[go: up one dir, main page]

EA008136B1 - ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56 - Google Patents

ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56 Download PDF

Info

Publication number
EA008136B1
EA008136B1 EA199901092A EA199901092A EA008136B1 EA 008136 B1 EA008136 B1 EA 008136B1 EA 199901092 A EA199901092 A EA 199901092A EA 199901092 A EA199901092 A EA 199901092A EA 008136 B1 EA008136 B1 EA 008136B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
pharmaceutically acceptable
solvate
amine
prodrug
Prior art date
Application number
EA199901092A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199901092A1 (ru
Inventor
Майкл Р. Майерс
Вей Хе
Альфред П. Спада
Мартин П. Магвир
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Инк.
Publication of EA199901092A1 publication Critical patent/EA199901092A1/ru
Publication of EA008136B1 publication Critical patent/EA008136B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к хинолиновым и хиноксалиновым соединениям, которые ингибируют активность тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста и/или тирозинкиназы р56, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для лечения пациента, страдающего от (или подверженного им) нарушений и состояний, включающих клеточную дифференцировку, пролиферацию, продукцию внеклеточного матрикса или высвобождение посредника, и/или активацию и пролиферацию Т-клеток.

Description

Предпосылки создания изобретения
1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингибированию пролиферации клеток, и/или продукции клеточного матрикса, и/или передвижения клеток (хематоксиса), и/или активации и пролиферации Т-клеток путем использования хинолиновых и хиноксалиновых соединений, являющихся полезными ингибиторами белковой тирозинкиназы (ТК1к).
Клеточная передача сигналов происходит через посредство системы взаимодействий, включающей контакт клетки с клеткой, клетки с матриксом или внеклеточного рецептора с субстратом. Внеклеточный сигнал часто передается к другим частям клетки через опосредованное тирозинкиназой фосфорилирование, которое воздействует на белки субстрата за клеточной мембраной, связанной с передающим сигнал комплексом. Примером ферментов тирозинкиназ, вовлеченных в клеточную передачу сигналов, является конкретный ряд рецептор-ферментов, таких как инсулиновый рецептор, рецептор эпидермального фактора роста (ЕОР-К) или рецептор тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΘΡ-К). Для эффективного ферментативного фосфорилирования субстратных белков, содержащих тирозиновые остатки, требуется аутофосфорилирование фермента. Известно, что эти субстраты ответственны за разнообразные клеточные акты, включающие клеточную пролиферацию, продукцию клеточного матрикса, клеточную миграцию, апоптоз и т. д.
Понятно, что неуправляемое размножение клеток, перепроизводство матрикса или плохо регулируемая запрограммированная гибель клеток (апоптоз) вызывают много болезненных состояний. Эти болезненные состояния поражают самые разнообразные типы клеток и включают такие заболевания, как лейкоз, рак, глиобластома, псориаз, воспалительные болезни, заболевание кости, фиброзы, атеросклероз и рестеноз, случающийся после ангиопластики коронарных, бедренных или почечных артерий, или фибропролиферативное заболевание, такое как артрит, фиброз легкого, почки и печени. Кроме того, после коронарного шунтирования создаются условия клеточной пролиферации с нарушенной регуляцией. Думается, что ингибирование активности тирозинкиназы было бы полезным в регуляции неуправляемого размножения клеток, перепроизводства матрикса или плохо регулируемой запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
Известно также, что некоторые ингибиторы тирозинкиназ могут взаимодействовать с более чем одним типом фермента тирозинкиназы. Некоторые тирозинкиназы очень важны для нормального функционирования организма. Например, было бы желательным ингибировать действие инсулина в большинстве обычных случаев. Таким образом, соединения, ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора ΗΌΘΡ-К при концентрациях ниже концентраций, эффективных в ингибировании киназы инсулинового рецептора, могли бы давать ценные средства для избирательного лечения заболеваний, характеризуемых пролиферацией клеток, и/или продукцией клеточного матрикса, и/или передвижением клеток (хемотаксисом), таких как рестеноз.
Настоящее изобретение относится к модулированию и/или ингибированию передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток, продукции внеклеточного матрикса, хемотаксиса, регуляции анормального роста клеток и воспалительной реакции клеток. Более конкретно настоящее изобретение касается применения замещенных хиноксалинов, обладающих способностью избирательно ингибировать дифференцировку, пролиферацию или высвобождение посредника путем эффективного ингибирования активности тирозинкиназы рецептора тромбоцитарного ростового фактора (ΡΌΘΡ-К) и/или активности Ьек тирозинкиназы.
2. Известные разработки
В ряде сообщений в литературных источниках описаны ингибиторы тирозинкиназ, избирательно действующие по отношению к ферментам тирозинкиназных рецепторов, таких как ЕОР-К или ΡΌΘΡ-К, или нерецепторным цитозольным тирозинкиназам, таким как ν-аЫ, р561ск или с-кгс. В недавних обозрениях, сделанных Браба аиб Муегк (Ехр. Θρίη. Тйег. Ра1еи18 1995, 5(8), 805) и Впбдек (Ехр. Θρίη. Тйег. Ра1еШк 1995, 5(12), 1245), дано краткое описание литературы по ингибиторам тирозинкиназ и ингибиторам, избирательным к ЕОР-К, соответственно. Кроме того, Ьает аиб Ьубои дали краткое сообщение о противоопухолевой способности ингибиторов тирозинкиназ (Ешегдшд Эгидк: Тйе Ргокрес! Рог Ипрготеб Меб1сшек 1996, 241-260).
Известные ингибиторы активности тирозинкиназы рецептора ΡΌΘΡ-К включают ингибиторы на основе хинолина, описанные Мадшге е! а1. (1. Меб. Сйет. 1994, 37, 2129) и По11е е! а1. (1. Меб. Сйет. 1994, 37, 2627). Класс ингибиторов на основе фениламинопиримидина был недавно описан Тгах1ег е! а1. в ЕР 564409 и 21ттегтаи, 1.; аиб Тгах1ег, Ρ. е! а1. (Вюгд. & Меб. Сйет. Ье!!. 1996, 6(11), 1221-1226) и Висйбиидег, Е. е! а1. (Ρ^ос. Иаб. Асаб. 8сг 1995, 92, 2558). Несмотря на прогресс в данной области, в этом классе соединений еще нет средств, которые были бы одобрены для применения на людях для лечения пролиферативных заболеваний.
Взаимосвязь между многофакторным заболеванием рестенозом и ΡΌΘΡ и ΡΌΘΡ-К достаточно описана в научной литературе. Однако недавние продвижения в понимании фиброзов легкого (Аи!ошабек, Η.Ν. е! а1. 1. С11и. 1пте81. 1990, 86, 1055), почки и печени (ГеЮгкоп. Т.С. Нера!о1о§у, 1993, 17, 486) показали, что важную роль в этих заболеваниях также играют ΡΌΘΡ и ΡΌΘΡ-К. Например, гломерулонефрит
- 1 008136 является основной причиной почечной недостаточности, и, как показано 81ιιι1!ζ е! а1. (Ат. I. Рйузю1. 1988, 255, Р674) и Иоеде е! а1. (С1ш. Ехр. 1ттип. 1991, 86, 334), ΡΙΧΐΙ был идентифицирован как мощный митоген для мезангиальных клеток ΐη νΐίτο. Как было сообщено ТНопЛоп, 8.С.; е! а1. (С1ш. Ехр. 1ттип. 1991, 86, 79), ΤΝΡ-альфа и ΡΏΟΡ (полученные от людей, больных ревматоидным артритом) являются основными цитокинами, вовлеченными в процесс пролиферации синовиальных клеток. Кроме того, уже идентифицированы конкретные тины опухолевых клеток (см. 81Кег, ВЛ., ВюРас1огз, 1992, 3, 217), такие, как глиобластома и саркома Калоши, которые осуществляют переэкспрессию белка ΡΙΧΐΙ или рецептора, что ведет к неуправляемому росту опухолевых клеток через аутокринный или паракринный механизм. Таким образом, ожидается, что ингибитор ΡΙΧΐΙ' тирозинкиназы может использоваться в лечении разнообразных, по-видимому, неродственных болезненных состояний, которые можно характеризовать вовлечением в их этиологию ΡΙΧΐΙ и/или ΡΙΧΐΡ-Ε.
Роль различных нерецепторных тирозинкиназ, таких, как р561ск (далее Иск), в связанных с воспалением состояниях, включающих активацию и пролиферацию Т-клеток, уже была описана Напке, е! а1. (1пйатт. Кез. 1995, 44, 357) и Во1еп апй Вгидде (Апп. ΙΧν. 1ттипо1., 1997, 15, 371). Эти воспалительные состояния включают аллергию, аутоиммунную болезнь, ревматоидный артрит и отторжение трансплантата. В другом недавнем обозрении кратко описаны различные классы ингибитров тирозинкиназ включая соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к Ьск (Огоипй^а1ег, е! а1., Ргодгезз 1п Мей1сша1 Скет1з1гу, 1996, 33, 233). Ингибиторы активности Ьск тирозинкиназ включают некоторые природные продукты, которые обычно являются неизбирательными ингибиторами тирозинкиназ, такие, как ставроспорин, генистеин, некоторые флавоны и эрбстатин. Недавно было сообщение о дамнакантоле как низконаномолекулярном ингибиторе Ьск (Ра1!упек, е! а1, Вюскет1з1гу, 1995, 34, 12404). Примеры синтетических ингибиторов Ьск включают: ряд дигидроксиизохинолиновых ингибиторов, которые, как сообщено (Вигке, е! а1., I. Мей. СРет. 1993, 36, 425), обладают активностью при низкой концентрации в пределах от микромолярной до субмикромолярной, и производное хинолина, которое, как обнаружено, является намного менее активным по отношению к Ьск (1С50=610 мкМ). Исследователями был также описан ряд 4-замещенных хиназолинов, ингибирующих Ьск при низкой концентрации в пределах от микромолярной до субмикромолярной (Муегз е! а1., ΑΌ95/15758 и Муегз е! а1., Вюогд. Мей. СРет. Ре!!. 1997, 7, 417). Исследователи из Ρίΐ/ег (Напке, е! а1., I. Вю1. СРет. 1996, 271, 695) раскрыли два специфических пиразолопиримидиновых ингибитора, известных как РР1 и РР2, которые обладают низконано-молярной активностью по отношению к Иск и Руп. (другая киназа семейства 8гс). Нет никакого сообщения об ингибиторах Иск, относящихся к соединениям на основе хинолина или хиноксалина. Поэтому ожидается, что хинолиновый или хиноксалиновый ингибитор активности тирозинкиназы Иск может быть использован при лечении разнообразных неродственных болезненных состояний человека, которые можно характеризовать вовлечением в их этиологию передачи сигналов через тирозинкиназы Иск.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
где
X представляет собой Ρ1Ζ2;
Ь1 представляет собой О, ОСН2, ΝΗ или 8;
Ζ1 представляет собой СН или Ν;
Ζ2 представляет собой прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода; циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, СООН или СООСН3; циклоалкенил; или гетероциклил, представляющий собой 4-10-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую один атом, отличный от углерода, представляющий собой кислород;
К1а и К1ь независимо представляют собой алкокси, циклоалкилокси или гетероциклилокси, или один из К1а и К1ь представляет собой водород или галоген, и другой - алкокси, циклоалкилокси или гетероциклилокси; и
К1с представляет собой водород;
причем алкил в составе алкокси означает разветвленную или неразветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкил сам по себе или в составе циклоалкилокси означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, циклоалкенил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему с двойной связью, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, гетероциклил в составе гетероциклилокси означает 4-10-членную моно- или полициклическую
- 2 008136 кольцевую систему, в которой один или несколько атомов независимо друг от друга представляют собой гетероатом, такой как азот, кислород или сера, или его Ν-оксиду, гидрату, сольвату, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение касается также фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. И еще настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности тирозинкиназы ΡΌΟΡ или тирозинкиназы Ьек, включающим контактирование соединения формулы I с композицией, содержащей указанную тирозинкиназу. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования пролиферации клеток, дифференцировки или высвобождения посредника у пациента, страдающего от нарушения, характеризуемого такими пролиферацией, и/или дифференцировкой, и/или высвобождением посредника, включающему введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения формулы I. Также предлагаются способы лечения патологии, связанной с гиперпролиферативным нарушением, в том числе рестеноза, и воспаления, включающие введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения формулы I.
Подробное описание изобретения
Следует учесть, что использованные выше и по всему описанию изобретения следующие термины имеют, если не указано иное, следующие значения.
Определения
Пациент включает как человека, так и других млекопитающих.
Эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, эффективное для ингибирования активности тирозинкиназы ΡΌΟΡ-Κ. и активности Ьек тирозинкиназы и потому обеспечивающее требуемый терапевтический эффект.
Алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть группой с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющей от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительным алкилом является низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Разветвленная цепь означает, что к линейной алкильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа является также необязательно замещенной алкокси, галогеном, карбокси, гидрокси или Κ.5Κ.6Ν-. Примеры алкила включают метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, амил и гексил.
Циклоалкил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкильная группа как часть группы К1а или К.ц:, является необязательно замещенной одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя, следующими заместителями циклоалкила: алкил, гидрокси, ацилокси, алкокси, галоген, Κ.5Κ6Ν-, ацилЯ5№, карбокси или Ρ5Ρ6ΝίΌ-. или двухвалентным кислородом (-О-) на двух соседних атомах углерода с образованием эпоксида, причем более предпочтительными заместителями являются алкил, гидрокси, ацилокси, алкокси, двухвалентный кислород и Я5Я,ЦСО-.
Циклоалкильная группа как часть группы Ζ2 является необязательно замещенной одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя, следующими заместителями циклоалкила: алкил, алкокси, галоген, Κ^Κ^Ν-, ацилК.5№, карбокси или Я5Я6NСО-. или двухвалентным кислородом (-О-) на двух соседних атомах углерода с образованием эпоксида, причем более предпочтительными заместителями являются алкил, гидрокси, ацилокси, алкокси, двухвалентный кислород и Κ5Κ6Νί'Ό-. Предпочтительные незамещенные или замещенные моноциклические циклоалкильные кольца включают циклопентил, фторциклопентил, циклогексил и циклогептил; более предпочтительными являются циклогексил и циклопентил. Примеры полициклических циклоалкильных колец включают 1-декалин, адамант-(1 или 2-)ил, [2,2,1]бициклогептанил (норборнил) и [2,2,2]бициклооктанил; более предпочтительными являются [2,2,1]бициклогептанил и [2,2,2]бициклооктанил.
Циклоалкенил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую двойную углерод-углеродную связь и имеющую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкенильная группа как часть группы Ζ2 является необязательно замещенной одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя заместителями циклоалкила, описанными выше. Предпочтительные незамещенные или замещенные моноциклические циклоалкенильные кольца включают циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил; более предпочтительными являются циклопентенил и циклогексенил. Предпочтительные полициклические циклоалкенильные кольца включают [2,2,1]бициклогептенил (норборненил) и [2,2,2]бициклооктенил.
Гетероциклил означает 4-10-членную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов в кольцевой системе является(ют) элементом(ами), отличным(и) от углерода и выбранным(и) из азота, кислорода или серы. Гетероциклильная группа, как часть группы К1а или К1Ь, является необязательно замещенной одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя заместителями циклоалкила, описанными выше. Наличие аза, окса или тиа в качестве приставки перед гетероциклилом означает, что в качестве кольцевого атома присутствует, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно. Примеры
- 3 008136 моноциклических гетероциклильных групп включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т.п. Примеры гетероциклильных фрагментов включают хинуклидил, пентаметиленсульфид, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, 7оксабицикло[2,2,1]гептанил или 4-пиперидинопиперидин.
