[go: up one dir, main page]

SK15532000A3 - Pyrazolopyrimidínové inhibítory cgmp pde5 na použitie na liečbu sexuálnych dysfunkcií, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Pyrazolopyrimidínové inhibítory cgmp pde5 na použitie na liečbu sexuálnych dysfunkcií, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK15532000A3
SK15532000A3 SK1553-2000A SK15532000A SK15532000A3 SK 15532000 A3 SK15532000 A3 SK 15532000A3 SK 15532000 A SK15532000 A SK 15532000A SK 15532000 A3 SK15532000 A3 SK 15532000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridin
ethyl
title compound
compound
formula
Prior art date
Application number
SK1553-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Edward Bunnage
John Paul Mathias
Stephen Derek Albert Street
Anthony Wood
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9808315.7A external-priority patent/GB9808315D0/en
Priority claimed from GBGB9814187.2A external-priority patent/GB9814187D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK15532000A3 publication Critical patent/SK15532000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka série pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onov, ktoré inhibujú cyklické guanozín 3',5'-monofosfátfosfodiesterázy (cGMP PDE). Presnejšie, zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú účinné a selektívne inhibítory cyklickej 3',5'-monofosfát-fosfodiesterázy 5, typu (cGMP PDE5) a sú preto použiteíné v mnohých terapeutických oblastiach.
Doterajší stav techniky r
Tieto zlúčeniny môžu byt použité na liečbu erektívnej dysfunkcie u mužov (MED) a sexuálnej dysfunkcie u žien (FSD), ale je jasné, že môžu byt použité takisto na liečbu iných ochorení, pri ktorých je indikované podanie selektívneho inhibítoru cGMP PDE5, Medzi také ochorenia patrí predčasný pôrod, dysmenorea, benígna hyperplázia prostaty (BPH), obštrukcie ústia močového mechúru, inkontinencia, stabilná, nestabilná a variabilná (Prinzmetalova) angína pectoris, hypertenzia, plúcne hypertenzie, hromadivé srdcové zlyhanie, ateroskleróza, stavy súvisiace so zníženou priechodnosťou ciev, napríklad po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (po PTCA), ochorenia periférnych ciev, mŕtvica, bronchitída, alergická astma, chronická astma, alergická rinitída, glaukóm a ochorenia charakterizované poruchou črevovej motility, ako je napríklad syndróm dráždivej časti hrubého čreva (IBS).
Ďalšími stavmi sú preeklampsia, Kawasakiho syndróm, tolerancia na nitráty, roztrúsená skleróza, periférna diabetická neuropatia, mŕtvica, Alzheimerova choroba, akútne respiračné zlyhanie, psoriáza, nekróza kože, nádory, metastázy, pleši- 2 ··· ·· ···· ··· ·· ·· • · · • · · · • · · ·· ·· · vost, ochorenie pažeráku, análna fisúra a hypoxická vazokonstrikcia.
Osobitne významné stavy sú MED a FSD.
Podstata' vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (IA) a (IB)
alebo ich farmaceutický alebo veterinárne prijateíné soli alebo farmaceutický alebo veterinárne prijateíné solváty každej skupiny , kde
R1 je C^-C3 alkyl voliteíne substituovaný fenylom, .Het alebo N-viazanou heterocyklickou skupinou vybranou z piperidinylu a morfolinylu; kde uvedená fenylová skupina je voliteíne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny skladajúcej sa z nasledujúcich skupín: C-L-C^alkoxy; halogén; C/r? CF3; OCF3; a Cj-C^alkyl, kde uvedená C1-C4alkylová skupina je voliteíne substituovaná C1-C4halogénalkylovou alebo C1-C4halogénalkoxylovou skupinou, ktoré môžu byť obidve substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu;
R2 je C-L-Cgalkyl;
···· ·· ···· ·· ·· · · · • · · · • · · · · • e · · · ··· ·· ·· • · · · • · · · • · · ·· ·· ·
R13 je OR3 alebo NR5R6;
R3 je CjL-Cgalkyl volitelne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: Cg-C^cykloalkyl; OH; C^-C^alkoxy; benzyloxy; NR5R6; fenyl; furanyl; a pyridinyl; C3-C6cykloalkyl; 1-(C1-C4alkyl)piperidinyl; tetrahydrofurány1 alebo tetrahydropyranyl; a kde C^-Cgalkylová a Cj-C4alkoxylová skupina môžu byt volitelne zakončené halogénalkylovou skupinou, ako je CF3;
R4 je SO2NR7R8;
R5 a R6 sú každé nezávisle vybrané z H a C1-C4alkylu volitelne substituovaného C3-C5cykloalkylovou alebo alkoxylovou skupinou; alebo tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, azetidinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo morfolinylovú skupinu;
R7 a R8 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 4-R-*·θ-piperazínylovú skupinu volitelne substituovanú jednou alebo viacerými C1-C4alkylovými skupinami a volitelne vo forme 4-N-oxidu;
R10 je H; C1-C4alkyl volitelne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nasledujúcich skupín: OH; NR5R6; CONR5R6; fenyl volitelne substituovaný C1-C4alkoxyskupinou; benzodioxolyl; a benzodioxanyl; C3-C6alkenyl; pyridinyl alebo pyrimidinyl; a
Het je C-viazaná 6-členná heterocyklické skupina obsahujúca jeden alebo dva atómy dusíka, volitelne vo forme svojho N-oxidu, alebo C-viazaná 5-členná heterocyklické skupina obsahujúca dva alebo tri atómy dusíka, kde každá z uvedených heterocyklických skupín je volitelne substituovaná C1-C4alkylom;
···· • · 9 · · · ·· ··· · · · · • ···· 9 9 9 9 • « 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 ·· · cl“c4alkoxyskuplnou alebo NHR15, kde R15 je H, C1-C4alkyl alebo C1-C4alkanoyl.
V hore uvedenej definícii, pokial to nie je uvedené inak, môžu byt alkylové, alkoxylové a alkenylové skupiny obsahujúce tri alebo viac atómov uhlíka a alkanoylové skupiny obsahujúce štyri alebo viac atómov uhlíka, priame alebo rozvetvené. Termín atóm halogénu označuje atóm Cl, Br, F a I. Halogénalkylová a halogénalkoxylová skupina sú výhodne CF3 a OCF3, v príslušnom poradí.
Zlúčeniny vzorca (IA) a (IB) môžu obsahovat jedno alebo viac chirálnych center a preto môžu existovat ako stereoizoméry, tzn. enantioméry alebo diastereoméry, rovnako ako zmesi uvedených zlúčenín. Vynález zahŕňa ako jednotlivé stereoizoméry zlúčenín vzorca (IA) a (IB), tak akékolvek ich zmesi. Štiepenie diastereoizomérov môže byt vykonané pomocou bežných techník, ako je napríklad frakčná kryštalizácia alebo chromatografia (vrátane HPLC) diastereoizomerickej zmesi zlúčenín vzorca (IA) alebo (IB) alebo ich vhodných solí alebo derivátov. Jednotlivý enantiomér zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) môže byt pripravený z príslušného opticky čistého medziproduktu alebo pomocou štiepenia, bud HPLC racemickej zmesi pri použití vhodného chirálneho nosiča, alebo, pokial je to výhodné, frakčnou kryštalizáciou diastereoizomerických solí vzniknutých reakciou racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.
Zlúčeniny vzorca (IA) a (IB) môžu tiež existovat v tautomérnych formách a vynález zahŕňa ako ich zmesi, tak jednotlivé tautoméry.
Vynález tiež zahŕňa rádioaktívne značené deriváty zlúčenín vzorca (IA) a (IB), ktoré sú vhodné pre biologické štúdie.
·· ···· • ···· ·· · · · · · · • ···· · · · · ··· · · · · · ·
Farmaceutický alebo veterinárne prijatelné soli zlúčenín vzorca (IA) a (IB), ktoré obsahujú bázické centrum, sú napríklad netoxické adičné soli s kyselinami tvorené s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná, s karboxylovými kyselinami alebo s organo-sulfónovými kyselinami. Zlúčeniny vzorca (IA) a (IB) môžu tiež vytvárať farmaceutický alebo veterinárne prijatelné soli kovov, najmä netoxické soli alkalických kovov, s bázami. Príkladmi sú sodné a draselné soli.
Výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (IA) a (IB) sú tie zlúčeniny, kde R1 je C1-C2alkyl voliteíne substituovaný Het; 2-(morfolin-4-yl)etyl alebo benzyl; R2 je C2-C4alkyl; R13 je OR3 alebo NR5R6; R3 je C1-C4alkyl voliteíne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z nasledujúcich skupín: cyklopropyl, cyklobutyl, OH, metoxy, etoxy, benzyloxy, NR5R6; fenyl; furan-3-yl; pyridin-2-yl a pyridin-3-yl; cyklobutyl; l-metylpiperidin-4-yl; tetrahydrofuran-3-yl alebo tetrahydropyran-4-yl; R5 a R6 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a C1-C4alkylu voliteíne substituovaného cyklopropylovou alebo metoxyskupinou, alebo tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, azetidinylovú, pyrolidinylovú alebo morfolinylovú skupinu; R7 a R8 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 4-R10-piperazinylovú skupinu voliteíne substituovanú jednou alebo viacerými metylovými skupinami a voliteíne vo forme 4-N-oxidu; R10 je H, C1-C3alkyl voliteíne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z nasledujúcich skupín:
OH, NR5R6; CONR5R6; fenyl voliteíne substituovaný metoxyskupinou, benzodioxol-5-ylom a benzodioxan-2-ylom; alyl; pyridin2-yl; pyridin-4-yl alebo pyrimidin-2-yl; a Het je vybraný z nasledujúcich skupín: pyridin-2-yl; l-oxidopyridin-2-yl; 2-metylpyridin-2-yl; 6-metoxypyridin-2-yl; pyridazin-3-yl; pyrimidin-2-yl a l-metylimidazol-2-yl.
··· ·· ···· • · · ·
Výhodnejšou skupinou zlúčenín vzorca (IA) a (IB) sú tie zlúčeniny, kde R1 je C1-C2alkyl volitelne substituovaný Het;
2-(morfolin-4-yl)etyl alebo benzyl; R2 je C2-C4alkyl; R13 je
OR3; R3 je C1-C4alkyl volitelne monosubstituovaný skupinou vybranou z nasledujúcich skupín: cyklopropyl, cyklobutyl,
OH, metoxy, etoxy, fenyl; furan-3-yl alebo pyridin-2-yl; cyklobutyl; tetrahydrofuran-3-yl alebo tetrahydropyran-4-yl;
R7 a R8 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazáné, 4-R10-piperazinylovú skupinu volitelne substituovanú jednou alebo viacerými metylovými skupinami a volitelne vo forme 4-N-oxidu; R10 je CjL-C-jalkyl volitelne monosubstituovaný OH; a Het je vybraný z nasledujúcich skupín: pyridin-2-yl; l-oxidopyridin-2-yl; 6-metoxypyridin-2-yl; pyridazin-3-yl; pyrimidin-2-yl a l-metylimidazol-2-yl.
Osobitne výhodnými jednotlivými zlúčeninami podlá predkladaného vynálezu sú:
3-etyl-5-[2-(2-metoxy)-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
3-etyl-5-[5-(4-etyl-4-oxidopiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxyetoxy )pyridin-3-yl ] -2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-(2-metoxyetoxy)-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl ] -3-n-propyl-2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3-yl ] -3-n-propyl-2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
(+)-3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyl(R)-metyletoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
• · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxy1 (R) -mety letoxy) pyridin-3-yl ] -2- (6-mety lpyr idin-2-yl) metyl- 2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5- [2-etoxy-5-( 4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) pyr idin-3-yl]3-etyl-2- (6-metoxypyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5- [ 2-i-butoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3yl]-2,3-dietyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-on; a
5- [ 2-etoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-yl ] 3-etyl-2- [ 1- (pyridin-2-yl) etyl ] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d ] pyrimidin-7-on.
V ďalšom aspekte predkladaného vynálezu sú obsiahnuté zlúčeniny vzorca (IA) a (IB) ako boli definované hore, kde R1 nie je nesubstituovaný COalkyl; voliteľný substituent na C-l alkylovej skupine nie je substituovaná fenylová skupina alebo N-viazaná heterocyklická skupina; voliteľný substituent na C2 η
alebo C3 alkylovej skupine R nie je fenyl alebo Het; alebo kde R13 nie je NR5R6; alebo kde alkylová skupina R3 nie je C5 alebo Cg; alebo kde voliteľný substituent na R3 nie je C3-C5 cykloalkyl; alebo kde ani alkylové, ani volitelné alkoxylové substituenty na R3 nie sú zakončené halogénalkylovou skupinou; alebo kde C^-C4alkylové skupiny R5 a R6 nie sú substituované C3-C5cykloalkylom ani C1-C4alkoxylovou skupinou; alebo kde Cj-C^jalkylové skupiny R5 a R6 netvoria, spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, azetidinylovú skupinu; alebo kde Het nie je C1-C4alkoxylová ani NHR15 skupina.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález obsahuje spôsob prípravy zlúčenín vzorca (IA) a (IB), ich farmaceutický a veterinárne prijatelných solí a farmaceutický a veterinárne prijateľných solvátov, ktorý je opísaný ďalej.
Odborníkom v odbore bude jasné, že v niektorých opísaných spôsoboch sa môže poradie stupňov syntézy líšiť a závisí okrem ···· ·· ···· iných od faktorov ako je charakter dalších funkčných skupín prítomných na určitom substráte, dostupnosti kľúčových medziproduktov a použitej stratégii na chránenie skupín (pokiaľ je použitá). Je jasné, že také faktory budú tiež ovplyvňovať voľbu činidiel použitých v daných stupňoch syntézy.
Ilustráciou použitia chrániacich skupín je príprava 2^—(2—hydroxy e t oxy) analógu (príklad 33), ktorého prekurzor (príklad 32) obsahuje benzyl ako chrániacu skupinu pre alkohol.
Je potrebné si tiež uvedomiť, že rôzne štandardné substituenty alebo interkonverzia a transformácia funkčných skupín v niektorých zlúčeninách vzorca (IA) a (IB) povedú k zisku iných zlúčenín vzorca (IA) a (IB). Príkladmi sú alkoxidový prešmyk v 2-pozícii 5-(pyridin-3-yl) substituentu (pozri konverzie príkladu 1 na príklady 4B, 9, 11, 13, 23,
24, 32 a 64, príkladu 2 na príklad 14, príkladu 20 na príklad 21, príkladu 26 na príklady 29, 65, 66, 67 a 68, príkladu 35 na príklad 36, príkladu 38 na príklady 39 a 40, a príkladu 45 na príklad 46), amínový prešmyk v 2-pozícii 5-(pyridin-3-yl) substituentu (pozri konverzie príkladu 78 na príklady 148 a 154) a N-oxidácia piperazínu a/alebo pyridínu (pozri konverzie príkladu 1 na príklad 70, príkladu 28 na príklad 71 a príkladu 4 na príklady 72 a 73).
Nasledujúci spôsob ilustruje všeobecný postup syntézy, ktorý môže byť použitý na prípravu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
1. Zlúčenina vzorca (IA) alebo (IB) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (IIA) alebo (IIB), v príslušnom poradí:
·· ···· • · · · ···· ·· · · · • · · · · • · · · · ··· · ·· • · • · ·· ·
(ΠΑ)
Ο
SO2Y (IIB) kde Y je halogén, výhodne chlór, a R1, R2 a R13 sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IA) a (IB), reakciou so zlúčeninou vzorca (III):
R7R8NH (III) kde R7 a R8 sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IA) a (IB).
Reakcia je zvyčajne vykonaná pri teplote od približne O’C do približne teploty okolia, výhodne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je C1-C3alkanol alebo dichlórmetán, pri použití nadbytku (III) alebo inej vhodnej bázy, ako je trietylamín, na vychytávanie kyslého vedlajšieho produktu reakcie (HY).
Výhodne je táto reakcia samotná vhodná na syntézu analógu s vysokou rýchlosťou (HSAS), ako je uvedené v príkladoch 203-212, v ktorých reaguje určitá zlúčenina vzorca (IIB) s rôznymi lahko dostupnými amínmi vzorca (III).
Zlúčenina vzorca (IIA) alebo (IIB) môže byt pripravená zo zlúčeniny vzorca (IVA) alebo (IVB), v príslušnom poradí:
···· ·· ···· ·· • · · · · ·
(IVA) (IVB) kde R1, R2 a R13 sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IIA) a (IIB), pri použití známych metód pre konverziu aminoskupiny na SO2Y skupinu, kde Y je tiež rovnaký, ako bol definovaný hore pre vzorce (IIA) a (IIB). Napríklad, pokial je Y chlór, tak je reakcia uskutočnená pri použití 2-násobného nadbytku dusitanu sodného v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a ladovej kyseliny octovej pri teplote od -25°C do O’C a potom reakciou s nadbytkom kvapalného oxidu siričitého a roztoku obsahujúceho približne 3-násobný nadbytok chloridu meďnatého vo vodnom roztoku kyseliny octovej pri teplote od približne -15’C do približne teploty okolia. Pokial obsahuje R^3 primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, tak je zvyčajne výhodné chránenie uvedenej aminoskupiny skupinou stabilnou voči kyselinám, ako je acetyl alebo benzyl.
Zlúčenina vzorca (IVA) alebo (IVB) môže byť pripravená cyklizáciou zlúčeniny vzorca (VA) alebo (VB), v príslušnom poradí:
···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · ··· · • ·· ·· ·· ·· ··· kde R1, R2 a R13 sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IVA) a (IVB). Výhodne je cyklizácia sprostredkovaná pôsobením bázy, pri použití soli stéricky obmedzeného alkoholu alebo amínu s alkalickým kovom. Napríklad môže byt požadovaná cyklizácia uskutočnená pri použití približne 1,5- až 5-násobného, lepšie 3- až 5-násobného nadbytku t-butoxidu draselného alebo bis(trimetylsilyl)amidu draselného, volitelne v prítomnosti molekulových šití, vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote spätného toku reakčnej zmesi, alebo prípadne v uzatvorenej skúmavke pri teplote približne 100’C. Pokial je R13 OR3 a ako rozpúšťadlo je vybraný alkohol, tak môže byt použitý alkohol vzorca R3OH na zamedzenie vzniku potenciálnych problémov spojených s alkoxidovým prešmykom v 2-pozícii pyridínového kruhu.
Zlúčenina vzorca (VA) alebo (VB) môže byť pripravená redukciou zlúčeniny vzorca (VIA) alebo (VIB), v príslušnom poradí:
kde R , R a R sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (VA) a (VB), pri použití bežných katalytických postupov alebo postupov katalytickej hydrogenácie. Zvyčajne je hydrogenácia uskutočnená pri použití Raney-niklu ako katalyzátoru alebo pri použití paládiového katalyzátoru, ako je 10% Pd na uhlíku, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri tlaku vodíka od približne 345 kPa (50 psi) do približne 414 kPa (60 psi) pri teplotách od približne teploty okolí do približne • ···· ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · ··· ··· • · · · · · · · · · • · · ···· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ···
60’C, výhodne pri teplotách od približne 40‘C do približne 50°C.
Zlúčenina vzorca (VIA) alebo (VIB) môže byt pripravená reakciou zlúčeniny vzorca (VIIA) alebo (VIIB), v príslušnom poradí:
T o kde R-1· a R sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (VIA) a (VIB), sa zlúčeninou vzorca (VIII):
Ru
(VIII) kde R13 je tiež rovnaký, ako bol definovaný hore pre vzorce (VIA) a (VIB). Opát je, ako pre (IVA) a (IVB), výhodné použitie bežnej stratégie na chránenie amínovej skupiny pre (VIII), pokial R13 obsahuje primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu.
Kopulačná reakcia môže byt uskutočnená pri použití bežný techník na tvorbu amidovej väzby, napríklad cez acylchloridový derivát (VIII) v prítomnosti až približne 5-násobného nadbytku terciárneho amínu, ako je trietylamín alebo pyridín, ktorý pôsobí ako činidlo vychytávajúce kyslý vedľajší produkt reakcie ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · • · · · ··· 4 • ·· ·· ·· ·· ··· (HY), volitelne v prítomnosti katalyzátoru, ako je 4-dimetylaminopyridín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote od 0eC do približne teploty okolia. Výhodne je ako rozpúšťadlo použitý pyridín.
Konkrétne môže byť použitý akékolvek variant kopulačnej reakcie aminokyselín. Napríklad kyselina vzorca (VIII) alebo jej vhodná sol (napríklad sodná sol) môže byť aktivovaná pri použití karbodiimidu ako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo l-etyl-3-(3-dimetylaminoprop-l-yl)karbodiimidu, volitelne v prítomnosti 1-hydroxybenztriazolhydrátu a/alebo katalyzátoru ako je 4-dimetylaminopyridín, alebo pri použití halogéntrisaminofosfóniovej soli ako je brómtris(pyrolidino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo pri použití vhodnej pyridíniovej soli ako je 2-chlór-l-metylpyridíniumjodid. Každý typ kopulačnej reakcie je vykonaný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, volitelne v prítomnosti terciárneho amínu ako je N-metylmorfolín alebo N-etyldiizopropylamín (napríklad vtedy, kečf je bučí zlúčenina vzorca (VIIA) alebo (VIIB), alebo aktivačné činidlo, prítomné vo forme adičnej soli s kyselinou), pri teplote od približne O’C do približne teploty okolia. Výhodne sa použije od 1 do 2 molekulárnych ekvivalentov aktivačného činidla a od 1 do 3 molekulárnych ekvivalentov akéhokolvek terciárneho amínu.
V dalšom variante môže byt skupina karboxylovej kyseliny zlúčeniny vzorca (VIII) najskôr aktivovaná pri použití až približne 5% nadbytku činidla ako je N,N'-karbonyldiimidazol vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etylacetát alebo butan-2-on, pri teplote od približne teploty okolia do približne 80’C, a potom nasleduje reakcia imidazolidového medziproduktu bud s (VIIA) alebo (VIIB) pri teplote od približne 20“C do približne 90°C.
• ···· ·· ···· ·· • · · ·· · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ···
2. Alternatívny, všeobecne použitelný spôsob syntézy zlúčenín vzorca (IA) a (IB) využíva inkorporáciu R4 substituentu v časnejších stupňoch syntézy.
Tak môžu byt zlúčeniny vzorca (IA) a (IB) pripravené cyklizáciou zlúčenín vzorcov (IXA) a (IXB), v príslušnom poradí:
kde R1, R2, R13 a R4 sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IA) a (IB), analogicky so skôr opísanou cyklizáciou zlúčenín vzorca (VA) a (VB).
Alternatívnymi reakčnými podmienkami je realizácia reakcie s približne 1,2 až 4 molekulárnymi ekvivalentmi stéricky obmedzenej bázy v uzatvorenej skúmavke pri teplote, od približne ÍOO’C do približne 120’C, miesto alkoholu vzorca R3OH použitie stéricky obmedzeného alkoholu, napríklad 3metylpentan-3-olu, ako rozpúšťadla s približne 1,5 až 4,5 molekulárnymi ekvivalentmi stéricky obmedzenej bázy, ako je t-butoxid draselný alebo KHMDS, a voliteíne v uzatvorenej skúmavke pri teplote od približne 120’C do približne 150eC.
Zlúčeniny vzorca (IXA) a (IXB) môžu byt pripravené reakciou zlúčenín vzorcov (VIIA) a (VIIB), v príslušnom poradí, kde R1 a R2 sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IXA) a (IXB), so zlúčeninou vzorca (X):
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· /CO2H (X) kde R13 a R4 sú tiež rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IXA) a (IXB), analogicky s reakciou (VIIA) alebo (VIIB) s derivátmi kyseliny nikotínovej vzorca (VIII), ktoré už boli opísané. Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) môžu byt pripravené priamo zo zlúčenín všeobecného vzorca (VIII) redukciou a následnou konverziou na R4, ako to bolo podrobnejšie opísané hore.
3. Ako bolo uvedené hore, niektoré zlúčeniny vzorca (IA) a (IB) môžu byt premenené indukciou alkoxidového prešmyku alebo substitúciou v 2-pozícii 5-(pyridin-3-yl) substituentu.
(i) Pokial je R13 OR3, tak môže byt toto vykonané reakciou vhodného alkoholu so solou stéricky obmedzeného alkoholu alebo amínu s alkalickým kovom, za vzniku požadovaného alkoxidového aniónu, ktorý potom reaguje so substrátom. Zvyčajne sa v dvojstupňovom procese zahreje zmes približne 5 až 8 molekulárnych ekvivalentov bis(trimetylsilyl)amidu draselného a vybraného alkoholu na teplotu približne 80 - 100’C na približne 0,5-1 hodiny a potom sa vykoná adícia zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote približne 100 až 120’C. Alternatívne môže, v jednostupňovom procese, reagovat substrát priamo - vo vybranom alkohole ako rozpúštadle - s približne 1,2 až 6, lepšie približne 4 až 6, molekulárnymi ekvivalentmi napríklad bis(trimetylsilyl)amidu draselného alebo t-butoxidu draselného, pri teplote približne 80*C až 130eC. Ďalšie varianty využívajú vybraný alkohol ako • ···· · · ···· ·· ·· · · · ···· • · · ft · · · • · · · · ···· ··· ·· · ·· ·· ··· rozpúšťadlo, ktoré je nasýtené amoniakom, pri teplote približne 100’C v uzatvorenej skúmavke.
(ii) Pokial je R·*·3 NR^r6, tak môže substrát reagovať s nadbytkom R4 5R6NH alebo s jeho vhodnou adičnou solou s kyselinou, v prítomnosti nadbytku stéricky obmedzeného amínu vo vhodnom rozpúšťadle. Zvyčajne je R5R6NH použitý ako volná báza s približne 3-násobným nadbytkom (voči substrátu) bis(trimetylsilyl)amidu draselného (KHMDS) v dimetylformamide (DMF) ako rozpúšťadle pri teplote približne 100C. Alternatívne môže byť nadbytok R^R^NH použitý ako rozpúšťadlo a reakcia môže byť uskutočnená v prítomnosti približne 50% nadbytku síranu meďnatého pri teplote do teploty spätného toku reakčného média. Pokial je vybraným aminosubstituentom na zlúčenine vzorca (IA) alebo (IB) -NR5R6 a jeden z R5 alebo R6 je H, tak môže byť substitučná reakcia uskutočnená zahrievaním pri teplote spätného toku s vhodným amínom a penta- alebo hexahydrátom síranu meďnatého alebo KHDMS v DMF. Zvyčajne sú pre substitúcie OR3 skupiny za alternatívne amíny vzorca NHR5R6, ako je to napríklad pri zlúčeninách, kde sú R5 a R6 vybrané z alifatických alebo cyklických amínov, volitelne obsahujúcich kyslík, reakcie výhodne vykonané reakciou s vhodným amínom a približne 3 ekvivalentmi bis(trimetylsilyl)amidu draselného v DMF počas približne 18 hodín pri teplote 100’C.
4. Je jasné, že pre niektoré zlúčeniny vzorca (IA) a (IB), kde R^3 je OR3, môže byť, pri použití cyklizácie a alkoxidového prešmyku opísaného hore, výhodné pripraviť zlúčeniny vzorca (IA) a (IB) zo zlúčenín vzorca (IXA) alebo (IXB), v príslušnom poradí, kde 2-alkoxyskupina 5-(pyridin-3-yl) substituentu prvej zlúčeniny je odlišná od skupiny v druhej zlúčenine, priamo v jednej reakčnej nádobe.
···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Pokiaľ je alkohol, ktorý je použitý na dodanie novej
2-alkoxyskupiny, príliš vzácny alebo nákladný na to, aby bol použitý ako reakčné rozpúšťadlo, môže byť výhodné použitie vhodnej alternatívy, ako je 1,4-dioxán.
5. Ďalší všeobecne použiteľný spôsob syntézy zlúčenín vzorca (IA) a (IB) obsahuje vloženie R1 substituentu v konečnom stupni syntézy.
Tak môžu byt zlúčeniny vzorca (IA) a (IB) pripravené alkyláciou zlúčenín vzorcov (IA) a (IB), kde R1 je vodík a R2, R13 a R4 sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IA) a (IB), pri použití mnohých v odbore známych metód, ako je:
(i) reakcia so zlúčeninou vzorca R^X, kde R1 je rovnaký, ako bol definovaný hore pre vzorce (IA) a (IB), a X je vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad halogén (výhodne chlór, bróm alebo jód), C1-C4alkansulfonyloxy, trifluórmetánsulfonyloxy alebo arylsulfonyloxy (ako je napríklad benzénsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxyskupina), v prítomnosti vhodnej bázy, voliteľne v prítomnosti jodidu sodného alebo jodidu draselného, pri teplotách od približne -70C do približne 100’C. Výhodne je alkylácia uskutočnená pri teplotách od teploty okolia do 80’C. Vhodné kombinácie báza-rozpúšťadlo môžu byť vybrané z:
(a) uhličitanu sodného, draselného alebo cézného, hydrogenuhličitanu sodného alebo draselného alebo terclárneho amínu ako je trietylamín alebo pyridín, spolu s C1-C4alkanolom, 1,2-dimetoxyetánom, tetrahydrofuránom, 1,4-dioxánom, acetonitrilom, pyridínom, dimetylformamidom alebo N,N-dimetylacetamidom;
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · ft • · 9 · · · · 9 9
999 99 99 99 99 · (b) hydroxidu sodného alebo draselného alebo Cj-C^alkoxidu sodného alebo draselného, spoločne s C1-C4alkanolom, vodou alebo ich zmesí;
(c) hydridu lítneho, sodného alebo draselného, bis(trimetylsilyl)amidu sodného alebo draselného, diizopropylamidu lítneho alebo butyllítia, spoločne s toluénom, éterom, 1,2-dimetoxyetánom, tetrahydrofuránom alebo 1,4-dioxánom; alebo (d) za katalytických podmienok pre fázový prenos, z tetraalkylamóniumhalogenidu alebo hydroxidu, spoločne so zmesou vodného roztoku hydroxidu sodného alebo draselného a dichlórmetánu, 1,2-dichlóretánu alebo chloroformu;
(ii) reakcia so zlúčeninou vzorca Ι^ΟΗ, kde R1 je rovnaký, ako bol definovaný hore pre zlúčeniny vzorca (IA) a (IB), pri použití klasickej Mitsunobuovej metódy. Typická reakcia obsahuje reakciu substrátu s alkanolom v prítomnosti triarylfosfinu a diíc^-c^alkylazodikarboxylátu, vo vhodnom rozpúštadle, ako je tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, pri teplotách približne -5’C až teplota okolia.
Zvyčajne je 10% nadbytok hydridu sodného pridaný do roztoku substrátu vo vhodnom rozpúštadle, napríklad v bezvodom tetrahydrofuráne, a vzniknutý anión reaguje s približne 10% nadbytkom vybraného R1X.
Zlúčeniny vzorca (IA) a (IB), kde R1 je vodík a R2, R13 a R4 sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IA) a (IB), môžu byt získané zo zlúčenín vzorca (IXA) a (IXB), v príslušnom poradí, kde R1 je vodík a R2, R13 a R4 sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IXA) a (IXB), pri použití rovnakých podmienok ako na premenu zlúčenín vzorca (IXA) a (IXB) na zlúčeniny (IA) a (IB), v príslušnom poradí, • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····
999 99 99 99 99 · keď je R1 iný ako vodík, a potom sa vykoná okyslenie reakčnej zmesi na pH približne 6.
Amíny vzorca (III), 4-aminopyrazol-5-karboxamidy vzorca (VIIA) a (VIIB), karboxylové kyseliny vzorcov (VIII) a (X), nitrily vzorca (XIII) a estery vzorca (XVI), nech komerčne dostupné alebo opísané ďalej, môžu byt pripravené analogicky s postupmi opísanými v prípravách alebo pri použití bežných syntetických postupov uvedených v bežných učebniciach organickej chémie alebo v literatúre, z lahko dostupných východiskových materiálov, pri použití vhodných činidiel a reakčných podmienok.
Okrem toho, odborníkom v odbore budú známe varianty a alternatívy k postupom opísaným ďalej v príkladoch uskutočnenia vynálezu a prípravách, ktoré vedú k zisku zlúčenín vzorca (IA) a (IB).
Farmaceutický prijateíné adičné soli zlúčenín vzorca (IA) a (IB) s kyselinami, ktoré obsahujú bázické centrum, môžu byt tiež pripravené bežným spôsobom. Napríklad, roztok voínej bázy reaguje s vhodnou kyselinou, buď samotnou alebo vo vhodnom rozpúšťadle, a vzniknutá soí sa izoluje buď filtráciou, alebo odparením reakčného rozpúšťadla vo vákuu.
Farmaceutický prijateíné adičné soli s bázami môžu byť pripravené analogicky reakciou roztoku zlúčeniny (IA) alebo (IB) s vhodnou bázou. Obidva typy solí môžu byť pripravené alebo premenené pri použití techník využívajúcich iónomeničové živice.
Biologické aktivity zlúčenín podía predkladaného vynálezu boli stanovené nasledujúcimi spôsobmi.
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · t t • · 9 · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Inhibičná aktivita pre fosfodiesterázu (PDE)
Inhibičná aktivita pre PDE in vitro pre cyklický guanozín 3',5'-monofosfát (cGMP) a cyklický adenozín 3’,5'-monofosfát (cAMP) fosfodiesterázy boli stanovené meraním hodnôt IC50 (koncentrácia zlúčeniny nutná na 50% inhibiciu aktivity enzýmu).
PDE enzýmy boli izolované z rôznych zdrojov, vrátane ľudského corpus cavernosum, ľudských a králičích trombocytov, ľudskej srdcovej komory, ľudského kostrového svalu a hovädzej sietnice, pri použití metódy podľa W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311). Presnejšie, cGMP-špecifická PDE (PDE5) a cGMP-inhibovaná cAMP PDE (PDE3) boli získané z tkaniva ľudského corpus cavernosum, ľudských trombocytov alebo králičích trombocytov; cGMP-stimulovaná PDE (PDE2) bola získaná z ľudského corpus cavernosum; vápnik/kalmodulin (Ca/CAM)dependentná PDE (PDE1) bola získaná z ľudskej srdcovej komory; cAMP-špecifická PDE (PDE4) bola získaná z ľudského kostrového svalu; a fotoreceptorová PDE (PDE6) bola získaná z hovädzej sietnice.
Testy boli uskutočnené pri použití modifikácie vsádzkovej metódy, ktorú opísal W.J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18: 5228). Výsledky týchto testov ukazujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú účinné a selektívne inhibítory cGMPšpecifickej PDE5.
Funkčná aktivita
Funkční aktivita bola hodnotená in vitro pomocou stanovenia kapacity zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zvyšovať nitroprusidom sodným indukovanú relaxáciu prekontrahovaných prúžkov králičieho tkaniva z corpus cavernosum, ako je opísané • ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · ··· · v S.A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol. 1996, 118 (suppl.) abstract 153P).
Aktivita in vivo
Zlúčeniny boli testované na psoch uvedených do anestézy na stanovenie ich kapacity po i.v. podaní zvyšovať nárast tlaku v kavernóznych telieskach penisu, ktorý je indukovaný intrakavernóznou injekciou nitroprusidu sodného, pri použití techniky založenej na technike, ktorú opísali Trigo-Rocha et al. (Neurourol. and Urodyn., 1994, 13: 71).
Pri terapii u človeka môžu byt zlúčeniny vzorca (IA) a (IB), ich farmaceutický prijateíné soli a farmaceutický prijatelné solváty podané samostatne, ale zvyčajne sú podávané v zmesi s farmaceutický prijatelným nosičom vybraným podlá plánovaného spôsobu podania a štandardnej praxe. Výhodne sú tieto zlúčeniny podané orálne vo forme tabliet obsahujúcich prísady ako je škrob alebo laktóza, alebo kapsúl alebo globúl obsahujúcich samostatnú zlúčeninu alebo zlúčeninu v zmesi s prísadami, alebo vo forme elixírov, roztokov alebo suspenzií obsahujúcich chuťové prísady alebo farbivá. Môžu byt tiež podané parenterálne injekciou, napríklad intrakavernózne, intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Na parenterálne podanie sú najlepšie použité vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať ďalšie substancie, napríklad dostatok solí alebo monosacharidov na dosiahnutie izotonickosti roztoku s krvou. Pri bukálnom alebo sublinguálnom podaní môžu byt podané vo forme tabliet alebo oblátok, ktoré môžu byt pripravené bežným spôsobom. Zlúčeniny môžu byt tiež podané intranazálne alebo môžu byt pripravené na dermálnu aplikáciu.
Na orálne, parenterálne, bukálne a sublinguálne podanie pacientom je denná dávka zlúčenín vzorca (IA) a (IB) a ich farmaceutický prijatelných solí a solvátov v rozmedzí od 10 do • ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·
500 mg (v jednej dávke alebo rozdelene). Tak môžu, napríklad, tablety alebo kapsuly obsahovať od 5 do 250 mg aktívnej zlúčeniny na podanie v jednej, dvoch alebo viacerých dávkach. Lekár v každom prípade stanoví dávku, ktorá bude vhodná pre jednotlivého pacienta a ktorá bude závisieť od veku, hmotnosti a reakcii určitého pacienta. Hore uvedené dávky sú priemerné; môžu existovať prípady, v ktorých musí byť použité vyššie alebo nižšie dávky a také prípady spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Odborníkom v odbore bude tiež jasné, že pri liečbe niektorých stavov (vrátane MED a FSD) môžu byť zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu užívané ako jednotlivé dávky v prípade potreby.
Všeobecne je pre človeka výhodným spôsobom podania zlúčenín podlá predkladaného vynálezu orálne podanie, ktoré je najlahšie a, napríklad pri MED, nemá dobre známe nevýhody spojené s intrakavernóznou (i.c.) injekciou. Výhodné orálne dávkovanie pri MED u priemerného muža je od 25 do 250 mg zlúčeniny v prípade potreby. V prípade, že liečený jedinec trpí poruchami prehítania alebo zhoršenou absorpciou lieku po orálnom podaní, môže byť liek podaný parenterálne, sublinguálne alebo bukálne.
Pri veterinárnom použití sú zlúčenina vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej veterinárne prijatelná sol alebo jej veterinárne prijatelný solvát podané v prijatelnom prostriedku v súlade s bežnou veterinárnou praxou a veterinár stanoví dávkovanie a spôsob podania, ktoré budú najvhodnejšie pre dané zviera.
Tak vynález obsahuje farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej farmaceutický prijateínú sol alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, spolu s farmaceutický prijatelným riedidlom alebo nosičom.
• ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · t • · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Ďalej vynález obsahuje veterinárne prostriedky obsahujúce zlúčeninu vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej veterinárne prijateľnú sol alebo jej veterinárne prijateľný solvát, spolu s veterinárne prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Vynález tiež obsahuje zlúčeninu vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, alebo farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny, na použitie ako liečivá pre človeka.
Vynález tiež obsahuje zlúčeninu vzorca (ΙΆ) alebo (IB) alebo jej veterinárne prijatelnú sol alebo jej veterinárne prijateľný solvát, alebo veterinárny prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny, na použitie ako liečivá pre zvieratá.
V ešte inom aspekte vynález obsahuje použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu ľudského liečiva pre kuratívnu alebo profylaktickú terapiu stavov, pri ktorých je indikované podanie cGMP PDE5 inhibítor u. Ďalej obsahuje použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu liečiva pre terapiu stavov, pri ktorých je žiadúca inhibícia cGMP PDE5.
Vynález tiež obsahuje použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej veterinárne prijateľnej soli alebo jej veterinárne prijateľného solvátu, na výrobu veterinárneho liečiva pre kuratívnu alebo profylaktickú terapiu stavov, pri ktorých je indikované podanie cGMP PDE5.
Ďalej vynález obsahuje použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu ľudského liečiva pre kuratívnu alebo profylaktickú terapiu erektívnej
• ···· • · • · • · · ·· • • • • ·· · • · • · • · · ·· ··
• • • • • •
• · · · ·· ·· ·· • e
dysfunkcie u mužov (MED), sexuálnej dysfunkcie u žien (FSD), predčasného pôrodu, dysmenorey, benígnej hyperplázie prostaty (BPH), obštrukcie ústia močového mechúru, inkontinencie, stabilnej, nestabilnej a variabilnej (Prinzmetalova) angíny pectoris, hypertenzie, plúcnej hypertenzie, hromadivého srdcového zlyhania, aterosklerózy, mŕtvice, ochorenia periférnych ciev, stavov súvisiacich so zníženou priechodnosťou ciev (napríklad po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (po PTCA)), bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu alebo ochorení charakterizovaných poruchou črevovej motility (napríklad syndrómu dráždivej časti hrubého čreva (IBS)). Ďalšími liečenými stavmi sú preeklampsia, Kawasakiho syndróm, tolerancia na nitráty, roztrúsená skleróza, periférna diabetická neuropatia, mŕtvica, Alzheimerova choroba, akútne respiračné zlyhanie, psoriáza, nekróza kože, nádory, metastázy, plešivosť, ochorenie pažeráku, análna fisúra a hypoxická vazokonstrikcia. Najvýznamnejšími ochoreniami je MED a FSD.
Ďalej vynález obsahuje použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej veterinárne prijatelnej soli alebo jej veterinárne prijateiného solvátu, na výrobu veterinárneho liečiva na kuratívnu alebo profylaktickú terapiu erektívnej dysfunkcie u samcov (MED), sexuálnej dysfunkcie u samíc (FSD), predčasného pôrodu, dysmenorey, benígnej hyperplázie prostaty (BPH), obštrukcie ústia močového mechúru, inkontinencie, stabilníej nestabilnej a variabilnej (Prinzmetalova) angíny pectoris, hypertenzie, piúcnej hypertenzie, hromadivého srdcového zlyhania, aterosklerózy, mŕtvice, ochorenia periférnych ciev, stavov súvisiacich so zníženou priechodnosťou ciev (napríklad po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (po PTCA)), bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu alebo ochorení charakterizovaných poruchou črevovej motility (napríklad syndrómu dráždivej časti hrubého čreva (IBS)). Ďalšími liečenými stavmi sú preeklampsia, • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · • ···· ···· ·· · · · ·· ·· ·· ·
Kawasakiho syndróm, tolerancia na nitráty, roztrúsená skleróza, periférna diabetická neuropatia, mŕtvica, Alzheimerova choroba, akútne respiračné zlyhanie, psoriáza, nekróza kože, nádory, metastázy, plešivosť:, ochorenie pažeráku, análna fisúra a hypoxická vazokonstrikcia. Najvýznamnejšími ochoreniami je MED a FSD.
Ďalej vynález obsahuje spôsob liečby alebo prevencie ochorení pri ktorých je indikované podanie inhibítoru cGMP PDE5, u cicavcov (vrátane ludí), v ktorom je uvedenému cicavcovi podané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej farmaceutický alebo veterinárne prijatelnej soli alebo jej farmaceutický alebo veterinárne prijatelného solvátu, alebo farmaceutického prostriedku alebo veterinárneho prostriedku obsahujúceho uvedené zlúčeniny.
Ešte ďalej vynález obsahuje spôsob liečby alebo prevencie erektívnej dysfunkcie u mužov (MED), sexuálnej dysfunkcie u žien (FSD), predčasného pôrodu, dysmenorey, benígnej hyperplázie prostaty (BPH), obštrukcie ústia močového mechúru, inkontinencie, stabilnej, nestabilnej a variabilnej (Prinzmetalova) angíny pectoris, hypertenzie, plúcnej hypertenzie, hromadivého srdcového zlyhania, aterosklerózy, mŕtvice, ochorenia periférnych ciev, stavov súvisiacich so zníženou priechodnosťou ciev (napríklad po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (po PTCA)), bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu alebo ochorení charakterizovaných poruchou črevovej motility u cicavcov (vrátane ludí), v ktorom je uvedenému cicavcovi podané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) alebo jej farmaceutický alebo veterinárne prijatelnej soli alebo jej farmaceutický alebo veterinárne prijatelného solvátu, alebo farmaceutického prostriedku alebo veterinárneho prostriedku obsahujúceho uvedené zlúčeniny.
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · • ···· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·
Vynález tiež zahŕňa všetky nové medziprodukty, ktoré sú tu opísané, napríklad medziprodukty vzorcov (IIA), (IIB), (IVA), (IVB), (IXA), (IXB), (VA) a (VB).
Syntéza zlúčenín podlá predkladaného vynálezu a medziproduktov na použitie v tejto syntéze je ilustrovaná v nasledujúcich príkladoch a prípravách.
Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli zaznamenávané pri použití buď Marian Unit 300 alebo Marian Znova 400 spektrometru a boli vo všetkých prípadoch v súlade s predpokladanými štruktúrami. Charakteristické chemické posuny (S) sú uvedené v jednotkách nadol od tetrametylsilánu pri použití bežných skratiek na označenie hlavných pikov: napríklad s, singlet; d, dublet; t, triplet; g, kvartet; m, multiplet; br, široký (broad).
Hmotnostne spektrá (m/z) boli stanovené pri použití Fisons Instruments Trio hmotnostného spektrometru v móde termosprejovej ionizácie.
Teplota okolia je teplota 20-25’C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5- [ 2-etoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] -3etyl-2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo- [ 4,3-d ] pyrimidin-7-on ·· ···· • · · • · · • · · · ···· ·· • · · • · • · ·· ·· ·· ·
Alternatíva A
60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (14,3 mg, 0,36 mmol) sa pridá do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny Prípravy 44 (150 mg, 0,325 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) pod atmosférou dusíka. Po 1 hodine sa pridá roztok 2(chlórmetyl)pyridínu (45,5 mg, 0,36 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri 40’C počas 16 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Vzniknutá zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (15 ml) a vodu (5 ml). Organická fáza sa separuje, zmieša sa s dichlórmetánovým extraktom (20 ml) vodnej fázy, suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Vzniknutá žltá pena sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (97:3) ako elučného činidla, a potom sa vykoná HPLC pri použití 5 μιη Spherisorb kolóny obsahujúcej oxid kremičitý pri použití vody:acetonitrilu:dietylamínu (50:50:0,1) ako elučného činidla pri rýchlosti 1 ml/min, za zisku titulnej zlúčeniny (30 mg, 17%) vo forme bielej peny.
S (CDC13): 1,03 (3H,t), 1,30 (3H,t), 1,57 (3H,t), 2,40 (2H,q), 2,53 (4H,m), 3,05 (2H,q), 3,12 (4H,m), 4,75 (2H,q),
5,68 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,64 (lH,m), 8,56 (lH,d), 8,64 (lH,s), 9,04 (lH,s), 10,65 (lH,s). LRMS: m/z 553 (M+l)+.
Alternatíva B
Zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 45 (17,4 g, 30,5 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (7,28 g, 36,5 mmol) v etanole (155 ml) sa zahrieva pri 120’C v uzatvorenej skúmavke 10 hodín, nechá sa vychladnúť a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa suspenduje vo vode (200 ml), suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom (2x300 ml) a kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový produkt sa • ···· ·· ···· ·· ·· · · · · · · · ··· · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití dichlórmetánu:metanolu (97:3) ako elučného činidla, za zisku svetložltej peny (11,2 g, 66%), ktorá sa kryštalizuje z diizopropyléteru-metanolu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme kryštalického pevného materiálu. Zistené: C, 55,58; H, 5,90; N, 19,58, C26H32N8°4S; 0,50 H2O vyžaduje C, 55,60; H, 5,92; N, 19,95%.
Príklad 2
5- [ 2-etoxy-5- (4-metylpiperazin-l-ylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] -3n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on
1-metylpiperazin (0,2 ml, 1,8 mmol) sa po kvapkách pridá do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z Prípravy 63 (450 mg, 0,92 mmol) v etanole (40 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a potom sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a etylacetátu (90 ml), potom sa organická fáza separuje, premyje sa solankou (2x20 ml), suší sa (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Olejový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 96:4), a potom sa vykoná kryštalizácia z hexán-etylacetátu za zisku titulnej zlúčeniny (340 mg, 67%) vo forme bieleho pevného materiálu. Zistené: C, 55,90; H, 5,85; N, 20,04, c26H32n8°4S? °'50 H2° vyžaduje C, 55,60; H, 5,92; N, 19,95%.
S (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,58 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,40 (4H,m), 2,99 (2H,t), 3,14 (4H,m), 4,69 (2H,q)
5,68 (2H,s), 7,09 (lH,d), 7,23 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,63 (1H,S), 9,03 (lH,s), 10,64 (lH,s). LRMS: m/z 552 (M)+.
·· ···· • · · · • 00 · • · · · ·
·· ··
Príklad 3
3-etyl-5- [ 2- (2-metoxyetoxy) -5- (4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl) pyridin-3-yl ] -2- (pyridin-2-yl) metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Trietylamín (83 μΐ, 0,59 mmol) a 1-metylpiperazín (36 mg, 0,356 mmol) sa pridajú do miešanej, ladom ochladzovanej suspenzie titulnej zlúčeniny z Prípravy 64 (150 mg, 0,30 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote okolia. Získaná zmes sa premyje vodou (5 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku béžového pevného materiálu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (98:2 až 95:5) a potom sa vykoná triturácia éterom za zisku titulnej zlúčeniny (145 mg, 85%) vo forme bieleho pevného materiálu. Zistené: C, 54,53; H, 5,69; N, 19,38, C26H32N8°5S vyžaduje C' 54,92; H, 5,67; N, 19,71%. δ (CDC13): 1,30 (3H,t), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,14 (4H,m), 3,57 (3H,s), 3,86 (2H,t), 4,78 (2H,t), 5,68 (2H,s),
7,09 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,62 (1
H,S), 8,97 (1H,S), 10,81 (1H,S). LRMS: m/z 569 (M+l)+.
Príklad 4
3-etyl-5- [ 5- (4-metylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( metoxyetoxy) pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Alternatíva A t-Butoxid draselný (56 mg, 0,50 mmol) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 45A (200 mg, 0,35 mmol) v 2-metoxyetanole (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 2 hodín a nechá sa vychladnúť.
·· ····
Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (1 ml) a potom voda (5 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2x10 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4), odparia sa za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélove j kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (100:0 až 95:5) za zisku titulnej zlúčeniny (11 mg, 5%) vo forme pevného materiálu. S (CDC13): 1,03 (3H,t), 1,30 (3H,t), 2,41 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,14 (4H,m),
3,56 (3H,S), 3,87 (2H,t), 4,78 (2H,t), 5,69 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,21 (lH,m), 7,61 (lH,m), 8,56 (lH,d), 8,62 (lH,s),
8,95 (1H,S), 10,82 (lH,s). LRMS: m/z 583 (M+l)+.
Alternatíva B
Zmes bis(trimetylsilyl)amidu draselného (16,58 g, 83 mol) a 2-metoxyetanolu (250 ml) sa mieša pri 90“C počas 30 minút a potom sa nechá vychladnúť:. Potom sa pridá titulná zlúčenina z príkladu 1 (9,21 g, 16,7 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 110°C počas 6 hodín. Vzniknutá zmes sa po vychladnutí odparí za redukovaného tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vode (300 ml) a roztok sa neutralizuje na pH 7 pomocou 2 M kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Kombinované extrakty sa premyjú solankou (3x200 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme žltého pevného materiálu sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (98:2) ako elučného činidla, potom sa vykoná triturácia s éterom, kryštalizácia z etylacetátu a rekryštalizácia z acetónu, za zisku solvátu (s acetónom) titulnej zlúčeniny (7,7 g, 79%) vo forme bezfarbých kryštálov. T.t. 171,5 173*C. zistené: C, 55,59; H, 5,94; N, 18,78, C27H34N8°5S;
0,125 C3H6O vyžaduje C, 55,72; H, 5,94; N, 19,00%.
Získaný materiál sa suspenduje vo vode (200 ml), pridá sa dostatočné množstvo 2M kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie * ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · a • · · · · · · • ···· ···· • · · ···· ·· ····· ·· ·· ·· · rozpustenie a potom sa roztok premyje éterom (3x50 ml) a neutralizuje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zrazenina sa odoberie, premyje sa vodou a suší sa pri 80°C za zisku hemihydrátu titulnej zlúčeniny (5,99 g, 61,6%) ako bieleho pevného materiálu, t.t. 139 - 140°C. Zistené: C, 54,74; H, 5,92; N, 18,86, C27H34N8O5S; 0,50 H2O vyžaduje C, 54,81; H, 5,96; N, 18,94%.
Príklad 5
3-etyl-5-{2-(2-metoxyetoxy)-5-[4-(prop-l-yl)piperazin-l-ylsulfonyl]pyridin-3-yl}-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa ako žltá pena (88%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 64 a l-(prop-l-yl)piperazíndihydrobromidu, pri použití postupu podlá príkladu 3. Zistené: C, 56,12; H, 6,06; N, 18,62, C28H36N8O5S vyžaduje C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78%. δ (CDC13): 0,86 (3H,t), 1,30 (3H,t), 1,43 (2H,m),
2,30 (2H,t), 2,53 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,12 (4H,m), 3,57 (3H,S), 3,88 (2H,t), 4,78 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,23 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,62 (lH,s), 8,97 (lH,s), 10,81 (1H,S). LRMS: m/z 597 (M+l)+.
Príklad 6
3-etyl-5-{2-(2-metoxyetoxy)-5-[4-(prop-2-y1)piperazin-l-ylsulfonyl]pyridin-3-yl}-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro7H-pyra zolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa ako biely prášok (78%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 64 a l-(prop-2-ylJpiperazínu, pri použití postupu podlá príkladu 3. Zistené: C, 55,95; H, 6,06; N, 18,46, C2gH3gNgO5S vyžaduje C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78%. δ (CDC13): 1,00 (6H,2xd), 1,30 (3H,t), 2,61 (4H,m), 2,68 • ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • ···· ···· (lH,m), 3,02 (2H,q), 3,12 (4H,m), 3,57 (3H,s), 3,86 (2H,t),
4,79 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,62 (lH,s), 8,97 (lH,s), 1 0, 71 (lH,s). LRMS: m/z 597 (M+l)+.
Príklad 7 ··· ·· ·· ·· ·· ·
5-(5-(4-(2-aminoetyl)piperazin-1-ylsulfonyl]-2-(2-metoxyetxy)pyridin-3-yl}-3-etyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok titulnej zlúčeniny z prípravy 64 (100 mg, 0,198 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa po kvapkách pridáva počas 1 hodiny do miešaného roztoku l-(2-aminoetyl)piperazínu (102 mg, 0,79 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a reakčná zmes sa mieša počas ďalšej 1 hodiny pri teplote okolí. Získaná zmes sa premyje vodou (10 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku béžového pevného materiálu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu:0,88 amoniaku (90:10:0 až 90:10:1) za zisku titulnej zlúčeniny (104 mg, 88%) vo forme bielej peny. δ (CDC13): 1,29 (3H,t), 2,43 (2H,t), 2,54 (4H, m), 2,74 (2H,t), 3,04 (2H,q), 3,12 (4H,m), 3,56 (3H,s), 3,88 (2H,t), 4,79 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,56 (lH,d), 8,62 (lH,s), 8,99 (lH,s). LRMS: m/z 598 (M+l)+.
Príklad 8
5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridin3-y1]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on t-Butoxid draselný (104 mg, 0,97 mmol) sa pridá do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny Prípravy 53 (380 mg, 0,618 mmol) v 3-metylpentan-3-ole (30 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 1 hodiny a nechá sa vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok vo forme žltého pryžovitého materiálu sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x10 ml) a kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (98:2 až 95:5) za zisku titulnej zlúčeniny (75 mg, 13%) vo forme bielej peny. δ (CDC13): 0,93 (3H,t),
1,04 (3H,t), 1,73 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,54 (4H,m), 2,97 (2H,t), 3,13 (4H,m), 3,56 (3H,s), 3,86 (2H,t), 4,78 (2H,t),
5,68 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,21 (lH,m), 7,61 (lH,m), 8,54 (lH,d), 8,62 (1H,S), 8,97 (lH,s), 0,80 (lH,s). LRMS: m/z 597 (M+l)+.
Príklad 9
5-[2-(2-etoxyetoxy)-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin3-yl]-3-etyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes bis(trimetylsilyl)amidu draselného (434 mg, 2,2 mmol) a 2-etoxyetanolu (2 ml) sa za miešania zahrieva pri 90’C počas 30 minút a nechá sa vychladnúť. Pridá sa roztok titulnej zlúčeniny z príkladu 1 (153 mg, 0,27 mmol) v 2-etoxyetanole (2 ml) a reakčná zmes sa mieša pri 110’C počas 18 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok vo forme hnedého oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití dichlórmetánu:metanolu (95:5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (110 mg, 68%) vo forme žltej peny. δ (CDC13): 1,04 (3H,t), 1,31 (6H,m), 2,41 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,04 (2H, q), 3,14 (4H,m), 3,72 (2H,q), 3,90 (2H,t), 4,78 (2H,t), 5,67 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,62 (1
H,s), 8,99 (lH,s), 10,78 (lH,s). LRMS: m/z 597 (M+l)+.
Príklad 10
5-[2-(2-etoxyetoxy)-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin3-y1]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes t-butoxidu draselného (110 mg, 0,98 mmol), titulnej zlúčeniny Prípravy 54 (400 mg, 0,63 mmol) a 3-metylpentan-3olu (5 ml) sa mieša pri 150’C počas 3 hodín a nechá sa vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (5 ml) a etylacetát (5 ml). Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x10 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu:0,88 amoniaku (99:1:0,5 až 98:2:0,5) za zisku titulnej zlúčeniny (74 mg, 12%) vo forme bielej peny. Zistené: C, 56,92; H, 6,33; N, 17,80, Ο29Η36Ν8Ο58 vyžaduje: C, 57,21 ; H, 5,96; N, 18,41 %. δ (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1,30 (3H,t), 1, 72 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,14 (4H,m), 3,72 (2H,q), 3,90 (2H,t), 4,78 (2H,t), 5,67 (2H,s), 7,09 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,62 (lH,s), 8,98 (1H,S), 10,77 (lH,s).
Príklad 11
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(3-metoxyprop-loxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 1 (200 mg, 0,36 mmol), bis(trimetylsilyl)amidu draselného (361 mg, 1,81 mmol) a 3- 35 ···· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· metoxypropan-l-olu (1,5 ml) sa mieša pri 90“C počas 18 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (97,3:3 až 95:5) za zisku titulnej zlúčeniny (81 mg, 38%) vo forme peny. Zistené: C,55,36; H, 6,11 ; N, 18,18, C28H36NgO5S; 0,50 H20 vyžaduje C, 55,52; H, 6,16; N, 18,50%. δ (CDC13): 1,01 (3H,t), 1,29 (3H,t), 2,19 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,02 (2H,q), 3,12 (4H,m), 3,39 (3H,s), 3,65 (2H,t), 4,76 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,09 (lH,d),
7,21 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,56 (lH,d), 8,62 (lH,s), 8,93 (1H,S), 10,84 (lH,s). LRMS: m/z 597 (M+l)+.
Príklad 12
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (3-metoxyprop1-oxy) pyridin-3-yl ] -3-n-propyl-2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme peny (26%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 55, pri použití postupu podlá príkladu 10, Zistené: C, 56,86; H, 6,47; N, 17,78, C29H38N8°5S vyžaduje:
C, 57,04; H, 6,27; N, 18,35%. δ (CDC13): 0,93 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,20 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 2,97 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,40 (3H,s), 3,65 (2H,t), 4,77 (2H, t), 5,67 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,21 (lH,m), 7,61 (lH,m),
8,58 (lH,d), 8,62 (lH,s), 8,94 (lH,s), 10,83 (lH,s).
LRMS: m/z 611 (M+l)+.
Príklad 13
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (1-metoxyprop2 (S) -oxy) pyr idin-3-yl ] -2- (pyridin-2-yl) metyl-2,6-dihydro7H-pyrazo1o[4,3-d]pyrimidin-7-on ···· ·· ···· • · · • · · ··· ·· • · ···
9 9 9 9 ·· ·· ·· • · · ·
Titulná zlúčenina sa získa vo forme peny (33%) z titulnej zlúčeniny príkladu 1 a l-metoxypropan-2(S)-olu (J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I, 1996, 1467), pri použití postupu podlá príkladu 9, ale s étérom:metanolom:0,88 vodným amoniakom (97:3:1) ako chromatografickým elučným činidlom. Zistené: C, 55,91; H, 6,17; N, 18,10, C28H36NgO5S; 0,50 H2O vyžaduje C, 55,52; H, 6,16; N, 18,50%. δ (CDC13): 1,04 (3H,t), 1,30 (3H,t), 1,52 (3H,d), 2,42 (2H,q), 2,56 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,14 (4H,m), 3,55 (3H,s), 3,66 (lH,dd), 3,74 (lH,dd), 5,60 (lH,m), 5,68 (2H,S), 7,08 (lH,d), 7,21 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,61 (1H,S), 8,89 (lH,s), 10,85 (lH,s). LRMS: m/z 597 (M+l)+.
Príklad 14
5-[ 2-(2-metoxyetoxy )-5-( 4-mety lpiperazin-1-ylsulf onyl) pyridin-3-yl ] -3-n-propyl-2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes bis(trimetylsilyl)amidu draselného (460 mg, 2,3 mmol) a 2-metoxyetanolu (40 ml) sa mieša pri 90’C počas 30 minút a potom sa nechá vychladnúť. Potom sa pridá titulná zlúčenina z príkladu 2 (270 mg, 0,46 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 110°C počas 5 hodín, nechá sa vychladnúť a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa suspenduje vo vode (20 ml), pH sa upraví na pH 7 pomocou kyseliny chlorovodíkovej a získaný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x30 ml). Kombinované extrakty sa premyjú solankou (3x20 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 96:4) a potom sa vykoná kryštalizácia z hexánu-etylacetátu za zisku titulnej zlúčeniny (200 mg, 75%) vo forme bieleho pevného materiálu. Zistené: C, 54,83; H, 5,83; N, 18,90, C27H34N8°5S; °'50 H2° vYžaduÍe C' 54,81 ; H, 5,96; N, 18,94%.
S (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,
m), 2,98 (2H,t), 3,15 (4H,m), 3,57 (3H,s), 3,87 (2H,t), 4,80 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (lH,m),
8,57 (lH,d), 8,64 (lH,s), 8,96 (lH,s), 10,80 (lH,s). LRMS:
m/z 583 (M+l)+.
···· ·· ···· ··· • · ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Príklad 15
5-[2-(1,3-dimetoxyprop-2-oxy)-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes t-butoxidu draselného (23 mg, 0,20 mmol), titulnej zlúčeniny Prípravy 72 (70 mg, 0,10 mmol) a 3-metylpentan-3-olu (3 ml) sa mieša pri teplote spätného toku počas 4 hodín a nechá sa vychladnúť a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (98:2) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (6 mg, 9%) vo forme špinavo bieleho pevného materiálu, δ (CDC13): 0,93 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1, 72 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,55 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,16 (4H,m), 3,50 (6H, s), 3,77 (2H,m), 3,86 (2H,m), 5,68 (3H,m), 7,08 (lH,d), 7,21 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,61 (lH,s), 8,84 (lH,s), 10,87 (lH,s). LRMS: m/z 641 (M+l)+.
Príklad 16
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3-yl]-1-(pyridin-2-yl)metyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (50%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 65, pri použití postupu podľa príkladu 10. Zistené: C, 55,45; H, 5,91 ; N, 18,94, C27H34N8°5S vyžaduje: C, 55,66; H, 5,88; N, 19,23%.
···· ·· ···· ·· δ (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,40 (3H,t), 2,42 (2H,q), 2,56 (4H,m), 3,00 (2H,q), 3,16 (4H,m), 3,55 (3H,s), 3,86 (2H,t),
4,78 (2H,t), 5,95 (2H,s), 7,01 (lH,d), 7,17 (lH,m), 7,60 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,62 (lH,s), 9,02 (lH,s), 11,04 (lH,s). LRMS: m/z 583 (M+l)+.
Príklad 17 ··· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(tetrahydrofurán-3(S)-yloxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (29%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 56, pri použití postupu podlá príkladu 10. Zistené: C, 55,85; H, 5,98; N, 17,86, C28H34N8°5S; 0/20 H2°' 0/10 CH2C12 vyžaduje: c/ 55,24; H, 5,73; N, 18,41%. δ (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,28 (3H,t), 2,40 (4H,m), 2,55 (4H,m), 3,02 (2H,q), 3,13 (4H,m), 4,00 (2H,m)
4,16 (2H,m), 5,68 (2H,s), 5,86 (lH,m), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,56 (lH,d), 8,63 (lH,s), 8,98 (lH,s),
10,42 (1H,S. LRMS: m/z 594 (M)+. [α]θ 25 -13,8° (c = 0,10, ch3oh).
Príklad 18
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(tetrahydrofuran-3(R)-yloxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (24%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 75, pri použití postupu podlá príkladu 10. Zistené: C, 55,32; H, 5,82; N, 17,70, c28h34n8°5S; H2° vyžaduje C, 54,88; H, 5,92; N, 18,29%. δ (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,28 (3H,t), 2,40 (4H,m), 2,55 (4H,m), 3,02 (2H,q), 3,13 (4H,m), 4,00 (2H,m), 4,16 (2H,m), 5,68 (2H,s), 5,86 (lH,m), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,56 (lH,d), 8,63 (lH,s), 8,98 (lH,s), 1 0,42 (lH,s).
LRMS: m/z 595 (M+l)+. [a]D25 + 14,0’ (c = 0,14, CH3OH).
Príklad 19
5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(tetrahydropyran4-yloxy)pyridin-3-yl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (30%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 76, pri použití postupu podľa príkladu 10, δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,73 (2H, m), 2,01 (2H,m), 2,22 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,55 (4H,m), 2,98 (2H, t), 3,12 (4H,m), 3,66 (2H,m), 4,06 (2H,m), 5,60 (lH,m), 5,69 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m)), 7,63 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,61 (lH,s), 9,01 (lH,s), 10,55 (lH,s). LRMS : m/z 623 (M+l)+.
Príklad 20
3-etyl-5-[5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxypyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on t-Butoxid draselný (540 mg, 4,8 mmol) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z Prípravy 52 (683 mg, 1,2 mmol) v n-propanole (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 18 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok vo forme oleje sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5) za zisku titulnej zlúčeniny vo forme peny (290 mg, 44%). Zistené: C, 56,32; H, 6,04; N, 19,36, C26H32N8°4S vyžaduje C, 56,50; H, 5,83; N, 20,27%. δ (CDC13):
• ·· · ·· ···· ··
1,02 (3H,t), 1,30 (3H,t), 1,98 (2H,m), 2,38 (3H,s), 2,50 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,13 (4H,m), 4,64 (2H,t), 5,69 (2H,s),
7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,30 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,63 (1H,S), 9,04 (1H,S), 10,66 (lH,s). LRMS: m/z 553 (M+l)+.
Príklad 21
3-etyl-5-[5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(prop-2-oxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on t-Butoxid draselný (290 mg, 2,60 mmol) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 20 (239 mg, 0,43 mmol) v propan-2-ole (7 ml) pod atmosférou dusíka a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 48 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a rozdelí sa medzi vodu (20 ml) a etylacetát (20 ml). Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme peny (84 mg, 35%). S (CDC13): 1,28 (3H,t), 1,56 (6H,2xd), 2,28 (3H,s), 2,50 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,14 (4H,m), 5,68 (3H,m), 7,09 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,62 (lH,s), 9,02 (lH,s), 10,68 (lH,s). LRMS: m/z 553 (M+l)+.
Príklad 22
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(prop-2-oxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on ···· ·· ···· ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 45A (200 mg, 0,35 mmol), 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji (400 mg, 10 mmol) a propan-2-olu (20 ml) sa mieša pri teplote spätného toku počas 18 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (20 ml), vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml), potom sa kombinované extrakty premyjú vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), sušia sa (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme peny (11 mg,
6%). δ (CDC13): 1,04 (3H,t), 1,30 (3H,t), 1,56 (6H,2xd), 2,1 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,13 (4H,m), 5,68 (3H,m),
7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,62 (1H,S), 9,02 (lH,s), 10,68 (lH,s). LRMS: m/z 567 (M+l)+.
Príklad 23
5- [ 2-n-butoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) pyridin-3-yl ] 3-etyl-2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d ] pyrimidin-7-on
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 1 (200 mg, 0,36 mmol), bis(trimetylsilyl)amidu draselného (360 mg, 1,81 mmol) a nbutanolu (5 ml) sa mieša pri teplote 100C počas 18 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (5 ml) a dichlórmetán (5 ml). Fázy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 10 ml), potom sa kombinované extrakty premyjú, sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme žltého pevného materiálu sa prečisti chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu: metanolu (97,5:2,5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny vo forme peny (145 mg, 69%). Zistené: C, 57,43; H, 6,29; N, 18,82, C2gH3gNgO4S ; 0,20 H2O vyžaduje C, 57,56; H, • ···· ·· ···· ··
9 9 9 9 9 • · · · · · · • · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·
6,28; N, 19,18%. δ (CDCl3): 1,03 (6H,2xt), 1,30 (3H,t), 1,55 (2H,m), 1,94 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,03 (2H,q), 3,13 (4H,m), 4,67 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,56 (lH,d), 8,62 (lH,s), 9,01 (lH,s), 10,64 (lH,s). LRMS; m/z 581 (M+l)+.
Príklad 24
5-[2-i-butoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]3-etyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (67%) z titulnej zlúčeniny príkladu 1 a i-butanolu, pri použití postupu podlá príkladu 23. Zistené: C, 57,25; H,
6,24; N, 18,84, C28H36N8°4S; 0,20 H20 vyžaduje; C, 57,56; H, 6,28; N, 19,18%. δ (CDCl3): 1,03 (3H,t), 1,12 (6H,d), 1,30 (3H,t), 2,30 (lH,m), 2,40 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,13 (4H,m), 4,45 (2H,d), 5,68 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,62 (lH,s), 9,02 (lH,s), 10,63 (1H,S). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Príklad 25
5-[cyklobutoxy-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl3-etyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 45A (200 mg, 0,35 mmol), cyklobutanolu (144 mq, 2 mmol), t-butoxidu draselného (80 mg, 0,70 mmol) a 1,4-dioxánu (5 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 24 hodín a nechá sa vychladnút. Vzniknutá zmes sa vnesie do miešaného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a táto zmes sa extrahuje etylacetátom (3x20 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) ··· ·· a odparia sa za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 96:4) za zisku titulnej zlúčeniny (9 mg, 4%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (CDC13): 1,03 (3H,t), 1,29 (3H,t), 1,78 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,35 (2H,m), 2,55 (6H,m), 3,04 (2H,q), 3,12 (4H,m), 5,48 (lH,m), 5,68 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,23 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,56 (lH,d), 8,60 (lH,s), 9,01 (lH,s), 10,67 (lH,s). LRMS: m/z 579 (M+l)+.
Príklad 26
5- [ 2-etoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) pyridin-3-yl ] 3-n-propyl-2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on t-Butoxid draselný (2,38 g, 21,2 mmol) sa pridá do roztoku titulnej zlúčeniny z Prípravy 77 (3,1 g, 5,3 mmol) v absolútnom etanole (95 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri 100C v uzatvorenej nádobe počas 40 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vode (20 ml) a vodný roztok sa okyslí na pH 5 pomocou 2M kyseliny chlorovodíkovej. Takto získaná vodná suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom (3x30 ml) a kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme hnedej peny sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (99:1 až 97:3) za zisku titulnej zlúčeniny (1,39 g, 46%) vo forme peny. δ (CDC13): 0,93 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,58 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,40 (2H,q),
2,54 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,13 (4H,m), 4,75 (2H,q), 5,68 (2H,S), 7,09 (lH,d), 7,23 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,58 (lH,d),
8,63 (lH,s), 9,02 (1H,S), 10,64 (lH,s).
• β ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ·· ·
Príklad 27
5-{5-[4-(3-dimetylaminoprop-l-yl )piperazin-l-ylsulf onyl ]-2etoxypyridin-3-yl}-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, trihydrochlorid
Roztok čerstvo destilovaného ľ(3-dimetylaminoprop-l-yl)piperazínu (J. Chem. Soc. (C), 1971, 132; 160 mg, 0,93 mmol) v etanole (2 ml) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z Prípravy 63 (230 mg, 0,467 mmol) v etanole (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín a potom sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa suspenduje vo vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (30 ml), suspenzia sa extrahuje etylacetátom (3x30 ml) a kombinované organické extrakty sa premyjú solankou (2x30 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 90:10) a získaný materiál sa rozpustí v minimálnom objeme etylacetátu. Pridá sa nasýtený éterový roztok chlorovodíka a vzniknutá biela zrazenina sa odoberie, trituruje sa s éterom a suší sa pri odsávaní za zisku titulnej zlúčeniny (140 mg, 37%) vo forme bieleho pevného materiálu. Zistené: C, 44,45; H, 6,34; N, 15,38, C30H41N9O4S; 3HC1; 4H2O vyžaduje C, 44,75; H, 6,51; N, 15,66%. 6 (DMSO-dg): 0,86 (3H,t), 1,34 (3H,t), 1,64 (2H,m), 2,12 (2H,m), 2,72 (6H,2xs), 2,95 (2H,t), 3,00 (2H,m), 3,12 (2H,t), 3,18 (2H,m), 3,56 (2H,m), 3,84 (2H,m), 4,50 (2H,q),
5,75 (2H,s), (7,27 lH,d), 7,42 (lH,m), 7,90 (lH,m), 8,28 (1H,S), 8,57 (lH,d), 8,73 (1H,S), 10,63 (lH,s), 11,47 (1H, s), 11,96 (1H,S). LRMS: m/z 624 (M+l)+.
Príklad 28
5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2-n-propoxypyridin-3-yl ] - 45 ···· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · · a a a · a a a ·
3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa ziska vo forme bezfarbého pevného materiálu (40%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 80, pri použití postupu podlá príkladu 20. Zistené: C, 57,16: H, 6,15; N, 18,85, C28H36N8O4S: 0,50 H2O vyžaduje C, 57,03: H, 6,32: N, 19,00%. S (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,13 (3H,t),
1,74 (2H,m), 1,98 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4 H,m), 2,98 (2H,t), 3,12 (4H,m), 4,62 (2H,t), 5,66 (2H,s), 7,09 (lH,d), 7,21 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,62 (lH,s), 9,02 (lH,s), 10,63 (lH,s). LRMS: m/z 582 (M+2)+.
Príklad 29
5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(prop-2-oxy)pyridin-3yl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (48%) z titulnej zlúčeniny príkladu 26 a propan-2-olu, pri použití postupu podlá príkladu 21, δ (CDC13): 0,94 (3H,t),
1,03 (3H,t), 1,57 (6H,d), 1,74 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,56 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,12 (4H,m), 5,68 (3H,m), 7,08 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,63 (lH,s), 9,02 (lH,s), 10,67 (lH,s). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Príklad 30
5-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl )piperazin-l-ylsulf onyl ]pyridin3-yl}-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (49%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 63 a l-(2• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · • ···« · · · · hydroxyetyl)piperazínu, pri použití postupu pódia príkladu 2. Zistené: C, 55,48; H, 5,93; N, 18,85, C27H34NgO5S; 0,10 C4 H8°2 vyžaduje C, 55,64: H, 5,93: N, 18,94%. δ (CDC13): 0,95 (3H,t), 1,59 (3H,t), 1,75 (2H,m), 2,28 (lH,s), 2,58 (2H,m), 2,65 (4H,m), 3,00 (2H,t), 3,16 (4H,m), 3,60 (2H,t), 4,76 (2H,q), 5,68 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (1 H,m), 8,58 (lH,d), 8,64 (lH,s), 9,04 (lH,s), 10,66 (lH,s). LRMS: m/z 583 (M+l)+.
Príklad 31
5-{2-etoxy-5-[4-(3-hydroxyprop-l-yl)piperazin-1-ylsulfonyl]pyridin-3-yl}-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (52%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 63 a l-(3-hydroxyprop-l-yl )piperazínu, pri použití postupu podlá príkladu 2. Zistené: C, 56,27; H, 6,13; N, 18,38, C28H36N8O5S vyžaduje C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78%. S (CDCl3): 0,94 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,72 (4H,m), 2,63 (6H,m), 2,98 (2H,t), 3,12 (4H,m), 3,72 (2H,t), 4,15 (lH,s), 4,77 (2H,q), 5,69 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,23 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,61 (lH,s), 9,01 (lH,s), 10,67 (lH,s). LRMS: m/z 596 (M)+.
Príklad 32
5-[2-(2-benzyloxyetoxy)-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-etyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme žltého oleja (57%) z titulnej zlúčeniny príkladu 1 a 2-benzyloxyetanolu, pri použití postupu podlá príkladu 11, δ (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,32 (3H,t), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,04 (2H,q), 3,13 (4H,m), 3,94 (2H,t), ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · ··· ·
4,76 (2H,s), 4,80 (2H,t), 5,69 (2H,s), 7,11 (lH,d), 7,20-7,37 (4H,m), 7,41 (2H,m), 7 .64 (lH,m), 8,60 (2H,m), 8,98 (lH,s),
10,80 (lH,s). LRMS: m/z 659 (M+l)+.
Príklad 33
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-hydroxyetyl)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Mravčan amónny (62 mg, 0,99 mmol) sa pridá do zmesi titulnej zlúčeniny príkladu 32 (130 mg, 0,197 mmol), 10% paládia na uhlíku (15 mg) a acetónu (9 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 14 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 90:10), za zisku titulnej zlúčeniny (18 mg, 16%) vo forme pevného materiálu. δ (CD3OD): 1,06 (3H,t), 1,28 (3H,t), 2,44 (2H,q), 2,58 (4H,m), 3,06 (2H,q), 3,14 (4H,m), 3,97 (2H,t), 4,68 (2H,t),
5, 75 (2H,S), 7,20 (lH,d), 7,36 (lH,m), 7,80 (lH,m), 8,54 (2H,m), 8,68 (1H,S). LRMS: m/z 569 (M+l)+.
Príklad 34
5-[2-(2-benzyloxyetoxy)-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 84 (500 mg, 0,72 mmol), bis(trimetylsilyl)amidu draselného (347 mg, 3,09 mmol) a 3-metylpentan-3-olu (8 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 36 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a dichlórmetán (10 ml). Fázy sa separujú, ···· ·· ···· • · · · ··· ·· ·· ·· ·· • · · ·· ··· vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 10 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí v dvoch kolách chromatografie na silikagélovej kolóne, pri použití najskôr dichlórmetánu:metanoluzvodného amoniaku (90:10:1) a potom gradientu etylacetátu:metanolu (100:0 až 80:20) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny vo forme oleja, δ (CDC13): 0,92 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,73 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 2,99 (2H,t), 3,1 0 (4H,m), 3,84 (2H,t), 4,58 (2H,S), 4,78 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,09 (lH,d), 7,18-7,42 (6H,m), 7,62 (lH,m), 8,55 (lH,d), 8,61 (1H,S), 8,97 (lH,s),
10,81 (lH,s). LRMS: m/z 673 (M+l)+.
Príklad 35
2- benzyl-5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonylJpyridin3- yl]-3-etyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej peny (27%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 87, pri použití postupu podlá príkladu 10, δ (CDC13): 0,90 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1,28 (3H, t), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 2,94 (2H,q), 3,12 (4H,m), 4,75 (2H,q), 5,58 (2H,s), 7,22 (2H,m), 7,31 (3H,m), 8,62 (lH,s),
9,01 (1H,S), 10,65 (1H,S). LRMS: m/z 552 (M+l)+.
Príklad 36
2-benzyl-3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxyetoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme krémovej peny (80%) z titulnej zlúčeniny príkladu 35 a 2-metoxyetanolu, pri použití postupu podlá príkladu 9. Zistené: C, 57,05; H, 6,19; N, 16,15, C28H35N7°5S ; 0,10 CH2C12 vYžaduje ci 57,19; H, 6,01; N,16,61%.
···· •e ···· ·· • · · · · · · • · · · · · ··· · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ·· ·· ·
S (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,27 (3H,t), 2,40 (2H,q), 2,55 (4H,m),
2.94 (2H,q), 3,13 (4H,m), 3,57 (3H,s), 3,86 (2H,t), 4,78 (2H,t), 5,56 (2H,s), 7,22 (2H,m), 7,32 (3H,m), 8,61 (lH,s), 8,96 (lH,s), 10,80 (1H,S).
Príklad 37
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 2-metoxyetoxy) pyridin-3-yl ] -2- (l-metylimidazol-2-yl) -metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme peny (33%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 90, pri použití postupu podía príkladu 10,
S (CDC13): 1,05 (3H,t), 1,34 (3H,t), 2,41 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,13 (4H,m), 3,19 (2H,q), 3,57 (3H,s), 3,79 (3H,s), 3,86 (2H,t), 4,78 (2H,t), 5,65 (2H,s), 6,84 (lH,s), 7,00 (lH,s), 8,62 (lH,s),
8.94 (1H,S), 10,83 (lH,s). LRMS: m/z 586 (M+l)+.
Príklad 38
5- [ 2-etoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] -2(l-metylimidazol-2-yl) -metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes titulných zlúčeniny z Prípravy 28 (232 mg, 0,58 mmol) a Prípravy 92 (152 mg, 0,58 mmol), trietylamínu (403 μΐ, 2,9 mmol) a dichlórmetánu (8 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Pridá sa solanka (20 ml) a získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 20 ml), kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku.
Miešaný roztok tohto medziproduktu a bis(trimetylsilyl)amidu (305 mg, 1,53 mmol) v etanole (10 ml) sa zahrieva pri teplote 100“C počas 14 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa pre···· ·· ··· ·· • · · · · · · • · · · · · ··· · · · · · čistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (95:5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (163 mg, 49%) vo forme žltého oleja. S (CDC13): 0,96 (3H,t), 1,01 (3H,t), 1,57 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,13 (6H,m), 3,77 (3H,s), 4,75 (2H,q), 5,67 (2H,s), 6,85 (lH,s), 7,00 (lH,s), 8,63 (lH,s), 9,00 (1H,S), 10,65 (1H,S). LRMS: m/z 570 (M+l)+.
Príklad 39
5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (2-metoxyetoxy)pyridin3-yl ]-2-(l-metylimidazol-2-yl) -metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (61%) z titulnej zlúčeniny príkladu 38 a 2-metoxyetanolu, pri použití postupu podlá príkladu 9. δ (CDC13): 0,97 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,14 (6H, m), 3,57 (3H,S), 3, 76 (3H,s), 3,86 (2H,t), 4,78 (2H,t), 5,66 (2H,s), 6,86 (lH,s), 7,00 (lH,s), 8,62 (lH,s), 8,94 (lH,s),
10,82 (lH,s). LRMS: m/z 600 (M+l)+.
Príklad 40
5- [ 2-n-butoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-yl ] -2(l-metylimidazol-2-yl) -metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme krémovej peny (76%) z titulnej zlúčeniny príkladu 38 a n-butanolu, pri použití postupu podlá príkladu 9. Zistené: C, 54,83; H, 6,74; N,
20,08, C28H39Ng04S; H20 vyžaduje C, 54,62; H, 6,71; N,
20,47%. δ (CDC13): 0,93 (3H,t), 1,00 (6H,m), 1,54 (2H,m),
1,77 (2H,m), 1,92 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,53 (4H,m), 3,12 (6H,m), 3,76 (3H,s), 4,66 (2H,t,), 5,67 (2H,s), 6,85 (lH,s),
• ···· ·· ···· ··
• e • • · • •
• · • • · • •
• · • · • · · • •
• · · · ·· ·· ··
6,98 (1H,S), 8,62 (lH,s), 8,97 (lH,s), 10,64 (lH,s). LRMS: m/z 599 (M+2)+.
Príklad 41
5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( prop-2-oxy) pyridin3-yl ] -3-n-propyl-2- (pyridazin-3-yl) mety 1-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 98 (230 mg, 0,38 mmol), t-butoxidu draselného (258 mg, 2,3 mmol) a propan2-olu (10 ml) sa zahrieva v uzatvorenej skúmavke pri teplote 100C 24 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí v dvoch kolách chromatografie na silikagélovej kolóne, pri použití najskôr elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5) a potom elučného gradientu etylacetátu:metanolu (90:10 až 80:20), za zisku titulnej zlúčeniny (42 mg, 19%) vo forme oranžovej živice, δ (CDC13): 0,93 (3H,t), 1,01 (3H,t), 1,55 (6H,d), 1,75 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,02 (2H,t), 3,12 (4H,m), 5,67 (lH,m), 5,88 (2H,s), 7,47 (2H,m), 8,60 (1H,S), 8,98 (lH,s), 9,16 (lH,d), 10,70 (lH,s). LRMS: m/z 582 (M+l)+.
Príklad 42
5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 2-metoxyetoxy) pyridin3-yl ] -3-n-propyl- (2-pyrimidin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme žltej peny (14%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 102b, pri použití postupu podľa príkladu 10, δ (CDC13): 0,99 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1,81 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,55 (4H,m), 2,97 (2H,t), 3,14 (4H,m), 3,54 (3H,S), 3,86 (2H,t), 4,78 (2H,t), 5,80 (2H,s), 7,22
• ···· • · • e • · ·· • • • · ···· • · • · • · • · • · • · • · ·
·· ·· • · ·· ··
(lH,m), 8,62 (1H,S), 8,70 (2H,d), 8,99 (lH,s), 10,72 (lH,s). LRMS: m/z 597 (M) + .
Príklad 43a
5- [ 2-etoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] -3n-propyl-1- (pyrimidin-2-yl )metyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d ] pyrimidin-7-on
Príklad 43b
5- [ 2-etoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] -3n-propyl-2- (pyrimidin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d ] pyrimidin-7-on
Miešaná zmes titulných zlúčenín z Prípravy 103a a Prípravy 103b (390 mg, 0,66 mmol), t-butoxidu draselného (224 mg, 2,0 mmol), 4A molekulárnych šití a etanolu (10 ml) sa zahrieva v uzatvorenej nádobe počas 18 hodín pri 100°C a potom sa nechá vychladnúť a filtruje sa. Filtrát sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok vo forme hnedého oleja sa suspenduje v dichlórmetáne (25 ml). Zmes sa premyje vodou (5 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (99:1 až 95:5), za zisku oranžovej peny. Tento materiál sa ďalej prečistí HPLC pri použití C18 Magellanovej kolóny a metanolu:vody:diétylamínu (50:50:
0,1) ako elučného činidla, pri prietoku 20 ml/min., za zisku prvej titulnej zlúčeniny (1-izoméru; 20 mg) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (CDClg): 1,04 (6H,m), 1,58 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,57 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,14 (4H,m),
4,75 (2H,q), 6,07 (2H,s), 7,18 (lH,m), 8,64 (3H,m), 9,10 (IH, s), 10,75 (lH,s). LRMS: m/z 568 (M+l)+; a potom nasledoval
• ···· • · ·· ···· • ··
• • • • ·
• · · • • • · • •
• · · ·· ·· • ·· • • · ·· • • ·· ·
zisk druhej titulnej zlúčeniny (2-izoméru; 20 mg) vo forme bieleho pevného materiálu. S (CDC13): 1,02 (6H,m), 1,58 (3H,t), 1,82 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,55 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,15 (4H,m), 4,74 (2H,q), 5,80 (2H,s), 7,23 (lH,m), 8,63 (lH,s), 8,70 (2H,m), 9,03 (lH,s), 10,56 (lH,s). LRMS: m/z 568 (M+l)+.
Príklad 43b
5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-pyridin-3-yl]3-n-propyl-2-(pyrimidin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Príklad 44
5- [ 2-etoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] 3-n-propyl-l-(pyridin-2-yl)metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 105 (304 mg, 0,52 mmol), t-butoxidu draselného (175 mg, 1,56 mmol) a etanolu (10 ml) sa zahrieva v uzatvorenej nádobe počas 18 hodín pri teplote 100’C a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok vo forme hnedého oleja sa rozdelí medzi dichlórmetán (15 ml) a vodu (5 ml). Fázy sa separujú, organická fáza sa suší (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku hnedej peny, ktorá sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu: metanolu (97:3) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (230 mg, 78%) vo forme bielej peny. Zistené:
C, 56,93; H, 6,03; N, 19,42, C27H34N8O4S vyžaduje: C, 57,22; H, 6,04; N, 19,77%. δ (CDC13): 1,01 (3H,t), 1,59 (6H,m), 1,86 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,57 (4H,m), 2,97 (2H,t), 3,16 (4H,m), 4,74 (2H,q), 5,94 (2H,s), 7,02 (lH,d), 7,18 (lH,m), 7,60 • ···· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· (ΙΗ,ΐη), 8,57 (lH,d), 8,63 (lH,s), 9,10 (lH,s), 10,85 (lH,s). LRMS: m/z 567 (M+l)+.
Príklad 45
5- [ 2-etoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] 3-etyl-l-( l-metylimidazol-2-yl )metyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme svetložltého pevného materiálu (60%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 107, pri použití postupu podlá príkladu 44, δ (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,38 (3H,t), 1,59 (3H,t), 2,41 (2H,q), 2,56 (4H,m), 2,97 (2H,q), 3,15 (4H,m), 3, 78 (3H,s), 4, 75 (2H,q), 5,89 (2H,s), 6,85 (lH,s), 7,00 (1 H,s), 8,64 (lH,s), 9,07 (lH,s), 1 0,87 (lH,s). LRMS: m/z 556 (M+l)+.
Príklad 46
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 2-metoxyetoxy) pyridin-3-yl ] -1- (l-metylimidazol-2-yl )metyl-l, 6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 45 (150 mg, 0,27 mmol), t-butoxidu draselného (126 mg, 1,1 mmol) a 2metoxyetanolu (6 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku 48 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu:0,88 vodného amoniaku (90:10:1). Získaný materiál sa trituruje s diizopropyléterom, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí za re dukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (43 mg, 27%) vo forme peny. δ (CDC13): 1,10 (3H,t), 1,36 (3H,t), 2,52 (2H,q), 2,65 (4H,m), 2,96 (2H,q), 3,22 (4H,m), 3,56 (3H,s), 3, 75 (3H,S), 3,86 (2H,t), 4, 78 (2H,t), 5,92 (2H,s), 6,85 (lH,s), • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · • ···· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
7,01 (lH,s), 8,63 (1H,S), 8,99 (lH,s), 11,1 0 (lH,s). LRMS: m/z 585 (M) + .
Príklad 47
5- [ 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridin3-yl ] -1- (l-metylimidazol-2-yl) mety 1-3-n-propy 1-1,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme svetložltého pevného materiálu (11%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 109, pri použití postupu podlá príkladu 10. Zistené: C, 52,43; H, 6,11 ; N, 20,12, C27H37N9O5S; H20 vyžaduje: C, 52,50; H, 6,36; N, 20,41 %. δ (CDC13): 0,98 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1,81 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,55 (4H,m), 2,90 (2H,t), 3,15 (4H,m), 3,58 (3H,s), 3,75 (3H,S), 3,86 (2H,t), 4,78 (2H,t), 5,92 (2H,s), 6,85 (1H,S), 7,00 (1H,S), 8,63 (lH,s), 9,00 (lH,s), 11,07 (lH,s). LRMS: rn/z 600 (M+l)+.
Príklad 48
5-[ 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridin3-y 1]-3-n-propyl-l-(pyrimidin-2-yl)metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme žltej peny (5%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 102a, pri použití postupu podlá príkladu 10, δ (CDC13): 1,02 (6H,m), 1,86 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,56 (4H,m), 2,97 (2H,t), 3,17 (4H,m), 3,54 (3H,s), 3,83 (2H,t), 4,77 (2H,t), 6,09 (2H,s), 7,16 (lH,m), 8,65 (3H,m), 9,03 (1H,S), 11,00 (1H,S). LRMS: m/z 598 (M+l)+.
·· ····
Príklad 49
5-{2-etoxy-5-[4-(pyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)piperazin-l-ylsulfonyl]pyridin-3-yl)-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 63 (350 mg, 0,715 mmol), l-(pyrolidin-l-ylkarbonylmetyl)piperazínu (150 mg, 0,715 mmol) a etanolu (40 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a potom sa zmes odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa suspenduje vo vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) a suspenzia sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Kombinované extrakty sa premyjú solankou (3 x 20 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 96:4) za zisku oleja, ktorý sa trituruje s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (240 mg, 52%) vo forme bezfarbej peny. Zistené: C, 56,79; H, 6,30;
N, 18,49, C31^3 9^θθ5^* * 0,50 H20; 0,25 vyžaduj e C, 56,75;
H, 6,32; N, 18,61 %. S (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,60 (3H,t), 1,66I, 86 (4H,m), 1,92 (2H,m), 2,68 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,14 (2H,s), 3,18 (4H,m), 3,32-3,46 (4H,m), 4,75 (2H,q), 5,70 (2H,s), 7,18 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,63 (lH,s),
9,00 (1H,S), 10,66 (1H,S). LRMS: m/z 650 (M+l)+.
Príklad 50
5- [ 2-etoxy-5- (4-alyl-2 (S), 5R-dimetylpiperazin-l-ylsulfonyl) pyridin-3-yl ] -3-n-propyl-2- (pyridin-2-yl) metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok (-)-l-alyl-2(R),5(S)-dimetylpiperazínu (WO 93/ 15062; 502 mg, 3,2 mmol) v etanole (4 ml) sa po kvapkách pridá do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z Prípravy 63 (800 mg, 1,6 mmol) v etanole a reakčná zmes sa mieša pri teplote ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · ··· · okolia 18 hodín a potom sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok uhličitanu sodného (20 ml) a etylacetát (20 ml), fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Kombinované organické roztoky sa premyjú solankou (20 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Získaný oranžový olej sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 98:2), po ktorej nasleduje triturácia s éterom, za zisku titulnej zlúčeniny (550 mg, 57%) vo forme bezfarbej peny. Zistené: C, 59,07; H, 6,37; N, 18,18, C30H38N8O4S vyžaduje: C, 59,39; H, 6,31; N, 18,47%. δ (CDC13): 0,95 (3H,t), 0,99 (3H,d), 1,24 (3H,d), 1,58 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,27 (lH,dd), 2,73 (lH,dd), 2,92 (lH,m), 3,00 (4H,m), 3,20 (lH,dd), 3,48 (lH,dd), 3,85 (lH,m), 4,75 (2H,q), 5,22 (2H,m), 5,68 (2H,s), 5,74 (lH,m), 7,09 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,67 (lH,s), 9,08 (lH,s), 10,69 (1H,S). LRMS: m/z 607 (M+l)+.
Príklad 50a
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxy-l(R)metyletoxy)pyridin-3-yl]-2-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej peny (82%) z titulných zlúčenín Príprav 165 a 170, pri použití podobného postupu, ako je postup podlá príkladu 11. Zistené: C, 52,14;
H, 6,15; N, 19,73, C27H37N9°5S; 1,5 H20 vyžaduje: C, 51,74; H,
6,43; N, 20,11%. δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,32 (3H, t) , 1,50
(3H, d), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,04- -3,22 (6H, m) , 3,54
(3H, S), 3,62-3,80 (5H, m), 5,59 (1H, m), 5,66 (2H, S) , 6,83
(IH, S), 6,99 (IH, s), 8,60 (IH, s), 8,84 (IH, s), 10, 87
(1H,S). LRMS: m/z 600 (M+l)+.
• ···· • · ···· • ·
• · • • · • • • ·
• • • · • • •
• • • · · • • · •
·· · • · • · ·· ·· ·
Príklady 51 až 60
Skupina analógov vzorca uvedeného hore, ktoré sa líšia svojim R10 substituentom, bola syntetizovaná technikou vysokorýchlostnej analógovej syntézy (HSAS), ako je opísaná ďalej.
0,4 M roztok trietylaminu v dichlórmetáne (100 μΐ, 40 mol) sa pridá do každej jamky 96-jamkovej platne obsahujúcej požadovanú škálu 1-substituovaných piperazínov (10 mol). 0,1 M roztok titulnej zlúčeniny z Prípravy 63 v dichlórmetáne (100 μΐ, 10 mol) sa pridá do každej jamky, potom sa platňa zakryje a trepe sa pri teplote okolia počas 18 hodín. Reakčné zmesi sa prefiltrujú cez 96-jamkový filtračný blok, ktorý sa premyje dichlórmetánom (1 ml) a filtráty sa odparia za redukovaného tlaku. Zvyšky sa rozpustia v dimetylsulfoxide (1 ml) a prečistia sa HPLC pri použití 5 μ Hypersil C18 kolóny (10 x 0,46 cm) s prietokom 4 ml/min a pri použití elučného gradientu 0,1% kyseliny trifluoroctovej vo vode:acetonitrile.
Týmto spôsobom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
• ···· • · • · • · ·· ··· • · · • · · • · · · ·· • · • · • · · •
·· ·· ·· ·· ·· •
f/
Príklad Y- LRMS (m/z) Retenčný čas (min)
51 581 (M+1)* 5,25
52 k 581 (M+1 f 5,10
53 X 629 (M+1)* 5,70
54 CO 659 (M+1 f 6,02
55 672 (M)+ 5,36
56 • 706 (M+2)+ 8,24
57 XO 687 (M+1)* 6,64
58 Ό 617 (M+2)* 5,45
59 X 616 (M+1)* 5,57
60 Y*) 617 (M+1)* 7,38 '
* = miesto naviazania R ···· ·· ···· • · • · · ··· ·· • · · · ·· ··
Príklad 61
3-etyl-5- [ 2- (2-metoxyetoxy) -5- (3,4,5-trimetylpiperazin-lylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] -2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (170 mg, 47%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 64 a 1,2,6-trimetylpiperazínu (J. Med. Chem., 1968, 11, 592), pri použití postupu podlá príkladu 50. Zistené: C, 55,78; H, 6,42; N, 18,42, C28H36N8°5S; 0,50 H2O vyžaduje: C, 55,22; H, 6,16; N, 18,58%. δ (CDC13): 1,09 (6H,d), 1,31 (3H,t), 2,01 (5H,m), 2,36 (2H,m), 3,04 (2H,q), 3,60 (5H,m), 3,88 (2H,t), 4,79 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,12 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,64 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,62 (lH,s), 8,95 (lH,s), 10,79 (1H,S). LRMS: m/z 597 (M+l)+.
Príklad 62
3-etyl-5- [ 2- (2-metoxyetoxy) -5-piperazin-l-ylsulfonyl]pyridin3-yl )-2-( pyridin-2-yl) metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d ] pyrimidin-7-on
Roztok titulnej zlúčeniny z Prípravy 64 (200 mg, 0,40 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa po kvapkách pridá do miešaného roztoku piperazínu (136 mg, 1,58 mmol) a trietylamínu (110 μΐ,
0,79 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny, potom sa premyje vodou (10 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme žltého pevného materiálu sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (98:2 až 92:8), po ktorej nasleduje triturácia s dichlórmetánom, za zisku titulnej zlúčeniny (189 mg, 86%) vo forme bielej peny. Zistené: C, 52,75; H, 5,43; N, 19,18, c25H30N8°5S; 0,75 h2° vyžadu3e c# 52,85; H, 5,59; N, 19,72%.
···· ·· ···· • ·
S (CDC13): 1,30 (3H,t), 2,94-3,13 (10 H,m), 3,58 (3H,s), 3,88 (2H,t), 4,79 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m),
7,62 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,62 (1H,S), 8,98 (lH,s), 10,82 (lH,s). LRMS: m/z 555 (M+l)+.
Príklad 63
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl]-2-metoxypyridin3-yl)-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 1 (350 mg,
0,63 mmol), bis(trimetylsilyl)amidu draselného (630 mg,
3,15 mmol) a n-propántiolu (5 ml) sa zahrieva v uzatvorenej skúmavke pri 110’C počas 48 hodín, potom sa nechá vychladnúť a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa azeotropuje s dichlórmetánom: metanolom (95:5), potom sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a dichlórmetán (15 ml). Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x15 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Tento zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (97:3) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (170 mg, 50%) vo forme žltého pevného materiálu. Zistené: C, 54,50; H,
5,64; N, 19,93, C25H30NqO4S; 0,75 H2O vyžaduje C, 54,38; H, 5,75; N, 20,29%. δ (CDCl-j): 1,02 (3H,t), 1,32 (3H,t,) 2,40 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,06 (2H,q), 3,14 (4H,m), 4,26 (3H,s), 5,68 (2H,s), 7,14 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,64 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,66 (lH,s), 9,05 (lH,s), 10,59 (lH,s). LRMS: m/z 540 (M+2)+.
Príklad 64 ···· ·· ···· • ·
I · · « ·· ··
5-[2-benzyloxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]3-etyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimetylsilyl)amid draselný (360 mg, 1,81 mmol) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 1 (200 mg, 0,36 mmol) v benzylalkohole (5 ml) pri teplote 1000“C a reakčná zmes sa mieša počas 14 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (10 ml) a solanku (10 ml), fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x10 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Reziduálny benzylalkohol sa odstráni Kugelrohrovou destiláciou a potom sa surový materiál prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (97,5:2,5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (86 mg, 39%) vo forme bieleho pevného materiálu. Zistené:C, 59,92; H, 5,64;
N, 17,60, C31H34NgO4S; 0,40 H2O vyžaduje: C, 59,87; H, 5,64;
N, 18,02%. S (CDC13): 1,05 (3H,t), 1,29 (3H,t), 2,41 (2H,q),
2,56 (4H,m), 3,05 (2H,q), 3,15 (4H,m), 5,68 (2H,s) 5,75 (2H,s), 7,1 0 (lH,d), 7,24 (lH,m), 7,42 (3H,m), 7,52 (2H,m), 7,64 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,65 (lH,s), 9,02 (lH,s), 10,58 (lH,s). LRMS: m/z 615 (M+l)+.
Príklad 65
5-15-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(furán-3-ylmetoxy)pyridin-3-yl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimetylsilyl)amid draselný (176 mg, 0,88 mmol) sa pridá do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z príkladu 26 (100 mg, 0,17 mmol) v 3-hydroxymetylfuráne (4 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 24 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redu··· ·· ···· kovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (95:5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (33 mg, 31%) vo forme svetložltej peny. δ (CDC13): 0,93 (3H,t), 1,04 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,55 (4H,m), 2,99 (2H,t), 3,14 (4H,m), 5,63 (2H,s), 5,68 (2H,s), 6,60 (lH,s), 7,09 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,44 (lH,s), 7,64 (2H,m), 8,57 (lH,d), 8,68 (1H,S), 9,02 (1H,S), 10,53 (lH,s). LRMS: m/z 619 (M+l)+.
Príklad 66
5- [ 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(pyridin-2-ylmetoxy)pyridin-3-yl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Miešaná zmes bis(trimetylsilyl)amidu draselného (260 mg, 1,32 mmol) a 2-hydroxymetylpyridínu (5 ml) sa zahrieva pri 100C 1 hodinu a potom sa pridá titulná zlúčenina príkladu 26 (150 mg, 0,26 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri 100°C počas 14 hodín. Získaná chladná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (10 ml) a solanku (10 ml), fázy sa separujú a vodná fáze sa extrahuje dichlórmetánom (2x10 ml). Kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku a zvyšok vo forme žltého oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:etylacetátu: metanolu (47,5:47,5:5,5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (35 mg, 21%) vo forme bieleho pevného materiálu. δ (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1,73 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,55 (4H,m), 2,98 (2H,t), 3,14 (4H,m), 5,69 (2H,s), 5,92 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,21 (lH,m), 7,33 (2H,m), 7,62 (lH,m), 7,76 (lH,m), 8,58 (2H,m), 8,81 (lH,s), 8,85 (lH,d), 12,80 (1H,S). LRMS: m/z 630 (M+l)+.
·· ···· ··· · : i · • · · · · · · • ···· · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· · ··· · ··
Príklad 67
5-[2-(2-dimetylaminoetoxy)-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 26 (200 mg, 0,35 mmol), bis(trimetylsilyl)amidu draselného (352 mg,1,76 mmol) a 2-dimetylaminoetanolu (1,5 ml) sa mieša pri teplote 90’C počas 18 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Pridá sa voda, zmes sa extrahuje etylacetátom (3x5 ml) a kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (95:5 až 90:10), za zisku titulnej zlúčeniny (147 mg, 68%) vo forme špinavo bielej peny. Zistené: C, 56,35; H, 6,37; N, 20,12, C29H39N9O4S; 0,50 H20 vyžaduje: C, 56,29; H, 6,52; N, 20,37%. δ (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,04 (3H,t), 1,72 (2H,m), 2,43 (8H,m), 2,56 (4H,m),
2,74 (2H,t), 2,95 (2H,t), 3,15 (4H,m), 4,80 (2H,t), 5,67 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,21 (lH,m), 7,61 (lH,m), 8,56 (lH,d),
8,62 (1H,S), 8,75 (lH,s), 12,23 (lH,s). LRMS: m/z 610 (M+l)+.
Príklad 68
5-(5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-[2-(morfolin-4-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes bis(trimetylsilyl)amidu draselného (180 mg, 0,88 mmol) a 4-(2-hydroxyetyl)morfolínu (4 ml) sa mieša pri 100’C počas 1 hodiny, potom sa pridá titulná zlúčenina z príkladu 26 (100 mg, 0,17 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 110·C počas 18 hodín. Získaná chladná zmes sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a dichlôrmetán (10 ml), fázy sa separujú a organická fáza sa premyje vodou (10 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za reduko···· ·· ··· ·· · • f ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · vaného tlaku. Zvyšok vo forme žltého oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu etylacetátu:metanolu (90:10 až 80:20), za zisku titulnej zlúčeniny (33 mg, 30%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (CDC13): 0,95 (3H,t), 1,04 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,42 (2H,q),
2,56 (4H,m), 2,64 (4H,m), 2,90 (2H,t), 2,99 (2H,t), 3,15 (4H,m), 3,80 (4H,m), 4,75 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,12 (lH,d),
7,25 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,62 (lH,s), 8,92 (lH,s), 11,16 (lH,s). LRMS: m/z 652 (M+l)+.
Príklad 69
5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (l-metylpiperidin-4yloxy )pyridin-3-yl) -3-n-propyl-2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Butoxid cézny (76 mg, 0,37 mmol) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 119 (160 mg, 0,24 mmol) v 3-metylpentan-3-ole (5 ml) a reakčná zmes sa mieša pri 120°C 3 hodiny a nechá sa vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a rozdelí sa medzi dichlórmetán (10 ml) a vodu (10 ml). Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x10 ml). Kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme žltého oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (95:5 až 92,5:7,5), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltej peny δ (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1,74 (2H,m), 2,10 (2H,m), 2,22 (2H,m), 2,42 (5H,m), 2,58 (6H,m), 2,78 (2H,m), 2,99 (2H,t), 3,13 (4H,m), 5,59 (lH,m), 5,67 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7 .22 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,61 (1H,S), 9,00 (1H,S), 10,63 (1H,S). LRMS: m/z 636 (M+l)+.
···· •Ο ···· • · · · • · · · • · · · ·
9· 9 9 9 9
999 ·· ·· ··
9 9
9
9 ·
·· ·
Príklad 70
5- [ 2-etoxy-5- (4-etyl-4-oxidopiperazin-l-ylsulf onyl) pyridin3-y 1 ] -3-etyl-2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 1 (180 mg, 0,32 mmol), kyseliny 3-chlórbenzoovej (13 mg, 0,08 mmol) a dichlórmetánu (10 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 20 minút, pridá sa kyselina 3-chlórperoxybenzoová (112 mg, 0,32 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 18 hodín, potom sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x20 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu: metanolu (80:20) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (82 mg, 45%) vo forme bieleho prášku. Zistené:
C, 52,73; H, 5,67; N, 17,69, C26H32NgO5S; 0,50 CH2C12 vyžaduje C, 52,08; H, 5,44; N, 18,34%. δ (CDC13): 1,30 (3H,t), 1,40 (3H,t), 1,58 (3H,t), 3,02 (2H,q), 3,20 (2H,m), 3,32 (4H,m),
3,48 (2H,m), 3,72 (2H,m), 4,76 (2H,q), 5,68 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,65 (lH,s),
9,03 (lH,s), 10,70 (lH,s).
Príklad 71
5- [ 5- (4-etyl-4-oxidopiperazin-l-ylsulf onyl) -2-n-propoxypyridin-3-yl) -3-n-propyl-2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (93 mg, 0,27 mmol) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 28 (155 mg, 0,27 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín a potom sa odparí za ···· ·· ···· ·· · • · ·· • · · • · · • · · • · · · ·· · ·· • · · • 9 •
• · ·· · redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu:
0,88 vodného amoniaku (90:10,1) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (40 mg, 25%) vo forme pevného materiálu.
S (CDC13): 0,93 (3H,t), 1,14 (3H,t), 1,41 (3H:t), 1,72 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,97 (2H,t), 3,15 (2H,m), 3,31 (4H,m), 3,50 (2H,m), 3,70 (2H,m), 4,65 (2H,t), 5,68 (2H,s), 7,06 (l,H,d), 7,24 (lH,m), 7,64 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,66 (lH,s), 9,06 (lH,s), 10,67 (lH,s). LRMS: m/z 598 (M+l)+.
Príklad 72
3-etyl-5-[5-(4-etyl-4-oxidopiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxyetoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a
Príklad 73
3-etyl-5-[5-(4-etyl-4-oxidopiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxyetoxy)pyridin-3-yl]-2-(l-oxidopyridin-2-yl)metyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Kyselina 3-chlórbenzoová (15 mg, 0,096 mmol) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny príkladu 4 (223 mg, 0,38 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút. Pridá sa kyselina 3-chlórperoxybenzoová (132 mg, 0,38 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 14 hodín, potom sa rozdelí medzi dichlórmetán (5 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (3x10 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu : metanolu (90:10 až 80:20), za zisku prvej titulnej zlúčeniny (78 mg, 34%) vo forme pevného materiálu. Zistené:
···· ·· ···· ··· · ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · • t · · · · ·· ·· ·· ·
C, 51,77; H, 5,82; N, 17,33, C27H34N8°6S; 1,75 H20 vyžaduje C, 51,46; H, 6,00; N, 17,78%. δ (CDC13): 1,28 (3H,t), 1,42 (3H,t), 3,02 (2H,q), 3,18 (2H,m), 3,30 (4H,m), 3,50 (2H,m),
3,56 (3H,s), 3,72 (2H,m), 3,88 (2H,t), 4,80 (2H,t), 5,68 (2H,S), 7,08 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,64 (lH,m), 8,58 (lH,d),
8,68 (lH,s), 8,99 (lH,s), 10,84 (lH,s); a potom bola získaná druhá titulná zlúčenina (50 mg, 22%) vo forme pevného materiálu. Zistené: C, 50,15; H, 5,81; N, 16,85, C27H34N8°6S; 2,0 H2O vyžaduje C, 49,84; H, 5,89; N, 17,22%. δ (CDC13): 1,32 (3H,t), 1,42 (3H,t), 3,05 (2H,q), 3,18 (2H,m), 3,32 (4H,m),
3,53 (5H,m), 3,72 (2H,m), 3,86 (2H,t), 4,80 (2H,t), 5,81 (2H,S), 6,78 (lH,d), 7,22 (2H,m), 8,29 (lH,d), 8,66 (lH,s),
8,99 (lH,s), 10,90 (lH,s).
Príklad 74
5- [ 2-etoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] 2— (2-morfolin-4-yl)etyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-on t-Butoxid draselný (110 mg, 0,99 mmol) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z Prípravy 120 (400 mg,
0,66 mmol) v 3-metylpentan-3-ole (20 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku, zvyšok sa suspenduje vo vode (10 ml) a suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom (3x10 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku a potom sa zvyšok vo forme žltého oleja prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (97,5:2,5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (65 mg, 17%) vo forme bielej peny. Zistené: C, 54,51; H, 6,95; N, 18,18, C27H40NgO5S; 0,15 CH2C12 vyžaduje: C, 54,51; H, 6,92; N, 18,14%. δ (CDC13): 1,04 (6H,m), 1,58 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,54 (8H,m), 2,99 (4H,m), 3,15 (4H,m), 3,68 (4H,m), 4,40 (2H,t), ···· ·· ···· • · · ·· 1
4,75 (2H,q), 8,62 (lH,s), 9,04 (lH,s), 10,61 (lH,s). LRMS: m/z 589 (M+l)+.
Príklad 75
5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(metoxyetoxy)pyridin3-y1]-2-(2-morfolin-4-yl)etyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-on
Titulná zlúčenina sa získa ako biely pevný materiál (24 %) z titulnej zlúčeniny príkladu 74 a 2-metoxyetanolu, pri použití postupu podía príkladu 66. Zistené: C, 53,81 ;
H, 6,93; N, 16,89, C28H42NqO6S; 0,30 C4H8O2; 0,20 H2O vyžaduje: C, 54,06; H, 6,96; N, 17,27%. δ (CDC13): 1,04 (6H,m),
I, 87 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,55 (8H,m), 2,99 (4H,m), 3,16 (4H,m), 3,56 (3H,S), 3,69 (4H,m), 3,88 (2H,t), 4,40 (2H,t),
4,79 (2H,t), 8,63 (lH,s), 8,98 (lH,s), 10,78 (lH,s). LRMS: m/z 619 (M+l)+.
Príklad 76
3-t-butyl-5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-l-(pyridin-2-yl)metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 121 (150 mg, 0,25 mmol), t-butoxidu draselného (71 mg, 0,625 mmol) a etanolu (10 ml) sa zahrieva pri teplote 100’C počas 18 hodín v uzatvorenej skúmavke a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a etylacetát (15 ml). Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x15 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5) ako elučného
• ···· ·· ···· • ·
• · • · • • • ·
• · • t • • •
• · • · · • · • •
• · · · ·· ·· ·· •
činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (140 mg, 97%) vo forme bieleho pevného materiálu. Zistené: C, 56,30; H, 6,39; N, 18,43, C28H36N6°4S; H2° vYžaduje: Cf 56,17; H, 6,40; N, 18,72%. δ (CDC13): 1,04 (3H,t), 1,56 (12H,m), 2,42 (2H,q),
2,56 (4H,m), 3,16 (4H,m), 4,76 (2H,q), 5,95 (2H,s), 6,94 (lH,d), 7,18 (lH,rn), 7,60 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,64 (lH,s), 9,08 (1H,S), 10,82 (lH,s). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Príklad 77
5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2(2-morfolin-4-yl)etyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej substancie (68%) z titulnej zlúčeniny prípravy 122, pri použití postupu podlá príkladu 74. Zistené: C, 54,59; H, 6,91; N, 18,08, C27H4qN8O5S; 0,15 CH2C12 vyžaduje C, 54,59; H, 6,89; N, 18,08%. δ (CDC13): 1,01 (6H,m), 1,60 (3H,t), 1,84 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,53 (8H,m), 2,86 (2H,t), 2,94 (2H,t), 3,15 (4H,m), 3,62 (4H,m), 4,72 (4H,m), 8,63 (lH,s), 9,09 (lH,s),
0,81 (lH,s). LRMS: m/z 589 (M+l)+.
Príklad 78
5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]3-etyl-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · • · · · · · · · ·
Zmes titulnej zlúčeniny z prípravy 152 (25,9 g, 52,5 mmol), a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (22,0 g, 110,0 mmol) v etanole (1500 ml) sa zahrieva pri 120°C počas 18 hodín v uzatvorenej nádobe. Ochladený roztok sa zahustí pri redukovanom tlaku a pre-adsorbuje sa na silikagél. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne pri použití elučného gradientu etylacetátu:dietylamínu (97:3 až 95:5) a trituruje sa s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (11,0 g, 44%) vo forme bielej pevného materiálu, δ (CDC13): 1,04 (3 H,t), 1,56 (12 H,m), 2,42 (2H,q), 2,56 (4H,m), 3,16 (4H,m), 4,76 (2H,q), 5,95 (2H,s), 6,94 (lH,d), 7,18 (lH,m), 7,60 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,64 (lH,s), 9,08 (lH,s), 10,82 (lH,s). LRMS: m/z 581 (M+l)+.
Príklad 79
5- [ 2-etoxy-5- (4-metylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-yl ] 2-metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin7-on
Titulná zlúčenina z Prípravy (500 mg, 1,0 mmol) sa pridá do roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného (610 mg, 3,06 mmol) v etanole (20 ml), a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 110’C v uzatvorenej skúmavke počas 18 hodín. Ochladená zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode a neutralizuje sa kyselinou chlorovodíkovou. Táto vodná suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom (3x30 ml), kombinované extrakty sa premyjú solankou (3x30 ml), sušia sa (Na2SO4) • ···· ·· ··· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • ···· · · · f ··· ·· ·· ·· ·· · a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 97,5:2,5) a trituruje sa s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (207 mg, 44%) vo forme špinavo bieleho pevného materiálu, δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,59 (3H, t), 1,83 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,53 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,75 (2H, q), 8,63 (IH, s), 9,06 (IH, s), 10,65 (IH, s). LRMS : m/z 476 (M+l)+.
Príklady 80 až 84
Zlúčeniny všeobecného vzorca:
sa pripravia z vhodných pyrazol-5-karboxamidov, tzn. Príprav 153, 154, 156, 157 a 155, v príslušnom poradí, pri použití postupu podobného postupu opísanému v príklade 79. V príkladoch 80 až 84 je R1 metyl a R13 je -OR3.
dad R1 R2 R3 R10 Údaje
80 ch3 (CH2)2CH3 ch2ch3 ch2ch3 Zistené C, 53,97; H, 6,38; N, 19,75. C22H31N7O4S vyžaduje Q( 53,97; H, 6,38; N, 20,03% δ (CDCI3) : 1,03 (6H, t), 1,58 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,14 (4H, m), 4,09 (3H, s), 4,76 (2H, q), 8,63 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,64 (1 H, s). LRMS: m/z 490 (M+1)*
81 ch2ch3 ch2ch3 ch2ch3 ch2ch3 δ (CDCI3) ; 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (6H, m), 2/11 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,00-3,18 (6H, m), 4/38 (2H, q), 4,75 (2H, q), 8,63 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,63 (1H, s). LRMS: m/z 490 (M+1 V
···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ··«« 9 · · · »·· ·· ·· ·· ·· ···
82 1.2 Xr ch2ch3 1 CH2CH3 CH2CH3 Zistené C, 56,66; H, 6,03; N, 19,57 C27H34N8O4S;0.25 H2O vyžaduje C, 56,78; H, 6,09; N, 19,62%. δ (CDCb): 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,58 (3H. i), 2,41 (2H, q), 2,57 (7H, m), 3,04 (2H, q), 3,15 (4H, m), 4,77 (2H, q), 5,64 (2H, s), 6,80 ΠH dl 7,08 M H. d). 7,50 (1 H. m), 8,62 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,66 (1 H, s). LRMS : m/z 567 (M+1)+
83 CH2CH3 CH2CH3 ch2ch3 δ (CDCI3) : 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,42 (2K, q), 2,58 (4H, m), 3,01 (2H, q),3,16(4H, m), 3,80 (3H, s), 4,75 (2H,q ), 5,82 (2H, s), 6,54 (1H, d), 6,60 (1H, d), 7,46 (1H, m), 8,64 <1H, s), 9,10 (1H, s), 10,85 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M+1)*
84 1 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 δ (CDCI3) : 1,03 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,13 (3H, d), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,01 (2H, q), 3,14 (4H, m), 4,77 (2H, q), 5,84 (1H, q), 7,19 (2H, m), 7,61 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,60(1 H, s). LRMS : m/z 567 (M+1)*
= použije sa 1,5 ekvivalentu bis(trimetylsilyl)amidu draselného = ako chromatografické elučné činidlo sa použije dichlórmetán:
metanol: 0,88 amoniak (96:4:0,4).
Príklad 85
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl)-2-metoxypyridin3-y 1) -2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d ] pyrimidin-7-on ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · « • · · · ··· ·
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 78 (100 mg, 0,21 mmol), a heptahydrátu síranu meďnatého (75 mg, 0,3 mmol) v nasýtenom metanolickom amoniaku (20 ml) sa zahrieva pri teplote 100’C v uzatvorenej skúmavke počas 4 hodín. Chladná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa suspenduje vo vodnom roztoku uhličitanu sodného (20 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3x20 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú solankou (3x20 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku zeleného pevného materiálu. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 97:3), a vykoná sa rekryštalizácia z hexánu/etylacetáťu/metanolu, za zisku titulnej zlúčeniny (23 mg, 24%) vo forme bieleho pevného materiálu. Zistené: C, 51,22; H, 5,81; N, 20,61, C20H27N7°4S; 0,5 H2° vyžaduje: C, 51,05; H, 6,00; N, 20,84%.
(CDC13): 1,07 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,40-2,65 (6H, m),
3,04 (2H, q), 3,19 (4H, m), 4,09 (3H, s), 4,24 (3H, s), 8,65 (IH, s), 9,05 (IH, s), 10,58 (IH, s). LRMS : m/z 462 (M+1)*.
Príklad 86
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(1(R)-metyln-propoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · « · · · · • · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· «
Titulná zlúčenina z príkladu 78 (400 mg, 0,84 mmol) sa pridá do zmesi bis(trimetylsilyl)amidu draselného (840 mg,
4,2 mmol) v (R)-2-butanole (4 ml) a zmes sa mieša pri 110*C počas 18 hodín. Chladná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa suspenduje vo vode (10 ml) a neutralizuje sa pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej. Táto vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom (3x30 ml), kombinované organické extrakty sa premyjú roztokom hydroxidu sodného (20 ml), solankou (2x30 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (100:0 až 97,5:2,5) a získaný materiál sa suspenduje v étere a odparí sa za redukovaného tlaku. Tento pevný materiál sa rekryštalizuje z hexánu/etylacetátu za zisku titulnej zlúčeniny (72 mg), 17%) vo forme bieleho pevného materiálu. [a]D = -20,88’ (c=0,083, dichlórmetán)
Zistené: C, 54,65; H, 6,63; N, 19,25, C23H33N7O4S; 0,5 H2O: C, 53,89; H, 6,69; N, 19,13%. δ (CDC13): 1,06 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,86 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,56 (1H, m), 8,62 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,70 (1H, s). LRMS: m/z 504 (M+l).
Príklady 87 až 97
Zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca, kde R1 je metyl a R13 je -OR3:
·· ···· • ···· ·· · · · • · · · • · · · · ·· • · · • · ··· ·· ·· ·· ·
sa pripravia z vhodných alkoholov a pyrazol[4,3-d]pyrimidin 7-onov, pri použití postupov podobných postupu opísanému v príklade 86
Príklad1 R2 R3 R10 Údaje
87 CH2CH3 Λ • ch2ch3 Zistené - 1 C, 54,02; H, 6,59; N, 18,87 C23H33N7O4S;0,5H2O vyžaduje c, 53,89; H, 6,69; N, 19,13% δ (CDCI3) : 1,02 (3H, t), 1,14 (6H, d), 1,40 (3H, t), 2,30 (1 H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H. m), 3,03 (2H, q), 3,15 (4H, m), 4,09 (3H, s), 4,44 (2H, d), 8,62 (1 H. s), 9,03 (1 H, s), 10,62 (1H.S).
88 (CH2)2CH3 Λ • ch2ch3 δ (CDCI3) : 1,02 (6H. m), 1,14 (6H, d), 1,82 (2H, m), 2,30 (1 H, m), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m). 2,99 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,08 (3H, s), 4,45 (2H, d), 8,62 (1H, s), 9,03 (1 H, s), 10,62 (1H, s). LRMS : m/z 518 (M+1)+
89 ch2ch3 • ch2ch3 Zistené ·’. C, 55,11; H, 6,25; N, 19,45. C23H31N7O4S vyžaduje c, 55,07; H, 6,23; N, 19.55%. δ (CDCI3): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,90 (1H, m), 1,98 (1 H. m), 2,30-2,44 (4H, m), 2,57 (6H, m), 3,02 (2H, q), 3,14 (4H, m), 4,09 (3H. s), 5.50 (1H, m), 8,60 (1 H. s), 9,04 (1 H. s), 10,68 (1H. s). LRMS : m/z 502 (M+1)+
90 1 (Ch2)2ch3 '>7 ch2ch3 : Zistená : C, 56,08; H, 6,45; N, 18,72. C24H33N7O4S vyžaduje C, 55,90; H, 6,45; N, 19,01% δ (CDCI3) : 0,47 (2H. m), 0,77 (2H. m), 1,02 (6H, m), 1,47 (1 H. m), 1,83 (2H, m), 2/11 (2H, q), 2,56 (4H, m). 2,99 (2H, t), 3,15 (4H, m), 4,09 (3H, s), 4,50 (2H, d), 8,60 (1H, s), 9,05 (1H. s). 10,76 (1H. s). LRMS : m/z 516 (M+1f
• ···· ·· ···· ·· ·· · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·
91 2 (CH2)2CH3 ch2ch3 Zistené ; C, 56,53; H, 6,68; N, 18,43. CJÍ5H35N7O4S vyžaduje c, 56,69; H, 6,66; N, 18,.51% δ (CDCI3) : 1,02 (6H, m), 1,82 (2H, m), 1,912,10 (4H, m), 2,26 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,98 (3H, m), 3,14 (4H, m), 4,08 (3H, s), 4.62 (2H, d), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,60 (1 H. s). LRMS: m/z 530 (M+1)*'
92 CH2CH3 ch2ch3 Zistené C, 52,20; H, 6,16; N, 19,26. C22H3iN70sS vyžaduje C, 52,26; H, 6,18; N, 19,39% δ (CDCb): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,09 (3H, s), 4,79 (2H, t), 8,62 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,78 (1H, s). LRMS .un/z_506 (M+1)4
93 3 (CH2)2CH3 ch2ch3 Zistené ; c, 52,86; H, 6,39; N, 18,67. C23H33N70sS vyžaduje C, 53,16; H, 6,40; N, 18,62% δ (CDCb) : 1,04 (6H, m), 1,82 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,98 (2H. t), 3,14 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,85 (2H, 1), 4,07 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,61 (1H, s), 8,99 (1H, s), 10,76 d H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)4
94 3 ch2ch3 OH ch2ch3 Zistené. ; C', 53,16; H, 6,48; N, 18,32. C23H33N7OsS;0.5H2O vyžaduje C, 52,26; H, 6,48; N, 18,55% δ (CDCb) : 1,04 (3H, t). 1,38 (6H, m), 1,50 (3H. d), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,96 (1H, s), 3,01 (2H, m), 3,15 (4H, m), 4,08 (3H, s), 4,18 (1 H. m), 5,22 (1H. m), 8,60 (1H. s), 8,82 (1 H, s), 11,27(1 H, s). f [a]0 = +35.46° (c=0,073. dichlor
95 2 (CH2)2CH3 ch2ch3 δ (CDCb) : 1,04 (6H, m). 1,84 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H m), 2,99 (2H, t), 3,15 (4H, m). 4,08 (3H, s), 5,91 (2H, s). 7,24-7,37 (2H, m), 7,76 (1H, m), 8,59 (1 H. s). 8,83 (2H, m), 12,70 (1H, s). LRMS : m/z 553 (M+1 f
• ···· ·· 9999 ·· 9 9 9 9 • · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 ·· ·
96 1 (CH2)2CH3 p ch2ch3 Zistené I C, 55,22; H, 5,76; N, 19,42, C26H32NeO4S;0f2CH2CI2 vyžaduje C, 55,24; H, 5(73; N, 19,67% δ (CDCI3) : 1,01 (6H, m), 1,82 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,15 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,78 (2H. s), 7,38 (1H, m). 7,88 (1H, d), 8,61 (2H, m), 8/9 (1 H, s), 9,02 (1H, s), 10/15(1 H, s). LRMS: m/z 553 (M+1)*
97 1 (CH2)2CH3 ch2ch3 δ (CDCI3) : 1,02 (6H, m), 1,82 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,98 (2H, t). 3,16 (4H, m), 4,06 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,60 (1 H. s), 7,43 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,66 (IH. s), 9,02 (1H, s), 10,51 (1H, s). LRMS : m/z 542 (M+1)+
= dichlórmetán:metanol:0,88 amoniak (100:0:0,5 až 99,5:1:0,5) sa použije ako chromatografické elučné činidlo a zlúčenina sa izoluje bez kryštalizácie.
= dichlórmetán:metanol:0,88 amoniak (100:0:0,5 až 99,5:1:0,5) sa použije ako chromatografické elučné činidlo a zlúčenina sa trituruje s éterom.
= izolované s kryštalizáciou.
Príklad 98
5-etyl-5-[ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (2- (R) -metoxy-1(R)-metylpropoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on • ···· · ···· β· ·· · · · ···· • · · · · · · • · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·
(R,R)-2,3-butándiol (7,78 ml, 85 mmol) sa po kvapkách pridá do ladovo chladného roztoku hydridu sodného (3,74 g,
60% disperzia v minerálnom oleji, 93,5 mmol) v étere (800 ml) a roztok sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút. Po kvapkách sa pridá metyl jodid (5,6 ml, 89,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 48 hodín. Pridá sa l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinón (10,24 ml, mmol) a miešanie pokračuje počas ďalších 90 minút pri teplote spätného toku. Chladná reakčná zmes sa premyje vodným roztokom chloridu amónneho (500 ml), suší sa (MgSO^) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu éteru:pentánu (10:90 až 50:50) za zisku svetlo žltého oleje. Titulná zlúčenina príkladu 78 (100 mg, 0,2 mmol) a bis(trimetylsilyl)amid draselný (121 mg, 0,61 mmol) v alkoholovom medziprodukte (1 ml) sa zahrievajú pri teplote 110’C počas 30 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí a zahustí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme hnedej pevnej látky sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dietylamínu:etylacetátu (5:95) ako elučného činidla a tento stupeň sa opakuje pri použití metanolu:etylacetátu (5:95) ako elučného činidla. Získaný materiál sa trituruje s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (7 mg, 6%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,25 (3H, d), 1,40 (3H, t), 1,48 (3H, d), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,70 (1H, m), 4,09 (3H, s), 5,39 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,97 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+l) + .
• ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · a • · · a · ····
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( pyridin-2-yl) metoxypyridin-3-yl ] -2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d ] ··· ·« ·· ·· ·· ·
Príklad 99 pyrimidin-7-on
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 78 (100 mg, 0,2 mmol), bis(trimetylsilyl)amidu draselného (210 mg, 1,1 mmol) v pyridín-2-metanole (1 ml) sa zahrieva pri teplote 110’C počas 18 hodín. Chladná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a vodu (10 ml) a fázy sa separujú. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml) a dichlórmetánom (10 ml), kombinované organické roztoky sa sušia (Na2S04) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití metanolu:etylacetátu (10:90) ako elučného činidla, a trituruje sa s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (49 mg, 43%) vo forme pevného materiálu, δ (CDC13): 1,02 (3H, t),
1,40 (3H, t), 2,40 (2H,q), 2,55 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,14 (4H, m), 4,10 (3H, s), 5,90 (2H, s), 7,32 (2H, m), 7,76 (1H, m), 8,58 (1H, s), 8,82 (2H, m), 12,72 (1H, s). LRMS: m/z 539 (M+l)+.
Príklad 100
5- [ 2-cyklobutylmetoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl Jpyridin3-yl ] -3-etyl-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin7-on • ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • ···· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Titulná zlúčenina (69%) sa získa z titulnej zlúčeniny príkladu 78 a cyklobutánmetanolu, pri použití postupu podobného postupu podlá príkladu 99. Zistené: C, 55,71; H, 6,44; N, 18,83, C24H33N7°4S vyžaduje: C, 55,90; H, 6,45; N, 19,01%. δ (CDC13): 1,03 (3H,t), 1,40 (3H,t), 1,98 (4H,m), 2,26 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,57 (4H,m), 3,02 (3H,m), 3,15 (4H,m), 4,10 (3H,S), 4,62 (2H,d), 8,62 (lH,s), 9,04 (lH,s), 10,61 (lH,s). LRMS: m/z 516 (M+l)+.
Príklad 101
5-[2-n-butoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín-3-y1]2-metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d]pyrimidin7-on
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 90 (104 mg, 0,2 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (200 mg, 1,0 mmol) v n-butanole (5 ml) sa mieša pri teplote spätného toku počas 5
• ···· • · ·· ···· ·· • · · · · • ·
• · • · · · · ·
• · ·· ·· ·· ·· ··
dní. Chladná zmes sa koncentruje za redukovaného tlaku, zvyšok sa suspenduje v etylacetáte (20 ml) a zmes sa neutralizuje IM kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy sa separujú, organická fáze sa premyje solankou (10 ml), suší sa (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa trituruje s éterom a získaný pevný materiál sa prefiltruje a čfalej sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu:0,88 amoniaku (100:0:0,5 až 99:1:0,5), za zisku titulnej zlúčeniny (86 mg, 82%) vo forme pevného materiálu. S (CDC13): 1,02 (9H, m), 1,57 (2H,m), 1,82 (2H,m), 1,95 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,58 (4H,m), 2,99 (2H,t), 3,15 (4H,m), 4,08 (3H,s), 4,68 (2H,t), 8,62 (lH,s), 9,02 (1H,S), 10,62 (1H,S). LRMS : m/z 518 (M+l)+.
Príklad 102
3-etyl-5-[2-metoxy-l-metyletoxy)-5-(4-n-propylpiperazin-lylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 1) a
Príklad 103
3-etyl-5-[2-metoxy-l-metyletoxy)-5-(4-n-propylpiperazin-lylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 2)
·· ···· • ···· ·· · · · • · · · • · · · · ··· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · · ·· ·· ·
Bis(trimetylsilyl)amid draselný (325 mg, 1,63 mmol) sa pridá do roztoku titulnej zlúčeniny príkladu 119 (200 mg,
0,41 mmol) v l-metoxy-2-propanole (6 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 18 hodín. Chladná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu: metanolu (95:5), za zisku 193 mg bezfarbého oleja. Tento materiál sa ďalej prečistí HPLC pri použití AD 250 kolóny, pri použití hexánu: izopropanolu:dietylamínu (70:30:0,3) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny príkladu 102 (58 mg, 26%, 99,5%ee). δ (CDC13): 0,86 (3H, t), 1,40 (5H, m), 1,50 (3H, d), 2,32 (2H, t), 2,56 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,55 (3H, S), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,08 (3H, s),
5,61 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,92 (lH,s), 10,82 (1H, s). LRMS : m/z 534 (M+l)+, a titulnej zlúčeniny príkladu 103 (47 mg, 21%, 98,7%ee). δ (CDC13): 0,86 (3H, t), 1,41 (5H, m), 1,50 (3H, d), 2,32 (2H, t), 2,56 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H, S), 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,08 (3H, s),
5,61 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,92 (1H, s), 1 0,82 (lH,s).
LRMS: m/z 534 (M+l)+.
Príklad 104 (+) - 5- [ 2-metoxy-l-metyletoxy) -5- (4-metylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-yl ] -2-metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 1) a
Príklad 105 (-) -5- [ 2-metoxy-l-metyletoxy) -5- (4-metylpiperazin-l-ylsulf onyl) pyridin-3-yl ] -2-metyl-3-n-propyl—2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 2)
Titulná zlúčenina príkladu 79 (198 mg, 0,42 mmol) sa pridá do roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného (415 mg, 2,1 mmol) v l-metoxy-2-propanole (5 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri 110’C počas 72 hodín. Chladná zmes sa odparí za redukovaného tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vode a neutralizuje sa pri použití 2M kyseliny chlorovodíkovej. Tento vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x30 ml), kombinované organické extrakty sa premyjú solankou (3x20 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme žltého oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 97:3) a odparí sa z éteru za zisku bielej pevnej látky.
Racemický produkt sa prečistí chirálnou HPLC pri použití AD 250 kolóny a hexánu:izopropanolu:kyseliny trifluoroctovej (80: 20:0,5) ako elučného činidla. Prvý enantiomér sa opäť rozpustí vo vode, alkalizuje sa pomocou vodného roztoku uhličitanu sodného a táto zmes sa extrahuje etylacetátom (3x20 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú solankou (2x20 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Tento materiál sa potom prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (100:0 až 97:3) a odparí sa z éteru, za zisku titulnej zlúčeniny príkladu 104 (39 mg, 18%, 98,1% ee) vo forme bezfarbého pevného materiálu. [a]D = +30,31° (c=0,067, dichlórmetán). Zistené: c, 53,32; H, 6,49; N, 18,48, C23H33N7O5S
• ···· ·· · • · • · ·· ···· • · · • · · • · · · · ·· • · · • · • ·
··· ·· ·· ·· ·· ·
vyžaduje C, 53,16; H, 6,40; N, 18,87 %.
(CDC13).· 1,02 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,82 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,53 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,66 (IH, m), 3,76 (IH, m), 4,07 (3H, s), 5,61 (IH, m),
8,61 (IH, s), 8,92 (IH, s), 10,82 (IH, s).
LRMS : m/z 520 (M+l)+.
Titulná zlúčenina príkladu 105 sa izoluje rovnakým spôsobom ako titulná zlúčenina príkladu 104 (26 mg, 12%,
94,0% ee). [a]g = -30,31’ (c=0,067, dichlórmetán).
S (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,51 (3H, d), 1,82 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,53 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (IH, m), 3,77 (IH, m), 4,08 (3H, s), 5,61 (IH, m),
8,61 (IH, s), 8,92 (IH, s), 10,82 (IH, s).
LRMS : m/z 520 (M+l)+.
Príklad 106 (+) -5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (2-metoxy-l-metyletoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a
Príklad 107 (-) -5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (2-metoxy-l-metyletoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izoméry 1 a 2)
• ···· • · • · • · ·· • • • · ···· • · • · • · · ·· • • • • · • •
·· ·· ·· ·· ·· •
Bis(trimetylsilyl)amid draselný (1,47 g, 7,4 mmol) sa pridá do roztoku titulnej zlúčeniny príkladu 80 (720 mg,
1,5 mmol) v l-metoxy-2-propanole (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 72 hodín. Chladná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok vo forme hnedej živice sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití etylacetátu:dietylamínu (97:3) ako elučného činidla. Táto racemická zmes sa prečistí chirálnou HPLC pri použití AD 250 kolóny a hexánu:izopropanolu:dietylamínu (70:30:0,3) ako elučného činidla, za zisku obidvoch enantiomérov. Prvý enantiomér sa rozdelí medzi dichlôrmetán (20 ml) a vodný roztok uhličitanu sodného (10 ml), fázy sa separujú, organická vrstva sa suší (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Tento materiál sa potom prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití etylacetátu:metanolu (95:5), za zisku titulnej zlúčeniny príkladu 106 (130 mg, 16%, 99,76% ee) vo forme bielej peny.
[a]D = +15,65“ (c = 0,093, metanol).
Zistené: C, 53,47; H, 6,66; N, 17,92, C24H35N7O5S; 0,3 H2O vyžaduje C, 53,48; H, 6,66; N, 18,19% δ (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,52 (3H, t), 1,82 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,14 (4H, m), 3,55 (3H,
S), 3,65 (IH, m), 3,76 (IH, m), 4,08 (3H, s), 5,60 (IH, s),
8,61 (IH, s), 8,90 (IH, s), 10,81 (IH, s).
LRMS : m/z 534 (M+l)+.
Titulná zlúčenina príkladu 107 (94 mg, 12%, 97,2 ee) sa získa vo forme bielej peny, pri použití rovnakého postupu ako pre príklad 106.
[a]D = -14,52“ (c = 0,10, metanol).
zistené: C, 53,66; H, 6,73; N, 17,89, C24H35N7O5S; 0,25 H20 vyžaduje C, 53,57; H, 6,65; N, 18,22% δ (CDC13): 1,03 (6H, m), 1,50 (3H, d), 1,82 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,98 (2H, m), 3,17 (4H, m), 3,55 (3H,
• ·· • • ···· • • ·· ···· ·· ·
• · · · · • · · · · · · • · •
··· ·· ·· ·· ·· ···
s), 3,65 (IH, m), 3,75 (IH, m), 4,08 (3H,5 s), 5,60 (IH, m), 8,60 (IH, s), 8,91 (IH, s), 10,81 (IH, s).
LRMS : m/z 534 (M+l)+.
Príklad 108
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (2-metoxy-npropoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 1) a
Príklad 109
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 2-metoxy-n propoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2 [4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 2
Titulné zlúčeniny sa pripravia z titulnej zlúčeniny príkladu 78 a 2-metoxy-l-propanolu, rovnakým postupom, ako je postup opísaný pre príklady 104 a 105.
Racemické zmes sa ďalej prečistí HPLC pri použití AD250 kolóny a hexánu:etanolu:dietylamínu (60:40:1) ako elučného činidla, za zisku izoméru 1. Tento materiál sa opäť prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 97:3) a trituruje sa s éterom za zisku titulnej zlúčeniny príkladu 108 (8 mg, ···· ·· ····
- 88 2%, 82% ee) vo forme bieleho pevného materiálu.
(CDC13): 1,19-1,36 (6H, m), 1,40 (3H, t), 2,68-3,10 (8H, m),
3,32-3,59 (7H, m), 3,92 (1H, m), 4,09 (3H, s), 4,47 (1H, m),
4,72 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,90 (1H, s).
LRMS : m/z 520 (M+l)+.
Titulná zlúčenina príkladu 109 (5 mg, 1%, 93% ee) sa izoluje vo forme bieleho pevného materiálu, pri použití rovnakého postupu, ako je postup opísaný pre príklad 108.
S (CDC13): 1,26 (3H, t), 1,32 (3H, d), 1,40 (3H, t), 2,80-3,1 0 (8H, m), 3,38-3,60 (7H, m), 3,92 (1H, m), 4,09 (3H, s),
4,48 (1H, m), 4,72 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s),
10,89 (1H, S).
LRMS : m/z 520 (M+l)+.
Príklad 110
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 3-metoxy-1-metyln-propoxy) pyridin-3-yl ] -2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d ] pyrimidin-7-on a
Príklad 111
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 3-metoxy-l-metyln-propoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izoméry 1 a 2)
·· ···· ·· ·· ···· • · · • · · ··· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • · ·· ·
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 78 (330 mg, 0,70 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (693 mg, 3,47 ml) v titulnej zlúčenine Prípravy 166 (2,5 ml) sa zahrieva pri 110C počas 16 hodín. Chladná reakčná zmes sa suspenduje v etylacetáte (25 ml) a premyje sa nasýteným roztokom chloridu amónneho (5 ml), potom nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití metanolu:dichlórmetánu (5:95) ako elučného činidla, a potom pri použití dietylamínu:etylacetátu (10:90) ako elučného činidla, za zisku živice.
Táto racemická zmes sa dalej prečistí HPLC pri použití AD 250 kolóny a hexánu:etanolu:dietylamínu (85:15:1) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny príkladu 110 (25 mg, 6,7%, 98,9%ee)
S (CDCl-j): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,49 (3H, d), 2,04 (IH, m), 2,24 (IH, m), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,57 (IH, m), 3,68 (IH, m), 4,06 (3H, s), 5,75 (IH, m), 8,61 (lH,s), 8,88 (IH, s), 10,99 (IH, s).
LRMS : m/z 534 (M+l)+;
a titulnej zlúčeniny príkladu 111 (29 mg, 7,8%, 99,7%ee). δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,48 (3H, d), 2,04 (IH, m), 2,24 (IH, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m),3,34 (3H, s), 3,57 (IH, m), 3,66 (IH, m), 4,08 (3H, S),5,74 (IH, m), 8,60 (IH, s), 8,98 (IH, s), 10,98 (IH, s).
LRMS : m/z 534 (M+l)+.
Príklad 112 (+)-3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2- (2-etoxyl-metyletoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 1) a • ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· (-)-3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-etoxy1-metyletoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 2) • · · · ··· · ··· · ·· ·· ·· ·
Príklad 113
Racemická zmes (70%) sa pripraví z titulnej zlúčeniny príkladu 78 a l-etoxy-2-propanolu, rovnakým postupom, ako je postup opísaný pre príklady 104 a 105.
Racemická zmes sa ďalej prečistí HPLC pri použití AD 250 kolóny a hexánu:etanolu:diétylamínu (70:30:0,3) ako elučného činidla, za zisku enantioméru 1, Tento materiál sa opäť prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (97:3) ako elučného činidla a odparí sa z éteru, za zisku titulnej zlúčeniny príkladu 112 (52 mg, 15%, 99,5% ee) vo forme peny.
[a]D = + 18,60’ (c=0,067, dichlórmetán).
Zistené: C, 53,20; H, 6,70; N, 17,78, C24H35N7O5S; 0,5 H2O vyžaduje: C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07% δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,60-3,82 (4H, m), 4,08 (3H, s), 5,60 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,94 (1H, S), 10,81 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+l)+.
• ···· ·· ···· ·· ·· · ·· · ··· ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Titulná zlúčenina príkladu 113 sa izoluje (11 mg, 3%, 99,5%ee) rovnakým spôsobom, ako je spôsob opísaný pre príklad 112.
[a]g = -19,43’ (c=0,070, dichlórmetán).
Zistené: C, 53,34; H, 6,66; N, 17,86, C24H35N7°5S'· °'5 ¥ vyžaduje: C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07% (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,16 (4H, rn), 3,60-3,82 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,60 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 534 (M+l)+
Príklad 114 (+) -3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (2-metoxymetyl-n-propoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a
Príklad 115 (-)-3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxymetyl-n-propoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izoméry 1 a 2)
Titulné zlúčeniny príkladov 114 a 115 sa získajú (11%, 93%ee) a (6,7%, 97%ee), v príslušnom poradí, z titulnej zlúčeniny príkladu 78 a l-metoxy-2-butanolu, pri použití postupov • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· opísaných v príkladoch 108 a 109.
[a]D = +37,04’ (c=0,097, dichlórmetán).
Zistené: C, 53,36; H, 6,73; N, 17,84, C24H35N7O5S; 0,5 H2O vyžaduje: C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%.
S (CDC13): 1,03 (6H, m), 1,39 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,42 (2H, q),’ 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,66 (IH, m), 3,77 (IH, m), 4,08 (3H, s), 5,57 (IH, m), 8,60 (IH, s), 8,88 (IH, s), 10,84 (IH, s).
LRMS : m/z 534 (M+l)+; a [a]p =-40,08’ (c=0,093, dichlórmetán)
Ziistené: C, 53,44; H, 6,75; N, 17,76, C24H35N705S; 0,5 H20 vyžaduje: C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%
S (CDC13): 1,03 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,92 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,68 (IH, m), 3, 78 (IH, m), 4,1 0 (3H, s), 5,57 (IH, m), 8,61 (IH, m), 8,89 (IH, s), 10,83 (IH, s).
Príklad 116 (-) -3-etyl-5- {5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- [ 1- (pyridin2-yl)etoxy]pyridin-3-yl}-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d ] pyrimidin-7-on (izomér 1) a
Príklad 117 (+) -3-etyl-5- {5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- [ 1- (pyridin2-yl) etoxy ] pyridin-3-yl} -2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d ] pyrimidin-7-on (izomér 2)
• ···· ·· ··»· ·· ·· · · · ···· ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Titulné zlúčeniny príkladov 116 a 117 sa získajú vo forme pevných látok (4%, 99,0%ee) a (2%, 99,0%ee), v príslušnom poradí, z titulnej zlúčeniny príkladu 78 a l-(pyridin-2-yl)etanolu (Helv. Chim. Acta., 1955, 38, 1114), rovnakým postupom ako je postup opísaný pre príklady 112 a 113, s výnimkou použitia hexánu:izopropanolu:dietylamínu (70:30:1) ako HPLC elučného činidla.
[a]D = -90,11’ (c=0,033, dichlórmetán).
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,80 (3H, d), 2,41 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,00-3,17 (6H, m), 4,10 (3H, s), 6,69 (IH, q), 7,32 (2H, m), 7,75 (IH, m), 8,54 (IH, s), 8,75 (IH, s), 8,80 (IH, d), 13,14 (IH, s).
LRMS : m/z 553 (M+l)+.
[a]D = +82,02’ (c=0,040, dichlórmetán).
δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, m), 1,80 (3H, d), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,00-3,18 (6H, m), 4,10 (3H, s), 6,69 (IH, q), 7,34 (2H, m), 7,75 (IH, m), 8,52 (IH, s), 8,76 (IH, s), 8,80 (IH; d), 13,16 (IH, s).
LRMS : m/z 553 (M+l)+.
Príklad 118 (+) -3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (2-metoxy1 (R) -metyletoxy) pyridin-3-y 1 ] -2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
• ···· • · ·· ···· ·· • · · · · • ·
• · · • · • · · ·
• · · · ·· ·· ·· ··
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 78 (2,0 g, 4,2 mmol) a bis (trimetylsilyl) amidu draselného (4,2 g, 21,0 mmol) v titulnej zlúčenine Prípravy 165 (16 ml), sa zahrieva pri 110’C 18 hodín. Chladná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dietylamínu:metanolu:etylacetátu (2,5:0:97,5 až 0:10:90). Získaný materiál sa dalej prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití metanolu: etylacetátu (2,5:97,5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (640 mg, 29%) vo forme pevného materiálu.
Zistene: C, 53,167 h, 6,547 N, 18,37, ^23^33^7θ5^* 0,2 CH3CO2C2H5 vyžaduje C, 53,21 7 H, 6,497 N, 18,25% [a]D = +16,6° (c=0,10, metanol) δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,52 (3H, d), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,66 (IH, m), 3,77 (IH, m), 4,09 (3H, s), 5,61 (IH, m), 8,62 (IH, s), 8,93 (IH, s), 10,82 (IH, s).
LRMS : m/z 520 (M+l)+.
Príklad 119
5- [ 2-etoxy-5- (4-n-propylpiperazin-l-ylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] 3-etyl-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
1-n-propylpiperazín (308 mg, 1,01 mmol) a trietylamín (440 ml, 3,2 mmol) sa pridajú do roztoku titulnej zlúčeniny z Prípravy 164 (211 mg, 0,53 mmol) v dichlórmetáne (6 ml), ···· • · ·· ···· ·· • · · · · · • « · * · • · · · · · ·· ·· ·· · a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Zmes sa prečistí priamo chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (95:5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (210 mg, 85%) vo forme bielej peny.
δ (CDC13): 0,86 (3H, t), 1,42 (5H, m), 1,58 (3H, t), 2,29 (2H, t), 2,56 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,14 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,76 (2H, q), 8,62 (1H, s), 9,04 (1H, s), 10,67 (1H, s). LRMS : m/z 490 (M+l)+.
Príklad 120
5- {5-etoxy-5- (4- (prop-2-yl) piperazin-1-ylsulf onyl ] pyridin-3-yl} 3-etyl-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-on
A
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (71%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 164 a l-(prop-2-yl )piperazínu, postupom podlá príkladu 119.
δ (CDC13): 0,99 (6H, d), 1,40 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,62 (4H, m), 2,70 (1H, m), 3,02 (2H, q), 3,13 (4H, m), 4,08 (3H, s), 4,74 (2H, q), 8,62 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,64 (1H, s). LRMS : m/z 490 (M+l)+.
Príklad 121
5- {2-etoxy-5- (4- (pyridin-2-yl )piperazin-l-ylsulf onyl ]pyridin-3yl)-3-etyl-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-on ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · ··· ·
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (58%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 164 a l-(pyridin-2yl)piperazínu, postupom podlá Príkladu 119.
δ (CDC13): 1,41 (3H,t), 1,59 (3H,t), 3,05 (2H,q), 3,22 (4H,m), 3,70 (4H,m), 4,10 (3H,s), 4,75 (2H,q), 6,62 (2H,m), 7,47 (lH,m), 8,16 (lH,d), 8,64 (lH,s), 9,07 (lH,s), 10,65 (1H,S).
LRMS: m/z 525 (M+l)+.
Príklad 122
3-etyl-5-{2-metoxy-l-metyletoxy)-5-[4-(pyridin-2-yl)piperazinl-ylsulfonyl]pyridin-3-yl}-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimetylsilyl)amid draselný (76 mg, 0,38 mmol) sa pridá do roztoku titulnej zlúčeniny príkladu 121 (50 mg, 0,095 mmol) v 1-metoxy-2-propanole (5 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 18 hodín. Chladná zmes sa prečistí priamo chromatografiou na silikagélovej ko- 97 • ···· ·· · • * • · · • · · • · · · · ·· ···· ·· • · · · • · 9 · · • · · · · ·
Ióne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (95:5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (32 mg, 59%) vo forme žltého oleja.
δ (CDC13): 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 3,04 (2H, q), 3,22 (4H, m),.3,54 (3H, s), 3,69 (6H, m), 4,09 (3H, s), 5,60 (IH, m), 6,63'(2H, m), 7,47 (IH, m), 8,16 (IH, d), 8,63 (IH, s), 8,94 (IH, S), 10,81 (IH, s).
LRMS : m/z 569 (M+l)+.
Príklad 123
5- [ 2-etoxy-5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -pyridin-3-yl ] -3etyl-l-metyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 158 (596 mg, 1,21 mmol) a bis (trimetylsilyl) amidu draselného (723 mg, 3,62 mmol) v etanole (20 ml) sa zahrieva v uzatvorenej skúmavke pri 120 eC 18 hodín. Chladná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa dvakrát prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (95:5) ako elučného činidla. Získaný materiál sa trituruje s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (358 mg, 62%) vo forme špinavo bieleho pevného materiálu.
Zistené: C, 52,71; H, 6,00; N, 20,48, c2iH29N7°4s vyžaduje:
C, 53,04; H, 6,15; N, 20,62% δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 2,99 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,28 (3H, ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · ··· · • ·· ·· ·· ·· ·
s), 4,78 (2H, q), 8,64 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,80 (1H, s). LRMS : 476 (M+l)+.
Príklad 124
5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-
Titulná zlúčenina (42%) sa získa z titulnej zlúčeniny Prípravy 159, postupom podía príkladu 123.
Zistené: C, 53,68; H, 6,34; N, 19,97, C22H31N7°4S vyžaduje C, 53,97; H, 6,38; N, 20,03%
S (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,60 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,29 (3H, s), 4,78 (2H, q), 8,63 (1H, s), 9,08 (1H, s), 10,78 (1H, s). LRMS : m/z 491 (M+l)+.
Príklad 125
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxy-l(R)metyletoxy)pyridin-3-yl]-l-metyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on ·· ···· • · ·
·· ·· ·· ·· ο
o=s=o
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 123 (70 mg, 0,15 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (150 mg, 0,74 mmol) v titulnej zlúčenine z prípravy 165 (1 ml) sa mieša pri 110°C 18 hodín. Chladná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (5 ml) a dichlórmetán (5 ml) a zmes sa neutralizuje pridaním oxidu uhličitého v pevnej forme. Vrstvy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x5 ml), kombinované organické roztoky sa sušia ((Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití etylacetátu:diéty1amínu (97:3) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (62 mg, 80%).
δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,50 (3H, d), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 2,98 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,28 (3H, s), 5,58 (IH, m), 8,62 (IH, s), 8,90 (IH, s), 11,07 (IH, s).
LRMS : m/z 520 (M+l)+.
Príklad 126
5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (2-metoxyetoxy) pyr idin3-yl ] -l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d ] pyrimidin-7-on ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · ··· ·
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 124 (111 mg, 0,23 mmol) a bis (trimetylsilyl) amidu draselného (226 mg, 1,13 mmol) v 2-metoxyetanole (5 ml) sa mieša pri teplote spätného toku 18 hodín. Chladná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (96:4) ako elučného činidla, a trituruje sa s éterom, za zisku titulnej zlúčeniny (75 mg, 64%) vo forme bieleho kryštalického pevného materiálu.
Zistené: C, 52,87; H, 6,35; N, 18,68, C23H33N7°5S vyžaduje:
C, 53,16; H, 6,40; N, 18,87% δ (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,85 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,16 (4H, m), 3,60 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,27 (3H, S), 4,78 (2H, t), 8,62 (IH, s), 9,00 (IH, s), 10,51 (IH, s).
LRMS : rn/z 521 (M+2)+.
Príklad 127
5-(5-( 4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2-[ (pyridín-2-y1)metoxy]pyridin-3-yl} -l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d ] pyrimidin-7-on ···· ·· ···· ·· · • · · · ···· • · · · ···· ·
101
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 124 (100 mg, 0,20 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (204 mg, 1,02 mmol) v pyridín-2-metanole (2 ml) sa mieša pri 110C počas 18 hodín a potom sa ochladí. Rozpúšťadlo sa odstráni Kugelrohrovou destiláciou a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (95:5) ako elučného činidla. Tento materiál sa trituruje s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (8 mg, 7%) vo forme pevného materiálu, δ (CDC13): 1,03 (6H, m), 1,87 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,16 (4H, m), 4,30 (3H, s), 5,94 (2H, s), 7,36 (2H, m), 7,68 (IH, m), 8,60 (IH, s), 8,86 (2H, d),
13,34 (IH, s).
LRMS : rn/z 554 (M+l)+.
Príklad 128 (+) -5- [ 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxy-l-metyletoxy)pyridin-3-yl]-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a
Príklad 129 (-) -5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 2-metoxy-l-metyletoxy)pyridin-3-yl]-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 1 a izomér 2)
- 102 ···· ·· ····
Titulné zlúčeniny príkladov 128 a 129 sa pripravia z titulnej zlúčeniny príkladu (17%, 99,5%ee) a (15%, 98,6%ee), v príslušnom poradí, pri použití postupu opísaného pre príklady 106 a 107, s výnimkou použitia hexánu:izopropanolu: dietylamínu: kyseliny trifluóroctovej (85:15:0,2:0,3) ako HPLC elučného činidla.
[a]D = +31,21· (c=0,067, dichlórmetán).
Zistené: C. 53,77; H, 6,71; N, 17,89, C24H35N7O5S; 0,5 H20 vyžaduje: C, 53,12; H, 6,69; N, 18,07%
S (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,50 (3H, d), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,17 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,72 (2H, m), 4,28 (3H, s), 5,58 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,90 (1H, s), 11,08 (1H, s);
[a]D = -34,1 0° (c=0,072, dichlórmetán).
Zistené: C, 53,75; H, 6,67; N, 18,04, C24H35N7O5S vyžaduje: C, 54,02; H, 6,61; N, 18,37% δ (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,50 (3H, d), 1,84 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,15 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,70 (2H, m), 4,28 (3H, s), 5,59 (1H, m), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 11,17 (1H, s), v príslušnom poradí.
Príklad 130
5-[5-(4-etyl-4-oxidopiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····
- 103 ··· ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 93 (130 mg, 0,25 mmol) a kyseliny 3-chlórperbenzoovej (95 mg, 0,275 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (5 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme peny sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu :0,88 amoniaku (93:7:0 až 93:7:1) za zisku titulnej zlúčeniny (110 mg, 82%) vo forme bieleho pevného materiálu.
Zistené: C, 50,71; H, 6,27; N, 17,82, ^23Η33Ν7ο6δ vyžaduje C, 50,72; H, 6,30; N, 18,00% δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,98 (2H, t), 3,19 (2H, m), 3,33 (4H, m), 3,54 (5H, m), 3,70 (2H, m), 3,86 (2H, t), 4,06 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,63 (1H, s), 8,97 (1H, S), 10,87 (1H, s).
LRMS : m/z 536 (M+l)+.
Príklad 131
5-[ 2-etoxy-5-( 4-etyl-4-oxidopiperazin-l-ylsulfonyl )pyridin3-yl ] -2-metyl-3-n-propyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-7-on
• ···· ·· ···· ·· ·· · · · ····
104 ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej peny (81%) z titulnej zlúčeniny príkladu 80, postupom podlá príkladu 130, δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,40 (2H, t), 1,38 (3H, t), 1,81 (2H, m), 2,97 (2H, t), 3,16 (2H, m), 3,30 (4H, m), 3,50 (2H, m), 3,70 (2H,’ m), 4,08 (3H, s), 4,74 (2H, q), 8,64 (1H, s), 9,00 (1H, S), 10,75 (1H, s).
LRMS : m/z 506 (M+l)+.
Príklad 132
3-etyl-5- [ 5- (4-etyl-4-oxidopiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxy-l (R) -metyletoxy) pyr idin-3-yl ] -2-metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on x
0=S=0
Kyselina 3-chlórperbenzoová (95 mg, 0,28 mmol) sa pridá do roztoku titulnej zlúčeniny príkladu 118 (130 mg, 0,25 mmol) v dichlórmetáne (2 ml), a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu:0,88 amoniaku (95:5:0 až 90:10:1) za zisku titulnej zlúčeniny (130 mg, 87%).
δ (CDC13): 1,40 (6H, m), 1,52 (3H,d), 3,01 (2H,q), 3,22 (2H,m), 3,34 (4H,m), 3,54 (5H,m), 3,73 (4H,m), 4,08 (3H,s), 5,62 (lH,m), 8,64 (1H,S), 8,94 (lH,s).
LRMS: m/z 536 (M+l)+.
• ···· ·· ···· ·· • Μ · · · · ···
105
5- [ 5- (4-etyl-4-oxidopiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 2-metoxyetoxy) pyridin-3-yl ] -l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on • · · · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 133
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej látky (51%) z titulnej zlúčeniny príkladu 126, postupom podlá príkladu 130.
S (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,84 (2H, q), 2,92 (2H, t), 3,32 (2H, d), 3,36 (4H, m), 3,46-3,50 (5H, m), 3,74 (2H, m), 3,86 (2H,t), 4,29 (3H, s), 4,78 (2H, t), 8,64 (IH, s), 9,01 (IH, s), 11,05 (IH, s).
LRMS : m/z 535 (M+l)+.
Príklad 134
2,3-dietyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl ) -2-n-propoxypyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
···· ·· ··9 · • ·
106
• · ·· ·· ·
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 81 (200 mg, 0,41 mmol), a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (407 mg, 2,04 mmol) v npropanole (5 ml) sa mieša pri 110*C počas 18 hodín a chladná reakčná zmes sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu etylacetátu:dietylamínu (100:0 až 95:5) a trituruje sa s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (160 mg, 68%) vo forme pevného materiálu.
δ (CDC13) : 1,02 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,00 (4H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,14 (4H, m), 4,38 (2H, q), 4,63 (2H, t), 8,63 (IH, s), 9,04 (IH, s).
LRMS: m/z 504 (M+l)+.
Príklad 135
5- [ 2-i-butoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl ] 2,3-dietyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on =S=O
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky (65%) z titulnej zlúčeniny príkladu 81 a i-butanolu, postupom podlá príkladu 134.
δ (CDC13) 1,02 (3H, t), 1,15 (6H, d), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H,
t), 2,30 (IH, m), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,06 (2H, q), 3,16 (4H, m), 4,38 (2H, q), 4,45 (2H, d), 8,62 (IH, s), 9,03 (IH, s). LRMS : m/z 518 (M+l)+.
• ···· ·· ···· ·· • · · ·· · ···
107 ·«· 9 9 9 9 9
990 ·· · ·· 99 9
Príklad 136
2,3-dietyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (2-metoxyetoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky (33%) z titulnej zlúčeniny príkladu 81 a 2-metoxyetanolu, postupom podlá príkladu 134.
Zistené: C, 53,29; H, 6,20; N, 18,19, C23H33N7°5S vyžaduje: C, 53,16; H, 6,40; N, 18,87%.
S (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,42 (3H,t), 1,59 (3H,t), 2,44 (2H,q), 2,57 (4H,m), 3,05 (2H,q), 3,16 (4H,m), 3,58 (3H,s), 3,86 (2H,t), 4,28 (2H,q), 4,79 (2H,t), 8,62 (lH,s), 8,89 (1H,S).
LRMS: m/z 520 (M+l)+.
Príklad 137
2,3-dietyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 3-hydroxyn-propoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on • ···· ·· ···· ·· ·· · · · ····
108
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 81 (200 mg, 0,41 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (407 mg, 2,04 mmol) v
1,3-propándiole (3 ml) sa mieša pri 110'C počas 18 hodín.
Potom sa ochladí a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu etylacetátu:dietylamínu (100:0 až 95:5). Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (5 ml) a dichlórmetán (10 ml) a fázy sa separujú. Organická vrstva sa premyje vodou (2x5 ml, suší sa (MgSO4), odparí sa za redukovaného tlaku a trituruje sa s éterom, za zisku titulnej zlúčeniny (90 mg, 42%) vo forme pevného materiálu.
S (CDC13) : 1,02 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,16 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,15 (4H, m), 4,00 (2H, t), 4,37 (2H, q), 4,80 (2H, t), 8,62 (IH, s), 8,96 (IH, S). LRMS : m/z 520 (M+l)+.
Príklad 138
2,3-dietyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( l-metyl-npropoxy) pyr idin-3 -yl ] -2,6-dihydro-7H-pyra zolo [ 4,3 -d ] pyr imidin7-on (izomér 1) a
Príklad 139
2,3-dietyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 1-metyl-npropoxy) pyr idin-3 -y 1 ] - 2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d ] pyrimidín-
····
- 109 ·· ···· • · · • · · • · · · · • · · · · ·· ··
Zmes titulnej zlúčeniny z príkladu 81 (500 mg, 1,02 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (1,01 g, 5,11 mmol) v 1metyl-n-propanole (5 ml) sa mieša pri teplote 110’C počas 18 hodín, potom sa ochladí a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu etylacetátu;dietylamínu (100:0 až 95:5), a trituruje sa s éterom za zisku pevnej látky. Táto racemická zmes sa ďalej prečistí HPLC pri použití AD 250 kolóny a hexánu:izopropanolu:dietylamínu (90:10:1) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny príkladu 138 (40 mg, 8%, 95% ee) vo forme pevnej látky. Zistené: C, 54,41? H, 6,71; N, 18,17; C24H35N7O4S; 0,2 CH2C12 vyžaduje: C, 54,37; H, 6,67; N, 18,34%.
S (CDC13): 1,04 (6H, m), 1,41 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,58 (3H, t), 1,86 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,41 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,15 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,55 (1H,
m), 8,61 (1H, s), 9,02 (1H, s), 10,66 (1H, s);
a titulnej zlúčeniny príkladu 139 (70 mg, 13%, 86%ee) vo forme pevnej látky.
Zistené: C, 55,91 ; H, 7 .11 ; N, 18,55, C24H35N7O4S vyžaduje: C, 55,69; H, 6,82; N, 18,95% δ (CDC13): 1,05 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,57 (3H, t), 1,84 (1H, m),1,98 (1H, m), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,04 (2H, q), 3,15 (4H, m), 4,38 (2H, q), 5,54 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,67 (1H, s).
Príklad 140
2,3-dietyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxy-lmetyletoxy)pyridin-3-yl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 1) a ·· ···· • ·
- no ···· ’ · · « ·· ··
Príklad 141
2,3-dietyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl) -2- (2-metoxy-lmetyletoxy) pyr idin-3-yl ] - 2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d ] pyr imidin-7-on (izomér 2)
Titulné zlúčeniny sa získajú vo forme pevných materiálov (10%, 99,5% ee) a (10%, 99,1% ee), v príslušnom poradí, z titulnej zlúčeniny príkladu 81 a 1-metoxy-2-propanolu (5 ml), pri použití rovnakého postupu, ako bol opísaný hore, s tou výnimkou, že hexán:izopropanol:dietylamín (70:30:1) boli použité ako HPLC elučné činidlá.
δ (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d),.1,58 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,64 (IH, m), 3,76 (IH, m), 4,37 (2H, q),
5,60 (IH, m), 8,60 (IH, s), 8,90 (IH, s).
LRMS : m/z 535 (M+2)+.
Zistené: C, 54,09; H, 6,91; N, 17,03, C24H35N7°5S vyžaduje C, 54,02; H, 6,61; N, 18,38% δ (CDC13) : 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, d), 1,58 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,56 (4H, m), 3,65 (IH, m), 3,74 (IH, m), 4,37 (2H, q),
5,60 (IH, m), 8,60 (IH, s), 8,90 (IH, s).
LRMS : m/z 535 (M+2)+, v príslušnom poradí.
• ···· · ···« ·· • · · · · · · · ·
111 • t · · ··· · • · · · ·· ·· ·· ···
Príklad 142
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3-yl] -2-(6-metyl-pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 82 (100 mg, 0,176 mmol), a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (175 mg, 0,88 mmol) v 2-metoxyetanole (1 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku 18 hodín a potom sa ochladí. Roztok sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (5 ml) a dichlórmetán (10 ml) a zmes sa neutralizuje pomocou (2N) kyseliny chlorovodíkovej. Fázy sa separujú, vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (10 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu:0,88 amoniaku (96:4:0,4) ako elučného činidla, a trituruje sa s pentánom, za zisku titulnej zlúčeniny (27 mg, 26%) vo forme špinavo bielej pevnej substancie.
Zistené: C, 56,14; H, 6,09; N, 18,53, C28H36N8O5S vyžaduje C, 56,36; H, 6,08; N, 18,78% δ (CDC13) : 1,02 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,57 (7H, m), 3,04 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,79 (2H, t), 5,63 (2H, s), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, d), 7,48 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,82 (1H, s).
• ···· ·· ···· ·· ·· · · · ····
112 ··· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 143
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxy-l(R)metyletoxy)pyridin-3-yl]-2-(6-metylpyridin-2-yl)metyl-2,6dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného materiálu (12%) z titulných zlúčenín príkladu 82 a 165, pri použití postupu podobného postupu podía príkladu 142, s tou výnimkou, že získaný materiál sa ďalej prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu etylacetátu:metanolu:0,88 amoniaku (100:0:0 až 90:10:0), a potom sa trituruje s pentánom.
δ (CDC13): 1,03 (3H,t), 1,30 (3H,t), 1,50 (3H,d), 2,42 (2H,q), 2,55 (6H,m), 3,02 (2H,q), 3,15 (4H,m), 3,56 (4H,m), 3,66 (lH,m), 3,76 (lH,m), 5,62 (3H, m), 6,78 (lH,d), 7,06 (lH,d), 7,49 (lH,m), 8,61 (lH,s), 8,90 (lH,s), 10,84 (lH,s). LRMS: m/z 611 (M+l)+.
Príklad 144
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy) pyridin-3-yl]-2-[1-(pyridin-2-yl)etyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 1) a ···· ·· ···· • · ·
113 • · « • · · ·· ··
Príklad 145
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 2-metoxyetoxy) pyridin-3-yl ]-2-[1-(pyridin-2-yl )etyl ] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (izomér 2)
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 84 (200 mg, 0,35 mmol) a bis (trimetylsilyl) amidu draselného (350 mg, 1,76 mmol) v 2-metoxyetanole (5 ml) sa mieša pri 120C počas 18 hodín. Chladná zmes sa zahustí pri redukovanom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a etylacetát (20 ml). Fázy sa separujú, vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x10 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5), za zisku peny. Táto racemická zmes sa ďalej prečistí HPLC pri použití AD 250 kolóny a hexánu:izopropanolu: diétylamínu (50:50:1) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny príkladu 144 (24 mg, 11%, 100,0% ee). δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,25 (3H, t), 2,10 (3H, d), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,13 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,86 (2H, t), 4,77 (2H, t), 5,83 (1H, q), 7,18 (2H, m),
7,60 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,82 (1H, s).
LRMS : m/z 598 (M+l)+.
····
- 114
·· ···· • · · • · · • · · · • · 9 9 ·· ·· • · • · e • · • · ·
·· · a titulnej zlúčeniny príkladu 145 (28 mg, 13%, 99,8%ee).
S (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,24 (3H, t), 2,10 (3H, d), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,14 (4H, m), 3,57 (3H, 5), 3,84 (2H, t), 4,78 (2H, t), 5,82 (IH, q), 7,18 (2H, m),
7,60 (lH,.m), 8,54 (IH, d), 8,60 (IH, s), 8,94 (IH, s),
10,82 (IH, S).
LRMS : m/z 598 (M+l)+.
Príklad 146
5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-pyridin-3-yl]-3ety1-2-(pyrida z in-3-y1)mety1]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3 -d ]pyrimidin-7-on
Suspenzia titulnej zlúčeniny Prípravy 142 (1,12 g, 4,55 mmol) a trietylamínu (1,5 g, 13,7 mmol) sa pridá do íadovo chladnej suspenzie titulnej zlúčeniny Prípravy 28 (2,0 g,
5,0 mmol) v dichlórmetáne (25 ml), a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Reakčná zmes sa premyje solankou (15 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x10 ml), väčším množstvom solanky (15 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu:0,88 amoniaku (99:0:1 až 96:3:1), za zisku pevného materiálu (1,73 g).
115 ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · • · · · ··· ·
Zmes tohto medziproduktu (829 mg, 1,45 mmol) a bis(trimetylsilyl) amidu draselného (347 mg, 1,74 mmol) v 3-metyl-3pentanole (3 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 6 hodín a potom sa mieša počas 72 hodín pri teplote okolia. Pridá sa ďalší bis(trimetylsilyl)amid draselný (87 mg, 0,43 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas ďalších 5 hodín, potom sa ochladí, pridá sa 2M kyselina chlorovodíková (2 ml) a zmes sa zahustí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a vodu (10 ml, vrstvy sa separujú, organické fázy sa postupne premyjú vodou (10 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml), solankou (10 ml), sušia sa (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (100:0 až 98:2), za zisku titulnej zlúčeniny (1,24 g, 49%) vo forme hnedej peny.
S (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,36 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,14 (6H, m), 4,76 (2H, q), 5,90 (2H, s), 7,46 (IH, m), 7,56 (IH, m), 8,63 (IH, s), 9,01 (IH, s),
9,18 (IH, d), 10,70 (IH) s).
LRMS : m/z 554 (M+l)+.
Príklad 147
5-[2-n-butoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-pyridin-3-yl]-3etyl-2- (pyridazin-3-yl )metyl ] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d] pyrimidin-7-on
···· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · ··· ·
116
Bis(trimetylsilyl)amid draselný (35 mg, O, 176 mmol) sa pridá do roztoku titulnej zlúčeniny príkladu 146 (80 mg, 0,145 mmol) v n-butanole (2 ml), a reakčná zmes sa mieša pri 110’C 6,5 hodiny. Chladná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Fázy sa separujú, organická vrstva sa premyje ďalším roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), solankou (10 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu:0,88 amoniaku (100:0:0 až 99,6:0,4:0,5), za zisku titulnej zlúčeniny (50 mg, 59%) vo forme bielej peny.
S (CDC13): 1,04 (6H, m), 1,35 (3H, t), 1,58 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,1 0 (6H, m), 4,66 (2H, t), 5,90 (2H, S), 7,46 (IH, m), 7,56 (IH, m), 8,62 (IH, s), 9,01 (IH, S), 9,17 (IH, d), 10,79 (IH, s).
LRMS : m/z 582 (M+l)+.
Príklad 148
3-etyl-5- [ 5- (4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( 2-metoxyetylamino) pyr idin-3-yl ] -2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on
117 • ···· ·· ···· ·· · · · · • · · · φ • · · · · φ φ • · · φ φ φ φ ··· ·· ·· ·· • Φ • · · • · • · ·· ·
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 78 (200 mg, 0,42 mmol) a pentahydrátu síranu meďnatého (150 mg, 0,60 mmol) v 2metoxyetylamíne (2 ml), sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín a potom sa ochladí. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a vodný roztok uhličitanu sodného (5 ml) a vrstvy sa separujú. Organická fáza sa suší (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (98:2 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny (150 mg, 69%).
δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,01 (2H, q), 3,13 (4H, m), 3,50 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,68 (2H, t), 3,88 (2H, t), 4,07 (3H, s), 8,34 (IH, s), 8,58 (IH, s).
LRMS : m/z 519 (M+l)+.
Príklady 149 až 153
Zlúčeniny všeobecného vzorca:
sa pripravia z vhodných pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onov a amínov, pri použití postupov podobným postupu podía príkladu
14.
···» ·· ···· • ·
- 118 • · • · · ··· ·· ··
9 · 9 9 9 • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
Príklad R1 R13 Údaje
149 ch3 .□ z δ (CDCI3) : 1,02 (3H, t), 1,37 (3H, t), 2,26-2,42 (4H, m), 2,54 (4H, m), 3,01 (2H, q), 3,10 (4H, m), 4,05 (7H, m), 8,00 (1H, s), 8,57(1 H, s). LRMS : m/z 487 (M+1)+
150 ch3 NO δ (CDCI3): 1 ,.02 (3H, t), 1,35 (3H. t), 1,89 (4H, m), 2,39 (2H, q); 2,55 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,11 (4H, m), 3,40 (4H, m), 4,08 (3H, s), 8(00 (1H, s), 8,57 (1H. s). LRMS : m/z 501 (M+1)*
151 ch2ch3 Zistené : C, 55,53; H. 6,70; N, 21,52. C24H34NeO3S vyžaduje C, 56,01; H, 6,66; N, 21,77% δ (CDCb): 1,03 (3H. t), 1,38 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,88 (4H, m), 2,41 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,01 (2H,q ), 3,10 (4H, m), 3.42 (4H, m), 4,38 (2H, q), 8,00 (1H, s), Q.58 (1H, s), 9,20 (1H, s). LRMS : m/z 515 (M+1)+
152 Zistené : C, 54,63; H, 6,15; N, 20,97. C27H35NgO4S vyžaduje C, 54,89; H, 6,14; N, 21,34% δ (CDCb): 1,01 (3H, t), 1,33 (3H, t), 2,38 (2H. q), 2,54 (4H, m), 3,07 (2H, q), 3,16 (4H, m), 3,41 (3H. s), 3,65 (2H, t), 3,85 (2H, q), 5,67 (2H. s), 7,19 (1 H, d), 7,25 (1 H, m), 7,68 (1 H. m), 8,14 (1H, s), 8,56 <1 H. s), 8,58 (1 H, d), 9,92 (1 H, s), 10,07 (1H, m). LRMS: m/z 582 (M+1)*
153 MO NO δ (CDCb) : 1,03 (3H, t), 1,26 (3H, t), 1,92 (4H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,02 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,42 (4H, m), 5,68 (2H, s), 7,19 (1 H, d), 7,26 (1H. m), 7,67 (1H, m), 8,01 (1 H, s), 8,58 (2H, m), 9,24 (1H, s). LRMS: m/z 578 (M+1)*
···· • · ·· ··
119 ·· ···· • · · • · · • · · · ··· ·· ·· ·· ·
Príklad 154
5-[ 2-(N-cyklopropylmetyl-N-metylamino)-5-(4-etylpiperazin-lylsulf onyl) pyridin-3-yl]-3-etyl-2-metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-ď]pyrimidin-7-on
Zmes titulnej zlúčeniny príkladu 78 (200 mg, 0,42 mmol) a N-cyklopropylmetyl-N-metylamínu (600 mg, 7,05 mmol; získaného z titulnej zlúčeniny Prípravy 168) a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (250 mg, 1,26 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (2 ml), sa mieša pri 100°C počas 18 hodín. Chladná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (20 ml) a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a fázy sa separujú. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny (100 mg, 46%) vo forme pevného materiálu, δ (CDC13): 0,54 (2H, m), 0, 71 (2H, m), 1,02 (3H, t), 1,37 (4H, m), 2,40 (2H, q), 2,56 (4H, m), 2,78-3,13 (11H, m),
4,08 (3H, s), 8,32 (1H, s), 8,60 (1H, s).
LRMS : m/z 515 (M+l)+.
Príklady 155 až 156
Zlúčeniny všeobecného vzorca:
···· ·· ···· • · • ·
- 120 ·· 9
9 • ·
9 9
999 99
9 • · 9
9 9 ·· ·
sa pripravia z titulnej zlúčeniny príkladu 78 a vhodných amínov, pri použití podobných postupov, ako v príkladu 154.
Priklad R13 Údaje
155 0 δ (CDCb): 1,01 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,58 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,77 (4H, m), 2,41 (2H, q), 2,55 (4H,' m), 3,02 (2H, q), 3,12 (4K, m), 3,26 (2H, m), 4,10 (3H, s), 8,55 (1 H, s), 8,63 (1H, s), 10,63 (1 H, s). LRMS : m/z 515 (M+1)+
156 2 O δ (CDCI3) : 1,04 (3H, t). 1,40 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (4H, m), 3,03 (2H, q), 3,16 (4H, m). 3,35 (4H, m), 3,86 (4H, m), 4,10 (3H, s), 8,55 (1H. s), 8,68 (1H, s), 10,40 (1H, s). LRMS: m/z 517 (M+1)+
Príklad 157
3-etyl-5-[ 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-n-propylaminopyridin-3-yl ] -2- (pyridin-2-yl )metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
···· ··
- 121 • · ·· ·· ···· • · · « · · • · · · · • · · · ·· ··
Zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 160 (226 mg, 0,39 mmol) a t-butoxidu draselného (112 mg, 1,0 mmol) v n-propanole (20 ml), sa mieša pri teplote spätného toku počas 5 dní a potom sa ochladí. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho (5 ml), tento roztok sa vnesie do etylacetátu (50 ml) a vrstvy sa separujú. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml), potom solankou (20 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 94:6), za zisku oleja. Tento olej sa kryštalizuje z éteru za zisku titulnej zlúčeniny (9 mg, 4%) vo forme bieleho pevného materiálu.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,70
(2H, m), 2,38 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,07 (4H,
m), 3,57 (2H, q), 5,62 (2H, s) , 7 .19 (IH, , m), 7 . 63 (IH,
m), 8,02 (IH, s), 8,55 (2H, m), 9,60 (IH, s), 9,80 (IH, S).
LRMS : m/z 566 (M+l)+.
Príprava 1: Kyselina 2-etoxypyridín-3-karboxylová
Roztok t-butoxidu draselného (44,9 g, 0,40 mol) a absolútneho etanolu (300 ml) sa pomaly pridá do roztoku kyseliny 2-chlórnikotínovej (30 g, 0,19 mol) v absolútnom etanole (100 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri 170'C počas 20 hodín a potom sa ochladí. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vode (200 ml) a roztok sa okyslí na pH 3 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dichlórmetánom (4x200 ml). Kombinované extrakty sa sušia (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (27,4 g, 41%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (CDC13): 1,53 (3H,t), 4,69 (2H,q), 7,13 (lH,m), 8,37 (lH,d), 8,48 (lH,d).
- 122 • ···· ·· · • · • · · • · · ··· ·· ·· ···· • · · • · · • · · • · · ·
99 • · · • 9 • · • » ·· 9
Príprava 2: Kyselina 2-(2-metoxyetoxy)pyridín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa ako hnedý pevný materiál (92%) z kyseliny 2-chlórnikotínovej a 2-metoxyetanolu, pri použití postupu podía Prípravy 1, Zistené: C, 54,89; H, 5,61;
N, 7,03, C9H13NO4 vyžaduje: C, 54,82; H, 5,62; N, 7,10%;
S (CDC13): 3,45 (3H,s), 3,79 (2H,t), 4,74 (2H,t), 7,14 (lH,m), 8,36 (lH,d), 8,46 (lH,d). LRMS: m/z 198 (M+l)+.
Príprava 3: Etylester kyseliny 2-etoxypyridín-3-karboxylovej
Suspenzia titulnej zlúčeniny Prípravy 1 (16,4 g, 98 mmol) a uhličitanu cézneho (32 g, 98 mmol) v dimetylformamide (240 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Pridá sa etyljodid (7,85 ml, 98 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok uhličitanu sodného (100 ml) a etylacetát (100 ml), fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x100 ml). Kombinované organické roztoky sa premyjú solankou, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (18,0 g, 94%) vo forme svetložltého oleja, δ (CDC13): 1,41 (6H,m), 4,36 (2H,q), 4,48 (2H,q), 6,90 (lH,m), 8, 12 (lH,d), 8,28 (lH,d).
Príprava 4: Etylester kyseliny 2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa ako hnedý olej (98%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 2, pri použití postupu podía Prípravy 3, Zistené: C, 58,36; H, 6,74; N, 6,04, ειιΗΐ5Νθ4 vyžaduje:
C, 58,66; H, 6,71; N, 6,23%. δ (CDC13): 1,37 (3H,t), 3,44 (3H,s), 3,78 (2H,t), 4,34 (2H,q), 4,56 (2H,t), 6,92 (lH,m),
8,13 (lH,d), 8,26 (lH,d). LRMS: m/z 226 (M+l)+.
123
• aaaa aa aaaa aa
• a a a a a a «
• a • • • a a
• a a · • a a a a
a a aa aa aa aa a
Príprava 5: Etylester kyseliny 2-etoxy-5-nitropyridin-3karboxylovej
Dusičnan amónny (5,36 g, 66 mmol) sa po častiach pridá do miešaného, ľadovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 3 (4,66 g, 22,3 mmol) v anhydride kyseliny trifluóroctovej (50 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia a potom sa opatrne vnesie do ľadovo chladnej miešanej vody (200 g). Vzniknutá suspenzia sa mieša počas 1 hodiny, zrazenina sa odoberie, premyje sa vodou a suší sa za odsávania za zisku titulnej zlúčeniny (3,29 g, 61%). δ (CDC13): 1,41 (3H,t), 1,48 (3H,t), 4,41 (2H,q), 4,62 (2H,q), 8,89 (lH,s), 9,16 (lH,s).
Príprava 6: Etylester kyseliny 2-(2-metoxyetoxy)-5-nitropyridín-3-karboxylovej
Dusičnan amónny (10,57 g, 131 mmol) sa po častiach pridá do miešaného, ľadovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 4 (14,80 g, 65,7 mmol) v anhydride kyseliny trifluóroctovej (150 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote okolia a potom sa opatrne vnesie do miešaného ľadu (120 g). Získaný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x150 ml), potom sa kombinované extrakty sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme oranžového oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 97:3), za zisku titulnej zlúčeniny (11,49 g, 65%) vo forme bieleho pevného materiálu. Zistené: C, 48, 78; H, 5,13; N, 10,29, chH14N2°6 vyžaduje: C, 48,89; H, 5,22; N, 10,37%. δ (CDC13): 1,42 (3H,t), 3,46 (3H,s), 3,83 (2H,t), 4,41 (2H,q), 4,70 (2H,t), 8,92 (lH,s), 9,16 (lH,s). LRMS: m/z 271 (M+l)+.
Príprava 7: Etylester kyseliny 5-amino-2-etoxypyridin-3karboxylovej ···· ·· ···· ·· · · · · · • · · · · · • · · · · ···
- 124 ··· ·· ·· ··
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 5 (5,3 g, 22 mmol), Raney-niklu (2,50 g) a etanolu (150 ml) sa hydrogenuje pri 345 kPa (50 psi) a 50C počas 18 hodín, potom sa nechá vychladnúť a prefiltruje sa. Filtrát sa kombinuje s etanolovým výplachom (150 ml) filtračné vrstvy a odparia za redukovaného tlaku. Zvyšok sa trituruje s dichlórmetánom a získaný pevný materiál sa odoberie a suší sa za zisku titulnej zlúčeniny (4,56 g, 98%) vo forme svetlo hnedého pevného materiálu. Zistené: C, 57,12; H, 6, 79; N, 12,98, C10H14N2O3 vyžaduje: C, 57,13; H, 6,71; N, 13,33%. δ (CDC13): 1,39 (6H, 2xd), 3,41 (2H,S), 4,35 (4H,m), 7,55 (lH,s), 7,78 (lH,s). LRMS: m/z 211 (M+l)+.
Príprava 8: Kyselina 5-etoxy-5-nitropyridínkarboxylová
5M vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml, 20 mmol) sa po kvapkách pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 5 (5,1 g, 20 mmol) v etanole (100 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa suspenduje vo vode (50 ml) a miešaná suspenzia sa okyslí na pH 3 kyselinou chlorovodíkovou. Získaný vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x100 ml), kombinované extrakty sa premyjú solankou (100 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku béžového pevného materiálu. Surový materiál sa kryštalizuje z hexánu-etylacetátu za zisku titulnej zlúčeniny (3,32 g, 78%) vo forme béžových kryštálov. δ (CDC13): 1,55 (3H,t), 4,78 (2H,q), 9,17 (lH,s),
9,23 (1H,S).
Príprava 9: Kyselina 2-(2-metoxyetoxy)-5-nitropyridin-3karboxylová
M vodný roztok hydroxidu sodného (40 ml, 40 mmol) sa pridá do miešaného, ladove chladného roztoku titulnej zlúče• ···· • · · · • · · · · · • · · · · • · · · · ·
- 125 ··· ·· ·· ·· ·· niny Prípravy 6 (4,0 g, 14,8 mmol) v 1,4-dioxáne (40 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny, zahustí sa za redukovaného tlaku na polovinu svojho objemu a okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Vzniknutá suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom (3x50 ml), potom sa kombinované extrakty sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (2,61 g, 73%) vo forme pevného materiálu. Zistené:
C, 44,11 ; H, 4,04; N, 11,46, CgH10N2O6 vyžaduje: C, 44,63;
H, 4,16; N, 11,57%. δ (CDC13): 3,47 (3H,s), 3,83 (2H,t), 4,82 (2H,t), 9,15 (lH,s), 9,21 (lH,s). LRMS: m/z 243 (M+l)+.
Príprava 10: Kyselina 2-aminopyridin-5-sulfónová
2-aminopyridín (80 g, 0,85 mol) sa po častiach pridá počas 30 minút do miešanej dymivej kyseliny sírovej (320 g) a vzniknutý roztok sa zahrieva pri 140’C počas 4 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Reakčná zmes sa vnesie do miešaného ladu (200 g) a táto zmes sa mieša pri teplote ladového-solného kúpela počas ďalších 2 hodín. Získaná suspenzia sa filtruje, potom sa získaný pevný materiál premyje postupne ladom-vodou (200 ml) a chladným priemyselným metylovaným alkoholom (IMS) (200 ml) a nakoniec sa suší za odsávania za zisku titulnej zlúčeniny (11,3 g, 75%) vo forme pevného materiálu. LRMS: m/z 175 (M+l)+.
Príprava 11: Kyselina 2-amino-3-brómpyridin-5-sulfónová
Bróm (99 g, 0,62 mol) sa po kvapkách pridá počas 1 hodiny, do miešaného, horúceho roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 10 (108 g, 0,62 mol) vo vode (600 ml), takou rýchlosťou, aby sa udržoval stabilný reflux. Po dokončení adície sa reakčná zmes nechá vychladnúť a potom sa prefiltruje. Získaný pevný materiál sa premyje vodou a suší sa za odsávania za zisku titulnej zlúčeniny (53,4 g, 34%). δ (DMSO-dg): 8,08 (lH,s), 8,14 (lH,s). LRMS: 253 (M)+.
• ···· ·· ···· »· ·· ··· ···· • · · · · · · • · · · · ····
126 ··· ·· ·· ·· ·· ·
Príprava 12: 3-bróm-2-chlórpyridin-5-sulfonylchlorid
Roztok dusitanu sodného (7,6 g, 110 mml) vo vode (30 ml) sa pridá po kvapkách do miešaného, ladove chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 11 (25,3 g, 100 mmol) v 20% kyseline chlorovodíkovej (115 ml), takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pod 6°C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri 0°C a ďalšiu 1 hodinu pri teplote okolia a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa suší vo vákuu pri 70C počas 72 hodín, potom sa zmes pevného materiálu, chloridu fosforečného (30 g, 144 mmol) a fosforoxychloridu (1 ml) zahrieva pri 125°C počas 3 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Reakčná zmes sa vnesie do miešaného ladu (100 g) a vzniknutý pevný materiál sa odoberie a premyje sa vodou. Surový materiál sa rozpustí v dichlórmetáne, potom sa roztok suší (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (26,58 g, 91%) vo forme žltého pevného materiálu, δ (CDC13): 8,46 (lH,s),
8,92 (lH,s).
Príprava 13: 3-bróm-2-chlór-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín
Roztok 1-etylpiperazínu (11,3 ml, 89 mmol) a trietylamínu (12,5 ml, 89 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa po kvapkách pridá do miešaného, ladovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 12 (23 g, 79 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) a reakčná zmes sa mieša pri 0°C počas 1 hodiny a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme hnedého oleje sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (99:1 až 97:3), za zisku titulnej zlúčeniny (14,5 g, 50%) vo forme oranžového pevného materiálu, δ (CDC13): 1,05 (3H,t), 2,42 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,12 (4H,m), 8,24 (lH,s), 8,67 (1H,S).
127
• ···· • · • · • · · • · • • • ···· • · • · • · · ·· • · · • · • ·
• · · · ·· ·· ·· ·
Príprava 14: 3-bróm-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxyetoxy)pyridín
Bis(trimetylsilyl)amid draselný v toluéne (8,1 ml, 4,07 mmol) sa pridá do miešaného, ladovo chladného roztoku 2-metoxyetanolu (416 μΐ, 5,4 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) a vzniknutý roztok sa mieša pri 0C počas 1 hodiny. Potom sa po častiach pridá titulná zlúčenina Prípravy 13 (1,0 g, 2,71 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín a potom sa riedi etylacetátom (40 ml). Získaná zmes sa premyje vodou (10 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku žltého oleje, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu : metanolu (97:3) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (1,02 g, 92%) vo forme bezfarbého oleje. Zistené:
C, 40,83; H, 5,32; N, 9,99, ci4H22BrN3°4s vyžaduje C, 41,18;
H, 5,43; N, 10,29%. S (CDC13): 1,04 (3H,t), 2,42 (2H,q), 2,53 (4H,m), 3,07 (4H,m), 3,46 (3H,s), 3,78 (2H,t), 4,60 (2H,t), 8,10 (1H,S), 8,44 (lH,s). LRMS: m/z 408 (M,+.
Príprava 15: 3-bróm-2-(2-etoxyetoxy)-5-(4-etylpiperazin-lylsulfonyl)pyridín
Sodná sol kovu (93 mg, 4 mmol) sa pridá do miešaného roztoku 2-etoxyetanolu (537 μΐ, 5,5 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml). Po rozpustení sodíka sa po častiach pridá titulná zlúčenina Prípravy 13 (1,0 g, 2,7 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia a zahustí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a solanku (10 ml). Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x10 ml). Kombinované organické roztoky sa premyjú solankou, sušia sa (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu hexánu:dichlórmetánu: metanolu (50:50:0 až 0:98:2) za zisku titulnej zlúčeniny • · · · · ·· ···· ··
- 128 - ··· ·· ·· ·· ·· · (985 mg, 86%) vo forme žltého oleja, δ (CDC13): 1,03 (3H,t),
1,22 (3H,t), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,07 (4H,m), 3,61 (2H,q), 3,82 (2H,t), 4,59 (2H,t), 8,10 (1H,S), 8,43 (lH,s).
LRMS: m/z 423 (M+l)+.
Príprava 16: 3-bróm-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2(3-metoxyprop-l-oxy)pyridín
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oleja (95%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 13 a 3-metoxypropan-l-olu, pri použití postupu podlá Prípravy 15. δ (CDC13): 1,04 (3H,t), 2,09 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,52 (4H,m), 3,08 (4H,m), 3,37 (3H,s), 3,57 (2H, t), 4,54 (2H,t), 8,09 (lH,s), 8,45 (lH,s). LRMS: m/z 423 (M+l)+.
Príprava 17: 3-bróm-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(tetrahydrof uran-3 (S)-yloxy)pyridín
Zmes 2M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu sodného v tetrahydrof uráne (1,83 ml, 3,66 mmol), (S )-( + )-3-hydroxytetrahydrofuránu (272 μΐ, 6 mmol) a tetrahydrofuránu (40 ml) sa mieša počas 30 minút pri teplote okolia. Potom sa pridá titulná zlúčenina Prípravy 13 (750 mg, 2 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu hexánu:etylacetátu (25:75 až 0:100), za zisku titulnej zlúčeniny (430 mg, 51%) vo forme oleja, δ (CDC13): 1,06 (3H,t), 2,20 (lH,m), 2,30 (lH,m), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H,m), 3,08 (4H,m), 3,94 (2H,m), 4,02 (lH,m), 4,11 (lH,m), 5,62 (lH,m), 8,12 (lH,s), 8,44 (lH,s). LRMS: m/z 420 (M)+.
Príprava 18: Etylester kyseliny 2-etoxy-5-(4-etylpiperazinl-ylsulf onyl )pyridín-3-karboxylove j ·· ····
129
Nitrit sodný (2,22 g, 32,1 mmol) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 7 (4,5 g, 21,4 mmol) v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (90 ml) a íadovej kyseliny octovej (90 ml) pri -20’C a vzniknutá zmes sa mieša počas 2 hodín, počas ktorých sa nechá teplota dosiahnuť 0’C. Zmes sa opát ochladí na -20’C, pridá sa kvapalný oxid siričitý (50 ml) a roztok chloridu meďnatého (8,4 g, 62,5 mmol) v zmesi vody (9 ml) a kyseliny octovej a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri 0C a potom počas 2 hodín pri teplote okolia. Získaná zmes sa vnesie do miešaného ladu (80 g) a takto získaný vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x50 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku surového sulfonylchloridu vo forme hnedého oleja.
1-etylpiperazín (10,9 ml, 85,6 mmol) sa pridá do miešaného roztoku sulfonylchloridu v etanole (60 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (20 ml) a dichlórmetán (30 ml), separované vodné fázy sa extrahujú dichlórmetánom (2x30 ml), a potom sa kombinované organické roztoky sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme hnedého oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (100:0 až 98:2), za zisku titulnej zlúčeniny (5,0 g, 63%) vo forme svetlo hnedého oleja. Zistené: C, 51,40; H,
6,77; N, 11,15, C169H25N3O5S vyžaduje: C, 51,74; H, 6,78; N, 11,31%. S (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,39 (3H,t), 1,45 (3H,t),
2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,08 (4H,m), 4,38 (2H,q), 4,55 (2H,q), 8,37 (lH,s), 8,62 (lH,s). LRMS: m/z 372 (M+l)+.
Príprava 19: Etylester kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridín-3-karboxylovej • ···· ·· ···· ·· ·· · · · ··· • · · · · · · • ···· ···· • · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· ··
130
Trietylamín (3 ml, 19 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (260 mg, 0,22 mmol) sa pridajú do roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 14 (1,30 g, 3 mmol) v etanole (15 ml) a zmes sa zahrieva pod atmosférou oxidu uhoínatého pri 100*c a 1034 kPa (150 psi) v uzatvorenej nádobe počas 18 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za redukovaného tlaku za zisku žltého pevného materiálu. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 97:3), za zisku titulnej zlúčeniny (1,10 g, 92%) vo forme žltého oleja, δ (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,38 (3H,t), 2,40 (2H,q), 2,53 (4H,m), 3,08 (4H,m), 3,43 (3H,s), 3,80 (2H,t),
4,38 (2H,q), 4,63 (2H,t), 8,40 (lH,s), 8,61 (1H,S). LRMS: m/z 402 (M+l)+.
Príprava 20: Etylester kyseliny 2-(2-etoxyetoxy)-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme živice (96%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 15, postupom podía Prípravy 19. δ (CDC13): 1,03 (3H,t), 1,22 (3H,t), 1,38 (3H,t), 2,40 (2H,q), 2,52 (4H,m), 3,08 (4H,m), 3,60 (2H,q), 3,83 (2H,t),
4,38 (2H,q), 4,62 (2H,t), 8,40 (lH,s), 8,62 (1H,S). LRMS: m/z 416 (M+l)+.
Príprava 21: Etylester kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(3-metoxyprop-l-oxy)pyridín-3karboxylovej
Zmes trietylamínu (5 ml, 35,9 mmol), tetrakis (trif enylfosf ín)paládia (200 mg, 0,17 mmol), titulnej zlúčeniny Prípravy 16 (1,08 g, 2,54 mmol) a etanolu (25 ml) sa zahrieva pod atmosférou oxidu uhoínatého pri 100*C a 1034 kPa (150 psi) v uzatvorenej nádobe počas 18 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za redu···· • · · · • · · · · ·
131 ·· ·· · kovaného tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (40 ml) a roztok sa postupne premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), solankou (20 ml) a 2M kyselinou chlorovodíkovou (5x10 ml). Kombinované acidické extrakty sa alkalizujú pri použití pevného hydrogenuhličitanu sodného a roztok sa extrahuje etylacetátom (2x25 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (640 mg, 68%) vo forme oleja. 6 (CDC13): 1,05 (3H,t), 1,39 (3H,t), 2,09 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,08 (4H,m), 3,36 (3H,s),
3,58 (2H,t), 4,39 (2H,q), 4,57 (2H,t), 8,40 (lH,s), 8,64 (lH,s). LRMS: m/z 416 (M+l)+.
Príprava 22: Etylester kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(tetrahydrofurán-3(S)-oxy)pyridín3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oleja (78%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 17, postupom podlá Prípravy 19. δ (CDC13): 1,05 (3H,t), 1,39 (3H,t), 2,20 (lH,m), 2,30 (lH,m), 2,42 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,09 (4H,m), 3,97 (3H,m),
4,14 (lH,m), 4,38 (2H,q), 5,70 (lH,m), 8,41 (lH,s), 8,62 (lH,s). LRMS: m/z 414 (M+l)+.
Príprava 23: Kyselina 2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín-3-karboxylová
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 18 (4,96 g, 13,35 mmol), 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 50 mmol) a etanolu (25 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Získaná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku na polovinu svojho objemu, premyje sa éterom a okyslí sa na pH 5 pri použití 4M kyseliny chlorovodíkovej. Tento vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x30 ml), potom sa kombinované extrakty sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny ·· ···« • · ·
- 132 ···· • · · · · • · · e · · ··· ·· ·· ·· • · ·· · (4,02 g, 88%) vo forme svetlo hnedého pevného materiálu, δ (DMSO-dg): 1,18 (3H,t), 1,37 (3H,t), 3,08 (2H,q), 3,17-3,35 (8H,m), 4,52 (2H,q), 8,30 (lH,s), 8,70 (lH,s).
Príprava 24: Sodná sol kyseliny 2-etoxy-5-(4-etylpiperazinl-ylsulf onyl) pyridín-3-karboxylove j
IM vodný roztok hydroxidu sodného (85 ml, 85 mmol) sa pomaly pridá do miešaného, ladovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 18 (30,2 g, 85 mmol) v etanole (300 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (225 ml) a etylacetát (250 ml). Fázy sa separujú, vodná fáza sa premyje etylacetátom (2x200 ml) a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (29,6 g, 81%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (DMSO-dg): 0,90 (3H,t), 1,25 (3H,t), 2,24 (2H,q), 2,40 (4H,m), 2,82 (4H,m),
4,39 (2H,q), 7:76 (lH,s), 8,28 (lH,s).
Príprava 25: Hydrochlorid kyseliny 4-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridín-3-karboxylovej
Roztok titulnej zlúčeniny Prípravy 19 (1,18 g, 2,94 mmol) v zmesi etanolu (10 ml) a IM vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml, 10 mmol) sa mieša počas 1 hodiny pri teplote okolia. Získaná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku na polovinu svojho objemu, zvyšok vo forme vodného roztoku sa premyje etylacetátom (10 ml) a okyslí sa na pH 3 pri použití riedenej kyseliny chlorovodíkové. Tento acidický roztok sa extrahuje dichlórmetánom:metanolom (95:5; 6x20 ml), potom sa kombinované extrakty sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (995 mg, 82%) vo forme bielej peny. δ (DMSO-d6): 1,06 (3H,t), 2,28 (2H,q), 2,753,20 (8H,m), 3,28 (3H,S), 3,69 (2H,t), 4,56 (2H,t), 8,29 (lH,s), 8,68 (lH,s). LRMS: m/z 374 (M+l)+.
133 ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
Príprava 26: Hydrochlorid kyseliny 2-(2-etoxyetoxy)-5-4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín-3-karboxylovej
Zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 20 (859 mg, 2,07 mmol), 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (4,6 ml, 4,6 mmol) a 1,4-dioxánu (5 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. 1,4-dioxán sa odstráni odparením za redukovaného tlaku a pH vodného zvyšku sa upraví na pH 3 pomocou kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý roztok sa odparí za redukovaného tlaku, zvyšok sa trituruje s horúcim etanolom a zmes sa filtruje. Filtrát sa potom odparí za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (760 mg, 87%) vo forme svetlo hnedého pevného materiálu. δ (DMSO-dg): 1,08 (3H,t), 1,18 (3H,t), 2,98 (2H,rn), 3,07 (4H,m), 3,37 (2H,m), 3,48 (2H,q), 3,72 (4H,m), 4,55 (2H,t), 8,30 (lH,s), 8,72 (lH,s). LRMS: m/z 387 (M)+.
Príprava 27: Hydrochlorid kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(3-metoxyprop-1-oxy)pyridín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej substancie (87%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 21, pri použití postupu podlá príkladu 26. δ (DMSO-dg): 1,17 (3H,t), 1,96 (2H,m),
3,08 (2H,q), 3,22 (3H,s), 3,33 (8H,m), 3,48 (2H,t), 4,48 (2H,t), 8,30 (1H,S), 8,73 (lH,s). LRMS: m/z 388 (M+l)+.
Príprava 28: Hydrochlorid chloridu kyseliny 2-etoxy-5-(4etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín-3-karboxylovej
Oxalylchlorid (0,77 ml, 8,85 mmol) sa po kvapkách pridá do miešaného, ladovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 23 (1,52 g, 4,42 mmol) a dimetylformamidu (2 kvapky) v dichlórmetáne (30 ml) a a reakčná zmes sa mieša pri teplote ·· ···· ··
- 134 ··· • · · • · « • · · · · • · · · ·· ·· ·· okolia počas 18 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom a získaný pevný materiál sa odoberie, premyje sa éterom a suší sa za odsávaní za zisku titulnej zlúčeniny (1,68 g, 95%). Zistené: C, 41,51; H, 5,27;
N, 10,32, ci4H2lcl2N3°4S? 0,10 CH2C12 vyžaduje C, 41,73; H, 5,02; N, 10,36%. δ (CDC13): 1,46 (6H,m), 2,95 (2H,q), 3,11 (2H,m), 3,48 (2H,m), 3,55 (2H,m), 3,92 (2H,m), 4,60 (2H,q),
8,58 (lH,s), 8,66 (lH,s), 13,16 (lH,s).
Príprava 29: Hydrochlorid chloridu kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridín-3karboxylovej
Oxalylchlorid (270 μΐ, 3,13 mmol) sa po kvapkách pridá do miešaného, ľadovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 25 (390 mg, 1,04 mmol) a dimetylformamidu (100 μΐ) a suchého dichlórmetánu (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa azeotropuje s toluénom (2x20 ml) za zisku titulnej zlúčeniny (390 mg, 95%) vo forme bieleho pevného materiálu. δ (DMSO-dg): 1,20 (3H,t), 2,92 (2H,q), 3,08 (4H,m), 3,30 (3H,S), 3,49 (2H,m), 3,70 (2H,t), 3,76 (2H,m), 4,58 (2H,t), 8,32 (lH,s), 8,72 (lH,s), 14,20 (lH,s).
Príprava 30: Etyl-3-etyl-lH-pyrazol-5-karboxylát
Etanolický roztok etoxidu sodného (21 % hmot./hmot.; 143 ml, 0,39 mol) sa po kvapkách pridá do miešaného, ľadovo chladného roztoku dietyloxalátu (59,8 ml, 0,44 mol) v absolútnom etanole (200 ml pod atmosférou dusíka a získaný roztok sa mieša počas 15 minút. Potom sa po kvapkách pridá butan-2-on (39 ml, 0,44 mol), chladiaci kúpe! sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia a potom počas 6 hodín pri 40°C a potom sa opäť použije chladiaci kúpeľ. Potom sa po kvapkách pridá ľadová kyselina octová (25 ml, 0,44 mmol), ·· ···· ··
- 135 • ···· ·· · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · vzniknutá zmes sa mieša počas 30 minút pri 0°C, po kvapkách sa pridá hydrazínhydrát (20 ml, 0,44 mmol) a reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a takto sa ponechá počas 18 hodín pred tým, ako sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (300 ml) a vodu (2x100 ml), suší sa (Na2SO4) a zahustí sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (66,0 g), δ (CDC13): 1,04 (3H,t), 1,16 (3H,t), 2,70 (2H,q), 4,36 (2H,q), 6,60 (lH,s). LRMS: m/z 169 (M+l)+.
Príprava 31: Kyselina 3-etyl-lH-pyrazol-5-karboxylová
Vodný roztok hydroxidu sodného (10 M; 100 ml, 1,0 mol) sa po kvapkách pridá do miešanej suspenzia titulnej zlúčeniny z Prípravy 30 (66,0 g, 0,39 mol) v metanole (400 ml) a získaný roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Chladná reakčná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku na približne 200 ml, riedi sa vodou (200 ml) a táto zmes sa premyje toluénom (3x100 ml). Získaná vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a biela zrazenina sa odoberie a suší sa za odsávania za zisku titulnej zlúčeniny (34,1 g), δ (DMSO-dg): 1,13 (3H,t), 2,56 (2H,q), 6,42 (lH,s).
Príprava 32: Kyselina 4-nitro-3-n-propyl-lH-pyrazol-5karboxylová
Dymivá kyselina sírová (17,8 ml) sa po kvapkách pridá do miešaného, ľadovo chladného roztoku dymivej kyseliny dusičnej (16,0 ml), vzniknutý roztok sa zahreje na 50’C a potom sa pomaly počas 30 minút pridáva kyselina 3-n-propyl-lH-pyrazol-5karboxylová (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568; 16,4 g, 0,106 mol), za udržovania teploty pod 60°C. Vzniknutý roztok sa zahrieva počas 18 hodín pri 60’C, nechá sa vychladnúť a potom sa vnesie na lad. Biela zrazenina sa odoberie, premyje sa vodou a suší sa za odsávania za zisku titulnej zlúčeniny (15,4 g), t.t. 170-172’C. Zistené: C, 42,35; H, 4,56; N, 21,07, C?H9N3O4 ···· ·· ···· ··
- 136 • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· vyžaduje C, 42,21 ; H, 4,55; N, 21,10%. δ (DMSO-dg): 0,90 (3H,t), 1,64 (2H,m), 2,83 (2H,m), 14,00 (lH,s).
Príprava 33: Kyselina 3-etyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxylová
Titulná zlúčenina vo forme hnedej pevnej substancie (64%) sa získa zo zlúčeniny z Prípravy 31, postupom analogickým s postupom Prípravy 32. δ (DMSO-dg): 1,18 (3H,t), 2,84 (2H,m), 13,72 (lH,s).
Príprava 34: 4-nitro-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny z Prípravy 32 (15,4 g, 0,077 mol) v tionylchloride (75 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín a potom sa chladná reakčná zmes odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa azeotropuje s tetrahydrofuránom (2x50 ml) a potom sa suspenduje v tetrahydrofuráne (50 ml), miešaná suspenzia sa potom ochladí ľadom a reaguje s plynným amoniakom počas 1 hodiny. Pridá sa voda (50 ml) a vzniknutá zmes sa odparí za redukovaného tlaku za zisku pevnej substancie, z ktorej, po triturácii s vodou a sušení za odsávania, vznikne titulná zlúčenina (14,3 g), t.t. 197-199C. Zistené:
C, 42,35; H, 5,07; N, 28,38, ^Η10Ν404 vyžaduje C, 42,42; H, 5,09; N, 28,27%. δ (DMSO-dg): 0,90 (3H,t), 1,68 (2H,m), 2,86 (2H,t), 7,68 (1H,S), 8,00 (lH,s).
Príprava 35: 3-etyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej substancie (90%) sa získa zo zlúčeniny z Prípravy 33, postupom analogickým s postupom Prípravy 34. δ (DMSO-dg): 1,17 (3H,t), 2,87 (2H,m), 7,40 (lH,s), 7,60 (lH,s), 7,90 (lH,s). LRMS: m/z 185 (M+l)+.
···· ·· ···· ··
Príprava 36: 4-amino-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 34 (10,0 g, 0,050 mol), 10% paládia na uhlíku (1,5 g) a etanolu (400 ml) sa hydrogenuje počas 18 hodín pri 345 kPa (50 psi) a 50’C a potom sa prefiltruje. Filtrát sa kombinuje s etanolovým výplachom (200 ml) filtračné vrstvy sa potom odparia za redukovaného tlaku za zisku oranžovej pevnej substancie, z ktorej po kryštalizácii z etylacetátu-metanolu vznikne titulná zlúčenina (6,8 g) vo forme bielej pevnej substancie, t.t. 196201°C. Zistené: G, 48,96; H, 6,98; N, 32,08, C7H12N4O; 0,25 H2O vyžaduje C, 48,68; H, 7,30; N, 32,44%. δ (DMSO-dg): 0,88 (3H,t), 1,55 (2H,m), 2,46 (2H,t), 4,40 (2H,s), 7,00 (lH,s), 7,12 (1H,S), 12,20 (1H,S).
Príprava 37: 4-amino-3-etyl-lH-pyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina vo forme hnedej pevnej substancie (80%) sa získa zo zlúčeniny z Prípravy 35, postupom analogickým s postupom Prípravy 36. δ (DMSO-dg): 1,08 (3H,t), 2,45 (2H,q), 4,50 (lH,s), 6,88 (lH,s), 7,10 (lH,s), 7,26 (2H,s). LRMS: m/z 155 (M+l,+.
Príprava 38a: 3-etyl-4-nitro-l-(pyridin-2-yl)metylpyrazol5-karboxamid a
Príprava 38b: 3-etyl-4-nitro-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol5-karboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 35 (20,0 g, 109 mmol), 2-(chlórmetyl)pyridínhydrochloridu (17,9 g, 109 mmol), uhličitanu cézneho (74,7 g, 222 mmol) a dimetylformamidu (120 ml) sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (100 ml) a dichlórmetán (100 ml) a fázy sa separujú. Vodná vrstva sa extrahuje ···· ·· ···· ··
- 138 • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· dichlórmetánom (3x100 ml) a kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia za redukovaného tlaku. Zvyšok sa kryštalizuje z dichlórmetánu-metanolu za zisku prvej titulnej zlúčeniny (l-izomér? 6,5 g, 21%). δ (CDC13): 1,24 (3H,t), 2,90 (2H,q), 5,54 (2H,s), 6,03 (lH,s), 7,27 (lH,m), 7,36 (lH,d), 7,76 (lH,m), 8,52 (lH,d), 8,58 (lH,s).
Pôvodná kvapalina sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5), za zisku druhej titulnej zlúčeniny (2-izomér; 17,36 g, 58%) vo forme bielej pevnej substancie, δ (CDC13): 1,16 (3H,t), 3,06 (2H,q), 5,48 (2H,s), 5,88 (lH,s), 7,19 (lH,d), 7,27 (lH,m), 7,70 (lH,m), 8,57 (lH,d).
Príprava 39a: 4-nitro-3-n-propyl-l-(pyridin-2-yl)metylpyrazol5-karboxamid a
Príprava 38b: 4-nitro-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol5-karboxamid
2-(chlórmetyl)pyridínhydrochlorid (24,6 g, 150 mmol) sa po častiach pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny z Prípravy 34 (30,0 g, 150 mmol) a uhličitanu cézneho (123,5 g, 380 mmol) v dimetylf ormamide (300 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa suspenduje vo vode a vzniknutá pevná substancia sa odoberie a suší sa za odsávania. Surový materiál sa prečistí dvoma chromatografiami na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (98:2) a etylacetátu:pentánu (20:80) ako elučného činidla, za zisku prvej titulnej zlúčeniny (l-izomér; 424 mg, 1 %) vo forme bieleho pevného materiálu. Zistené: C, 53,74; H, 5,20; N, 23,91, C13H15N5O3 vyžaduje C, 53,97; H, 5,23; N, 24,21%. δ (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,68 (2H,m), 2,86 (2H,t), 5,55 (2H,s), 6,07 (lH,s), ···· ·· ···· ·· ·· · · · ····
- 139 • 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9
999 99 99 99
7,35 (lH,d), 7,75 (lH,m), 8,51 (lH,d), 8,56 (lH,s). LRMS: m/z 290 (M+l)+? a za zisku druhej titulnej zlúčeniny (2izornér; 16,7 g, 38%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (CDC13): 0,84 (3H,t), 1,46 (2H,m), 2,95 (2H,t), 5,49 (2H,S), 7,31 (2H,m), 7,60 (lH,s), 7,79 (lH,m), 7,90 (lH,s), 8,49 (1 H,d).
Príprava 40: 4-amino-3-etyl-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 38b (16,36 g, 59 mmol), 10% paládia na uhlíku (4 g) a etanolu (150 ml) sa hydrogenuje počas 4 hodín pri 345 kPa (50 psi) a potom sa prefiltruje. Filtrát sa kombinuje s etylacetátovým výplachom (150 ml), filtračné vrstvy sa potom zahustia za redukovaného tlaku na objem približne 70 ml. Získaná zrazenina sa odoberie a suší sa za odsávania za zisku titulnej zlúčeniny (12,6 g, 87%) vo forme bielej pevnej substancie, δ (CDC13): 1,03 (3H,t), 2,53 (2H,q), 4,00 (2H,s), 5,22 (1H,S), 5,36 (2H,s), 6,60 (lH,s), 6,81 (lH,d), 7,20 (lH,m), 7,62 (lH,m), 8,57 (lH,d). LRMS: m/z 246 (M+l)+.
Príprava 41: 4-amino-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl )metylpyrazol-5-karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 39b (1,0 g, 3,46 mmol), Raney-niklu (1 g) a etanolu (50 ml) sa hydrogenuje 18 hodín pri 345 kPa (50 psi) a 50’C a potom sa ochladí a prefiltruje. Filtrát sa kombinuje s etanolovým výplachom (50 ml) filtračné vrstvy a potom sa odparia za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (830 mg, 93%) vo forme kryštalického pevného materiálu, δ (DMSO-dg): 0,79 (3H,t), 1,33 (2H,m),
3,28 (2H,t), 4,60 (2H,s), 5,30 (2H,s), 6,88 (lH,d), 6,98 (lH,s), 7,13 (1H,S), 7,30 (lH,m), 7,74 (lH,m), 8,50 (lH,d). LRMS: m/z 274 (M)+.
«··· ·· ···· • « ·· ··· ···· • · · · · · · • · * · · ···<· • · · ···· · b ··· ·· ·· ·· ·· ·
140
Príprava 42: 4-amino-3-etyl-l-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5karboxamid
Titulná zlúčenina vo forme pevnej substancie (94%) sa získa zo zlúčeniny z Prípravy 38a, postupom analogickým s postupom Prípravy 40, δ (CDC13): 1,20 (3H,t), 2,52 (2H,g),
3,72 (2H,s), 5,50 (2H,s), 7,21 (lH,m), 7,34 (lH,d), 7,68 (lH,m), 8,49 (1 H,d). LRMS: m/z 246 (M+l)+.
Príprava 43: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-etyl-lH-pyrazol5-karboxamid, hydrochlorid
Zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 28 (1,0 g, 2,51 mmol), prípravy 37 (387 mg, 2,51 mmol) a pyridínu (15 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Vzniknutá zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa trituruje s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (1,05 g, 87%) vo forme purpurového pevného materiálu. Zistené: C, 44,82; H, 5,72; N, 18,62, C20^29^7°5S; HCI; H2O vyžaduje C, 44,98; H, 6,04; N, 18,36%. δ (DMSO-dg): 1,17 (6H,m), 1,46 (3H,t), 2,77 (2H,q), 3,09 (2H,q), 3,49 (4H,m), 3,78 (4H,m), 4,68 (2H,q), 7,30 (lH,s), 7,49 (lH,s), 8,52 (1 H,s), 8,76 (lH,s), 10,54 (lH,s). LRMS: m/z 480 (M+l)+.
Príprava 44: 5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-etyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3]pyrimidin-7-on t-Butoxid draselný (943 g, 8,41 mmol) sa pridá do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z Prípravy 43 (1,10 g, 2,1 mmol) v absolútnom etanole (50 ml) a reakčná zmes sa zahrieva v uzatvorenej skúmavke počas 18 hodín pri 100’C a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode (15 ml). Vodný roztok sa okyslí ·· ···· ·· • · · · «
141 ···· • ♦ · a · · ·· ·· ·· na pH 6 pri použití kyseliny chlorovodíkovej a získaný pevný materiál sa odoberie, premyje sa vodou a suší sa za odsávania. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (97:3) ako elučného činidla, .za zisku titulnej zlúčeniny (445 mg, 46%) vo forme žltého pevného materiálu. Zistené: C, 51,95; H, 5,89; N,
20,87, C2qH27N7O4S vyžaduje: C, 52,05; H, 5,90; N, 21,24%. δ (DMSO-dg): 0,92 (3H,t), 1,30 (6H,m), 2,30 (2H,q), 2,42 (4H,m), 2,86 (2H,q), 2,95 (4H,m), 4,49 (2H,q), 8,20 (lH,s), 8,64 (1H,S), 12,19 (lH,s), 13,80 (lH,s). LRMS: m/z 462 (M+l)+.
Príprava 45: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-etyl-2-(pyridin-2yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Alternatíva A
Zmes titulnej zlúčenín z Prípravy 28 (1,09 , 2,5 mmol), Prípravy 40 (620 mg, 2,5 mmol), trietylamínu (1,35 ml, 10 mmol) a dichlórmetánu (50 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Získaná zmes sa vnesie do miešanej vody (50 ml), fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x50 ml). Kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku a potom sa zvyšok prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny (1,29 g, 90%) vo forme peny. δ (CDClj):
1,00 (6H,m), 1,55 (3H,t), 2,37 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,87 (2H,q), 3,08 (4H,m), 4,77 (2H,q), 5,28 (lH,s), 5,45 (2H,s),
6,68 (lH,s), 6,90 (1 H,d), 7,18 (lH,m), 7,61 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,62 (1H,S), 8,80 (lH,s), 10,57 (lH,s).
• é φ f ·· ··
142
Alternatíva B
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (17,6 g, 91,8 mmol) sa po častiach pridáva počas 5 minút do miešanej, ladovo chladnej suspenzie 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (12 g, 88,9 mmol) a titulnej zlúčeniny 24 (24 g, 65,7 mmol) v tetrahydrofuráne (300 ml) a potom sa zmes mieša počas 1 hodiny. Pridá sa N-etyldiizopropylamín (12,7 g, 98,3 mmol) a titulná zlúčenina Prípravy 40 (12,9 g, 52,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 14 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (100 ml) a etylacetát (200 ml), fázy sa separujú a organická fáza sa postupne premyje vodou (50 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), potom sa suší (MgSO4) a zahustí sa za redukovaného tlaku na nižší objem. Výsledná suspenzia sa chladí na lade počas 1 hodiny, potom sa odoberie zrazenina, ktorá sa suší za odsávania za zisku titulnej zlúčeniny (14,1 g, 47%) vo forme bieleho kryštalického materiálu, t.t. 185-187“C. Zistené: C, 54,59; H, 6,05; N, 19,32, C26H34NgO3S vyžaduje: C, 54,72; H, 6,00; N, 19,63%.
Príprava 46: Kyselina 2-n-propoxypyridín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa vo forme svetlo hnedého oleja (50%) z kyseliny 2-chlórnikotínovej a n-propanolu, pri použití postupu podlá príkladu 14. δ (CDC13): 1,08 (3H,t), 1,92 (2H,m), 4,56 (2H,t), 7,10 (lH,m), 8,35 (lH,d), 8,45 (lH,d).
Príprava 47: Metylester kyseliny 2-n-propoxypyridín-3karboxylovej
Diétylazodikarboxylát (2,2 ml, 14 mmol) sa po kvapkách pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 46 (2,30 g, 12,7 mmol), trifenylfosfínu (3,67 g, 14 mmol) a me143
• ···· • · ·· • ···· • ·· • ·
• •
• · · • • • · • f
• ft · • • • · • 1
·· ·· ·· ·· ·· ·
tanolu (0,60 ml, 15 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote okolia a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa trituruje s pentánom:éterom (80:20) a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití pentánu:éteru (50:50) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (2,2 g, 89%) vo forme svetlo žltého oleja, δ (CDC13): 1,07 (3H,t), 1,86 (2H,m), 3,92 (3H,s), 4,38 (2H,t), 6,93 (lH,m), 8,15 (lH,d), 8,30 (lH,d).
Príprava 48: Metylester kyseliny 5-nitro-2-n-propoxypyridín3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme žltých ihličiek (32%) po rekryštalizácii z metanolu, z titulnej zlúčeniny Prípravy 47, pri použití postupu podľa Prípravy 5. δ (CDC13): 1,04 (3H,t), 1,84 (2H,m), 3,92 (3H,s), 4,48 (2H,t), 8,88 (1H,S), 9,14 (1H,S).
Príprava 49: Metylester kyseliny 5-amino-2-n-propoxypyridín3-karboxylovej
Zmes titulnej zlúčeniny z Prípravy 48 (1,8 g, 7,46 mmol), Raney-niklu (500 mg) a metanolu (50 ml) sa hydrogenuje pri 345 kPa (50 psi) a 50 °C počas 3 hodín a potom sa ochladí a prefiltruje sa. Filtrát sa kombinuje s metanolovým výplachom (100 ml) filtračnej vrstvy a potom sa odparí za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (1,5 g, 95%) vo forme hnedého oleja, δ (CDC13): 1,04 (3H,t), 1,80 (2H,m), 3,40 (2H,s), 3,89 (3H,S), 4,28 (2H,t), 7,57 (lH,s), 7,80 (lH,s). LRMS: m/z 211 (M+l)+.
Príprava 50: Metylester kyseliny 5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxypyridín-3-karboxylovej ···· ·· ···· ·· • · · · · · ·
144 ·· ·· ·· ···
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oleja (56%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 49 a 1-metylpiperazínu, pri použití postupu podía prípravy 18.
Príprava ,51: Kyselina 5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-npropoxypyridín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej pevnej substancie (82%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 50, pri použití postupu podía prípravy 23, δ (DMSO-dg): 0,97 (3H,t), (2H,m), 2,15 (3H,s), 2,38 (4H,m), 2,93 (4H,m), 4,37 (2H,t), 8,15 (1H,S), (1H,S).
Príprava 52: 3-etyl-4-[5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2n-propoxypyridin-3-ylkarboxamido]-2-(pyridin-2yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Oxalylchlorid (550 μΐ, 6,37 mmol) a potom dimetylformamid (2 kvapky), sa opatrne pridajú do miešanej, íadovo chladnej suspenzie titulnej zlúčeniny z Prípravy 51 (605 mg, 1,59 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa azeotropuje s toluénom za vzniku prášku.
Roztok surového chloridu kyseliny v dichlórmetánu (10 ml) sa po kvapkách pridá do miešanej, íadovo chladnej suspenzie titulnej zlúčeniny Prípravy 40 (430 mg, 1,76 mmol), trietylamínu (558 μΐ, 4 mmol) a dichlórmetánu (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1,5 hodiny. Vzniknutá zmes sa postupne premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou, potom sa organická fáza suší (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu hexán:etylacetát:metanol (70:30:0 až 0:90:10), za zisku titulnej zlúčeniny (395 mg, 76%) vo • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · • · · · · ····
145 ··· ·· ·· · ·· · forme pevného materiálu. Zistené: C, 53,96; H, 6,09; N,
19,00, c26h34n8°5S vyžaduje: C, 54,22; H, 6,00; N, 19,64%. δ (CDC13): 1,07 (6H,m), 2,01 (2H,m), 2,26 (3H,s), 2,48 (4H,m), 2,88 (2H,q), 3,10 (4H,m), 4,67 (2H,t), 5,34 (lH,s), 5,48 (2H,s), 6,70 (lH,s), 6,94 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,66 (lH,m), 8,59 (lH,d), 8,65 (lH,s), 8,82 (lH,s), 10,48 (lH,s). LRMS: m/z 572 (M+2)+.
Príprava 53: 4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy )pyridin-3-ylkarboxamido]-2-(pyridin-2-yl)metylpyra zo1-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej peny (70%) z titulných zlúčenín Prípravy 29 a Prípravy 41, pri použití postupu podlá prípravy 45A. δ (CDC13): 0,81 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,46 (2H,m), 2,39 (2H,q), 2,51 (4H,m), 2,82 (2H,t),
3,10 (4H,m), 3,39 (3H,s), 3,94 (2H,t), 4,85 (2H,t), 5,30 (lH,s), 5,46 (2H,s), 6,69 (lH,s), 6,90 (lH,d), 7,21 (lH,m),
7,65 (lH,m), 8,60 (lH,d), 8,65 (lH,s), 8,82 (lH,s), 10,46 (lH,s). LRMS: m/z 615 (M+l)+.
Príprava 54: 4-[2-(2-etoxyetoxy)-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-n-propyl2- (pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme peny (69%) z titulných zlúčenín Prípravy 26 a Prípravy 41, pri použití postupu podlá prípravy 52. Zistené: C, 55, 13; H, 6,45; N, 17,27, C29H40N806S vyžaduje C, 55,39; H, 6,41; N, 17,82%. δ (CDC13): 0,80 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,1 0 (3H,t), 1,45 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,50 (4H,m), 2,81 (2H,t), 3,09 (4H,m), 3,54 (2H,q), 3,98 (2H,t), 4,80 (2H,t), 5,30 (lH,s), 5,47 (2H,s),
6,70 (lH,s), 6,89 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,59 (lH,d), 8,65 (1H,S), 8,82 (lH,s), 10,45 (lH,s). LRMS: m/z
629 (M+l)+.
146 ···· ·· ···· ·· • t · · · · · • 9 · · · · • · · · ··· · ··· ·· ·· ·· ··
Príprava 55: 4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(3metoxyprop-l-oxy,pyridin-3-ylkarboxamido]3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme peny (52%) z titulných zlúčenín Prípravy 27 a Prípravy 41, pri použití postupu pódia prípravy 52. δ (CDC13): 0,82 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,44 (2H,rn), 2,25 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,53 (4H,m), 2,84 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,29 (3H,s), 3,57 (2H,t), 4,79 (2H,t), 5,34 (lH,s), 5,47 (2H,s), 6,70 (lH,s), 6,92 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,66 (lH,m), 8,59 (lH,d), 8,65 (lH,s), 8,81 (1H,S), 10,45 (1H,S). LRMS: m/z 629 (M+l)+.
Príprava 56: 3-etyl-4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)2-(tetrahydrofuran-3(s)-yloxy)pyridin-3-ylkarboxamido] -2- (pyridin-2-yl)metylpyrazol5-karboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny Prípravy 22 (330 mg, 0,80 mmol) a 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (800 μΐ, 0,80 mmol) v etanole (3 ml) sa mieša počas 3 hodín pri teplote okolia a odparí sa za redukovaného tlaku.
Zmes získaného pevného materiálu, titulnej zlúčeniny Prípravy 40 (196 mg, 0,80 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu (135 mg, 0,88 mmol), N-etyldiizopropylamínu (307 μΐ, 1,76 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu (169 mg, 0,88 mmol) a tétrahydrofuránu (15 ml) sa mieša počas 72 hodín pri teplote okolia a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (15 ml), fázy sa separujú a organická fáza sa suší (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · a · · ·
147 použití elučného gradientu dichlórmetán:metanol (95:5 až 90:10) za zisku titulnej zlúčeniny (382 mg, 78%) vo forme peny. δ (CDC13): 1,05 (6H,m), 2,40 (3H,m), 2,54 (5H,m), 2,85 (2H,q), 3,11 (4H,m), 3,54 (lH,m), 4,15 (3H,m), 5,31 (lH,s), 5,48 (2H,S), 5,90 (lH,m), 6,69 (1 H,s), 6,94 (lH,d), 7,24 (lH,m), 7,67 (lH,m), 8,60 (lH,m), 8,66 (lH,s), 8,87 (1H,S), 10,27 (lH,s). LRMS: m/z 613 (M+l)+.
Príprava 57: 4-(2-etoxy-5-nitropyridin-3-ylkarboxamido)-3-npropyl-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Oxalylchlorid (2,73 ml, 31 mmol) sa po kvapkách pridá do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny z Prípravy 8 (3,31 g, 15,7 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) a potom sa pridá dimetylformamid (2 kvapky) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa azeotropuje s hexánom za vzniku pevnej substancie.
Roztok surového chloridu kyseliny v dichlórmetáne (20 ml) sa po kvapkách pridá do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny Prípravy 41 (4,06 g, 15,7 mmol), trietylamínu (4,37 ml, 31 mmol) a dichlórmetánu (80 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín. Vzniknutá zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a dichlórmetán (300 ml). Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x300 ml). Kombinované organické roztoky sa premyjú solankou, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku fialového pevného materiálu. Surový materiál sa trituruje s éterom a získaný pevný materiál sa odoberie a suší sa za odsávania za zisku titulnej zlúčeniny (6,26 g, 88%) vo forme špinavo bieleho pevného materiálu. Zistené: C, 55,42; H, 5,05; N, 21,49, C2iH23N7°5 vYŽaduje C, 55,62; H, 5,11 ; N, 21,62%. δ (CDC13): 0,83 (3H,t), 1,46 (2H,m), 1,60 (3H,t),
2,89 (2H,t), 4,85 (2H,q), 5,32 (lH,s), 5,48 (2H,s), 6,72
148
• BBBB β · BBBB BB
• · • · 9 • · ·
9 9 • · 9 • B
9 B • B · 9 · • B
·· ·· ·· • · ·· ·
(lH,s), 6,95 (lH,d), 7,24 (lH,m), 7,67 (lH,m), 8,60 (lH,d),
9,16 (1H,S), 9,30 (1H,S), 10,59 (lH,s). LRMS: m/z 454 (M+l)+.
Príprava 58: 3-etyl-4-[2-(2-metoxyetoxy)-5-nitropyridin-3ylkarboxamido]-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol5-karboxamid
1-hydroxybenzotriazolhydrát (1,87 g, 12,2 mmol), N-etyldiizopropylamín (2,13 ml, 12,2 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (2,34 g, 12,2 mmol) a titulná zlúčenina Prípravy 40 (3,0 g, 12,2 mmol) sa pridajú do miešanej , ladovo chladnej suspenzie titulnej zlúčeniny Prípravy 9 (2,96 g, 12,2 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia. Získaná zmes sa postupne premyje vodou (25 ml), 2M kyselinou chlorovodíkovou (2x25 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a solankou (25 ml), potom sa suší (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Získaný pevný materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetán:metanol (99:1 až 97:3), za zisku titulnej zlúčeniny (3,36, 58%), vo forme bielej pevnej substancie. Zistené: C, 53,41; H, 4,90; N, 20,65, c2iH23N7°6 vyžaduje: C, 53,72; H, 4,94; N, 20,89%. δ (CDC13): 1,08 (3H,t), 2,88 (2H,q), 3,40 (3H,s), 3,98 (2H,t), 4,90 (2H,t),
5,28 (lH,s), 5,48 (2H,s), 6,70 (lH,s), 6,92 (lH,d), 7,23 (1 H,m), 7,66 (lH,m), 8,60 (lH,d), 9,15 (lH,s), 9,31 (lH,s),
10,50 (lH,s). LRMS: m/z 470 (M+l)+.
Príprava 59: 4-(5-amino-2-etoxypyridin-3-ylkarboxamido)-3n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny Prípravy (5 g, 11 mmol),
Raney-niklu (2,5 g) a etanolu (150 ml) sa hydrogenuje pri 345 kPa (50 psi) a 40’C počas 3 hodín a potom ďalších 72 hodín pri
149
• ···· • · ····
· · • · • • · ·
• · • · • • ·
• · · • · • · • ·
··· ·· ·· ·· ·· ·
teplote okolia. Získaná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za redukovaného tlaku za zisku svetlo žltej pevnej substancie. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetán:metanol (99:1 až 95:1) a potom sa vykoná triturácia s éterom, za zisku titulnej zlúčeniny (4,4 g, 94%) ako béžovej pevnej substancie. Zistené: C, 59,42; H, 5,96; N, 22,98, c21h25n7°3 vyžaduje C, 59,56: H, 5,95; N, 23,15%. δ (CDC13): 0,78 (3H,t), 1,43 (2H,m), 1,52 (3H,t), 2,82 (2H,t), 3,49 (2H,s), 4,59 (2H,q),
5,30 (1 H,s), 5,46 (2H,s), 6,70 (lH,s), 6,93 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,65 (lH,m), 7,78 (lH,s), 7,94 (lH,s), 8,58 (lH,d), 10,53 (lH,s).
Príprava 60: 4-[5-amino-2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-ety1-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 58 (3,3 g, 7,0 mmol), Raney-niklu (2 g) a etanolu (120 ml) sa hydrogenuje pri 345 kPa (50 psi) a 50°c počas 18 hodín. Získaná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (3,01 g, 98%) vo forme svetlo šedej peny. Zistené: C, 56,47 , H, 5,82; N, 21,40, C21H2gN7O4; 0,40 H2O vyžaduje C, 56,47; H, 5,82; N, 21,95%. δ (CDC13): 1,06 (3H,t), 2,81 (2H,q), 3,38 (3H,s), 3,50 (2H,s), 3,92 (2H,t),
4,65 (2H,t), 5,33 (lH,s), 5,46 (2H,s), 6,70 (lH,s), 6,92 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,64 (lH,m), 7,76 (lH,s), 7,94 (lH,s),
8,60 (lH,d), 10,47 (lH,s). LRMS: m/z 440 (M+l)+.
Príprava 61: 5-(5-amino-2-etoxypyridin-3-yl)-3-n-propyl2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on t-Butoxid draselný (2,32 g, 20 mmol) sa opatrne pridá do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny Prípravy 59 (2,11 g, 5 • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····
150 • · · · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· mmol) a 4A molekulárnych šití v etanole (50 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 18 hodín, ochladí sa a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi IM kyselinu chlorovodíkovou (30 ml) a etylacetát (30 ml). Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x30 ml) a kombinované organické roztoky sa premyjú solankou, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme hnedého oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetán:metanol (100:0 až 96:4), za zisku titulnej zlúčeniny (1,22 g, 60%) vo forme svetlo žltej pevnej substancie. Zistené: C, 61,92; H, 5,69; N, 23,95, C21H23N7O2 vyžaduje: C, 62,21; H, 5,72; N, 24,18%. δ (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,51 (3H,t), 1,62 (2H,m), 2,95 (2H,t), 3,57 (2H,s), 4,50 (2H,q), 5,68 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,21 (lH,m), 7,60 (lH,m), 7,78 (1H,S), 8,16 (1 H,d), 8,57 (lH,s), 11,07 (lH,s).
Príprava 62: 5-[5-amino-2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3-yl)-3etyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on
Bis(trimetylsilyl)amid draselný (6,58 g, 33,0 mmol) sa pridá do miešanej suspenzie titulnej zlúčeniny Prípravy 60 (2,90 g, 6,60 mmol) v 2-metoxyetanole (70 ml) a a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 18 hodín. Vzniknutá zmes sa nechá ochladnúť a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku béžového pevného materiálu. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetán:metanol (98:2 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny (2,21 g, 79%) vo forme bielej pevnej substancie. Zistené: C, 59,10; H, 5,44; N, 22,86, c2iH23N7°3 vyžaduje: C, 59,85, H, 5,50; N, 23,26%. δ (CDC13): 1,28 (3H,t), 3,01 (2H,q), 3,53 (3H,s), 3,58 (2H,s), 3,82 (2H,t), 4,62 (2H,t), 5,66 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,20 (lH,m), 7,61 • ···· ·· ···· ·· · · · · ····
151 • · · · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· (ΙΗ,ΐη), 7,75 (lH,s), 8,09 (1H,S), 8,57 (lH,d), 11,14 (lH,s). LRMS: m/z 422 (M+l)+.
Príprava 63: 5-(5-chlórsulfonyl-2-etoxypyridin-3-yl)-3-npropyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on
Dusitan sodný (295 mg, 4,4 mmol) sa po častiach pridá do miešaného, ladovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny 61 (900 mg, 2,2 mmol) v zmesi ladovej kyseliny octovej (20 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pod -20’C. Po dokončení prídavku sa zmes nechá pomaly ohriať na 0’C počas 2 hodín a potom sa opäť ochladí na -15’C. Potom sa pridá kvapalný oxid siričitý (22 ml) a roztok chloridu meďnatého (860 mg, 6,6 mmol) v zmesi vody (2 ml) a ladovej kyseliny octovej (14 ml) a reakčná zmes sa mieša pri 0*C počas 30 minút a potom ďalšie 2 hodiny pri teplote okolia. Získaná zmes sa opatrne vnesie do miešaného ladu-vody (300 ml) a takto získaná suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom (3x100 ml). Kombinované extrakty sa premyjú solankou, sušia sa (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku a potom sa zvyšok vo forme oleja trituruje s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (720 mg, 67%) vo forme špinavo bielej pevnej substancie. S (CDC13): 0,97 (3H,t), f..60 (3H,t), 1,73 (2H,m), 3,01 (2H,t), 4,82 (2H,q), 5,70 (2H,s), 7,10 (lH,d), 7,22 (lH,m), 7,64 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,90 (lH,s), 9,29 (lH,s), 10,55 (lH,s).
Príprava 64: 5-[ 5-chlórsulfonyl-2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3yl]-3-etyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro7H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina sa získa vo forme krémovej pevnej substancie (84%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 62, pri použití postupu podlá Prípravy 63. δ (CDC13): 1,32 (3H,t), 3,08 ···· ·· ····
- 152 ·· · · · · · • · · · · · ♦ · · · · ··· ··· ·· ·· ·· · (2H,q), 3,58 (3H,s), 3,89 (2H,t), 4,85 (2H,t), 5,69 (2H,s), 7,12 (lH,d), 7,22 (1 H,m), 7,64 (lH,m), 8,57 (lH,d), 8,89 (lH,s), 9,26 (1H,S), 10,75 (lH,s). LRMS: m/z 505 (M+l)+.
Príprava 65: 3-etyl-4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3-ylkarboxamido]-1(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme kryštalickej pevnej substancie (44%) z titulných zlúčenín Prípravy 19 a Prípravy 42 pri použití postupu podlá Prípravy 56, δ (CDC13): 1,02 (3H,t),
1,20 (3H,t), 2,40 (2H,q), 2,52 (4H,m), 2,66 (2H,q), 3,10 (4H,m)
3,39 (3H,S), 3,90 (2H,t), 4,81 (2H,t), 5,62 (2H,s), 5,70 (lH,s)
7,26 (2H,m), 7,71 (lH,m), 8,53 (lH,d), 8,66 (lH,s), 8,82 (lH,s)
9,04 (lH,s). LRMS: m/z 601 (M+l)+.
Príprava 66: 3-bróm-2-(l,3-dimetoxyprop-2-oxy)-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín
60% disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (133 mg, 3,33 mmol) sa pridá do miešaného, ladovo chladného roztoku 1,3-dimetoxypropan-2-olu (J. Amer. Chem. Soc., 1939, 61, 433; 400 mg, 3,33 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa titulná zlúčenina Prípravy 13 (500 mg,
1,35 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku 1 hodinu a nechá sa vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (30 ml) a etylacetát (30 ml). Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x30 ml), potom sa kombinované organické extrakty premyjú solankou (30 ml), sušia sa (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (566 mg, 93%) vo forme žltej pevnej substancie, δ (CDCl-j): 1,06 (3H,t), 2,43 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,08 (4H,m), 3,40 (6H,2xs), 3,70 (4H, 2xd), 5,60 (lH,m), 8,10 (lH,s), 8,44 (lH,s). LRMS: m/z 452.
153
• ···· • · • · • · ·· • • • · ···· • · • · • · 9 ·· • · · • · 9 ·
·· ·· ·· 99 ·· ·
Príprava 67: Etylester kyseliny 2-(l,3-dimetoxyprop-2-oxy)5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín-3karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme žltej pevnej substancie (84%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 66, pri použití postupu podlá Prípravy 19. δ (CDC13): 1,05 (3H,t), 1,40 (3H,t),
2,42 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,09 (4H,m), 3,40 (6H, 2xs), 3,70 (4H, 2xd), 4,37 (2H,q), 5,70 (lH,m), 8,40 (lH,s), 8,62 (1H,S). LRMS: m/z 446 (M+l)+.
Príprava 68: 3-bróm-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridín
Titulná zlúčenina sa získa vo forme číreho oleja (70%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 13 a 4-hydroxytetrahydropyránu, podlá postupu Prípravy 14, po prečistení chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití etylacetátu ako elučného činidla, δ (CDC13): 1,05 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,08 (2H,m),
2,42 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,08 (4H,m), 3,66 (2H,m), 3,99 (2H,m) 5,40 (lH,m), 8,10 (lH,s), 8,42 (lH,s). LRMS: m/z 434 (M)+.
Príprava 69: Etylester kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-( tetrahydropyran-4-yloxy) pyridín-3karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oleja (92%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 68, pri použití postupu podlá Prípravy 19. δ (CDC13): 1,04 (3H,t), 1,40 (3H,t), 1,88 (2H,m), 2,08 (2H,m), 2,43 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,09 (4H,m), 3,66 (2H,m), 4,00 (2H,m), 4,40 (2H,q), 5,50 (lH,m), 8,40 (lH,s), 8,60 (lH,s). LRMS: m/z 427 (M)+.
• ···· ·· ···· ·· ·· · · · 9 9 9 • · · · e · · • · · · · · · · 9
154 «·· ·· ·· ·· ··
Príprava 70: Sodná sol kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridín-3karboxylovej
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 69 (611 mg, 1,4 mmol), 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (1,6 ml, 1,6 mmol) a etanolu (6 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 6 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (16 ml), premyje sa etylacetátom (2x10 ml) a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (520 mg, 93%) vo forme svetlo hnedého pevného materiálu, δ (DMSO-dg): 1,19 (3H,t), 1,70 (2H,m), 2,00 (2H,m), 2,80-3,88 (14H,m), 8,32 (lH,s), 8,73 (lH,s), 10,93 (1 H,s). LRMS: m/z 400 (M+l)+.
Príprava 71: Sodná soi kyseliny 2-(l,3-dimetoxyprop-2-oxy)-5(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevnej substancie (92 %) z titulnej zlúčeniny Prípravy 67, pri použití postupu podlá Prípravy 70, LRMS: m/z 418 (M+l)+.
Príprava 72: 4-[2-(l,3-dimetoxyprop-2-oxy)-5-(4-etylpiperazin1- ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-n-propyl2- (pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Zmes titulných zlúčenín Prípravy 71 (418 mg, 0,95 mmol) a
Prípravy 41 (250 mg, 1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu (270 mg, 2,0 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu (380 mg, 2,0 mmol), trietylamínu (280 μΐ, 2,0 mmol) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 36 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku, zvyšok sa rozdelí medzi dichlorometán (10 ml) a solanku (10 ml), fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x10 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa • ···· ·· »··· ·· ·· · · · · · • · · · · · · • ···· ····
- 155 ··· ·· ·· ·· ·· · za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme žltého oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetán:metanol (98:2 až 96:4), za zisku titulnej zlúčeniny (350 mg, 56%) vo forme špinavo bielej pevnej substancie, δ (CDC13): 0,81 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1,44 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,52 (4H,m), 2,80 (2H,t), 3,10 (4H,m), 3,38 (6H,s), 3,78 (2H,dd), 3,92 (2H,dd), 5,31 (lH,s), 5,47 (2H,s), 5,93 (lH,m), 6,70 (lH,s), 6,92 (lH,d), 7,23 (1 H,m), 765 (lH,m), 8,58 (lH,d), 8,65 (lH,s), 8,80 (lH,s), 10,26 (lH,s). LRMS: rn/z 660 (M+2)+.
Príprava 73: 3-bróm-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2(tetrahydrofurán-3(R)-yloxy)pyridín
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oleja (89%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 13 a (R)-(-)-3-hydroxytetrahydrofuránu, podlá postupu Prípravy 17. δ (CDC13): 1,05 (3H,t),
2,20 (lH,m), 2,30 (lH,m), 2,42 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,07 (4H,m), 3,94 (2H,m), 4,02 (lH,m), 4,10 (lH,m), 5,63 (lH,m), 8,11 (lH,s), 8,43 (lH,s). LRMS: m/z 421 (M+l)+.
Príprava 74: Etylester kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(tetrahydrofurán-3(R)-yloxy)pyridín3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oleja (84%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 73, podlá postupu Prípravy 19. δ (CDC13): 1,03 (3H,t), 1,40 (3H,t), 2,26 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,10 (4H,m), 3,98 (3H,m), 4,12 (lH,m), 4,38 (2H,q), 5, 70 (1 H,m) , 8,42 (lH,s), 8,62 (lH,s). LRMS: m/z 414 (M+l)+.
Príprava 75: 3-etyl-4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2(tetrahydrof uran-3 (R)-yloxy)pyridin-3-ylkarboxamido ] -2- (pyridin-2-yl )metylpyrazol-5-karboxamid • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · 4 · • · · · · ····
156
Titulná zlúčenina sa získa vo forme peny (78%) z titulných zlúčenín Prípravy 74 a Prípravy 40, postupom podía Prípravy 56, δ (CDC13): 1,04 (6H,m), 2,40 (3H,m), 2,52 (5H,m), 2,84 (2H,q), 3,10 (4H,m), 3,94 (lH,m), 4,15 (3H,m), 5,28 (lH,s), 5,48 (2H,s), 5,90 (lH,m), 6,68 (lH,s), 6,92 (lH,d), 7,22 (lH,m),
7,67 (lH,m), 8,60 (lH,d), 8,64 (lH,s), 8,86 (lH,s), 10,28 (1 H,s). LRMS: m/z 613 (M+l)+.
Príprava 76: 4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridin-3-ylkarboxamido)-3-npropyl-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Zmes titulných zlúčeniny z Prípravy 70 (520 mg, 1,3 mmol) a Prípravy 41 (285 mg, 1,1 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu, hydrochloridu (250 mg, 1,3 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu (199 mg, 1,3 mmol), N-etyldiizopropylamínu (226 μΐ, 1,3 mmol) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa mieša počas 1 týždňa pri teplote okolia. Potom sa pridá etylacetát (150 ml) a vzniknutá zmes sa premyje solankou (2x50 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu etylacetátu:dichlórmetánu:metanolu (32:64:4 až 0:95:5), za zisku titulnej zlúčeniny (603 mg,
86%) vo forme bielej peny. δ (DMSO-dg): 0,74 (3H,t), 0,91 (3H,t), 1,39 (2H,m), 1,90 (2H,m), 2,05 (2H,m), 2,30 (2H,q),
2,42 (4H,m), 2,74 (2H,t), 2,95 (4H,m), 3,50 (2H,m), 3,85 (2H,m), 5,48 (2H,S), 5,52 (lH,m), 7,09 (lH,d), 7,35 (3H,m),
7,48 (lH,m), 8,39 (lH,s), 8,54 (lH,d), 8,65 (lH,s), 10,18 (lH,s). LRMS: m/z 641 (M+l)+.
Príprava 77: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-n-propyl-2-(pyridin2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
157
• ···· ···· ·· •
·· • • · • • · • ·
• • · • · • · • · •
··· ·· ·· ·· ·· ···
Miešaná zmes titulných zlúčenín z Prípravy 28 (3,07 g,
7,71 mmol) a Prípravy 41 (2,0 g, 7,71 mmol) v pyridíne (50 ml) sa zahrieva pri 50°C počas 48 hodín, potom sa nechá vychladnúť a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (20 ml), potom sa organické fázy separujú, sušia sa (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme hnedej peny sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu etylacetátu: metanolu (100:0 až 90:10), za zisku titulnej zlúčeniny (3,19 g, 71%) vo forme bielej peny. Zistené C, 54,66; H, 6,17; N, 18,38, C27H36N8°5S; °'40 H2° vYžaduje c* 54,79; H, 6,27; N, 18,93%.
δ (CD •Cl3): 0, 82 (3H,t), 1, ,03 (3H,t), 1, ,45 (2H,m), 1, ,58 (3H,t),
2,40 (2H,q), 2,52 (4H,m), 2,86 (2H,t), 3,10 (4H,m), 4, 79 (2H,q),
5,29 (lH,s), 5,46 (2H,s), 6,70 (lH,s), 6,93 (lH,d), 7, 21 (lH,m),
7,64 (lH,m), 8,59 (lH,d), 8,64 (1H,S), 8,81 (1H,S), 10 ,56 (lH,s).
LRMS: m/z 585 i (M+l)+.
Príprava 78: Metylester kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-propoxypyridín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oleja (53%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 49 a 1-etylpiperazínu, postupom podlá Prípravy 18. δ (CDC13): 1,05 (6H,m), 1,86 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,08 (4H,m), 3,92 (3H,s), 4,46 (2H,t), 8,40 (1 H,s), 8,62 (lH,s). LRMS: m/z 372 (M+l)+.
Príprava 79: Kyselina 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-npropoxypyridín-3-karboxylová
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 78 (370 mg, 1,0 mmol),
2M vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml, 2 mmol) a metanolu (10 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Vzniknutá zmes sa spracuje s oxidom uhličitým v pevnom stave na úpravu pH na 7 a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa trituruje s dichlórmetánom (3x50 ml) a kombinované organické roztoky sa ·· ·· ·· ··· ·· • · · · · · • · · · · t ··· · ··· ·
158 odparia za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (340 mg, 95%) vo forme bielej pevnej substancie. LRMS: m/z
357 (M)+.
Príprava 80: 4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxypyridin-3-ylkarboxamido]-3-n-propyl-2-(pyridin-2yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Oxalylchlorid (122 μΐ, 5,6 mmol) sa po kvapkách pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 79 (478 mg, 1,4 mmol) a dimetylformamidu (3 kvapky) v dichlórmetáne (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa azeotropuje s dichlórmetánom (3x10 ml) a potom sa pridá do miešaného, ladovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 41 (360 mg, 1,4 mmol) v pyridíne (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a dichlórmetán (50 ml), fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x50 ml). Kombinované organické roztoky sa sušia (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku a potom sa surový získaný materiál prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití etylacetátu:metanolu (80:20) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (500 mg, 37%) vo forme bezfarbej skloviny, δ (CDC13): 0,81 (3H,t), 1,04 (3H,t), 1,27 (3H,t), 1,46 (2H,m), 2,00 (2H,m), {2,40 (2H,q), 2,53 4H,m), 2,86 (2H,t), 3,09 (4H, m), 4,66 (2H,t), {{5,27 lH,s), 5,47 (2H,s), 6,68 (lH,s), 6,93 lH,d), 7,21 (1 H,m), 7,66 (lH,m), 8,59 (lH,d), 8,64 (1H,S),
8,80 (lH,s), 10,47 (lH,s). LRMS: m/z (M+l)+.
Príprava 81: 2-(2-benzyloxyetoxy)-3-bróm-5-(4-etylpiperazinl-ylsulf onyl )pyridín
Zmes 2M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuráne (4,1 ml, 8,2 mmol), 2-benzyloxyetanolu (1,16 ml,
159
8,2 mmol) a tetrahydrofuránu (5 ml) sa mieša pri teplote približne 0*C počas 1 hodiny. Pridá sa titulná zlúčenina Prípravy 13 (2,0 g, 5,43 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 5 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa suspenduje v etylacetáte (10 ml) a suspenzia sa extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou (3x10 ml). Kombinované extrakty sa alkalizujú vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahujú sa etylacetátom (3x15 ml). Tieto kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku a získaný surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (100:0 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny (1,95 g, 74%) vo forme oleja, δ (CDC13): 1,02 (3H,t), 2,40 (2H,q),
2,52 (4H,m), 3,07 (4H,m), 3,88 (2H,t), 4,62 (4H,m), 7,26 (lH,m), 7,34 (4H,m), 8,09 (lH,s), 8,42 (lH,s). LRMS: m/z 486 (M+2)+.
Príprava 82: Etylester kyseliny 2-(2-benzyloxyetoxy)-5-(4etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oleja (42%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 81, postupom podlá Prípravy 21. δ (CDC13): 1,04 (3H,t), 1,38 (3H,t), 2,42 (2H,q), 2,54 (4H,m),
3,08 (4H,m), 3,90 (2H,t), 4,38 (2H,q), 4,67 (4H,m), 7,28 (lH,m), 7,35 (4H,m), 8,41 (lH,s), 8,62 (lH,s). LRMS: m/z 478 (M+l)+.
Príprava 83: Hydrochlorid kyseliny 2-(2-benzyloxyetoxy)-5(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme svetlo žltého pevného materiálu (88%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 82, postupom podlá Prípravy 26. δ (CDC13): 1,45 (3H,t), 2,82 (2H,m), 3,09 (2H,q), 3,26 (2H,m), 3,64 (2H,m), 3,90 (4H,m), 4,64 (2H,s), 4,78
160 ·· ···· (2H,t), 7,33 (lH,m), 7,37 (4H,m), 8,58 (lH,s), 8,64 (lH,s), 12,17 (1 H,S). LRMS: m/z 450 (M+l)+.
Príprava 84: 4-[2-(2-benzyloxyetoxy)-5-(4-etylpiperazin-lylsulf onyl )pyridin-3-ylkarboxamido]-3-n-propyl2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oranžového pevného materiálu (80%) z titulných zlúčenín Prípravy 83 a Prípravy 41, postupom podľa Prípravy 52. δ (CDC13): 0,80 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,42 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 2,81 (2H,t),
3,10 (4H,m), 4,06 (2H,t), 4,57 (2H,s), 4,86 (2H,t), 5,26 (1H,S), 5,45 (2H,s), 6,68 (lH,s), 6,90 (lH,d), 7,17-7,27 (5H,m), 7,34 (lH,m), 7,63 (lH,m), 8,59 (lH,d), 8,62 (lH,s),
8,82 (lH,s), 10,50 (lH,s). LRMS: m/z 692 (M+2)+.
Príprava 85: 2-benzyl-3-etyl-4-nitropyrazol-5-karboxamid
Uhličitan cézny (2,9 g, 9,0 mmol) sa pridá do miešaného, ľadovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 35 (1,7 g, 8,8 mmol) v dimetylformamide (20 ml) a suspenzia sa mieša počas 30 minút. Pridá sa benzylbromid (10,6 ml, 9,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (125 ml) a solanku (100 ml), fázy sa separujú a organická fáza sa suší (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití etylacetátu ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (1,13 g, 47%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (DMSO-d6): 0,97 (3H, t), 2,96 (2H,q), 5,44 (2H,s), 7,24 (2H,m), 7,33 (3H,m), 7,68 (lH,s), 7,95 (lH,s). LRMS: m/z 274 (M+l)+.
Príprava 86: 4-amino-2-benzyl-3-etylpyrazol-karboxamid • ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · « • · · · · ····
161
Titulná zlúčenina sa získa vo forme svetlo ružového pevného materiálu (90%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 85, postupom podía Prípravy 40. δ (DMSO-d6): 0,87 (3H,t), 2,49 (2H,q), 4,46 (2H,S), 5,22 (2H,s), 6,85 (lH,s), 7,09 (3H,m), 7,25 (lH,m), 7,31 (2H,m). LRMS: m/z 245 (M+l)+.
Príprava 87: 2-benzyl-4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-etylpyrazol5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme bielej kryštalickej peny (46%) z titulných zlúčenín Prípravy 18 a Prípravy 86, postupom podía Prípravy 56. δ (DMSO-dg): 0,92 (6H,m), 1,44 (3H,t), 2,30 (2H,q), 2,41 (4H,m), 2,74 (2H,q), 2,95 (4H,m), 4,62 (2H,q), 5,40 (2H,s), 7,17 (2H,m), 7,31 (4H,m), 7,50 (1H,S), 8,39 (lH,s), 8,65 (lH,s), 10,38 (lH,s). LRMS: m/z 571 (M+2)+.
Príprava 88a: 3-etyl-2-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-4-nitropyrazol-5-karboxamid a
Príprava 88b: 3-etyl-2-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-4-nitropyrazol-5-karboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 35 (2,2 g, 11,95 mmol), 2-chlórmetyl-l-metylimidazolu, hydrochloridu (J. Chem. Soc., 1957, 3305; 2,0 g, 11,95 mmol), uhličitanu cézneho (8,5 g,
26,3 mmol) a dimetylformamidu (100 ml) sa mieša pri teplote okolia 6 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (150 ml) a dichlórmetán (150 ml), fázy sa separujú a vodná fáze sa extrahuje dichlórmetánom (2x150 ml). Kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku, potom sa zvyšok trituruje s dichlórmetánom ^etanolom (90:10) a vzniknutý pevný materiál sa odoberie a suší sa za odsávania za zisku prvej titulnej zlúčeniny (1-izoméru;
···· ·· ····
- 162 ··· ·· ··
305 mg, 9%) vo forme krémového pevného materiálu, δ (DMSO-d6):
1,16 (3H,t), 2,82 (2H,q), 3,69 (3H,s), 5,40 (2H,s), 6,81 (1H,S), 7,13 (1H,S), 7,13 (lH,s), 8,20 (lK,s), 8,50 (lH,s).
LRMS: m/z 279 (M+l)+.
Filtrát sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu:0,88 vodného amoniaku (90:10:1) ako elučného činidla, za zisku druhej titulnej zlúčeniny (2-izoméru; 480 mg, 14%) vo forme pevného materiálu, δ (DMSO-d6): 1,16 (3H,t), 3,20 (2H,q), 3,77 (3H,s), 5,48 (2H,s), 6,22 (lH,s), 6,68 (lH,s), 7,00 (lH,s), 7,25 (lH,s). LRMS: m/z 279 (M+l)+.
Príprava 89: 4-amino-3-etyl-2-(l-metylimidazol-2-yl)-metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme ružového pevného materiálu (92%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 88b, postupom podía Prípravy 40. δ (CDCl3): 1,00 (3H,t), 2,68 (2H,q), 3,60 (3H,s), 5,34 (2H,s), 5,40 (lH,s), 6,55 (lH,s), 6,82 (lH,s), 6,98 (lH,s). LRMS: m/z 249 (M+l)+.
Príprava 90: 3-etyl-4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2(2-metoxyetoxy)pyridin-3-ylkarboxamido]-2-(1metylimidazol-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (48%) z titulných zlúčenín Prípravy 29 a Prípravy 89, postupom podía
Prípravy 45A. δ (CDC13): 1,01 (3H,t), 1,10 (3H,t), 2,40 (2H,q),
2,52 (4H,m), 2,98 (2H,q) , 3,08 (4H,m), 3,36 (3H,s), 3,66 (3H,s),
3,92 (2H,t), 4,82 (2H,t) , 5,35 (1H,S), 5,42 (2H,s), 6,61 (1H,S),
6,86 (1H,S), 7,00 (1H,S) , 8,64 (1H,S), 8,81 (1H,S), 10,33 (1H,S).
LRMS: m/z 604 (M+l)+.
···· ·· ····
- 163
I · · I ·· ··
Príprava 91a: l-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid a
Príprava 91b: 2-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 34 (5,0 g, 25,3 mmol), 2-chlórmetyl-l-metylimidazolu, hydrochloridu (J. Chem. Soc., 1957, 3305; 4,6 g, 27,7 mmol), uhličitanu cézneho (18,1 g, 55,6 mmol) a acetonitrilu (100 ml) sa zahrieva pri 50’C 5 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Pridá sa etylacetát (300 ml) a zmes sa premyje vodou (2x400 ml), suší sa (MgSO4) a zahustí sa za redukovaného tlaku na objem približne 200 ml. Vzniknutá zrazenina sa odoberie a kombinuje sa s materiálom vzniknutým pri kryštalizácii zvyšku získaného po odparení filtrátu za redukovaného tlaku z etylacetátu, za zisku - po sušení - prvej titulnej zlúčeniny (1-izoméru; 1,0 g, 13%) vo forme bielych kryštálov, δ (DMSO-d6): 0,89 (3H,t), 1,60 (2H,m), 2,76 (2H,t), 3,66 (3H,s), 5,39 (2H,s), 6,80 (lH,s), 7,12 (lH,s),
8,20 (lH,s), 8,48 (lH,s). LRMS: m/z 293 (M+l)+.
Kryštalizačná kvapalina sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rekryštaližuje z etylacetátu za zisku druhej titulnej zlúčeniny (2-izoméru; 700 mg, 9%) vo forme pevného materiálu, δ (DMSO-dg): 0,92 (3H,t), 1,52 (2H,m), 3,04 (2H,t), 3,68 (3H,S), 5,49 (2H,s), 6,82 (lH,s), 7,14 (lH,s), 7,66 (1H,S), 7,93 (1 H,S). LRMS: m/z 293 (M+l).
Príprava 92: 4-amino-2-(l-metylimidazol-2-yl,metyl-3-npropylpyra z o1-5-karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 91b (500 mg,
1,71 mmol), 10% paládia na uhlíku (150 mg) a etanolu (20 ml) sa hydrogenuje počas 4 hodín pri 345 kPa (50 psi) a potom sa prefiltruje. Zmes sa kombinuje s dichlórmetánovým:metanolovým ···· ·· ···· ·· • · · · · · ·
164 • · · · · ···· · • · · ···· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· (80:20) výplachom filtračnej vrstvy, odparí sa za redukovaného tlaku a zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu za zisku titulnej zlúčeniny (320 mg, 71%) vo forme svetlo ružového pevného materiálu. δ (CDC13): 0,90 (3H,t), 1,40 (2H,m), 2,60 (2H,t), 3,58 (3H,s), 3,94 (2H,S), 5,32 (3H,m), 6,54 (lH,s), 6,82 (lH,s), 6,98 (1H,S).
Príprava 93: 3-(2-fenyletenyl)pyridazín
Chlorid zinočnatý (820 mg, 6 mmol) sa pridá do miešanej zmesi benzaldehydu (6,11 ml, 60 mmol) a 3-metylpyridazínu (2,83 g, 30 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva počas 20 hodín pri 150’C. Chladná reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (40 ml) a 2M vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml), organická fáza sa separuje, kombinuje sa s dichlórmetánovým extraktom (80 ml) vodnej fázy, suší sa (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (99:1) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (59%) vo forme pevného materiálu, δ (CDC13): 7,12 (lH,d), 7,34 (3H,m), 7,56 (2H,d), 7,72 (lH,d), 8,37 (1 H,s), 8,50 (lH,s), 8,60 (lH,s). LRMS: m/z 183 (M+l)+.
Príprava 94: 3-hydroxymetylpyridazín
Ozón sa prebuble miešaným roztokom titulnej zlúčeniny Prípravy 93 (3,60 g, 0,02 mol) v metanole (150 ml) pri -10’C. Po 30 minútach sa zmes prebuble dusíkom, po častiach sa pridá bórhydrid sodný (750 mg, 0,02 mol) a vzniknutý roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia. Reakčná zmes sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou, potom sa alkalizuje 0,880 vodným roztokom amoniaku a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (98:2 až 96:4), za ···· ·· ··· ·· • · · · · · · • · · · ··· ·
165 • ·· ·· ·· ·· ··· zisku titulnej zlúčeniny (76%) vo forme pevného materiálu.
S (CDC13): 3,66 (lH,s), 4,92 (2H,s), 7,48 (2H,m), 9,06 (lH,d).
Príprava 95: 3-chlórmetylpyridazínhydrochlorid
Tionylchlorid (3,05 ml, 42 mmol) sa pridá do íadom chladenej nádoby obsahujúcej titulnú zlúčeninu Prípravy 94 (920 mg, 8 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote okolia a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa azeotropuje s toluénom (40 ml) za zisku surovej titulnej zlúčeniny (1,4 g) vo forme hnedého pevného materiálu, δ (DMSO-dg): 4,98 (2H,s), 7,80 (1 H,m), 7,90 (lH,d), 8,19 (lH,s), 9,22 (lH,d).
Príprava 96: 4-nitro-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Zmes titulných zlúčenín Prípravy 95 (700 mg, 4,24 mmol) a Prípravy 34 (840 mg, 4,24 mmol), uhličitanu cézneho (3,45 g, 10,6 mmol) a acetonitrilu (30 ml) sa mieša pri 80’C počas 2 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Pridá sa solanka (30 ml), zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2x80 ml) a kombinované extrakty sa sušia (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme hnedého oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (100:0 až 90:10), za zisku titulnej zlúčeniny (480 mg, 39%) vo forme žltého pevného materiálu, δ (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,60 (2H,m), 3,06 (2H,t), 5,72 (2H,s), 5,87 (1H,S), 7,25 (1H,S), 7,54 (2H,m), 9,20 (lH,s).
Príprava 97: 4-amino-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme ružovej živice (97%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 96, postupom podía Prípravy 40, δ (CDC13): 0,90 (3,t), 1,47 (2H,m), 2,51 (2H,t), 5,25 (lH,s), ·· ···· • · · • · · • · · ·
166 ··· · ·· • · · • · ·· ··
5,58 (2H,s), 6,58 (lH,s), 7,09 (lH,d), 7,43 (lH,m), 9,14 (lH,d). LRMS: m/z 261 (M+l)+.
Príprava 98: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-n-propyl-2-(pyridazin-3-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oranžovej živice (42%) z titulných zlúčenín Prípravy 28 a Prípravy 97, postupom podlá
Prípravy 45A. δ (CDC13): 0,81 (3H,t), 1,01 (3H,t), 1,47 (2H,m),
1,55 (3H,t), 2,39 (2H,q), 2,50 (4H,m) , 2,87 (2H,t) , 3,07 (4H,m),
4,77 (2H,q), 5,58 (1H,S), 5,69 (2H,s) , 6,71 (1H,S) , 7,18 (lH,d),
7,45 (lH,m), 8,63 (1H,S), 8,79 (1H,S) , 9,15 (1H,S) , 10,52
(lH,s). LRMS: m/z 586 (M+l)+.
Príprava 99: 2-metylpyrimidín-l-oxid
Čerstvo pripravený roztok sodnej soli kovu (11,5 g, 0,50 mol) v etanole (170 ml) sa po kvapkách pridá počas 1 hodiny do miešanej suspenzie hydroxylamínu, hydrochloridu (34,75 g, 0,50 mol) a fenolftaleínu (50 mg) v etanole (200 ml) tak, aby sa zachoval bezfarbý roztok, a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Pridá sa acetonitril (26 ml, 0,50 mol) a táto zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín pri teplote okolia a potom počas 48 hodín pri 45’C. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí za redukovaného tlaku na objem približne 100 ml a potom sa ochladí na 0’C. Vzniknutá zrazenina sa odoberie a suší sa za odsávania za zisku acetamidoximového medziproduktu (9,9 g, 27%) vo forme bielych kryštálov.
Komplex fluoridu boritého-dietyléteru (9,5 ml, 75 mmol), a potom 1,1,3,3-tetrametoxypropán (11,5 ml, 70 mmol), sa pridá do miešanej zmesi dimetylformamidu (100 ml) a toluénu (100 ml). Potom sa pridá acetamidoxím (5,0 g, 67,5 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 45 minút a potom ···· ·· BBBB
- 167
B B · • · B B • · · · ··· ·· • · • ·
B B • B B sa nechá vychladnúť. Vzniknutá zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok vo forme hnedého oleja sa rozdelí medzi dichlórmetán: metanol (80:20) (100 ml) a vodný roztok uhličitanu sodného (100mi). Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom:metanolom (80:20) (10x50 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (98:2) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (2,5 g, 34%) ako oranžového pevného materiálu, δ (CDC13): 2,74 (3H,s),
7,19 (lH,m), 8,16 (lH,d), 8,39 (lH,d).
Príprava 100: 2-chlórmetylpyrimidín
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 99 (2,5 g, 22,7 mmol) a oxychlorid fosforitý (18 ml, 193 mmol) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Vzniknutá zmes sa vnesie do miešaného ladu a neutralizuje sa pomocou pevného uhličitanu sodného počas 3 hodín. Takto získaný vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x100 ml) kombinované extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme hnedého oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 97:3), za zisku titulnej zlúčeniny (510 mg, 17%). δ (CDC13): 4,72 (2H,s), 7,22 (lH,m), 8,75 (2H,d). LRMS: m/z 129 (M+l)+.
Príprava 101a: 4-amino-3-n-propyl-l-(pyrimidin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid a
Príprava 101b: 4-amino-3-n-propyl-2-(pyrimidin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Hydroxid draselný (393 mg, 7 mmol) sa pridá do miešaného, ladovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 36 (1,2 g,
168
• ···· ·· 999 9
• · • · 9 •
* · 9 9 9 é
• · · 9 9 9 9 •
• · ·· 99 ··
• ·
J • · :
··· mmol) v dimetylformamide (10 ml) a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote okolia. Potom sa pridá titulná zlúčenina Prípravy 100 (900 mg, 7 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a dichlórmetán (15 ml), fázy sa separujú a vodná fáze sa extrahuje dichlórmetánom (2x15 ml). Kombinované organické roztoky sa sušia (MgS04) a odparia sa za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu: metanolu (95:5) ako elučného činidla, za zisku zmesi titulných zlúčenín (neseparovaných) (1,06 g, 67%) vo forme svetlo ružového pevného materiálu. Analýza 1H-NMR spektra ukázala pomer N1:N2 (tzn. izoméru 1:izoméru 2) 22:78,
S (DMSO-dg): 0,81 (3H,t), 0,88 (3H,t), 1,38 (2H,m), 1,52 (2H,m), 2,48 (2H,t), 4,10 (2H,s), 4,44 (2H, s), 5,41 (2H,s), 5,73 (2H,S), 6,90 (lH,s), 7,06 (lH,s), 7,35 (lH,m), 7,42 (lH,m), 7,50 (2H,s), 8,68 (2H,d), 8,77 (2H,d). LRMS: m/z 261 (M+l)+.
Príprava 102a: 4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxyetoxy)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-npropyl-l-(pyrimidin-2-yl)metylpyrazol-5karboxamid a
Príprava 102b: 4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxyetoxy)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-npropyl-2-(pyrimidin-2-yl)metylpyrazol-5karboxamid
Trietylamín (1,12 ml, 8,0 mmol) sa pridá do miešanej, ladovo chladnej suspenzie titulných zlúčenín Prípravy 29 (680 mg, 1,6 mmol) a Príprav lOla/lOlb (417 mg, 1,6 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a potom sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia počas 18 hodín, premyje sa vodou (10 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme
T ···· ·· ····
- 169
• · · • · · • · · · • · · « ·· ·· hnedej peny sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (98:2 až 95:5), za zisku prvej titulnej zlúčeniny (1-izoméru; 56 mg, 6%) vo forme oranžovej živice. S (CDC13): 0,96 (3H,t), 1,04 (3H,t), 1,76 (2H,m), 2,42 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,38 (3H,s), 3,86 (2H,t), 4,76 (2H,t), 6,13 (2H,s), 7,11 (lH,m), 8,44 (1H,S), 8,62 (2H,d), 8,78 (lH,s), 10,17 (lH,s). LRMS: m/z 616 (M+l)+;
a potom druhej titulnej zlúčeniny (2-izoméru; 460 mg, 47%) vo forme oranžovej peny. δ (CDC13): 0,84 (3H,t), 1,03 (3H,t), 1,50 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,53 (4H,m), 2,88 (2H,t), 3,11 (4H,m), 3,39 (3H,S), 3,96 (2H,t), 4,85 (2H,q), 5,23 (lH,s),
5,58 (2H,S), 6,70 (1H,S), 7,25 (lH,m), 8,63 (lH,s), 8,74 (2H,d), 8,84 (lH,s), 10,52 (lH,s). LRMS: m/z 616 (M+l)+.
Príprava 103a: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-n-propyl-l-(pyrimidin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid a
Príprava 103b: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-n-propyl-2-(pyrimidin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulné zlúčeniny sa získajú ako zmes izomérov (88%) z titulných zlúčenín Prípravy 28 a Príprav lOla/lOlb, pri použití postupu podlá Prípravy 45A. LRMS: m/z 586 (M+l)+.
Príprava 104: 4-amino-3-n-propyl-l-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (92%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 39a, pri použití postupu podlá Prípravy 41. δ (DMSO-dg): 0,88 (3H,t), 1,55 (2H,m),
2,43 (2H,t), 4,18 (2H,s), 5,59 (2H,s), 6,73 (lH,d), 7,22
170 (lH,m), 7,57 (2H,s), 7,69 (lH,m), 8,47 (lH,d). LRMS: m/z 260 (M+l)+.
Príprava 105: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-n-propyl-l-(pyridin2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme hnedej peny (74%) z titulných zlúčenín Prípravy 28 a Prípravy 104, pri použití postupu podlá Prípravy 45A. δ (CDC13): 0,94 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,62 (5H,m), 2,40 (2H,q), 2,52 (4H,m), 2,64 (2H,t), 3,09 (4H,m), 4,77 (2H,q), 5,58 (2H,s), 5,71 (lH,s), 7,26 (lH,m), 7,40 (lH,d), 7,74 (lH,m), 8,52 (lH,d), 8,67 (lH,s), 8,82 (lH,s), 9,60 (lH,s), 9,96 (lH,s). LRMS: m/z 585 (M+l)+.
Príprava 106: 4-amino-3-etyl-l-(l-metylimidazol-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme ružovej peny (95%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 88a, pri použití postupu podlá Prípravy 40. δ (DMSO-dg): 1,09 (3H,t), 2,43 (2H,q), 3,72 (3H,s), 4,37 (2H,s), 5,44 (2H,s), 6,79 (lH,s), 7,08 (lH,s). LRMS: m/z 249 (M+l)+.
Príprava 107: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-etyl-l-(1-metylimidazol-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (78%) z titulných zlúčenín Prípravy 28 a Prípravy 106, pri použití postupu podlá Prípravy 45A. δ (CDC13): 1,01 (3H,t), 1,21 (3H,t), 1,60 (3H,t), 2,40 (2H,q), 2,53 (4H,m), 2,72 (2H,q), 3,08 (4H,m), 3,94 (3H,s), 4,76 (2H,q), 5,54 (2H,s), 5,93 (lH,s), 6,83 (lH,s), 6,92 (lH,s), 8,65 (lH,s), 8,82 (1H,S), 9,95 (lH,s), 10,27 (1 H,s). LRMS: m/z 575 (M+2)+.
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····
171 • ·*·· ··· · · b · O · · « ··· ·· *· ·· ·· ·
Príprava 108: 4-amino-l-(l-metylimidazol-2-yl)metyl-3-npropylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme krémového pevného materiálu (78%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 91a, pri použití postupu podlá Prípravy 40. 8 (DMSO-dg): 0,87 (3H,t), 1,52 (2H,m), 2,38 (2H,t), 3,70 (3H,s), 4,35 (2H,s), 5,44 (2H,s), 6,78 (1H,S), 7,08 (lH,s). LRMS: m/z 263 (M+l)+.
Príprava 109: 4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxyetoxy)pyridin-3-ylkarboxamido]-1(l-metylimidazol-2-yl)metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina (67%) sa získa z titulných zlúčenín
Prípravy 25 a Prípravy 108, pri použití postupu podlá Prípravy 52. δ (CDC13): 0,95 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,66 (2H,m), 2,40 (2H,q), 2,51 (4H,m), 2,63 (2H,t), 3,09 (4H,m), 3,39 (3H,s),
3.88 (3H,s), 3,93 (2H,t), 4,80 (2H,t), 5,56 (2H,s), 5,81 (1H,S), 6,83 (1H,S), 6,92 (lH,s), 8,65 (lH,s), 8,82 (lH,s),
9,60 (1 H,s), 10,08 (lH,s).
Príprava 110: 3-bróm-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2(l-metylpiperidin-4-yloxy)pyridín
Zmes 4-hydroxy-l-metylpiperidínu (560 mg, 4,89 mmol),
60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji (200 mg,
4.89 mmol) a tetrahydrofuránu (30 ml) sa mieša pri teplote približne O’C 30 minút. Pridá sa titulná zlúčenina Prípravy 13 (600 mg, 1,63 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 90 minút a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku, zvyšok sa suspenduje v etylacetáte (50 ml) a suspenzia sa postupne premyje 2M vodným roztokom hydroxidu sodného (2x20 ml), vodou (20 ml)
172
• * · • • ···· • • • · • • 9 · ···· • · 9 · • · · ·· • · ·
··· « · ·· ·· ·· ·
a solankou (20 ml). Vzniknutý roztok sa suší (MgSO^) a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (660 mg, 70%) vo forme žltého oleja, δ (CDC13): 1,05 (3H,t), 1,92 (2H,m), 2,04 (2H,m), 2,33 (3H,s), 2,42 (4H,m), 2,55 (4H,m), 2,66 (2H,m), 3,08 (4H,m), 5,24 (lH,m), 8,09 (lH,s), 8,42 (1H,S). LRMS: rn/z 447 (M)+.
Príprava 111: Etylester kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(l-metylpiperidin-4-yloxy)pyridín-3-karboxylovej
Trietylamín (2 ml, 1,43 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (200 mg, 0,173 mmol) sa pridajú do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 110 (640 mg, 1,43 mmol) v etanole (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pod atmosférou oxidu uholnatého pri 100’C a pri tlaku 1034 kPa (150 psi) v uzatvorenej nádobe počas 18 hodín a nechá sa vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu: metanolu (96,5:3,5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (550 mg, 87%) vo forme oranžového pevného materiálu, δ (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,40 (3H,t), 2,16 (2H,m), 2,41 (2H:q), 2,56 (6H,m), 2,72 (3H,s), 3,08 (4H,m), 3,19 (4H,m), 4,38 (2H,q), 5,60 (lH,m), 8,42 (lH,s), 8,62 (lH,s). LRMS: m/z 441 (M+l)+.
Príprava 112: Sodná sol kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(l-metylpiperidin-4-yloxy)pyridín- 3-karboxylovej
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 111 (550 mg, 1,25 mmol),
M vodného roztoku hydroxidu sodného (2,4 ml, 2,40 mmol) a etanolu (5 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (15 ml) a etylacetát (15 ml), fázy sa separujú a vodná
173 • ··· ·· ···· ·· · · · · • · · · · • · · · · · ·· • « · • f : t ·· · ··· ·· ·· ·· fáza sa premyje za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (510 mg, 94%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (DMSO-dg): 0,93 (3H,t), 1,94 (2H,m), 2,10 (2H,m), 2,16 (3H,s), 2,29 (2H,q), 2,40 (4H,m), 2,68 (4H,m), 2,88 (4H,m),
5,08 (lH,m), 7,75 (lH,s), 8,28 (lH,s).
Príprava 113a: 4-amino-l-(2-morfolin-4-yl)etyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid a
Príprava 113b: 4-amino-2-(2-morfolin-4-yl)etyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
4-(2-chlóretyl)morfolín (získaný alkalizáciou hydrochloridovej soli (2,67 g, 14,35 mmol)) sa pridá do miešaného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 36 (2,0 g, 11,96 mmol) a hydroxidu draselného (800 mg, 14,35 mmol) v dimetylformamide (20 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 18 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Získaná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu: metanolu: ladovej kyseliny octovej (95:5:1) ako elučného činidla, za zisku druhej titulnej zlúčeniny (2-izoméru; 480 mg, 14%). δ (CDC13): 0,98 (3H,t), 1,60 (2H,m), 2,48 (4H,m), 2,55 (2H,t), 2,76 (2H,t), 3,69 (4H,m), 3,94 (2H,s), 4,08 (2H,t), 5,19 (lH,s), 6,55 (lH,s). LRMS: m/z 282 (M+l)+; a potom prvej titulnej zlúčeniny (1-izoméru; 350 mg, 10%). δ (CDC13): 0,97 (3H,t), 1,64 (2H,m), 2,50 (6H,m), 2,81 (2H,t), 3,48 (2H,s), 3,64 (4H,m), 4,50 (2H,t).
Príprava 114: Hydrochlorid kyseliny 3-t-butyl-lH-pyrazol-5karboxylovej
Hydrát hydrazínu (1,7 ml, 35 mmol) sa po kvapkách pridá do miešaného roztoku etylesteru kyseliny 5,5-dimetyl-2,4-dioxohexánovej (J. Org. Chem., 1997, 62, 5908; 6,1 g, 30,5 mmol) ···· ·« ···» ·· • · · · · · ·
174 • · · · · ι» · · a • · · ···· · J ··· ·· · · ·· ·· « v etanole (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (20 ml) a vodu (20 ml), fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x20 ml). Kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku za zisku surového esteru vo forme žltého pevného materiálu.
Zmes tohto materiálu, 1,4-dioxánu (100 ml) a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (25,5 ml, 51 mmol) sa mieša pri teplote okolia počas 72 hodín, potom sa pH reakčnej zmesi upraví na 2 pomocou kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa trituruje s horúcim etanolom. Táto zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (5,06 g, 81%) vo forme oranžovej pevnej substancie, δ (DMSO-dg): 1,26 (9H,s), 6,46 (lH,s).
Príprava 115: Kyselina 3-t-butyl-4-nitro-lH-pyrazol-5karboxylová
Titulná zlúčenina Prípravy 114 (1,5 g, 7,3 mmol) sa po častiach pridá do miešanej, ľadovo chladnej koncentrovanej kyseliny sírovej (7,5 ml), zmes sa ohreje na 40’C a potom sa po kvapkách pridá dymivá kyselina dusičná (1,13 ml) tak, aby sa vnútorná teploty udržala pod 50’C. Reakčná zmes sa mieša pri 50’C 7 hodín, nechá sa vychladnúť a opatrne sa vnesie do ľadu/vody (100 g). Vzniknutá suspenzia sa mieša počas 2 hodín a prefiltruje sa, potom sa odobraný pevný materiál premyje vodou a suší sa za odsávania za zisku titulnej zlúčeniny (975 mg, 63%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (DMSO-dg): 1,33 (9H,s). LRMS: m/z 231 (M+18)+.
····
175 · ···· ·· • · 9 9 9 • · · · · • · 9 · 9 ·
99 99
Príprava 116: 3-t-butyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid
Oxalylchlorid (1,59 ml, 18,2 mmol) sa po kvapkách pridá do miešaného, íadom chladeného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 115 (970 mg, 4,55 mmol) a dimetylformamidu (1 kvapka) v dichlórmetáne (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa azeotropuje najskôr s dichlórmetánom a potom s 0,88 vodným roztokom amoniaku. Vzniknutý materiál sa trituruje s horúcim etanolom, potom s acetonitrilom, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (955 mg, 99%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (DMSO-dg):
1,36 (9H,s), 7,60 (lH,s), 7,88 (lH,s). LRMS: m/z 230 (M+18)+.
Príprava 117: 3-t-butyl-4-nitro-l-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 116 (960 mg, 4,55 mmol), uhličitanu cézneho (3,7 g, 11,36 mmol) a 2-(chlórmetyl)-pyridínu, hydrochloridu (821 mg, 5,00 mmol) v acetonitrile (20 ml) sa mieša pri 70°C počas 20 hodín a potom sa nechá vychladnúť a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu etylacetátu:metanolu (100:0 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny (300 mg, 22%) vo forme žltej pevnej substancie, δ (DMSO-dg): 1,35 (9H,s), 5,40 (2H,s), 7,18 (lH,d), 7,32 (lH,m), 7,80 (lH,m), 8,10 (1 H,s), 8,46 (1H,S), 8,51 (lH,d). LRMS: m/z 304 (M+l)+.
Príprava 118: 4-amino-3-t-butyl-l-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 117 (290 mg,
0,96 mmol) a 10% paládia na uhlíku (29 mg) v etanole (20 ml) sa hydrogenuje pri 345 kPa (50 psi) a pri teplote okolia počas • ♦ ··· ·· φ··· φφ • Φ · φ φ · φ · φ
176 ·· φφ ·· ·· ·· φ hodín a potom sa prefiltruje. Filtračná vrstva sa premyje etanolom a kombinované výplachy a filtrát sa odparia za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu etylacetátu: metanolu (100:0 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny (220 mg, 84%) vo forme oranžovej pevnej substancie. S (CDC13): 1,36 (9H,S), 4,00 (2H,s), 5,50 (2H,s), 7,23 (lH,m), 7,38 (lH,d), 7,71 (lH,m), 8,50 (lH,d). LRMS: m/z 274 (M+l)+.
Príprava 119: 4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(l-metylpiperidin-4-yloxy)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-npropyl-2-(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (350 mg, 1,8 mmol) sa pridá do miešaného roztoku 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu (250 mg, 1,8 mmol), trietylamínu (350 μΐ, 2,5 mmol) a titulných zlúčenín Prípravy 112 (510 mg, 1,18 mmol) a Prípravy 41 (330 mg, 1,25 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 72 hodín a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa niekolkokrát trituruje s etylacetátom za zisku titulnej zlúčeniny (175 mg, 21%) vo forme bielej pevnej substancie. S (CDC13): 0,81 (3H,t), 1,04 (3H,t), 1,47 (2H,m), 2,17 (4H,m), 2,32 (5H,m), 2,40 (2H,q), 2,53 (4H,m), 2,76 (2H,m), 2,84 (2H,t), 3,10 (4H,m), 5,49 (3H,m), 5,64 (lH,s), 6,90 (2H,m), 7,22 (lH,m), 7,68 (lH,m), 8,60 (lH,d), 8,64 (lH,s), 8,82 (lH,s), 10,35 (1H,S). LRMS: m/z 654 (M+l)+.
Príprava 120: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-2-(2-morfolin-4-yl)etyl-3-n-propyl-pyrazol-5-karboxamid
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (280 mg, 1,5 mmol) sa po kvapkách pridá do miešaného roztoku 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu (200 mg, 1,5 mmol), trietyl• ··*· ·· ···· ·· ·· ··« · · · ·
177
999 99 99 99 99 9 amínu (278 μΐ, 2,0 mmol) a titulných zlúčenín Prípravy 23 (371 mg, 1,0 mmol) a Prípravy 113b (250 mg, 0,9 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Vniknutá zmes sa premyje vodou (10 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (97:3 až 95:5) za zisku titulnej zlúčeniny (430 mg, 68%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (CDC13): 0,93 (3H,t), 1,02 (3H,t), 1,58 (5H,m), 2,40 (2H,q), 2,52 (8H,m), 2,82 (2H,t), 2,90 (2H,t), 3,12 (4H,rn), 3,72 (4H,m), 4,20 (2H,t), 4,79 (2H,q), 5,28 (lH,s), 6,63 (lH,s), 8,64 (lH,s), 8,82 (lH,s), 10,50 (lH,s).
Príprava 121: 3-t-butyl-4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-1-(pyridin2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina Prípravy 28 (384 mg, 0,967 mmol) sa po kvapkách pridá do miešaného, íadovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 118 (220 mg, 0,805 mmol) a trietylamínu (330 μΐ, 2,42 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 14 hodín. Získaná zmes sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a solankou (5 ml), suší sa (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí dvoma chromatografiami na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu etylacetátu: metanolu (100:0 až 90:10) a potom dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny (156 mg, 32%) vo forme bieleho pevného materiálu, δ (CDC13): 1,02 (3H,t), 1,36 (9H,s), 1,55 (3H,t), 2,42 (2H,q), 2,55 (4H,m), 3,10 (4H,m), 4,77 (2H,q), 5,68 (3H,m), 7,02 (lH,d), 7,19 (lH,m),
7,65 (lH,m), 7,98 (lH,s), 8,56 (lH,d), 8,70 (lH,s), 8,87 (1H,S), 9,35 (1H,S). LRMS: m/z 599 (M+l)+.
* «··· ·· ···· ·· • · · ·· · · · ·
178 • · · · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava 122: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-1-(2-morfolin-4-yl)etyl-3-n-propylpyra zo1-5-karboxamid
1- (3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (1,34 g, 7,0 mmol) sa pridá do miešaného roztoku 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu (945 mg, 7,0 mmol), N-etyldiizopropylamínu (1,22 ml, 7,0 mmol) a titulných zlúčenín Prípravy 113a (1,82 g, 6,5 mmol) a Prípravy 23 (428 mg, 1,25 mmol) v tetrahydrofuráne (120 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 72 hodín. Vzniknutá zmes sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok uhličitanu sodného (50 ml) a dichlórmetán (100 ml). Fázy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x100 ml) a kombinované organické roztoky sa premyjú solankou (3x50 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa trituruje s éterom, potom sa kryštalizuje z etylacetátumetanolu, za zisku titulnej zlúčeniny (310 mg, 42%) vo forme bielej pevnej substancie, δ (CDC13): 0,92 (3H,t),
1,01 (3H,t), 1,54 (3H,t), 1,62 (2H,m), 2,36-2,60 (l2H,m),
2,80 (2H,t), 3,08 (4H,m), 3,64 (4H,m), 4,49 (2H,t), 4,72 (2H,q), 5,78 (lH,s), 8,30 (lH,s), 8,66 (lH,s), 8,80 (lH,s), 9,49 (lH,s). LRMS: m/z 607 (M+l)+.
I
Príprava 123: 3-etyl-l-metyl-4-nitropyrazol-5-karboxamid a
Príprava 124: 3-etyl-2-metyl-4-nitropyrazol-5-karboxamid
179
• ··· • · ·· • · ···· ·· • · · • ·
• · • · • · * Í
• · • · • · ·· · · 99
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 35 (100 g, 0,54 mol), a uhličitanu cézneho (194 g, 0,60 mol) v N,N-dimetylformamide (1000 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 45 minút a potom sa ochladí v ladovom kúpeli. Po kvapkách sa pridá metyljodid (37,2 ml, 0,60 mol) a po dokončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (500 ml) a vodu (300 ml). Vrstvy sa separujú, vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (4x500 ml) a kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa rekryštalizuje z dichlórmetánu/etylacetátu za zisku určitého množstva Nl izoméru (17,0 g, 16%).
Filtrát sa odparí za redukovaného tlaku a prečistí sa chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití etylacetátu: pentánu (80:20) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny Prípravy 123 (25,0 g, 23%) vo forme bielej pevnej substancie, δ (CDC13): 1,27 (3H, t), 2,94 (2H, q), 4,06 (3H, s), 6,00 (IH, br s), 7 .56 (IH, br s). LRMS : m/z 216 (M+18)+ a titulnej zlúčeniny Prípravy 124 (28,4 g, 27%) vo forme bielej pevnej substancie, δ (CDC13): 1,29 (3H, t), 3,00 (2H, q), 3,92 (3H, s), 5,98 (IH, s), 7,32 (IH, s).
Príprava 125: Etylester kyseliny 2-metyl-3-n-propyl-pyrazol5-karboxylovej
Roztok dietyloxalátu (27,2 ml, 0,2 mol) v 2-pentanóne (21,2 ml, 0,2 mol) sa po kvapkách pridá do roztoku sodíka (4,83 g, 0,21 mol) v etanole (200 ml) a reakčná zmes sa mieša pri 60°C 5 hodín a potom sa ochladí v ladovom kúpeli. Roztok • ···· ·· ···· ·· ·· · · · ····
180 ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· sa neutralizuje pri použití kyseliny octovej (11,5 ml, 0,2 mol) a potom sa po kvapkách pridá N-metylhydrazín (10,6 ml,
0,2 mol). Zmes sa mieša počas ďalších 4 hodín pri teplote okolia a zahustí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (300 ml) a vodu (200 ml) a fázy sa separujú. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x100 ml), kombinované organické roztoky sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití etylacetátu: hexánu (25:75) ako elučného činidla, za zisku etyl-l-metyl3-n-propyl-pyrazol-5-karboxylátu (6,1 g) a titulnej zlúčeniny (22,1 g, 56%). δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,40 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,87 (3H, 5), 4,40 (2H, q), 6,60 (IH, 5).
Príprava 126: Kyselina 2-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxylová
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 125 (21,5 g, 0,11 mol) vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (50 ml, 6N, 0,3 mol) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín. Chladná zmes sa riedi vodou (50 ml) a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (25 ml) a vzniknutá zrazenina sa prefiltruje a suší sa za zisku titulnej zlúčeniny (17,3 g, 94%) vo forme svetlo žltej pevnej substancie. Časť (1 g) tohto pevného materiálu sa rekryštalizuje z vody/etanolu. t.t. 120-122’C. δ (DMSO-dg): 0,95 (3H, t), 1,59 (2H, m), 2,60 (2H, t), 3,78 (3H, s), 6,48 (IH, s), 12,45 (IH, s).
Príprava 127: Kyselina 2-metyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5karboxylová
181 • ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (89%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 126, pri použití postupu podía Prípravy 32. δ (DMSO-dg): 0,95 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,88 (3H, s), 13,75 (1H, s).
Príprava 128: 2-metyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 127 (18,6 g, 87,3 mmol) v tionylchloride (75 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Chladná reakčná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa naleje na zmes íadu/hydroxidu amónneho. Táto zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4x10 ml) a kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu:0,88 amoniaku (95:5:1) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (6,8 g, 37%) vo forme pevného materiálu, δ (CDC13):
1,07 (3H, t), 1,72 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,97 (3H. s), 6,14 (1H, s), 7,40 (1H, s).
Príprava 129: 2,3-dietyl-4-nitro-pyrazol-5-karboxamid
O
OjN
182 • ···· ·· ···· ·· · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··
9
Etyljodid (7,2 ml, 90,0 mmol) sa pridá do suspenzie titulnej zlúčeniny Prípravy 35 (15,0 g, 81,0 mmol), a uhličitanu cézneho (29,3 g, 90,0 mmol) v N,N-dimetylformamide (100 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa trituruje s vodou (100 ml) a vzniknutý pevný materiál sa odfiltruje a suší sa. Suspenzia tohto pevného materiálu v étere (250 ml) sa zahrieva pri 35C počas 1 hodiny a zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Získaný materiál sa rekryštalizuje z etylacetátu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme kryštalickej pevnej substancie (5,8 g, 34%). δ (CDC13):
1,30 (3H, t), 1,54 (3H, t), 3,00 (2H, q), 4,20 (2H, q), 5,92 (IH, s), 7,27 (IH, s). LRMS : m/z 212 (M)+.
Príprava 130: 3-etyl-4-nitro-2-(pyridazin-3-yl)metyl-pyrazol5-karboxamid
Zmes titulných zlúčenín Prípravy 35 (2,66 g, 14,5 mmol), a 95 (2,65 g, 16,1 mmol) a uhličitanu cézného (13,1 g, 40,2 mmol) v acetonitrile (100 ml) sa mieša pri teplote spätného toku 18 hodín. Chladná reakčná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku, zvyšok sa suspenduje vo vode a extrahuje sa dichlórmetánom (5x100 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4), adsorbujú sa na silikagél a materiál sa izoluje chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu metanolu:dichlórmetánu (5:95 až 10:90) za zisku 3-etyl-4-nitro-l-(pyridazin-3-yl)metylpyrazol-5-karboxamidu (1,31 g), a titulnej zlúčeniny (1,81 g, 45%) vo forme svetlo žltej pevnej substancie, δ (CDC13): 1,20 (3H, t), 3,11 (2H, q), 5,72 (2H, s), 5,89 (IH, s), 7,29 (IH, s), 7,55 (2H, m), 9,20 (IH, d). LRMS : m/z 277 (M+l)+.
• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····
183 • · · · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava 131: 3-etyl-4-nitro-2-[l-(pyridin-2-yl)etyl]pyrazol5-karboxamid
Zmes 2-etylpyridínu (20,0 g, 187 mmol), N-brómsukcínimidu (38,0 g, 213 mmol), a benzoylperoxidu (1,0 g, 75% vo vode) v 1,1,1-trichlóretáne (200 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín. Chladná zmes sa prefiltruje a filtrát sa premyje vodou (2x100 ml), vodným roztokom tiosulfátu sodného (100 ml) a solankou (100 ml). Roztok sa suší (MgSO4), prefiltruje sa cez živočíšne uhlie a potom sa pridá kyselina bromovodíková (25 ml, 62%). Tento roztok sa zahustí za redukovaného tlaku a azeotropuje sa s toluénom za zisku 2-(1-brómetyl)pyridínu, hydrochloridu vo forme tmavého oleja (66,0 g).
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 35 (8,0 g, 43,4 mmol), uhličitanu cézneho (35,0 g 107,4 mmol) a surového 2-(1-brómetyl) pyridínu, hydrochloridu (13,6 g, 52,0 mmol) v N,N-dimetylformamide (80 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín. Zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (50 ml). Vrstvy sa separujú a organická fáza sa premyje opäť vodou (3x50 ml), solankou (50 ml), potom sa suší (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu pentánu:etylacetátu:metanolu (90:10:0 až 0:100:0), za zisku NI izoméru (4,3 g) a titulnej zlúčeniny (5,7 g, 45%). S (CDC13): 1,14 (3H, t), 2,01 (3H, d), 3,00 (2H, q), 5,66 (2H, q), 5,88 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,68 (1H, m), 8,56 (1H, d). LRMS : m/z 290 (M+l)+.
184
• BBBB • · BB • B ···· • BB • · B B
• · · • · • B • B
·· BB ·· ·· BB BB
Príprava 132: 3-etyl-2-(6-metylpyridin-2-yl)metyl-4-nitropyrazol-5-karboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 35 (4,32 g, 23,5 mmol) a 6-metyl-2-pikolylchloridu, hydrochloridu (5,0 g, 23,4 mmol) v N,N-dimetylformamide (50 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín. Reakčná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a dichlórmetán (50 ml). Vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (3x50 ml), kombinované organické roztoky sa premyjú solankou (50 ml), sušia sa (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, dvakrát, pri použití dichlórmetánu:metanolu (95:5) ako elučného činidla a potom pri použití elučného gradientu pentánu: etylacetátu (50:50 až 0:100) za zisku NI izoméru (1,0 g) a titulnej zlúčeniny (2,47 g, 36%) vo forme bielej pevnej substancie. δ (CDC13): 1,18 (3H, t), 2,53 (3H, s), 3,06 (2H, q), 5,42 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,58 (1H, m). LRMS i m/z 312 (M+23)+.
Príprava 133: 2-metoxy-6-metylpyridín
Trimetyloxoniumtetrafluórborát (10,0 g, 67,6 mmol) sa po častiach pridá do suspenzie 6-metylpyridin-2-onu (7,3 g, 67,0 mmol) dichlórmetánu (100 ml), a po dokončení pridania sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Pridá sa dichlórmetán (50 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (50 ·· ···· • · · • · · • · · ·
185 • ···· ·· · • · • · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ml, 2N) a vrstvy sa separujú. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x50 ml), kombinované organické roztoky sa premyjú solankou (50 ml), sušia sa (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu pentánu: dichlórmetánu (66:34 až 0:100) za zisku titulnej zlúčeniny (2,25 g, 27%) vo forme bezfarbého oleja, δ (CDC13): 2,49 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,38-6,73 (2H, m), 7,23-7,40 (1H, br d).
Príprava 134: 6-brómmetyl-2-metoxypyridín
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 133 (2,5 g, 20,3 mmol), N-brómsukcínamidu (3,7 g, 20,8 mmol) a benzoylperoxidu (100 mg, 0,41 mmol) v 1,1,1-trichlóretáne (50 ml) sa mieša pri teplote spätného toku počas 3 hodín a ďalších 16 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa premyje vodou (2x25 ml), vodným roztokom tiosulfátu sodného (25 ml), solankou (25 ml) a suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa dobre pretrepe s kyselinou bromovodíkovou (62%, 2,4 ml) a suspenzia sa zahustí za redukovaného tlaku a azeotropuje sa dvakrát s toluénom, za zisku titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej substancie, δ (CDC13): 3,95 (3H, s), 4,46 (2H, s), 6,63 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,53 (1H, m). LRMS: m/z 202/204 (M+l) + .
Príprava 135: 3-etyl-2-(6-metoxypyridin-2-yl)metyl-4-nitropyrazol-5-karboxamid
H2N .N, —
H Π • ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • · · · · ····
186 ··· ·· ·· ·· ·· ···
Zmes titulnej zlúčeniny 134 (5,2 g, 18,4 mmol), uhličitanu cézneho (6,58 g, 32,5 mmol) a titulnej zlúčeniny Prípravy 35 (3,4 g, 18,4 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (30 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku, zvyšok sa rozdelí medzi éter (100 ml) a vodu (50 ml) a fázy sa separujú. Organická vrstva sa premyje solankou (20 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme živice sa trituruje s éterom, za zisku titulnej zlúčeniny (640 mg, 11%) vo forme bieleho pevného materiálu.
Filtrát sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití pentánu: etylacetátu (66:34) ako elučného činidla, za zisku ďalšieho množstva (280 mg, 5%) titulnej zlúčeniny. S (DMSO-dg): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, q), 3,68 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,73 (2H, m), 7,66 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,39 (1H, s). LRMS : m/z 306 (M+l)+.
Príprava 136: 4-amino-2-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 128 (6,17 g, 29,0 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (32,8 g, 145 mmol) v priemyselnom metylovanom alkohole (IMS) (100 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Chladná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku na približne polovičný objem, alkalizuje sa na pH 9 pomocou 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom (3x300 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (MgSO4) a odparia sa za redukovaného tlaku a surový materiál sa rekryštal i žuje z etylacetátu/metanolu za zisku ti·· ····
187 tulnej zlúčeniny (4,86 g, 92%). T.t.l70-174’C. δ (DMSO-d6): 0,90 (3H, t), 1,47 (2H, m), 2,50 (2H, t), 3,68 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,92 (IH, s), 7,04 (IH, s).
Príprava 137: 4-amino-2,3-dietyl-pyrazol-5-karboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 129 (5,7 g, 26,9 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (29,0 g, 128 mmol) v etanole (200 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 45 minút. Chladná reakčná zmes sa odparí za redukovaného tlaku a opäť sa rozpustí v etylacetáte (200 ml). Tento roztok sa vnesie do 10% vodného roztoku uhličitanu sodného (400 ml) a zmes sa dôkladne mieša počas 1 hodiny. Vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x100 ml). Kombinované organické roztoky sa sušia (Na2SO4) a zahustia sa za redukovaného tlaku na objem 50 ml a vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a sušia sa, za zisku titulnej zlúčeniny (3,3 g, 67%). δ (CDC13): 1,19 (3H, t), 1,40 (3H, t), 2,59 (2H, q), 3,94 (2H, s), 4,02 (2H, q), 5,20 (IH, s), 6,57 (IH, s). LRMS : m/z 183 (M+l)+.
Príprava 138: 4-amino-3-etyl-2-metylpyrazol-5-karboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 124 (5,8 g, 29,3 mmol) a 10% paládia na uhlíku (650 mg) v etanole (100 ml) sa hydrogenuje pri 60 psi a pri teplote okolia počas 20 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez Arbocel a filtračná vrstva sa dôkladne premyje horúcim etanolom (200 ml). Kombinovaný filtrát sa ·· ···· • · · • · · • · · ·
- 188 ·· ·· odparí za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny vo forme pevnej substancie (4,7 g, 95%). δ (CDC13): 1,20 (3H,t), 2,59 (2H,q), 3,77 (3H,s), 3,95 (2H,s), 5,21 (lH,s), 6,54 (1H,S).
Prípravy 139 až 142
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke všeobecného vzorca:
sa pripravia z príslušných n i trópy r a zo lov, pri použití podobného postupu, ako je postup uvedený v Príprave 138.
Príprava * 1 R LRMS: m/z ’H nmr
139 δ (CDCI3) : 0,98 (3H, t), 1,93 (3H, d), 2.50 (2H, q), 3,98 (2H, s), 5,23 (1H. s), 5.50 (1H, q), 6,68 (-1H, s), 6,80 (IH, d), 7,17 (1H, m), 7,59 (1 H. m), 8,54 (1H, d).
140 282 (M+23)+ δ (CDCI3) : 1.04 (3H, t). 2,55 (5H. m). 4,00 (2H, s), 5,19 (1H. s), 5,30 (2H. s), 6,52 (1 H, d), 6,60 (1H. s), 7,03 (1H. d). 7,48(1 H, m).·
1411 OT 298 (M+23)+ δ (CDCI3) : 1,22 (3H. t), 2,57 (2H. q). 3,78 (2H, s), 3,84 (3H. s). 5,45 (2H. s). 6,68 (1 H. d). 6,90 (1 H, d). 7,58 (1 H. m).
142 XN 247 (M+1)+ δ (CDCI3) : 1,05 (3H. t), 2,58 (2H. q). 4,01 (2H. s), 5,28 (1H. br s). 5,59 (2H. s). 6,60 (1H, br s), 7,11 (1H. d), 7/12 (1H, m), 9,15 (1H, d).
= prečistenie chromatografiou na kolóne pri použití etylacetátu ako elučného činidla • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····
189 ··· · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ·
Príprava 143: 4-amino-3-etyl-l-metyl-pyrazol-5-karboxamid
H2N
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 123 (940 mg, 4,75 mmol) a 10% paládia na uhlíku (200 mg) v etanole (100 ml) sa hydrogenuje pri 50’C a 50 psi počas 18 hodín. Chladná zmes sa filtruje cez Arbocel a filtrát sa odparí za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (786 mg, 98%) vo forme číreho oleja, δ (CDC13): 1,23 (3H,t), 2,59 (2H,q), 2,82 (2H,s), 4,12 (3H,s). LRMS: m/z 169 (M+l)+.
Príprava 144: 3-bróm-2-chlór-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín .Br o=s=o
N-metylpiperazin (7,65 ml, 69,0 mmol) sa po kvapkách pridá do roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 12 (10,0 g, 34,5 mmol) v etanole (200 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlôrmetán (200 ml) a vodu (100 ml) a vrstvy sa separujú. Organická fáza sa suší (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (10,53 g, 87%) vo forme žltého pevného materiálu, δ (CDC13): 2,28 (3H,s), 2,51 (4H,m), 3,14 (4H,m), 8,24 (lH,s), 8,67 (lH,s).
• ···· ···· ·· ·· · · · ····
190 ··· · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava 145: 3-bróm-2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 13 (1,11 g, 3,0 mmol) a n-propylamínu (590 mg, 10,0 mmol) v toluéne (20 ml) sa mieša pri teplote spätného toku počas 90 minút. Chladná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (20 ml) a vrstvy sa separujú. Organická fáza sa premyje solankou (20 ml), suší sa (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 96:4), za zisku titulnej zlúčeniny (1,15 g, 98%) vo forme žltého kryštalického pevného materiálu. S (CDC13): 1,02 (6H, m), 1,68 (2H, m),
2,41 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,06 (4H, m), 3,47 (2H, q), 5,57 (IH, m), 7,86 (IH, s), 8,40 (IH, s). LRMS : m/z 393 (M+2)+.
Príprava 146: 3-bróm-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2rnpropylaminopyridín
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 13 (1,11 g, 3,0 mmol) a n-propylamínu (590 mg, 10,0 mmol) v toluéne (20 ml) sa mieša pri teplote spätného toku počas 90 minút. Chladná zmes sa roz ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
191 delí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (20 ml) a vrstvy sa separujú. Organická fáza sa premyje solankou (20 ml), suší sa (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 96:4), za zisku titulnej zlúčeniny (1,15 g, 98%) vo forme žltého kryštalického pevného materiálu. S (CDC13): 1,02 (6H,m), 1,68 (2H,m), 2,41 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,06 (4H,m), 3,47 (2H,q), 5,57 (lH,m), 7,86 (1H,S), 8,40 (1H,S). LRMS: m/z 393 (M+2)+.
Príprava 147: Etylester kyseliny 2-etoxy-5-(4-metylpiperazinl-ylsulf onyl )pyridín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa vo forme oranžovej pevnej substancie (85%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 145, pri použití postupu podobného ako v Príprave 21. δ (CDC13): 1,40 (3H, t), 1,46 (3H, t), 2,28 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,09.(4H, m), 4,40 (2H, q), 4,57 (2H, q), 8,40 (1H, s), 8,63 (1 H, s). LRMS : m/z 358 (M+l)+.
Príprava 148: Etylester kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl ) -2-n-propylaminopyridín-3-karboxylovej
···· ·· ···· ·· • · · · · · ·
192 ··· ·· • · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 146 (1,10 g, 2,81 mmol), trietylamínu (5 ml), a tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0) (250 mg, 0,216 mmol) v etanole (25 ml) sa mieša v atmosfére oxidu uhoľnatého pri 100“C a 100 psi počas 16 hodín. Chladný roztok sa odparí za redukovaného tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 96:4), za zisku titulnej zlúčeniny (1,07 g, 99%) vo forme žltého oleja, δ (CDC13): 1,02 (6H, t), 1,40 (3H, t), 1,69 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,05 (4H, m), 3,54 (2H, q), 4,37 (2H, q), 8,37 (IH, 5), 8,57 (2H, m). LRMS : m/z 385 (M+l)+.
Príprava 149: Hydrochlorid kyseliny 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridín-3-karboxylovej
Roztok hydroxidu sodného (21 ml, 2M, 42,0 mmol) sa pridá do roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 147 (7,57 g, 21,0 mmol) v dioxáne (150 ml) reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Zmes sa neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou, dioxán sa odstráni za redukovaného tlaku a zvyšný vodný roztok sa okyslí na pH 2 pomocou kyseliny chlorovodíkové. Roztok sa odparí za redukovaného tlaku, zvyšok sa resuspenduje v horúcom etanole, prefiltruje sa a filtrát sa opäť odparí za zisku titulnej zlúčeniny (5,46 g, 71%). δ (DMSO-dg): 1,37 (3H, t), 2,50 (4H, m), 2, 72 (3H, 5), 3,13-3,39 (4H, m), 4,53 (2H, q), 8,30 (IH, 5), 8,75 (IH, 5). LRMS : m/z 330 (M+l)+.
····
193 ·· ···» ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
Príprava 150: Sodná soľ kyseliny 5-(4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )-2-n-propylaminopyridín-3-karboxylovej
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 148 (1,06 g, 2,76 mmol) v roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml, 2N, 3,0 mmol) a etanolu (10 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí za redukovaného tlaku, pevný materiál sa trituruje s éterom a suspenzia sa prefiltruje a suší sa za zisku titulnej zlúčeniny (950 mg), δ (DMSO-dg): 0,87 (6H,t), 1,50 (2H,m), 2,43 (2H,q), 2,56 (4H,m), 2,78 (4H,m), 3,34 (2H,t), 8,08 (1H,S), 8,16 (lH,s).
Príprava 151: 4-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-2-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Titulná zlúčenina Prípravy 136 (525 mg, 2,88 mmol) sa pridá do zmesi titulnej zlúčeniny Prípravy 149 (1,04 g, 3,2 ···· ·· ···· ·· • · · · · · ·
194 • ···· ···· • · · ···· · · ··· ·· ·· ·· ·· · mmol), 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu (470 mg, 3,5 mmol), 1(3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu (670 mg, 3,5 mmol) a N-etyldiizopropylamínu (2,4 ml, 14,0 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml), a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 36 hodín. Reakčná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa suspenduje v roztoku uhličitanu sodného (20 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3x20 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú solankou (3x20 ml), sušia sa (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Surový materiál sa trituruje s éterom za zisku žltej pevnej substancie, ktorá sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 96:4), za zisku titulnej zlúčeniny (720 mg, 51%) vo forme bielej pevnej substancie. Vzorka (50 mg) tohto materiálu sa rekryštalizuje z etylacetátu za zisku bezfarbých kryštálov (32) titulnej zlúčeniny. T.t. 242—244*C. δ (CDCl-j): 0,95 (3H, t), 1,59 (5H, m), 2,27 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,86 (3H, S), 4, 79 (2H, q), 5,27 (IH, s), 6,63 (IH, s), 8,65 (IH, s), 8,84 (IH, s), 10,53 (IH, s). LRMS : m/z 494 (M+l)+.
Príprava 152: 4-[ 2-etoxy-5-( 4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-ylkarboxamido]-3-etyl-2-metylpyrazol5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (65%) z titulných zlúčenín Prípravy 23 a 138, postupom podlá Prípravy 151. δ (CDCl3): 1,02 (3H, t), 1,21 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,39 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,90 (2H, q), 3,10 (4H,
195
• ···· • · *·· • ·
• · • · · • · ·
• · • · • • ·
• · · • · • · • ·
• · · ·· • · ·· ·
m), 3,84 (3H, S), 4,78 2H, q), 5,30 (1H, s), 6,63 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,54 (1H, s). LRMS : m/z 494 (M+l)+.
Príprava 153: 4-[2-etoxy-5-( 4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl)pyridín- 3 -y lkarboxamido ] - 2-mety 1- 3 -n-propy1pyra zo1-5-karboxamid
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (64%) z titulných zlúčenín Prípravy 23 a 136, postupom podlá Prípravy 151 s tou výnimkou, že ako chromatografické elučné činidlo sa použije elučný gradient metanol:etylacetát (7:93 až 10:90). S (CDC13): 0,94 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,60 (5H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,10 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,78 (2H, q), 5,25 (1H, s), 6,63 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,52 (1H, s). LRMS : m/z 508 (M+l)+.
Príprava 154: 4-[ 2-etoxy-5-( 4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl)pyridin-3-ylkarboxamido ] -2,3-dietylpyrazol5-karboxamid
esN o=s=o o
···· ·· ···· ·· • · · · · · ·
196
• ·· ·· ·· ·· ···
Titulná zlúčenina Prípravy 137 (3,3 g, 16,8 mmol) a trietylamín (7,5 ml, 54,0 mmol) sa pridajú do ladovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 28 (6,51 g, 18,0 mmol) v dichlórmetáne (100 ml), a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Zmes sa postupne premyje solankou (50 ml), vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x50 ml), potom sa suší (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 90:10), za zisku titulnej zlúčeniny vo forme pevného materiálu. δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,50 (3H, t),
1,59 (3H, t) , 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m) , 2,91 (2H, q), 3,10
(4H, m), 4,16 (2H, q), 4,78 (2H, q)/ 5,30 (1H, s), 6,68 (1H,
s), 8,65 (1H, s) , 8,84 (1H, S) , 10,55 (1H, s) . LRMS : m/z 508
(M+l)+.
Prípravy 155 až 157
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabulke majúce všeobecný vzorec:
sa pripravia z titulnej zlúčeniny Prípravy 28 a príslušných amínov, pri použití postupu podobného postupu uvedenému v Príprave 154.
···· ·· ···· ·· • · · e a e a
197 • a · · aaa · • ·· ·· ·· ·· aaa
Prípr. R1 Údaje
1551 -¼ δ (CDCI3) : 1,02 (6H, m), 1,59 (3H, t), 1,98 (3H, d), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,86 (2H, q), 3,09 (4H, m), 4,79 (2H, q), 5,32 (1 H. s), 5,67 (1H, q), 6,77 (1H, s), 6,94 (1 H. d), 7,20 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,58 (1 H, d), 8,65 (1H, s), 8,82(1 H, s), 10,55 (1H. s). LRMS: m/z 585 (M+1)+
1562 δ (CDCb) : 1,04 (6H, m), 1,59 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,52 (4H, m), 2,59 (3H. s), 2,89 (2H, q), 3,09 (4H, m), 4,80 (2H, q), 5,30 (1 H, s), 5,42 (2H, s), 6,62 (1H, d), 6,70 (1 H. s), 7,08 (1H, d), 7,54 (1 H. m), 8,64 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,61 (1H,s).
1572 6(CDCI3): 1,04 (3H, t), 1,23 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,70 (2H, q), 3,10 (4H. m), 3,86 (3H, s), 4,78 (2H. q), 5,52 (2H, s), 5,66 (1 H. s), 6,70 (1H. d). 6,93 (1 H, d), 7,59 (1H, m), 8,68 (1H, s). 8,83 (1H, s), 9,02 (1 H. s), 9,90(1 H, s). LRMS: m/z601 (M+1)+
= titulná zlúčenina bola izolovaná trituráciou s éterom = ako chromatografické elučné činidlo sa použije etylacetát:
metanol (94:6).
Príprava 158: 4-[2-etoxy-5-( 4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl)pyr idin- 3 -y lkarboxamido ] - 3 -ety1-1-metylpyra zol5-karboxamid
H,N
O
198 • ···· ·· ···· ·· · · · · • · · t t • · · · · · • · · · · 9 · ··· ·· ·· ·· ··
9 9
9
9
9
Titulná zlúčenina sa získa vo forme pevného materiálu (51%) z titulných zlúčenín Prípravy 23 a 143, postupom podlá Prípravy 151. S (CDC13): 1,03 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,58 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,06 (3H, S), 4,76 (2H, q), 5,57 (IH, br s), 7,55 (IH, br s), 8,70 (IH, s), 8,83 (IH, s), 9,24 (IH, s). LRMS : m/z 494 (M+l)+.
Príprava 159: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulf onyl )pyridin-3-ylkarboxamido]-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 24 (2,0 g, 5,48 mmol), hydrochloridovej soli 4-amino-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5karboxamidu, EPA-0463756; (1,08 g, 4,94 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu (920 mg, 6,87 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrochloridu (1,15 g, 6,0 mmol) a N-etyldiizopropylamínu (2,86 ml, 16,5 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (50 ml). Vrstvy sa separujú a organická fáza sa suší (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánu:metanolu (95:5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (940 mg, 38%) vo forme bielej pevnej substancie, δ (CDC13): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,52 (3H, t), 1,63 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,54 (6H, m), ···· ·· ··· ·· • · · · · ·
199 ··· · ··· · • ·· ·· ··
3,09 4Η, m), 4,05 (3H, s), 4,75 (2H, q), 5,81 (IH, s), 7,58 (IH, s), 8,67 (IH, s), 8,80 (IH, s), 9,25 (IH, s). LRMS : m/z 509 (M+2)+.
Príprava 160: 3-etyl-4-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)2-n-propylaminopyridin-3-ylkarboxamido]-2(pyridin-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (250 mg, 1,3 mmol) sa pridá do roztoku titulných zlúčenín Prípravy 40 (245 mg, 1,0 mmol) a 150 (456 mg, 1,2 mmol), Netyldiizopropylamínu (194 mg, 1,5 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu, hydrátu (203 mg, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (10 ml), a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa vnesie do etylacetátu (30 ml), premyje sa vodou (10 ml) a solankou (10 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu: metanolu (100:0 až 96:4) a trituruje sa s éterom za zisku titulnej zlúčeniny (242 mg, 41%) vo forme bielej pevnej substancie, δ (CDC13): 0,95 (3H, t), 1,01 (6H, m),
1,62 (2H, m), 2,39 (2H, q), 2,52 (4H, m), 2,86 (2H, q), 3,09
(4H, m) , 3,46 (2H, q), 5,39 (IH, s), 5,43 (2H, s), 6,64 (IH,
S) , 6,87 (IH, d), 7,20 (IH, m), 7,63 (IH, m), 8 ,17 (IH, s) ,
8,53 (IH, s), 8,58 (IH, d), 8,64 (IH, m), 9,58 (IH, S).
LRMS : m/z 584 (M+l)+.
···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · ··· · ··· ·
200
Príprava 161: 4-(2-etoxy-5-nitropyridin-3-ylkarboxamido)3-etyl-2-metylpyrazol-5-karboxamid
Oxalylchlorid (2,6 ml, 30,2 mmol) sa po kvapkách pridá do íadovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 8 (1,6 g, 7,55 mmol) a N,N-dimetylformamidu (1 kvapka) v dichlórmetáne (40 ml), a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín. Zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a niekoíkokrát sa azeotropuje s dichlórmetánom. Tento chlorid kyseliny, ktorý je medziproduktom, sa pridá do íadovo chladného roztoku titulnej zlúčeniny Prípravy 138 (960 mg, 5,74 mmol) a trietylamínu (2,6 ml, 18,7 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Zmes sa premyje vodou (20 ml), solankou (20 ml), suší sa (Na2SO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 90:10), za zisku titulnej zlúčeniny (2,06 g, 99%).
S (CDC13): 1,24 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,92 (2H, q), 3,88 (3H, s), 4,84 (2H, q), 5,27 (IH, s), 6,66 (IH, s), 9,17 (IH, s),
9,33 (IH, s), 10,57 (IH, s). LRMS : m/z 363 (M+l) + .
Príprava 162: 4-(5-amino-2-etoxypyridin-3-ylkarboxamido)3-ety1-2-metylpyrazo1-5-karboxamid
• ···· ·· ···· «· ·· ··· B · B B
201 *·· BB BB BB ·· ·
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 161 (2,06 g, 5,7 mmol) a 10% paládia na uhlíku (200 mg) v etanolu (70 ml) sa hydrogenuje pri teplote okolia a 50 psi počas 6 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez Arbocel, filtračná vrstva sa premyje ďalším etanolom a kombinované filtráty sa odparia za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5) za zisku titulnej zlúčeniny (760 mg, 40%) vo forme pevnej substancie, δ (CDC13): 1,23 (3H,t), 1,54 (3H,t), 2,87 (2H,q), 3,50 (2H,s), 3,87 (3H,s), 4,60 (2H,q), 5,24 (1H,S), 6,62 (1H,S), 7,78 (lH,s), 7,96 (lH,s), 10,54 (lH,s). LRMS: m/z 333 (M+l)+.
Príprava 163: 5-(5-amino-2-etoxypyridin-3-yl)-3-etyl-2metylpyrazol-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Zmes titulnej zlúčeniny Prípravy 162 (760 mg, 2,29 mmol) a bis(trimetylsilyl)amidu draselného (685 mg, 3,43 mmol) v etanole (50 ml) sa zahrieva pri 100C v uzatvorenej skúmavke 20 hodín. Chladná zmes sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:metanolu (100:0 až 95:5), za zisku titulnej zlúčeniny (550 mg, 76%) vo forme pevného materiálu, δ (CDC13): 1,41 (3H,t), 1,53 (3H,t), 3,03 (2H.q), 3,58 (2H,s), 4,09 (3H,s), 4,58 (2H,q), 4,78 (lH,s), 8,20 (lH,s), 11,17 (lH,s). LRMS: m/z 315 (M+l)+.
····
I ···· • ·
202
Príprava 164: 5-(5-chlórsulfonyl-2-etoxypyridin-3-yl)-3etyl-2-metylpyrazol-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on
Titulná zlúčenina (72%) sa získa z titulnej zlúčeniny Prípravy 163, postupom podobným postupu opísanému v Príprave 63, δ (CDC13): 1,42 (3H,t), 1,60 (3H,t), 3,07 (2H,q), 4,14 (3H,S), 4,82 (2H,q), 8,92 (1H,S), 9,36 (lH,s), 10,58 (lH,s).
Príprava 165: (R)-l-metoxy-2-propanol
Metoxid sodný (54 g, 1,0 mol) sa po častiach pridá do ľadovo chladného metanolu (1000 ml) a vzniknutý roztok sa mieša počas 20 minút v ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa počas 30 minút pridá propylénoxid (58 g, 1 mol) a po dokončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Zmes sa zahustí za redukovaného tlaku a okyslí sa, za chladenia ľadom, IM éterickou kyselinou chlorovodíkovou a vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu a prefiltruje sa. Filtrát sa suší (K2CO3), prefiltruje sa a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa zahrieva pri 70’C cez suchý oxid vápenatý počas 30 minút a potom sa destiluje za atmosférického tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (25,4 g, 28%) vo forme oleja. T.t. 118 - 120°C. δ (CDC13): 1,16 (3H,d), 2,28 (lH,d), 3,20 (lH,m), 3,36 (lH,m), 3,40 (3H,s), 3,97 (lH,m).
d -20,830 (c=l,02, dichlórmetán).
···· ·· ···· • · • · ·
203 ·· ·· ·· ··
Príprava 166: 4-metoxy-2-butanol
Hydrid lítno-hlinitý (220 ml, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 220 mmol) sa po kvapkách pridá počas 15 minút do íadovo chladného roztoku 4-metoxybut-3-en-2-onu (20,0 g, 200 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Roztok sa opäť ochladí v íadovom kúpeli, po kvapkách sa pridá voda (8 ml) a potom 15% vodný roztok hydroxidu sodného (8 ml) a po dalších 10 minútach ďalšia voda (24 ml). Zmes sa mieša počas 20 minút, prefiltruje sa a filtrát sa zahustí za redukovaného tlaku na objem 100 ml. Pridá sa 10% paládium na uhlíku (500 mg) a zmes sa hydrogenuje pri 60 psi 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Arbocel a filtrát sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití elučného gradientu dichlórmetánu:éteru (99:1 až 50:50), za zisku titulnej zlúčeniny (4,0 g, 19%). δ (CDC13): 1,20 (3H,d), 1,671,78 (2H,rn), 2,80 (1H,S), 3,38 (3H,s), 3,55-3,65 (2H,m),
4,00 (lH,m).
Príprava 167: N-metoxycyklopropylkarboxamid o
Kyselina cyklopropnkarboxylová (15,83 ml, 200 mmol) sa po kvapkách pridá do teplého (40°C) roztoku tionylchloridu (16,71 ml, 213 mmol) v toluéne (80 ml) a po dokončení pridania sa reakčná zmes mieša pri 80°c počas 2 hodín. Zmes sa ochladí v íadovom kúpeli, pridá sa roztok metylamínu v tetrahydrofuráne (300 ml, 2M, 600 mmol), zmes sa nechá ohriať pri teplote ···· • ···· • ·
204
·· okolia a zahustí sa pri redukovanom tlaku. Zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne (200 ml), premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), solankou (200 ml), suší sa (MgSO4) a odparí sa za redukovaného tlaku. Zvyšok vo forme bieleho pevného materiálu sa rekryštaližuje z hexánu/ éteru, za zisku titulnej zlúčeniny (11,3 g, 57%) vo forme bieleho kryštalického pevného materiálu. Zistené: C, 58,73; H, 9,30; N, 13,70, C5H9NO; 0,2 H2O vyžaduje: C, 58,46; H, 9,22;
N, 13,63%. δ (CDCl3): 0,70 (2H,m), 0,95 (2H,m), 1,32 (lH,m), 2,81 (3H,d), 5,73 (lH,s). LRMS: m/z 199 (M+l)+.
Príprava 168: N-cyklopropylmetyl-N-metylamín, hydrochlorid
HCI
Roztok titulnej zlúčeniny Prípravy 167 (7,90 g, 79,7 mmol) v étere (75 ml) sa po kvapkách pridá počas 5 minút do suspenzie hydridu lítno-hlinitého (3,03 g, 96,0 mmol) v étere (100 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Chladná zmes sa utlmí postupným pridaním vody (3 ml), 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (9 ml) a vody (3 ml). Vzniknutá suspenzia sa mieša počas 5 minút, prefiltruje sa a pevný materiál sa dôkladne premyje éterom (100 ml). Kombinované filtráty sa sušia (MgSO4), ochladí sa v ladovom kúpeli a nasýti sa kyselinou chlorovodíkovou. Tento roztok sa odparí za redukovaného tlaku za zisku titulnej zlúčeniny (8,7 g, 90%) vo forme živice, δ (CDC13): 0,45 (2H,m), 0,72 (2H,m), 1,24 (lH,m), 2,70 (3H,t), 2,88 (3H,t), 2,88 (2H,m), 9,48 (2H,br s).
Príprava 169: 4-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-3-etyl-2-(1-metylimidazol-2-yl)metylpyrazol-5-karboxamid ···· ·· ···· • · ·
- 205
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (1,2 g, 6,25 mmol) sa pridá do roztoku titulných zlúčenín Prípravy 23 (1,6 g, 4,66 mmol) a 89 (1,2 g, 4,84 mmol), 1hydroxybenzotriazolu, hydrátu (960 mg, 6,2 mmol) a N-etyldiizopropylamínu (2,5 ml, 14,5 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) a Ν,Ν-dimetylformamidu (3 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Reakčná zmes sa riedi vodou (100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3x150 ml). Kombinované organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a odparia sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne, pri použití dichlórmetánuzmetanolu (95:5) ako elučného činidla, za zisku titulnej zlúčeniny (1,42 g, 2,55 mmol). δ (CDC13): 0,98-1,16 (6H,m), 1,52-1,70 (6H,m), 2,40 (2H,q), 2,55 (4H,m), 2,99-3,16 (6H,m), 3,72 (3H,s), 4,78 (2H,q), 5,30 (lH,br s), 5,44 (2H,s), 6,60 (lH,br s), 6,86 (1H,S), 7,00 (1H,S), 8,65 (lH,s), 8,82 (lH,s), 10,48 (lH,s). LRMS : m/z 574 (M+18)+.
Príprava 170: 5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-etyl-2-(i-metylimidazol-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin7-on
···· • · · · · ·
- 206 ·· ι · · « ·· ··
Titulná zlúčenina sa získa vo forme krémovej peny (62%) z titulnej zlúčeniny Prípravy 169, pri použití postupu podobného postupu opísanému v príklade 78. δ (CDC13): 1,00 (3H,t), 1,30 (3H,t), 2,40 (2H,q), 2,54 (4H,m), 3,06-3,20 (6H,m), 3,78 (3H,s), 4,75 (2H,q), 5,64 (2H,s), 6,84 (lH,s), 6,99 (lH,s), 8,61 (lH,s), 8,99 (lH,s), 10,66 (lH,s). LRMS: m/z 556 (M+l)+.
Biologická aktivita
Nasledujúca tabulka ilustruje in vitro aktivity rôznych zlúčenín podlá predkladaného vynálezu ako inhibítorov cGMP PDE5.
Tabulka
Príklad IC50 (nm)
10 10,1
11 10,0
18 8,9
43b 3,6
46 8,1
48 6,9
98 7,0
99 5,7
127 7,3
153 7,2
Bezpečnosť
Niekoiko zlúčenín podlá predkladaného vynálezu bolo testovaných na myšiach v dávkach až 3 mg/kg i.v. a na psoch v dávkach až 0,5 mg/kg p.o., a neboli pozorované žiadne nežiadúce účinky.

Claims (20)

1. Zlúčenina vzorca (IA) alebo (IB):
(IA) (IB) alebo ich farmaceutický alebo veterinárne prijateíné soli alebo farmaceutický alebo veterinárne prijateíné solváty každej skupiny , kde
R1 je ci“C3 alkyl volitelne substituovaný fenylom, Het alebo N-viazanou heterocyklickou skupinou vybranou z piperidinylu a morfolinylu; kde uvedená fenylová skupina je volitelne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny skladajúcej sa z nasledujúcich skupín: rV
Ci-C4 alk°xy; halogén; CH; CF3; OCF3; a C1-C4alkyl, kde uvedená C1-C4alkylová skupina je volitelne substituovaná C1-C4halogénalkylovou alebo C1-C4halogénalkoxylovou skupinou, ktoré môžu byt obidve substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu;
R2 je C-L-Cgalkyl;
R13 je OR3 alebo NR5R6;
R3 je Cj-Cgalkyl volitelne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: C3-C5cykloalkyl; OH; C1-C4alkoxy; benzyloxy; NR5R6;
• e • · · · · · • · · · · • · 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 · ·· ·· ·· ·
- 208 ···· ·· ···· ·· · • · • · • < · ··· ·· fenyl; furanyl; a pyridinyl; C3-Cgcykloalkyl; l-í^-C^alkyl)piperidinyl; tetrahydrofuranyl alebo tetrahydropyranyl; a kde C-^Cgalkylová a C1-C4alkoxylová skupina môžu byt volitelne zakončené halogénalkylovou skupinou, ako je CF3;
R4 je SO2NR7R8;
R5 a R6 sú každé nezávisle vybrané z H a C1-C4alkylu volitelne substituovaného C3-C5cykloalkylovou alebo alkoxylovou skupinou; alebo tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, azetidinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo morfolinylovú skupinu;
R7 a R8 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 4-R10-piperazinylovú skupinu volitelne substituovanú jednou alebo viacerými C1-C4alkylovými skupinami a volitelne vo forme 4-N-oxidu;
R10 je H; C1-C4alkyl volitelne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nasledujúcich skupín: OH; NR5R6; CONR5R6; fenyl volitelne substituovaný C1-C4alkoxyskupinou; benzodioxolyl; a benzodioxanyl; C3-C6alkenyl; pyridinyl alebo pyrimidinyl; a
Het je C-viazaná 6-členná heterocyklické skupina obsahujúca jeden alebo dva atómy dusíka, volitelne vo forme svojho N-oxidu, alebo c-viazaná 5-členná heterocyklické skupina obsahujúca dva alebo tri atómy dusíka, kde každá z uvedených heterocyklických skupín je volitelne substituovaná C1-C4alkylom; C1-C4alkoxyskupinou alebo NHR15, kde R15 je H, C1-C4alkyl alebo C1-C4alkanoyl a halogén je Br, Cl, F alebo I.
2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde kde R1 je C1-C2alkyl volitelne substituovaný Het; 2-(morfolin-4-yl)etyl alebo benzyl; R2 je C2-C4alkyl; R13 je OR2 3 alebo NR5R6; R3 je ci”C4··· ···· ··
- 209 > · · » · · ·· ·· alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z nasledujúcich skupín: cyklopropyl, cyklobutyl, OH, metoxy, etoxy, benzyloxy, NR5R6; fenyl; furan-3-yl; pyridin2-yl a pyridin-3-yl; cyklobutyl; l-metylpiperidin-4-yl; tetrahydrof urán- 3-yl alebo tetrahydropyran-4-yl; R5 a R6 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a C1-C4alkylu voliteľne substituovaného cyklopropylovou alebo metoxyskupinou, alebo tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, azetidinylovú, pyrolidinylovú alebo morfolinylovú skupinu; R7 a R8 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 4-R10-piperazinylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo viacerými metylovými skupinami a voliteľne vo forme 4-N-oxidu; R10 je H, C1~C3alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z nasledujúcich skupín: OH, NR5R6; CONR5R6; fenyl voliteľne substituovaný metoxyskupinou, benzodioxol-5-ylom a benzodioxan-2ylom; alyl; pyridin-2-yl; pyridin-4-yl alebo pyrimidin-2-yl; a Het je vybraný z nasledujúcich skupín: pyridin-2-yl; 1-oxidopyridin-2-yl; 2-metylpyridin-2-yl; 6-metoxypyridin-2-yl; pyridazin-3-yl; pyrimidin-2-yl a l-metylimidazol-2-yl.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R1 je C1-C2alkyl voliteľne substituovaný Het; 2-(morfolin-4-yl)etyl alebo benzyl;
R2 je C2-C4alkyl; R13 je OR3; R3 je C1~C4alkyl voliteľne monosubstituovaný skupinou vybranou z nasledujúcich skupín: cyklopropyl, cyklobutyl, OH, metoxy, etoxy, fenyl; furan-3-yl alebo pyridin-2-yl; cyklobutyl; tetrahydrofuran-3-yl alebo tetrahydropyran-4-yl; R7 a R8 tvoria, spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 4-R10-piperazinylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou alebo viacerými metylovými skupinami a voliteľne vo forme 4-N-oxidu; R10 je Cj-Cjalkyl voliteľne monosubstituovaný OH; a Het je vybraný z nasledujúcich skupín: pyridin-2-yl; l-oxidopyridin-2-yl; 6-metylpyridin-2-yl; 6-metoxypyridin-2-yl; pyridazin-3-yl; pyrimidin-2-yl a 1-metylimidazol-2-yl.
• · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · Α ·· ·· ·· ·
- 210 ···· ·· ···· ··
4. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3 vybraná zo skupiny zahŕňajúcej:
3-etyl-5-[2-(2-metoxy)-5-(4-metylpiperazin-ľylsulfonyl)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
3-etyl-5-[5-(4-etyl-4-oxidopiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxyetoxy)pyridin-3-yl]-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-(2-metoxyetoxy)-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyetoxy)pyridin-3-yl]-3-n-propyl-2-(pyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
(+)-3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2metoxy-1(R)-metyletoxy)pyridin-3-yl]-2-metyl-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on?
3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoxyl(R)-metyletoxy)pyridin-3-yl]-2-(6-metylpyridin-2-yl)metyl2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]3-etyl-2-(6-metoxypyridin-2-yl)metyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;
5-[2-i-butoxy-5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3yl]-2,3-dietyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; a
5-[2-etoxy—5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]3-etyl-2-[1-(pyridin-2-yl)etyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[ 4,3-d ] pyrimidin-7-on.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca (IA) alebo (IB) podľa ná···· ·· ····
- 211 roku 1, alebo jej farmaceutický prijateínú sol alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, spoločne s farmaceutický prijatelným riedidlom alebo nosičom.
6. Veterinárny prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca (IA) alebo (IB) podlá nároku 1, alebo jej veterinárne prijateľnú sol alebo jej veterinárne prijatelný solvát, spoločne s veterinárne prijateľným riedidlom alebo nosičom.
7. Zlúčenina vzorca (IA) alebo (IB) podlá nároku 1, alebo jej farmaceutický prijatelná sol alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, alebo farmaceutický prostriedok obsahujúci akúkoľvek z hore uvedených zlúčenín, na použitie ako liečivo u človeka.
8. Zlúčenina vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 1, alebo jej veterinárne prijatelná sol alebo jej veterinárne prijatelný solvát, alebo veterinárny prostriedok obsahujúci akúkoľvek z hore uvedených zlúčenín, na použitie ako liečivo u zvieraťa.
9. Použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jeho farmaceutický prijateľného solvátu na výrobu humánneho lieku na kuratívnu alebo profylaktickú liečbu stavov, pri ktorých je indikované podanie inhibítoru cGMP PDE5.
10. Použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) podlá nároku 1, alebo jej veterinárne prijateľnej soli alebo jeho veterinárne prijateľného solvátu na výrobu veterinárneho lieku na kuratívnu alebo profylaktickú liečbu stavov, pri ktorých je indikované podanie inhibítoru cGMP PDE5.
·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ··
- 212 • · • · · · • · · • · · · • · · ···· ·· ·· ·· • · • · · • · • · • · ·· ·
11. Použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) podlá nároku 1, alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jeho farmaceutický prijatelného solvátu na výrobu humánneho lieku na kuratívnu alebo profylaktickú liečbu erektívnej dysfunkcie u mužov (MED), sexuálnej dysfunkcie u žien (FSD), predčasného pôrodu, dysmenorey, benígnej hyperplázie prostaty (BPH), obštrukcie ústia močového mechúru, inkontinencie, stabilnej, nestabilnej a variabilnej (Prinzmetalovej) angíny pectoris, hypertenzie, plúcnej hypertenzie, hromadivého srdcového zlyhania, aterosklerózy, mŕtvice, ochorenia periférnych ciev, stavov súvisiacich so zníženou priechodnosťou ciev, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu alebo ochorení charakterizovaných poruchou črevovej motility.
12. Použitie zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) podlá nároku 1, alebo jej veterinárne prijatelnej soli alebo jeho veterinárne prijatelného solvátu na výrobu veterinárneho lieku na kuratívnu alebo profylaktickú liečbu erektívnej dysfunkcie u samcov (MED), sexuálnej dysfunkcie u samíc (FSD), predčasného pôrodu, dysmenorey, benígnej hyperplázie prostaty (BPH), obštrukcie ústia močového mechúru, inkontinencie, stabilnej, nestabilnej a variabilnej (Prinzmetalovej) angíny pectoris, hypertenzie, plúcnej hypertenzie, hromadivého srdcového zlyhania, aterosklerózy, mŕtvice, ochorenia periférnych ciev, stavov súvisiacich so zníženou priechodnosťou ciev, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu alebo ochorení charakterizovaných poruchou črevovej motility.
- 213
13. Zlúčenina vzorca (IIA) alebo (IIB):
SO,Y • · • · · · • · · • · · · • · · ···· ·· ·· • · · · • · · · • ··· · · ·· (IIA) (ΠΒ) • ·
- 214 ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • ··· · * · ·· · · · ♦ · ·· ·· · kde Y je halogén a R1, R2 a R13 sú rovnaké, ako boli defino vané v nároku 1.
14. Zlúčenina podía nároku 13, kde Y je chlór.
15. Zlúčenina vzorca (IVA) alebo (IVB):
OR’ 0 (IVA) (IVB) kde R3-, R2 a R3·3 sú rovnaké, ako boli definované v nároku 1.
16. Zlúčenina vzorca (VA) alebo (VB):
NH2 (VB) kde R1, R2 a R13 sú rovnaké, ako boli definované v nároku 1.
17. Zlúčenina vzorca (IXA) alebo (IXB):
(IXA) (IXB) • · ·
- 215 ·· ·· • · · • · • · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · 9 • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· · kde R1, R2, R4 a R13 sú rovnaké, ako boli definované v nároku 1.
18 vzorca (IA) alebo (1B):
R4 (IB) vyznačujúci sa tým, že obsahuje reakciu zlúčeniny vzorca (IIA) alebo (11B), v príslušnom poradí:
(ΠΑ) (ΠΒ) kde Y je halogén a R1, R2 vané hore v tomto nároku, a R13 sú rovnaké, ako boli definoso zlúčeninou vzorca (111):
R7R8NH (III) kde R7 a R8 sú rovnaké, ako boli definované hore v tomto nároku, po ktorej prípadne nasleduje príprava farmaceutický alebo veterinárne prijatelnej soli uvedenej zlúčeniny alebo farmaceutický alebo veterinárne prijatelného solvátu každej zlúčeniny.
- 216 ··
9· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · · · · · «· • · · · · · ··· · · · ····· · · · ···· ·· ·· ·· «· ·
19. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) podlá nároku 18, alebo farmaceutický alebo veterinárne prijatelnej soli uvedenej zlúčeniny alebo farmaceutický alebo veterinárne prijatelného solvátu každej zlúčeniny, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje cyklizáciu zlúčeniny vzorca (VA) alebo (VB), v príslušnom poradí:
kde R1, R2 a R13 sú rovnaké, ako boli definované hore pre vzorce (IA) a (IB) v nároku 18, za zisku zlúčenín vzorca (IVA) alebo (IVB):
(IVA) (IVB) ktoré môžu byt premenené na zlúčeniny vzorca (IIA) alebo (IIB) reakciou so zlúčeninou vzorca (III R7R8NH, kde R7 a R8 sú rovnaké, ako boli definované v nároku 18, kde uvedené zlúčeniny vzorca (IIA) alebo (IIB) môžu byt nakoniec premenené spôsobom podlá nároku 18 za zisku zlúčenín vzorca (IA) alebo (IB), a potom prípadne nasleduje príprava farmaceutický alebo veterinárne prijatelnej soli uvedenej zlúčeniny alebo farmaceutický alebo veterinárne prijatelného solvátu každej zlúčeniny.
·· ·· • · · · • · · · • · ···
- 217 ·· ·· k » · 4 • · 4 • · 4 ·· ·«
20. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IA) alebo (IB) podía nároku 18, alebo farmaceutický alebo veterinárne prijateínej soli uvedenej zlúčeniny alebo farmaceutický alebo veterinárne prijatelného solvátu každej zlúčeniny, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje cyklizáciu zlúčeniny vzorca (IXA) alebo (IXB), v príslušnom poradí:
SK1553-2000A 1998-04-20 1999-03-25 Pyrazolopyrimidínové inhibítory cgmp pde5 na použitie na liečbu sexuálnych dysfunkcií, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK15532000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9808315.7A GB9808315D0 (en) 1998-04-20 1998-04-20 Therapeutic agents
GBGB9814187.2A GB9814187D0 (en) 1998-06-30 1998-06-30 Therapeutic agents
PCT/IB1999/000519 WO1999054333A1 (en) 1998-04-20 1999-03-25 Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15532000A3 true SK15532000A3 (sk) 2001-12-03

Family

ID=26313490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1553-2000A SK15532000A3 (sk) 1998-04-20 1999-03-25 Pyrazolopyrimidínové inhibítory cgmp pde5 na použitie na liečbu sexuálnych dysfunkcií, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6251904B1 (sk)
EP (2) EP1073658B1 (sk)
JP (2) JP3721077B2 (sk)
KR (1) KR100449790B1 (sk)
CN (2) CN1229349C (sk)
AP (1) AP1022A (sk)
AR (2) AR015770A1 (sk)
AT (2) ATE247117T1 (sk)
AU (1) AU748352B2 (sk)
BG (1) BG104949A (sk)
BR (1) BR9909808A (sk)
CA (1) CA2329077C (sk)
CO (1) CO5271649A1 (sk)
DE (2) DE69926154T2 (sk)
DK (2) DK1371647T3 (sk)
DZ (1) DZ2773A1 (sk)
EA (1) EA200000969A1 (sk)
ES (2) ES2203078T3 (sk)
GT (1) GT199900053A (sk)
HR (1) HRP20000712A2 (sk)
HU (1) HUP0102543A3 (sk)
ID (1) ID27036A (sk)
IL (2) IL138907A0 (sk)
IS (1) IS5650A (sk)
MA (1) MA26622A1 (sk)
NO (1) NO20005255L (sk)
OA (1) OA11502A (sk)
PA (1) PA8470501A1 (sk)
PE (1) PE20000463A1 (sk)
PL (1) PL343794A1 (sk)
PT (2) PT1073658E (sk)
RS (1) RS50011B (sk)
SI (2) SI1371647T1 (sk)
SK (1) SK15532000A3 (sk)
TN (1) TNSN99073A1 (sk)
TR (1) TR200003039T2 (sk)
TW (1) TW593310B (sk)
UY (1) UY25484A1 (sk)
WO (1) WO1999054333A1 (sk)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299633B6 (cs) 1997-04-25 2008-09-24 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
TR200003039T2 (tr) * 1998-04-20 2001-01-22 Pfizer Inc. Seksüel fonksiyon bozukluklarının tedavisi için pirazolopirimidinon cGMP PDE5 inhibitörleri
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
JP3145364B2 (ja) 1999-06-04 2001-03-12 ザ・ヨルダニアン・フアーマシユーテイカル・エム・エフ・ジー・アンド・メデイカル・イクイツプメント・カンパニー・リミテツド 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
GB9923968D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
YU59100A (sh) * 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
EA200200240A1 (ru) * 1999-10-11 2002-10-31 Пфайзер Инк. 5-(2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-5-ГЕТЕРОЦИКЛИЛСУЛЬФОНИЛПИРИД-3-ИЛ)-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
US6350751B1 (en) 1999-10-11 2002-02-26 Pfizer Inc. Therapeutic agents
GB9924020D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
IL152925A (en) * 1999-10-21 2010-04-15 Pfizer Pharmaceutical preparations for the treatment of neurological disease containing an inhibitor of ring guanizine '3', 5 '- monophosphate phosphodiesterase 5 and one of gabapentin or pregabalin
TW200400821A (en) * 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
GB0000561D0 (en) * 2000-01-11 2000-03-01 Pfizer Ltd Treatment of diabetic ulcers
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
JP2004500425A (ja) * 2000-04-19 2004-01-08 リリー　アイコス　リミテッド　ライアビリティ　カンパニー パーキンソン病の処置に対する環状ｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用
US6667398B2 (en) * 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6809200B2 (en) * 2000-07-28 2004-10-26 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compounds and intermediates thereof
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6420557B1 (en) * 2000-07-28 2002-07-16 Pfizer Inc. Crystalline therapeutic agent
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
HUP0302982A3 (en) * 2000-07-28 2005-01-28 Pfizer Crystalline therapeutic agent
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
DE10058663A1 (de) * 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
GB0105893D0 (en) * 2001-03-09 2001-04-25 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6831074B2 (en) * 2001-03-16 2004-12-14 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
US20030073711A1 (en) * 2001-08-23 2003-04-17 Whitehead Clark M. Methods for treatment of scleroderma
WO2003042216A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
DE60237425D1 (de) * 2002-03-28 2010-10-07 Univerzita Palackeho V Olomouc PyrazoloÄ4,3-dÜpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Anwendung
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
DK1620437T3 (da) 2003-04-29 2009-08-24 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo-4,3-d-pyrimidiner, der er anvendelige til behandling af hypertension
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
US20050079548A1 (en) * 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
JP2007518788A (ja) 2004-01-22 2007-07-12 ファイザー・インク バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
EP1742950B1 (en) 2004-04-07 2008-12-17 Pfizer Limited Pyrazolo[4,3-d] pyrimidines
US20090227562A1 (en) * 2004-08-10 2009-09-10 Pfizer Inc. Combination of a Selective Noradrenaline Reuptake Unhibitor and a PDEV Inhibitor
EP1786428B1 (en) * 2004-08-17 2012-05-16 The Johns Hopkins University Pde5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications
WO2006100557A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2006113261A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
EA016037B1 (ru) 2005-04-19 2012-01-30 Никомед Гмбх Рофлумиласт для лечения лёгочной гипертензии
DK1881985T3 (da) 2005-05-12 2011-02-14 Pfizer Vandfrie krystalliske former af N-Y1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1H-pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-3-carbonyl¨methansulfonamid
AU2006282896A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
NL2000291C2 (nl) 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US9006258B2 (en) * 2006-12-05 2015-04-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Method of treating female sexual dysfunction with a PDE1 inhibitor
KR100989093B1 (ko) 2008-01-18 2010-10-25 한화제약주식회사 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2015009930A2 (en) 2013-07-17 2015-01-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
IN2014DE00281A (sk) * 2014-01-30 2015-08-07 Council Scient Ind Res
CN103922960B (zh) * 2014-04-16 2015-10-21 浙江中山化工集团股份有限公司 一种s-异丙甲草胺的合成方法
CN104402811A (zh) * 2014-11-11 2015-03-11 常州大学 一种合成二甲氨基吡啶甲酸的方法
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
LT3755703T (lt) 2018-02-20 2022-10-10 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamido dariniai ir susiję junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10829485B2 (en) 2018-04-06 2020-11-10 Black Belt Tx Ltd ATF6 inhibitors and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
EP4010338A1 (en) 2019-08-06 2022-06-15 Incyte Corporation Solid forms of an hpk1 inhibitor
US11590209B2 (en) 2020-01-21 2023-02-28 Palatin Technologies, Inc. Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871843A (en) 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
US4663326A (en) 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
PL322452A1 (en) 1995-03-10 1998-02-02 Sanofi Pharmaceuticals 6-arylpyrasole [3,4-d]pyrimidin-4-ones, preparations containing such compounds and methods of mking use of them
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
CZ299633B6 (cs) 1997-04-25 2008-09-24 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi
TR200003039T2 (tr) 1998-04-20 2001-01-22 Pfizer Inc. Seksüel fonksiyon bozukluklarının tedavisi için pirazolopirimidinon cGMP PDE5 inhibitörleri
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
EP1371647A2 (en) 2003-12-17
UY25484A1 (es) 1999-11-17
HUP0102543A3 (en) 2002-01-28
ES2203078T3 (es) 2004-04-01
ATE247117T1 (de) 2003-08-15
PT1371647E (pt) 2005-10-31
CN1495169A (zh) 2004-05-12
US6458951B2 (en) 2002-10-01
IL138907A0 (en) 2001-11-25
US20010039271A1 (en) 2001-11-08
CA2329077C (en) 2007-09-18
DZ2773A1 (fr) 2003-12-01
SI1073658T1 (en) 2003-12-31
AP1022A (en) 2001-11-14
AU748352B2 (en) 2002-06-06
JP3721077B2 (ja) 2005-11-30
GT199900053A (es) 2000-10-04
CA2329077A1 (en) 1999-10-28
NO20005255D0 (no) 2000-10-19
OA11502A (en) 2004-05-10
ES2242124T3 (es) 2005-11-01
PA8470501A1 (es) 2000-09-29
MA26622A1 (fr) 2004-12-20
PT1073658E (pt) 2003-12-31
BG104949A (en) 2001-06-29
EP1371647B1 (en) 2005-07-13
HK1064670A1 (en) 2005-02-04
IL138907A (en) 2007-08-19
PL343794A1 (en) 2001-09-10
CN1229349C (zh) 2005-11-30
JP2002512248A (ja) 2002-04-23
DE69910368T2 (de) 2004-03-25
CO5271649A1 (es) 2003-04-30
EA200000969A1 (ru) 2001-06-25
AU2742599A (en) 1999-11-08
HRP20000712A2 (en) 2001-06-30
TW593310B (en) 2004-06-21
RS50011B (sr) 2008-09-29
US6251904B1 (en) 2001-06-26
DE69926154D1 (de) 2005-08-18
KR100449790B1 (ko) 2004-09-22
DE69910368D1 (de) 2003-09-18
AP9901514A0 (en) 1999-06-30
DE69926154T2 (de) 2006-03-23
DK1371647T3 (da) 2005-10-17
EP1073658B1 (en) 2003-08-13
IS5650A (is) 2000-09-29
ATE299503T1 (de) 2005-07-15
TR200003039T2 (tr) 2001-01-22
EP1073658A1 (en) 2001-02-07
NO20005255L (no) 2000-12-19
SI1371647T1 (en) 2005-10-31
AR057934A2 (es) 2007-12-26
BR9909808A (pt) 2000-12-26
JP2004099620A (ja) 2004-04-02
CN1305478A (zh) 2001-07-25
EP1371647A3 (en) 2004-07-28
DK1073658T3 (da) 2003-12-08
ID27036A (id) 2001-02-22
YU63500A (sh) 2002-11-15
CN1134442C (zh) 2004-01-14
HUP0102543A2 (hu) 2001-11-28
TNSN99073A1 (fr) 2005-11-10
WO1999054333A1 (en) 1999-10-28
AR015770A1 (es) 2001-05-16
PE20000463A1 (es) 2000-05-26
KR20010042815A (ko) 2001-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15532000A3 (sk) Pyrazolopyrimidínové inhibítory cgmp pde5 na použitie na liečbu sexuálnych dysfunkcií, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
JP4036836B2 (ja) 性的機能障害治療用の５型サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ５）を阻害するピラゾロピリミジノン類中間体の製造方法
DE69925970T2 (de) Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 Inhibitoren zur Behandlung der sexuellen Dysfunktion
DE69911448T2 (de) Pyrazolopyrimidinone, cgmp pde5 inhibitoren, zur behandlung von sexuellen funktionsstörungen
US7268128B2 (en) 1,3,5-trisubstituted-5-phenyl and 5-pyridyl pyrazolopyrimidinone derivatives having PDE7 inhibiting action
US20050043325A1 (en) Novel pharmaceuticals
KR20020038941A (ko) 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온
SK4602002A3 (en) Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine derivatives, method for producing thereof and their use
CA2585557C (en) Pyrazolo[4,3-d] pyrimidine derivatives useful as pde-5 inhibitors
CZ20003882A3 (cs) Pyrazolpyrimidinové inhibitory CGMP PDE5 pro léčbu sexuálních dysfunkcí
MXPA00010388A (en) Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
UA72773C2 (en) Pyrazole [4,3-d] pyrimidine derivatives, a method for the preparation thereof, intermediary compounds, pharmaceutical and veterinary compositions