jamkovej fluórplatni. Reakcia je ukončená pridaním 150 μΙ ukončovacieho pufra (100 mM HEPES, pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/l) obsahujúceho vybranú protilátku proti tyrozínu značenom Europium kryptátom (PY20-K) v koncentrácii 0,8 μ g/ml a alofykokyanínom značený streptavidín (XL665) v koncentrácii 4 pg/ml. Značenie streptavidínu a protilátok proti tyrozínu vykonala firma Cis-Bio International (France). Zmes sa odčítava na Packard Discovery počítači, ktorý je schopný merať časovo rozlíšený homogénny prenos fluorescencie (excitácia pri 337 nm, odčítanie pri 620 nm a 665 nM). Pomer signálu pri 665 nm a 620 nm meria koncentráciu fosforylovaného tyrozínu. Nulová hodnota je získaná pri nahradení enzýmu pufrom. Špecifický signál je rozdiel medzi pomerom získaným bez inhibítora pomerom s nulovou hodnotou. Vypočíta sa percento špecifického signálu. ICso sa vypočíta z dvojitého vykonania pokusov pre 10 koncentrácií inhibítora s použitím Xllit softvéru. Referenčná hodnota je hodnota získaná s použitím staurosporínu (Sigma) a má IC5o 30 ± 6 nM (n = 20).
Výsledky získané v týchto pokusoch dokazujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú použiteľnú inhibičnú aktivitu na tyrozín-kinázu receptorov pre PDGF alebo na p56lck tyrozín-kinázu a preto majú terapeutickú hodnotu. Výsledky vyššie uvedených farmakologických testov môžu byť použité na určenie dávky a spôsobu podávania na vybranú terapiu.
Predkladaný vynález môže byť uskutočnený inými špecifickými spôsobmi, bez odchýlenia sa od rozsahu predkladaného vynálezu.

Claims (96)

1. Zlúčenina vzorca I:
kde
X je Li alebo l_2Z2;
Ľ1 je (CR3aR3b)r alebo (CR3aR3b)m-Z3-(CR3-aR3-b)n;
L2 je (CR3aR3b)p-Z4-(CR3 aR3 b)q alebo etenyl;
Zi je CH alebo N;
Z2 je voliteľne substituovaný cykloalkyl, voliteľne substituovaný cykloalkenyl, voliteľne substituovaný heterocyklyl alebo voliteľne substituovaný heterocyklenyl;
Z3 je O, NR4l S, SO alebo SO2;
Z4 je O, NR4| S, SO alebo SO2 alebo väzba; m je 0 alebo 1;
n je 2 alebo 3, a n + m = 2 alebo 3;
p a q sú nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4 a p + q = 0, 1,2, 3 alebo 4, ak je Z4 väzba ap + q = 0,1,2 alebo 3, ak je Z4 iný ako väzba;
r je 2, 3 alebo 4;
R1a a R1b znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahŕňajúcu voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, voliteľne substituovaný aryloxy, voliteľne substituovaný heteroaryloxy, kyano, RsReN- alebo acylRsN- alebo je jeden z Ría a Rw vodík alebo halogén a druhý je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, voliteľne substituovaný aryloxy, voliteľne substituovaný heteroaryloxy, kyano, R5R6N- alebo acylR5N-;
Ric znamená skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný aryl, voliteľne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy, voliteľne substituovaný aryloxy, voliteľne substituovaný heteroaryloxy, halogén, kyano, R5ReN- alebo acylRsN;
R3a, Rab, R3 a 3 Rs b sú nezávisle vodík alebo alkyl;
R4 je vodík, alkyl alebo acyl; a
Rs a Re sú nezávisle vodík alebo alkyl alebo tvoria R5 a Rs spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, azaheterocyklyl alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú soľ.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
Li je (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3 b)n;
Ľ2 je (CR3aR3b)pZ4“(CR3 aR3 b)q;
Z2 je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej voliteľne substituovaný cykloalkyl, voliteľne substituovaný cykloalkenyl alebo voliteľne substituovaný heterocyklyl;
Z4 je O a NR4; m je 0;
n je 2 alebo 3; p + q = 0 alebo 1;
Ria a Rw znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahŕňajúcej voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy, nebo RsReN-, alebo je jeden z R1a a R1b vodík alebo halogén a druhý je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy alebo RsReN-;
R1c znamená skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, voliteľne substituovaný alkyl alebo voliteľne substituovaný alkoxy;
R3a, R3b, R3a a R3 b sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl;
R4 je vodík; a
R5 a Rs tvoria spoločne s dusíkom na ktorý sú viazané, azaheterocyklyl, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú soľ.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
X je ί2Ζ2;
L2je (CR3aR3b)p-Z4-(CR3-,R3 b)q;
Z2 je voliteľne substituovaný cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný cykloalkenyl;
Z3 je 0 a NR4;
P je 0;
q je 0 alebo 1;
Ria a R1b znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahŕňajúcej voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyloxy, voliteľne substituovaný heterocyklyloxy alebo je jeden z Ria a R1b vodík alebo halogén;
R1c je vodík;
R3 a a R3b sú nezávisle vodík; a
R4 je vodík; alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde L1 je nižší alkyl.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z1 je CH.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z1 je N.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z2 je voliteľne substituovaný cykloalkyl.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z2 je voliteľne substituovaný monocyklický cykloalkyl.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z2 je metylcyklopentyl alebo metylcyklohexyl.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z2 je multicyklický cykloalkyl.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z2 je [2.2.1]bicykloheptanyl (norbornyl) alebo [2.2.2]bicyklooktanyl.
12. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z2 je voliteľne substituovaný cykloalkenyl.
13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z2 je cyklopentyl alebo cyklohexenyl.
14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z2 je [2.2.1]blcykloheptenyl (norbornenyl) alebo [2.2.2]bicyklooktenyl.
15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde p a q sú 0.
16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde p + q = 1.
17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je 0.
18. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je 0 a p a q sú 0.
19. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4je0ap + q = 1.
20. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je NR4.
21. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je NR4 a p a q sú 0.
22. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je NR4 a m + n = 1.
23. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je S.
24. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je S a p a q sú 0.
25. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je S a p + q = 1.
26. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1a a R1b sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej voliteľne hydroxylom substituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyloxy alebo je jeden z R1a a R1b vodík alebo halogén.
27. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ru a Rib sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej heterocyklylkarbonyloxy a voliteľne substituovaný nižší alkoxy.
28. Zlúčenina podľa nároku 1, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy.
29. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1a a R1b sú nižší alkyl.
30. Zlúčenina podľa nároku 1, kde nižší alkyl je metyl alebo etyl.
31. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden z R1a a R1b je nižší alkoxy a druhý z Ria a Rn, je halogén.
32. Zlúčenina podľa nároku 1, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy a halogén je chlór alebo bróm.
33. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden z Ria a Rib je nižší alkyl a druhý z Ria a R1b je nižší alkoxy.
34. Zlúčenina podľa nároku 1, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy a nižší alkyl je metyl alebo etyl.
35. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden z R1a a Ru, je nižší alkoxy a druhý z Ria a Rw je cykloalkyloxy.
36. Zlúčenina podľa nároku 1, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy a cykloalkyloxy je cyklopentyloxy alebo cyklohexyloxy.
37. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden z Ria a R1b je vodík a druhý z Ría a Rw je nižší alkoxy, cykloalkyloxy alebo heterocyklyloxy.
38. Zlúčenina podľa nároku 37, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy.
39. Zlúčenina podľa nároku 37, kde cykloalkyloxy je cyklopentyloxy alebo cyklohexyloxy.
40. Zlúčenina podľa nároku 37, kde heterocyklyloxy je furanyloxy.
41. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ric je vodík, nižší alkyl alebo nižší alkoxy.
42. Zlúčenina podľa nároku 41, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy.
43. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1a a R1b sú nižší alkoxy voliteľne substituovaný alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl alebo karbamoylskupinou.
44. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden zRia a R1b je nesubstituovaný nižší alkoxy a druhý zRia a R1b je nižší alkoxy voliteľne substituovaný alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl alebo karbamoyl-skupinou.
45. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden z Ria a Rn, je metoxy a druhý z Ria a Rn, je [1,4']-bipiperadín-ľ-ylkarbonyloxy, 2-(etoxy)etoxy, 2-(4-morfolinyl)etoxy, 2-(4metylpiperazín-1-yl)etoxy, karboxymetoxy, metoxykarbonylmetoxy, aminokarbonylmetoxy, N-metylaminokarbonylmetoxy alebo N,Ndimetylaminokarbonylmetoxy.
I 1
46. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je: ’
- 3-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinolín;
- 2-cyklohexylamino-6,7-dimetoxychinoxalín;
- exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-yl)amín;
- exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-yl)amín;
- bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetylchinoxalín-2-yl)amín;
- 2-cykloheptylamino-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklopentylamino-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklohexylamino-6-metoxychinoxalín;
- 3-aminocyklohexyl-6,7-dimetoxychinolín;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- 2-cyklohexylamino-6-metoxy-7-brómchinoxalín, hydrochloridová soľ;
- (6J-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s/?rans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (ej-dimetoxychinolín-S-ylJ-ŕrans-CS-CRJ-metylcyklohexyOamín;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-(3-metylcyklopentyl)amín;
- cyklohex-S-enyl-íej-dimetoxychinoxalín-^-yOamín;
- 2,7-bis-cyklohexyloxy-6-metoxychinoxalín;
- cyklohexyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylmetyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)izobutylamín;
- cyklohexyl-(6-metoxy-7-morfoiín-4-ylchinoxalín-2-yl)amín;
- (±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-yl-(6,7-dÍmetoxychinoxalín-2-yl)amín,·
- cyklohexyl-Ce.e-dimetylchinoxalín^-ylJamín;
- endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-(4-metoxycyklohexyl)amín;
- exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6-metoxychinoxalín-2-yl)amín;
- exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- (bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- endo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- (bicýklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 2-cyklopentyltio-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 6,7-dimetoxy-2-cyklopentyloxychinoxalín;
- 2-cyklopentylmetyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín;
- 6,7-dimetoxy-2-tetrahydropyrán-4-oxychinoxalín;
- exo,exo-6,7-dimetoxy-2-(5,6-epoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-yloxy)chinoxalín;
- kyselina c/s/ľrartS-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexánkarboxylová;
- 6,7-dimetoxy-2-(4-metoxycyklohexyloxy)chinoxalín;
- (1 R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- (1S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-2-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-ón;
- metyl ester kyseliny c/s/frasn-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovej;
- kyselina c/s/?rans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylová;
- metyl ester kyseliny c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovej;
- metyl ester kyseliny ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovej;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-c/syfrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-fraz?s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín;
- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-c/s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín; a
- metyl c/sy?rans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexánkarboxylát, alebo ich N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
47. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 2-cyklohexylamino-6,7-dimetoxychinoxalín .alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
48. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-chlór-7metoxychinoxalín-2-yl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
49. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(7-chlór-6metoxychinoxalín-2-yl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
50. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7dimetylchinoxalín-2-yl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
51. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je Z-cykloheptylamino-ej-dimetoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
52. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 2-cyklopentylamino-6,7dimetoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
53. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 3-aminocyklohexyl-6,7-dimetoxychinolín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
54. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s-(3-(R)metylcyklohexyl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
55. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s/írans-(3-(R)metylcyklohexyl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
56. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-ŕrans-(3-(R)metylcyklohexyl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
57. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s-(3-(R)metylcyklohexyl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
I
58. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je cyklohex-3-enyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2yl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát .solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
59. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 2,7-bis-cyklohexyloxy-6-metoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
60. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)izobutylamín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
61. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je (±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
62. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl)-6,7dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
63. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-6,7dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
64. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6metoxychinoxalín-2-yl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
65. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7dimetoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
66. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 2-(bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7dimetoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, - hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
67. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7dimetoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
68. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yloxy)6,7-dimetoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
69. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yloxy)-6,7dimetoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
70. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 2-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
71. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 2-cyklopentyltio-6,7-dimetoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
72. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 6,7-dimetoxy-2-cyklopentyloxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
73. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 2-cyklopentylmetyloxy-6,7dimetoxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
74. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 6,7-dimetoxy-2-tetrahydropyrán-4oxychinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
75. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je exo,exo-6,7-dimetoxy-2-(5,6-epoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-yloxy)chinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
76. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je 6,7-dimetoxy-2-(4-metoxycyklohexyioxy)chinoxalín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
77. Zlúčenina podl’a nároku 1, ktorá je (1R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
78. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je (1S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
79. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je metyl ester kyseliny cis/trasn-4-(Q,7dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovej, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
80. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je metyl ester kyseliny c/s-4-(6,7dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovej, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
81. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je metyl ester kyseliny ŕrans-4-(6,7dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexánkarboxylovej, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
82. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-c/s/ŕra/?s-(3(R)-metylcyklohexyl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
83. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-ŕrans-(3-(R)metylcyklohexyl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
84. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)-c/s-(3-(R)metylcyklohexyl)amín, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
85. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je metyl c/s/ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín2-yloxy)cyklohexánkarboxylát, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
86. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
87. Spôsob inhibície aktivity PDGF tyrozín-kinázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kontaktovanie zlúčeniny podľa nároku 1 s prostriedkom obsahujúcim PDGF tyrozín-kinázu.