Ацил означает Н-СО- или алкил-СО-группу, в которой алкильная группа такая, как описано выше. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и капроил.
Алкокси означает алкил-О-группу, в которой алкильная группа такая, как описано выше. Предпочтительным алкокси является низший алкокси, имеющий от примерно 1 до примерно 6 атомов углерода. Алкокси может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, такими, как амино, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиарил, карбамоил или гетероциклил. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, гептокси, 2-(морфолин-4ил)этокси, 2-(этокси)этокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, карбамоил, Ν-метилкарбамоил, Ν,Νдиметилкарбамоил, карбоксиметокси и метоксикарбонилметокси.
Циклоалкилокси означает циклоалкил-О-группу, в которой циклоалкильная группа такая, как описано выше. Примерные циклоалкилоксигруппы включают циклопентилокси и циклогексилокси.
Гетероциклилокси означает гетероциклил-О-группу, в которой гетероциклильная группа такая, как описано выше. Примеры гетероциклилоксигрупп включают хинуклидилокси, пентаметиленсульфидокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси и 7-оксабицикло-[2,2,1]гептанилокси.
Ацилокси означает ацил-О-группу, в которой ацильная группа такая, как описано выше.
Карбокси означает НО(О)С-(карбоновая кислота)группу.
Κ.5Κ.6Ν- означает замещенную или незамещенную аминогруппу, в которой К5 и К.6 - такие, как определено выше. Примеры групп включают амино (Η2Ν-), метиламино, этилметиламино, диметиламино и диэтиламино.
Κ.5Κ.6ΝΟΘ- означает замещенную или незамещенную карбамоильную группу, в которой К5 и К.6 такие, как определено выше. Примерами групп являются карбамоил (Η2ΝΟΘ-), Ν-метилкарбамоил(ΜοΝΗίΌ-) и Ν,Ν-диметиламинокарбамоил (Мс2Ж’О-).
АцилКЖ- означает ациламиногруппу, в которой К5 и ацил такие, как определено выше.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром, а более предпочтительны фтор или хлор.
Пролекарство означает форму соединения формулы I, пригодную для введения пациенту без излишних токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и эффективную в ее предназначении; такие формы включают кетальную, сложноэфирную и цвиттерионную формы. Пролекарство трансформируется ίη νίνο в родоначальное соединение указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Полное описание дано Т. ШдцсЫ и V. 81е11а в Рго-бшдк а§ Nονе1 Ое1Аегу Зуйетк, Уо1. 14 οί 1Пс А.С.8. 8утро5шт 8епе5, и Е6\гаг6 В. Восйе, еб., в ВюгеуегщЫе Сатега ίη Эгид Пеыдп, Атепсап Рйагтасеийса1 А88ос1айоп апб Регдатоп Ргекк, 1987; оба материала включены в данное описание путем ссылки.
Сольват означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация охватывает меняющиеся степени образования ионной и ковалентной связей, включая образование водородной связи. В некоторых случаях сольват способен к выделению, например, когда одна или несколько молекул растворителя внедрены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват включает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают этанолаты, метанолаты и т. п.
Гидрат - это сольват, в котором молекула(ы) растворителя представляет(ют) собой Н2О.
Предпочтительные варианты
Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором
Ь1 представляет собой О или ΝΗ;
Ζ2 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил;
или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ1 представляет собой СН.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ1 представляет собой Ν.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ2 представляет собой циклоалкил.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ2 представляет собой полициклический циклоалкил.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ2 представляет собой [2.2.1]бициклогептанил(норборнил) или [2.2.2]бициклооктанил.
- 4 008136 является является является соединение соединение соединение формулы I, формулы I, формулы I,
Следующим предпочтительным соединением по изобретению котором Ζ2 представляет собой циклоалкенил.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению котором Ζ2 представляет собой циклопентенил или циклогексенил.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению котором Ζ2 представляет собой [2.2.1]бициклогептенил(норборненил) или [2.2.2]бициклооктенил. Следующим предпочтительным котором Ь1 представляет собой О.
Следующим предпочтительным котором Ь1 представляет собой ОСН2.
Следующим предпочтительным котором Ь1 представляет собой ΝΗ.
Следующим предпочтительным котором Ь1 представляет собой 8.
Следующим предпочтительным соединением соединением соединением соединением соединением по по по по изобретению изобретению изобретению изобретению является является является является соединение соединение соединение соединение формулы I, формулы I, формулы I, формулы I, в котором К1а и К1Ь независимо представляют собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более по изобретению является соединение формулы I, предпочтительно, в котором алкокси является метокси или этокси.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором один из К1а и К1Ь представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и другой из К.1а и К1ь представляет собой галоген, более предпочтительно, в котором алкокси является метокси или этокси, и галогеном является хлор или бром.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором один из К1а и К1Ь представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и другой из К.1а и К.ц:, представляет собой циклоалкилокси, более предпочтительно, в котором алкокси является метокси или этокси, и циклоалкилокси является циклопентилокси или циклогексилокси.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором один из К1а и К1Ь представляет собой водород, и другой из К1а и К1Ь представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно метокси или этокси, циклоалкилокси, более предпочтительно, циклопентилокси или циклогексилокси, или гетероциклилокси, более предпочтительно, тетрагидрофуранилокси.
Предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой
3-циклогексилокси-6,7-диметоксихинолин;
2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
экзобицикло [2.2.1] гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин;
экзобицикло [2.2.1] гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин;
2-цикло гептиламино -6,7 -диметоксихиноксалин;
2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклогексиламино-6-метоксихиноксалин;
гидрохлорид 2-циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалина;
циклогекс-3 -енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
2.7- бисциклогексилокси-6-метоксихиноксалин; циклогексил-(6-метокси-7-морфолин-4-илхиноксалин-2-ил)амин;
(±)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло [2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; эндобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
экзобицикло [2.2.1]гепт-2-ил-(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-(бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; эндо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин;
2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-тетрагидропиран-4-оксихиноксалин;
экзо, экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпокси-бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)хиноксалин; (1Я,2К,48)-(+)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; (18,28,4К)-(-)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-он;
- 5 008136 или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 3-аминоциклогексил-6,7-диметоксихинолин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительным является также соединение, выбранное из группы, включающей (6,7диметоксихинолин-3 -ил)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-цис/транс-(3(К)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)амин, (6,7 диметоксихинолин-3-ил)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амин, их Ν-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2,7-бисциклогексилокси-6-метоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой (6,7-диметоксихинолин-3-ил)изобутиламин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой (±)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Νоксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой эндобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Νоксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является экзобицикло[2.2.1]гепт-2ил-(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его Νоксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-(бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является эндо-2-(бицикло[2.2.1]гепт2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν
- 6 008136 оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 6,7-диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 6,7-диметокси-2-тетрагидропиран-4-оксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзо, экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпокси-бицикло[2.2.1]гептан-2илокси)хиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является 6,7-диметокси-2-(4метоксициклогексилокси)хиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой (1К,2К,48)-(+)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой (1§,2§,4К)-(-)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является метиловый эфир цис/транс4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является метиловый эфир цис-4-(6,7диметоксихиноксалин-2-иламино) циклогексанкарбоновой кислоты или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является метиловый эфир транс-4(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является также соединение, выбранное из группы, включающей (6,7диметоксихиноксалин-2-ил)-цис/транс-(3 -(К)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихиноксалин-2ил)транс-(3 -(К)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амин, их Ν-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли.
Следующим предпочтительным соединением по изобретению является метиловый эфир цис/транс4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным является также соединение, выбранное из группы, включающей (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксилциклогексил)амин, метил 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоксилат, (6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-(3 -(К)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-(3 -метилциклопентил)амин, метиловый эфир 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты, (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)(3 -(К)-метилциклогексил)амин, их Ν-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием методик, известных из литературы, из известных соединений или легко получаемых промежуточных соединений. Примеры общих способов даны ниже.
Кроме того, соединения формулы I получают по следующим схемам КУШ, где переменные являются такими, как описано выше, за исключением тех, которые специалист в данной области химии оценил бы как несовместимые с описываемым методом.
- 7 008136
Схема I
Схема II
Схема III
Схема IV
Схема V
Схема VI
где по крайней мере один из В1а, В1Ь и В1с представляет низший алкокси и X' представляет Ь1ОР' или Р2/2, где Р' - защитная группа, пригодная для защиты гидроксильного фрагмента в присутствии ос нования и алкилирующего средства, где по крайней мере один из В1а, В1Ь и В1с, такой, как уже определенный, и где X' представляет Ь1ОР', защитную группу Р' затем удаляют с получением ОН фрагмента
В схемах VI, VII, и VIII В представляет группу, предшествующую В1а, В1Ь или В1с - таким, как уже определенные, в результате чего взаимодействие ВВг, ВОН или ВСОС1 с ароматической гидроксигруппой при условиях, описанных в схемах VI, VII и VIII, приводит к образованию В1а, В1Ь или В1с.
Типичный ВВг включает бромуксусную кислоту и метил- или этилбромацетат.
Типичный ВОН включает 2-этоксиэтанол, 2-(4-морфолин)этанол и 3-(4метилпиперазинил)пропанол.
Типичный ВСОС1 представляет [1,4']бипиперидин-1'-илкарбонилхлорид.
- 8 008136
Схема VII
как описано в схемах I, Л, ΠΙ или IX
где X' - |_ 1ОР” или где Р - группа, пригодная для защиты гидроксильного фрагмента при условиях реакции, описанных в схемах I, II, Ш и IX
Схема VIII
р“*О^ МеО^ а N
какописано в схемах I, II, III или IX ΜβΟχ ιί^ί >
РЧХ М N
X1*’ где X’ - Ι^ΟΡ или 1_2ζ2, где Р и Р' представляют группы, пригодные для защиты гидроχ- «сильного фрагмента при условиях реакции, описанных в схемах I, II, III и IX
основание, ЙВг или ЙОН, РП3Р, ОЕАОили НСОС1
X·
- 9 008136
Схема IX
когда X’ - ЦОК, то ОР' фрагмент может бьггъ преобразован в соответствующий ОН фрагмент с использованием подходящего защитного агента
Νίкатализатор X3 - С1, Вг или I
X' - (ί1ΟΡ' или 1.^), где Р' - группа, пригодная для защиты гидроксильного фрагмента в присутствии реактива Гриньяра
Схема X
Όоснование
2) ^-электрофил
I. Общие методы
1. Взаимодействие 2-хлорзамещенного хиноксалина и аминов или анилинов
Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (1 экв.) и амина (примерно 1-5 экв.) нагревают при температуре примерно 160-180°С в течение периода времени от примерно 3 ч до всей ночи. Темно-коричневый остаток растворяют в смеси метанол-метилен-хлорид (0-10%) и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат или метанол-метиленхлорид (0-100%), получая в результате целевой продукт. Целевой продукт может быть дополнительно очищен путем перекристаллизации в метаноле, метиленхлориде или смеси метанол-вода.
2. Взаимодействие 2-хлорзамещенного хиноксалина и спиртов или фенолов
Суспензию спирта или меркаптана (1 экв.) и гидрида натрия (примерно 1-3 экв.) в безводном ДМФ/ТГФ (0-50%) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего добавляют 2-хлор6,7-диметоксихиноксалин (1 экв.). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 1-4 ч. Нейтрализуют суспензию до примерно рН 5-8 и распределяют ее между метиленхлоридом и насыщенным солевым раствором. Остаток после концентрирования метиленхлорида хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан-этилацетат или метанол-метиленхлорид (0-100%), с получением целевого продукта.
3. Реакция восстановительного аминирования с аминохинолинами и альдегидами или кетонами
Подходящим образом замещенный 3-аминохинолин (1 экв.) перемешивают с 1 экв. подходящего альдегида или кетона в метаноле (или другой подходящей смеси растворителей) до тех пор, пока ТСХ не
- 10 008136 покажет завершение образования имина. Добавляют избыточный Ναί.'ΝΒΗ4 или ЫаВНд или другой подходящий восстановитель и смесь перемешивают, пока ТСХ не покажет израсходование промежуточного имина. Смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле смесью гексан-этилацетат (0100%) или хлороформ-метанол (0-20%) с получением целевого продукта.
4. Взаимодействие 3-аминозамещенных хинолинов и бромфенильных соединений
Подходящим образом замещенный 3-аминохинолин (1 экв.) перемешивают с примерно 1,4 экв. сильного основания, такого, как трет-бутоксид натрия, 1 экв. подходящего бромфенильного соединения и каталитическими количествами 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (8-ΒΙΝΑΡ) и бис(дибинзилиденацетон)палладия (Р6(6Ьа)2) в инертном органическом растворителе, таком, как толуол, под инертной средой, такой, как аргон, и нагревают до примерно 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают, разбавляют растворителем, таким как эфир, фильтруют, концентрируют и хроматографируют смесью 50% Е1ОАс-гексан с получением целевого продукта.
5. Образование простого эфира из 3-гидроксизамещенных хинолинов путем обеспечения условий реакции Мицунобу (МйкипоЬи)
Раствор соответствующим образом замещенного гидроксихинок-салина (при примерно 0-25°С) в ТГФ обрабатывают 1 экв. каждого из целевого спирта, трифенилфосфина и, наконец, диэтилазодикарбок-силата (ΌΕΑΌ) или подходящего эквивалента. Ход реакции контролируют путем ТСХ и по окончании реакции (от примерно 1 до примерно 24 ч) смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с получением целевого продукта.
6. Деалкилирование низшим алкокси замещенного хинолина или хиноксалина с последующим алкилированием
Подходящий низшим алкокси замещенный хинолин или хиноксалин (1 экв.) в ДМФ обрабатывают избыточным этантиолатом натрия (обычно примерно 2 или более экв.) и реакционную смесь перемешивают при нагревании в течение примерно 1-24 ч. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Экстрактивная обработка с последующей хроматографией, если необходимо, дает соответствующий целевой продукт: гидроксизамещенный хинолин или хиноксалин.
Гидроксизамещенный хинолиновый или хиноксалиновый продукт может быть алкилирован с использованием условий реакции Мицунобу, подробно описанных выше. В соответствии с другим вариантом целевой алкилированный продукт дает простое алкилирование методами, хорошо известными в данной области химии, реакционноспособным алкил- или бензилгалогенидом с использованием ΝαΗ или другого подходящего основания в подходящем растворителе.
7. Окисление азота в хинолине или хиноксалине до соответствующего Ν-оксида
Иминовый (=Ν-) фрагмент в хинолиновом или хиноксалиновом соединении формулы (I) может быть преобразован в соответствующее соединение, в котором иминовый фрагмент окисляют до Ν-оксида предпочтительно путем осуществления взаимодействия с перкислотой, например перуксусной кислотой в уксусной или м-хлорпероксибензойной кислоте в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от примерно комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при повышенной температуре.
Соединения по настоящему изобретению полезны в форме свободного основания или свободной кислоты или в форме их фармацевтически приемлемой соли. Все формы находятся в пределах объема настоящего изобретения.
В случае соединения по настоящему изобретению, замещенного основным фрагментом, образуют кислотно-аддитивные соли, являющиеся более удобной формой для применения; практически применение соединения в форме соли по существу равнозначно применению соединения в форме свободного основания. Кислоты, которые могут быть использованы для получения кислотно-аддитивных солей, включают предпочтительно те, которые при соединении со свободным основанием создают фармацевтически приемлемые соли, т.е. соли, анионы которых не токсичны для пациента в фармацевтических дозах солей, благодаря чему полезные ингибирующие эффекты на ΡΌΟΡ, присущие свободному основанию, не сопровождаются вредными побочными эффектами, приписываемыми анионам. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений являются предпочтительными, но все кислотноаддитивные соли полезны в качестве источников формы в виде свободного основания, даже если конкретная соль как таковая требуется лишь в качестве промежуточного продукта, как, например, в случае, когда соль образуют лишь для целей очистки и идентификации или когда ее используют в качестве промежуточного продукта при получении фармацевтически приемлемой соли ионообменными методами. Фармацевтически приемлемыми солями, находящимися в объеме настоящего изобретения, являются соли, произведенные от следующих кислот: минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфаминовая кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, хинная кислота и т.п.
Соответствующие кислотно-аддитивные соли включают следующие: гидрогалогениды, например гидрохлорид и гидробромид, сульфат, фосфат, нитрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, мало
- 11 008136 нат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-в-гидроксинафтоаты, гентизаты, мезилаты, изотионаты и ди-п-толуоилтартратесметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат соответственно.
В соответствии с другим признаком настоящего изобретения кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают путем осуществления взаимодействия свободного основания с соответствующей кислотой с применением или приспосабливанием известных методов. Например, кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают либо путем растворения свободного основания в водном или водно-спиртовом растворе или других подходящих растворителях, содержащих соответствующую кислоту, и выделения соли путем выпаривания раствора, либо путем осуществления взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе, причем в этом случае соль выделяется непосредственно или она может быть получена путем концентрирования раствора.
Соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из кислотно-аддитивных солей путем применения или приспосабливания известных методов. Например, исходные (родоначальные) соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из их кислотно-аддитивных солей путем обработки щелочью, например водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммиака.
В случае соединения по настоящему изобретению, замещенного кислотным фрагментом, могут быть образованы основно-аддитивные соли, являющиеся более удобной формой для применения; практически применение соединения в форме соли по существу равнозначно применению соединения в форме свободной кислоты. Основания, которые могут быть использованы для получения основноаддитивных солей, включают предпочтительно те, которые при соединении со свободной кислотой создают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, катионы которых не токсичны для организма животного в фармацевтических дозах солей, благодаря чему полезные ингибирующие эффекты на ΡΌΟΡ, присущие свободной кислоте, не сопровождаются вредными побочными эффектами, приписываемыми катионам. Фармацевтически приемлемыми солями, включающими, например, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в объеме настоящего изобретения являются соли, произведенные из следующих оснований: гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка, аммиак, триметиламмиак, триэтиламмиак, этилендиамин, н-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, н-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония и т.п.
Металлические соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены путем контактирования гидрида, гидроксида, карбоната или подобного реакционноспособного соединения выбранного металла в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Используемым водным растворителем может быть вода или смесь воды с органическим растворителем, предпочтительно спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, алифатическим простым эфиром, таким как тетрагидрофуран, или сложным эфиром, таким как этил-ацетат. Такие реакции обычно проводят при температуре окружающей среды, но при необходимости их можно проводить с нагреванием.
Аминовые соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены путем контактирования амина в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Подходящие водные растворители включают воду и смеси воды со спиртами, такими как метанол или этанол, простыми эфирами, такими как тетрагидрофуран, нитрилами, такими как ацетонитрил, или кетонами, такими как ацетон. Аналогичным образом могут быть получены аминокислотные соли.
Соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из основно-аддитивных солей путем применения или приспосабливания известных методов. Например, исходные (родоначальные) соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из их основно-аддитивных солей путем обработки кислотой, например хлористо-водородной кислотой.
Кроме пользы как таковых в качестве активных соединений, соли соединений по настоящему изобретению полезны также для целей очистки соединений, например с использованием разницы в растворимости между солями и родоначальными соединениями, побочными продуктами и/или исходными материалами методами, хорошо известными специалистам в данной области химии.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические центры. Эти асимметрические центры могут независимо иметь В или 8 конфигурацию. Для специалистов в данной области химии очевидно также, что некоторые соединения формулы I могут проявлять геометрическую изомерию. Геометрические изомеры включают цис- и трансформы соединений по настоящему изобретению, т.е. соединения, имеющие алкенильные фрагменты или заместители в кольцевых системах. Кроме того, бициклические кольцевые системы включают эндо- и экзоизомеры. Настоящее изобретение охватывает отдельные геометрические изомеры, стереоизомеры, энантиомеры и их смеси.
Такие изомеры могут быть выделены из их смесей путем применения или приспосабливания известных методов, например методов хроматографии и методов перекристаллизации, или могут быть по
- 12 008136 лучены в отдельности из соответствующих изомеров их промежуточных соединений, например путем применения или приспосабливания методов, описанных в данном описании.
Исходные материалы и промежуточные соединения получают путем применения или приспосабливания известных методов, например таких, как описаны в ссылочных примерах, или их очевидных химических эквивалентов, или методами, описанными в соответствии с изобретением в данном описании.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано примерами, но не ограничивается следующими далее иллюстративными примерами, в которых описано получение соединений по настоящему изобретению.
Кроме того, следующие далее примеры представляют способы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению.
Пример 1. 3-циклогексилокси-6,7-диметоксихинолин
К ТГФ раствору (30 мл) при 0°С добавляют 3-гидрокси-6,7-диметоксихинолин (0,237 г, 1,15 ммоль), циклогексанол (0,347 г, 3,46 ммоль), Рй3Р (0,908 г, 3,46 ммоль). Порциями добавляют диэтилазодикарбоксилат, пока раствор не приобретет темно-красный цвет (0,663 г, 3,81 ммоль). Через 4 ч раствор концентрируют и остаток хроматографируют (50% Е1ОАс в гексанах). Продукт перекристаллизовывают из смеси изопропанол/гексан с получением хлористоводородной соли в виде белого твердого вещества (т. пл. 229-232°С, разлож).
Пример 2. 2-анилино-6-изопропоксихиноксалингидрохлорид
К ΝαΗ (0,033 г, 0,84 ммоль) в аргоне добавляют 1 мл ДМФ. Добавляют порциями 2-анилино-6хиноксалинол (0,1 г, 0,42 ммоль) в 1,5 мл ДМФ. Через 30 мин добавляют по каплям 2-бромпропан и раствор нагревают до 50°С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь гасят водой и распределяют между Е1ОАс и Н2О, промывают Н2О (3 раза), насыщенным солевым раствором, сушат (Мд§О4) и концентрируют. Полученный остаток хроматографируют (30% Е1ОАс/гексан), с получением 0,05 г диалкилированного продукта и 0,1 г указанного в заголовке соединения. Аналитический образец хлористоводородной соли получают путем добавления ИПА (изопропанол)/НС1 к Е12О/ИПА раствору свободного основания с получением хлористоводородной соли (т. пл. 205-210°С, разлож.). Анал. Вычислено для С17Н17^О-НС1: С, 64,65; Н, 5,74; Ν, 13,31. Найдено: С, 64,51; Н, 5,90; Ν, 13,09.
Пример 3. 2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин
К 0,3 г (1,34 ммоль) 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина добавляют приблизительно 1 мл циклогексиламина. Смесь нагревают всю ночь при 105°С и еще 10 ч при 135°С. Распределяют смесь между СН2С12 и насыщенным NаНСОз. Органический слой сушат (Мд§О4) и концентрируют. Полученный сироп хроматографируют (Е1ОАс:СН2С12=1:1) с получением 0,265 г продукта в виде светло-коричневого твердого вещества при выходе 69% (т. пл. 188-189,5°С). Анал. Вычислено для С16Н2^3О2: С, 66,88; Н, 7,37; Ν, 14,62. Найдено: С, 66,82; Н, 7,28; Ν, 14,45.
Используя описанную выше стандартную методику осуществления взаимодействия, получают из соответствующих исходных материалов следующие соединения:
экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 171-173°С). Анал. Вычислено для С16Н18№,ОС1: С, 63,26; Н, 5,97; Ν, 13,83. Найдено: С, 63,37; Н, 5,91;Ν, 13,83.
экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 146-147,5°С). Анал. Вычислено для С1бН1^3ОС1: С, 63,26; Н, 5,97; Ν, 13,83. Найдено: С, 63,34; Н, 5,93; Ν, 13,77.
бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2 -ил)амин (т.пл. 155-157°С). Анал. Вычислено для ^7Η21Ν3: С, 76,37; Н, 7,92; Ν, 15,72. Найдено: С, 75,58; Н, 7,55; Ν, 15,38.
2-циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 134-136°С). Анал. Вычислено для С17Н23^О2: С, 67,75; Н, 7,69; Ν, 13,94. Найдено: С, 67,80; Н, 7,61; Ν, 13,77.
2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 149-151°С). Анал. Вычислено для С15Н19^О2: С, 65,91; Н, 7,01; Ν, 15,37. Найдено: С, 66,04; Н, 6,96; Ν, 15,47.
2-циклогептиламино-6-метоксихиноксалин (т.пл. 242-248°С).
Пример 4. 3-аминоциклогексил-6,7-диметоксихинолин
К МеОН (3 мл) раствору порошковидных (4А) молекулярных сит (0,11 г) в аргоне добавляют 3амино-6,7-диметоксихинолингидрохлорид (0,17 г, 0,68 ммоль) и №ЮМс (0,039 г, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют к ней порциями циклогексанон (0,074 мл, 0,71 ммоль) и затем пиридин боран (0,072 мл, 0,071 ммоль). Смесь перемешивают 4,5 ч, после чего порциями добавляют 5 н НС1 (1,4 мл, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 45 мин и затем делают ее сильно основной с помощью 5 н №ЮН. Смесь распределяют между Е1ОАс и Н2О и водный слой промывают посредством Е1ОАс (2 раза). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (1 раз), сушат (Мд§О4), хроматографируют (50% Е1ОАс/гексан) и перекристаллизовывают из смеси Е1ОАс/гексан с получением 0,112 г светло-желтого
- 13 008136 твердого вещества при выходе 57% (т.пл. 164-165°С). Анал. Вычислено для С17Н22Н2О2: С, 71,30; Н, 7,74; Ν, 9,78. Найдено: С, 71,45; Н, 7,49; Ν, 9,80.
Пример 5. 2-циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалингидрохлорид
К 0,75 г (2,7 ммоль) смеси (7:1) 7-бром-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6-бром-7-метоксихиноксалин2-ола в герметически закупоренной пробирке добавляют 5 мл циклогексиламина. Реакционную смесь нагревают до 120°С в течение 2 ч. Циклогексиламин удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между Е1ОАс и Н2О. Органический слой промывают водой (2 раза), насыщенным солевым раствором (1 раз) и сушат (Мд8О4). Полученный материал хроматографируют (20% и затем 30% Е1ОАс/гексан) с получением 0,81 г основного продукта при выходе 88%. Образец для анализа получают путем преобразования примерно 0,13 г свободного основания в его хлористоводородную соль (т.пл. 280°С с разлож.). Анал. Вычислено для С15Н18^ОВгНС1: С, 48,34; Н, 5,14; Ν, 11,27. Найдено: С, 48,51;
H, 4,98; Ν, 11,09.
Пример 6. (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-цис-(3-(В)-метил-циклогексил)аминдигидрохлорид и (6,7диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(В)-метилциклогексил)-аминдигидрохлорид
Цис/транс смесь (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-(В)-метилциклогексил) амина, полученного путем восстановительного аминирования 3-амино-6,7-диметоксихинолина, и 3-(В)-метилциклогексанона разделяют путем обращенно-фазовой ВЭЖХ. Оба образца повторно хроматографируют (70% ЕЮАс/гексан) с получением чистого свободного основания. Аналитический образец каждого изомера получают путем раздельного преобразования свободных оснований в аморфные и несколько гигроскопичные дигидрохлориды. 1Н ЯМР при 500 МГц соответствует продукту, а ЖХ/МС и ЕАВ (бомбардировка ускоренными атомами) подтверждают, что М+Н=301 для каждого изомера.
Пример 7. циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин
К раствору транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола (303 мг, 1 ммоль) в 10 мл ТГФ при -78°С добавляют трифенилфосфин (524 мг, 2 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1 мл). Смесь перемешивают при -78°С в течение ч, после чего добавляют 4-нитробензойную кислоту (334 мг, 2 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч, смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре еще 1 ч и затем концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (эфир) с получением 250 мг (87,7%) циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-амина.
Пример 8. 2-анилино-6-хиноксалинол
Методом Ееи1п11, Ο.Ι.: М1тпд1оп, Ρ.Ν. ге1. Ьей. 1970, 1327, преобразовывают арилметиловый эфир в производное фенола. К 2-анилино-6-метоксихиноксалину (0,27 г, 1,07 ммоль) в аргоне в ДМФ добавляют натриевую соль этантиола (0,19 г, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют и распределяют между Е1ОАс и смесью Н2О/5% винная кислота, так что рН водного слоя становится равным приблизительно 4. Органический слой промывают водой (4 раза) и затем 2,5% №ОН (4 раза). Основные слои объединяют, промывают ЕЮАс (2 раза), вновь подкисляют 5% винной кислотой и многократно промывают порциями Е1ОАс. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№28О4) и концентрируют. Полученное твердое вещество хроматографируют (50% ЕЮАс/гексан). Путем растирания продукта с Е12О получают образец для анализа в виде желтого порошка (т.пл. 211-213°С). Анал. Вычислено для С14Нц^О: С, 70,88; Н, 4,67; Ν, 17,71. Найдено: С, 70,64; Н, 4,85; Ν, 17,58.
Пример 9. фенил-[6-(тетрагидрофуран-3-(В)-илокси)хиноксалин-2-ил]амин
К ТГФ раствору при 0°С в аргоне добавляют 2-анилино-6-хиноксалинол (0,23 г, 0,97 ммоль). Добавляют порциями (8)-(+)-3-гидрокситетрагидрофуран (0,086 мл, 1,3 ммоль) и трифенилфосфин (0,31 г,
I, 2 ммоль). Добавляют порциями ОЕАО (0,18 мл, 1,2 ммоль). Реакционной смеси дают согреться до комнатной температуры и перемешивают 1,5 ч. Смесь концентрируют и распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Полученное желтое масло хроматографируют (50% ЕЮАс/гексан) и растворяют в Е12О/ИПА. Добавляют по каплям раствор НС1/Е12О и полученный красно-оранжевый порошок высушивают в вакууме. Порошок делают свободноосновным путем перемешивания в МеОН с промытой (3хН2О, 5хМеОН) основной ионообменной смолой. Смесь перемешивают 30 мин, фильтруют, концентрируют и перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексан с получением (в двух сборах) продукта (т. пл. 173-175°С). Анал. Вычислено для С18Н17^О2: С, 70,35; Н, 5,57; Ν, 13,67. Найдено: С, 70,19; Н, 5,60; Ν, 13,66.
Пример 10. 2,7-бисциклогексилокси-6-метоксихиноксалин
К раствору №1Н (0,32 г, 8 ммоль) в ДМФ (5 мл) в аргоне добавляют по каплям циклогексанол (0,7 мл, 6,7 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин, после чего добавляют порциями 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, 2 ч при 90°С и 1 ч при 110°С. Смесь охлаждают, гасят посредством Н2О и распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4) и хроматографируют (10% ЕЮАс/гексан) с получением воскообразного белого твердого вещества (т. пл. 75-78°С). Анал. Вычислено для С^НжИЮз: С, 70,76; Н, 7,92; Ν, 7,86. Найдено: С, 70,81; Н, 7,79; Ν, 7,70.
- 14 008136
Пример 11. Циклогексил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илметил)амин
К (),()67 М раствору 6,7-диметокси-2-хиноксалинкарбоксальдегида в смеси (2:1) МеОН-1,2дихлорэтан (7,5 мл, 0,5 ммоль) добавляют циклогексиламин (0,11 мл, 0,9 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляют №1ВН4 (0,038 г, 1 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи. Затем смесь концентрируют и хроматографируют (50% ЕЮАс/гексан - приблизительно 5% МеОН в 50% ЕЮАс/гексан). Масло растворяют в Е1ОЛс/гексане и обрабатывают посредством НС1 в Е1ОН. Полученный раствор концентрируют и твердые частицы растирают с изопропанолом с получением белого твердого вещества после высушивания в вакууме при 60°С (т. пл. 185-190°С, разлож.). Анал. Вычислено для С17Н23М3О2<НС1: С, 60,44; Н, 7,16; Ν, 12,44. Найдено: С, 60,48; Н, 6,88; Ν, 12,07.
Пример 12. (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(В)-метилциклогексил)амин и (6,7диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(В)-метилциклогексил)амин
Реакцию осуществляют аналогично описанному выше получению с использованием свободного основания 3-амино-6,7-диметоксихинолина (0,32 г, 1,6 ммоль) и (В)-(+)-3-метилциклогексанона (0,23 мл, 1,9 ммоль). Полученную смесь продуктов хроматографируют (70% Е1ОАс/гексан) и перекристаллизовывают из смеси Е1ОАс/гексан с получением белого твердого вещества (смесь цис- и трансизомеров, 1:1) (т. пл. 153-160°С). Анал. Вычислено для С-8112ЛО2: С, 71,97; Н, 8,05; Ν, 9,33. Найдено: С, 72,12; Н, 7,85; Ν, 9,29.
Используя описанную выше стандартную методику осуществления взаимодействия, получают из соответствующего исходного материала следующее соединение: (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3метилциклопентил)амин (т.пл. 106-109°С). Анализ. Вычислено для С17Н22Ы2О2: С, 71,30; Н, 7,74; Ν, 9,78. Найдено: С, 71,24; Н, 7,56; Ν, 9,61.
Пример 13. 3-(6,7-Диметоксихинолин-3 -иламино)-2,2-диметилпропан-1 -ол
Реакцию проводят аналогично получению в примере 11. К раствору порошковидных (4А) молекулярных сит (0,35 г) в МеОН в аргоне добавляют 3-амино-6,7-диметоксихинолин (0,32 г, 1,6 ммоль) и 2,2диметил-3-гидроксипропиональдегид (0,19 г, 1,9 ммоль). Смесь продуктов хроматографируют (3% МеОН/СНС13) с получением 0,10 г материала, который распределяют между СН2С12 и 10% №ОН. Органический слой промывают 10% №ОН, Н2О и насыщенным солевым раствором, после чего сушат (МдЗО4) и перекристаллизовывают из смеси Е1ОАс/гексан с получением светло-оранжевого твердого вещества (т. пл. 170-173,5°С). Анал. Вычислено для СцН^Оз: С, 66,18; Н, 7,64; Ν, 9,65. Найдено: С, 66,11; Н, 7,49; Ν, 9,33.
Используя описанную выше стандартную методику осуществления взаимодействия, получают из соответствующего исходного материала следующее соединение:
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)изобутиламин (т.пл. 158-162°С). Анал. Вычислено для С15Н2СЦ2О2: С, 69,20; Н, 7,74; Ν, 10,76. Найдено: С, 69,06; Н, 7,82; Ν, 11,01.
Пример 14. Циклогексил-(6-метокси-7-морфолин-4-ил-хиноксалин-2-ил)амин
Это получение основано на адаптации способа, описанного ВисйтаИ, с( а1., 1. Ат. Сйет. Зос, 1996, 118, 7215. К раствору в толуоле 2-циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалина (0,1 г, 0,3 ммоль) в аргоне добавляют морфолин (0,1 г, 0,3 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,04 г, 0,42 ммоль), 8-(-)-ВГНАР (кат., 0,001 г) и бис(дибензилиденацетон)палладий (кат., 0,001 г). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают, разбавляют Е12О, фильтруют, концентрируют и хроматографируют (50% Е1ОАс/гексан). Продукт перекристаллизовывают из смеси Е1ОАс/гексан с получением (в двух сборах) желтого твердого вещества (т.пл. 194-196°С). Анал. Вычислено для С19Н2&Н4О2: С, 66,64; Н, 7,65; Ν, 16,36. Найдено: С, 66,60; Н, 7,60; Ν, 16,51.
Пример 15. Транс-4-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-амино)циклогексанол и транс-4-(6-хлор-7метоксихин-оксалин-2-ил-амино)циклогексанол
В реакционную колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником, в аргоне вводят смесь (6:1, 0,30 г, 1,3 ммоль) 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалина и 2,6-дихлор-7метоксихиноксалина и транс-4-аминоциклогексанол (0,35 г, 3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 170°С в течение примерно 10 ч, после чего концентрируют и дважды хроматографируют (7% МеОН/СНС13 и затем 5% МеОН/СНС13). Продукт перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексан с получением светло-желтого твердого вещества (т. пл. 144-147°С). Анал. Вычислено для С19Н2&Н4О2-0,4 Н2О: С, 57,20; Н, 6,02; Ν, 13,34. Найдено: С, 57,21; Н, 5,97; Ν, 13,08.
'Н ЯМР-анализ показывает, что продукт представляет собой смесь (2:1) транс-4-(7-хлор-6метоксихиноксалин-2-амино)циклогексанола и транс-4-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола.
Пример 16. Транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол
Транс-4-аминоциклогексанол (0,11 г, 2 экв.) и 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (0,1 г, 1 экв.) объединяют и нагревают до 160-180°С в течение 4-8 ч. Темно-коричневую суспензию фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на флэш-колонке, элюируя смесью 3% метанол/метиленхлорид с получением продукта в виде желтого порошка с т.пл. 119-123°С. Анал. Вычислено для Ск5Н2^3О3: С, 62,33; Н, 7,05; Ν, 13,63. Найдено: С, 62,35; Н, 7,09; Ν, 13,18.
- 15 008136
Соединение можно перекристаллизовывать следующим способом. Из 0,2 г желтого порошка в смеси 2,5 мл воды и 1,25 мл метанола получают при нагревании с обратным холодильником прозрачный раствор оранжевого цвета. Горячий раствор оставляют стоять и постепенно охлаждаться. Оранжевые игольчатые кристаллы собирают путем фильтрования и высушивают в высоком вакууме с получением желтого твердого вещества (т.пл. 119-120°С).
В соответствии с другим вариантом получают НС1 соль указанного в заголовке соединения следующим образом. К раствору транс4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола в изопропаноле добавляют раствор НС1 при 0°С. Смесь перемешивают 15 мин, после чего фильтруют. Собранное твердое вещество высушивают в высоком вакууме с получением гидрохлоридной соли транс-4-(6,7диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола. Анал. Вычислено для С16Н22С1ИзОз-1,2Н2О: С, 53,19; Н, 6,80; И, 11,63; С1, 9,81. Найдено: С, 55,14; Н, 6,85; И, 11,24; С1, 10,28.
В соответствии с еще одним вариантом получают сульфатную соль указанного в заголовке соединения следующим образом. Обычным методом растворяют транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)циклогексанол в ацетоне или другом подходящем органическом растворителе с подогревом до 45°С, если это необходимо. К полученному раствору осторожно добавляют водный раствор Н2§О4 (1 экв., 1 М раствор) при быстром перемешивании. Образованную при этом соль собирают и высушивают с получением сульфата при выходе >80%.
Пример 17. (±)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин
Способ А: Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (5 г, 22,3 ммоль) и (±)-экзонорборнил-2-амина (10 г, 90 ммоль) нагревают при 160-180°С в течение ночи. Темно-коричневый остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и промывают 1 н ИаОН (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и затем фильтруют. Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (80%) с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества, которое можно перекристаллизовывать из метанола.
Способ В: Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (9 г, 40,1 ммоль) и (±)-экзонорборнил-2-амина (5,77 г, 52 ммоль), трет-бутоксида натрия (4,22 г, 44 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (ΒΙΝΑΡ, 120 мг) и бис(дибензилиденацетон)палладия (Р6(6Ьа)2г 40 мг) в 80 мл толуола нагревают при 80°С в течение 8 ч. Добавляют другую порцию ΒΙΝΑΡ (60 мг) и Р6(6Ьа)2 (20 мг) и смесь нагревают при 100°С в течение ночи. После разбавления 200 мл метиленхлорида реакционную смесь промывают 1 н ИаОН (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (80%), с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (т.пл. 188-189°С). Анал. Вычислено для С17Н21И3О3: С, 68,20; Н, 7,07; Ν, 14,04. Найдено: С, 68,18; Н, 7,03; Ν, 14,03.
Аналогичным образом получают из соответствующих исходных материалов следующие соединения (способ А):
экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 175-177°С). Анал.
Вычислено для С17Н19И3О2-0,4Н2О: С, 60,94; Н, 6,56; Ν, 13,78. Найдено: С, 66,98; Н, 6,62; Ν, 12,73;
циклогексил-(6,8-диметилхиноксалин-2-ил)амин [МС т/ζ: 255 (М+)]. Анал. Вычислено для СкД^Ш С, 75,26; Н, 8,29; Ν, 16,46. Найдено: С, 75,08; Н, 8,28; Ν, 15,86;
эндобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 79-82°С);
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксициклогексил)амин (т.пл. 58-68°С). Анал. Вычислено для С17Н23К3О30,5Н2О: С, 62,56; Н, 7,41; Ν, 12,87. Найдено: С, 62,53; Н, 7,22; Ν, 12,22;
экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 98-100°С). Анал. Вычислено для С16Н19Н3О: С, 71,35; Н, 7,11; Ν, 15,60. Найдено: С, 70,38; Н, 7,03; Ν, 15,05.
Пример 18. Экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин
Смесь экзо-2-норборнеола (223 мг, 2 ммоль) и NаН (60%, 100 мг, 2,5 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч, после чего добавляют 2-хлор-6,7диметоксихиноксалин (336 мг, 1,5 ммоль). Полученную смесь продолжают нагревать с обратным холодильником еще 2 ч. Остаток после фильтрования и концентрирования хроматографируют на силикагеле (50% эфир/гексан) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (т.пл. 135-137°С). Анал. Вычислено для С^Н^Оу С, 67,98; Н, 6,71; Ν, 9,33. Найдено: С, 67,96; Н, 6,762; Ν, 9,19.
Используя описанную выше стандартную методику осуществления взаимодействия, получают из соответствующего исходного материала следующее соединение:
2-(бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 147-148°С); эндо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 110-111°С);
экэо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 108-110°С). Анал. Вычислено для С17Н18К2О3: С, 68,44; Н, 6,08; Ν, 9,39. Найдено: С, 68,54; Н, 6,23; Ν, 9,27;
2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 93-95°С). Анал. Вычислено для С17Н18К2О3: С, 68,44; Н, 6,08; Ν, 9,39. Найдено: С, 68,32; Н, 5,98; Ν, 9,25;
2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин (т. пл. 104-106°С);
2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 123-124°С). Анал. Вычислено для С^Н^^О^:
- 16 008136
С, 62,04; Н, 6,25; Ν, 9,65. Найдено: С, 61,90; Н, 6,02; Ν, 9,48;
6.7- диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин (т.пл. 87-89°С). Анал. Вычислено для ί.'15Η18Ν;Ο3,: С, 65,68; Н, 6,61; Ν, 10,21. Найдено: С, 65,63; Н, 6,52; Ν, 10,13;
2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 99-102°С). Анал. вычислено для
С16Н20^О3: С, 66,65; Н, 6,99; Ν, 9,72. Найдено: С, 66,66; Н, 7,03; Ν, 9,70;
6.7- диметокси-2-тетрагидропиран-4-оксихиноксалин (т.пл. 155-158°С). Анал. Вычислено для
С15Н1!8Ы2О4: С, 62,06; Н, 6,25; Ν, 9,65. Найдено: С, 62,26; Н, 6,27; Ν, 9,67;
экзо,экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпоксибицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)хиноксалин (т.пл. 173-175°С).
Пример 19. цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоновая кислота
Смесь цис/транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (144 мг, 1 ммоль) и ΝαΗ (60%, 160 мг, 4 ммоль) в смеси безводный ТГФ/ДМФ (10 мл/2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (225 мг, 1 ммоль). Полученную смесь продолжают нагревать с обратным холодильником еще 4 ч. Реакционную смесь нейтрализуют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические растворы сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле (этилацетат и затем метанол) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (т.пл. 90-93°С).
Анал. вычислено для Ο7Η20Ν2Ο5Ό,5 Н2О: С, 59,89; Н, 6,19; Ν, 8,22.
Найдено: С, 59,91; Н, 6,62; Ν, 7,90.
Пример 20. 6,7-диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)хиноксалин
Смесь цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанола (170 мг, 0,56 ммоль) и ΝαΗ (60%, 22,4 мг, 0,56 ммоль) в смеси безводный ТГФ/ДМФ (10 мл/2 мл) перемешивают при 0°С в течение 10 мин, после чего добавляют метилйодид (50 мкл, 0,56 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь резко охлаждают водой (0,5 мл) и концентрируют. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2х20 мл) и объединенные органические растворы промывают насыщенным солевым раствором (5 мл). Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле (30% этилацетат/гексан) с получением 80 мг (45%) целевого продукта (т.пл. 85-90°С).
Пример 21. 3-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалина 1-оксид
Смесь 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалина (110 мг, 0,38 ммоль) и метахлорбензойной перкислоты (70%, 113 мг, 0,46 ммоль) в 10 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение дня. После фильтрования раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (20% этилацетат/гексан) с получением целевого продукта (т.пл. 167-169°С). Аналогичным образом получают транс-4-(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол (т.пл. 220-222°С). Анал. Вычислено для Ο6Η21Ν3Ο4·0,2Η2Ο: С, 59,42; Н, 6,69; Ν, 12,99. Найдено: С, 59,43; Н, 6,64; Ν, 12,95.
Пример 22. (1К,2К,48)-(+)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (±)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин из примера 17 элюируют на колонке для хиральной ВЭЖХ (СЫга1рас ΆΌ, 25х2 см, 60% гептан/40% этанол с 10 мМ (18)-(+)камфорсульфоновой кислоты, 12 мл/мин) и получают указанный в заголовке продукт в виде первого элюата. Собранные фракции объединяют и промывают 50 мл 1 н ΝαΟΗ, после чего сушат (Мд8О4). Раствор после фильтрования концентрируют на роторном испарителе и затем высушивают в высоком вакууме. Получают желтое твердое вещество: [α]4 20+19,5° (с=0,20, СН2С12), т.пл. 184-186°С. Анал. Вычислено для С17Н21№,О/0,3Н2О: С, 66,90; Н, 7,15; Ν, 13,77. Найдено: С, 66,86; Н, 7,01; Ν, 13,86.
Пример 23. (18,28,4К)-(-)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (ί) (±)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин из примера 17 элюируют на колонке для хиральной ВЭЖХ (СЫга1рас ΆΌ, 25х2 см, 60% гептан/40% этанол с 10 мМ (18)-(+)камфорсульфоновой кислоты, 12 мл/мин) и получают продукт в виде второго элюата. Собранные фракции объединяют и промывают 50 мл 1 н ΝηΟΗ. после чего сушат над сульфатом магния.
Раствор после фильтрования концентрируют на роторном испарителе и затем высушивают под высоким вакуумом. Получают желтое твердое вещество: [α]4 20-19,5° (с=0,22, СН2С12), т.пл. 185-187°С.
(й) Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (462 мг, 2,06 ммоль) и (18,28,4К)-норборнил-2-амина (300 мг, 2,7 ммоль), трет-бутоксида натрия (220 мг, 2,3 ммоль), ΒΙΝΑΡ (9 мг) и Рб(бЬа)2 (3 мг) в 10 мл толуола нагревают при 80-100°С в течение ночи. Суспензию хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (60%) с получением 370 мг (60%) целевого продукта в виде желтого твердого вещества, которое имеет такое же время удерживания, как первый элюат при описанном выше режиме хиральной ВЭЖХ. [α]ά 20-19° (с=0,19, СН2С12).
Пример 24. 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3-он
2-азабицикло[2.2.2]октан-3-он (228 мг, 2,3 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/ДМФ (5 мл/3 мл) и обрабатывают посредством NаΗ (60%, 184 мг, 4,6 ммоль). Полученную смесь нагревают при 60°С в течение 0,5 ч, после чего добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (344 мг, 1,5 ммоль). После нагревания при 80°С в течение ночи реакционную смесь концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (50% этилацетат/гексан) с получением 164 мг (23%) желтого твердого вещества (т.пл. 158-159°С).
- 17 008136
Пример 25. Сложный метиловый эфир цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)циклогексанкарбоновой кислоты
К раствору 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло[2.2.2] октан-3-она (100 мг, 0,32 ммоль) в 10 мл метанола добавляют свежеприготовленный раствор (54 мг, 1 ммоль) №ОМс в метаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, после чего концентрируют. Остаток экстрагируют метиленхлоридом и затем сушат сульфатом магния. Остаток после фильтрования и концентрирования хроматографируют на силикагеле (40% этилацетат) с получением 85 мг (77%) сложного метилового эфира цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (т. пл. 68-80°С).
Пример 26. Цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновая кислота
При замене в описанной выше процедуре №1ОМс на ΝαΟΗ 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2азабицикло[2.2.2]октан-3-он преобразуют в цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)циклогексанкарбоновую кислоту.
Пример 27. Сложный метиловый эфир цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)циклогексанкарбоновой кислоты и сложный метиловый эфир транс-4-(6,7диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты
Сложный метиловый эфир цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты [МС т/ζ: 345 (М')| и сложный метиловый эфир транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)циклогексанкарбоновой кислоты [МС т/ζ: 345 (М+)] выделяют путем препаративной ТСХ из сложного эфира цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты смесью 65% этилацетат/гексан в виде первого и второго элюатов, соответственно.
Пример 28. Транс-4-[7-метокси-6-(2-морфолин-4-илэтокси)хиноксалин-2-иламино]циклогексанол и транс-4-[6-метокси-7-(2-морфолин-4-илэтокси)хиноксалин-2-иламино]циклогексанол
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления реакции Мицунобу (МйъипоЬи) между 6-гидрокси-7-метокси-2-хлорхиноксалином или 7-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-метокси-2хлорхиноксалином и 2-(морфолин-4-ил)этанолом с использованием методики примера 1 и реакции между полученным 6-(2-морфолин-4-илэтокси)-7-метокси-2-хлорхиноксалином или 7-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-метокси-2-хлорхиноксалином и транс-4-аминоциклогексанолом с использованием методики примера 11.
Пример 29. 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-7-метоксихиноксалин-6-илоксил]-1-уксусная кислота и 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-6-метоксихиноксалин-7-илоксил]-1-уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получают путем деалкилирования 4-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино) циклогексанола с использованием натриевой соли этантиола в ДМФ так, как описано в примере 8, с последующим алкилированием бромуксусной кислотой в присутствии основания, как описано в общем методе 6.
Пример 30. 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-7-метоксихиноксалин-6-илоксил]-Ы,№ диметилацетамид и 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-6-мето-ксихиноксалин-7-илоксил]-Ы,№ диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получают путем аминолиза соединения примера 29 с использованием диметиламина.
Пример 31. (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-(Я)-метилциклогексил)амин и его цис- и трансизомеры
Соединения сначала получают в виде смеси цис- и трансизомеров. Их получают из циклогексиламина, полученного путем восстановления оксима 3-(К)-метилциклогексанона, с последующим осуществлением взаимодействия амина с 2-хлор-6,7-диметоксихин-оксалином при стандартных условиях. Аналитический образец каждого изомера получают путем препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ. Спектры 'Н ЯМР при 300 МГц и МС соответствуют обеим структурам, хотя относительную стереохимию нельзя определенно отнести к циклогексилуглероду, несущему азот.
Пример 32. Метил цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают путем этерификации продукта примера 19 с использованием стандартной методики получения целевого соединения.
Т.пл. 130-132°С. Анал. Вычислено для С18Н22^>О5: С, 62,42; Н, 6,40; Ν, 8,09.
Найдено: С, 62,60; Н, 6,55; Ν, 7,89.
Промежуточный пример 1. 4-бром-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорид
К раствору ЕЮЛс (50 мл) и 5-бром-4-метокси-2-нитрофениламина (2,5 г, 10 ммоль) в аргоне добавляют 5% Ρά/С (0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при 50 фунтах на квадратный дюйм (3,5 кг/см2) в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит в раствор НС1/ИПА/Е1ОЛс, и слой целита промывают дополнительным ЕЮЛс. Полученный осадок отфильтровывают с получением белого твердого вещества.
Промежуточный пример 2. 7-бром-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ол
К раствору МеОН (15 мл) в аргоне добавляют измельченные в порошок таблетки №ОН (0,86 г, 21 ммоль) и 4-бром-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорид (2,7 г, 9,3 ммоль). Смесь перемешивают 10
- 18 008136 мин, после чего добавляют порциями раствор 45% этиленглиоксалата в толуоле (2,7 г, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего охлаждают. Добавляют воду и затем суспензию фильтруют. Полученное твердое вещество промывают последовательно Н2О, МеОН, ИПА и ЕьО с получением желтого порошка.
Промежуточный пример 3. 7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин и 6-бром-2-хлор-7метоксихиноксалин
К смеси 7-бром-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ола (1 г, 3,9 ммоль) добавляют РОС13 (5 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, вливают в ледяную воду, фильтруют и затем промывают водой с получением светло-рыжевато-коричневого твердого вещества. Отношение 7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин: 6-бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин равно приблизительно 7:1 согласно анализу методом 1Н ЯМР.
Промежуточный пример 4. 5-хлор-4-метокси-2-нитроанилин
К раствору №(5-хлор-4-метокси-2-нитрофенил)ацетамида (2 г, 8,2 ммоль) в 5 н НС1 (20 мл) добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между ЕЮАс и 2 н ΝαΟΗ. Водные слои промывают ЕЮАс (3 раза) насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), адсорбируют на силикагель и хроматографируют (70% ЕЮАс/гексан) с получением оранжевого порошка.
Промежуточный пример 5. 4-хлор-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорид
К раствору ЕЮАс (25 мл) и 5-хлор-4-метокси-2-нитрофениламина (1,6 г, 7,9 ммоль) в аргоне добавляют 5% Рй/С (0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при 50 фунтах на квадратный дюйм (3,5 кг/см2) в течение 1 ч. Смесь фильтруют в азоте через целит в раствор 1 н НС.'1/ЕьО в ЕЮАс. и слой целита промывают дополнительным ЕЮАс. Полученный осадок отфильтровывают с получением белого твердого вещества.
Промежуточный пример 6. 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ол
К раствору 4-хлор-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорида (1,8 г, 7,2 ммоль) в ЕЮН (15 мл) в аргоне добавляют ТЕА (триэтаноламин) (2,5 мл, 18 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают 20 мин, после чего добавляют порциями раствор 45% этиленглиоксалата в толуоле (2,1 г, 9,3 ммоль). Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры, нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего охлаждают. Добавляют воду и затем суспензию фильтруют и промывают последовательно Н2О, ИПА и ЕьО с получением светло-желтого порошка. Продукт несколько раз азеотропируют с толуолом и высушивают в вакууме перед применением.
Промежуточный пример 7. 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалин и 2,6-дихлор-7-метоксихиноксалин
К смеси 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ола (1 г, 4,7 ммоль) с хлоркальциевой (СаС12) трубкой добавляют РОСЕ, (5 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, вливают в холодный насыщенный раствор NаНСΟз, фильтруют и затем промывают водой с твердого вещества. Отношение 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалин: 2,6-дихлор-7метоксихиноксалин равно приблизительно 6:1 согласно анализу методом 1Н ЯМР.
Промежуточный пример 8. (18, 28, 4К.)-норборнил-2-амин (3а): К раствору К.-(+)-эндо-норборнеола (2,24 г, 20 ммоль) в 20 мл ТГФ при -78°С добавляют трифенилфосфин (6,55 г, 25 ммоль), фталимид (3,68 г, 25 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (4,4 мл, 28 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют. Осадок хроматографируют на силикагеле (20% этилацетат/гексан) с получением 4,6 г (95%) (18, 28, 4Р)-2бицикло [2.2.1]гепт-2-илизоиндол-1,3 - диона.
(3Ь): Смесь (18, 28, 4К.)-2-бицикло[2.2.1]гепт-2-илизоиндол-1,3-диона (1,2 г, 5 ммоль) и моногидратного Η2ΝΝΗ2 (300 мг, 6 ммоль) в 10 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего концентрируют досуха, экстрагируют метиленхлоридом (2х100 мл) и отфильтровывают твердое вещество. Выпаривание метиленхлорида дает 300 мг (54%) (18, 28, 4К.)-норборнил-2-амина.
Промежуточный пример 9. Экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-амин
Экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-амин получают так же, как в примере 12 получения промежуточного соединения из 5-норборнен-2-ола через изменчивое промежуточное соединение экзо-2-бицикло [2.2.1] гепт-5-ен-2-илизоиндол-1,3 -дион.
Промежуточный пример 10. 2-метил-6,7-диметоксихиноксалин
Указанное в заголовке соединение получают, адаптировав опубликованный метод Татао, с1 а1., Тс1гайейгои, 1982, 38, 3347-3354. К ТГФ раствору в аргоне добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (5 г, 26 ммоль) и №С12(йррр) (0,14 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют к ней порциями 3М раствор МеМдВг в ЕьО (13 мл, 39 ммоль). Дают реакционной смеси согреться до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч и затем нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают, гасят 10% НС1, перемешивают 10 мин и затем подщелачивают с помощью 5% №ОН. Добавляют СН2С12 и Н2О и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Затем еще добавляют СН2С12, Н2О и №1С1 и смесь фильтруют. Полученный раствор выливают в делительную воронку и водные слои промывают 3 раза СН2С12. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), концентрируют на силикагель и хроматографируют (50-80%
- 19 008136
ЕЮАс/гексан) с получением оранжевого твердого вещества (выход 49%).
Промежуточный пример 11. 6,7-диметокси-2-хиноксалинкарбоксальдегид
В реакционную колбу в аргоне вводят 1,4-диоксан (20 мл), 2-метил-6,7-диметоксихиноксалин (1,09 г, 5,3 ммоль) и §еО2 (1,8 г, 16 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 2 ч 45 мин, охлаждают и фильтруют через целит. Слой целита промывают порциями Е1ОЛс и СН2С12. Полученный раствор концентрируют, растворяют в смеси МеОН/СН2С12, загружают на колонку с силикагелем и хроматографируют (30% Е1ОАс/СН2С12) с получением не совсем белого твердого вещества (выход 73%).
Промежуточный пример 12. (2экзо,5экзо)-5-аминобицикло[2.2.1]гептан-2-ацетат
Из бицикло[2.2.1]гептан-2,5-диена получают экзо-5-ацетоксибицикло[2.2.1]гептан-2-он и экзо-6ацетоксибицикло[2.2.1]гептан-2-он в соответствии с методикой В. Садпоп (1. СНет. §ос. Регкт 1гал8. 1, 1505 1995) с незначительными изменениями.
К раствору экзо-5-ацетоксибицикло[2.2.1]гептан-2-она (350 мг, 2,08 ммоль) в 10 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 1М раствор (1,2 мл, 1,2 ммоль) борана в ТГФ. Смесь перемешивают 0,5 ч, после чего гасят при 0°С метанолом (3 мл) и 1 н НС1 (1,5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3х30 мл) и сушат над сульфатом магния. Затем смесь фильтруют и концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с получением (2эндо,5экзо)-5-ацетоксибицикло[2.2.1]гептан-2-ола.
К раствору (2эндо,5экзо)-5-ацетоксибицикло[2.2.1]гептан-2-ола (350 мг, 2,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют фталимид (454 мг, 3,09 ммоль), трифенилфосфин (810 мг, 3,09 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,49 мл, 3,09 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться и затем конденсируют на роторном испарителе и остаток очищают путем колоночной хроматографии (20% этилацетат/гексан) с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества.
Смесь указанного выше твердого вещества (300 мг, 1 ммоль) и гидразина (0,126 мл, 2,2 ммоль) в 5 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После удаления метанола остаток экстрагируют дихлорметаном (3х30 мл). Концентрирование растворителя дает (экзо,экзо)-5аминобицикло[2.2.1]-гептан-2-ацетат (127 мг, 75%), который используют в реакции сочетания без дополнительной очистки.
Аналогичным образом получают (2эндо,5экзо)-5-аминобицикло [2.2.1]гептан-2-ацетат, (2эндо, 6экзо)-6-аминобицикло-[2.2.1]-гептан-2-ацетат и (2экзо,6экзо)-6-аминобицикло[2.2.1]гептан-2-ацетат из подходящего исходного материала.
Промежуточный пример 13. 2-метокси-4,5-диаминофенолдигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают путем гидрирования 2-метокси-4,5-динитрофенола в соответствии с методом ЕНгЕсН е1 а1., 1. Огд. СНет., 1947, 12, 522.
Промежуточный пример 14. 7-гидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-гидрокси-7метоксихиноксалин-2-ол
Указанные в заголовке соединения получают из 4-метокси-5-гидроксибензол-1,2диаминдигидрохлорида путем взаимодействия с №1ОН и этилглиоксалатом по методике промежуточного примера 2.
Промежуточный пример 15. 7-гидрокси-6-метокси-2-хлорхиноксалин и 6-гидрокси-7-метокси-2хлорхиноксалин
Указанные в заголовке соединения получают из 7-гидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ола путем взаимодействия с РОС13 по методике промежуточного примера 3.
Соединения формулы I, как описано выше, ингибируют пролиферацию клеток, и/или продукцию клеточного матрикса, и/или передвижение клеток (хемотаксис) через ингибирование активности тирозинкиназы РЭСЕ-В. Неуправляемое размножение клеток, перепроизводство матрикса или плохо регулируемая запрограммированная гибель клеток (апоптоз) вызывают много болезненных состояний. Эти болезненные состояния поражают самые разнообразные типы клеток и включают такие заболевания, как лейкоз, рак, глиобластома, псориаз, воспалительные болезни, заболевания кости, фиброзы, атеросклероз и рестеноз, случающийся после ангиопластики коронарных, бедренных или почечных артерий, или фибропролиферативное заболевание, такое как артрит, фиброз легкого, почки и печени. В частности, как было сообщено, РЭСР и РЭСЕ-В соучаствуют в некоторых типах раков и опухолей, таких как рак головного мозга, рак яичников, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, саркома Капоши и злокачественная меланома. Кроме того, после коронарного шунтирования создаются условия клеточной пролиферации с нарушенной регуляцией. Думается, что ингибирование активности тирозинкиназы было бы полезным в регуляции неуправляемого размножения клеток, перепроизводства матрикса или плохо регулируемой запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
Настоящее изобретение относится к модулированию и/или ингибированию передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток, продукции клеточного матрикса, передвижения клеток (хемотаксиса), регуляции анормального роста клеток и воспалительной реакции клеток. Более конкретно настоящее изобретение касается применения замещенных хинолинов и хиноксалинов, обладающих способностью избирательно ингибировать дифференцировку, пролиферацию, продукцию матрикса, хемотаксис или высвобождение посредника путем эффективного ингибирования активности тирозинкиназы рецептора
- 20 008136 тромбоцитарного ростового фактора (ΡΌ6Ε-Κ).
Инициирование аутофосфорилирования, т.е. фосфорилирования самого рецептора фактора роста, и инициирование фосфорилирования хозяина внутриклеточных субстратов являются некоторыми из биологических событий, которые вовлекаются в передачу сигналов в клетках, пролиферацию клеток, продукцию матрикса, хемотаксис и высвобождение посредника.
Благодаря эффективному ингибированию активности тирозинкиназы Ьск соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении сопротивления трансплантации и аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка, при отторжении трансплантата, при болезни трансплантат против хозяина, при гиперпролиферативных нарушениях, таких как опухоли и псориаз, и при заболеваниях, в которых клетки принимают сигналы о необходимости воспаления, таких как астма, воспалительная болезнь кишечника и панкреатит. Для лечения сопротивления трансплантации соединения по настоящему изобретению могут быть использованы либо профилактически, либо в ответ на неблагоприятную реакцию человека на пересаженный орган или пересаженную ткань. При профилактическом применении соединение по настоящему изобретению вводят пациенту или в пересаживаемую ткань или пересаживаемый орган в ходе операции трансплантации. Профилактическое лечение может также включать введение лекарственного средства после операции трансплантации, но до обнаружения каких-либо признаков неблагоприятной реакции на трансплантацию. При введении в ответ на неблагоприятную реакцию соединение по настоящему изобретению вводят непосредственно пациенту, чтобы противостоять сопротивлению трансплантации после обнаружения внешних признаков сопротивления.
В соответствии с другим признаком настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, испытывающего (или подверженного им) состояния, которые могут быть ослаблены или предотвращены путем введения ингибитора активности тирозинкиназы рецептора ΡΌΟΡ-Β и/или активности тирозинкиназы Ьск (например, такие состояния, как описанные выше), который включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли.
Упоминаемое в данном описании лечение следует понимать как охватывающее профилактическую терапию и лечение развившихся состояний.
Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, которые содержат фармацевтически приемлемое количество по крайней мере одного из соединений формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем, например вспомогательным веществом, разбавителем, покрывающим веществом и наполнителем.
На практике соединения или композиции для лечения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены любым из многих подходящих способов, например путем ингаляции, местно, парентерально, ректально или перорально; более предпочтительным является пероральный способ введения. Более конкретные способы введения включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутриглазный, внутрисуставный, в толстую кишку, перитонеальный, трансэпителиальный, включая чрескожный, офтальмический, подъязычный, трансбуккальный, ингаляционный в нос путем инсуффляции и аэрозольный.
Соединения формулы I могут быть представлены в формах, позволяющих введение наиболее подходящим способом, и изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению, которые пригодны для применения в качестве лекарственного средства для пациента. Эти композиции могут быть изготовлены обычными методами с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или наполнителей. Вспомогательные вещества включают, кроме всего прочего, разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители.
Композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, растворов для инъекции, элексиров или сиропов и могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, содержащей подслащиватели, такие как сахароза, лактоза, фруктоза, сахарин или Нутрасвит (№.1-1га5\\'ееГ®). корригенты, такие как мятное масло, винтергреновое масло или вишневые или апельсиновые корригенты, красители или стабилизаторы, такие как метил- или пропилпарабен, для получения фармацевтически приемлемых препаратов.
Выбор носителя и содержание активного вещества в носителе обычно определяют в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретным способом введения и мерами предосторожности, принимаемыми в фармацевтической практике. Например, для изготовления таблеток, пастилок, пилюль, капсул и тому подобного могут быть использованы наполнители, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция, и разрыхляющие вещества, такие как крахмал, альгиновые кислоты и некоторые комплексные силикагели, объединенные со смазывающими веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Для изготовления капсул выгодно использовать лактозу и жидкий носитель, такой как высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для какого-либо иного изменения физической формы дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть по
- 21 008136 крыты шеллаком, сахаром или тем и другим. При использовании водных суспензий они могут содержать эмульгирующие вещества или вещества, которые способствуют образованию суспензии. Могут быть также использованы разбавители, такие как сахароза, этанол, полиолы, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и глицерин, и хлороформ или их смеси. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и лекарственные средства продленного действия.
При пероральном введении активное соединение может быть введено, например, с инертным разбавителем или с усвояемым съедобным носителем, может быть заключено в твердые или мягкие желатиновые капсулы, может быть спрессовано в таблетки или может быть введено непосредственно с пищей или объединено с наполнителем и использовано в форме проглатываемых таблеток, таблеток для медленного растворения в щечном кармане, пастилок, капсул, элексиров, суспензий, сиропов, облаток и тому подобного.
Для парентерального введения используют эмульсии, суспензии или растворы соединений по настоящему изобретению в растительном масле, например сезамовом, арахисовом или оливковом масле, или водно-органические растворы, такие как вода и пропиленгликоль, инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат, а также стерильные водные растворы фармацевтически приемлемых солей. Инъекционные формы должны быть настолько текучими, чтобы их можно было легко вводить с помощью шприца, причем надлежащая текучесть может быть обеспечена, например, путем применения оболочки, такой как лецитин, путем обеспечения требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Пролонгированное всасывание инъекционных композиций может быть обеспечено путем применения средств, задерживающих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина. Растворы солей продуктов по настоящему изобретению особенно пригодны для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции. Растворы активного соединения в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Может быть также приготовлена дисперсия в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. Водные растворы, содержащие также растворы солей в чистой дистиллированной воде, могут быть использованы для внутривенного введения при условии, что их рН должным образом отрегулирован, что им приданы надлежащие буферные свойства и они сделаны изотоническими с помощью достаточного количества глюкозы или хлорида натрия и что они стерилизованы путем нагревания, облучения, микрофильтрования и/или посредством различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п.
Стерильные инъекционные растворы приготавливают путем введения активного соединения в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими компонентами, перечисленными выше, когда они требуются, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии приготавливают путем введения различных стерилизованных активных компонентов в стерильный носитель, который содержит основную среду дисперсии и другие необходимые компоненты из тех, что указаны выше. В случае стерильных порошков для изготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными методами изготовления являются вакуумная сушка и лиофильная сушка, которые дают порошок активного компонента плюс любой другой требуемый компонент из предварительно профильтрованного для стерилизации раствора.
Для местного введения могут быть использованы гели (на основе воды или спирта), кремы или мази, содержащие соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены в гелевую или матричную основу для нанесения на пластырь, которая могла бы обеспечить возможность регулируемого высвобождения соединения через чрескожный барьер.
Для введения путем ингаляции соединения по настоящему изобретению могут быть растворены или суспендированы в подходящем носителе для применения в распылителе или для суспензий или растворов в аэрозольной форме или могут быть абсорбированы или адсорбированы на подходящем твердом носителе для применения в ингаляторе сухого порошка.
Твердые композиции для ректального введения включают суппозитории, изготовленные в соответствии с известными методами и содержащие по крайней мере одно соединение формулы I.
Композиции по настоящему изобретению могут быть также составлены с обеспечением сопротивления быстрому удалению из стенки сосуда (артерии или вены) путем конвекции и/или диффузии, благодаря чему увеличивается время пребывания вирусных частиц в требуемом месте действия. Для продленного высвобождения может быть использовано периадвентициальное депо, содержащее соединение по настоящему изобретению. Одним таким пригодным депо для введения соединения по настоящему изобретению может быть сополимерная матрица, такая как этилен-винилацетат, или гель поливинилового спирта, окруженный оболочкой из Силастика (811а5Йс). В соответствии с другим вариантом соединение по настоящему изобретению может быть доставлено локально из силиконового полимера, имплантированного в адвентициальную оболочку.
Альтернативный способ минимизации вымывания соединения по настоящему изобретению во время чрескожной трансваскулярной доставки включает применение недиффундируемых микрочастиц с вымыванием лекарственного средства. Частицы могут быть составлены из самых разных синтетических
- 22 008136 полимеров, таких как, например, полилактид, или природных веществ, включающих белки и полисахариды. Такие микрочастицы обеспечивают возможность оперативного манипулирования переменными, включающими суммарную дозу лекарственного средства и кинетику ее высвобождения. Микрочастицы можно эффективно вводить в артериальную или венозную стенку через пористый баллонный катетер или баллон на стенте (расширителе) и удерживать в стенке сосуда и периадвентициальной ткани в течение по крайней мере около двух недель. Составы и методики локальной доставки лекарственных средств в конкретное место внутри сосуда описаны у Ке188еп е! а1. (1. Ат. Со11. Саг6ю1. 1994; 23; 1234-1244); содержание этого материала полностью включено в данное описание путем ссылки.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать гидрогель, приготовленный из любого биосовместимого или нецитотоксического (гомо или гетеро) полимера, такого, как гидрофильный полимер полиакриловой кислоты, который может действовать как губка, впитывающая лекарственное средство. Такие полимеры уже описаны, например, в заявке ^093/08845, все содержание которой включено в данное описание путем ссылки. Некоторые из них, такие, в частности, как те, что получены из этилена и/или пропиленоксида, коммерчески доступны.
При применении соединений по настоящему изобретению для лечения патологий, связанных с гиперпролиферативными нарушениями, эти соединения могут быть введены разными путями. Для лечения рестеноза соединения по настоящему изобретению вводят непосредственно в стенку кровеносного сосуда посредством баллона для ангиопластики, покрытого гидрофильной пленкой (например, гидрогелем), которую насыщают соединением, или посредством любого другого катетера, содержащего инфузионную камеру для соединения, которая, таким образом, может быть точно доведена до подлежащего лечению места и дает возможность эффективно высвободить соединение именно в том месте клеток, где необходимо лечение. Этот способ обеспечивает возможность быстрого введения соединения в контакт с клетками, нуждающимися в лечении.
Способ лечения по настоящему изобретению предпочтительно состоит в введении соединения по настоящему изобретению в месте, подлежащем лечению. Например, содержащая гидрогель композиция может быть наложена непосредственно на поверхность ткани, подлежащей лечению, например, при хирургическом вмешательстве. Удобно вводить гидрогель в требуемое место внутри сосуда путем покрытия им катетера, например баллонного катетера, и доставки к стенке сосуда, предпочтительно во время ангиопластики. Является особенно целесообразным вводить насыщенный гидрогель в месте, подлежащем лечению, посредством баллонного катетера. При продвижении катетера в направлении к намеченному сосуду баллон может быть снабжен защитной оболочкой для минимизации смывания лекарственного средства после введения катетера в поток крови.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения дает соединение для введения посредством перфузионных баллонов. Эти перфузионные баллоны, которые обеспечивают возможность поддерживать кровоток и тем самым уменьшать опасность ишемии миокарда при раздувании баллона, обеспечивают также возможность доставки соединения в нужное место при нормальном давлении в течение относительного длительного времени (более двадцати мин), которое может быть необходимым для его оптимального действия. Альтернативно можно использовать канализированный баллонный катетер (канализированный балонный катетер для ангиопластики, МапзйеИ Ме61са1, Βοβΐοη 8с1еп(1Пс Согр., \Уа1ег1о\уп. МА). Последний состоит из традиционного баллона, покрытого слоем из 24 перфорированных каналов, которые заливаются благодаря независимому просвету через дополнительное инфузионное отверстие. Различные типы баллонных катетеров, такие, как сдвоенный баллон, пористый баллон, микропористый баллон, баллон с каналами, баллон на стенте и гидрогелевый катетер, которые все могут быть использованы для практической реализации изобретения, описаны у Ке188еп е! а1. (1994); все содержание этого материала включено в данное описание путем ссылки.
Особенно выгодным является применение перфузионного баллонного катетера, поскольку он обеспечивает возможность держать баллон раздутым в течение длительного периода времени с сохранением свойств облегченного скольжения и конкретную локализацию гидрогеля одновременно.
Другой аспект настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и полоксамер, такой как Полоксамер (Ро1охатег) 407 нетоксичный биосовместимый полиол, коммерчески доступный (ВА8Р, Рагаррапу, ΝΡ).
Полоксамер, пропитанный соединением по настоящему изобретению, может быть наложен непосредственно на поверхность ткани, подлежащей лечению, например во время хирургического вмешательства. Полоксамер дает по существу такие же преимущества, как гидрогель, хотя имеет более низкую вязкость.
Применение снабженного каналами баллонного катетера с полоксамером, пропитанным соединением по настоящему изобретению, особенно выгодно. В этом случае одновременно обеспечиваются возможность держать баллон раздутым в течение длительного периода времени с сохранением свойств облегченного скольжения и конкретная локализация полоксамера.
Процентное содержание активного компонента в композициях можно изменять, причем необходимо, чтобы он составлял долю, обеспечивающую нужное дозирование. Очевидно, что можно вводить несколько лекарственных форм примерно в одно и то же время. Используемая доза может быть определена
- 23 008136 врачом или квалифицированным медицинским профессионалом и зависит от требуемого терапевтического эффекта, способа введения, длительности лечения и состояния пациента. Для взрослых дозы составляют обычно от примерно 0,001 до примерно 50, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 5, мг/кг массы тела в сутки при ингаляции, от примерно 0,01 до примерно 100, предпочтительно 0,1-70, более предпочтительно 0,5-10, мг/кг массы тела в сутки при пероральном введении и от примерно 0,001 до 10, предпочтительно 0,01-10, мг/кг массы тела в сутки при внутривенном введении. В каждом конкретном случае дозы определяют в соответствии с характерными особенностями пациента, подлежащего лечению, такими, как возраст, масса, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут влиять на эффективность соединения по настоящему изобретению.
Соединения и композиции по настоящему изобретению можно вводить так часто, как нужно для достижения требуемого терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут реагировать на более высокую или более низкую дозу, причем для них могут оказаться достаточными намного более слабые поддерживающие дозы. Для других пациентов может оказаться необходимым длительное лечение при норме 1-4 дозы в сутки, в соответствии с физиологическими потребностями каждого конкретного пациента. Как правило, активный продукт можно вводить перорально 1-4 раза в сутки. Но, конечно, для других пациентов может быть необходимым предписывать не более чем одной или двух доз в сутки.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в сочетании с другими терапевтическими средствами или в сочетании с применением терапевтических методов к адресным фармакологическим состояниям, которые могут быть облегчены путем применения соединений формулы I, таким как следующие.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза после ангиопластики с использованием любого устройства, такого, как баллон, иссечения или лазерных процедур. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза после установки стента в кровеносной сети либо 1) для первичного лечения закупорки сосудов, либо 2) в случае, когда ангиопластика с использованием какого-либо приспособления не способна дать проходимую артерию. Соединение может быть использовано перорально, парентерально, путем местного применения при введении специального приспособления или в виде надлежащим образом составленного покрытия на расширителе (стенте).
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза в сочетании с любым противосвертывающим, антитромбоцитарном, антитромботическим или профибринолитическим средством. Часто пациентов лечат до, во время и после хирургического вмешательства средствами указанных классов, чтобы безопасно выполнить хирургическую операцию или предотвратить неблагоприятные эффекты тромбообразования. Некоторые примеры классов средств, известных в качестве противосвертывающих, антитромбоцитарных, антитромботических или профибринолитических средств, включают любые составы гепарина, низкомолекулярные гепарины, пентасахариды, антагонисты фибриногеновых рецепторов, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Ха или ингибиторы фактора У11а.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с любым гипотензивным средством или средством регулирования холестерина или липидов при лечении рестеноза или атеросклероза параллельно с лечением высокого кровяного давления или атеросклероза. Некоторые примеры средств, пригодных для лечения высокого кровяного давления, включают соединения следующих классов: бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающего фермента, АПФ), антагонисты кальциевых каналов и антагонисты альфа-рецепторов. Некоторые примеры средств, пригодных для лечения повышенных уровней холестерина или разрегулированных уровней липидов, включают соединения, известные как ингибиторы редуктазы НМОСоА, соединения класса фибратов.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения различных форм рака в отдельности или в сочетании с известными соединениями для лечения рака.
Понятно, что настоящее изобретение охватывает комбинации соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими из упомянутых выше лекарственных средств.
Соединения в объеме настоящего изобретения проявляют заметные фармакологические активности при описанных в литературе испытаниях, результаты которых, надо полагать, приведены в соответствие с фармакологической активностью у людей и других млекопитающих. Следующие результаты фармакологических испытаний 1и νίΙΐΌ и 1и νί\Ό являются типичными для характеризации соединений по настоящему изобретению.
Раздел получения фармацевтических композиций и фармакологических испытаний
Соединения по настоящему изобретению проявляют значительную активность как ингибиторы белковых тирозинкиназ и обладают терапевтической ценностью как клеточные антипролиферативные средства для лечения некоторых состояний, включающих псориаз, атеросклероз и рестеноз. Соединения по настоящему изобретению обеспечивают модулирование и/или ингибирование передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток, продукции матрикса, хемотаксиса и/или воспалительной реакции клеток и могут быть использованы для предотвращения или задержки проявления или повторного проявления таких состояний или же лечения состояния.
- 24 008136
Для определения эффективности соединений по настоящему изобретению используют описанные ниже фармакологические испытания, которые приняты в данной области медицины и, как известно, находятся в соответствии с фармакологической активностью у млекопитающих. Соединения по настоящему изобретению были подвергнуты различным этим испытаниям и, думается, соответствуют полезной активности посредника дифференцировки клеток. Результаты этих испытаний, надо полагать, дают достаточную информацию специалистам в области фармакологии и медицинской химии, чтобы определить параметры применения исследованных соединений в одном или нескольких терапевтических мероприятиях, описанных в данном описании.
1. Анализ аутофосфорилирования тирозинкиназы ΡΌ6Ρ-Κ методом ЕЫ8А
Указанный в заголовке анализ выполняют так, как описано у Эо11е с1 а1. (I. Мей. Сйет. 1994, 31, 2627) (материал включен в данное описание путем ссылки), за исключением использования клеточного лизата, полученного из клеток аортальных гладких мышц человека (НАМ8С), как описано ниже.
2. Общая процедура анализа митагенеза
a. Культура клеток
Клетки аортальных гладких мышц человека (пассаж 4-9) помещают на пластинки с 96 ячейками в питательную среду по 6000 клеток на ячейку и позволяют им расти 2-3 дня. При приблизительно 85% слиянии рост клеток останавливают бессывороточной питательной средой (8БМ).
b. Анализ митогенеза
Через 24 ч сывороточной недостаточности среду удаляют и заменяют испытуемым соединением и носителем в 8БМ (200 мкл на ячейку). Соединения растворяют в клеточной культуре ΌΜ8Θ (ДМСО) при концентрации 10 мМ и делают дополнительные разведения в 8БМ.
Через 30 мин предварительной инкубации с соединением клетки стимулируют посредством ΡΌΟΡ при 10 нг/мл. Определения осуществляют дублированно со стимулированными и нестимулированными ячейками при каждой концентрации соединения.
Спустя 4 ч добавляют 1 мкКи 3Н тимидин/ячейку.
Культивирование заканчивают через 24 ч после добавления ростового фактора. Клетки поднимают трипсином и собирают на фильтровальный мат, пользуясь автоматизированным сборщиком клеток (\Уа11ас МасйП96). Фильтровальный мат обсчитывали в сцинтиляционном счетчике (^а11ас Ве(ар1а1е) для определения метки, введенной в ДНК.
3. Анализ хемотаксиса
Из АТСС получают клетки аортальных гладких мышц человека (НА8МС) при более ранних пассажах. Клетки культивируют в С1опейск 8тОМ 2 8шд1еОио1к (используют среду и клетки при пассажах 410). При 80% слиянии клеток в среду добавляют флуоресцентный зонд, кальцеин АМ (5 мМ, Мо1еси1аг РгоЬе), и клетки инкубируют 30 мин. После промывки солевым раствором с буфером НЕРЕ8 клетки поднимают трипсином и нейтрализуют буфером МСИВ 131 (О1Ьсо) с 0,1% В8А (бычий сывороточный альбумин), 10 мМ глутамином и 10% сывороткой плода теленка. После центрифугирования клетки промывают еще раз и ресуспендируют в том же самом буфере без сыворотки плода теленка при 30000 клеток на 50 мл. Клетки инкубируют при различных концентрациях соединения формулы I (конечная концентрация в ДМСО = 1%) в течение 30 мин при 37°С. Для исследования хемотаксиса используют модифицированные камеры Бойдена с 96 ячейками (ЫеигоргоЬе, Шс.) и поликарбонатную мембрану с размером пор 8 мм (Ротейск, СА). Мембрану покрывают коллагеном (81дта С3657, 0,1 мг/мл). В нижнюю камеру помещают ΡΌΟΡ-ββ (3 нг/мл) в буфере с соединением формулы I и без него. В верхнюю камеру помещают клетки (30000) с ингибитором и без него. Клетки инкубируют 4 ч. Фильтровальную мембрану снимают и удаляют клетки, находящиеся на верхней стороне мембраны. После высушивания определяют флуоресценцию на мембране, используя С.'у1оПиог II (МгШроте) при длине волны возбуждения и эмиссии 485 и 530 нм. В каждом эксперименте среднюю миграцию клеток получают по шести повторениям. Процент ингибирования определяют по контрольным значениям с обработкой ДМСО. По пяти оценкам вычисляют зависимое от концентрации ингибирование, значение Κ50. Результаты представляют как среднее значение ± 8ЕМ (средняя квадратическая ошибка измерения) от пяти таких экспериментов.
4. Очистка ЕОБ-рецептора
Очистка ЕОБ-рецептора основана на процедуре Ярдена и Шлессингера (Уатйеп апй 8сй1екктдег). Клетки А431 культивируют в склянках площадью 80 см2 до слияния (2х107 клеток на склянку). Клетки промывают два раза ΡΒ8 (фосфатно-солевым буферным раствором) и собирают посредством ΡΒ8, содержащего 11,0 ммоль БЭТА (1 ч при 37°С), и центрифугируют при 600 д в течение 10 мин.
Клетки солюбилизируют в 1 мл на 2х107 клеток холодного солюбилизационного буфера (50 ммоль буфера Нерек, рН 7,6, 1% Ттйоп Х-100, 150 ммоль ЫаС1, 5 ммоль ЕОТА, 1 ммоль ΡМ8Б, 50 мг/мл апротинина, 25 ммоль бензамидина, 5 мг/мл ингибитора лейпепсина и 10 мг/мл ингибитора соевого трипсина) в течение 20 мин при 4°С. После центрифугирования при 100000 д в течение 30 мин супернатант загружают на ^ОА-агарозную колонку (100 мл упакованной смолы на 2х107 клеток) и встряхивают в течение 2 ч при 4°С. Неабсорбированный материал удаляют и смолу промывают два раза НТЫ буфером (50 ммоль буфера Нерек, рН 7,6, 0,1% Ттйоп Х-100, 150 ммоль ЫаС1), два раза НТЫ буфером, содержащим 1М ЫаС1,
- 25 008136 и два раза ΗΤΝΟ буфером (50 ммоль буфера Нерек, рН 7,6, 0,1% ТгПоп Х-100, 150 ммоль №1С1 и 10% глицерин). ЕСР-рецептор элюируют периодически ΗΤΝΟ буфером, содержащим 0,5М Ν-ацетил-Эглюкозамин (200 мл на 2х107 клеток). Элюированный материал хранят аликвотами при -70°С и перед применением разводят ТМ'ТЫС буфером (50 ммоль Тпк-Мек буфера, рН 7,6, 0,1% Тгйоп Х-100, 150 ммоль №1С1 и 10% глицерин).
5. Ингибирование аутофосфорилирования ЕСР-К
Клетки А431 культивируют до слияния на тарелках с культурой человеческой ткани, покрытой фибронектином. После двукратной промывки охлажденным льдом раствором РВ8 клетки лизируют путем добавления 500 мл/тарелку лизисного буфера (50 ммоль ^рек, ρΗ 7,5, 150 ммоль ИаС1, 1,5 ммоль МдС12, 1 ммоль ЕСТА, 10% глицерин, 1% Тритон Х-100, 1 ммоль РМ8Р, 1 мг/мл апротинина, 1 мг/мл лейпептина) и инкубируют 5 мин при 4°С. После стимуляции ЕСР (500 мг/мл, 10 мин при 37°С) выполняют иммунопреципитацию с помощью анти-ЕСР-К (АЬ 108) и осуществляют реакцию аутофосфорилирования образца (50 мл аликвоты, 3 мКи [д-32Р]АТФ) в присутствии 2 или 10 мМ соединения по настоящему изобретению в течение 2 мин при 4°С. Реакцию останавливают путем добавления горячего электрофорезного буфера для образца. Осуществляют ЖА-РАСЕ анализ (7,5% эл.) с последующей ауторадиографией и определяют количественные результаты реакции путем денситометрического сканирования рентгеновских пленок.
а. Культура клеток
Клетки под названием ΗЕК 14 и К721А получают путем транс-фекции клеток NIΗ3Τ3 (клон 2.2) (из С. Ргу1шд, ΝΟ, ΝΓΗ), которые испытывают недостаток в эндогенных ЕСР-рецепторах, конструкциями кДНК из дикого типа ЕСР-рецептора или мутантного ЕСР-рецептора, нуждающегося в тирозинкиназной активности (в них Ьук 721 в месте связывания с АТФ заменен остатком А1а соответственно). Все клетки культивируют в ИМЕМ с 10% сывороткой теленка ^у^опе, Ьодап, ШаН).
6. Избирательность в зависимости от РКА и РКС определяют с использованием коммерческих комплектов приборов:
a. Колориметрический комплект Р1егсе для анализа РКА, формат 5>ртхуте
Краткий протокол:
пробирка 1и с ферментом РКА (бычье сердце) пептидный (меченый красителем) субстрат Кемптид 45 мин при 30°С спектральная поглощательная способность при 570 нм
b. Колориметрический комплект Р1егсе для анализа РКС, формат 5>ртхуте
Краткий протокол:
пробирка 0,025и с ферментом РКС (головной мозг крысы) пептидный (меченый красителем) субстрат Нейрогранин мин при 30°С спектральная поглощательная способность при 570 нм
7. Измерения активности ингибирования тирозинкиназы р561ск
Активность ингибирования тирозинкиназы р561ск определяют в соответствии с методикой, раскрытой в патенте США № 5714493, включенном в данное описание путем ссылки.
В соответствии с другим вариантом активность ингибирования тирзинкиназы определяют следующим методом. Субстрат (тирозинсодержащий субстрат, Вю1- ((βА1а)3-Еук^а1-С1и-Еук-Пе-С1у-С1ц-С1уΤЬ^-Τу^-С1и-Vа1-Vа1-Τу^-^ук-(NΗ2), распознанный посредством р561ск, 1 мкМ) сначала фосфорилируют в присутствии или в отсутствие заданной концентрации испытуемого соединения заданным количеством фермента (фермент производят путем экспрессии гена р561ск в дрожжевой конструкции), очищенного от клонированных дрожжей (очистку фермента осуществляют следующими классическими методами), в присутствии АТФ (10 мкМ), МдС12 (2,5 мМ), МпС12 (2,5 мМ), ЫаС1 (25 мМ), 1)ТТ (0,4 мМ) в Перек 50 мМ, рН 7,5, в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Общий объем реакционной смеси составляет 50 мкл и реакции выполняют в черной флуоропластине с 96 ячейками. Реакцию останавливают путем добавления 150 мкл останавливающего буфера (100 мМ ^рек, рН 7,5, КР 400 мМ, ЕИТА 133 мМ, В8А 1 г/л), содержащего антитело к тирозину, меченое криптатом европия (РУ20-К), при 0,8 мкг/мл и меченый аллофикоцианином стрептавидин (ХЬ665) при 4 мкг/мл. Мечение Стрептавидина и антител к тирозину было осуществлено С1к-Вю !п1егпа11опа1 (Франция). Смесь обсчитывали с помощью счетчика Раскагб ^^ксονе^у, способного измерять перенос однородной флуоресценции с временным разрешением (возбуждение при 337 нм, считывание при 620 нм и 665 нм). Отношение сигнала 665 нм к сигналу 620 нм является мерой концентрации фосфорилированного тирозина. Слепой опыт получают путем замены фермента буфером. Характерный сигнал представляет собой разницу между отношением, полученным без ингибитора, и отношением при слепом опыте. Вычисляют характерный сигнал в процентах. Вычисляют ГС50 с 10 концентрациями ингибитора дублированно, пользуясь программным обеспечением Χ1ίϊΐ. Эталонным соединением является ставроспорин (81дта), показывающий Κ'50=30±6 нМ (п=20).
Результаты, полученные описанными выше экспериментальными методами, доказывают, что соединения по настоящему изобретению обладают полезной способностью ингибировать белковую тиро
- 26 008136 зинкиназу рецептора ΗΌΘΡ и способность ингибировать тирозинкиназу р561ск и потому обладают терапевтической ценностью. Результаты описанных выше фармакологических испытаний могут быть использованы для определения дозы и способа введения для задуманного конкретного терапевтического мероприятия.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных видах в пределах его существа или существенных признаков.

Claims (71)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где X представляет собой Ε1Ζ2;
    Р1 представляет собой О, ОСН2, ΝΗ или 8;
    Ζ1 представляет собой СН или Ν;
    Ζ2 представляет собой прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода; циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, СООН или СООСН3; циклоалкенил; или гетероциклил, представляющий собой 4-10-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую один атом, отличный от углерода, представляющий собой кислород;
    К1а и Кц независимо представляют собой алкокси, циклоалкилокси или гетероциклилокси, или один из К1а и К1ъ представляет собой водород или галоген, и другой - алкокси, циклоалкилокси или гетероциклилокси; и
    К1с представляет собой водород;
    причем алкил в составе алкокси означает разветвленную или неразветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкил сам по себе или в составе циклоалкилокси означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, циклоалкенил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему с двойной связью, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, гетероциклил в составе гетероциклилокси означает 4-10-членную моно- или полициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов независимо друг от друга представляют собой гетероатом, такой как азот, кислород или сера, или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    Ζ2 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил; и
    Б1 представляет собой О или ΝΗ;
    или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором Ζ1 представляет собой СН.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором Ζ1 представляет собой Ν.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором Ζ2 представляет собой циклоалкил.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором Ζ2 представляет собой полициклический циклоалкил.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором Ζ2 представляет собой [2.2.1]бициклогептанил (норборнил) или [2.2.2] бицикло октанил.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором Ζ2 представляет собой циклоалкенил.
  9. 9. Соединение по п.1, в котором Ζ2 представляет собой циклопентенил или циклогексенил.
  10. 10. Соединение по п.1, в котором Ζ2 представляет собой [2.2.1] бициклогептенил (норборненил) или [2.2.2] бициклооктенил.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором Б1 представляет собой О.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором Б1 представляет собой ОСН2.
  13. 13. Соединение по п.1, в котором Б1 представляет собой ΝΗ.
  14. 14. Соединение по п.1, в котором Б1 представляет собой 8.
  15. 15. Соединение по п.1, в котором К1а и К1Ь независимо представляют собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
  16. 16. Соединение по п.15, в котором указанным алкокси является метокси или этокси.
  17. 17. Соединение по п.1, в котором один из К1а и К1Ь представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и другой из К1а и К1Ь представляет собой галоген.
  18. 18. Соединение по п.17, в котором указанным алкокси является метокси или этокси, и галогеном
    - 27 008136 является хлор или бром.
  19. 19. Соединение по п.1, в котором один из К1а и К1Ь представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и другой из К1а и К1Ь представляет собой циклоалкилокси.
  20. 20. Соединение по п.19, в котором указанным алкокси является метокси или этокси, и циклоалкилокси является циклопентилокси или циклогексилокси.
  21. 21. Соединение по п.1, в котором один из К1а и К1Ь представляет собой водород, и другой из К.1а и К.ц:, представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкилокси или гетероциклилокси.
  22. 22. Соединение по п.21, в котором указанным алкокси является метокси или этокси.
  23. 23. Соединение по п.21, в котором циклоалкилокси представляет собой циклопентилокси или циклогексилокси.
  24. 24. Соединение по п.21, в котором гетероциклилокси представляет собой тетрагидрофуранилокси.
  25. 25. Соединение по п.1, которое представляет собой
    3-циклогексилокси-6,7-диметоксихинолин;
    2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин; экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин;
    2-циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
    2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
    2-циклогексиламино-6-метоксихиноксалин;
    гидрохлорид 2-циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалина;
    циклогекс-3 -енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
    2.7- бисциклогексилокси-6-метоксихиноксалин; циклогексил-(6-метокси-7-морфолин-4-илхиноксалин-2-ил)амин;
    (±)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; эндобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
    экзобицикло [2.2.1]гепт-2-ил-(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; 2-(бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; эндо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; 2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
    2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин;
    6.7- диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин;
    2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
    6.7- диметокси-2-тетрагидропиран-4-оксихиноксалин;
    экзо, экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпоксибицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)хиноксалин; (1Я,2К,48)-(+)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; (18,28,4К)-(-)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-он;
    или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  26. 26. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  27. 27. Соединение по п.1, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-хлор-7метоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  28. 28. Соединение по п.1, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(7-хлор-6метоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  29. 29. Соединение по п.1, которое представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7диметилхиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  30. 30. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  31. 31. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  32. 32. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-аминоциклогексил-6,7-диметоксихинолин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  33. 33. Соединение, выбранное из группы, включающей (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-цис-(3-(К)- 28 008136 метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихинолин-3 -ил)цис/транс-(3-(В)-метилциклогексил)амин, (6,7 диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(В)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис-(3-(В)метилциклогексил)амин, их Ν-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли.
  34. 34. Соединение по п.1, которое представляет собой циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  35. 35. Соединение по п.1, которое представляет собой 2,7-бисциклогексилокси-6-метоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  36. 36. Соединение по п.1, которое представляет собой (6,7-диметоксихинолин-3-ил)изобутиламин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  37. 37. Соединение по п.1, которое представляет собой (±)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  38. 38. Соединение по п.1, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  39. 39. Эндобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  40. 40. Соединение по п.1, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6метоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  41. 41. Соединение по п.1, которое представляет собой экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  42. 42. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-(бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-6,7диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  43. 43. Эндо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  44. 44. Соединение по п.1, которое представляет собой экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  45. 45. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  46. 46. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  47. 47. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  48. 48. Соединение по п.1, которое представляет собой 6,7-диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  49. 49. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклопентилметилокси-6,7диметоксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  50. 50. Соединение по п.1, которое представляет собой 6,7-диметокси-2-тетрагидропиран-4оксихиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  51. 51. Соединение по п.1, которое представляет собой экзо,экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпоксибицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)хиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  52. 52. 6,7-Диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)хиноксалин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  53. 53. Соединение по п.1, которое представляет собой (1В,2В,48)-(+)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  54. 54. Соединение по п.1, которое представляет собой (18,28,4В)-(-)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  55. 55. Метиловый эфир цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  56. 56. Метиловый эфир цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  57. 57. Метиловый эфир транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кисло
    - 29 008136 ты или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  58. 58. Соединение, выбранное из группы, включающей (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-цис/транс-(3(К)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)амин, (6,7диметоксихиноксалин-2-ил)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амин, их Ν-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли.
  59. 59. Метиловый эфир цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  60. 60. Соединение, выбранное из группы, включающей (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксилциклогексил)амин, метил 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоксилат, (6, 7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-(К)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-(3 -метилциклопентил)амин, метиловый эфир 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты, (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)(3-(К)-метилциклогексил)амин, их Ν-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли.
  61. 61. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60, или его фармацевтитчески приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  62. 62. Способ ингибирования активности тирозинкиназы ростового фактора ΡΌΘΡ, включающий контактирование соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60 с композицией, содержащей тирозинкиназу ΡΌΘΡ.
  63. 63. Способ ингибирования активности тирозинкиназы Ьск, включающий контактирование соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60 с композицией, содержащей тирозинкиназу Ьск.
  64. 64. Способ ингибирования пролиферации клеток, дифференцировки или высвобождения посредника у пациента, страдающего от нарушения, характеризуемого такими пролиферацией и/или дифференцировкой и/или высвобождением посредника, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60.
  65. 65. Способ лечения патологии, связанной с гиперпролиферативным нарушением, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60.
  66. 66. Способ по п.65, в котором указанной патологией является рестеноз.
  67. 67. Способ лечения рестеноза у пациента, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60, способного ингибировать пролиферацию клеток гладких мышц кровеносных сосудов и миграцию в заданном месте.
  68. 68. Способ по п.65, где указанное гиперпролиферативное нарушение находится в месте механического повреждения артериальной стенки, полученное в результате лечения атеросклеротического поражения путем ангиопластики.
  69. 69. Способ по п.65, где соединение вводят с помощью баллона для ангиопластики, покрытого гидрофильной пленкой, пропитанной этим соединением.
  70. 70. Способ по п.65, где соединение вводят с помощью катетера, снабженного инфузионной камерой, содержащей раствор этого соединение.
  71. 71. Способ лечения воспаления у пациента, страдающего от него, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60.
EA199901092A 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56 EA008136B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/011036 WO1998054158A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199901092A1 EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
EA008136B1 true EA008136B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=27127839

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901092A EA008136B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
EA199901086A EA002600B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ р56
EA199901090A EA004103B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
EA200100575A EA007807B1 (ru) 1997-05-28 1999-11-23 Стентовое устройство, содержащее соединения хинолина и хиноксалина, способ лечения рестеноза

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901086A EA002600B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ р56
EA199901090A EA004103B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
EA200100575A EA007807B1 (ru) 1997-05-28 1999-11-23 Стентовое устройство, содержащее соединения хинолина и хиноксалина, способ лечения рестеноза

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (ru)
JP (3) JP2002500675A (ru)
KR (2) KR100425638B1 (ru)
CN (3) CN1261353A (ru)
AP (3) AP1362A (ru)
AT (3) ATE493389T1 (ru)
AU (3) AU742739B2 (ru)
BG (3) BG64444B1 (ru)
BR (3) BR9809515A (ru)
CA (3) CA2291774A1 (ru)
CZ (3) CZ298521B6 (ru)
DE (3) DE69842151D1 (ru)
DK (1) DK0991628T3 (ru)
EA (4) EA008136B1 (ru)
ES (1) ES2235331T3 (ru)
HU (2) HUP0004807A3 (ru)
IL (3) IL133008A0 (ru)
NO (3) NO323720B1 (ru)
OA (3) OA11222A (ru)
PL (3) PL194980B1 (ru)
PT (1) PT991628E (ru)
SI (1) SI0991628T1 (ru)
SK (4) SK286084B6 (ru)
UA (1) UA57790C2 (ru)
WO (3) WO1998054158A1 (ru)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
EP1001945B1 (en) * 1997-05-28 2011-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
US6159978A (en) 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
CA2417635C (en) 2000-08-11 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
BRPI0308696B8 (pt) 2002-03-27 2021-05-25 Axovant Sciences Gmbh composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
BRPI0412263B1 (pt) 2003-07-22 2019-10-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril e aril heteroaril uréia, uso e composição farmacêutica contendo os mesmos, bem como processo para preparação da dita composição
AU2005206541A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
CA2772790C (en) 2009-09-04 2017-06-27 Benjamin Bader Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
RU2599144C2 (ru) 2010-10-08 2016-10-10 Нивалис Терапьютикс,Инк. Новые замещенные хинолиновые соединения как ингибиторы s-нитрозоглутатион-редуктазы
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011343518B2 (en) 2010-12-16 2016-11-10 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2825540B1 (en) 2012-03-14 2016-09-14 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
RS61664B1 (sr) 2012-04-24 2021-04-29 Vertex Pharma Inhibitori dna-pk
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2024-10-31 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
SI3527563T1 (sl) 2013-03-12 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9586958B2 (en) 2013-06-11 2017-03-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
SI3424920T1 (sl) 2013-10-17 2020-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-(4,5'-bipirimidin)-6-il)amino)propan-2-il) kinolin-4-karboksamida in devterirani derivati le-teh kot inhibitorji dna-pk
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
ES3014202T3 (en) 2014-03-26 2025-04-21 Astex Therapeutics Ltd Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
EP3322415A4 (en) 2015-07-15 2019-03-13 Axovant Sciences GmbH DIARYL AND ARYLHETEROARYL UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF HALLUCINATIONS RELATED TO A NEUROGENERATIVE DISEASE
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
RU2747644C2 (ru) 2015-09-23 2021-05-11 Янссен Фармацевтика Нв Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака
HRP20201157T1 (hr) 2015-09-23 2020-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Triciklički heterocikli za liječenje raka
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PH12022550892A1 (en) 2019-10-14 2023-05-03 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1393314A3 (ru) * 1983-07-22 1988-04-30 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) Способ получени производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров
EP0293071A1 (en) * 1987-04-07 1988-11-30 University Of Florida Redox amino acids and peptides containing them
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
WO1998003505A2 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
RU2132330C1 (ru) * 1993-01-28 1999-06-27 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средство

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
EP1001945B1 (en) * 1997-05-28 2011-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1393314A3 (ru) * 1983-07-22 1988-04-30 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) Способ получени производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров
EP0293071A1 (en) * 1987-04-07 1988-11-30 University Of Florida Redox amino acids and peptides containing them
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
RU2132330C1 (ru) * 1993-01-28 1999-06-27 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средство
WO1998003505A2 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, vol. 125, No. 15, 07 October 1996 (Columbus, OH., USA), page 1213 column 2, the abstract No. 195667C, WO 9620191 (SANKYO CO., LTD., JAPAN). See derivative highlighted and indexed in Formula Index, (part 3 of 4 Darts), 31 December 1996, vol. 125 *
LE GUILLANTON et al. Electrogenerated Electrophilic Reagents from Sulphur: A New Access to Bis-methoxyaryl Sulphides. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 01 March 1990, No. 5, pages 393 and 394, see entire document *

Also Published As

Publication number Publication date
AP1444A (en) 2005-07-18
NO323721B1 (no) 2007-06-25
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
NO316377B1 (no) 2004-01-19
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
NO995818L (no) 1999-11-26
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
PT991628E (pt) 2005-05-31
SK157999A3 (en) 2000-06-12
AU751188C (en) 2005-06-30
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
SK158199A3 (en) 2000-06-12
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
OA11221A (en) 2003-07-16
BG104006A (en) 2000-07-31
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
BR9809515A (pt) 2000-06-20
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
NO995818D0 (no) 1999-11-26
OA11222A (en) 2003-07-16
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
IL133007A (en) 2005-06-19
IL133008A0 (en) 2001-03-19
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
CN1140516C (zh) 2004-03-03
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
PL337086A1 (en) 2000-07-31
AU742739B2 (en) 2002-01-10
CN1261354A (zh) 2000-07-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
NO323720B1 (no) 2007-06-25
IL133007A0 (en) 2001-03-19
PL337087A1 (en) 2000-07-31
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
PL337084A1 (en) 2000-07-31
AU7707998A (en) 1998-12-30
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
BG103963A (en) 2000-07-31
OA11264A (en) 2002-11-19
NO995819D0 (no) 1999-11-26
AU751188B2 (en) 2002-08-08
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
SK158099A3 (en) 2000-06-12
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
AU7706298A (en) 1998-12-30
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
IL133009A0 (en) 2001-03-19
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
AP1362A (en) 2005-01-19
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
BG64445B1 (en) 2005-02-28
CN1280572A (zh) 2001-01-17
AU7803798A (en) 1998-12-30
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
NO995817D0 (no) 1999-11-26
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
BG103965A (en) 2000-07-31
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
NO995819L (no) 1999-11-26
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
AP1554A (en) 2006-01-18
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
BG64444B1 (en) 2005-02-28
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
NO995817L (no) 1999-11-26
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
CN1261353A (zh) 2000-07-26
UA57790C2 (ru) 2003-07-15
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008136B1 (ru) ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
US6852712B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
EA007290B1 (ru) Стентовое устройство с полимерным покрытием, содержащим хинолиновые и хиноксалиновые соединения, и применение этих соединений при изготовлении стента для ингибирования рестеноза
UA74536C2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
HUP0002219A2 (hu) Vérlemezke-eredetű növekedési faktor és/vagy p56lck tirozin kináz gátló hatású kinolin és kinoxalinszármazékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM