JP2003506439A - フルオレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式Ｉ（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，ｍ及びｎは請求項１に示した意味を有する）の化合物並びに生理的に受容できるそれらの塩及び溶媒和物に関し、これらは、インテグリン抑制剤として、特に血液循環疾患，血栓症，心筋梗塞，冠状疾患，動脈硬化症，オステオポロシス，拮抗因により維持又は増殖する病的な過程，ならびに腫瘍の治療に使用できる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） この発明は、式Ｉの化合物

【０００２】

【化４】 ［式中、Ｒ¹は、ＯＲ⁷，ＮＨＲ⁷又はＮＡ"₂であり； Ｒ²は、Ｈ，ＣＯ−Ｒ⁷，ＣＯ−ＯＲ⁷，ＣＯＮＨＲ⁷，ＣＯＮＡ"₂又はＳＯ₂Ｒ⁷で
あり； Ｒ⁴，Ｒ⁵は、各場合互いに独立にＨ，Ｈａｌ，ＮＯ₂，ＮＨＲ⁷，ＮＡ"₂，ＯＲ⁷
，−ＣＯ−Ｒ⁷，ＳＯ₃Ｒ⁷，ＳＯ₂Ｒ⁷又はＳＲ⁷であり； Ｒ³は、未置換か、又は−ＣＯＡ，−ＣＯＯＡ，−ＯＨ又は慣例のアミノ保護基
によってモノ−置換されているＮＨ₂，−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂,−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ
)−ＮＨ₂又は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂ , 下記の基

【０００３】

【化５】 又はＲ⁶−ＮＨ−であり； Ｒ⁶は、未置換か又はＨａｌ，Ａ”，−ＣＯ−Ａ’，ＯＡ’，ＣＮ，ＣＯＯＡ’
，ＣＯＮＨ₂，ＮＯ₂，＝ＮＨ又は＝Ｏによってモノ−，ジ−又はトリ置換できる
、１−４個のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子を有する１−又は２核複素環であり； Ｒ⁷は、Ｈ，Ａ，Ａｒ又はａｒａｌｋであり； Ａは、未置換か又はＲ⁸によってモノ−，ジ−又はトリ−置換され、１つ，２つ
又は３つのメチレン基がＮ，Ｏ及び／又はＳによって置換できる１−１５のＣ原
子数を有するアルキル又は３−１５のＣ原子数を有するシクロアルキルであり； Ｒ⁸は、Ｈａｌ，ＮＯ₂，ＮＨＡ’，ＮＡ"₂，ＯＡ’，フェノキシ，ＣＯ−Ａ’，
ＳＯ₃Ａ’，ＣＮ，ＮＨＣＯＡ’，ＣＯＯＡ’，ＣＯＮＡ'₂又はＳＯ₂Ａ’であり
； Ａ’は、Ｈ又は１−６のＣ原子数を有するアルキルであり； Ａ”は、１−６のＣ原子数を有するアルキルであり； Ａｒは、未置換か、又は１−６のＣ原子数を有するアルキル及び／又はＲ⁸によ
って、モノ−，ジ−，又はトリ−置換される、０，１，２，３又は４個のＮ，Ｏ
及び／又はＳ原子を有する１−又は２核の芳香族環システムであり； ａｒａｌｋは、未置換か、又はＲ⁸によって、モノ−，ジ−又はトリ−置換され
、１つ，２つ又は３つのメチレン基がＮ，Ｏ及び／又はＳによって置換できる、
７−１４のＣ原子数を有するアラルキレンであり； Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩであり； ｍ，ｎは、各場合互いに独立に０，１，２，３又は４である。］ 並びにそれらの生理学的に許容できる塩及び溶媒和物に関する。

【０００４】 （背景技術） 他のビトロネクチン（vitronectin）拮抗因はＷＯ９７／２４１２４に開示さ
れている。二環型フィブリノゲン拮抗因は、例えばＷＯ９６／１８６０２に記載
されている。

【０００５】 （発明の開示） 本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に薬剤の製造に使用できる化合
物を見出す目的に基いたものである。

【０００６】 式Ｉの化合物及びそれらの塩や溶媒和物が、良好な耐性とともに非常に有用な
薬理学的性質を有していることがわかった。これらの化合物は、特にα_vインテ
グリンレセプタ（受容体）と配位子の相互作用を抑制するインテグリン抑制剤と
して作用する。この化合物はインテグリンα_vβ₃及びα_vβ₅に対して特別な活動
力を示す。この化合物はα_vβ₃レセプタに対して接着レセプタ拮抗因として特に
非常に活性である。この作用は、例えば、Ｊ．Ｗ．ＳｍｉｔｈらのＪ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．２６５，１１００８−１１０１３及び１２２６７−１２２７１（１
９９０）に説明されている方法によって証明できる。

【０００７】 Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５，８６４（１９９３）において
、Ｂ．Ｆｅｌｄｉｎｇ−Ｈａｂｅｒｍａｎｎ及びＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈらは、
特にα_vβ₃レセプタについて、広範囲の現象や症候群に対する接着レセプタとし
てのインテグリンの重要性を説明している。

【０００８】 血管形成の起源が血管のインテグリンと細胞外マトリックス蛋白質間の相互作
用により影響されることが、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｒ．Ａ．Ｃｌａｒｋ及びＤ
．Ａ．ＣｈｅｒｅｓｈらによってＳｃｉｅｎｃｅ，２６４，５６９−７１（１９
９４）に記載されている。

【０００９】 この相互作用の抑制の可能性、したがって環型ペプチドによる脈管形成血管細
胞のアポプトシス（細胞の計画死）の開始に関して、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ａ
．Ｍ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｍ．Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．Ａ．Ｒｅｉｓｆｅ
ｌｄ，Ｔ．−Ｈｕ，Ｇ．Ｋｌｉｅｒ及びＤ．Ａ．ＣｈｅｒｅｓｈらによってＣｅ
ｌｌ，７９，１１５７−６４（１９９４）に説明されている。

【００１０】 本発明の化合物が生きている細胞の相当するマトリックス蛋白質への接着を妨
げること、したがってまた腫瘍細胞のマトリックス蛋白質への接着を防ぐと云う
実験的証明をＦ．Ｍｉｔｊａｎｓら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１０８，
２８２５−２８３８（１９９５）の方法と同様にして行われる細胞接着試験で提
供できる。

【００１１】 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，９６，１８１５−１８２２（１９９５）におい
て、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓらはがんのコントロール及び腫瘍−誘導脈管形成疾患
の治療のためのα_vβ₃拮抗因について説明している。

【００１２】 それ故本発明にしたがう式Ｉの化合物は、薬用活性化合物として、特に腫瘍、
オステオポローシス、骨溶解性疾患の治療用及び血管形成の抑圧（suppression
）用に用いることができる。

【００１３】 例えば、フィブリノゲンレセプタ（糖蛋白質IIｂ／IIIａ）上のフィブリノゲ
ンのように、インテグリンレセプタと配位子の相互作用をブロックする式Ｉの化
合物は、ＧＰIIｂ／IIIａ拮抗因として、転移による腫瘍細胞の拡がりを防止す
る。これは次の観察により確かめられる： 局部腫瘍から血管系中への腫瘍細胞の拡がりは、腫瘍細胞と血液血小板との相
互作用によるミクロ凝集体（ミクロ血栓）の生成を通して起る。腫瘍細胞はミク
ロ凝集体中で保護によりかくされていて免疫系の細胞によって認められない。

【００１４】 ミクロ凝集体は器官の壁に付着でき、このため腫瘍細胞の骨格中へのさらなる
浸透が容易になる。ミクロ血栓の生成は活性化した血小板上のフィブリノゲンレ
セプタへのフィブリノゲン結合によって媒介されるので、ＧＰIIｂ／IIIａ拮抗
因は効果的な転移抑制剤と見倣すことができる。

【００１５】 血小板のフィブリノゲンレセプタへのフィブリノゲン、フィブロネクチン及び
ウィルブランド因子（Willebrand factor）の結合の他に、式Ｉの化合物はまた
、ヴィトロネクチン，コラーゲン及びラミニンなどの別の接着蛋白質が種々のタ
イプの細胞表面上の相当するレセプタに結合するのを抑制する。特に、これらの
化合物は血小板血栓の生成を妨げるので、血栓症，卒中，心梗塞，炎症及び動脈
硬化症の治療に使用できる。

【００１６】 この化合物の性質は、ＥＰ−Ａ１−０ ４６２ ９６０に記載の方法によって
も示すことができる。フィブリノゲンレセプタへのフィブリノゲン結合の抑制は
、ＥＰ−Ａ１−０ ３８１ ０３３に示されるメトキシによって証明できる。

【００１７】 血小板凝集抑制作用は、Ｂｏｒｎの方法（Ｎａｔｕｒｅ，４８３２，９２７−
９２９，１９６２）によって試験管内で示すことができる。

【００１８】 本発明は、したがって、薬剤としての式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に受
容可能な塩と溶媒和物に関する。

【００１９】 本発明はさらに、α_vβ₃及びα_vβ₅インテグリンレセプタの発現と病理学的機
能に基く病気をコントロールするための抑制剤としての前記薬剤に関する。本発
明はまた、血栓症，心筋梗塞，冠状心臓病及び動脈硬化症のコントロールのため
のＧＰIIｂ／IIIａ拮抗因としての薬剤；及び病理学的血管形成疾患，血栓症，
心筋梗塞，冠状心臓疾患，動脈硬化症，腫瘍，オステオポローシス及びリューマ
チ性関節炎をコントロールするためのα_vインテグリン抑制剤としての薬剤にも
関する。

【００２０】 式Ｉの化合物は、血栓症，心筋梗塞，動脈硬化症，炎症，卒中，狭心症，腫瘍
、オステオポローシス等の骨溶解性の疾患、例えば炎症，眼病，糖尿性網膜症，
斑状退化，近視，眼のヒストプラスマ症，リューマチ性関節炎，変形性関節症，
ルベオチック（rubeotic）緑内症，潰瘍性大腸炎，クローン病，じゅく状硬化症
，乾癬，血管形成後の動脈硬化，ウイルス感染，細菌感染，急性腎臓不全及び治
癒過程を助けるための創傷治癒中の真菌感染などの病理的脈管形成症の予防及び
／又は治療用に、ヒト又は動物用の薬品中に薬剤活性化合物として使用できる。

【００２１】 式Ｉの化合物は、バイオ物質，移植物，カテーテル又は心臓ペースメーカーが
使用される手術において抗菌活性物質として使用できる。これらの化合物は防腐
作用を有する。抗菌活性の効能は、Ｐ．Ｖａｌｅｎｔｉｎ−Ｗｅｉｇｕｎｄらに
よるＩｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２８５１−２８５５（１
９８８）に記載の方法によって示すことができる。

【００２２】 本発明はさらに、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩と溶媒和物の
製造方法に関し、以下を特徴とする： ａ） 加溶媒分解剤，還元剤又は水素化分解剤で処理することにより式Ｉの化合
物をその官能基誘導体から遊離させること；又は ｂ） 例えば ｉ）アミジノ化剤（amidinating agent）との反応によってアミノ基をグアニ
ジノ基に転換させることにより、 ii）エステルを加水分解することにより、 iii）水素添加によってヒドロキシアミジンをアミジンに転換させることによ
り、 ラジカルＲ¹，Ｒ²及び／又はＲ³を別のラジカルＲ¹，Ｒ²及び／又はＲ³に転換
させること； 及び又は式Ｉの塩基又は酸をその塩の１つに転換させること。

【００２３】 本発明はさらに請求項１に記載の式Ｉ（式中、Ｒ¹ はＯＨであり、Ｒ²，Ｒ³，
Ｒ⁴，Ｒ⁵，ｍ及びｎは請求項１に示した意味を有する）の化合物並びにこれらの
塩及び溶媒和物の製造方法に関し、その特徴は次のとおりである： すなわち、 式IIの化合物

【００２４】

【化６】 ［式中、Ｒ¹は１−６のＣ原子数を有するＯ−アルキルであり、Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，
Ｒ⁵，ｍ及びｎは請求項１に示した意味を有する。］ を加水分解し、次いで脱炭酸化する。

【００２５】 式Ｉの化合物は少くとも１つのキラル中心を有するので多数の立体異性体が起
り得る。これらすべての形態（例えばＤ−及びＬ−態）とこれらの混合物（例え
ばＤＬ−態）が式Ｉ中に含まれる。

【００２６】 所謂プロドラッグ（prodrug）誘導体も本発明にしたがう化合物中に含まれる
。すなわちこの化合物は、例えばアルキル又はアシル基，砂糖又はオリゴペプチ
ドで変性された式Ｉの化合物であり、体内で速やかに本発明の活性化合物に分裂
する。

【００２７】 この化合物の溶媒和物も本発明にしたがう化合物に含まれる。これらの化合物
は、例えば水（水和物）又はメタノール又はエタノールなどのアルコールとの付
加化合物を意味するものと解釈される。

【００２８】 上述及び以下に述べる略号は次を表わす： ＡＣ アセチル ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＣＢＺ又はＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＯＰＡ （３，４−ジヒドロキシフェニル）アラニン ＤＰＦＮ ３，５−ジメチルピラゾール−１−ホルムアミジニウムナイ トレート ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボ ジイミド Ｅｔ エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル ＭＴＢエーテル メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル ＨＯＮＳｕ Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド Ｎｐ ネオペンチル ＯＢｎ ベンジルエステル ＯＢｕｔ ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｏｃｔ オクタノイル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル Ｏｒｎ オルニチン ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ− テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート （uronium tetrafluoroborate） ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ｐＴＳＳ ｓｏｌｔ パラ−トルエンスルホン酸塩 Ｔｒｔ トリチル（トリフェニルメチル） Ｚ又はＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル 何回も現われるすべてのラジカルは同じであっても異なっていてもよく、すな
わち互いに独立していると云うことは、本発明の全体に適用される。

【００２９】 式Ｉの好ましい化合物は、ラジカル−（ＣＨ₂）_n−Ｒ³がフルオレン環システ
ムの２−位置、ラジカル−（ＣＨ₂）_m−ＣＨ（ＮＨＲ²）−ＣＯＲ¹が同システム
の７−位置を置換する化合物である。

【００３０】 アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−
、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル
、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブ
チル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチ
ル−２−メチルプロピル、１，１，２−、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル又はデシル、及びまた、例えばトリフルオロメチル又
はペンタフルオロエチルである。

【００３１】 Ａ’は、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルである
。

【００３２】 Ａ”は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルである。

【００３３】 シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル又は３−メンチルである。

【００３４】 アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペン
チレン、好ましくはヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン又はデシレ
ンである。ａｒａｌｋはアラルキレンであり、好ましくはアルキレンフェニルで
あり、さらに例えば、好ましくはベンジル又はフェネチルである。

【００３５】 Ａは、非常に特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル又はｔｅｒｔ−ブチルである。

【００３６】 ＣＯ−Ａ’は、アルカノイル又はシクロアルカノルであり、好ましくはフォル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイ
ル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル
、ヘプタデカノイル又はオクタデカノイルである。

【００３７】 アルキル、Ａｒ、シクロアルキル及びａｒａｌｋに対する望ましい置換基Ｒ⁸
は、好ましくは、例えばＨａｌ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、メチルアミノなどのＮＨＡ”；
例えばジメチルアミノ、メトキシ、フェノキシなどのＮＡ"₂；例えばフォルミル
又はアセチル、ＣＮなどのアシル；例えばアセトアミドなどのＮＨＣＯＡ’；例
えばＣＯＯＨ又はメトキシカルボニルなどのＣＯＯＡ’；ＣＯＮＡ'₂又はＳＯ₂
Ａ’、特に例えばＦ、Ｃｌ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメ
チルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルフォニル又はフェニ
ルスルフォニルである。

【００３８】 アルキル、アルキレン及びシクロアルキルのラジカルでは、各場合１つ、２つ
又は３つのメチレン基がＮ、Ｏ及び／又はＳによって置換できる。

【００３９】 Ａｒ−ＣＯはアロイルであり、好ましくはベンゾイル又はナフトイルである。

【００４０】 Ａｒは置換されていないフェニル、好ましくは、前掲のように、モノ置換フェ
ニルであり、特に好ましくはフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−トリル、ｏ−，ｍ−
又はｐ−エチルフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−プロピルフェニル、ｏ−，ｍ−又
はｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、
ｏ−，ｍ−又はｐ−シアノフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、ｏ
−，ｍ−又はｐ−エトキシフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−フルオロフェニル、ｏ
−，ｍ−又はｐ−ブロモフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−，
ｍ−又はｐ−メチルチオフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−メチルスルフィニルフェ
ニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−アミ
ノフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−ジ
メチルアミノフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−ニトロフェニルであり、 さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，
５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−
又は３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３
，４−又は３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ
−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−
メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−
、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メ
チル−又は３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−
ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−
、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブ
ロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−
５−メチル−又は３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−又は２，５−ジニ
トロフェニル、２，５−又は３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−、２，
３，５−、２，３，６−、２，４，６−又は３，４，５−トリクロロフェニル、
２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、ｐ
−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５
−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ
−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−
６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５
−メチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、ナフチル、１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、ベン
ゾチアジアゾール−５−イル又はベンゾキサジアゾール−５−イルである。

【００４１】 Ａｒは、さらに好ましくは２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−
、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−
、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は
５−イソキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソ
チアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジ
ニル、特に好ましくは１，２，３−トリアゾル−１−、−４−又は−５−イル、
１，２，４−トリアゾル−１−、−３−又は５−イル、１−又は５−テトラゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は−５
−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１，２，３−チア
ジアゾール−４−又は−５−イル、２−、３−、４−、５−又は６−２Ｈ−チオ
ピラニル、２−、３−又は４−４−Ｈ−チオピラニル、３−又は４−ピリダジニ
ル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾフリル、２−、
３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５
−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンズイミダゾリル、
１−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、
６−又は７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７−ベンズイソキ
サゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５
−、６−又は７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−又は７−ベンズ−２
，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キ
ノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、３−、４
−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−又は
８−キナゾリニルである。

【００４２】 Ｒ⁶は、１−又は２核複素環、好ましくは２−又は３−フリル、２−又は３−
チエニル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリ
ル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、
３−、４−又は５−イソキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４
−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又
は６−ピリミジニル、特に好ましくは１，２，３−トリアゾル−１−、−４−又
は−５−イル、１，２，４−トリアゾル−１−、−３−又は５−イル、１−又は
５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，
２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−チアジアゾール
−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１
，２，３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、２−、３−、４−、５−又は
６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−又は４−４−Ｈ−チオピラニル、３−又は
４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ
フリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、１−、２−、
３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンズ
イミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾピラゾリル、２−
、４−、５−、６−又は７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７
−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル
、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−又
は７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−
、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキ
ノリル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、２−、４−、５−
、６−、７−又は８−キナゾリニルである。

【００４３】 複素環式ラジカルはまた部分的又は完全に水素添加できる。

【００４４】 Ｒ⁵はしたがって、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−
５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、テト
ラヒドロ−２−又は−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒ
ドロ−２−又は−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−
４−又は−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又
は−５−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−
２−又は−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４
−又は−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−又は−４−ピラゾリル、
１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−又は−４−ピリジル、１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−又は−６−ピリジル、
１−、２−、３−又は４−ピペリジニル、２−、３−又は４−モルフォリニル、
テトラヒドロ−２−、−３−又は−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，
３−ジオキサン−２−、−４−又は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−又
は−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−又は−５−ピリミ
ジニル、１−、２−又は３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−キノリル、１
，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−
、−７−又は−８−イソキノリルであってもよい。

【００４５】 前述の複素環式環はまたＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＯ₂、＝ＮＨ又は＝Ｏによってモノ−、ジ−又はトリ−置
換することができる。

【００４６】 Ｒ⁶は、非常に特に好ましくは１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−
イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−アルキル−１，５−ジヒドロ
イミダゾール−４−オン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イ
ル又は１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルである。

【００４７】 Ｒ¹は、特に、例えばヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ＮＨ₂、ＮＨＭｅ、
ＮＨＥｔ、ＮＭｅ₂又はＮＥｔ₂である。

【００４８】 Ｒ¹は、非常に特に好ましくはＯＨ又はＯＥｔである。

【００４９】 Ｒ²は、好ましくは、例えばＨ、アセチル、プロピオニル、アミノカルボニル
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、例えばペンチオルオキシカルボニルなど
のアルコキシカルボニル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピ
ルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、２，２−ジメチルプ
ロピルスルホニル、フェニルスルホニル又はベンジルスルホニルなどのアルキル
スルホニルである。

【００５０】 Ｒ²は、非常に特に好ましくは２，２−ジメチルプロポキシカルボニル又はブ
チルスルホニルである。

【００５１】 Ｒ³は、好ましくは、例えばＨ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ₂Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ
、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルアミノ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルアミノ、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ、２Ｈ−ピラゾール
−２−イルアミノ、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イルアミノ、１
−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イルアミノ、ピリジ
ン−２−イルアミノ、ピリミジン−２−イルアミノ又は１，４，５，６−テトラ
ヒドロピリミジン−２−イルアミノである。

【００５２】 Ｒ⁴及びＲ⁵は、非常に特にＨが好ましい。

【００５３】 したがって、本発明は特に、前述のラジカルの少くとも１つが上に示した望ま
しい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。これら化合物のある望ましい基
は、式Ｉに相当する以下の副次式Ｉａ−Ｉｈ（式中、詳しく示さないラジカルは
式Ｉ中で示した意味を有する）によって表わすことができ、 Ｉａ）ではＲ¹がＯＨであり； Ｉｂ）ではＲ¹はＯＨであり、Ｒ²はＣＯ−ＯＲ⁷又はＳＯ₂Ｒ⁷であり； Ｉｃ）ではＲ¹がＯＨ、Ｒ²がＣＯ−ＯＲ⁷又はＳＯ₂Ｒ⁷であり、Ｒ³はＨ₂Ｎ−Ｃ
（＝ＮＨ）、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミ
ノ、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、５−オキソ−４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イルアミノ、２Ｈ−ピラゾール−２−イルアミノ、２−イミノイミダ
ゾリジン−４−オン−５−イルアミノ、１−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾ
ール−４−オン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ、ピリミジン−２
−イルアミノ又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノで
あり； Ｉｄ）ではｍが１であり； Ｉｅ）ではｍが１で、Ｒ¹がＯＨであり； Ｉｆ）ではＲ¹はＯＨ、Ｒ²はＣＯ−ＯＲ⁷又はＳＯ₂Ｒ⁷であって、ｍは１であり
； Ｉｇ）ではＲ¹がＯＨ、Ｒ²がＣＯ−ＯＲ⁷又はＳＯ₂Ｒ⁷であり、Ｒ⁷は１−６のＣ
原子数を有するアルキルであって、ｍは１であり； Ｉｈ）ではＲ¹がＯＨ、Ｒ²がＣＯ−ＯＲ⁷又はＳＯ₂Ｒ⁷、Ｒ⁷は１−６のＣ原子数
を有するアルキル、Ｒ³はＨ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ、
１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イルアミノ、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルアミノ、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ、２Ｈ−ピラゾール−
２−イルアミノ、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イルアミノ、１−
メチル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イルアミノ、ピリジン
−２−イルアミノ、ピリミジン−２−イルアミノ又は１，４，５，６−テトラヒ
ドロピリミジン−２−イルアミノであり；Ｒ⁴，Ｒ⁵はＨ、ｍは１であり、ｎは２
，３又は４であり； 並びにそれらの生理学的に許容できる塩及び溶媒和物である。

【００５４】 式Ｉの化合物及びそれらの製造用の出発物質も、別に、文献（例えばＨｏｕｂ
ｅｎ Ｗｅｙｌなどの標準的な著作のＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖ
ｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているような公知方法、すなわち
公知の反応条件下で前記反応に適した方法によって製造される。この場合、それ
自体既知である変形法も使用できるが、ここでは詳しくは述べない。

【００５５】 もし希望するならば、反応混合物から単離しないでそのまま続けて反応させて
式Ｉの化合物とするように、出発物質をその場所で生成させることもできる。

【００５６】 式Ｉの化合物は、好ましくは、加溶媒分解剤又は水素化分解剤で処理すること
により、それらの官能基誘導体の１つから式Ｉの化合物を遊離させることにより
得られる。

【００５７】 加溶媒分解又は水素化分解用の好ましい出発物質は、式Ｉに相当するが、１つ
以上のフリーのアミノ基及び／又はヒドロキシル基の代りに相当する保護された
アミノ及び／又はヒドロキシル基を含むものであり、好ましくは、Ｎ原子に連結
しているＨ原子の代りにアミノ保護基をもつものであり、特にＨＮ基の代りにＲ
’Ｎ基（Ｒ’はアミノ保護基）をもつものであり、及び／又はヒドロキシル基の
Ｈ原子の代りにヒドロキシル保護基をもつもの、例えば式Ｉに相当するものであ
るが、−ＣＯＯＨ基の代りに−ＣＯＯＲ”基（Ｒ”はヒドロキシル保護基）をも
つ物質である。

【００５８】 好ましい出発物質はまた、相当するアミジノ化合物に転換できるオキサジアゾ
ール誘導体である。

【００５９】 アミジノ基は、例えば触媒（例えばラネーニッケル）の存在下に水素で処理す
ることにより、そのオキサジアゾール誘導体から遊離させることができる。適当
な溶媒は以下に示すもの、特にメタノール又はエタノールなどのアルコール、酢
酸又はプロピオン酸などの有機酸又はこれらの混合物である。原則として、水素
化分解は約０から１００°の間の温度、及び約１−２００バールの間の圧力、好
ましくは２０−３０°（室温）、１−１０バールで行われる。

【００６０】 オキサジアゾール基の導入は、例えばシアノ化合物とヒドロキシルアミンとの
反応及びホスゲン、炭酸ジアルキル、クロロ蟻酸エステル、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール又は無水酢酸との反応により可能である。

【００６１】 多数の（同じか又は異なる）保護されたアミノ基及び／又はヒドロキシル基を
出発物質の分子中に存在させることも可能である。もし存在する保護基が互いに
異なる場合は、それらは多くの場合選択的に除去することができる。

【００６２】 「アミノ保護基」と云う表現は一般に知られており、アミノ基を化学反応から
保護する（ブロックする）のに適するが、分子内の他の位置で望ましい反応が行
われたあとに容易に除去可能な基に関する。このタイプの典型的な基は、特に、
未置換又は置換アシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である
。アミノ保護基は望ましい反応（又は反応の順序）後に除かれるので、それらの
性質や大きさ（サイズ）は別に決定的なものではない。しかしながら、好ましい
基は１−２０、特に１−８の炭素原子数を有するものである。「アシル基」なる
表現は、本方法に関連して最も広い意味で解釈する必要がある。これらには、脂
肪族、アリール脂肪族、芳香族又は複素環式のカルボン酸又はスルホン酸から誘
導されたアシル基が含まれ、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニルや特別にアラルコキシカルボニル基が含まれる。このタイプのアシル基の例
は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチル
などのアラルカノイル；ベンゾイル又はトルイルなどのアロイル；ＰＯＡなどの
アリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル，２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルキルオキシカルボニル；Ｍ
ｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基はＢＯＣ及びＭｔ
ｒであり、さらにはＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジル、ホルミル及びアセチルである
。

【００６３】 アミノ保護基の除去は、使用した保護基にもよるが、例えば、強酸、好適には
ＴＦＡ又は過塩素酸を使用して可能であるが、また、塩酸又は硫酸などの他の無
機強酸、トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸又はベンゼン−又はｐ−トルエ
ンスルホン酸などのスルホン酸を使用しても可能である。不活性溶媒を追加存在
させることは可能であるが、必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ま
しくは有機溶媒であり、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン又は
ジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲ
ン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの
アルコールであり、さらに水も好適である。上述の溶媒の混合物も別に好適であ
る。ＴＦＡは、好ましくは他の溶媒を添加することなく過剰で使用し、過塩素酸
は、酢酸と７０％過塩素酸が９：１の混合物の形で使用する。分裂（開裂）反応
温度は好適には約０°と約５０°の間にある。反応は１５−３０°（室温）で行
うのが好ましい。

【００６４】 ＢＯＣ、ＯＢｕｔ及びＭｔｒ基は、好ましくは例えば１５−３０°でジクロロ
メタン中のＴＦＡを使用して、又はジオキサン中の約３−５ｎＨＣｌを使用して
除去することができ、ＦＭＯＣ基は、１５−３０°でＤＭＦ中約５−５０％濃度
のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジン溶液を使用して除去できる。

【００６５】 水素化分解で除去できる保護基（例えばＣＢＺ又はベンジル）は、例えば触媒
（例えば炭素などに好都合に担持されたパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下
に水素で処理することにより除去できる。ここで適当な溶媒は上記に示したもの
であり、特に例えばメタノール又はエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦ
などのアミドである。原則として、水素化分解はおよそ０°と１００°の間の温
度及びおよそ１−２００バールの圧力、好ましくは２０−３０°及び１−１０バ
ールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、２０−３０°で、メタノー
ル中の５−１０％Ｐｄ／Ｃ上で、又はメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上の蟻酸
アンモニウム（水素の代り）を使用して、効果的に起る。

【００６６】 好適な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン
又はキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、
四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔ
ｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンなどのエーテル；エチレン
グリコールモノメチル又はモノエチルエーテル（メチルグリコール又はエチルグ
リコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコー
ルエーテル；アセトン又はブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセ
トアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルな
どのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化
炭素；蟻酸又は酢酸などのカルボン酸；ニトロメタン又はニトロベンゼンなどの
ニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル；水又は上述の溶媒の混合物である。

【００６７】 さらにＲ¹、Ｒ²及び／又はＲ³ラジカルを別のＲ¹、Ｒ²及び／又はＲ³ラジカル
に転換することも可能である。特に、カルボン酸エステルはカルボン酸に転換で
きる。

【００６８】 したがって式Ｉのエステルを加水分解することが可能である。これは例えば、
０−６０℃、好ましくは１０−４０℃の温度でジオキサン／水中のＮａＯＨ又は
ＫＯＨを使用して、前に示したように加溶媒分解又は水素化分解により好適に行
われる。

【００６９】 シアノ基のアミジノ基への転換は、例えばヒドロキシルアミンとの反応後、例
えばＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｎ−ヒドロキシアミジンを水素で還元するこ
とによって行われる。

【００７０】 さらに、前述のように、加溶媒分解又は水素化分解で保護基を除くことにより
、又は加溶媒分解又は水素化分解によって慣例の保護基で保護されたアミノ基を
遊離させることにより、慣例のアミノ保護基を水素で置き換えることも可能であ
る。

【００７１】 式中、Ｒ³がＨ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−である式Ｉの化合物の製造には、適
宜のアミノ化合物をアミジノ化剤（amidinating agent）で処理することができ
る。好ましいアミジノ化剤は、特に硝酸塩の形で使用される１−アミジノ−３，
５−ジメチルピラゾール（ＤＰＦＮ）である。この反応は、０−１２０℃、好ま
しくは６０−１２０℃の温度で、不活性の溶媒又は溶媒混合物（例えば水／ジオ
キサン）中にトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基を加
えることにより好都合に行われる。

【００７２】 式Ｉ（Ｒ³＝ −Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂）のアミジンの製造には、式Ｉ（Ｒ³＝
ＣＮ）のニトリルにアンモニアを付加させることができる。この付加は、好まし
くは、ａ）ニトリルを既知の方法でＨ₂Ｓを使用してチオアミドに変換させ、こ
れを例えばＣＨ₃Ｉなどのアルキル化剤を使用して相当するＳ−アルキル−イミ
ドチオエステルに転化させ、その部分にＮＨ₃を反応させてアミジンとなす、ｂ
）ＨＣｌの存在下に例えばエタノールなどのアルコールを使用してニトリルを対
応するイミドエステルに転化させ、次いでこれをアンモニアで処理する、又はｃ
）ニトリルをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、次いで生成
物を加水分解させることにより多段階で行われる。

【００７３】 さらに、遊離のアミノ基は、好都合には、−６０及び＋３０°の間の温度でジ
クロロメタン又はＴＨＦなどの不活性溶媒中、及び／又はトリエチルアミン又は
ピリジンなどの塩基存在下に、酸塩化物又は無水物を使用して慣用法でアシル化
することができ、又は未置換又は置換−ハロゲン化アルキルを使用してアルキル
化することができる。

【００７４】 式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えばエタノールなどの不活性溶媒中の当量の
塩基と酸の反応及び後続の蒸発操作によって、会合した酸付加塩に転化させるこ
とができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に受容できる塩が得られる
ものである。したがって、例えば硫酸、硝酸、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲ
ン化水素酸、オルソりん酸などのりん酸、スルファミン酸などの無機酸が使用で
き；さらに特に、脂肪族、脂環式、アリール脂肪族、芳香族又は複素環式のモノ
−又はポリ−塩基性のカルボン酸、スルホン酸又は硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマ
ル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、クエン酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタン−スルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及び−ジスルホン酸、ラウリル硫酸など
の有機酸が使用できる。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩
は式Ｉの化合物の単離及び／又は精製に使用できる。

【００７５】 一方、式Ｉの酸は、塩基との反応によって生理学的に許容できる金属又はアン
モニウム塩の１つに転化させることができる。ここで可能な塩は、特にナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウム塩であり、さらに加
えて置換アンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルア
ンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−又はジイソプロピルアンモニ
ウム塩、シクロヘキシル−、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチ
レンジアンモニウム塩、さらに例えば、アルギニン又はリシンとの塩である。

【００７６】 式Ｉの化合物は１つ以上のキラル中心を含むのでラセミ体又は光学的に活性な
形態で存在できる。得られたラセミ体は、既知の方法によって機械的又は化学的
に鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、好ましくは光学
的に活性な分解剤との反応によってラセミ体混合物から生成される。好適な分解
剤は、例えばＤ及びＬ型の酒石酸などの光学的に活性な酸、ジアセチル酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、りんご酸、乳酸又はβ−樟脳スルホン酸など
の光学的に活性な各種の樟脳スルホン酸である。光学的に活性な分解剤（例えば
ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填したカラムによる鏡像異性体の分
離も有利である。好適な溶離剤は、例えば体積比で８２：１５：３のヘキサン／
イソプロパノール／アセトニトリルの混合物である。

【００７７】 もちろん、既に光学的に活性である出発物質を使用して、上述の方法にしたが
って式Ｉの光学的に活性な化合物を得ることも可能である。

【００７８】 本発明はさらに、式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に受容できる塩を
、特に化学的でない方法で薬品製剤の製造に使用することにも関する。これに関
連して、これらのものは、１つ以上の固体、液体及び／又は半液体の賦形剤又は
佐薬とともに、もし適当なら、さらに１つ以上の活性化合物と組合せて適当な服
用形態にすることができる。

【００７９】 本発明はさらに、少くとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に受容
可能な塩の１つと、さらに、もし適当なら賦形剤及び／又は佐薬、及び所望によ
り他の活性化合物を含む１つ以上の医薬を含む薬用製剤に関する。

【００８０】 これらの製剤はヒト又は動物の薬の中に使用することができる。好適な賦形剤
は、経口又は非経口の投与又は局所的な使用又は吸入スプレーの形での使用に適
し、本新規化合物と反応しない有機又は無機の物質、例えば水、植物油、ベンジ
ルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
トリアセテート、ゼラチン、乳糖又は澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ワセリンである。錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉、粒子
、シロップ、ジュース又はドロップが経口服用に用いられ、座薬が直腸投与に用
いられ、溶液、好ましくは油状液又は水溶液、さらに懸濁液、エマルジョン又は
移植物は非経口投与に使用され、軟膏、クリーム又は粉は局所使用に用いられる
。本発明の新規化合物は凍結乾燥もでき、得られた凍結乾燥物は、例えば注射製
剤の製造に用いられる。上掲の製剤は殺菌することができ、及び／又は滑剤など
の賦形剤、防腐剤、安定化剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、
緩衝物質、着色剤、調味料及び／又は１つ以上の他の活性化合物、例えば１つ以
上のビタミンを含むことができる。

【００８１】 吸入スプレーとして投与するため、活性化合物を推進薬又は推進薬混合物（例
えばＣＯ₂又はクロロフルオロ炭化水素）中に溶解又は懸濁して含んでいるスプ
レーを使用することができる。ここで活性化合物は好適には微粉状で使用され、
１つ以上の生理的に耐えられる溶媒、例えばエタノールを存在させることも可能
である。吸入溶液は、慣用の吸入器により服用できる。

【００８２】 本発明はしたがって、α_vβ₃及びα_vβ₅インテグリンレセプタの発現と病理学
的機能に基づく病気をコントロールするための薬の製造に、式Ｉの化合物及び／
又はそれらの生理学的に受容できる塩及び溶媒和物を使用することにも関する。

【００８３】 本発明はさらに、病的血管形成症，血栓症，心臓梗塞症，冠状心臓病，動脈硬
化，腫瘍，オステオポローシス，リューマチ性関節炎，動脈硬化症及び糖尿性網
膜症をコントロールするための薬の製造に、式Ｉの化合物及び／又はそれらの生
理学的に受容可能な塩及び溶媒和物の使用に関する。

【００８４】 原則として、本発明物質は他の既知の市販のインテグリン抑制剤と同様に投与
できるが、特に米国特許ＵＳ−Ａ−４４７２３０５に記載の化合物と同様に、好
ましくは１回の投与につき約０．０５−５００ｍｇ、特に好ましくは０．５−１
００ｍｇの分量で投与できる。１日の投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当り約０
．０１−２ｍｇである。しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、すべて
の種類の要因、例えば使用した特定化合物の効能，年令，体重，一般的健康状態
及び性，食事，投与の時間と経路，及び排出の速度，薬の組合せ及び治療法を適
用する特定疾患の重症度などによって異なる。非経口投与が望ましい。

【００８５】 以上及び以下においてすべての温度は℃で示されている。以下の実施例で「慣
例の操作」とは次のことを意味する： 「もし必要なら水を加え、最終製品の構成によっては、もし必要なら、ｐＨを調
節してｐＨを２−１０とし、混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、
有機相を分離して硫酸ソーダで乾燥し、蒸発させて、残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィにより及び／又は結晶化によって精製する」。 質量分析法（ＭＳ）： ＥＩ（電子衝突イオン化）Ｍ⁺ ＦＡＢ（fast atom bombardment：高速原子たたき出し
） （Ｍ＋Ｈ）⁺ ＥＭ／ＭＳ（電子スプレーＭＳ）（Ｍ＋Ｈ）⁺ 示したＲｆ値は、ＴＬＣフィルム、シリカゲル６０Ｆ₂₅₄を使用して薄層クロマ
トグラフィによって測定した。

【００８６】 （実施例）実施例１ ３−｛７−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ
）−エチル］−９Ｈ−フルオレン−２−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポ
キシカルボニルアミノ）プロピオン酸： ３００ｍｌのアセトニトリル中に１９．８ｇの２，７−ジ（ブロモメチル）フ
ルオレン、１６．３ｇのジエチル ２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニ
ルアミノ）マロン酸塩及び１５．６ｇの炭酸カリウムを含む溶液を９０℃で４時
間、室温で１６時間攪拌する。濾過して溶媒を除去後、粗生成物をシリカゲル上
のクロマトグラフにかける（石油エーテル／ジクロロメタン ４：１）。５．１
ｇのジエチル ２−（７−ブロモメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）
−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）マロン酸塩（“ＡＢ”
）が得られる。Ｒｆ ０．４５。

【００８７】 ３０ｍｌのＤＭＦ中に５．１ｇの“ＡＢ”及び０．８ｇのシアン化ナトリウム
を含む溶液を９０°で１時間攪拌する。慣例の操作後、４．１ｇのジエチル ２
−（７−シアノメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−２−（２，２−
ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）マロン酸塩（“ＡＣ”）が得られる。Ｒ
ｆ ０．１８（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）。

【００８８】 ５０ｍｌのメタノール中に４．１ｇの“ＡＣ”を含む溶液と４．６ｍｌの氷酢
酸を１．０５ｇの塩化コバルト（II）で処理する。３．０６ｇの水素化硼素ナト
リウムを攪拌と冷却をしながら加え、続いて混合物を１６時間攪拌する。これを
慣例方法で操作し、シリカゲル上のクロマトグラフにかける（酢酸エチル／メタ
ノール ４：１）。２．０ｇのジエチル ２−（７−アミノエチル−９Ｈ−フル
オレン−２−イルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロポキシカルボニルア
ミノ）マロン酸塩（“ＡＤ”）が得られる。Ｒｆ ０．１４（メタノール）。

【００８９】 ３０ｍｌのＤＭＦ中に０．６ｇの“ＡＤ”、１ｇの２−（３，５−ジメチル−
ピラゾリル）−４，５−ジヒドロイミダゾール及び１ｍｌのトリエチルアミンを
含む溶液を１００°で１６時間攪拌する。溶媒の除去及びＨＰＬＣによる精製後
、２２０ｍｇのジエチル ２−｛７−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルアミノ）エチル］−９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル｝−２
−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）マロン酸塩（“ＡＥ”；下
記）が得られる。Ｒｆ ０．６９（酢酸エチル／メタノール １：１）。

【００９０】

【化７】 ２０ｍｌのエチレングリコールモノエチルエーテル中に０．２２ｇの“ＡＥ”
及び５０ｍｇの水酸化カリウムを含む溶液を室温で４日間攪拌する。溶媒を除去
後、残渣を２０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌと５ｍｌのアセトニトリル中に溶解して１０
０°で２日間攪拌する。溶媒を除去後、残渣をＨＰＬＣによって精製する。１０
０ｍｇの３−｛７−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
アミノ）エチル］−９Ｈ−フルオレン−２−イル｝−２−（２，２−ジメチルプ
ロポキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（下記）が得られる。

【００９１】

【化８】 ＥＳ／ＭＳ ４７９．３。

【００９２】 次の化合物が同様にして得られる： ３−｛７−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）エチル］−９Ｈ
−フルオレン−２−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミ
ノ）プロピオン酸、 ＥＭ／ＭＳ ５２７； ３−｛７−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミ
ノ）エチル］−９Ｈ−フルオレン−２−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロ
ピオン酸、 ３−｛７−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）エチル］−９Ｈ
−フルオレン−２−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸。

【００９３】 以下の実施例は薬の製剤に関する： 実施例Ａ： 注射びん １００ｇの式Ｉの活性化合物と５ｇのりん酸水素ジナトリウムを含む溶液を３
ｌの２回蒸留水（２回蒸留した蒸留水）中で２ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調
節し、殺菌−濾過後注射びん中に充填し、殺菌状態で凍結乾燥して無菌で密閉す
る。注射びんはどれも活性化合物を５ｍｇ含む。 実施例Ｂ： 座薬 ２０ｇの式Ｉの活性化合物の混合物を１００ｇの大豆レシチンと１４００ｇの
ココアバターと一緒に溶融してモールド中に注入し、冷却させる。各座薬は２０
ｍｇの活性化合物を含む。 実施例Ｃ： 溶液 ９４０ｍｌの２回蒸留水中に１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ₂
ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ及び０．１ｇのベン
ズアルコニウムクロリドを含む溶液を調製する。この溶液のｐＨを６．８に調節
し、蒸留水を加えて１ｌとなし、照射により殺菌する。この溶液は点眼薬の形で
使用できる。 実施例Ｄ： 軟膏 ５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を無菌状態で９９．５ｇのワセリンと混合する
。 実施例Ｅ： 錠剤 １ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇの馬鈴薯澱粉、
０．２ｋｇのタルク及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を慣用
法で圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むような錠剤にする。 実施例Ｆ： 被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成型し、次いで慣用の方法で蔗糖、馬鈴薯澱
粉、タルク、トラガカントゴム及び着色剤のコーティングで被覆する。 実施例Ｇ： カプセル 各カプセルが活性化合物を２０ｍｇ含むように、２ｋｇの式Ｉの活性化合物を
固いゼラチンカプセル中に慣用の方法で充填する。 実施例Ｈ： アンプル ６０ｌの２回蒸留水中に１ｋｇの式Ｉの活性化合物を含む溶液を殺菌−濾過し
てアンプル中に充填し、殺菌状態で凍結乾燥して無菌シールする。各アンプルは
１０ｍｇの活性化合物を含む。 実施例Ｉ： 吸入スプレー １４ｇの式Ｉの活性化合物を１０ｌの生理食塩水溶液中に溶解し、ポンプ機構
を有する市販のスプレー容器中に充填する。この溶液は口又は鼻の中にスプレー
できる。スプレーの一吹き（およそ０．１ｍｌ）が約０．１４ｍｇの服用量に相
当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 19/02 19/02 19/10 19/10 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 シュテール、 ヴォルフガンク ドイツ連邦共和国 デー−55218 インゲ ルハイム ノイヴェーク 14 ツェー (72)発明者 グートマン、 シモン ドイツ連邦共和国 デー−64286 ダーム シュタット モーツァルトヴェーク ８ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 BC39 MA01 NA14 ZA40 ZA45 ZA54 ZA97 ZB26

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、ＯＲ⁷，ＮＨＲ⁷又はＮＡ"₂であり； Ｒ²は、Ｈ，ＣＯ−Ｒ⁷，ＣＯ−ＯＲ⁷，ＣＯＮＨＲ⁷，ＣＯＮＡ"₂又はＳＯ₂Ｒ⁷で
   あり； Ｒ⁴，Ｒ⁵は、各場合互いに独立にＨ，Ｈａｌ，ＮＯ₂，ＮＨＲ⁷，ＮＡ"₂，ＯＲ⁷
   ，−ＣＯ−Ｒ⁷，ＳＯ₃Ｒ⁷，ＳＯ₂Ｒ⁷又はＳＲ⁷であり； Ｒ³は、未置換か、又は−ＣＯＡ，−ＣＯＯＡ，−ＯＨ又は慣例のアミノ保護基
   によってモノ−置換されているＮＨ₂，−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂,−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ
   )−ＮＨ₂又は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂ ,下記の基 【化２】 又はＲ⁶−ＮＨ−であり； Ｒ⁶は、未置換か又はＨａｌ，Ａ”，−ＣＯ−Ａ’，ＯＡ’，ＣＮ，ＣＯＯＡ’
   ，ＣＯＮＨ₂，ＮＯ₂，＝ＮＨ又は＝Ｏによってモノ−，ジ−又はトリ置換できる
   、１−４個のＮ，Ｏ及び／又はＳ原子を有する１−又は２核複素環であり； Ｒ⁷は、Ｈ，Ａ，Ａｒ又はａｒａｌｋであり； Ａは、未置換か又はＲ⁸によってモノ−，ジ−又はトリ−置換され、１つ，２つ
   又は３つのメチレン基がＮ，Ｏ及び／又はＳによって置換できる１−１５のＣ原
   子数を有するアルキル又は３−１５のＣ原子数を有するシクロアルキルであり； Ｒ⁸は、Ｈａｌ，ＮＯ₂，ＮＨＡ’，ＮＡ"₂，ＯＡ’，フェノキシ，ＣＯ−Ａ’，
   ＳＯ₃Ａ’，ＣＮ，ＮＨＣＯＡ’，ＣＯＯＡ’，ＣＯＮＡ'₂又はＳＯ₂Ａ’であり
   ； Ａ’は、Ｈ又は１−６のＣ原子数を有するアルキルであり； Ａ”は、１−６のＣ原子数を有するアルキルであり； Ａｒは、未置換か、又は１−６のＣ原子数を有するアルキル及び／又はＲ⁸によ
   って、モノ−，ジ−，又はトリ−置換される、０，１，２，３又は４個のＮ，Ｏ
   及び／又はＳ原子を有する１−又は２核の芳香族環システムであり； ａｒａｌｋは、未置換か、又はＲ⁸によって、モノ−，ジ−又はトリ−置換され
   、１つ，２つ又は３つのメチレン基がＮ，Ｏ及び／又はＳによって置換できる、
   ７−１４のＣ原子数を有するアラルキレンであり； Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩであり； ｍ，ｎは、各場合互いに独立に０，１，２，３又は４である。］ 並びにそれらの生理学的に許容できる塩及び溶媒和物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉの化合物の鏡像異性体又はジアステレオ
   異性体。
3. 【請求項３】 請求項１記載の式Ｉの下記化合物： ａ） ３−｛７−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルア
   ミノ）−エチル］−９Ｈ−フルオレン−２−イル｝−２−（２，２−ジメチル−
   プロポキシカルボニルアミノ）プロピオン酸； ｂ） ３−｛７−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルア
   ミノ）−エチル］−９Ｈ−フルオレン−２−イル｝−２−ブチルスルホンアミド
   プロピオン酸； 並びにそれらの生理学的に許容できる塩及び溶媒和物。
4. 【請求項４】 以下を特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物及びそれら
   の塩の製造方法： ａ） 加溶媒分解剤，還元剤又は水素化分解剤で処理することにより式Ｉの化合
   物をその官能基誘導体から遊離させること；又は ｂ） 例えばｉ）アミジン化剤との反応によってアミノ基をグアニジノ基に転化
   させることにより、ii）エステルを加水分解することにより、iii）水素添加に
   よってヒドロキシアミジンをアミジンに転化させることによりラジカルＲ¹，Ｒ² 及び／又はＲ³を他のラジカルＲ¹，Ｒ²及び／又はＲ³に転化させること； 及び／又は式Ｉの塩基又は酸をその塩の１つに転化させること。
5. 【請求項５】 式IIの化合物 【化３】 ［式中、Ｒ¹は１−６のＣ原子数を有するＯ−アルキルであり、Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，
   Ｒ⁵，ｍ及びｎは請求項１に示した意味を有する。］ を加水分解後脱炭酸化することを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物 ［式中、Ｒ¹はＯＨであり、Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，ｍ及びｎは請求項１に示した
   意味を有する。］並びにそれらの塩及び溶媒和物の製造方法。
6. 【請求項６】 請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及び請求項３に記載の
   化合物、並びに薬剤として生理学的に許容できるそれらの塩及び溶媒和物。
7. 【請求項７】 α_vβ₃及びα_vβ₅インテグリンレセプタの発現と病理学上の
   機能をベースとする疾患のコントロール用抑制剤としての請求項６記載の薬剤。
8. 【請求項８】 血栓症，心筋梗塞，冠状心臓障害及び動脈硬化症コントロー
   ル用のＧＰIIｂ／IIIａ拮抗因としての請求項６に記載の薬剤。
9. 【請求項９】 病的脈管形成病，血栓症，心筋梗塞，冠状心臓障害，動脈硬
   化症，腫瘍，オステオポローシス及びリューマチ性関節炎をコントロールするた
   めのα_vインテグリン抑制剤としての請求項７記載の薬剤。
10. 【請求項１０】 請求項７ないし９のいずれか１項に記載の１つ以上の薬剤
    、及びもし適当ならば賦形剤及び／又は佐薬及びもし適当ならば他の活性化合物
    を含む薬用製剤。
11. 【請求項１１】 α_vβ₃及びα_vβ₅インテグリンレセプタの発現と病理学的
    機能に基く疾患のコントロール用薬剤の製造のための、請求項１ないし３のいず
    れか１項に記載の化合物及び／又はそれらの生理学的に受容可能な塩及び溶媒和
    物の使用。
12. 【請求項１２】 病的脈管形成病，血栓症，心筋梗塞，冠状心臓障害，動脈
    硬化，腫瘍，オステオポローシス，リューマチ性関節炎，動脈硬化症及び糖尿性
    網膜症のコントロール用薬剤の製造のための、請求項１ないし３のいずれか１項
    に記載の化合物及び／又は生理学的に許容できるそれらの塩及び溶媒和物の使用
    。