88. Spôsob inhibície aktivity Lck tyrozín-kinázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kontaktovanie zlúčeniny podľa nároku 1 s prostriedkom obsahujúcim Lck tyrozínkinázu.
89. Spôsob na inhibíciu proliferácie buniek, diferenciácie buniek alebo uvoľňovanie mediátorov u pacientov trpiacich ochorením charakterizovaným takou proliferáciu a/alebo diferenciáciou a/alebo uvoľňovaním mediátorov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 takémuto pacientovi.
90. Spôsob na liečbu patológii spojených s hyperproliferatívnymi ochoreniami, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje, je podávané farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
91. Spôsob podľa nároku 90, vyznačujúci sa tým, že uvedeným patologickým stavom je restenóza.
92. Spôsob na liečbu restenózy u pacienta, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje, je podané farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, ktorá je schopná inhibovať proliferáciu buniek hladkého svalu ciev a ich migráciu vo vybranom mieste.
93. Spôsob podľa nároku 90, vyznačujúci sa tým, že uvedené hyperproliferatívne ochorenie je v mieste mechanického poškodenia arteriálnej steny, ktoré vzniká v dôsledku liečby aterosklerotickej lézie angioplastikou.
94. Spôsob podľa nároku 90, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podľa nároku 1 je podávaná na angioplastickom balóniku potiahnutom hydrofilným filmom nasýteným zlúčeninou podľa nároku 1.
95. Spôsob podľa nároku 90, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podľa nároku 1 je podávaná pomocou katétra obsahujúceho infúznu komôrku obsahujúcu roztok zlúčeniny podľa nároku 1.
96. Spôsob na liečbu zápalu u pacienta trpiaceho takýmto ochorením, vyznačujúci sa tým, že uvedenému pacientovi je podávané účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
SK1581-99A 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES SK158199A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/011036 WO1998054158A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK158199A3 true SK158199A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=27127839

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1580-99A SK158099A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
SK1581-99A SK158199A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
SK1579-99A SK157999A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p561ck tyrosine kinases
SK114-2005A SK286084B6 (sk) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinoxalínu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1580-99A SK158099A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1579-99A SK157999A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p561ck tyrosine kinases
SK114-2005A SK286084B6 (sk) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinoxalínu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP1001946B1 (sk)
JP (3) JP2002500675A (sk)
KR (2) KR100440756B1 (sk)
CN (3) CN1280572A (sk)
AP (3) AP1554A (sk)
AT (3) ATE493389T1 (sk)
AU (3) AU742739B2 (sk)
BG (3) BG64444B1 (sk)
BR (3) BR9809501A (sk)
CA (3) CA2291750A1 (sk)
CZ (3) CZ298521B6 (sk)
DE (3) DE69828607T2 (sk)
DK (1) DK0991628T3 (sk)
EA (4) EA004103B1 (sk)
ES (1) ES2235331T3 (sk)
HU (2) HUP0002084A3 (sk)
IL (3) IL133009A0 (sk)
NO (3) NO323720B1 (sk)
OA (3) OA11264A (sk)
PL (3) PL194980B1 (sk)
PT (1) PT991628E (sk)
SI (1) SI0991628T1 (sk)
SK (4) SK158099A3 (sk)
UA (1) UA57790C2 (sk)
WO (3) WO1998054158A1 (sk)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
IL133009A0 (en) * 1997-05-28 2001-03-19 Aventis Pharm Prod Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
EP1309596B1 (en) 2000-08-11 2008-02-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
ATE398108T1 (de) 2002-03-27 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Chinolinderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
HRP20060100T3 (en) 2003-07-22 2007-03-31 Arena Pharmaceuticals Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
CN1930128A (zh) 2004-01-16 2007-03-14 惠氏公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的喹啉中间体及其合成
JP2010526823A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
US9084742B2 (en) 2007-12-12 2015-07-21 Axovant Sciences Ltd. Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
CN102596932A (zh) 2009-09-04 2012-07-18 拜耳医药股份有限公司 作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
BR112013007907A2 (pt) 2010-10-08 2016-06-14 N30 Pharmaceuticals Inc novos compostos de quinolina substituída como inibidores de s-nitrosoglutationa reductase
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5990187B2 (ja) 2010-12-16 2016-09-07 ニヴァリス・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9512126B2 (en) 2012-03-14 2016-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
EP2841428B1 (en) 2012-04-24 2018-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PE20190736A1 (es) 2012-06-13 2019-05-23 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr)
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014159690A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PT3008062T (pt) 2013-06-11 2017-06-07 Bayer Pharma AG Derivados de profármaco de triazolopiridinas substituídas
PL3424920T3 (pl) 2013-10-17 2020-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-4’,6'-dideutero-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK
MX370099B (es) 2014-03-26 2019-12-02 Astex Therapeutics Ltd Combinación que comprende un inhibidor de fgfr y un inhibidor de cmet para el tratamiento del cáncer.
KR102479696B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 Fgfr 억제제 및 igf1r 억제제의 조합물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
WO2017011767A2 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
CA2996857C (en) 2015-09-23 2024-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer
KR102691777B1 (ko) 2015-09-23 2024-08-02 얀센 파마슈티카 엔브이 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
WO2018064092A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU583793B2 (en) * 1983-07-22 1989-05-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE338754T1 (de) * 1996-07-19 2006-09-15 Takeda Pharmaceutical Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
AU5574798A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Nissan Chemical Industries Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
IL133009A0 (en) * 1997-05-28 2001-03-19 Aventis Pharm Prod Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
SK157999A3 (en) 2000-06-12
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
NO995817D0 (no) 1999-11-26
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
BG104006A (en) 2000-07-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
IL133007A0 (en) 2001-03-19
CN1261354A (zh) 2000-07-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
CN1261353A (zh) 2000-07-26
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
AU7803798A (en) 1998-12-30
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
NO995818D0 (no) 1999-11-26
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
OA11221A (en) 2003-07-16
BR9809515A (pt) 2000-06-20
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
NO995819D0 (no) 1999-11-26
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
AU751188C (en) 2005-06-30
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
NO995818L (no) 1999-11-26
AU7706298A (en) 1998-12-30
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
AU751188B2 (en) 2002-08-08
BG103965A (en) 2000-07-31
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
PL337087A1 (en) 2000-07-31
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
NO323721B1 (no) 2007-06-25
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
AP1554A (en) 2006-01-18
PL337086A1 (en) 2000-07-31
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
CN1280572A (zh) 2001-01-17
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
AP1362A (en) 2005-01-19
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
BG103963A (en) 2000-07-31
OA11264A (en) 2002-11-19
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
PT991628E (pt) 2005-05-31
AU742739B2 (en) 2002-01-10
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
OA11222A (en) 2003-07-16
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
BG64445B1 (en) 2005-02-28
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
IL133009A0 (en) 2001-03-19
IL133007A (en) 2005-06-19
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
NO323720B1 (no) 2007-06-25
NO995819L (no) 1999-11-26
CN1140516C (zh) 2004-03-03
AP1444A (en) 2005-07-18
PL337084A1 (en) 2000-07-31
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
IL133008A0 (en) 2001-03-19
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
NO995817L (no) 1999-11-26
SK158099A3 (en) 2000-06-12
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
AU7707998A (en) 1998-12-30
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
NO316377B1 (no) 2004-01-19
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
DE69842151D1 (de) 2011-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK158199A3 (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
US6852712B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ20012274A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
HUP0002219A2 (hu) Vérlemezke-eredetű növekedési faktor és/vagy p56lck tirozin kináz gátló hatású kinolin és kinoxalinszármazékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure