SK1402002A3

SK1402002A3 - Fluorene derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same

Info

Publication number: SK1402002A3
Application number: SK140-2002A
Authority: SK
Inventors: Wolfgang Stahle; Simon Goodman
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-08-07
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2002-06-04
Also published as: HK1049006A1; EP1208088A2; JP2003506439A; NO20020592D0; MXPA02001297A; AR025042A1; HUP0202464A2; CN1368962A; AU6828600A; NO20020592L; CZ2002298A3; BR0013083A; KR20020012631A; WO2001010841A3; CA2380981A1; DE19937394A1; WO2001010841A2; HUP0202464A3; ZA200201873B; PL353054A1

Description

Vynález sa týka derivátu fluorénu. obecného vzorca T

kde znamená.

R¹ skupinu OR⁷, NHR⁷ alebo NA ₂,

R² atóm H, CO-R⁷, CO-OR⁷ , CONHR⁷, CONA₂ alebo S0₂ R⁷,

R⁴, R⁵ vždy na sebe nezávisle atóm H, Hal, N02, NHR⁷, NA 2,

OR⁷, -CO-R⁷, SO3R⁷, SO2R⁷ alebo SR⁷,

R³ NH₂, -C(=NH)- NH₂, -NH-C(=NH)- NH₂, -C(=O)-N=C(NH₂)₂ alebo

N.

< t í\l ‘ m.

CH.

ktorá je nesubstituovaná alebo je ro.o no substituovaná.

-COA, -COOA, -OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo R^S-NH-,

R⁶ monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná Hal, A , -CO A’, OA', CN, COQA',CONH₂, NO₂, =NH alebo =0,

R⁷ atóm H, A, Ar alebo aralk,

A alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 15 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R⁸ a pričom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny sú poprípade nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry,

R⁸ Hal, N0₂, NHA', NA ₂ , OA', fenoxy, CO-A', S0₃ A',

CN, NHCOA', COOA', C0NA'₂ alebo SO₂A',

A’ atóm H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

A” alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ar monocyklickú alebo bicyklickú aromatickú skupinu majúcu O, 1, 2, 3, alebo 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a/alebo skupinou R⁸ ,

P * aralk araikylénovú skupinu s 7 až 14 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituované nebo je monosubstituované, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R⁸ a pričom jedna, dve alebo tri metylénové podiely sú poprípade nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry,

Hal atóm F, Cl, Br alebo J, m, n na sebe nezávisle 0, 1, 2, 3, alebo 4 a jeho fyziologicky prijateľných solí a solvátov.

Doterajší stav techniky

Iné vitconektínové antagonisty sú popísané v svetovom patentovom spise WO 97/24124. Bicyklické fibrinogénové antagonisty sú opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 96/18602.

Vynález je založený na objave nových zlúčenín, ktoré majú hodnotné vlastnosti, zvlášť vlastnosti, ktorých je možno využiť pre výrobu liečiv.

Zistilo sa, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli a solváty majú veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti pri dobrej znášanlivosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu predovšetkým inhibujú vzájomné pôsobenie a_vintegrínových receptorov s ligandmi. Zlúčeniny sú zvlášť účinné v prípade integrinov α_νβ₃ a a_v3s . Zlúčeniny sú veľmi zvlášť účinné ako adhézne receptorové antagonisty pre. σ._ν,β₃receptor. Toto pôsobenie sa môže doložiť napríklad spôsobom, • · r- f ktorý popísal J.W. Smith a kol. (J. Biol, Chem. 265, str.

11008 až 11013 a 12267 až 12271, 1990).

B. Felding-Habermann a D-A- Cheresh popisujú (Curr. Ópiu. Celí. B.iol. 5, str. 864, .1993) význam integrínov ako adhéznych receptorov pre rôzne javy a symptómy chorôb zvlášť so zretelom na receptor α_νβ3·

Závislosť výskytu angiogenézy na vzájomnom pôsobeniu vaskulárnych integrínov a extraceluláraych matricových proteínov popisujú P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994).

P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T,-Hu, G. Hlier a P,A. Cheresh (Celí 79, str. 1157 až 1164,

1994) popísali možnosť použitia inhibície tohto vzájomného pôsobenia a tým navodenia apoptózy (programované umieranie buniek) angiogénnych vaskulárnych buniek pôsobením cyklického peptidu.

Experimentálny dôkaz, že zlúčeniny podľa vynálezu tiež zabraňujú adhézii živých buniek na odpovedajúcich matricových proteínoch a podía toho tiež adhéziu nádorových buniek na matricových proteínoch, môže byť získaný testom adhézie na bunkách spôsobom, ktorý popísal Mitjans F. a kol. (J. Celí Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).

P.C.Brooks a kol, (J. Clin. Invest. 96, str, 1815 až 1822,

1995) popisuje antagonisty α_νβ3 k liečeniu rakoviny a k liečeniu nádorom vyvolaných angiogénnych porúch.

Je teda možno používať zlúčenín obecného vzorca I podía vynálezu ako liečebne účinných zlúčenín zvlášť k liečeniu .nádorových ochorení, osteoporózy, o.steolytiekých porúch a k potlačovaniu angiogenézy.

Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré blokujú interakciu receptorov integrínu a ligandov, ako napríklad fibrinogénu s fibrinogénovým receptorom (glykoproteín IlblIIa), inhibujú ako GPIIb/IIIa antagonisty rozptyl nádorových buniek metastázovaním. Je to dokladané nasledujúcimi poznatkami: nádorové bunky sa rozširujú z lokalizovaného nádoru do cievneho systému vytváraním mikroagregátov (mikrotrombov) interakciou nádorových buniek s krvnými doštičkami. Chránené v mikroagregátoch sú nádorové bunky zatienené a nie sú poznané bunkami imunitného systému. Tieto mikroagregáty sa môžu usadiť na stenách krvných ciev, čím uľahčia ďalšie prenikanie nádorových buniek do tkaniva. Nakoľko je vytváranie mikrotrombov sprostredkovávané fibrinogénovou väzbou k receptorom fibrinogénu na aktivované krvné doštičky, je možno považovať antagonisty GPIIb/IIIa za účinné inhibítory metastáz.

Vedia viazania fibrinogénov, fibronektínu a [lacuna] Willebrandova faktora na fibrinogénový receptor krvných doštičiek inhibujú zlúčeniny obecného vzorca I tiež viazanie ďalších adhezívnych proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín, na odpovedajúce receptory na povrchu rôznych bunečných typov. Inhibujú najmä tvorenie trombov krvných doštičiek a môže ich byť preto používané k liečeniu trombóz, apoplexie, srdcového infarktu, zápalov a artériosklerózy.

Vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu sa môžu doložiť spôsobmi popísanými v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 462960. Inhibicia fibrinogénovej väzby na fibrinogénový receptor sa môže doložiť spôsobmi popísanými v európskom patentovom spise číslo ΕΡ-Ά1-0 381033.

Inhibičný účinok agregácie trombocytov možno predviesť in vitro spôsobom., ktorý popísal Born (Náture 4832, str. 927 až 929, 1962).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je zhora charakterizovaná zlúčenina obecného vzorca I a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty ako liečiva.

Vynález sa ďalej týka uvedených liečiv ako inhibítorov pre liečenie porúch, ktoré sú založené na expresii a na patologickej funkcii α_νβ3 a α_νβ5 integrínových receptorov. Vynález sa tiež týka liečiv ako GPIIb/IIIa antagonistov pre liečenie trombóz, infarktu srdca, koronárnych ochorení srdca a artériosklerózy a liečiv ako or_v integrínových inhibítorov pre liečenie patologických angiogénnych chorôb, ako sú trombózy, infarkty srdca, koronárne ochorenia srdca, artérioskleróza, nádory, osteoporóza a reumatoidná artritída.

Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako účinné liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne zvlášť k profylaxii a/alebo k ošetrovaniu trombóz, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, osteolytických chorôb, ako je zvlášť osteoporóza, patologicky angiogénnych chorôb, ako sú napríklad zápaly, oftalmologických ochorení, diabetickej retinopatie, rohovkovej degenerácie, krátkozrakosti, očnej histoplazmózy, reumatickej artritídy, osteoartritidy, rubeotického glaukómu, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, aterosklerózy, lupienky, restenózy po angioplastike, vírusových infekcií, bakteriálnych infekcií, plesňových infekcii, akútneho zlyhania obličiek a pri podpore procesov hojenia rán a pri podpore liečivých procesov.

r r

Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako antimikrobiálne pôsobiace látky pri operáciách, pri ktorých sa používa biologického materiálu, implantátov, katétra alebo srdcových stimulátorov. Pritom tieto zlúčeniny pôsobia antiseptický. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity sa môže doložiť spôsobom, ktorý popísal P. Valerrtin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú zhora uvedený význam, alebo ich soli spočíva podľa vynálezu v tom, že

a) sa uvoľňuje zlúčenina obecného vzorca'I zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným, redukčným alebo .

hydrogenolyzačným činidlom, alebo, b) skupina symbolu R¹, R² a/alebo R³symbolu R¹, R² a/alebo R³ tak, že

i) sa prevádza aminoskupina na amidinačným činidlom, ii) hydrolyzuje sa ester, iii) prevádza sa hydroxyamidín sa prevádza na inú skupinu guanidinoskupinu reakciou s na amidín hydrogenáciou a/alebo sa zásada alebo kyselina obecného vzorca I prevádza na svoju soľ.

Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín obecného vzorce I, kde znamená R¹ hydroxylovú skupinu a R², R³, R⁴ , R⁵, m a n majú zhora uvedený význam a ich solí a solvátov, ktorý spočíva v tom, že sa zlúčenina obecného vzorca II

Γ f • ο

kde znamená R¹ 0-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R²R³, R⁴, R⁵, m a n majú zhora uvedený význam, hydrolyzuje a následne dekarboxyluj e.

Zlúčeniny obecného vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byť preto -v niekolkých stereoizomérnych formách. Vynález zahrnuje všetky tieto formy (napríklad D- a L-formy) a ich zmesi (napríklad DL-formy).

Zlúčeniny podlá vynálezu zahrnujú tiež tak zvané prodrogové deriváty, to znamená napríklad alkylovými alebo acylovými skupinami, cukry alebo oligopeptidy obmenené zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré sa v organizmu rýchlo štepia na účinné zlúčeniny podlá vynálezu.

Vynález zahrnuje tiež solváty zlúčenín obecného vzorca I Solvátmi sa mienia adičné zlúčeniny napríklad s vodou (hydráty) alebo .s alkoholmi, napríklad s metanolom alebo s etanolom.

Ac

BOC

CBz alebo

DCCI

DBU

Používané skratky majú nasledujúci význam: acetyl terc-butoxykarbonyl

Z benzyloxykarbonyl dicyklohexylkarbodiimid

1,8-diazahicyklo[5.4.0]undec-7-én r t

DMF	d imety1formami d
DOPA	(3, 4-dihydroxvfenyl·)alanin
DPFN	3.5 - d ime t y 1 p y r a z o 1 - i -'f o r mam i d í n i umn i t r á t
DMAP	dimetylaminopyridin
EDCI	N-etyl-N. N'- (dimetylaminopropyl)karbodiimid
Et	etyl
Fmoc	9-fluor eny1me tox y k a rbony1
HQBt	1-hyd.roxybenzo triazol
HONSu	N-hydr o x y s ukc in imi d
Me	metyl
mtb éter	metylterc-butyléter
Mtr	4-metoxy-2, 3, 6-triro.etylfenylsulfonyl
Np	neopentyl
OBn	benzylester
DBut	terc-butylester .
Oct	oktanoyl
OEt	etylester
OMe	metylester
Orn	ornitin
POA	•fenoxvacetyl
TBTU	0- (benzotriazol-l-yl) -N,· N,N,N-tetrametyl- ur ón i uíi i t et r af.1 u ór bor á t
TFA	trif l.uoroctová kyselina
pTSS sol	para-tolu énsu1ťónovej kyseliny
Trt	trityl (trifenylmetyl)
Z alebo	CBZ ben/zyloxykarbonyl

Všetky skupiny, ktoré sú obsiahnuté v zlúčenine viacej ako jednou môžu byť na sebe nezávisle rovnaké alebo odlišné.

Výhodnými sú zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré majú skupinu -(CH₂)_n -R³ v polohe 2 a skupinu - (CH₂) _m-CK (NHR²)-COR¹ v polohe 7 fluorénového kruhového systému.

e f

Alkylovou skupinou, je zvlášť skupina, metylová, etylová, propylová, .i zopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová, ďalej tiež pentylová, 1-, 2- alebo 3metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2, 2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová. 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- nebo 2etylbutylová, 1-etyl-l-metylpropylová, l-etyl-2-metylpropylová a 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylová, heptylová, oktylová, nonylová alebo decylová a tiež napríklad triflubrmekýlová alebo pentafluóretylová skupina.

Symbol A’ znamená s výhodou atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sekbutylovú alebo terc-butylovú, pentylovú alebo hexylovú.

Symbol A znamená s výhodou skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek-butylovú alebo terc-butylovú, pentylovú alebo hexylovú.

Cykloalkylovou skupinou je s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, adamantylová alebo 3-mentylová.

Alkylénovou skupinou je s výhodou skupina metylénová, etylénová, propyiénová, butylénová, pentylénová, s výhodou skupina hexylénová, heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová.

Symbol aralk znamená skupinu aralalkylénovú a s výhodou skupinu alkylénfenylovú a napríklad s výhodou skupinu benzylovú. alebo fenetylovú.

Predovšetkým znamená A skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo terc-butylovú.

e λ

Π

CO-A' znamená alkanoylovú alebo cykloalkanoylovú skupinu, a s výhodou je to skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, pentanoylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová, undekanoylová, dodekanoylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoylová, heptadekanoylová alebo oktadekanoylová skupina.

Ako výhodné substituenty R⁸ pre alkyl, Ar, cykloalkyl a aralk sa uvádzajú napríklad Hal, N0₂ , NH₂ , NHA , ako je metylaminoskupina, NA₂ , ako je napríklad dimetylaminoskupina, metoxyskupina, fenoxyskupina, acylová skupina, ako je napríklad skupina formylová alebo acetylová, CN, NHCOA’, ako je napríklad acetamidoskupina, COOA’, ako je napríklad COOH alebo metoxykarbonylová skupina. CDNA*₂ alebo SO₂A’, zvlášť napríklad atóm fluóru, chlóru, hydroxylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, aminoskupina, dimetalaminoskupina, metyltioskupina, skupina metylsulfinylová, metylsulfonylová alebo fenylsulfonylová skupina.

V skupine alkylovej, alkylénovej a cykloalkylovej môžu byť jedna, dve alebo tri metylénové podiely nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry.

Ar-CO znamená skupinu aroylovú a s výhodou benzoylovú alebo naftoylovú skupinu.

I

Ar znamená nesubstituovaná, s výhodou, ak naznačené monosubstituovanú skupinu fenylovú, zvlášť s výhodou skupinu fenylovú, 0-, m- alebo p-tolylovú, 0-, m- alebo p-etyl fenylovú, o-, m- alebo p-propylfenylovú, 0-, m- alebo p-izopropylfenylovú, 0-, m- alebo p-terc-butylfenylovú, o-, κιalebo p-kyanofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, malebo p-etoxyfenylovú, 0-, m- alebo p-fluórfenylovú, 0-, m r r alebo p-brómfenylovú, ο-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, malebo p-metyltiofenylovú, o-, m- alebo p-metylsulfinylfenylovú, o-, ra- alebo p-raetylsulfonylfenylovú, o-, ra- alebo paminofenylovú, o-, m- alebo p-metylaminofenylovú, o-, m- alebo p-dimetylaminofenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, ďalej s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-difluórfenylovou, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú,

2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dibrómfenylovú, 2chlór-3-raetylfenylovú, 2-chlór-4-metvlfenylovú, 2-chlór-5metylfenylovú, 2-chlór-6-metylfenylovú, 2-metyl-3chlórfenylovú, 2-raetyl-4-chlórfenylovú, 2-raetyl-5-chlórfenylovú, 2-metyl-6-chlórfenylovú, 3-chlór-4-Tnetylfenylovú, 3chlór-5-raetylf enylovú, 3-metyl-4-chlórf enylovú, 2-bróm-3metylfenylovú, 2-bróm-4-metylfenylovú, 2-bróm-5-metylfenylovú,

2- bróm-6-raetylfenylovú, 2-metyl-3-brómfenylovú, 2-metyl-4brómfenylovú, 2-metyl-5-brómfenylovú, 2-metyl-6-brómfenylovú,

3- bróm-4-iaetylfenylovú, 3-bróra-5-metylfenylovú, 3-raetyl-4brómfenylovú, 2,4-, 2,5-dinitrofenylovú, 2,5-, 3,4diraetoxyfenylovú, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- alebo 3,4,5trichlórfenylovú, 2,4,6-triterc-butylfenylovú, 2,5dimetylfenylovú, p-jódfenylovú, 4-fluór-3-chlórfenylovú, 4fluór-3,5-dimetylfenylovú, 2-fluór-4-brómfenylovú, 2,5difluór-4-brómfenylovú, 2,4-dichlór-5-metylfenylovú, 3-bróm-6metoxyfenylovú, 3-chlór-6-metoxyfenylovú, 2-metoxy-5rae tyl fenylovú, 2,4,6-triizopropyl-fenylovú, naftylovú, 1,3benzodioxol-5-ylovú, 1,4-benzodioxán-6-ylovú, benzotiadiazol5-ylovú alebo benzoxadiazol-5-ylovú skupinu.

Ar znamená ďalej s výhodou skupinu 2- alebo 3-furylovú, 2alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrrolylovú, 1-, 2-, 4alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyriraid.inylovú, ďalej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4triazol-1-, -3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú,

1.2.3- o-xadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo 5-ylovú, 1, 3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3alebo -5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4H-tiopyranylovú,

3- alebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-, 2-, 4 alebo 5-benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzaxazolylovú, 3-, 4-, 5, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinylovú alebo 2-,

4- , 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú skupinu.

Symbol R⁶ znamená monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, s výhodou skupinu 2- alebo 3— furylovú,

2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrrolylovú, 1-, 2-, 4alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4alebo 5-oxazolvlovú, 3-, 4- alebo 5-isoxazolylovú, 2-, 4alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4triazol-1-, -3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú,

1.2.3- oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo 5- vLovú, 1, 3, 4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol3- alebo -5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-,

4- , 5- alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4Htiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolvlovú,

1-, 7.-, 4- alebo 5-benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo

7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú,

3- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo

7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú,

4- , 5-, 6- alebo 7-benz-2.1,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-,

6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8izochinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, Ί- alebo 8-chinolinylovú alebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú skupinu.

Heterocyklické skupiny môžu byť tiež poprípade čiastočne alebo plne hydrogenované.

Symbol R⁵ tak znamená napríklad tiež skupinu 2,3-dihydro2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, 2, 5-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-furylovú, 1,3-dioxolán-4ylovú, tetrahydro-2- alebo -3-tienylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrrolylovú, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4alebo -5-pyrrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2, -3-, -4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú,

1,2,3, 4—tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú,

1,3-dioxán-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolylovú, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolylovú skupinu.

Heterocyklické jadra, môžu byť tiež monosubstituované, disubstituované alebo trisubstituované Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂ , NO₂ , =NH alebo =0.

Symbol R⁶ znamená zvlášť výhodne skupinu lH-imidazol-2vlovú, 4_f5-dihydro-lH-imidazol-2-ylovú, 5-oxo-4,5-dihydro-lHimidazol-2-ylovú, tiazoi-2-ylovú, lH-benzimidazol-2-ylovú, 2Hpyrazol-2-ylovú, lH-tetrazol-5-ylovú, 2-iminoimidazolidín-4όη-5-ylovú, 1-alkyl-l,5-dihydroimidazol-4-ón-2-ylovú, pyridín2-ylovú, pyrimidín-2-ylovú alebo 1,4, 5,6-tetrahydropyrimidín2-ylovú skupinu.

Symbol R¹ znamená zvlášť napríklad hydroxylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, skupinu NH₂ , NHMe, NHEt, NMe alebo NET. Predovšetkým R¹ znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu OEt·

Symbol R¹ znamená s výhodou napríklad atóm vodíka, skupir acetylovú, propionylovú, aminokarbonylovú, N.N-dimetylaminokarbonylovú, alkoxykarbonylovu, ako je napríklad skupina pentyloxykarbonylová, skupinu alkylsulfonylovú, ako je napríklad skupina metylsulfonylová, etylsulfonvlová, propylsulfonylová, butylsulfonylová, izobutylsuifonylová, 2,2-dimetylpropylsulfonylová, fenylsulfonylová alebo benzylsulfonylová skupina. Symbol R² znamená predovšetkým skupinu 2,2-dimetylpro poxykarbonylovú alebo butylsulfonylovú.

Symbol R³ znamená s výhodou napríklad skupinu H₂N-C(=NH), H₂N -C(=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylaminoskupinu, 4,5-dihydro-lH-i midazol-2-ylaminoskupinu, 5-oxo-4, 5-dihydro-lH-i.midazol-2-yla minoskupinu, lH-benzimidazol-2-ylaminoskupinu, 2H-pyrazol-2ylaminoskupinu, 2-iminoimidazolidín-4-ón-5-ylaminoskupinu, 1metyl-1,5-dihydroimidazol-4-ón-2-ylaminoskupinu, pyridín-2ylaminoskupinu, pyrimidín-2-yl·aminoskupinu alebo 1,4,5,6t e t r a hyd r op yr imi d í n-2-y1amino s kupinu.

Symbol R⁴ a R⁵ znamená celkom predovšetkým atóm vodíka.

* r * e k

Vynález sa týka zvlášť zlúčenín obecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má zhora uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín obecného vzorca 1 sú nasledujúce zlúčeniny dielčich vzorcov la až Ih, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený u obecného vzorca I, pričom znamená v obecnom vzorci la) R¹ OH;

lb) R¹ OH a

R² CO-OR⁷ alebo SO₂R⁷;

lc) R¹ OH a

R² CO-OR⁷ alebo SO₂R⁷

R³ skupinu H₂N-C(=NH), H₂N -C(=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylaminoskupinu, 4. 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminoskupi nu, 5-OXO-4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminosku.pinu , lH-benzimidazol-2-ylaminoskupinu, 2H-pyrazoI-2-ylami noskupinu, 2-iminoimidazolidín-4-ón-5-ylaminoskupinu 1-metyl-l,5-dihydroimidazol-4-ón-2-ylaminoskupinu , pyridín-2-ylaminoskupinu, pyrimidín-2-ylaminoskupinu alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-2-ylaminoskupinu;

ld) m 1;

le) m la

R¹ OH;

lf) R¹ OH a

R² CO-OR⁷ alebo SO₂R⁷ a m 1;

lg) R¹ OH a

R² CO-OR⁷ alebo SO₂R⁷ ,

R⁷ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, m 1:

Ih) R¹ OH a

R² CO-OR⁷ alebo SO₂R⁷

R⁷ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R³ skupinu H₂N-C(=NH), H₂N -C(=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylaminoskupinu, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylaminoskupinu, 5-OXO-4, 5-dib.ydro-lH-imidazol-2-ylaminoskupin.u ,

1H-benzimidazol-2-ylaminoskupinu, 2H-pyrazol-2-ylaminoskupinu, 2-iminoimidazolidín-4-ón-5-ylaminoskupinu, 1-metyl-l,5-dihydroimidazol-4-ón-2-ylaminoskupinu , pyridín-2-ylaminoskupinu, pyrimidín-2-ylaminoskupinu alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-2-ylaminoskupinu;

R⁴, R⁵ atóm H, m la n 2, 3 alebo 4;

a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.

Zlúčeniny obecného vzorca I a východzie látky pre ich prípravu sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môže tiež používať o sebe známych, tu bližšie nepopisovaných variant.

Východzie látky sa môžu poprípade vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, lež sa reakčnej zmesi ihneď používa pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I.

Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu získať tiež tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou zvlášť hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.

Pre solvolýzu alebo pre hydrogenolýzu. sú ako východzie látky vhodné zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré majú namiesto jednej alebo niekolkých voľných aminoskupin a/alebo hydroxylových skupín odpovedajúcich chránenej aminoskupine a/alebo hydroxylovej skupine, s výhodou zlúčeniny, ktoré majú skupinu chrániacu aminoskupinu namiesto atómu vodíka viazaného na atóm. dusíka, zvlášť zlúčeniny, ktoré majú skupinu R’-N, kde znamená R' skupinu chrániacu aminoskupinu namiesto skupiny HN a/alebo zlúčeniny, ktoré majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu namiesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny, napríklad zlúčeniny, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I, avšak majú skupinu -COOR , kde znamená R skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu namiesto skupiny -COOH.

Výhodnými sú tiež oxadiazolové deriváty, ktoré sa môžu prevádzať na odpovedajúce amidinozlúčeniny.

Amidinoskupina sa môže uvoľňovať zo svojich oxadiazolových derivátov napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad Raneyova niklu). Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú nižšie uvedené rozpúšťadlá, zvlášť alkoholy ako je metanol alebo etanol, organické kyseliny, ako je kyselina octová alebo propiónová alebo ich zmesi. Spravidla sa hydrogenolýza prevádza pri teplote približne 0 až 100 °C a za tlaku 0,1 až 20 MPA, s výhodou pri teplote 20 až 30 °C a za tlaku 0,1 až 2 MPA.

Zavedenie oxadiazolovej skupiny je možné, napríklad reakciou kyanozlúčenín s hydroxylamínom a reakciou s fosgénom, s dialkylkarbonátom [sic], s estermi chlórmravčej kyseliny, s N,N’-karbonyldiimidazolom alebo s acetanhydridom.

r c »5 f r r r c t- u. f e r

....... hJe tiež možné, že v molekule východzej látky je niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu sa vo vela prípadoch selektívne odštepovať.

Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je obecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné k ochrane (k blokovaniu) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly prevedená. Typické pre také skupiny sú zvlášť nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Keďže sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka a zvlášť s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina” je tu vždy mienený v najširšom slova zmysle. Zahrnuje acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako zvlášť skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylovej. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina métoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, tercbutoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (’’karbobenzoxy-CBZ) , 4-metoxybenzyloxykarbonylová (MOZ), alebo 9-fluórenylmetoxykarbonylová (Fmoc) skupina; a arylsulfonylové ako skupina 4-metoxy-2,3, 620 trimetylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej tiež CBZ, Fmoc, skupina benzylová, formylová a acetylová skupina.

Odštepovanie skupiny chrániacej aminoskupinu sa darí podlá použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo ptoluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, ale nie však vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. V úvahu môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyseliny trifluóroctovej sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel a kyseliny chloristej vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota pre odštepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota miestnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad s výhodou odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne, alebo použitím približne 3 až 5n kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C, skupina FMOC sa môže odštepovať 5 až 50% roztokom sekundárnych amínov, napríklad dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, s výhodou na nosiči, ako na uhli). Ako rozpúšťadlo sa hodia zhora uvedené rozpúšťadlá, zvlášť napríklad alkoholy ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla prevádza pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, s výhodou pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10% paládiu na uhlí v metanole alebo amóniumformiátom (namiesto vodíkom) v prítomnosti paládia na uhlí v systéme metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 °C.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén: chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán: alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol: étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán: glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter . (diglyme) : ketóny ako acetón alebo butanón: amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF): nitrily ako acetonitril: suifoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO): sírouhlík: organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová: nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén: estery ako etylacetát: voda alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Je tiež možné skupiny symbolu R¹ , R² a/alebo R³ prevádzať na iné skupiny symbolu R¹, R² a/alebo R³. Zvlášť sa ester karboxylovej kyseliny môže prevádzať na karboxylovú kyselinu.

Je teda. možné hydroiyzovať ester obecného vzorca I. Vhodne sa taká operácia prevádza solvolýzou alebo hydrogenolýzou, ako zhora uvedené, napríklad za použitia hydroxidu sodného alebo draselného v systéme dioxán/voda pri teplote 0 až 60 °C, s výhodou 10 až 40 °C.

Konverzia kyanoskupiny na amidinoskupinu sa prevádza napríklad reakciou s hydroxylamínom a následnou redukciou Nhydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátora napríklad paládia na uhlí.

Je tiež možné nahradzovať bežnú skupinu, chrániacu aminoskupinu vodíkom odstraňovaním chrániacej skupiny, ako zhora popísané, solvolýzou alebo hydrogenolýzou alebo uvoľňovaním, aminoskupiny chránenej bežnou chrániacou skupinou solvolýzou alebo hydrogenolýzou.

Pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I, kde znamená R³skupinu H₂N-C(=NH)-NH-, sa môže odpovedajúca aminozlúčenina spracovávať amidinačným činidlom. Ako výhodné amidinačné činidlo sa uvádza l-amidino-3,5-dimetylpvrazol (DPFN), ktorého sa používa zvlášť v podobe jeho nitrátu. Spracovanie sa s výhodou prevádza za prísady zásady, ako je trietylamín alebo etyldiizopropylara.ín, v inertnom rozpúšťadle alebo v rozpúšťadlovej zmesi napríklad v zmesi vody a dioxánu, pri teplote 0 až 120 °C, s výhodou 60 až 120 °C.

Pre prípravu amidínu obecného vzorca I (kde znamená R³skupinu -C(=NH)-NH₂ , sa môže amoniak adovať na nitril obecného vzorca I (R³ znamená skupinu CN) . .Adícia sa s výhodou prevádza niekolkostupňovo o sebe známym, spôsobom: a) prevedie sa nitril pôsobením sírovodíku na tioamid, ktorý sa prevádza alkvlačným činidlom, napríklad metyljodidom na odpovedajúci Salkylimidotioester, ktorý sa ako taký necháva reagovať s amoniakom za získania amidínu, b) prevádza sa nitril pôsobením r * alkoholu, napríklad etanolu v prítomnosti chlorovodíku na odpovedajúci imidoester, ktorý sa spracováva amoniakom alebo c) necháva sa reagovať nitril s lítiumbis(trimetylsilyl)amidom a získaný produkt sa následne hydrolyzu.je.

Volné aminoskupiny sa môžu ďalej acylovať o sebe známym spôsobom za použitia chloridu alebo anhydridu kyseliny alebo sa môžu alkylovať nesubstituovaným alebo substituovaným aikylhalogenidom, s výhodou v inertnom rozpúšťadle, ako sú dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, a/alebo v prítomnosti zásady, ako sú trietylamín alebo pyridín, pri teplote -60 až 30 ’C.

Zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom, rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môže sa používať anorganických kyselín, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumárová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosul fóliová a naftaléndisuilfónová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môže používať k izolácii a./ alebo k čisteniu e r zlúčenín obecného vzorca I.

Na druhej strane sa zlúčeniny obecného vzorca I môžu prevádzať na svoje fyziologicky prijatelné kovové alebo amóniové soli reakciou so zásadou. Ako možné soli sa uvádzajú zvlášť soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimetylamóniové, dietylamóniové, diizopropylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové alebo diizopropylamóniové, cyk1ohexylamóniové, dicyklohexylamóniové, dibenzyletyléndiamóniové, ďalej napríklad soli s arginínom alebo s lyzrnom.

Zlúčeniny obecného vzorca I môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu byť preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Poprípade sa získané racemáty môžu o sebe známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje enantioméry. S výhodou sa vytvárajú diastereoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečne alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónovej kyseliny, ako je kyselina β-gáforsulfónová. Výhodné je tiež delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycinom) : ako elučné činidlo je vhodná napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82 : 15 : 3.

Je taktiež možné získať opticky aktívne zlúčeniny obecného vzorca I spôsobmi zhora popísanými za použitia východzích látok, ktoré sú už opticky aktívne.

Vynález sa. ďalej týka použitie zlúčenín obecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí pre výrobu farmaceutických prostriedkov zvlášť nechemickým. spôsobom. Za týmto účelom sa prevádzajú na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, polopevným alebo kvapalným nosičom alebo excipientom a poprípade v kombinácii s ešte jednou alebo s niekolkými ďalšími účinnými látkami.

Vynález sa preto tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jedno liečivo obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli a poprípade nosiča a/alebo excipientov a poprípade ďalšie účinné látky.

Tieto prostriedky sa môžu používať v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú v úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie alebo pre podávanie vo forme inhalčných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami obecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodí zvlášť tablety, pilulky, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo pudry. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získaných lyofilizátov sa môže napríklad používať pre prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Pre podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacom plyne alebo vo zmesi hnacích plynov (ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlorované uhľovodíky). V takom prípade sa pritom používa účinnej látky v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologicky kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať za použitia o sebe známych zariadení k tomuto účelu.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín obecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov pre výrobu liečiv pre liečenie chorôb, ktoré sú založené na expresii a na patologickej funkcii (Χνββ a α_νβ5 integrínových receptorov.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín obecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov pre výrobu liečiv pre liečenie patologicky angiogénnych chorôb, trombóz, srdcového infarktu, koronárneho ochorenia srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, reumatickej a artritídy restenózy a diabetickej retinopatie.

Zlúčenín obecného vzorce I podía vynálezu sa spravidla používa v dávkach podobných ako obchodne známe prostriedky, zvlášť obdobne ako obchodne dostupné integrínové inhibítory ale zvlášť ako podľa amerického patentového spisu číslo US-A-4 472305, s výhodou v dávke približne 0,05 až 500 mg, zvlášť 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí na najrôznejších faktoroch, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaviu, strave, na okamihu a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.

Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického prevedenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického prevedenia znamená:

Poprípade sa pridáva voda, poprípade podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, prevádza oddelenie organickej fázy a jej vysušenie síranom sodným, a odparenie a čistenie zvyšku chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou.

Hmotová spektrometria (MS):

EI (elektrónový ráz-ionizácie)M⁺

FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)⁺

EM/MS (elektrónový sprej MS) (M+H)⁺

Uvádzané hodnoty Rf sú stanovené chromatografiou v tenkej vrstve za použitia TLC filmov, silikagélu 60 F254.

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1

3-{7- [2- (4, 5-Dih.ydro-lH-imidazol-2-ylani.ino) etyl]-9H-fluorén-2yl} -2- (2,2-dimetylpropoxykarbonylainino) propionová kyseliny

Roztok 19,8 g 2, 7-di(brómmetyl)fluorénu, 16,3 g dietyl-2(2,2-dimetylpropoxykarbonylamino)malonátu a 15,6 g uhličitanu »

-- t 9 » <* r t 9

- f P r .b_r ·, draselného v 300 ml acetonitrilu sa mieša po dobu štyroch hodín pri teplote 90 °C a po dobu 16 hodín pri teplote miestnosti. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa surový produkt chromatografuje na silikagéle (petroleuméter/dichlórmetán 4:1). Získa sa 5,1 g dietyl-2-(7bróimnetyl-9H-fluorén-2-ylmetyl) -2- (2,2dimetylpropoxykarbonylamino)malonátu (ÄB)o hodnote Rf 0,45.

Roztok 5,1 g ”AB a 0,8 g kyanidu sodného v 30 ml dimetylformamidu sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 90 °C. Obvyklým spracovaním sa získa 4,1 g dietyl-2-(7kyanometyl-9H-fluorén-2-yl-metyl)-2-(2, 2dimethlpropoxykarbonylamino)malonátu (AC”) o hodnote Rf 0,18 (petroleuméter/etylacetát 4 : 1).

Roztok 4,1 g AC v 50 ml metanolu a 4,6 ml ľadovej kyseliny octovej sa spracováva 1,05 g chloridu kobaltnatého,

3,06 g bórnydridu sodného [sic] sa pridá za miešania a chladenia a zmes sa následne mieša po dobu 16 hodín.

Spracuje sa zvyčajným spôsobom a chromatografuje sa na silikagéle (etylacetát/metanol 4:1). Tak sa získa 2,0 g dietyl-2-(7-aminoetyl-9H-fluorén-2~ylmetyl)-2-(2,2dimetylpropoxykarbonylamino)malonátu (AD) o hodnote Rf 0,14 (metanol) .

Roztok 0,6 g AD, 1 g 2-(3,5-dimetylpyrazolyl)-4,5dihydroimidazolu a 1 ml trietylamínu v 30 ml dimetylformamidu sa mieša po dobu 16 hodín pri teplote 100 °C. Po odstránení rozpúšťadla a čistení chromatografiou HPLC, sa získa 220 mg dietyl-2-{7-[2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)etyl]-9Hfluorén-2-ylmetyl}-2-(2,2-dimetylpropoxykarbonylamino)malonátu (AE)o hodnote Rf 0,69 (etylacetát/metanol 1:1).

Roztok 0,22 g ÄE a 50 mg hydroxidu. draselného v 20 ml etylénglykolmonoetyléteru sa mieša po dobu štyroch dni pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v 20 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 5 ml acetonitrilu a mieša sa po dobu dvoch dní pri teplote 100°C. Po odstránení rozpúšťadla a čistení chromatografiou HPLC, sa získa 100 mg 3-(7-[2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)etyl] 9H-fluorén-2-yl}-2-(2,2dimetylpropoxykarbonylamino)propiónovej kyseliny.

ES/MS 479,3.

Nasledujúce zlúčeniny sa získajú obdobným spôsobom:

3-{7- [2- (b.enziinidazol-2-ylamino) etyl]-9H-fluorén-2-yl) }-2(2, 2-dimetylpropoxykarboľiylamino) propiónová kyselina,

EM/MS 527;

3-{7-[2-(4, 5-dihydro-lH-imidazo1-2-ylamino)etyl]-9H-fluorén-2 yl}-2-butylsulfonamidopropiónová kyselina;

3- {7- [2- (benzimidazol-2-ylamino) etyl] -9H-f lu.orén-2-yl} -2-butylsulfonamidopropiónová kyselina.

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.

Príklad. A

In j e kčn é ampu1ky

Roztok 100 g účinnej látky obecného vzorca I a 5 g ainátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky obecného vzorca I s 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok i g' účinnej látky obecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením.

Tohto roztoku sa môže používať napríklad ako očných kvapiek.

Príklad D

Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky obecného vzorca I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E

Tablety

Zmes 1 kg účinnej látky obecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje o sebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky obecného vzorca I.

Príklad F

Potiahnuté tablety

Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa o sebe známym spôsobom potiahnú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly

Plní sa 2 kg účinnej látky obecného vzorca I do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg r f t> f r · f p p f ŕ n účinnej látky obecného vzorca I.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky obecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I

Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým, mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosu. Každý strik (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyslová využitelnosť

Derivát fluorénu je vhodný pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre liečenie chorôb, ktoré sú založené na expresii a na patologickej funkcii α_νβ₃ a α_νβδ integrínových receptorov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát fluorénu obecného vzorca I cn

PPM -0λ kde znamená

R¹ skupinu OR⁷, NHR⁷ alebo NA 2,

R² atóm H, CO-R⁷, CO-OR⁷ , CONHR⁷, CONA2 alebo S0₂ R⁷,

R⁴, R⁵ vždy na sebe nezávisle atóm H, Hal, N02, NHR⁷, NA ”2,

OR⁷, -CO-R⁷, SO3R⁷, SO2R⁷ alebo SR⁷,

R³ NH₂, -C(=NH)- NH₂, -NH-C(=NH)- NH_2z -C{=O)-N=C(NH₂)₂ alebo «•“S λ' «

Ghktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná

Λ Γ

-COA, -coqa,

-OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo R^S-NH-,

R^s monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka,· kyslíka a/alebo síry, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná Hal, A , -CO A', OA', CN, COOA',CONH₂, N0₂, =NH alebo =0, atóm H, A, Ar alebo aralk,

A alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 15 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R⁸ a pričom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny sú poprípade nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry,

R^s Hal, NO₂, NHA’, NA ₂ , OA’, fenoxy, CO-A’, S0₃ A',

CN, NHCOA', COOA’/ C0NA’₂ alebo SO₂A’,

A' atóm H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

A” alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ar monocyklickú alebo bicyklickú atomatickú skupinu majúcu 0, 1, 2, 3, alebo 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a/alebo skupinou R^s , t- r aralk aralkylénovú skupinu s 7 až 14 atómami uhlíka., ktorá je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R⁸ a pričom jedna, dve alebo tri metylénové podiely sú poprípade nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry,

Hal atóm F, Cl, Br alebo J, m, n na sebe nezávisle 0, 1, 2, 3, alebo 4.

a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty.
2. Enantioméry alebo diastereoméry zlúčenín obecného vzorca I podlá nároku 1.
3. Derivát fiuorénu obecného vzorca I podľa nároku 1 zo súboru zahrnujúceho

a) 3-{7-[2-(4,5-dihydro-lH-iraidazol-2-ylamino)etyl]-9Hfluorén-2-yl}-2-(2,2-dimetylpropoxykarbonylamino)pro piónovú kyselinu,

b) 3-{7-[2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)etyl]-9Hfluorén-2-yl}-2-butylsulfonamidopropiónovú kyselinu a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
4. Spôsob prípravy derivátu fiuorénu obecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam alebo jeho solí podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že

a) sa uvoľňuje zlúčenina obecného vzorca I zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným, redukčným alebo hydrogenolyzačným činidlom alebo, .?0

b) skupina symbolu P? , R² a/alebo R³ sa prevádza na inú skupinu symbolu R¹, R² a/alebo R³ tak, že

i) sa prevádza aminoskupina na guanidinoskupinu reakciou s amidinačným činidlom, ii) hydrolyzuje sa ester, iii) prevádza sa hydroxyamidín na amidin hydrogenáciou, a/alebo sa zásada alebo kyselina obecného vzorca I prevádza na svoju soľ.
5. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená R¹ hydroxylovú skupinu a R², R³, R⁴, R⁵ m a n majú v nároku 1 uvedený význam a ich solí a solvátov , vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina obecného vzorca II kde znamená R¹ 0-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R², R³, R⁴ , R⁵, m a n majú v nároku 1 uvedený význam, hydrolyzuje a následne dekarboxyluj e.
6. Zlúčeniny obecného vzorca I podlá nároku 1 až 3 alebo ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty ako liečiva.
7. Liečivo podía nároku 6 ako inhibítor pre Liečenie porúch, ktoré sú založené na expresii a na patologickej funkcii oc_vp3 a cyps integrínových receptorov.
8. Liečivo podľa nároku 6 ako antagonista GPIIb/IIIa pre liečenie trombóz, srdcového infarktu, koronárneho ochorenia srdca a artériosklerózy.
9. Liečivo podlá nároku 7 ako inhibítor a_v integrínových receptorov k liečeniu patologicky angiogénnych chorôb, trombóz, srdcového infarktu, koronárneho ochorenia srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy a reumatickej artritídy.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku aspoň jedno liečivo podlá nároku 7 až 9 a poprípade nosič a/alebo excipienty a poprípade ďalšie účinné zlúčeniny.
11. Použitie zlúčenín podlá nároku 1 až 3 a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov pre výrobu liečiv pre liečenie porúch, ktoré sú založené na expresii a na patologickej funkcii α_νβ3 a a_v3s integrínových receptorov.
12. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 až 3 a/ alebo ich fyziologicky prijateľných soli a solvátov pre výrobu liečiv pre liečenie patologicky angiogénnych chorôb, trombóz, srdcového infarktu, koronárneho ochorenia srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, reumatickej artritídy, restenózy a diabetickej retinopatie.