SK14952001A3

SK14952001A3 - 5-Pyridyl-1,3-azolové zlúčeniny, spôsob výroby a použitia

Info

Publication number: SK14952001A3
Application number: SK1495-2001A
Authority: SK
Inventors: Shigenori Ohkawa; Naoyuki Kanzaki; Seiji Miwatashi
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2002-04-04
Also published as: PT1180518E; BR0009952A; HK1044338B; IL146105A; KR20010111314A; EP1180518A4; KR20020059453A; EP1180518B1; CZ20013805A3; KR100449215B1; US20090048307A1; EP1180518A1; HUP0203766A2; US20060135566A1; MY126736A; RU2237062C2; WO2000064894A1; HUP0203766A3; AU765473B2; NO20015156L

Description

S-Pyridyl-1,3-azolové zlúčeniny, spôsob výroby a použitie

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových 5-pyridyl-1,3-azolových zlúčenín, ktoré majú vynikajúci účinok, zvlášť antagonistickú aktivitu na adenozínový A₃ receptor, aktivitu inhibovať p38 MAP kinázu, aktivitu inhibovať produkciu TNF-α a podobné, spôsobu ich výroby, farmaceutického prostríedka a tak ďalej.

Doterajší stav techniky

Ai, A₂„ A_2b a A3 sú známe ako podtypy adenozínového receptora. Adenozín vykazuje tracheostenotický účinok u pacientov s astmou a na druhej strane teofylín, čo je činidlo na liečenie astmy, vykazuje antagonizmus na adenozín. Okrem toho sa nedávno dokázalo, že aktivácia A3 receptora u krysy spôsobuje degranuláciu žírnych buniek (Journal of Biological Chemistry 1993, 268,16887 až 16890) a že A3 receptor je prítomný na eozinofiloch v periférnej krvi a jeho stimulácia aktivuje fosfolipázu C (PLC), takže sa zvyšuje intraceluláma koncentrácia vápnika (Blood 1996, 88, 3569 až 3574).

Navyše cytokíny, ako je TNF-α (nádorový nekrotický faktor a), IL-1 (interleukin-1) a podobné, sú biologické látky, ktoré sa produkujú rozmanitými bunkami, ako sú monocyty alebo makrofágy, ako odpoveď na infekciu a iný bunkový stres (Koj A.: Biochim. Biophys. Acta 1996, 1317, 84 až 94). I keď tieto cytokiny hrajú dôležitú úlohu v imunitnej odpovedi, ak sú prítomné v príslušnom množstve, predpokladá sa, že nadprodukcia súvisí s rozmanitými zápalovými ochoreniami (Dinarello C. A.: Curr. Opin. Immunol. 1991, 3, 941 až 948). p38 MAP kináza, ktorá sa klonovala ako homológ MAP kinázy, súvisí s reguláciou produkcie týchto cytokinov a signálneho transdukčného systému spojeného s receptorom a existuje možnosť, že inhibícia p38 MAP kinázy sa stane liečivom na liečenie zápalových ochorení (Stein B., Anderson D.: Annual Report in Medicinal Chemistry, red.: Bristol J. A., Academic Press, diel 31, strany 289 až 298,1996.).

Až dosiaľ sa ako zlúčeniny vykazujúce selektívny antagonizmus na adenozínový A3 receptor opísali v britskej patentovej prihláške A 2 288 733 a v spise WO 95/11681 a xantínové deriváty v Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40,2596 až 2608 sa opisujú nasledujúce zlúčeniny:

CO₂CH₃

Cl

V spise WO 97/33879 sa ďalej opisuje činidlo antagonistické pre adenozínový A₃ receptor, ktoré obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca

v ktorom R znamená atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karboxyskupinu, alebo jej soľ, a konkrétnejšie sa opisuje zlúčenina vzorca

Navyše ako zlúčenina, ktorá má aktivitu inhibovať p38 MAP kinázu, sa opisujú imidazolové deriváty v japonskom patentovom spise T 7-50317 (spis WO 93/14081) a oxazolové deriváty v japonskom patentovom spise T 9-505055 (spis WO 95/13067).

Na druhej strane ako tiazolové zlúčeniny sú známe nasledujúce zlúčeniny:

1) 1,3-tiazolové deriváty všeobecného vzorca

v ktorom R¹ znamená cykloalkylovú skupinu, cyklickú aminovú skupinu, aminovú skupinu, ktorá prípadne má ako substituent 1 alebo 2 nižšie alkylové, fenylová, acetylové alebo nižšie alkoxykarbonylacetylové skupiny, alkylová skupina má prípadne ako substituent hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo fenylová skupina má prípadne ako substituent karboxylovú, 2-karboxyetenylovú alebo 2-karboxy-1-propenylovú skupinu, R²znamená pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne ako substituent nižšiu alkylovú skupinu, R³ znamená fenylovú skupinu, ktorá má prípadne ako substituent nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu alebo metyléndioxyskupinu alebo jej soli, ktoré majú analgetické, antipyretické, protizápalové a antiulceratívne aktivity, aktivitu inhibovať enzým syntetizujúci tromboxanový A₂ (TXA₂) a aktivitu inhibovať zrážanie krvných doštičiek (japonský patentový spis A 60-58981),

2) 1,3-tiazolové deriváty všeobecného vzorca

v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu používajúcu atóm uhlíka ako bod napojenia alebo aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, R² znamená pyridylovú skupinu, ktorá sa prípadne substituuje alkylovou skupinou, R³ znamená fenylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli, ktoré majú analgetické, antipyretické, protizápalové a antiulceratívne aktivity, aktivitu inhibujúcu enzým syntetizujúci TXA₂ a aktivitu inhibujúcu zrážanie krvných doštičiek (japonský patentový spis A 61-10580),

3) 1,3-tiazolové deriváty všeobecného vzorca

v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu používajúcu atóm uhlíka ako bod napojenia alebo aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, R² znamená pyridylovú skupinu, ktorá sa prípadne substituuje alkylovou skupinou, R³ znamená arylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli, ktoré majú analgetické, antipyretické, protizápalové a antiulceratívne aktivity, aktivitu inhibovať enzým syntetizujúci TXA₂ a aktivitu inhibovať zrážanie krvných doštičiek (USA patent č. 4 612 321),

4) imidazolové deriváty všeobecného vzorca

ktoré majú protirakovinovú aktivitu a aktivitu inhibovať cytokiny, konkrétnejšie sa opisujú nasledujúce zlúčeniny (spis WO 97/12876):

CF_a

cf₃ k<=z>2<-Ak adenozínový A3 antagonista, činidlo inhibujúce p38 MAP kinázu a činidlo inhibujúce TNF-α, ktoré majú uspokoijvú aktivitu a účinok, bezpečnosť (orálnu) absorpciu, (metabolickú) stabilitu a podobné, sa nenašli, požaduje sa vyvinúť vynikajúceho antagonistu adenozínového A₃ receptora, činidlo inhibujúce p38 MAP kinázu a činidlo inhibujúce produkciu TNF-α ako farmaceutické činidlá, ktoré sú účinné na predchádzanie alebo liečenie ochorení súvisiacich s adenozínovým A₃ receptorom, ochorení vyvolávajúcich cytokiny a podobne.

Podstata vynálezu

Autori predloženého vynálezu študovali rozmanité možnosti a ako výsledok prvýkrát syntetizovali nové zlúčeniny, ktoré sa môžu N-oxidovať a ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom I

v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, aminoskupinu, ktorá prípadne má substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soľ [tu ďalej skrátene ako zlúčenina všeobecného vzorca I)], ktorá má také štruktúrne znaky, že v polohe 5 kruhu všeobecného vzorca

v ktorom X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry’ je substituovaná 4-pyridylovou skupinou a ďalej má bočný reťazec, ktorý má aromatickú skupinu v polohe 2 pyridylovej skupiny, a zistili, že výsledná zlúčenina všeobecného vzorca I má neočakávane vynikajúce farmaceutické účinnosti, ako je selektívna afinita na adenozínový A₃ receptor, aktivita antagonistická na adenozínový A₃ receptor, inhibičná aktivita na p38 MAP kinázu a podobne, na základe špecifickej chemickej štruktúry, a že táto zlúčenina má tiež vynikajúcu povahu vo svojich fyzikálnych vlastnostiach ako farmaceutické činidlo, ako je stabilita a podobne, a je dostatočne uspokojivá ako farmaceutické činidlo, a na základe týchto zistení skončili tento predložený vynález.

Predložený vynález sa týka

1) N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I < ^(l)· />-^R’

N

XXL,

R v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, amínovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, alebo jej soli,

2) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom Z znamená dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,

3) zlúčeniny podľa bodu ad 1), ktorá znamená zlúčeninu všeobecného vzorca

v ktorom n znamená číslo 0 alebo 1 a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľ,

4) zlúčeniny podľa bodu ad 1) alebo ad 3), v ktorých R¹ znamená

i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka g

alebo aralkylovú skupinu so 7 až 16 atómami uhlíka [tieto skupiny môžu mať substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny (skupina substituentov A) pozostávajúcej z oxoskupiny, atómu halogénu, alkyléndioxoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, kyanovej skupiny, prípadne halogenovanej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogenovanej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogenovanej alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, karboxy-alkenyl(s 2 až 6 atómami uhlíka)ovej skupiny, prípadne halogenovanej alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogenovanej cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne halogenovanej alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonyl-alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)skupiny, hydroxylovej skupiny, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, aralkyloxyskupiny so 7 až 16 atómami uhlíka, merkaptoskupiny, prípadne halogenovanej alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, aralkyltioskupiny so 7 až 16 atómami uhlíka, aminovej skupiny, monoalkylaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, monoarylaminovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, dialkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)aminovej skupiny, diaryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)aminovej skupiny, formylovej skupiny, karboxyskupiny, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, cykloalkyl(s 3 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, aralkyl(so 7 až 16 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, aryloxy(so 6 až 14 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, aralkyloxy(so 7 až 16 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, 5- alebo 6-článkovej heterocyklickej karbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, tiokarbamoylovej skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbamoylovej skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbamoylovej skupiny, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)-karbamoylovej skupiny, 5- alebo 6článkovej heterocyklickej karbamoylovej skupiny, alkylsulfonylovej skupiny s 1 alebo 6 atómami uhlíka, arylsulfonylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alkylsulfinylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, formylaminovej skupiny, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylaminovej skupiny, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)-karbonylaminovej skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylaminovej skupiny, alkylsulfonylaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylaminovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonyloxyskupiny, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)-karbonyloxyskupiny, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonyloxyskupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbamoyloxyskupiny, diaikyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbamoyloxyskupiny, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)-karbamoyloxyskupiny, nikotinoyloxyskupiny, 5- až 7-článkovej nasýtenej cyklickej aminovej skupiny, ktorá má prípadne 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa jedného atómu dusíka a atómov uhlíka (táto cyklická aminová skupina môže mať substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, 5- až 10-článkovej aromatickej heterocyklickej skupiny a oxoskupiny), 5- až 1O-článkovej aromatickej heterocyklickej skupiny obsahujúcej 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, sulfoskupiny, sulfamoylovej skupiny, sulfinamoylovej skupiny a sulfenamoylovej skupiny], iii) 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ktoré majú prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, iv) acylovú skupinu všeobecného vzorca: —(C=O)—R⁵, —(C=O)—OR⁵, —(C=O)—NR⁵R⁸, —(C=S)—NHR⁵ alebo —SO2—R⁷ (v ktorých R⁵ znamená

1) atóm vodíka, 2) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, alebo 3) 5- až 14článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R⁷ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, alebo 2) 5- až 14 článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A),

v) aminovú skupinu (táto skupina môže mať substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny zahrňujúcej 1) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, 2) 5- až 14článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, 3) acylovú skupinu, ako sa definuje pod ad iv), a 4) alkylidénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A), alebo vi) 5- až 7-článkovú nearomatickú cyklickú aminovú skupinu prípadne obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa jedného atómu dusíka a atómov uhlíka (táto cyklická aminová skupiny môže mať substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, 5- až 10-článkovej aromatickej heterocyklickej skupiny a oxoskupiny),

R² znamená 1) monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú aromatickú uhľovodíkovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, alebo 2) 5- až 14-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A.,

R³ znamená 1) atóm vodíka, 2) pyrídylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, alebo 3) monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú uhľovodíkovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A,

X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo SO_2l

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo SO₂ alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená 1) atóm vodíka,

2) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, alebo 3) acylovú skupinu, ako sa definuje podľa ad iv),), a

Z znamená väzbu, alkenylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A,

5) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R¹ znamená aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

6) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R¹ znamená i) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú substituentami, ktoré sa vyberú z alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómu halogénu, alebo iii) aminovú skupinu, ktorá má prípadne 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵ (kde R⁵ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, 2) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 3) 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka),

7) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R¹ znamená aminovú skupinu, ktorá má prípadne 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵(kde R⁵ znamená 1) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 2) 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka),

8) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty,

9) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo 5- až 14-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka,

10) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka. ¹¹

11) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty,

12) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka,

13) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom X znamená prípadne zoxidovaný atóm síry,

14) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom X znamená atóm síry,

15) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená ako sa definuje v bode ad 1)),

16) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom Y znamená atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka),

17) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom Y znamená atóm kyslíka, skupinu NH alebo atóm síry,

18) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom Z znamená nižšiu alkylénovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty.

19) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom Z znamená väzbu alebo alkenylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne má oxoskupinu,

20) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R¹ znamená i) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl.ovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a atómom halogénu, alebo iii) aminovú skupinu, ktorá prípadne má 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵(kde R⁵ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, 2) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíkaalebo 3) 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z t

atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka),

R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo 5- až 14-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka,

R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 alebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka,

X znamená atóm síry.

Y znamená atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR4 (v ktorom R⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka), a

Z znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne má oxoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo väzbu,

21) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R¹ znamená aminovú skupinu, ktorá prípadne má 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵(kde R⁵ znamená 1) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 2) 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kysl íka vedľa atómov uhlíka),

R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 5- až 14článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka,

X znamená atóm síry, Y znamená atóm kyslíka, skupinu NH alebo atóm síry a Z znamená väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne má oxoskupinu,

22) N-[5-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]acetamidu (zlúčenina z príkladu č. 9),

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]acetamidu (zlúčenina z príkladu č. 10),

N-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyllbenzamidu (zlúčenina z príkladu č. 13),

N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (zlúčenina z príkladu č. 14),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (zlúčenina z príkladu č. 15-2),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (zlúčenina z príkladu č. 15-3),

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (zlúčenina z príkladu č. 15-4),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (zlúčenina z príkladu č. 15-6),

N-[4-[2-etyl-4-(3-mety,fenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-1),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-2),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-metoxyfenyl)propionamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-3),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-4-fenylbutyramidu (zlúčenina z príkladu č. 16-5),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-7),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-8),

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-9),

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylpropionamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-10),

N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-11),

N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-12),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-15),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (zlúčenina z príkladu č. 16-6),

N-benzyl-N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-2),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-3),

(zlúčenina z príkladu č. 19-4),

N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-5),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-6),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl]amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-7),

N-benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-8),

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-9),

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-10),

N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-17),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-18),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tíazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amínu (zlúčenina z príkladu č. 19-19),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (zlúčenina z príkladu č. 20),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (zlúčenina z príkladu č. 21-1),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu (zlúčenina z príkladu č. 21-2),

N-benzyl-N-[4-[4-(3-mety!fenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amínu (zlúčenina z príkladu č. 21-5),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyljamínu (zlúčenina z príkladu č. 21-6),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amínu (zlúčenina z príkladu č. 25-1) a

N-(4-fluórbenzyl)-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyljamínu (zlúčenina z príkladu č. 25-2) alebo ich solí,

23) proliečiva zlúčeniny podľa bodu ad 1),

24) spôsobu výroby zlúčeniny podľa bodu ad 1), podľa ktorého zlúčenina všeobecného vzorca VII

R

Hal (VII), v ktorom Hal znamená atóm halogénu a ďalšie symboly znamenajú, ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľ sa nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII

R¹—CSNH₂ (VIII), v ktorom R1 znamená ako sa uvádza v bode ad 1), alebo jej soľou, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca la

(la), v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v bode 1), alebo jej soľ, alebo ii) zlúčenina všeobecného vzorca X

v ktorom Hal znamená atóm halogénu a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza v bode ad 1), alebo jej soľ sa nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI

R²—Z—YH (XI), v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v bode ad 1), alebo jej soľou, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca Ib

(Ib), (XVII), v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v bode ad 1), alebo jej soľ, alebo iii) zlúčenina všeobecného vzorca XVII

v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v bode ad 1), alebo jej soľ sa nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII

R—ZL (XVIII), v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza v bode ad 1), alebo jej soľou, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca lc

v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v bode ad 1), alebo jej soľ, alebo iv) zlúčenina všeobecného vzorca I

R

(I).

v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v bode ad 1), alebo jej soľ sa nechá zreagovať s perkyselinou, peroxidom vodíka alebo alkylperoxidom, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca Id v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v bode ad 1), alebo jej soľ,

25) farmaceutického prostriedka, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa bodu ad

1) alebo jej proliečivo,

26) prostriedka podľa bodu ad 25), ktorý znamená antagonistu adenozínového A3 receptora,

27) prostriedka podľa bodu ad 25), ktorý znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie ochorení súvisiacich s adenozínovým A3 receptorom,

28) prostriedka podľa bodu ad 25), ktorý znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie astmy alebo alergických ochorení,

29) prostriedka podľa bodu ad 25), ktorý znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie mozgového edému, cerebrovaskulámeho ochorenia alebo poranenia hlavy,

30) prostriedka podľa bodu ad 25), ktorý znamená činidlo na inhibovanie p38 MAP kinázy,

31) prostriedka podľa bodu ad 25), ktorý znamená činidlo inhibujúce produkciu TNF-a,

32) prostriedka podľa bodu ad 25), ktorý znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie ochorení vyvolaných cytokinom,

33) prostriedka podľa bodu ad 25), ktorý znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie zápalu, Addisonovej choroby, autoimunitnej hemolytickej anémie, Crohnovho ochorenia, psoriázy, reumatizmu, poranenia chrbtice, mozgového edému, roztrúsenej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovho syndrómu, amyotrofickej laterálnej sklerózy, diabetu, artritídy, otravy krvi, Crohnovho ochorenia, ulceratívnej kolitídy, chronickej pneumónie, silikózy, pulmonámej sarkoidózy, pulmonárnej tuberkulózy, kachexie, artériosklerózy, Creutzfeldt-Jakobovho ochorenia, vírovej infekcie, atopickej dermatitídy, systémovej lupus erytematodes, AIDS encefalopatie, meningitídy, angíny, srdcového infarktu, mestnavého zlyhania srdca, hepatitídy, transplantácie, hypotenzie z dialýzy alebo roztrúsenej intravaskulámej koagulácie,

34) spôsobu antagonizovania adenozínového receptora A3, podľa ktorého sa cicavcom podáva efektívne množstvo prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej proliečiva,

35) spôsobu inhibovania p38 mAP kinázy, podľa ktorého sa cicavcom podáva efektívne množstvo prípadne N-ox ľidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

36) spôsobu inhibovania produkcie TNF-α, podľa ktorého sa cicavcom podáva efektívne množstvo prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej preliečiva,

37) spôsobu predchádzania alebo liečenia astmy, alergických ochorení, zápalu, Addisonovej choroby, autoimunitnej hemolytickej anémie, Crohnovho ochorenia, psoriázy, reumatizmu, cerebrálnej hemoragie, mozgového infarktu, poranenia hlavy, poranenia chrbtice, mozgového edému, roztrúsenej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovho syndrómu, amyotrofickej laterálnej sklerózy, diabetu, artritídy, otravy krvi, Crohnovho ochorenia, ulceratívnej kolitídy, chronickej pneumónie, silikózy, pulmonámej sarkoidózy, pulmonámej tuberkulózy, kachexie, artériosklerózy, Creutzfeldt-Jakobovho ochorenia, vírovej infekcie, atopickej dermatitídy, systémovej lupus erytematodes, AIDS encefalopatie, meningitídy, angíny, srdcového infarktu, mestnavého zlyhania srdca, hepatitídy, transplantácie, hypotenzie z dialýzy alebo roztrúsenej intravaskulárnej koagulácie, podľa ktorého sa cicavcom podáva efektívne množstvo prípadne Noxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej prdiečiva,

38) použitie prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej proliečivá na prípravu činidla na antagonizovanie adenozínového A₃ receptora,

39) použitie prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej proliečivá, na prípravu činidla na inhibovanie p38 MAP kinázy,

40) použitie prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej proliečivá na prípravu činidla pre inhibovanie TNF-a produkcie, a

41) použitie prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej proliečiva na prípravu činidla na predchádzanie alebo liečenie astmy, alergických ochorení, zápalu, Addisonovej choroby, autoimunitnej hemolytickej anémie, Crohnovho ochorenia, psoriázy, reumatizmu, cerebrálnej hemoragie, mozgového infarktu, poranenia hlavy, poranenia chrbtice, mozgového edému, roztrúsenej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovho syndrómu, amyotrofickej laterálnej sklerózy, diabetu, artritídy, otravy krvi, Crohnovho ochorenia, ulceratívnej kolitídy, chronickej pneumónie, silikózy, puimonámej sarkoidózy, puimonámej tuberkulózy, kachexie, artériosklerózy, CreutzfeldtJakobovho ochorenia, vírovej infekcie, atopickej dermatitídy, systémovej lupus erytematodes, AIDS encefalopatie, meningitídy, angíny, srdcového infarktu, méstnavého zlyhania srdca, hepatitídy, transplantácie, hypotenzie z dialýzy alebo roztrúsenej intravaskulámej koagulácie.

Ďalej sa predložený vynález týka:

42) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R1 znamená aminovú skupinu, ktorá má prípadne jednu alebo dve acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵, —(C=O)—OR⁵, — (C=O)-NR⁵R⁶, -(C=S)-NHR⁵ alebo —SO²—R⁷, kde každý symbol znamená ako sa uvádza v bode ad 4),

43) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu s'1 až 6 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty,

44) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R¹ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má prípadne alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)sulfonylovú skupinu,

45) zlúčeniny podľa bodu ad 7), v ktorom R⁵ znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu,

46) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, alebo 5- až 14-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ktorá má prípadne substituenty,

47) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R² znamená fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, a

48) zlúčeniny podľa bodu ad 1), v ktorom R³ znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyiovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka.

Najlepší praktický spôsob uskutočnenia vynálezu

V hore uvedenom všeobecnom vzorci R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty alebo acylovú skupinu.

„Acylová skupina“, ktorá je predstavovaná symbolom R¹ znamená napríklad acylovú skupinu všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵, —(C=O)—OR⁵, —(C=O)—NR⁵R⁶, —(C=S)—NHR⁵ alebo —SO²—R⁷ (v ktorých R⁵ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R⁷ znamená uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty) a podobne.

V hore uvedenom všeobecnom vzorci ako „uhľovodíková skupina“ v „uhľovodíkovej skupine, ktorá má prípadne substituenty“, sa používa napríklad acyklická alebo cyklická uhľovodíková skupina (napríklad alkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová, arylová, aralkylová a podobná skupina) a podobne. Z nich sú výhodné acyklické alebo cyklické uhľovodíkové skupiny s 1 až 16 atómami uhlíka.

Ako „alkylová skupina“ sú výhodné napríklad alkylová skupona s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, hexylová a podobné skupiny), zvlášť sú výhodné alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka (napríklad metylová, etylová, propylová a izopropylová skupina).

Ako „alkenylová skupina“ sú výhodné napríklad alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad vinylová, alylová, izopropenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-metyl-2-propenylová, 1-metyl-2-propenylová, 2-metyl-1propenylová a podobné skupiny) a podobne.

Ako „alkinylová skupina“ sú výhodné napríklad alkinylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad etinylová, propargylová, 1-butinylová, 2-butinylová, 3butinylová, 1-hexinylová a podobné skupiny) a podobne.

Ako „cykloalkylové skupina“ sú výhodné napríklad cykloalkylové skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka (napríklad cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a podobné skupiny) a podobne.

Ako „arylová skupina“ sú výhodné arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylylová, 3-bifenylylová,

4- bifenylylová, 2-antrylová apodobné skupiny) a podobne.

f ^L

Ako „aralkylová skupina“ sú výhodné napríklad aralkylové skupiny so 7 až 16 atómami uhlíka (napríklad benzylová, fenetylová, difenylmetylová, 1-naftylmetylová, 2-naftylmetylová, 2,2-difenyletylová, 3-fenylpropylová, 4-fenylbutylová,

5- fenylpentylová a podobné skupiny) a podobne.

Ako „substituenty „uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavované R⁵ sa používa napríklad oxoskupina, atóm halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), alkyléndioxoskupina s 1 až 3 atómami uhlíka (napríklad metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina a podobne), nitroskupina, kyanová skupina, prípadne halogenovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogenovaná alkenylové skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, karboxy-alkén(s 2 až 6 atómami uhlíka)ylová skupina (napríklad 2-karboxyetenylová, 2-karboxy-2-metyletenylová a podobné skupiny), prípadne halogenovaná alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogenovaná cykloalkylové skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylylová, 3bifenylylová, 4-bifenylylová, 2-antranylová a podobné skupiny), prípadne halogenovaná alkoxyskupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonyl-alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)skupina (napríklad etoxykarbonylmetyloxyskupina a podobné), hydroxylové skupina, aryloxyskupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenyloxyskupina, 1-naftyloxyskupina, 2-naftyl32 oxyskupina a podobné), aralkyloxyskupina so 7 až 16 atómami uhlíka (napríklad benzyloxyskupina, fenetyloxyskupina a podobné), merkaptoskupina, prípadne halogenovaná alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenyltioskupina, 1-naftyltioskupina, 2-naftyltioskupina a podobné), aralkyltioskupina so 7 až 16 atómami uhlíka (napríklad benzyltioskupina, fenetyltioskupina a podobné), amínová skupina, monoalkylaminová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylaminová, etylaminová a podobné skupiny), monoarylaminová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylaminová, 1-naftylaminová, 2-naftylaminová a podobné skupiny), dialkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)aminová skupina (napríklad dimetylaminová, dietylaminová, etylmetylaminová a podobné skupiny), diaryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)aminová skupina (napríklad difenylaminová a podobné skupiny), formylová skupina, karboxyskupina, alkyl(s 1 až 6 atómami uhííka)karbonylová skupina (napríklad acetylová, propionylová a podobné skupiny), cykloalkyl(s 3 až 6 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad cyklopropylkarbonylová, cyklopentylkarbonylová, cyklohexylkarbonylová a podobné skupiny), alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová a podobné skupiny), aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad benzoylová, 1-naftoylová, 2-naftoylová a podobné skupiny), aralkyl(so 7 až 16 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napr. fenylacetylová, 3-fenylpropionová a podobné skupiny), aryloxy(so 6 až 14 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad fenoxykarbonylová a podobné skupiny), aralkyloxy(so 7 až 16 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad benzyioxykarbonylová, fenetyioxykarbonylová a podobné skupiny), 5- alebo 6článková heterocyklická karbonylová skupina (napríklad nikotinoylová, izonikotinoylová, tenoylová, furoylová, morfolínkarbonylová, tiomorfolíno-karbonylová, piperazín-1-ylkarbonylová, pyrolidín-1-ylkarbonylová a podobné skupiny), karbamoylová skupina, tiokarbamoylová skupina, monoalkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbamoylová skupina (napríklad metylkarbamoylová, etyl-karbamoylová a podobné skupiny), dialkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbamoylová skupina (napríklad dimetylkarbamoylová, dietylkarbamoylová, etylmetyl-karbamoylová a podobné skupiny), aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)karbamoylová skupina (napríklad fenylkarbamoylová, 1-naftylkarbamoylová, 2-naftylkarba-moylová a podobné skupiny), 5- alebo 6-článková heterocyklická karbamoylová skupina (napríklad 2-pyridylkarbamoylová, 3-pyridylkarbamoylová, 4-pyridylkarbamoylová, 2-tienylkarbamoylová, 3-tienylkarbamoylová a podobné skupiny), alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylsulfonylová, etylsulfonylová a podobné skupiny), arylsulfonylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylsulfonylová, 1-naftylsulfonylová, 2-naftylsulfonylová a podobné skupiny), alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylsulfinylová, etylsulfinylová a podobné skupiny), arylsulfinylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylsulfinylová, 1-naftylsulfinylová, 2-naftylsulfínylová a podobné skupiny), formylaminová skupina, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylaminová skupina (napríklad acetylaminová a podobné skupiny), aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)karbonylaminová skupina (napríklad benzoylaminová, naftoylaminová a podobné skupiny), alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylaminová skupina (napríklad metoxykarbonylaminová, etoxykarbonylaminová, propoxykarbonylaminová, butoxykarbonylaminová a podobné skupiny), alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)sulfonylaminová skupina (napríklad metylsulfonylaminová, etylsulfonylaminová a podobné skupiny), aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)sulfonylaminová skupina (napríklad fenylsulfonylaminová, 2-naftylsulfonylaminová, 1-naftylsulfonylaminová a podobné skupiny), alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonyloxyskupina (napríklad acetoxyskupina, propionyloxyskupina a podobné skupiny), aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)karbonyloxyskupina (napríklad benzoyloxyskupina, nafty Ikarbonyloxy skúpi na a podobné skupiny), alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíkajkarbonyloxyskupina (napríklad metoxykarbonyloxyskupina, etoxykarbonyloxyskupina, propoxykarbonyloxyskupina, butoxykarbonyloxyskupina a podobné skupiny), monoalkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbamoyloxyskupina (napríklad metylkarbamoyloxyskupina, etylkarbamoyloxyskupina a podobné skupiny), dialkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbamoyloxyskupina (napríklad dimetylkarbamoyloxyskupina, dietylkarbamoyloxyskupina a podobné skupiny), aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)karbamoyloxyskupina (napríklad fenylkarbamoyloxyskupina, naftylkarbamoyloxyskupina a podobné skupiny), nikotinoyloxyskupina, 5- až 7-článková nasýtená cyklická aminová skupina, ktorá prípadne má substituenty, 5- až 10-článková aromatická heterocyklická skupina (napríklad 2-tienylová, 3-tienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8chinolylová, 1-izochinolylová, 3-izochinolylová, 4-izochinolylová, 5-izochinolylová,

1-indolylová, 2-indolylová, 3-indolylová, 2-benzotiazolylová, 2-benzo[b]tienylová, 3-benzo[b]tienylová, 2-benzo[b]furanylová, 3-benzo[b]furanylová a podobné skupiny), sulfoskupina, sulfamoylová skupina, sulfinylamoylová skupina, sulfenamoylová skupina a podobné skupiny.

„Uhľovodíková skupina“ môže mať 1 až 5, s výhodou 1 až 3 hore uvedené substituenty v substituovaných polohách a ak počet substituentov je 2 alebo viacej, príslušné substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Ako hore uvedená „prípadne halogenovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ sa používa napríklad alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, hexylová a podobné skupiny) a podobné, ktoré prípadne majú 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atómy halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne). Ich príklady sú metylová, chlórmetylová, difluórmetylová, trichlórmetylová, trifluórmetylová, etylová, 2-brómetylová, 2,2,2trifluóretylová, pentafluóretylová, propylová, 3,3,3-trifluórpropylová, izopropylová, butylová, 4,4,4-trifluórbutylová, izobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, 5,5,5-trifluórpentylová, hexylová, 6,6,6-trifluórhexylová a podobné skupiny.

Ako hore uvedená „prípadne halogenovaná alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka“ sa používa napríklad alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad vinylová, propenylová, izopropenylová, 2-buten-1-ylová, 4-penten-1ylová a 5-hexenyl-1-ylová skupina) a podobné, ktoré prípadne majú 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atómy halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne).

Ako hore uvedená „prípadne halogenovaná alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka sa používa alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad

2-butin-1 -ylová, 4-pentin-1-ylová, 5-hexin-1-ylová a podobné skupiny) a podobne, ktorá prípadne má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atómy halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne).

Ako hore uvedená „prípadne halogenovaná cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka“ sa používa napríklad cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka (napríklad cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a podobné skupiny) a podobne, ktorá prípadne má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atómy halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne). Ich príklady sú cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, 4,4-dichlórcyklohexylová, 2,2,3,3-tetrafluórcyklopentylová, 4-chlórcyklohexylová a podobné skupiny.

Ako hore uvedená „prípadne halogenovaná alkoxyskupina s 1 až 8 atómami uhlíka“ sa používa napríklad alkoxyskupina s 1 až 8 atómami uhlíka (napríklad metoxyskupína, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek. butoxy skúpi na, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina a podobné skupiny) a podobne, ktorá prípadne má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atómy halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne). Ich príklady sú metoxyskupína, difluórmetoxyskupina, trifluór-metoxyskupina, etoxyskupina, 2,2,2-trifluóretoxyskupina, propoxyskupina, izo-propoxyskupina, butoxyskupina, 4,4,4-trifluórbutoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina a podobné skupiny.

Ako hore uvedená „prípadne halogenovaná alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa používa napríklad alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina, butyltioskupina, sek.butyltioskupina, terc.butyltioskupina a podobné skupiny) a podobne, ktorá prípadne má 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atómy halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne). Ich príklady sú metyltioskupina, difluórmetyltioskupina, trifluórmetyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina, butyltioskupina, 4,4,4-trifluórbutyltioskupina, pentyltioskupina, hexyltioskupina a podobné skupiny.

Ako „5- až 7-článková nasýtená cyklická aminová skupina hore uvedenej „5- až 7-článkovej nasýtenej cyklickej aminovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty“ sa používa 5- až 7-článková nasýtená cyklická aminová skupina, ktorá prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa jedného atómu dusíka a atómov uhlíka. Ich príklady sú pyrolidín-1-ylová, piperidínová, piperazín1-ylová, morfolínová, tiomorfolínová, hexahydroazepin-1-ylová a podobné skupiny.

Ako „substituenty „5- až 7-článkovej nasýtenej cyklickej aminovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty“ sa používajú napríklad 1 až 3 alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová, terc. butylová, pentylová, hexylová a podobné skupiny), arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylylová, 3-bifenylylová, 4-bifenylylová, 2-antranylová a podobné skupiny), alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad acetylová, propionylová a podobné skupiny), 5- až 10-článková aromatická heterocyklická skupina (napríklad 2-tienylová, 3-tienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8chinolylová, 1-izochinolylová, 3-izochinolylová, 4-izochinolylová, 5-izochinolylová, 1 -indolylová, 2-indolylová, 3-indolylová, 2-benztiazolylová, 2-benzo[b]-tienylová,

3-benzo[b]tienylová, 2-benzo[b]furanylová, 3-benzo[b]furanylová a podobné skupiny), oxoskupina a podobné skupiny.

Ako „heterocyklická skupina“ „heterocyklickej skupiny, ktorá prípadne má substituenty“, predstavované R⁵ sa používa napríklad jednomocná skupina, ktorá sa získa odstránením jedného arbitrárneho atómu vodíka 5- až 14-článkového (monocyklického, bicyklického alebo tricyklického) heterocyklu obsahujúceho 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, s výhodou i) 5- až 14-článkového (s výhodou 5- až 10-článkového, zvlášť výhodne 5- až 6-článkového) aromatického heterocyklu, ii) 5- až 14-článkového (s výhodou 5- až 10článkového, zvlášť výhodne 5- až 6-článkového) nearomatického heterocyklu, alebo iii) 7- až 10-článkového mostíkového heterocyklu.

Ako hore uvedený „5- až 14-článkový (s výhodou 5- až 10-článkový) aromatický heterocyklus“ sa používa aromatický heterocyklus, ako je tiofén, benzo[b]tiofén, benzo[b]furán, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzizotiazol, nafto[2,3-b]tiofén, furán, pyrol, imidazol, pyrazol, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, indol, izoindol, 1H-indazol, purín, 4H-chinolizín, izochinolín, chinolín, ftalazín, naftyridín, chinoxalín, chinazolín, cinolín, karbazol, β-karbolín, fenantridín, akridín, fenazín, t i azo I, izotiazol, fenotiazín, izoxazol, furazan, fenoxazín a podobné, a kruh, ktorý sa vytvorí napojením týchto kruhov (s výhodou monocyklický) s 1 alebo viacej (s výhodou 1 alebo 2) aromatickými kruhmi (napríklad benzénový kruh a podobné).

Ako hore uvedený „5- až 10-článkový nearomatický heterocyklus“ sa používa napríklad pyrolidín, imidazolín, pyrazolidín, pyrazoiín, piperidín, piperazín, morfolín, tiomorfolín, dioxazol, oxadiazolín, tiadiazolín, triazolín, tiadiazol, ditiazoi a podobné.

Ako hore uvedený „7- až 10-článkový môstikový heterocyklus sa používa napríklad chinuklidín, 7-azabicyklo[2.21]heptán a podobné.

„Heterocyklická skupina“ znamená s výhodou 5- až 14-článkovú (s výhodou 5- až 10-článkovú) (monocyklickú alebo bicyklickú) heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka. Podrobnejšie, ich príklady sú aromatická heterocyklická skupina, ako je 2-tienylová, 3-tienylová, 2furylová, 3-furylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8-chinolylová, 1-izochinolylová, 3-izochinolylová, 4-izochinolylová, 5-izochinolylová, pyrazinylová, 2-pyrimidinylová, 4-py38 rímidinylová, 3-pyrolová, 2-imidazolylová, 3-pyridazinylová, 3-izotiazolylová, 3-izoxazolylová, 1-indolylová, 2-indolylová, 3-indolylová, 2-benzotiazolylová, 2-benzo[b]tienylová, 3-benzo[b]tienylová, 2-benzo[b]furanylová, 3-benzo[b]furanylová a podobné skupiny, a nearomatická heterocyklická skupina, ako je 1-pyrolidinylová,

2- pyrolidinylová, 3-pyrolidinylová, 2-imidazolinylová, 4-imidazolinylová, 2-pyrazolidinylová, 3-pyrazolidinylová, 4-pyrazolidinylová, piperidínová, 2-piperidylová,

3- piperidylová, 4-piperidylová, 1-piperazinylová, 2-piperazinylová, morfolínová, tiomorfolínová a podobné skupiny.

Z nich je ďalej výhodná napríklad 5- alebo 6-článková heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka. Podrobnejšie, ich príklady sú 2-tienylová, 3-tienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-furylová, 3-furylová, pyrazinylová, 2-pyrimidinylová, 3-pyrolová, 3-pyridazinylová, 3-izotiazolylová, 3izoxazolylová, 1-pyrolidinylová, 2-pyrolidinylová, 3-pyrolidinylová, 2-imidazolinylová, 4-imidazolinylová, 2-pyrazolidinylová, 3-pyrazolidinylová, 4-pyrazolidinylová, piperidínová, 2-piperidylová, 3-piperidylová, 4-piperidylová, 1-piperazinylová, 2piperazinylová, morfolínová, tiomorfolínová a podobné skupiny.

Ako „substituenty“ „hetrocyklickej skupiny, ktorá prípadne má substituenty“, sa používajú napríklad rovnaké „substituenty“, ako sú substituenty „uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavované R⁵.

„Heterocyklická skupina“ môže mať 1 až 5, s výhodou 1 až 3 hore uvedené substituenty v substituovanej polohe a ak počet substituentov je dva alebo viacej, príslušné substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Ako „alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka predstavovanú R⁶ je možné uviesť napríklad metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.butylovú, terc.butylovú, pentylovú, hexylovú a podobné skupiny.

Ako „uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,“ a „heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavovanú R⁷ je možné uviesť napríklad hore uvedenú „uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, a „heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavované R⁵.

Ako „uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,“ a „hetrocyklickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavovanú R¹ je možné uviesť napríklad hore uvedenú „uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,“ a „heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavované R⁵.

Ako „aminová skupina, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavovanú R¹sa používa napríklad 1) aminová skupina, ktorá prípadne má 1 alebo 2 substituenty a 2) cyklická aminová skupina, ktorá prípadne má substituenty, a podobne.

Ako „substituenty“ „aminovej skupiny, ktorá prípadne má 1 alebo 2 substituenty,“ hore uvedené ad 1), sa používa napríklad uhľovodíková skupina, ktorá prípadne má substituenty, heterocyklické skupina, ktorá prípadne má substituenty, acylová skupina, alkylidénová skupina, ktorá prípadne má substituenty, a podobné. Ako táto „uhľovodíková skupina, ktorá prípadne má substituenty,“ a „heterocyklické skupina, ktorá prípadne má substituenty,“ sa používa rovnaká uhľovodíková skupina, ktorá prípadne má substituenty,“ a „heterocyklická skupina, ktorá prípadne má substituenty,“ ako tie, ktoré sú predstavované R⁵, ako sa opisuje hore. Ako „acylová skupina“ sa používa rovnaká „acylová skupina“, ako je tá, ktorá je predstavovaná R¹, ako sa opisuje hore.

Ako „alkylidénová skupina“ „alkylidénovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ sa používa napríklad alkylidénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylidénová, etylidénová, propylidénová a podobné skupiny) a podobne. Ako „substituenty“ „alkylidénovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty, sa používajú 1 až 5, s výhodou 1 až 3 rovnaké substituenty, ako sú „substituenty“ „uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavované R⁵.

Ak počet hore uvedených „substituentov „amínovej skupiny, ktorá prípadne má 1 alebo 2 substituenty,“ je 2, prípadné substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Ako „cyklická aminová skupina“ „cyklickej aminovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ hore uvedené pod ad 2), sa používa 5- až 7-článková nearomatické cyklická aminová skupina, ktorá prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa jedného atómu dusíka a atómov uhlíka. Podrobnejšie, ich príklady sú pyrolidín-1-ylová, piperidínová, piperazín-1-ylová, morfolínová, tiomorfolínová, hexahydroazepín-1-ylová, imidazolín-1-ylová, 2,3-dihydro-1Himidazolyl-1 -ylová, tetrahydro-1 (2H)-pyrimidinylová, 3,6-dihydro-1 (2H)-pyrimidinylová, 3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinylová a podobné skupiny. Ako „substituenty“ „cyklickej aminovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ sa používajú 1 až 3 rovnaké substituenty, ako sú „substituenty“ „5- až 7-článkovej nasýtenej cyklickej aminovej skupiny,“ ktoré sa opisovali podrobnejšie ako „substituenty“ „uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavovanej R⁵.

Príklady 5- až 7-článkovej nearomatickej cyklickej aminovej skupiny, ktorá má 1 oxoskupinu sú 2-oxoimidazolidín,-1 -ylová, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1ylová, 2-oxotetrahydro-1 (2H)-pyrimidinylová, 2-oxo-3,6-dihydro-1 (2H)-pyrimidinylová, 2-oxo-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinylová, 2-oxopyrolidín-1-ylová, 2-oxopiperidínová, 2-oxopiperazín-1-ylová, 3-oxopiperazín-1-ylová, 2-oxo-2,3,4_I5,6-hexahydroazepín-1-ylová a podobné skupiny.

Ako R¹ je výhodná aminová skupina, ktorá prípadne má substituenty, arylová skupina, ktorá prípadne má substituenty, a alkylová skupina, ktorá prípadne má substituenty, a podobné skupiny.

Ako ďalší výhodný príklad „aminovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ je aminová skupina, ktorá prípadne má 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵, —(C=O)—OR⁵, —(C=O)—NR⁵R®, —(C=S)—NHR⁵ alebo —SO2—R7 (kde príslušné symboly znamenajú ako sa uvádza hore). Zvlášť výhodným príkladom je aminová skupina, ktorá prípadne má 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —C(C=O)—R⁵ alebo —(C=O)—NR⁵R⁶ (kde príslušné symboly znamenajú ako sa uvádza hore).

Ako „arylová skupina, ktorá prípadne má substituenty, je napríklad výhodná arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (s výhodou fenylová a podobná skupina), ktorá prípadne má 1 až 5 substituentov, ktoré sú vybrané z alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alkylsulfinylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a karboxyskupiny.

Ako „alkylová skupina, ktorá prípadne má substituenty,“ je výhodná napríklad alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.butylová, terc.butylová a podobné skupiny), prípadne substituobvaná 1 až 3 substituentami, ktoré sa vyberú z atómu halogénu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovej skupiny, karboxyskupiny a alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíkajkarbonylovej skupiny a podobných, zvlášť je výhodná alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová a podobná skupina.

Z nich je ako R¹ výhodná i) alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová a butylová skupina), ii) arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylová skupina), prípadne substituovaná substituentami, ktoré sa vyberú z alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metyltioskupina), alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylsulfonylová skupina) a atóm halogénu (napríklad atóm chlóru a atóm fluóru), alebo iii) aminová skupina, ktorá prípadne má 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵ (v ktorom R⁵ znamená 1), alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metylová skupina), 2) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylovú skupinu) alebo 3) 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka (napríklad 5- až 6-článkovú heterocyklickú zlúčeninu obsahujúcu 1 až 2 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ako je pyridylová skupina). Ako R⁵ a R⁵ je vhodná fenylová skupina alebo pyridylová skupina.

V hore uvedenom všeobecnom vzorci R² znamená aromatickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty.

Ako „aromatická skupina „aromatickej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ reprezentované R² sa používa napríklad aromatická uhľovodíková skupina, aromatická heterocyklická skupina a podobné skupiny.

Ako „aromatická uhľovodíková skupina“ patrí medzi jej príklady monocyklická skupina so 6 až 14 atómami uhlíka alebo kondenzovaná polycyklická (bicyklická alebo tricyklická) aromatická uhľovodíková akupina atď. Ako príklady sa používajú arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka a podobné, ako je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylylová, 3-bifenylylová, 5-bifenylylová, 2-antrylová a podobné skupiny, a ďalej s výhodou arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka a podobné skupiny (napríklad fenylová, 1-naftylová, 2naftylová a podobné skupiny, s výhodou fenylová skupina a podobne).

Ako „aromatická heterocyklická skupina sa používa jednomocná skupina, ktorá sa získa odstránením jedného atómu vodíka z 5- alebo 14-článkového (s výhodou 5- až 10-článkového) aromatického heterocyklu obsahujúceho 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka.

Ako hore uvedený „5- až 14-článkový (s výhodou 5- až 10-článkový) aromatický heterocyklus sa používa napríklad aromatický heterocyklus, ako je tiofén, benzofbjtiofén, benzo[b]furán, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzoizotiazol, nafto[2,3-b]tiofén, furán, pyrol, imidazol, pyrazol, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, indol, izoindol, 1H-indazol, purín, 4H-chinolizín, izochinolín, chinolín, ftalazín, naftyridín, chinoxalín, chinazolín, cinolín, karbazol, β-karbolín, fenantridín, akridín, fenazín, tiazol, izotiazol, fenotiazín, izoxazol, furazan, fenoxazín a podobne, a kruh, ktorý sa vytvorí napojením týchto kruhov (s výhodou monocyklický) s 1 alebo viacej (s výhodou 1 alebo 2) s aromatickými kruhmi (napríklad benzénový kruh a podobné).

Ako „aromatická heterocyklická skupina sa používa s výhodou 5- až 14článková (s výhodou 5- až 10-článková) (monocyklická alebo bicyklická) aromatická heterocyklická skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka a podobne, konkrétnejšie sa používa aromatická heterocyklická skupina, ako je 2-tienylová, 3-tienylová, 2-furylová, 3-furylová, 2pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 5-chinolylová, 8-chinolylová, 1-izochinolylová, 3-izochinolylová, 4-izochinolylová, 5-izochinolylová, pyrazinylová, 2-pyrimidinylová, 4-pyrimidinylová, 3-pyrolová, 2imidazolylová, 3-pyridazinylová, 3-izotiazolylová, 3-izoxazolylová, 1-indolylová, 2indolylová, 3-indolylová, 2-benzotiazolylová, 2-benzo[b]tienylová, 3-benzo[b]tienylová, 2-benzo[b]furanylová, 3-benzo[b]furanylová a podobné skupiny.

Ako „substituenty“ „aromatickej skupiny, ktorá prípadne má substituenty, „ sa používajú 1 až 5, s výhodou 1 až 3 rovnaké substituenty ako „substituenty“ „uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty, predstavované R⁵. Ak počet substituentov je 2 alebo viacej, príslušné substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Ako R² je výhodná 1) arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá prípadne má substituenty, a 2) 5- až 14-článková heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka a výhodná je, okrem iných, 1) arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylová skupina a -na^ftylová skupina), prípadne substituovaná atómom halogénu (napríklad atómom chlóru a atómo fluóru), alebo alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metoxyskupina), alebo 2) 5- až 14-článková aromatická heterocyklické skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka (napríklad 5- až 6-článková aromatická heterocyklické skupina obsahujúca 1 až 2 hetroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ako je pyridylová skupina a tienylová skupina) a podobné, zvlášť vhodná je fenylová skupina, pyridylová skupina a podobné.

V hore uvedenom všeobecnom vzorci R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty.

Ako .substituenty „pyridylovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavované R³ sa používajú rovnaké substituenty ako „substituenty“ „uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavované R⁵.

„Pyridylová skupina“ môže napríklad mať 1 až 5, s výhodou 1 až 3 hore uvedené substituenty v substituovateľných polohách, a ak je počet substituentov 2 alebo viacej, prípadné substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne. Navyše sa môže intracyklícký atóm dusíka N-oxidovať.

Ako „aromatická uhľovodíková skupina“ „aromatickej uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavovaná R³ sa používa rovnaká aromatická uhľovodíková skupina ako je „aromatická uhľovodíková skupina“ „aromatickej uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavovaná R² a s výhodou znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka a podobne, ako je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 2-bifenylylová, 3-bifenylylová, 4-bifenylylová, 2-antranylová a podobná skupina, a ďalej s výhodou arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka a podobné (napríklad fenylovú, 145 naftylovú, 2-naftylovú a podobnú skupinu, s výhodou fenylovú a podobnú skupinu) a podobne. Ako „substituenty“ „aromatickej uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavovanej R³ sa používajú rovnaké substituenty ako sú substituenty „aromatickej skupiny, ktorá prípadne má substituenty, predstavované R².

Ako R³ je výhodná arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá prípadne má substituenty, a z nich je výhodná arylová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylovou, etylovou a podobnou skupinou) alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. metoxyskupinou, etoxyskupinou a podobnými) a zvlášť vhodná je fenylová skupina, prípadne substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad 3-metoxyfenylová, 2-metylfenylová, 2,4-dimetylfenylová a podobné skupiny).

V hore uvedenom všeobecnom vzorci X znamená atóm kyslíka alebo prípadne oxidovaný atóm síry.

Ako „prípadne zoxidovaný atóm síry“ predstavovaný X sa používa atóm síry, skupina SO a skupina SO₂.

X s výhodou znamená prípadne zoxidovaný atóm síry. Ďalej s výhodou znamená atóm síry.

V hore uvedenom všeobecnom vzorci Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, alebo acylovú skupinu).

Ako „prípadne zoxidovaný atóm síry“ predstavovaný Y sa používa atóm síry, skupina SO a skupina SO₂.

Ako „uhľovodíková skupina, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavovaná R⁴ sa používa napríklad rovnaká skupina, ako je „uhľovodíková skupina, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavovaná R⁵. Z nich je výhodná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová a podobná skupina, a zvlášť alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metylová a podobná skupina.

Ako „acylová skupina“ predstavovaná R⁴ sa používa rovnaká skupina ako „acylová skupina“ predstavovaná R¹.

Ako Y je výhodný atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry, skupina predstavovaná všeobecným vzorcom NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená to isté ako sa uvádza hore) a podobné skupiny, z nich je výhodný atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry, skupina všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka) a podobné skupiny, ďalej je výhodný atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO₂, skupina NH, skupina N(CH₃) a podobné skupiny a zvlášť je vhodný atóm kyslíka alebo skupina NH.

V hore uvedenom všeobecnom vzorci Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty.

Ako „dvojväzbová acyklická uhľovodíková skupina“ „dvojväzbové acyklické uhľovodíkové skupiny, ktorá prípadne má substituenty, sa používa napríklad alkylénová skupina s 1 až 15 atómami uhlíka (napríklad metylénová, etylénová, propylénová, butylénová, pentametylénová, hexametylénová, heptametylénová, oktametylénová a podobná skupina, s výhodou alkylénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a podobne), alkenylénová skupina s 2 až 16 atómami uhlíka (napríklad vinylénová, propylénová, 1-butenylénová, 2-butenylénová, 1-pentenylénová, 2-pentenylénová, 3-pentenylénová a podobná skupina), alkinylénová skupina s 2 až 16 atómami uhlíka (etinylénová, propinylénová, 1-butinylénová, 2butinylénová, 1-pentinylénová, 2-pentinylénová, 3-pentinylénová a podobná skupina) a podobne, s výhodou alkylénová skupina s 1 až 15 atómami uhlíka, zvlášť výhodne alkylénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a podobne. Ako „substituenty“ „dvojväzbovej acyklickej uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavované Z sa používajú napríklad rovnaké substituenty ako sú „substituenty“ „uhľovodíkovej skupiny, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavované R⁵.

Ako Z je výhodná nižšia alkylénová skupina, ktorá prípadne má alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka (napríklad metylová skupina), oxoskupina apodobné (napríklad alkylénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metylénová, etylénová, propylénová a podobná skupina, zvlášť alkylénová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka), z nich je výhodná alkylénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne má oxoskupinu (napríklad alkylénová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metylénová, etylénová, propylénová a zvlášť metylénováskupina).

Výhodnejšie sa ako Z používa skupina —CH2—, —(CH₂)₂—, —(CH₂)a—, —CO—, —CH₂CO—, —(CH₂)₂CO—, —CH(CH₃)— a podobné skupiny, zvlášť vhodná je skupina —CH₂— a —CO apodobné.

Atóm dusíka v zlúčenine všeobecného vzorca I sa môže N-oxidovať. Napríklad atóm dusíka, ktorý je atómom 4-pyridylovej skupiny ako substituent v polohe 5 kruhu všeobecného vzorca pričom symbol v tomto všeobecnom vzorci znamená ako sa opisuje hore, môže sa N-oxidovať. Ako zlúčenina všeobecného vzorca I je výhodná napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (0), v ktorom n znamená číslo 0 alebo 1 a ďalšie symboly znamenajú to isté ako sa opisuje hore, alebo jej soli.

Ako zlúčenina všeobecného vzorca I sa s výhodou používajú zlúčeniny podľa nasledujúcich bodov ad A) až ad F).

A) Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená aminovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá prípadne má substituenty, R3 znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá prípadne má substituenty, X znamená atóm síry, Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴znamená to isté ako sa uvádza hore) alebo (a) Z znamená nižšiu alkylénovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty.

B) Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená i) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová, butylová a podobná skupina), ii) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylovú skupinu), prípadne substituovanú substituentami, ktoré sa vyberú z alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metyltioskupiny), alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylsulfonylovej skupiny) a atómu halogénu (napríklad atóm

I chlóru a atómfluóru) alebo iii) aminovú skupinu, ktorá prípadne má 1 alebo 2 *í‘ acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵ (v ktorom R⁵ znamená

1) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metylová a podobná skupina), 2) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylovú skupinu) alebo 3) 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka (napríklad 5- až 6-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 2 hetFoatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ako je pyridylová skupina),

R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylovú skupinu a naftylovú skupinu), prípadne substituovanú atómom halogénu (napríklad atómom chlóru alebo atómom fluóru) alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metoxyskupinou), alebo 5- až 14-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka (napríklad 5- až 6-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 2 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ako je pyridylová skupina, tienylová skupina a podobná skupina),

R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (zvlášť fenylovú skupinu), prípadne substituovanú 1 alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylovou skupinou) alebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metoxyskupinou),

X znamená atóm síry,

Y znamená atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 6 atómami uhlíka) (zvlášť atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO₂, NH, N(CH₃)₃ a podobné),

Z znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (zvlášť alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), ktorá prípadne má oxoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metylová skupina) alebo väzbu.

C) Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená aminovú skupinu, ktorá prípadne má 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵ (kde R⁵ znamená 1) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylovú skupinu) alebo 2) 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka (napríklad 5- až 6článkovú heťferocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 2 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka ako je pyridylová skupina),

R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (napríklad fenylovú skupinu) alebo 5- až 14-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka (napríklad 5- až 6-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 2 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ako je pyridylová skupina),

R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka (zvlášť fenylovú skupinu), prípadne substituovanú 1 alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylovou skupinou) alebo alkkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metoxyskupinou),

X znamená atóm síry,

Y znamená atóm kyslíka, skupinu NH alebo atóm síry,

Z znamená väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (zvlášť alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne má oxoskupinu, ako je metylénová, etylénová a podobná skupina), ktorá prípadne má oxoskupinu.

D) Zlúčenina všeobecného vzorca I pripravená v príkladoch 1 až 79.

E) [4-(3,5-Dimetylfenyl)-5-(2-fenylmetoxy-4-pyridyl)-1,3-tiazol-2-yl]amín (zlúčenina z príkladu č. 1),

N-[4-[2-benzoylamino-4-(4-metoxyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (zlúčenina z príkladu č. 2),

N-[4-(4-metoxyfenyl)-5-[2-[(3-pyridylkarbonylaminoQ-4-pyridyl]-1,3-tiazol-2-yl]nikotínamid (zlúčenina z príkladu č. 3),

N-[4-[2-amino-4-(4-metoxyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (zlúčenina z príkladu č. 4),

N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (zlúčenina z príkladu č. 5),

N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1.3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamín (zlúčenina z príkladu č. 6), hydrochlorid N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (zlúčenina z príkladu £. 7) a dihydrochlorid N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamínu (zlúčenina z príkladu č. 8).

F) N-[5-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-2yljacetamid (zlúčenina z príkladu č. 9),

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]acetamíd (zlúčenina z príkladu č. 10),

N-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (zlúčenina z príkladu č. 13),

N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (zlúčenina z príkladu č. 14),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (zlúčenina z príkladu č. 15-2),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (zlúčenina z príkladu č. 15-3),

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (zlúčenina z príkladu č. 15-4),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (zlúčenina z príkladu č. 15-6),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (zlúčenina z príkladu č. 16-1),

N-[4-[2-etyj-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (zlúčenina z príkladu č. 16-2),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-metoxyfenyl)propionamid (zlúčenina z príkladu č. 16-3),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl(-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-4-fenylbutyramid (zlúčenina z príkladu č. 16-5),

N-[4-[4-(3-metyIfenyl)-2-propy 1-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (zlúčenina z príkladu č. 16-7),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (zlúčenina z príkladu č. 16-8),

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (zlúčenina z príkladu č. 16-9),

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (zlúčenina z príkladu č. 16-10),

N-[-[2-(4-fluórfenyI)-4-(3-metylfenyl)-1_I3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (zlúčenina z príkladu č. 16-11),

N-[4-[2-(4-fIuórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (zlúčenina z príkladu č. 16-J-í),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (zlúčenina z príkladu č. 16-15),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (zlúčenina z príkladu č. 16-16),

N-benzyl-N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín (zlúčenina z príkladu č. 19-2),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyI)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín (zlúčenina z príkladu č. 19-3),

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín (zlúčenina z príkladu č. 19-4),

N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín (zlúčenina z príkladu č. 19-5),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín (zlúčenina z príkladu č. 19-6),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín (zlúčenina z príkladu č. 19-7),

N-benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín (zlúčenina z príkladu č. 19-8),

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín (zlúčenina zpríkladu č. 19-9),

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiatol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl]amín (zlúčenina z príkladu č. 19-10),

N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín (zlúčenina z príkladu č. 19-17),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín (zlúčenina z príkladu č. 19-18),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-y1]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyljamín (zlúčenina z príkladu č. 19-19),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzannid (zlúčenina z príkladu č. 20),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid (zlúčenina z príkladu č. 21-1),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid (zlúčenina z príkladu č. 21-2),

N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín (zlúčenina z príkladu č. 21-5),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyljamín (zlúčenina z príkladu č. 21-6),

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín (zlúčenina z príkladu č. 25-1) a

N-(4-fluórbenzyl-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín (zlúčenina z príkladu č. 25-2).

Ako soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I sa používa napríklad soľ kovu, amonná soľ, soľ s organickou zásadou, soľ s anorganickou kyselinou, soľ s organickou kyselinou, soľ so zásaditou alebo kyslou aminokyselinou a podobne. Vhodnou soľou kovu je soľ alkalického kovu, ako je sodná soľ, draselná soľ a podobné, soľ s kovom alkalickej zeminy, ako je vápenatá soľ, horečnatá soľ, barnatá soľ a podobné, hlinitá soľ a podobne. Vhodným príkladom soli s organickou zásadou sú napríklad soli s trimetylamínom, trietylamínom, pyrídínom, pikol inom, 2,6-lutidínom, etanolamínom, dietanolamínom, trietanolamínom, cyklohexylamínom, dicyklohexylamínom, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínom a podobné.

Vhodným príkladom soli s anorganickou kyselinou sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a podobnými. Vhodným príkladom soli s organickou kyselinou sú napríklad soli s kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou ftálovou, kyselinou fumárovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou a podobnými. Vhodným príkladom soli so zásaditou aminokyselinou sú napríklad soli s arginínom, lyzínom, omitínom a podobné. Vhodným príkladom soli s kyslou aminokyselinou sú napríklad soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutámovou a podobne.

Z nich sú výhodné farmaceutický prijateľné soli. Napríklad ak zlúčenina má v sebe kyslú funkčnú skupinu, používajú sa anorganické soli, ako je soľ s alkalickým kovom (napríklad sodná soľ, draselná soľ a podobné), soľ s kovom alkalickej zeminy (napríklad vápenatá soľ, horečnatá soľ, barnatá soľ a podobne), amonné soli a podobné, a ak zlúčenina má v sebe zásaditú funkčnú skupinu, používajú sa soli s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné, a soli s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina ftálová, kyselina fumarová, kyselina šťaveľovä, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina citrónová, kyselina jantárová, kyselina metánsulf onová, kyselina ptoluénsuffónová a podobné.

Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I sa bude opisovať nižšie. Zlúčenina všeobecného vzorca la, Ib, Ic alebo Id znamená zlúčeninu, ktorá sa zahrnie v zlúčenine všeobecného vzorca I.

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa získava spôsobom uvedeným v nasledujúcich reakčných schémach 1, 2, 4 a 5 alebo spôsobmi, ktoré sa im podobajú.

Príslušné symboly v zlúčeninách v nasledujúcich reakčných schémach 1, 2, 4 a 5 majú rovnaké významy, ako sú významy, ktoré sa opisujú hore. Zlúčeniny v týchto reakčných schémach zahrňujú ich soli a týmito soľami sú napríklad rovnaké soli ako sú soli zlúčeniny všeobecného vzorca I.

(Reakčná schéma 1)

1) zásada

2) R³COL (V) ²x^z\ K o

(VI)

R³

Zlúčenina vzorca II a zlúčeniny všeobecných vzorcov III, V, VIII, XI, XII, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXVI a XVII sa môžu používať ako také, ak sú komerčne dostupné, alebo sa môžu vyrobiť známym spôsobom podľa spôsobu podobnému tomuto známemu spôsobu.

Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa môže získať skondenzovaním zlúčeniny vzorca II a zlúčeniny všeobecného vzorca III v prítomnosti zásady.

Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktoré sa používa, je asi 0,5 až asi 3 móly, s výhodou asi 0,8 až asi 2 móly vzhľadom k 1 mólu zlúčeniny vzorca II.

Množstvo zásady, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 30 molov, s výhodou asi 1 až asi 10 molov vzhľadom k 1 mólu zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Ako „zásada sa používa napríklad zásaditá soľ, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cezný, octan sodný a podobné, anorganická zásada, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatický amín, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciárny amín, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, Nmetylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné, hydrid alkalického kovu, ako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amid kovu, ako je amid sodný, lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazid a podobné, alkoxid kovu, ako je metoxidsodný, etoxid sodný a terc.butoxid draselný, a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti inertného rozpúšťadla. I keď sa rozpúšťadlo nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ reakcia prebieha, používajú sa napríklad halogenované uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, étery, amidy, alkoholy, voda alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 72 hodín, s výhodou asi 0,5 až asi 20 hodín.

I keď sa ako reakčný produkt v ďalšom stupni môže použiť reakčný roztok samotný alebo surový produkt, môže sa z reakčnej zmesi izolovať konvenčným spôsobom a môže sa ľahko vyčistiť deliacimi zariadeniami, ako je rekryštalizácia, destilácia, chromatografia a podobné.

Zlúčenina všeobecného vzorca VI sa môže získať zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zásadou a skondenzovaním získanej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca V.

V zlúčenine všeobecného vzorca V L znamená odchádzajúcu skupinu. Ako „odchádzajúca skupina“ označená L sa používa napríklad 1) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metoxyskupina, etoxyskupina a podobné), 2) dialkyi(s 1 až 6 atómami uhlíka)aminová skupina (napríklad dimetylamínová, dietylamínová a podobná skupina), 3) N-aryl(so 6 až 10 atómami uhlíka)-N-alkyi(s 1 až 6 atómami uhlíka)aminová skupina (napríklad N-fenyl-N-metylaminová a podobná skupina), 4) 3- až 7-článková cyklická aminová skupina (napríklad pyrolidinová, morfolinová, metylaziridín-1-ylová a podobná skupina), prípadne substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 atómami uhlíka a (alebo) alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 5) N-alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-N-alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)aminová skupina (N-metoxy-N-metylaminová a podobné skupiny) a podobne. Ako „odchádzajúca skupina označená L sa ďalej používajú napríklad hydroxylová skupina, atóm halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), prípadne halogénované alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka (napríklad metánsulfonyloxyskupina, etánsulfonyloxyskupina, trichlórmetánsulfonyloxyskupina a podobé), arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá prípadne má substituenty, a podobne. Ako „arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá prípadne má substituenty“, sa používajú napríklad arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka (napríklad fenylsuifonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina a podobné), ktorá prípadne má 1 až 3 substituenty, ktoré sa vyberú z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a nitroskupiny. Ich príklady sú benzénsulfonyloxyskupina, m-nitrobenzénsulfonyloxyskupina, p-toluénsulfonyloxyskupina a podobné skupiny.

Množstvo zásady, ktorá sa používa, je asi 0,8 až asi 3 moly, s výhodou asi až asi 1,2 mólu vzhľadom k 1 mólu zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

Ako „zásada sa používajú napríklad amidy kovov, ako je amid sodný, lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazid a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale sa používajú napríklad alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, étery alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -78 až asi 60 °C, s výhodou asi -78 až asi 20 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 24 hodín, s výhodou asi 0,5 až asi 3 hodiny.

I keď sa ako produkt môže v ďalšej reakcii použiť reakčný roztok samotný alebo surový produkt, môže sa z reakčnej zmesi izolovať konvenčným spôsobom a môže sa ľahko vyčistiť deliacimi metódami, ako je rekryštalizácia, destilácia, chromatografia a podobne.

Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa môže získať zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca VI s halogénmi alebo s halogenidom kovu. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady alebo zásaditej soli, ako sa to vyžaduje.

Množstvo halogénov alebo halogenidu kovu, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 5 molov, s výhodou asi 1 až asi 2 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca VI.

Ako „halogény sa používajú atóm brómu, atóm chlóru, atóm jódu a podobne.

Ako „halogenid kovu“ sa používa halogenid medi, ako je bromid meďnatý, chlorid meďnatý a podobné.

Množstvo zásady, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 30 molov, s výhodou asi 1 až asi 10 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca VI.

Ako „zásada“ sa používajú napríklad anorganické zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny a podobné, zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrogénuhličitan sodný a podobné, aromatické amíny, ako je pyridín, Iutidín a podobné, terciárne amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, N.N-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ reakcia prebieha, ale používajú sa napríklad étery, estery, aromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, amidy, halogenované uhľovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické amíny alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je asi -20 °C až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 24 hodín, s výhodou asi 10 minút až asi 5 hodín.

I keď sa ako produkt v ďalšej reakcii môže použiť reakčný roztok samotný alebo surový produkt, môže sa z reakčnej zmesi izolovať konvenčným spôsobom a môže sa ľahko vyčistiť deliacimi metódami, ako je rekryštalizácia, destilácia, chromatografía a podobné.

Zlúčenina všeobecného vzorca ia sa môže získať skondenzovaním zlúčeniny všeobecného vzorca VII so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, ako sa to vyžaduje.

V zlúčenina všeobecného vzorca VII Hal znamená atómy halogénu.

Ak je zlúčenina všeobecného vzorca VIII komerčne dostupná, môže sa použiť ako taká alebo sa môže získať známym spôsobom alebo spôsobom podľa známeho spôsobu alebo dalej spôsobom, ktorý sa uvádza v reakčnej schéme 3.

Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ktoré sa používa je asi 0,5 až asi 3 móly, s výhodou asi 0,8 až asi 2 moly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca VII.

Množstvo zásady, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 30 molov, s výhodou asi 1 až asi 10 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca VII.

Ako „zásada sa používa napríklad alkalický kov, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny a podobné, zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrogénuhličitan sodný a podobné, aromatické amíny, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciáme amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, N-metylpiperídín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ reakcia prebieha, ale používajú sa napríklad halogénované uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, étery, amidy, alkoholy, nitríly, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je asi -5 °C až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 72 hodín, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodín.

I keď sa ako produkt v ďalšej reakcii môže použiť reakčný roztok samotný alebo surový produkt, môže sa z reakčnej zmesi izolovať konvenčným spôsobom a môže sa ľahko vyčistiť deliacimi metódami, ako je rekryštalizácia, destilácia, chromatografia a podobné.

Zlúčenina všeobecného vzorca IX sa môže získať zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca ia s kyselinou.

Množstvo kyseliny, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 100 molov, s výhodou asi 1 až asi 30 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca ia.

Ako „kyselina sa používajú napríklad minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, a organické kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluóroctová a podobné.

Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používa sa napríklad voda, zmes vody s amidmi, zmes vody s alkoholmi a podobné.

Reakčná teplota je zvyčajne asi 20 až asi 200 °C, s výhodou asi 60 až asi 150 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 30 minút až asi 72 hodín, s výhodou asi 1 hodinu až asi 30 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca X sa môže získať zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca IX s halogenačným činidlom.

Množstvo halogenačného činidla, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 10 molov, s výhodou asi 1 až asi 5 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca IX.

Ako „halogenačné činidlo“ sa používajú tionylchlorid, chlorid fosforečný, oxychlorid fosforečný a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ reakcia prebieha, ale používajú sa napríklad étery, aromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, amidy, halogénované uhľovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické amíny alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 24 hodín, s výhodou asi 10 minút až asi 5 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca Ib sa môže získať skondenzovaním zlúčeniny všeobecného vzorca X so zlúčeninou všeobecného vzorca XI. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, ako sa to vyžaduje.

Množstvo zásady, ktorá sa používa, je asi 0,8 až asi 30 móiov, s výhodou asi 1 až asi 10 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca X.

Ako „zásada sa používajú napríklad zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny a podobné, anorganické zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatické amíny, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciáme amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné, hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amidy kovov, ako je amid sodný, lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazid a podobné, alkoxidy kovov, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid sodný a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ reakcia prebieha, ale používajú sa napríklad alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, étery, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -78 až asi 200 °C, s výhodou asi teplota miestnosti až asi 170 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 72 hodín, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 24 hodín.

(Reakčná schéma 2)

1) zásada (BuLi atď.)

2) R³COL (V)

deprotekcia

L: odchádzajúca skupina *Boc: terc. butoxy karbonyl Bu: butylová skupina

Zlúčenina všeobecného vzorca XIII sa získava zo zlúčeniny vzorca XII spôsobom, ktorý sa opisuje v Synthesis 1966, 877 až 882 alebo v Journal of Organic Chemistry 1996, 61,4810 až 4811.

Zlúčenina všeobecného vzorca XIV sa získava zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XIII so zásadou a skondenzovaním získanej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca V.

Množstvo zásady, ktorá sa používa, je asi 0,8 až asi 5 molov, s výhodou asi 2 až asi 2,5 móla.

Ako „zásada*¹ sa používajú napríklad alkyllítiá ako je butyllítium a podobné, a amidy kovov, ako je amid sodný, lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazid a podobné.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -78 až asi 60 °C, s výhodou asi -78 až asi 20 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 24 hodín, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 3 hodiny.

Zlúčenina všeobecného vzorca XV sa môže získať spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XIV s halogénmi alebo halogenidmi kovov. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady alebo zásaditej soli.

Množstvo halogénov alebo halogenidu kovu, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 5 molov, s výhodou asi 1 až asi 2 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XIV.

Ako „halogény“ sa používajú atóm brómu, chlóru, jódu a podobne.

Ako „halogenid kovu“ sa používa halogenid medi, ako je bromid meďnatý, chlorid meďnatý a podobne.

Množstvo zásady, ktorá sa používa, je asi 1 až asi 10 molov, s výhodou asi 1 až asi 3 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XIV.

Ako „zásada“ sa používa napríklad alkalický kov, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny a podobné, zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrogénuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické amíny, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciáme amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 ^eC. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 24 hodín, s výhodou asi 10 minút až asi 5 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca XVI sa môže získať skondenzovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XV a zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. Táto reakcia sa uskutočňuje prípadne v prítomnosti zásady.

V zlúčenine všeobecného vzorca XV Hal znamená atómy halogénu.

Ak je zlúčenina všeobecného vzorca VIII komerčne dostupná, môže sa použiť ako taká, alebo sa môže získať známym spôsobom alebo spôsobom podľa známeho spôsobu alebo ďalej spôsobom, ktorý sa uvádza v nasledujúcej reakčnej schéme.

Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ktoré sa používa, je asi 0,5 až asi 3 móly, s výhodou asi 0,8 až asi 2 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XV.

Množstvo zásady, ktorá sa používa, je asi 1 až asi 30 molov, s výhodou asi 1 až asi 10 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XV.

Ako „zásada“ sa používa napríklad zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrogénuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické amíny, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciárne amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetyl67 aminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ reakcia prebieha, ale používajú sa napríklad halogenované uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, étery, amidy, alkoholy, nitrily, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 150 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 72 hodín, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca XVII sa môže získať odstránením chránenia zlúčeniny všeobecného vzorca XVI použitím kyseliny alebo zásady.

Množstvo kyseliny alebo zásady, ktoré sa používajú, je asi 0,1 až asi 50 molov, s výhodou asi 1 až asi 20 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XVI.

Ako „kyselina sa používajú napríklad minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, Lewisove kyseliny, ako je chlorid boritý, bromid boritý a podobné, Lewisove kyseliny spoločne s tiolmi alebo sulfidmi a organické kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová, kyselina p-toluénsulfónová a podobné.

Ako „zásada“ sa používajú napríklad hydroxidy kovov, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý a podobné, zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné, alkoxidy kovov, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid draselný a podobné, organické zásady, ako je trietylamín, imidazol, formám id í n a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ reakcia prebieha, ale používajú sa napríklad alkoholy, étery, aromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, halogénované uhľovodíky, sulfoxidy, voda alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčný čas je zvyčajne asi 10 minút až asi 50 hodín, s výhodou asi 30 minút až asi 12 hodín. Reakčná teplota je zvyčajne asi 0 až asi 200 °C, s výhodou asi 20 až asi 120 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca Ic sa môže získať skondenzovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XVII so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIll, prípadne v prítomnosti zásady.

Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII, ktoré sa používa, je asi 0,8 až asi 5 molov, s výhodou asi 1 až asi 3 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XVII.

Množstvo zásady, ktoré sa používa, je asi 0,1 až asi 3 móly, s výhodou asi 0,3 až asi 1,2 mólu vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XVII.

Ako „zásada“ sa používajú napríklad zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, octan sodný a podobné, anorganické zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatické amíny, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciárne amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, N69 metylpiperídín, N-metylpyrolidín, N-metyl-morfolín a podobné, hydridy alkalického kovu, ako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amidy kovu, ako je amid sodný, lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazid a podobné, alkoxidy kovov, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid draselný a podobné.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -78 až asi 100 °C, s výhodou asi -78 až asi 70 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 24 hodín, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 12 hodin.

I keď sa ako produkt v ďalšej reakcii môže použiť reakčný roztok samotný alebo surový produkt, môže sa z reakčnej zmesi izolovať konvenčným spôsobom a môže sa ľahko vyčistiť deliacimi metódami, ako je rekryštalizácia, destilácia, chromatografia a podobné. Potom sa zlúčeniny, v ktorých R⁴ neznamená atóm vodíka, môžu syntetizovať uksutočnením alkyiácie alebo acylácie, ako sa to vyžaduje.

(Reakčná schéma)

S

R⁵CONCS -► R5CONH—C—R⁶ (XIX) (XX)

Lawessonovo reakčné činidlo

Zlúčenina všeobecného vzorca XX sa môže získať skondenzovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XIX a amínov všeobecného vzorca R®H.

R⁶ znamená „aminovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,“ predstavovanú hore uvedenou skupinou R¹.

V zlúčenine všeobecného vzorca XIX R⁵ znamená alkoxyskupinu. Ako „alkoxyskupina“ sa používa napríklad alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxy skupina a podobná skupina.

Množstvo „amínov“, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 30 molov, s výhodou asi 1 až asi 10 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XIX.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad halogenované uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, étery, amidy, alkoholy, nitrily, ketóny alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je asi -5 až asi 200 °C, s výhodou asi 5 až asi 120 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 72 hodín, s výhodou asi 0,5 až asi 30 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa môže získať hydrolyzovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XX použitím kyseliny alebo zásady.

Množstvo kyseliny alebo zásady, ktoré sa používa, je asi 0,1 až asi 50 molov, s výhodou asi 1 až asi 20 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XX.

Ako „kyselina“ sa používajú napríklad minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobné, Lewisove kyseliny, ako je chlorid boritý, bromid boritý a podobné, Lewisove kyseliny spoločne s tiolmi alebo sulfidmi a organické kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová, kyselina p-toluénsulfónová a podobné.

Ako „zásada“ sa používajú napríklad hydroxidy kovov, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý a podobné, zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, octan sodný a podobné, alkoxidy kovov, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid draselný a podobné, organické zásady, ako je trietylamín, imidazol, formamidín a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad alkoholy, étery, aromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, halogenované uhľovodíky, sulfoxidy, voda alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa môže získať zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XXI so sírovodíkom v prítomnosti zásady.

Množstvo sírovodíka je asi 1 mól až asi 30 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXI.

Množstvo zásady, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 30 móiov, s výhodou asi 1 až asi 10 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXI.

Ako „zásada sa napríklad používajú aromatické amíny, ako je pyridín, putidín a podobné, terciárne amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné, amoniak a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad halogenované uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, étery, aromatické amíny alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Táto reakcia sa uksutočňuje pri atmosférickom tlaku alebo za pretlaku. Reakčná teplota je zvyčajne asi -20 až asi 80 °C, s výhodou asi -10 až asi 30 ’C.

Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 72 hodín, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 30 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa môže získať tiež zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XXII so sulfidom fosforečným alebo Lawessonovým reakčným činidlom.

Množstvo sulfidu fosforečného alebo Lawessonovho činidla, ktoré sa používajú, je asi 0,5 až asi 10 molov, s výhodou asi 0,5 až asi 3 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXII.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad étery, aromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, halogenované uhľovodíky, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčný čas je zvyčajne asi 10 minút až asi 50 hodín, s výhodou asi 30 minút až asi 12 hodín. Reakčná teplota je zvyčajne asi 0 až asi 150 °C, s výhodou asi 20 až asi 120 °C.

Hoci sa ako produkt všeobecného vzorca VIII môže použiť v ďalšej reakcii reakčný roztok samotný alebo surový produkt, môže sa z reakčnej zmesi izolovať konvenčným spôsobom a môže sa ľahko vyčistiť deliacimi metódami, ako je rekryštalizácia, destilácia, chromatografia a podobné.

Ak zlúčenina všeobecného vzorca I (vrátane zlúčeniny všeobecného vzorca la, lb a lc) znamená acylaminovú zlúčeninu, predmetná zlúčenina sa môže získavať tiež tak, že sa zodpovedajúca aminová zlúčenina podrobí acylačnej reakcii, ktorá je známa ako taká.

Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R¹ znamená acylaminovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, sa získa reakciou zodpovedajúceho 2-tiazoiamínu a acylačného činidla v prítomnosti zásady alebo kyseliny.

Množstvo acylačného činidla, ktoré sa používa, je asi 1 až 5 molov, s výhodou asi 1 až asi 2 móly vzhľadom na 1 mól zodpovedajúceho 2-tiazolamínu.

Ako „acylačné činidlo¹* sa používajú napríklad karboxylové kyseliny zodpovedajúce predmetnej acylovej skupine alebo ich reaktívny derivát (napríklad halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, ester a podobné) a podobne.

Množstvo zásady alebo kyseliny, ktoré sa používa, je asi 0,8 až asi 5 molov, s výhodou asi 1 až asi 2 móly vzhľadom na 1 mól zodpovedajúceho 2tiazolamínu.

Ako „zásada“ sa používa napríklad trietylamín, pyridín, 4-dimetylaminopridín a podobné.

Ako „kyselina“ sa používa napríklad metánsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina, kamforsulfónová kyselina a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad étery, aromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, amidy, halogenované uhľovodíky, nitríly, sulfoxidy, aromatické amíny alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -20 až asi 150 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C.

Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 24 hodín, s výhodou asi 10 minút až asi 5 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca Id sa získava tiež spôsobom, ktorý sa uvádza na svhéme 4 alebo spôsobom podľa tohto spôsobu.

(Reakčná schéma 4)

alebo alkylhydroperoxid perkyselina, peroxid vodíka

Zlúčenina všeobecného vzorca Id sa získava zreagovaním všeobecného vzorca I s organickou perkyselinou.

zlúčeniny

Množstvo organickej perkyseliny, ktorá sa používa, je asi 0,8 až asi 10 mólov, s výhodou asi 1 až asi 3 móly vzhľadom na1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Ako „organická perkyselina“ sa používajú napríklad peroctová kyselina, trifiuórperoctová kyselina, m-chlórperbenzoová kyselina a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad halogénované uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, organické kyseliny, étery, amidy, sulfoxidy, alkoholy, nitrily, ketóny, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -20 až asi 130 °C, s výhodou asi 0 až asi 100 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 72 hodín, s výhodou asi 0,5 až asi 12 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca Id sa alternatívne získava tiež zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca I s peroxidom vodíka alebo s alkylhydroperoxidom, prípadne v prítomnosti zásady, kyseliny alebo oxidu kovu.

Množstvo peroxidu vodíka alebo alkylperoxidu, ktoré sa používa, je asi 0,8 až asi 10 mólov, s výhodou asi 1 až 3 móly na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Ako „alkylperoxid“ sa používajú napríklad terc.butylperoxid, kuménperoxid a podobné.

Množstvo zásady, kyseliny alebo oxidu kovu, ktoré sa používa, je asi 0,1 až asi 30 mólov, s výhodou asi 0,8 až asi 5 mólov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Ako „zásada sa používajú napríklad anorganické zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, octan sodný a podobné.

Ako „kyselina sa používajú napríklad minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá a podobné, Lewisovy kyseliny, ako je fluorid borítý, chlorid hlinitý, chlorid titaničitý a podobné, a organické kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová a podobné.

Ako „oxid kovu sa používa napríklad oxid vanadičný (V₂O₅), oxid osmičelý (OSO4), oxid wolfrámový (WO₃), oxid melybdénový (MoO₃), oxid seleničitý (SeO₂), oxid chrómový (CrO₃) a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad halogenované uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, organické kyseliny, étery, amidy, sulfoxidy, alkoholy, nitrily, ketóny, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Zlúčenina všeobecného vzorca Ic sa získava taktiež spôsobom, ktorý sa uvádza v nasledujúcej reakčnej schéme 5:

(Reakčná schéma 5) _Ν·^\ q deprotekcia ¹ BocNH^^^^^R³ (XIV)

R2-ZL (XVIII)

Zlúčenina všeobecného vzorca XXIII sa získava odstránením zlúčeniny všeobecného vzorca XIV použitím kyseliny alebo zásady.

chránenia

Množstvo kyseliny alebo zásady, ktoré sa používa, je asi 0,1 až asi 50 molov, s výhodou asi 1 až asi 20 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XIV.

Ako „zásada sa používajú napríklad hydroxidy kovov, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý a podobné, zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné, alkoxidy kovov, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid draselný a podobné, organické zásady, ako je trietylamín, imidazol, formamidín a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad alkoholy, étery, aromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, halogénované uhľovodíky, sulfoxidy, voda, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Zlúčenina všeobecného vzorca XXIV sa získava skondenzovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XXlil so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII, prípadne v prítomnosti zásady.

Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII, ktoré sa používa, je asi 0,8 až asi 5 molov, s výhodou asi 1 až 3 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII.

Množstvo zásady, ktoré sa používa, je asi 0,1 až asi 3 móly, s výhodou asi 0,3 až asi 1,0 mólu vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII.

Ako „zásada sa napríklad používajú zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, octan sodný a podobné, anorganické zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobné, aromatické amíny, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciáme amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, Nmetylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné, hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný, hydrid draselný a podobné, amidy kovov, ako je amid sodný, lítiudiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazid a podobné, alkoxidy kovov, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid draselný a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, étery, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -78 až asi 100 °C, s výhodou asi -78 až asi 70 °C. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 24 hodín, s výhodou asi 0,5 až asi 20 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca XXV sa získava spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV s halogénmi alebo halogenidom kovu. Táto reakcia sa uskutočňuje prípadne v prítomnosti zásady alebo zásaditej soli.

Množstvo halogénov alebo halogenidu kovu, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 5 molov, s výhodou asi 1 až 2 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV.

Ako „atómy halogénu sa používajú atóm brómu, atóm chlóru, atóm jódu a podobne.

Množstvo zásady, ktorá sa používa, je asi 1 až asi 10 mólov, s výhodou asi 1 až asi 3 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV.

Ako „zásada sa používajú napríklad zásadité soli, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny a podobné, zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrogénuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické arníny, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciárne arníny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad étery, estery, aromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, amidy, halogenované uhľovodíky, nitrily, suifoxidy, organické kyseliny, aromatické arníny, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Zlúčenina všeobecného vzorca Ic sa môže získať skondenzovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XXV so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII. Táto reakcia sa uskutočňuje prípadne v prítomnosti zásady.

V zlúčenine všeobecného vzorca XXV Hal znamená atómy halogénu.

Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ktoré sa používa, je asi 0,5 až asi 3,0 móly, s výhodou asi 0,8 až asi 2 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXV.

Množstvo zásady, ktoré sa používa, je asi 0 až asi 30 molov, s výhodou asi 1 až asi 10 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXV.

Ako „zásada“ sa napríklad používajú zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, octan sodný a podobné, aromatické amíny, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciáme amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, N,N-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad halogenované uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, étery, amidy, alkoholy, nitrily, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

I keď sa ako produkt v ďalšej reakcii môže použiť reakčný roztok samotný alebo surový produkt, môže sa z reakčnej zmesi izolovať konvenčným spôsobom a môže sa ľahko vyčistiť deliacimi metódami, ako je rekryštalizácia, destilácia, chromatografia a podobné. Potom, ak sa to vyžaduje, sa môžu alkyláciou alebo acyláciou syntetizovať iné zlúčeniny, ako je zlúčenina, v ktorej R⁴ znamená atóm vodíka.

(Reakčná schéma 6)

Hal, Haľ: atóm halogénu

Zlúčenina všeobecného vzorca XXVII sa získava spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI so zásadou a skondenzovaním získanej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca V.

V zlúčenine všeobecného vzorca XXVI Haľ znamená atómy halogénu, ako je atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Množstvo zásady, ktorá sa používa, je asi 0,8 až asi 5 molov, s výhodou asi 1 až asi 1,2 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI.

Ako „zásada sa používajú napríklad alkyllítiá, ako je butyllítium a podobné, amidy kovov, ako je amid sodný, lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazid a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky, halogenované uhľovodíky, étery, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Reakčná teplota je zvyčajne asi -78 až asi 60 °C, s výhodou asi -78 až asi 20 ^eC. Reakčný čas je zvyčajne asi 5 minút až asi 24 hodín, s výhodou asi 0,5 hodiny až asi 3 hodiny.

Zlúčenina všeobecného vzorca XXVIII sa získava zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII s halogénmi alebo halogenidmi kovov. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady alebo zásaditej soli.

V zlúčenine všeobecného vzorca XXVII Haľ znamená atómy halogénu, ako je atóm fluóru, chlóru, brómu a jód.

Množstvo atómov halogénu alebo halogenidu kovu, ktoré sa používa, je asi až asi 5 molov, s výhodou asi 1 až asi 2 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII.

Ako „atóm halogénu“ sa používa atóm brómu, chlóru, jódu a podobne.

Ako „halogenid kovu sa používa halogenid medi, ako je bromid meďnatý, chlorid meďnatý a podobne.

Množstvo zásady, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 10 molov, s výhodou asi 1 až asi 3 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII.

Ako „zásada“ sa používajú napríklad alkalické kovy, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny a podobné, zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrogénuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické arníny, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciáme arníny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné.

Je výhodné, aby sa táto reakcia uskutočňovala bez rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla inertného pre túto reakciu. Rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje, ale používajú sa napríklad étery, estery, aromatické uhľovodíky, alifatické uhľovodíky, amidy, halogénované uhľovodíky, nitrily, sulfoxidy, organické kyseliny, aromatické arníny, alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich a podobne.

Zlúčenina všeobecného vzorca X sa získava skondenzovaním zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII a zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. Táto reakcia sa uskutočňuje prípadne v prítomnosti zásady.

V zlúčenine všeobecného vzorca XXVIII Hal a Haľ znamenajú atómy halogénov, ako je atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ktoré sa používa, je asi 0,5 až asi 3 móly, s výhodou asi 0,8 až asi 2 móly vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII.

Množstvo zásady, ktoré sa používa, je asi 1 až asi 30 molov, s výhodou asi 1 až asi 10 molov vzhľadom na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII.

Ako „zásada“ sa používajú napríklad zásadité soli, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrogénuhličitan sodný, octan sodný a podobné, aromatické amíny, ako je pyridín, lutidín a podobné, terciárne amíny, ako je trietylamín, tripropylamín, tributylamín, cyklohexyldimetylamín, 4-dimetylaminopyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylpyrolidín, N-metylmorfolín a podobné.

V hore uvedených reakciách, ak východiskové zlúčeniny majú ako substituenty aminovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu, môžu sa do týchto skupín zaviesť chrániace skupiny, ktoré sa zvyčajne používajú v chémii peptidov alebo v podobnej oblasti, a po skončení reakcie sa môžu požadované zlúčeniny získať odstránením týchto chrániacich skupín, ak sa to vyžaduje.

Ako chrániaca skupina aminovej skupiny sa používa napríklad formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad acetylová, propionylová a podobná skupina), fenylkarbonylová skupina, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad metoxykarbonylová, etoxykarbonylová a podobná skupina), fenyloxykarbonylová skupina, aralkyloxy (so 7 až 10 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad benzyloxykarbonylová a podobná skupina), tritylová skupina, ftaloylová skupina a podobné skupiny, ktoré majú substituenty. Ako tieto substituenty sa používajú atómy halogénov (napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobne), alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad acetylová, propionylová, valerylová a podobná skupina), nitroskupina a podobná skupina a počet substituentov je 1 až

3.

Ako chrániaca skupina karboxyskupiny sa používa napríklad alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, terc.butylová a podobná skupina), fenylová, tritylová, silylová a podobná skupina, ktoré môžu mať prípadne substituenty. Ako tieto substituenty sa používajú atómy halogénu (napríklad atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobné), formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad acetylová, propionylová, butyikarbonylová a podobná skupina), nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylová, etylová, terc.butylová a podobná skupina), arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka (napríklad fenylová, naftylová apodobná skupina) a podobné a počet substituentov je 1 až 3.

Ako chrániaca skupina hydroxylovej skupiny sa používa napríklad alkylová skupina s 1 až 6 attómami uhlíka (napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, terc.butylová a podobná skupina), fenylová skupina, aralkylová skupina so 7 až 11 atómami uhlíka (napríklad benzylová a podobná skupina), formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napríklad acetylová, propionylová a podobná skupina), fenyloxykarbonylová skupina, aralkyloxy(so 7 až 11 atómami uhlíka)karbonylová skupina a podobná skupina), tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, silylová skupina a podobná skupina, ktoré môžu mať prípadne substituenty. Ako tieto substituenty sa používajú atómy halogénu (napríklad atómy fluóru, chlóru, brómu, jódu a podobné), alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylová, etylová, terc.butylová a podobná skupina), aralkylová skupina so 7 až 11 atómami uhlíka (napríklad benzylová a podobná skupina), arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka (napríklad fenylová, naftylová a podobná skupina), nitroskupina a podobné a počet substituentov je 1 až 4.

Navyše, ako spôsob odstránenia chrániacej skupiny sa používa spôsob známy sám o sebe afebo spôsob podľa tohto spôsobu a používa sa napríklad spôsob spracovania s kyselinou, so zásadou, s ultrafialovým žiarením, s hydrazínom, fenylhydrazínom, N-metylditiokarbamátom sodným, tetrabutylamóniumfluoridom, octanom paladnatým a podobne alebo sa používa spôsob redukcie.

V ktoromkoľvek prípade sa zlúčenina všeobecného vzorca I môže ďalej syntetizovať prípadne uskutočnením známeho odstránenia chrániacich skupín, acyláciou, alkyláciou, hydrogenáciou, oxidáciou, redukciou, predĺžením uhlíkového reťazca a substitučnou výmennou reakciou samotnými alebo kombináciou dvoch alebo viacerých týchto spôsobov. Ako takéto reakcie sa prispôsobia reakcii, ktorá sa opisuje v Shinjikkenkagakukoza 14, 1977, diel 15 (Maruzen Press).

Ako hore uvedené „alkoholy sa používajú napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol, terc.butanol a podobné.

Ako hore uvedené „étery“ sa používajú napríklad dietyléter, diizopropyléter, difenyléter, tetrahydrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxyetán a podobné.

Ako hore uvedené „halogénované uhľovodíky“ sa používajú napríklad dichlórmetán, chloroform, 1,2-dichlóretán, tetrachlórmetán a podobné.

Ako hore uvedené „alifatické uhľovodíky sa používajú napríklad hexán, pentán, cyklohexán a podobné.

Ako hore uvedené „aromatické uhľovodíky“ sa používajú napríklad benzén, toluén, xylén, chlórbenzén a podobné.

Ako hore uvedené „aromatické amíny“ sa používajú napríklad pyridín, lutidín, chinolín a podobné.

Ako hore uvedené „amidy“ sa používajú napríklad N,N-dimetyfformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, hexametylfosfortriamid a podobné.

Ako hore uvedené „ketóny“ sa používajú napríklad acetón, metyletylketón a podobné.

Ako hore uvedené „sulfoxidy“ sa používajú napríklad dimetylsulfoxid a podobné.

Ako hore uvedené „nitrily sa používajú napríklad acetonitril, propionitril a podobné.

Ako hore uvedené „organické kyseliny sa používajú napríklad kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluóroctová a podobné.

Ak sa požadovaný produkt získava hore uvedenou reakciou vo voľnej forme, môže sa premeniť na soľ konvenčným spôsobom, alebo, ak sa požadovaný produkt získava vo forme soli, môže sa premeniť na voľnú formu alebo inú soľ konvenčným spôsobom. Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže izolovať a vyčistiť z reakčného roztoku známymi spôsobmi, napríklad trans-solvatáciou, zahustením, extrakciou rozpúšťadlom, trakčnou destiláciou, kryštalizáciou, rekryštalizáciou, chromatografiou a podobne.

Ak je zlúčenina všeobecného vzorca I, la, lb, Ic alebo ld prítomná ako konfiguračný izomér, diastereomér, konformér alebo podobne, každá sa môže prípadne izolovať hore uvedenými deliacimi alebo čistiacimi spôsobmi. Ak zlúčenina všeobecného vzorca I, la, lb, Ic alebo ld existuje vo forme racemátu, môžu sa rozdeliť na S- a R-formy akýmkoľvek konvenčným optickým štiepením.

Ak zlúčenina všeobecnéhovzorca I, la, lb, Ic alebo ld existuje ako stereoizomér, obidva stereoizoméry samotné a zmesi každých izomérov sú zahrnuté v rozsahu predloženého vynálezu.

Navyše zlúčenina všeobecného vzorca I, la, lb, Ic a ld sa môže hydratovať alebo dehydratovať.

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže označovať izotopom (napríklad ³H, ¹⁴C, ^S) alebo podobne.

Proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca I znamená zlúčeninu, ktorá sa premieňa na zlúčeninu všeobecného vzorca I enzýmom, žalúdočnou kyselinou alebo podobne za fyziologických podmienok, to znamená zlúčeninu, ktorá podlieha enzymatickej oxidácii, redukcii, hydrolýze alebo podobne, čím sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I, a zlúčeninu, ktorá podlieha hydrolýze alebo podobnej reakcii žalúdočnou kyselinou alebo podobne, takže sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I. Ako proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca I existuje zlúčenina, v ktorej sa aminová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca I acyluje, alkyluje alebo fosforyluje (napríklad zlúčenina, v ktorej sa aminová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca I eikosanoyluje, alanylanuje, pentylaminokarbonyluje, (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metoxyluje, tetrahydrofuranyluje, pyrolidinylmetyluje, pivaloyloxymetyluje, terc.butyluje), zlúčenina, v ktorej sa hydroxylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca I acyluje, alkyluje, fosforyluje alebo boronyluje (napríklad zlúčenina, v ktorej sa hydroxylovaná skupina zlúčeniny všeobecného vzorca I acetyluje, palmitoyluje, propanoyluje, pivaloyluje, sukcinyluje, fumaryluje, alanyluje alebo dimetylaminometylkarbonyluje), zlúčenina, v ktorej karboxylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca I sa esterifikuje alebo amiduje (zlúčenina, v ktorej sa karboxylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca I etylesterifikuje, fenylesterifikuje, karboxymetylesterifikuje, dimetylaminometylesterifikuje, pivaloyloxymetylesterifikuje, etoxykarbonyloxyetylesterifikuje, ftalidylesterifikuje, (5-metyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylesterifikuje, cyklohexyloxykarbonyletylesterifikuje alebo metylamiduje), a podobne. Tieto zlúčeniny sa môžu vyrábať zo zlúčeniny všeobecného vzorca I známym spôsobom.

Proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca I môže alternatívne znamenať zlúčeninu, ktorá sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I, la, lb, lc alebo ld za fyziologických podmienok, ktoré sa opisujú v lyakuhin no kaihatsu, publikované Hirokawashoten v roku 1990, diel 7, Molecular Design, strana 163 až 198.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu vykazuje vysokú afinitu na adenozínový receptor, zvlášť A₃ receptor, a má nízku toxicitu a malý vedľajší účinok a je teda užitočná ako bezpečné liečivo.

Farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynláezu. ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I vykazuje vynikajúcu aktivitu antagonizovať adenozínový A₃ receptor u cicavcov (napríklad u myši, krysy, škrečka, králika, mačky, psa, kravy, ovci, opici, človeka a podobných), a je tiež vynikajúci pri (orálnej) absorpcii, (metabolickej) stabilite a podobných a môže sa teda používať ako činidlo na predchádzanie alebo liečenie ochorení súvisiacich s adenozínovým A₃ receptorom, ako je napríklad astma, alergické ochorenie, zápal, Addisonova choroba, autoimunitná hemolytická anémia, Crohnovo ochorenie, psoriáza, reumatizmus, ochorenie centrálneho nervového systému (napríklad cerebrovaskuláme ochorenie, ako je cerebrálna hemoragia, mozgový infarkt, poranenie, hlavy, poranenie chrbtice, mozgový edém, roztrúsená skleróza a podobne), neurodegeneratívne ochorenie (napríklad Alzheimerova choroba, Perkonsonov syndróm, amyotrofická laterálna skleróza (ALS)), diabet a podobne. Zlúčenina všeobecného vzorca I s výhodou znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie centrálnych nervových ochorení, astmy, alergického ochorenia a podobne.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu vykazuje tiež vynikajúcu aktivitu inhibovať p38 MAP kinázu a aktivitu inhibovať TNF-a (aktivita inhibovať produkciu TNF-α, aktivita inhibovať pôsobenie TNF-α) a je užitočná tiež ako bezpečné liečivo s týmito aktivitami.

Napríklad farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I sa môže používať ako činidlo na predchádzanie alebo liečenie ochorení súvisiacich s p38 MAP kinázou a ochorení súvisiacich s TNF-α, napríklad artritídy (napríklad reumatickej artritídy, osteoartritídy, reumatickej spondylitídy, artritídy od postihnutia dnou a synovitídy), toxemie (napríklad sepsy, septického šoku, endotoxínového šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku), zápalového črevného ochorenia (napríklad Crohnovho ochorenia a ulceratívnej kolitídy), zápalového pľúcneho ochorenia (napríklad chronickej pneumónie, silikózy, pulmonámej sarkoidózy a pulmonárnej tuberkulózy), alebo kachexie (napríklad kachexie pochádzajúcej od infekcie, karcinokachexie, kachexie pochádzajúcej od syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS)), artériosklerózy, Creutzfeldt-Jakobovho ochorenia, vírovej infekcie (napríklad vírovej infekcie, ako je cytomegalovírus, influenzavírus, herpesvírus a podobne), atopickej dermatitídy, systémovej lupus erythematodes, AIDS encefalopatie, meningitídy, angíny, srdcového infarktu, mestnavého zlyhania srdca, hepatitídy, transplantácie, hypotenzie z dialýzy, roztrúsenej intravaskulámej koagulácie a podobne u cicavcov (napríklad u myši, krysy, škrečka, králika, mačky, psa, kravy, ovci, opici, človeka a podobných). S výhodou sa zlúčenina všeobecného vzorca I používa ako činidlo na predchádzanie alebo liečenie reumatizmu a podobne.

Prípravok podľa predloženého vynálezu, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, má nízku toxicitu a môže sa bezpečne podávať orálne alebo parenterálne (napríklad miestne, rektálne alebo intravenózne alebo podobne) ako taký alebo zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I s farmakologicky prijateľným nosičom na napríklad farmaceutické prípravky, ako je tableta (zahrňujúca pastilky, tabletu potiahnutú filmom a podobné), prášky, granule, tobolky (vrátane mäkkých toboliek), roztoky, injekcie, čipky, prípravky s trvalým uvoľňovaním a podobné, podľa spôsobu, o ktorom je známe, že sa normálne používa pri príprave farmaceutických prípravkov. Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I v prípravku podľa predloženého vynálezu je asi 0,01 až asi 100 % hmotnostných vzhľadom na celý prípravok. Dávka je rôzna, podľa subjektu, ktorému sa podáva, podľa spôsobu podávania, ochorenia a podobných faktorov a podľa prípravku, ktorý sa môže podávať, ako je činidlo antagonistické pre adenozínový A3 receptor, ako napríklad orálne činidlo pacientovi s astmou (s hmotnosťou 60 kg) sa podáva asi 0,1 až asi 30 mg účinnej zložky (zlúčeniny všeobecného vzorca l/kg hmotnosti za deň, s výhodou asi 1 až asi 20 mg/kg hmotnosti za deň, raz denne alebo niekoľkokrát denne.

Ako farmakologicky prijateľný nosič, ktorý sa môže používať na prípravu prípravku podľa predloženého vynálezu, sa používajú konvenčné rôzne organické alebo anorganické nosiče ako farmaceutický materiál, napríklad excipiens, mazadlo, spojivo a dezintegračné činidlo pri pevných prípravkoch alebo rozpúšťadlo, solubilizačné činidlo, suspendačné činidlo, činidlo na úpravu izotoničnosti, tlmivý roztok a ukľudňujúce činidlo pri kvapalných prostriedkoch. Ak sa to vyžaduje, môžu sa príslušne v patričnom množstve používať prísady, ako je konvenčné ochranné činidlo, antioxidačné činidlo, farbivo, sladiace činidlo, absorbčné činidlo, zmáčacie činidlo a podobné činidlá.

Ako excipiens sa používa napríklad laktóza, sacharóza, D-manitol, škrob, kukuričný škrob, kryštalická celulóza, ľahký anhydrid kyseliny kremičitej a podobné.

Ako mazadlo sa používa napríklad stearát horečnatý, stearát vápenatý, talok, koliňoidný oxid kremičitý a podobné.

Ako spojivo sa používa napríklad kryštalická celulóza, sacharóza, D-manitol, dextrín, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, škrob, sacharóza, želatína, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a podobné činidlá.

Ako dezintegračné činidlo sa používajú napríklad škrob, karboxymetylcelulóza, vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, sodná soľ karboxymetylškrobu, Lhydroxypropylcelulóza a podobné činidlá.

Ako rozpúšťadlá sa používajú napríklad voda pre injekcie, alkohol, propylénglykol, makrogol, sézamový olej, kukuričný olej, olivový olej a podobné.

Ako solubilizujúce činidlo sa používajú napríklad polyetylénglykol, propylénglykol, D-manitol, benzylbenzoát, etanol, trisaminometán, cholesterol, trietanolamín, uhličitan sodný, citrát sodný a podobné.

Ako suspendačné činidlá sa používajú napríklad povrchovo aktívne činidlá, ako je stearyl-trietanolamín, laurylsulfát sodný, lauryl-aminopropionát, lecitín, benzalkoniumchlorid, benzetóniumchlorid, glyceryl-monostearát a podobné činidlá, hydrofilné polyméry, ako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxyprolylcelulóza a podobné činidlo.

Ako činidlo na úpravu izotoničnosti sa používajú napríklad glukóza, Dsorbitol, chlorid sodný, glycerín, D-manitol a podobné činidlá.

Ako tlmivý roztok sa používajú napríklad tlmivé roztoky, ako sú fosforečnan, acetát, uhličitan, citrát a podobné.

Ako ukľudňujúce činidlo sa používajú napríklad benzyialkohol a podobné činidlá.

Ako ochranné činidlo sa používajú napríklad p-hydroxybenzoát, chlórbutanol, benzyialkohol, fenetylalkohol, dehydrooctová kyselina, kyselina sorbová a podobné činidlá.

Ako antioxidačné činidlo sa používajú napríklad siríčitany, kyselina askorbová, α-tokoferol a podobné činidlá.

Predložený vynález sa podrobne vysvetlí pomocou nasledujúcich referenčných príkladov, príkladov, preparačných príkladov a testovacích príkladov, ale tieto príklady sú viac príkladmi a nie obmedzeniami predloženého vynálezu a môžu sa teda meniť, bez toho, aby sa odchýlili od ducha predloženého vynálezu.

„Teplota miestnosti“ v nasledujúcich referenčných príkladoch a príkladoch znamená normálne asi 10 °C až asi 35 ^eC. „%“ znamená percento hmotnostné, pokiaľ sa neuvádza inakšie s tým, že tento výťažok sa uvádza v percentách molárnych.

Skratky, ktoré sa tu používajú, majú nasledovné významy:

s: d: t:	singlet, dublet, triplet,
q:	kvartet,
dd:	dubletu dubletu,
δ:	dublet dubletu dubletu,
dt:	dublet tripletu,
br:	široký,
J:	interakčná konštanta,
Hz:	Hertz,
CDCI₃:	deuterovaný chloroform,
¹H-NMR:	protónové nukleárne magnetické rezonančné spektrum a
Me:	metyl.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Referenčný príklad 1

2-Fenylmetoxy-4-metylpyridín

Hydrid sodný (60% disperzia v parafíne, 5,0 g, 120 mmólov) sa dvakrát premyje hexánom (5 ml) a suspenduje sa v tetrahydrofuráne (200 ml). K tejto suspenzii sa prikvapká roztok benzylalkoholu (14 g, 120 mmólov) v tetrahydrofuráne (50 ml) pri 0 ’C a potom sa zmes zohreje na teplotu miestnosti miešaním počas 15 minút. K tomuto roztoku sa pridal roztok 2-bróm-4-metylpyridínu (19,5 ml, 110 mmólov) v tetrahydrofuráne (50 ml) a zmes sa varí pod spätným chladičom 14 hodín. K tejto reakčnej zmesi sa pridá voda (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Surový produkt sa oddestiluje za zníženého tlaku. Získa sa tak 13 g titulnej zlúčeniny (67 mmólov, výťažok 67 %). Teplota varu 116 až 118 °C (400 Pa). ¹H-NMR spektrum (CDCb, δ): 2,30 (3 H, s), 5,37 (2 H, s), 6,63 (1 H, s), 6,72 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,29 až 7,50 (5 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 5,1 Hz).

Referenčný príklad 2

N-(3,5-Dimetylbenzoyl)propylénimín

3,5-Dimetylbenzoová kyselina (25 g, 0,17 mmólu) a Ν,Ν-dimetylformamid (0,1 ml) sa pridajú k tionylchloridu (50 ml) pri 0 °C. Zmes sa varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Nadbytok tionylchloridu sa za zníženého tlaku oddestiluje a ku zvyšku sa pridá toluén (50 ml). Toluén sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získa sa olejovitý 3,5-dimetylbenzoylchlorid. K 1N vodnému hydroxidu sodnému (180 ml) sa pridá roztok propylénimínu (14 ml, 0,18 mmólov) v tetrahydrofuráne (160 ml). K tomuto roztoku sa prikvapká 3,5-dimetylbenzoylchlorid pri 0 °C. Po skončení pridávania sa zmes ďalej 30 minút mieša. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získa sa 31 g titulnej zlúčeniny (0,16 mólu, výťažok 99%). Olejovitý produkt. ’H-NMR spektrum (CDCb, δ): 1,39 (3 H, d, J = 5,5 Hz), 2,13 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 2,37 (6 H, s), 2,47 až 2,62 (2 H, m), 7,19(1 H, s), 7,64 (2 H, s).

Referenčný príklad 3

1-(3,5-Dimetylfenyl)-2-(2-fenylmetoxy-4-pyridyl)etanón

Roztok diizopropylamínu (9,6 ml, 96 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (60 ml) sa ochladí na -50 °C. Počas miešania sa prikvapká roztok 1,6M butyllítia v hexáne (43 ml, 69 mmólov). Po skončení pridávania sa zmes mieša 10 minút a potom sa pridá roztok 2-fenylmetyloxy-4-metylpyridínu (12 g, 62 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (12 ml) pri -30 °C. Po ďalšom 1-hodinovom miešaní sa pri -30 °C pridá roztok N-(3,5-dimetylbenzoyl)propylénimínu (12 g, 62 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (12 ml). Po skončení pridávania sa výsledná zmes zohreje na teplotu miestnosti a zmes sa mieša dve hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda (60 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexán-etylacetát v pomere 5:1). Získa sa tak 9,1 g titulnej zlúčeniny (27 mmólov, výťažok 44 % hmotn.). Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI_3i δ):

2,37 (6 H,s), 4,20 (2 H,s), 5,37 (2 H, s), 6,72 (1 H,s), 6,81 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,22 (1 H, s), 7,30 až 7,49 (5 H, m), 7,59 (2 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 5,1 Hz).

Referenčný príklad 4

Hydrobromid 2-bróm-1-(3,5-dimetylfenyl)-2-(2-fenylmetyloxy-4-pyridyl)etanónu

1-(3,5-Dimetylfenyl)-2-(2-fenylmetoxy-4-pyridyl)etanón (3,3 g, 10 mmólov) sa rozpustí v kyseline octovej (10 ml) a k tomuto roztoku sa pridá bróm (0,51 ml, 10 mmólov). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Vyzrážané surové kryštály sa odfiltrujú a premyjú dietyléterom. Získa sa tak 4,8 g titulnej zlúčeniny (9,8 mmólov, výťažok 98 %). T. t. 88 až 90 °C.

Referenčný príklad 5

M-(4-Metoxybenzoyl)propyiénimín

K 2N vodnému hydroxidu sodnému (180 ml) sa pridá roztok propylénimínu (25 ml, 0,36 mólu) v tetrahydrofuráne (200 ml). K tejto zmesi sa prikvapká roztok

4-metoxybenzoylchloridu (51 g, 0,30 mmólov) v tetrahydrofuráne (100 ml) pri 0 °C. Po celkovom pridaní sa zmes mieša ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získa sa tak 49 g titulnej zlúčeniny (0.26 mólu, výťažok 86 %) ako olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,39 (3 H, d, J = 5,6 Hz), 2,11 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 2,51 až 2,57 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 6,94 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2 H, d, J = 8,8 Hz).

Referenčný príklad 6

1-(4-Metoxyfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)etanón

Roztok 2-terc.butoxykarbonylamino-4-metylpyridínu (20 g, 97 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (300 ml) sa ochladí na -78 °C. Za miešania sa prikvapká roztok 1,6M butyllítia v hexáne (140 ml, 0,22 mmólov). Po skončení pridávania sa zmes mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí na -78 °C. K zmesi sa prikvapká roztok N-(4-metoxybenzoyl)propylénimínu v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml). Po skončení pridávania sa zmes mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá voda (100 ml) a diizopropyléter (300 ml) a výsledné surové kryštály sa izolujú odfiltrovaním. Tieto surové kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi tetrahydrofurán-hexán. Získa sa tak 23 g titulnej zlúčeniny (67 mmólov, 69 %). T. 1.187 až 190 °C.

Referenčný príklad 7

4-[2-Amino-4-(4-metoxyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín

K roztoku 1 -(4-metoxyfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)etanónu (4,5 g, 13 mmólov) v kyseline octovej (100 ml) sa pridá bróm (0,68 ml, 13 mmólov) a zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v acetonitrile (40 ml) a k tomuto roztoku sa pridá tiomočovina (1,1 g, 14 mmólov) a trietylamín (1,9 ml, 14 mmólov) a zmes sa mieša 2 hodiny pri 80 °C. Táto reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa. K zvyšku sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml). Výsledná pevná látka sa izoluje odfiltrovaním a premyje sa vodou. K tejto pevnej látke sa pridá 2N kyselina chlorovodíková (35 ml) a zmes sa mieša 45 minút pri 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa pridá 8N vodný hydroxid sodný (10 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (100 ml). Výsledné surové kryštály sa izolujú odfiltrovaním a premyjú sa vodou. Surové kryštály sa prekryštalizujú z etanolu. Získa sa tak 2,7 g titulnej zlúčeniny (9,1 mmólov, výťažok 69 %). T. t. 251 až 254 ^eC.

100

Referenčný príklad 8

2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(4-metoxyfenyl)etanón

2N Kyselina chlorovodíková (30 ml) sa pridá k 1-(4-metoxyfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)etanónu (6,1 g, 18 mmólov). Táto zmes sa mieša dve hodiny pri 100 “C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa pridá 8N vodný hydroxid sodný (10 ml). Výsledné surové kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa vodou. Tieto surové kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi tetrahydrofurán-hexán. Získa sa tak 4,0 g titulnej zlúčeniny (16 mmólov, výťažok 92 %). T. t. 170 až 174 °C.

Referenčný príklad 9

2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-metoxyfenyl)etanón

K roztoku 2-(2-amino-4-pyridyl)-1-(4-metoxyfenyl)etanónu (3,8 g, 16 mmólov) v N,N-dimetylacetamide (80 ml) sa pridá benzoylchlorid (4,4 g, 31 mmólov) a 4-dimetylaminopyridín (0,57 g, 4,7 mmólov). Táto zmes sa mieša 12 hodín pri 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, potom sa pridá voda (50 ml). Táto zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí sa. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (80 ml) a metanole (20 ml) a pridá sa 1N vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Táto zmes sa tri hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí a pridá sa voda (100 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetáthexán. Získa sa tak 3,1 g titulnej zlúčeniny (8,9 mmólov, výťažok 57 %). T. t. 136 až 139 °C.

101

Referenčný príklad 10

1- (3_l5-Dimetylfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)etanón

Roztok 2-terc.butoxykarbonylamino-4-metylpyridínii (17 g, 82 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (250 ml) sa ochladí na -78 °C. Za miešania sa prikvapká roztok 1,6M butyllítia v hexáne (120 ml, 0,19 mmólov). Po skončení pridávania sa zmes mieša 30 minút pri teplote 0 °C. Potom sa zmes ochladí na -78 °C. K zmesi sa prikvapká roztok N-(3,5-dimetylbenzoyl)propylénimínu (21 g, 0,11 molov) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml). Po skončení pridávania sa zmes mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá voda (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi tetrahydrofurán-hexán. Získa sa tak 13 g titulnej zlúčeniny (37 mmólov, výťažok 46 %). T. 1.133 až 136 °C.

Referenčný príklad 11

2- (2-Amino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimetylfenyl)etanón

2N Kyselina chlorovodíková (50 ml) sa pridá k 1-(3,5-dimetylfenyl)-2-(2terc.butoxykarb|s(onylamino-4-pyridyl)etanónu (12 g, 36 mmólov). Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa pridá 8N vodný roztok hydoxidu sodného (15 ml). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa tak 6,8 g titulnej zlúčeniny (28 mmólov, výťažok 77 %). T. 1.123 až 126 °C.

102

Referenčný príklad 12

2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimetylfenyl)etanón

K roztoku 2-(2-amino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimetylfenyl)etanónu (6,4 g, 27 mmólov) v N,N-dimetylacetamide (100 ml) sa pridá benzoylchlorid (7,5 g, 53 mmólov) a 4-dimetylaminopyridín (1,0 g, 8,3 mmólov). Táto zmes sa mieša 12 hodín pri 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miesnosti, potom sa pridá voda (50 ml). Táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí sa. Zvyšok sa rozpustí v zmesi rozpúšťadiel [tetrahydrofurán (150 ml) a metanol (40 ml)J a pridá sa 1N vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Táto zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí a pridá sa voda (100 ml) a zmes sa zneutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Táto zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí sa. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexán-etylacetát, 2:1). Získa sa tak 6,4 g titulnej zlúčeniny (19 mmólov, výťažok 70 %). Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,39 (6 H, s), 4,33 (2 H, s),

6,98 až 7,01 (1 H, m), 7,23 (1 H, s), 7,45 až 7,58 (3 H, m), 7,63 (2 H, s), 7,89 až 7,94 (2 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,36 (1 H, s), 8,71 (1 H, široký pás).

Referenčný príklad 13

Podľa referenčného príkladu 5 a použitím 3-metylbenzoylchloridu, respektíve 3-metoxybenzoylchloridu namiesto 4-metoxybenzoylchloridu sa syntetizovali nasledujúce zlúčeniny z referenčného príkladu 13-1 a 13-2.

103

Zlúčenina z referenčného príkladu 13-1

N-(3-Metylbenzoyl)propylénimín

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCb, Ô): 1,39 (3 H, d, J = 5,5 Hz),

2,14 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 2,41 (3 H, s), 2,51 až 2,66 (2 H, m), 7,32 až 7,39 (2 H,

m), 7,79 až 7,87 (2 H, m).

Zlúčenina z referenčného príkladu 13-2

N-(3-Metoxybenzoyl)propylénimín

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, S): 1,40 (3 H, d, J = 5,9 Hz),

2,14 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 2,52 až 2,65 (2 H, m), 3,86 (3 H, s), 7,10 (1 H, δ, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz a 1,1 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 8,4 Hz a 7,3 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 2,6 Hz a 1,5 Hz), 7,63 (1 H, δ, J = 7,3 a 1,5 a 1,1 Hz).

I

Referenčný príklad 14

Podľa referenčného príkladu 6 a použitím N-(3-metylbenzoyl)propylénimínu namiesto N-(4-metoxybenzoyl)propylénimínu sa syntetizovala nasledujúca zlúčenina z referenčného príkladu 14.

Zlúčenina z referenčného príkladu 14

2-(2-terc. Butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-1 -(3-metylfenyl)etanón

T. t 144 až 146 ^eC.

Referenčný príklad 15

4-(Metyltio)tiobenzamid

4-Metyltiobenzonitril (12 g) sa rozpustí v 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte (130 ml). K tomuto roztoku sa pridá 0,0-dietylditiofosfát (15 ml) a zmes sa mieša 22 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej

104 zmesi sa pridá voda (100 ml). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Po odfiltrovaní nerozpustných materiálov sa filtrát premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a potom sa rozpúšťadlo oddestiluje. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa tak 10 g titulnej zlúčeniny (výťažok 67 %). T. t. 176 až 178 °C.

Referenčný príklad 16

Podľa referenčného príkladu 15 a použitím 4-fluórbenzonitrilu, 2-chlórbenzonitrilu, butyronitrilu, respektíve valeronitrílu namiesto 4-metyltiobenzonitrilu sa syntetizovali nasledujúce zlúčeniny z referenčných príkladov 16-1 až 16-4.

Zlúčenina z referenčného príkladu 16-1

4-Fluórtiobenzamid

T. 1.156 až 157 °C.

Zlúčenina z referenčného príkladu 16-2

4-Chlórtiobenzamid

T. t. 58 až 59 °C.

Zlúčenina z referenčného príkladu 16-3

Tiobutyramid

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCb, δ): 0,99 (3 H, d, J = 7,6 Hz), 1,72 až 1,93 (2 H, m), 2,64 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 7,02 (1 H, široký s), 7,77 (1 H, široký s).

105

Zlúčenina z referenčného príkladu 16-4

Tiovaleramid

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 0,94 (3 H, d, J = 7,3 Hz),

1,31 až 1,49 (2 H, m), 1,68 až 1,83 (2 H, m), 2,67 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 6,92 (1 H, široký s), 7,73 (1 H, široký s).

Referenčný príklad 17

4-[2-Metyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín

K roztoku 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-1 -(3-metylfenyl)etanónu (6,0 g, 18 mmólov) v kyseline octovej (50 ml) sa pridá bróm (1,0 ml, 18 mmólov) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v Ν,Ν-dimetylformamide (50 ml) a k tomuto roztoku sa pridá tioacetamid (1,4 g, 19 mmólov). Výsledná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. K výslednej pevnej látke sa pridá 2N kyselina chlorovodíková (30 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu pri 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa zalkalizuje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného (200 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa premyje vodou. Extrakt sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu (etylacetát). Získa sa tak 2,8 g titulnej zlúčeniny (výťažok 54 %). T. t. 152 až 153 °C.

106

Referenčný príklad 18

Podľa referenčného príkladu 17 a použitím tiopropánamidu, respektíve 4(metyltio)tiobenzamidu namiesto tioacetamidu sa syntetizovali nasledujúce zlúčeniny z referenčných príkladov 18-1 a 18-2.

Zlúčenina z referenčného príkladu 18-1

4-[2-Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín

T. 1.144 až 146 °C.

Zlúčenina z referenčného príkladu 18-2

4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín

T. t. 181 až 183 °C.

Referenčný príklad 19

Podľa referenčného príkladu 17 a použitím 1-(4-metoxyfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)etanónu namiesto 2-(2-terc.butoxykarbo-nylamino4-pyridyl)-1-(3-metylfenyl)etanónu sa syntetizovala nasledujúca zlúčenina z referenčného príkladu 19.

Zlúčenina z referenčného príkladu 19

4-[4-(4-Metoxyfenyl)-2-metyl-1_l3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín

T. 1.140 až 141 °C.

107

Referenčný príklad 20

Podľa referenčného príkladu 8 a použitím 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4pyridy l)-1 -(3-metylfenyl)etanónu namiesto 1 -(4-metoxyfenyl)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)etanónu sa syntetizovala nasledujúca zlúčenina z referenčného príkladu 20.

Zlúčenina z referenčného príkladu 20

2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(3-metylfenyl)etanón

T. 1.119 až 120 °C.

Referenčný príklad 21

Hydrobromid 2-(2-amino-4-pyridyl)-2-bróm-1 -(3-metylfenyl)etanónu

K roztoku 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-pyridyl)-1 -(3-metylfenyI)etanónu (20 g, 61 mmólov) v kyseline octovej (60 ml) sa pridá bróm (3,2 ml, 62 mmólov) a zmes sa 2 hodiny mieša pri 80 °C. Po ochladení rakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa zrazenia sfiltruje. Získa sa tak 19 g titulnej zlúčeniny (výťažok 81 %). T. 1.182 až 185 ^eC.

Referenčný príklad 22

Podľa referenčného príkladu 9 a použitím 2-(2-amino-4-pyridyl)-1-(3-metylfenyl)etanónu namiesto 2-(2-amino-4-pyridyl)-1-(4-metoxyfenyl)etanónu sa syntetizovala nasledujúca zlúčenina z referenčného príkladu 22.

108

Zlúčenina z referenčného príkladu 22

N-[4-[2-(3-Metylfenyl)-2-oxoetyl]-2-pyridyl]benzamid

T. t. 67 až 69 °C.

Referenčný príklad 23

4-[2-(4-Fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín

Hydrobromid 2-(2-amino-4-pyridyl)-2-bróm-1-(3-metylfenyl)etanónu (5,0 g, 13 mmólov) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (40 ml). K roztoku sa pridá 4fluórtiobenzamid (2,1 g, 13 mmólov) a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa prekryštalituje z etanolu. Získa sa tak 3,6 g (11 mmólov, výťažok 83 %) titulnej zlúčeniny. T. 1.160 až 162 °C.

Referenčný príklad 24

Podľa referenčného príkladu 23 a použitím 2-chlórtiobenzamidu, tiobutyramidu, respektíve tiovaleramídu namiesto 4-fluórtiobenzamidu sa syntetizovali nasledovné zlúčeniny z referenčných príkladov 24-1 až 24-3.

Zlúčenina z referenčného príkladu 24-1

4-[(2-(2-Chlórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín

T. 1.175 až 177 °C.

109

Zlúčenina z referenčného príkladu 24-2

4-[4-(3-Metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín

T. 1.113 až 115 °C.

Zlúčenina z referenčného príkladu 24-3

4-[2-Butyl-4-(3-metylfenyl)-1_l3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 0,98 (3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,39 až 1,59 (2 H, m), 1,74 až 1,92 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,04 (2 H, t, J = 7,4 Hz),

4,14 (2 H, br s), 6,44 (1 H, s), 6,56 (1 H, dd, J = 5,1 a 1,5 Hz), 7,09 až 7,26 (3H,

m), 7,41 (1 H, br s), 7,96 (1 H, d, J = 5,4 Hz).

Referenčný príklad 25

2-Fluór-4-metylpyridín

Titulná zlúčenina sa získala rovnakým spôsobom ako sa opisuje v Journal ofMedicinal Chemistry 1990, 33,1667 až 1675. T. v. 82 až 86 °C (10 kPa).

Referenčný príklad 26

2- £-FIuór-4-pyridyl)-1 -(3-metylfenyl)etanón

Roztok diizopropylamínu (44 ml, 0,31 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (300 ml) sa ochladí na -78 °C pod argónom. K tomuto roztoku sa prikvapká roztok 1,6M butyllítia v hexáne (190 ml, 0,31 mmólov). Po skončení pridávania sa zmes mieša 10 minút a potom sa pridá roztok 2-fluór-4-metylpyridínu (34,5 g, 0,31 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml). Po ďalšom miešaní počas 30 minút pri -10 °C sa reakčný roztok ochladí na -78 °C a

110 prikvapká sa roztok N-(3-metylbenzoyl)propylénimínu (52 g, 0,30 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml). Po skončení pridávania sa výsledná zmes mieša dve hodiny pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa prekryštalizuje z izopropyiéteru. Získa sa tak 35 g titulnej zlúčeniny (výťažok 52 % hmotn.). T. t. 66 až 67 °C.

Referenčný príklad 27

Podľa referenčného príkladu 26 a použitím N-(3-metoxybenzoyl)propylénimínu namiesto N-(3-metylbenzoyl)propylénimínu sa syntetizovala nasledujúca zlúčenina z referenčného príkladu 27.

Ulúčenina z referenčného príkladu 27

2-(2-Fluór-4-pyridyl)-1-(3-metoxyfenyl)etanón

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 3,86 (3 H, s), 4,31 (2 H, s), 6,86 (1 H, s), 7,03 až 7,19 (2 H, m), 7,31 až 7,59 (3 H, m), 8,18 (1 H, d, J = 5,6 Hz).

Referenčný príklad 28 [5-(2-Fluór-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]amín

K roztoku 2-(2-fluór-4-pyridyl)-1-(3-metylfenyl)etanónu (8,5 g, 37 mmólov) v kyseline octovej (50 ml) sa pridá bróm (1,9 ml, 37 mmólov) a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí. K tejto zmesi sa pridá trietylamín (5,2 ml, 37 mmólov) a tiomočovina (3,0 g, 40 mmólov) v acetonitrile (50 ml) a zmes sa mieša 2 hodiny pri 80 ^eC. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 mi). Vyzrážaná pevná látka sa izoluje odfiltrovaním. Výsledná pevná látka sa premyje vodou a vysuší. Surové

111 kryštály sa prekryštalizujú z etanolu. Získa sa tak 3,7 g titulnej zlúčeniny (výťažok 35%). T. t. 214 až 218^eC.

Referenčný príklad 29

Podľa referenčného príkladu 28 a použitím 2-(2-fluór-4-pyridyl)-1-(3-metoxyfenyl)etanónu namiesto 2-(2-fluór-4-pyridyl)-1-(3-metylfenyl)etanónu sa syntetizovala nasledujúca zlúčenina z referenčného príkladu 29.

Zlúčenina z referenčného príkladu 29 [5-(2-Fluór-4-pyridyl)-4-(3-metoxyfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]amín

T. 1.190 až 191 °C.

Referenčný príklad 30

5-(2-Fluór-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol

K roztoku 2-(2-fluór-4-pyridyl)-1-(3-metylfenyl)etanónu (12 g, 53 mmólov) v kyseline octovej (90 ml) sa pridá bróm (2,7 ml, 52 mmólov) a zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí. Tento zvyšok sa rozpustí v N.N-dimetylformamide (60 ml) a pridá sa 4-(metyltio)tiobenzamid (9,6 g, 52 mmólov). Výsledná zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu (hexán:etylacetát, 4:1). Získa sa tak 4,7 g titulnej zlúčeniny (výťažok 23 %). T. t. 97 až 100 °C.

112

Referenčný príklad 31 [5-(2-Fluór-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol

K roztoku 5-(2-fluór-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3tiazolu (2,7 g, 6,9 mmólov) v N,N-dimetylformamide (60 ml) sa pridá m-chlórperbenzoová kyselina (3,3 g, 14 mmólov). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 8N vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná pevná látka sa izoluje odfiltrovaním. Táto pevná látka sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 2,5 g (výťažok 85 %) titulnej zlúčeniny. T.1.196 až 199 °C.

Príklad 1 [4-(3,5-Dimetylfenyl)-5-(2-fenylmetyloxy-4-pyridyl)-1,3-tiazol-2-yl]amín

K roztoku hydrobromidu 2-bróm-1-(3,5-dimetylfenyl)-5-(2-fenylmetyloxy-4pyridyl)etanónu (4,8 g, 9,8 mmólov) a tiomočoviny (0,77 g, 11 mmólov) v acetonitrile (40 ml) sa prikvapká trietylamín (1,4 ml, 10 mmólov). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, ku zvyšku sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Výsledné surové kryštály sa prekryštalizujú z etylacetátu. Získajú sa 2,0 g (5,2 mmólov, výťažok 53 %) titulnej zlúčeniny. T. 1.141 až 143 °C.

Príklad 2

N-[4-[2-Benzoylamino-4-(4-metoxyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

K roztoku 4-[2-amino-4-(4-metoxyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamínu (0,42 g, 1,4 mmólov) v N.N-dimetylacetamide (10 ml) sa pridá benzoylchlorid (0,59 g,

4,2 mmólov) a 4-dimetylaminopyridín (0,05 g, 0,4 mmólov) a zmes sa mieša 19 hodín pri 70 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá

113 nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml). Výsledné surové kryštály sa izolujú odfiltrovaním a premyjú sa vodou. Surové kryštály sa prekryštalizujú z etanolu. Získa sa tak 0,26 g (0,51 mmólov, výťažok 37 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 230 až 233 °C.

Príklad 3

N-[4-(4-Metoxyfenyl)-5-[2-[(3-pyridylkarbonylamino)]-4-pyridyl]-1,3-tiazol-2-yl]nikotínamid

Hydrochlorid nikotinoylchloridu (0,72 g, 4,1 mmólov) a 4-dimetylaminopyridín (0,05 g, 0,4 mmólov) sa pridajú k roztoku 4-[2-amino-4-(4-metoxyfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-pyridylamínu (0,41 g, 1,4 mmólov) v N.N-dimetylacetamide (10 ml). Zmes sa mieša 19 hodín pri 70 ’C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml). Výsledné surové kryštály sa izolujú odfiltrovaním a premyjú sa vodou. Surové kryštály sa prekryštalizujú z etanolu. Získa sa tak 0,23 g (0,44 mmólov, výťažok 33 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 229 až 232 ’C.

Príklad 4

N-[4-[2-Amino-4-(4-metoxyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

K roztoku 2-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-metoxyfenyl)etanónu (0,72 g,

2,1 mmólov) v kyseline octovej (20 ml) sa pri 0 ’C pridá bróm (0,11 ml, 2,1 mmólov) a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v acetonitrile (20 ml) a k roztoku sa pridá tiomočovina (0,17 g, 2,2 mmólov) a trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmólov). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri 80 ’C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa k reakčnej zmesi pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a výsledná pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou. Výsledné surové produkty sa izolujú odfiltrovaním a premyjú sa vodou. Surové kryštály sa

114 prekryštalizujú z etanolu. Získa sa 0,17 g (0,43 mmólov, výťažok 21 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 221 až 224 °C.

Príklad 5

N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

K roztoku 2-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-1-(3,5-dímetylfenyl)etanónu (6,4 g, 19 mmólov) v kyseline octovej (80 ml) sa pri 0 °C pridá bróm (1,0 ml, 19 mmólov) a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v acetonitríle (100 ml) a k roztoku sa pridá tiomočovina (1,5 g, 19 mmólov) a trietylamín (2,8 ml, 20 mmólov). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri 80 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a výsledná pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou. Výsledné surové kryštály sa izolujú odfiltrovaním a premyjú sa vodou. Surové kryštály sa prekryštalizujú z etanolu. Získa sa 5,0 g (13 mmólov, 68 %) titulnej zlúčeniny. T. 1.120 až 123 °C.

Príklad 6

N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamín

Hydrid lítnohlinitý (0,16 g, 4,1 mmólov) sa pridá k suspenzii chloridu hlinitého (0,55 g, 4,1 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml). Zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. K tejto zmesi sa pridá roztok N-[4-[2-amino4-(3,5-dimetylfenyl(-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (0,40 g, 1,0 mmól) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) a výsledná zmes sa varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak 0,20 g (0,51 mmólov, výťažok 51 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 99 až 102 °C.

115

Príklad 7

Hydrochlorid N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu

K suspenzii N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu (0,45 g, 1,1 mmólov) v metanole (30 ml) sa pridá 10% roztok kyseliny chlorovodíkovej v metanole (10 ml). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa tak 0,36 g (0,38 mmólov, výťažok 73 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 202 až 207 ^eC.

Príklad 8

Dihydrochlorid N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamínu

K suspenzii N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamínu (0,80 g, 2,1 mmólov) v metanole (50 ml) sa pridá 1Ó% roztok kyseliny chlorovodíkovej v metanole (10 ml). Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestností. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu s etylacetátom. Získa sa tak 0,73 g (1,6 mmólov, výťažok 76 %) titulnej zlúčeniny. T. 1.161 až 163 °C.

Štruktúry zlúčenín, ktoré sa získali v príkladoch 1 až 6 sú nasledovné:

116

Príklad 1

Príklad 2

Príklad 3

O

117

Príklad 4

Príklad 5

Príklad 6

Me

118

Príklad 9

N-[5-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]acetamid

Acetylchlorid (0,26 ml, 3,7 mmólov) a 4-dimetylaminopyridín (0,09 g, 0,79 mmólov) sa pridajú k roztoku N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridyljbenzamidu (20 ml). Zmes sa mieša 16 hodín pri 70 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml). Výsledné surové kryštály sa izolujú odfiltrovaním a premyjú sa vodou. Surové kryštály sa prekryštalizujú z etylacetátu. Získa sa tak 0,32 g (výťažok 30 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 238 až 241 °C.

Príklad 10

Podľa príkladu 9 a použitím N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-5yl]-2-pyridyl]-N-benzylamínu namiesto N-[4-[2-amino-4'(3,5-dimetylfenyl)-1,3tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu sa syntetizovala nasledovná zlúčenina z príkladu

10.

Zlúčenina z príkladu 10

N-[5-(2-Benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]acetamid

T. t. 217 až 219 °C.

Príklad 11

Podľa príkladu 4 a použitím N-metylmočoviny namiesto močoviny sa syntetizovala nasledovná zlúčenina z príkladu 11.

119

Zlúčenina z príkladu 11

N-[4-[4-(4-Metoxyfenyl)-2-metylamino-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

T. t. 237 až 241 °C.

Príklad 12

Podľa príkladu 4 a použitím N-[4-[2-(3-metylfenyl)-2-oxoetyl]-2-pyridyl]benzamidu namiesto 2-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-metoxyfenyl)etanónu sa syntetizovala nasledovná zlúčenina z príkladu 12.

Zlúčenina z príkladu 12

N-[4-[2-Amino-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

T. t. 216 až 217 °C.

Príklad 13

N-[4-[4-(4-Metoxyfenyl)-2-metyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

K roztoku 2-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-metoxyfenyl)etanónu (1,2 g,

3,4 mmólov) v kyseline octovej (10 ml) sa pridá bróm (0,18 ml, 3,5 mmólov) a zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v N.N-dimetylformamide (20 ml), k tomuto roztoku sa pridá tioacetamid (0,30 g, 19 mmólov) a zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (20 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa premyje vodou. Extrakt sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu (hexán:etylacetát, 1:1). Získa sa 0,68 g (výťažok 50 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 134 až 135 °C.

120

Príklad 14

N-[4-[2-(4-Fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid

Fenylacetylchlorid (0,33 ml, 2,5 mmólov) a trietylamín (0,31 ml, 2,2 mmólov) sa pridajú k roztoku 4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridylamínu (0,81 g, 2,2 mmólov) v tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa mieša 13 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (20 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa premyje vodou. Tento extrakt sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu (hexán:etylacetát, 2:1). Získa sa 0,86 g (výťažok 80 %) titulnej zlúčeniny. T. 1.187 až 190 °C.

Príklad 15

Podľa príkladu 14 a použitím [4-[4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-1,3-tiazol-5-yl]2-pyridylamínu, 4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1 ,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamínu, 4-[4-(3metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-y l]-2-pyridylamínu, 4-[2-buty l-4-(3-mety lfenyl)-1,3tiazol-5-yl]-2-pyridylamínu, 4-[2-(2-chlórfenyl(-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridylamínu a respektíve 4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridylamínu namiesto 4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamínu sa syntetizovali nasledovné zlúčeniny z príkladov 15-1 až 15-6.

Zlúčenina z príkladu 15-1

N-[4-[4-(4-Metoxyfenyl)-2-metyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid

T. t. 118 až 120 ^eC.

121

Zlúčenina z príkladu 15-2

N-[4-[2-Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid

T. t. 107 až 108 °C.

Zlúčenina z príkladu 15-3

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid

T. 1.109 až 111 °C.

Zlúčenina z príkladu 15-4

N-[4-[2-Butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid

T. t. 92 až 93 °C.

Zlúčenina z príkladu 15-5

N-[4-[2-(2-Chlórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetannid

T. 1.141 až 142 °C.

Zlúčenina z príkladu 15-6

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]fenylacetamid

T. t. 205 až 206 °C.

122

Príklad 16

Podľa príkladov 14 a 15 a použitím benzoylchloridu, 3-fenylpropionylchloridu, 3-(4-metoxyfenyl)propionylchloridu, 3-(4-fluórfenyl)propionylchloridu, 4fenylbutyrylchloridu, 5-fenylvalerylchloridu, 2-tiofénkarbonylchloridu a respektíve 2-naftoylchloridu namiesto fenylacetylchloridu sa syntetizovali nasledovné zlúčeniny z príkladov 16-1 až 16-18.

Zlúčenina z príkladu 16-1

N-[4-[2-Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

T. 1.113 až 114 °C.

Zlúčenina z príkladu 16-2

N-[4-[2-(Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid

T. t. 126 až 127 °C.

Zlúčenina z príkladu 16-3

N-[4-[2-(Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-metoxyfenyl)propionamid

T. 1.137 až 138 °C.

123

Zlúčenina z príkladu 16-4

N-[4-[2-Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-fluórfenyl)propionamid

T. 1116 až 117 °C.

Zlúčenina z príkladu 16-5

N-[4-[2-Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-4-fenylbutyramid

T. t. 92 až 93 ^eC.

Zlúčenina z príkladu 16-6

N-[4-[2-Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-5-fenylvaleramid

T. t. 86 až 87 °C.

Zlúčenina z príkladu 16-7

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]benzamid

Amorfný prášok. ¹H-NMR spektrum (CDCI_3l δ): 1,08 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 1,80 až 1,99 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,04 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 6,88 (1 H, dd, J = 5,2 a 1,7 Hz), 7,15 až 7,63 (7 H, m), 7,90 až 7,95 (2 H, m), 8,11 (1 H, d, J = 5,2 Hz),

8,51 (1 H, s), 8,61 (1 H, br s).

Zlúčenina z príkladu 16-8

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid

T.t. 103 až 104 °C.

124

Zlúčenina z príkladu 16-9

N-[4-[2-Butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

Amorfný prášok. ¹H-NMR spektrum (CDCI_3i δ): 0,99 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 až 1,60 (2 H, m), 1,76 až 1,93 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,06 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 6,88 (1 H, dd, J = 5,0 a 1,7 Hz), 7,10 až 7,26 (3 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,46 až 7,61 (3 H, m), 7,94 (2 H, dd, J = 8,1 a 1,5 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,71 (1 H, brs).

Zlúčenina z príkladu 16-10

N-[4-[2-Butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylpropionamid

T. t. 77 až 78 ’C.

Zlúčenina z príkladu 16-11

N-[4-[2-(4-Fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl)benzamid

T. 1.126 až 128 “C.

Zlúčenina z príkladu 16-12

N-[4-[2-(4-Fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid

T. t. 169 až 171 ’C.

125

Zlúčenina z príkladu 16-13

N-[4-[2-(2-Chlórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

T. 1.138 až 140 °C.

Zlúčenina z príkladu 16-14

I

N-[4-[2-(2-Chlórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropion amid

T. 1.156 až 158 ^eC.

f

Zlúčenina z príkladu 16-15

N-^-^-ÍS-MetylfenylJ-Z-^-metyltiofenylJ-I.S-tiazol-S-ylJ^-pyridyljbenzamid

I

T. t. 180až182°C.

Zlúčenina z príkladu 16-16

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1_I3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fernylpropionamid

T. 1.174 až 175 °C.

Zlúčenina z príkladu 16-17

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-tiofénkarboxamid

T. 1.145 až 147 °C.

126

Zlúčenina z príkladu 16-18

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1_I3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naftamid

T. 1184 až 186 °C.

Príklad 17

N-[4-[2-Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-metylfenylacetamid

Hydrid sodný (60% disperzia v parafíne, 58 mg, 1,5 mmólu) sa pridá k roztoku N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyI)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu (0,50 g, 1,2 mmólu) v dimetylsulfoxide (5 ml) a táto zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K tomuto reakčnému roztoku sa pridá metyljodid (0,09 ml, 1,5 mmólov) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 10% vodný roztok chloridu amonného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a zahustí sa. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu (hexán:etylacetát, 7:1 až 4:1) a premyje sa hexánom. Získa sa 0,18 g (výťažok 35 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 75 až 76 °C.

Príklad 18

Podľa príkladu 17 a použitím N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridyl]-3-fenylpropionamidu namiesto N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yI]2-pyridyl]fenylacetamidu sa syntetizovala nasledovná zlúčenina z príkladu 18.

127

Zlúčenina z príkladu 18

N-[4-[2-Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-metyl-3-fenylpropionamid

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,46 (3 H, t, J = 7,5 Hz),

2,32 (3 H, s), 2,51 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 2,93 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 3,10 (2 H, q, J =

7,5 Hz), 3,22 (3 H, s), 6,98 (1 H, s), 7,03 až 7,29 (9 H, m), 7,37 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 3,6 Hz).

Príklad 19

Podľa príkladu 6 a použitím N-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-1,3-tiazol-5-yl]2- pyridyl]benzamidu, N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[2-etyl-4-(3-metyIfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu. N-[4[2-etyl-4-(3-metylfenyll-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[4-(3metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-fenylacetamidu, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propylI

1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl(-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridylj-fenylacetamidu, N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3fenylpropionamidu, N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyljfenylacetamidu, N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[2-(2-chlórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[2-(2-chlórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu, N-[4-[2-(2-chlórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yi]-2-pyridyl]benzamidu, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yt]-2-pyridyl]3- fenylpropionamidu a respektíve N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naftamidu namiesto N-[4-[2-amino-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3128 tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu sa syntetizovali nasledovné zlúčeniny z príkladov 19-1 až 19-20.

Zlúčenina z príkladu 19-1

N-Benzyl-N-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín

T. 1.132 až 133 °C.

Zlúčenina z príkladu 19-2

N-Benzyl-N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín

T. t. 106 až 107 °C.

Zlúčenina z príkladu 19-3

N-[4-[2-Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín

T. t. 97 až 98 °C.

129

Zlúčenina z príkladu 19-4

N-[4-[2-Etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín

T. t. 52 až 53 °C.

Zlúčenina z príkladu 19-5

N-Benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz),

1,77 až 1,96 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 4,38 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,83 (1 H, br t), 6,32 (1 H, s), 6,53 (1 H, dd, J = 5,4 a 1,6 Hz), 7,10 až 7,42 (9 H, m), 8,01 (1 H, d, J = 5,4 Hz).

Zlúčenina z príkladu 19-6

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,08 (3 H, t, J = 7,5 Hz),

1,78 až 1,93 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,81 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,42 (2 H, dt, J = 6,2 a 7,0 Hz), 4,52 (1 H, br t), 6,30 (1 H, s), 6,51 (1 H, dd, J = 5,2 a 1,5 Hz), 7,11 až 7,34 (8 H, m), 7,43 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J = 5,2 Hz).

130

Zlúčenina z príkladu 19-7

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCI_3l 5):1,08 (3 H, t, J = 7,4 Hz),

1,78 až 1,93 (4 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,66 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,16 (2 H, dt, J = 6,2 a 7,2 Hz), 4,52 (1 H, br s), 6,26 (1 H, s), 6,49 (1 H, dd, J = 5,2 a 1,5 Hz), 7,07 až 7,32 (8 H, m), 7,42 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J = 5,2 Hz).

Zlúčenina z príkladu 19-8

N-Benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín

Olejovitý produkt. ’H-NMR spektrum (CDCb, 5): 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz),

1,38 až 1,59 (2 H, m), 1,73 až 1,90 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 3,02 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 4,37 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,83 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,31 (1 H, s), 6,52 (1 H, d, J =

5,5 Hz), 7,09 až 7,43 (9 H, m), 8,00 (1 H, d, J = 5,5 Hz).

Zlúčenina z príkladu 19-9

N-[4-[2-Butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín

Olejovitý produkt. ¹H-NMR spektrum (CDCb, δ): 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz),

1,39 až 1,59 (2 H, m), 1,74 až 1,92 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,81 (2 H, t, J = 7,0 Hz),

3,04 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,41 (2 H, dt, J = 6,1 a 7,0 Hz), 4,55 (1 H, t, J = 6,1 Hz),

6,30 (1 H, s), 6,51 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,06 a 7,19 (3 H, m), 7,20 až 7,38 (5 H, m),

7,43(1 H, s), 7,99(1 H, d, J = 5,1 Hz).

131

Zlúčenina z príkladu 19-10

N-[4-[2-Butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín

Olejovitý produkt. ’H-NMR spektrum (CDCI_3l δ): 0,98 (3 H, t, J= 7,1 Hz),

1,39 až 1,57 (2 H, m), 1,75 až 1,98 (4 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,67 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,16 (2 H, dt, J = 5,9 a 6,2 Hz), 4,52 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 6,26 (1 H, s), 6,49 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,06 až 7,38 (8 H, m), 7,42 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 5,1 Hz).

Zlúčenina z príkladu 19-11

N-Benzyl-N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín

T. 1.143 až 146 °C.

Zlúčenina z príkladu 19-12

N-[4-[2-(4-Fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl]amín

T. t. 97 až 98 °C.

Zlúčenina z príkladu 19-13

N-[4-[2-(4-Fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin

T. 1.110 až 112 °C.

132

Zlúčenina z príkladu 19-14

N-Benzyl-N-[4-[2-(4-chlórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín

T. t. 84 až 86 °C.

Zlúčenina z príkladu 19-15

N-[4-[2-(2-Chlórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín

T. t. 113až114°C.

Zlúčenina z príkladu 19-16

N-[4-[2-(2-Chlórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl) amín

T. 1.101 až 102 °C.

Zlúčenina z príkladu 19-17

N-Benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín

T. t. 134 až 136 °C.

133

Zlúčenina z príkladu 19-18

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín

T. 1.137 až 139 °C.

Zlúčenina z príkladu 19-19

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín

T. 1.106 až 107 °C.

Zlúčenina z príkladu 19-20

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-naftylmetyl)amín

T. 1.144 až 145 °C.

Príklad 20

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid

K roztoku N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyljbenzamidu (0,50 g, 1,0 mmólu) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa pridá mchlórperbenzoová kyselina (0,55 g, 2,2 mmóly). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 8N vodný roztok hydroxidu sodného

134 a výsledná pevná látka sa izoluje odfiltrovaním. Táto pevná látka sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 0,29 g (výťažok 54 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 212 až 214 °C.

Príklad 21

Podľa príkladu 20 s použitím N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamidu, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamidu, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-tiofénkarboxamidu, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naftamidu, N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amínu, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amínu, respektíve N-[4-[4-(3metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-naftylmetyl)amínu namiesto N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamidu sa syntetizovali zlúčeniny z nasledovných príkladov 21-1 až 21-7.

Zlúčenina z príkladu 21-1

N-[4-[4-(3_Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid

T. t. 244 až 245 °C.

Zlúčenina z príkladu 21-2

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid

T. t. 236 až 237 °C.

135

Zlúčenina z príkladu 21-3

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonyfenyl)-1,3-tÍazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-tiofénkarboxamid

T. 1.199 až 201 °C.

Zlúčenina z príkladu 21-4

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1_I3-tiazol-5-yl]-2-naftamid

T. t. 231 až 233 °C.

Zlúčenina z príkladu 21-5

N-Benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl] amín

T. 1.148 až 150 °C.

Zlúčenina z príkladu 21-6

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenyl propyl)amín

T. 1.167 až 168 °C.

136

Zlúčenina z príkladu 21-7

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-naftylmetyl)amín

T. 1.167 až 168 °C.

Príklad 22

N-[4-[2-Amino-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzylamín

Zmes [5-[2-fluór-4-pyridyl)-4-(3-mety Ifeny l)-1,3-tiazol-5-yl]amínu (0,29 g, 1,0 mmólu) a benzyiamínu (1,2 ml, 11 mmólov) sa mieša 3 hodiny pri teplote 150 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (20 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa premyje vodou. Tento extrakt sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu (hexán:etylacetát, 1:1). Získa sa tak 0,16 g (výťažok 41 %) titulnej zlúčeniny. T. 1.178 až 179 °C.

Príklad 23

Postupom podľa príkladu 22 s použitím 4-metoxybenzylamínu, 3-metoxybenzyiamínu, 2-metoxybenzylamínu, 4-chlórbenzylamínu, 3-chlórbenzylamínu, (R)-l-fenyletylamínu, (S)-l-fenyletylamínu a N-benzyl-N-metylamínu namiesto benzyiamínu sa syntetizovali nasledovné zlúčeniny z príkladov 23-1 až 23-8.

137

Zlúčenina z príkladu 23-1

N-[4-[2-Amino-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(4-metoxybenzyl)amín

T. t. 183 až184^eC.

Zlúčenina z príkladu 23-2

N-[4-[2-Amino-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiatol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-metoxybenzyl)amín

T. t. 152až154’C.

Zlúčenina z príkladu 23-3

N-[4-[2-Amino-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-metoxybenzyl)amín

T. 1.158 až 159 ^eC.

Zlúčenina z príkladu 23-4

N-[4-[2-Amino-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(4-chlórbenzyl)amín

T. 1.182 až 183 ^eC.

138

Zlúčenina z príkladu 23-5

N-[4-[2-Amino-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-chlórbenzyl)amín

T. 1.180 až 181 °C.

Zlúčenina z príkladu 23-6 (RJ-N-^-^-Amino^-CS-metylfenyO-l.a-tiazol-S-yll^-pyridyO-N-O-fenyletylJamín

T. t. 94 až 98 °C.

Zlúčenina z príkladu 23-7 (S)-N-[4-[2-Amino-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(1-fenyletyl)amín

T. t. 93 až 96 °C.

Zlúčenina z príkladu 23-8

N-[4-[2-Amino-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzyl-N-metylamín

T.t. 138 až 140 °C.

139

Príklad 24

Postupom podľa príkladu 22 s použitím [5-(2-fluór-4-pyridyl)-4-(3-metoxyfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]amínu namiesto [5-[2-fluór-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3tiazol-2-yl]amínu sa syntetizovala nasledovná zlúčenina z príkladu 24.

Zlúčenina z príkladu 24

N-[4-[2-Amino-4-(3-metoxyfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzylamín

T. t. 217 až 218 °C.

Príklad 25

Postupom podľa príkladu 22 s použitím 5-(2-fluór-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazolu namiesto [5-[2-fluór-4-pyridyl)-4-(3metylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]amínu a použitím 2-fenyletylamínu, 4-fluórbenzylamínu, N-benzyl-N-metylamínu, N-metyl-2-fenyletylamínu a respektíve 2-tienylmetylamínu namiesto benzylamínu sa syntetizovali nasledovné zlúčeniny z príkladov 25-1 až 25-5.

Zlúčenina z príkladu 25-1

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín

T. 1.174 až 176 °C.

140

Zlúčenina z príkladu 25-2

N-(4-Fluórbenzyl)-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonyfenyl)-1_l3-tiazol-5-yl]-2pyridyl]amín

T. 1.155 až 158 °C.

Zlúčenina z príkladu 25-3

N-benzyl-N-metyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2 pyridyljamín

T. t. 165 až 166 ^eC.

Zlúčenina z príkladu 25-4

N-metyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N (2-fenyletyl)amín

T. 1.116 až 117 °C.

Zlúčenina z príkladu 25-5

N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2tienylmetyl)amín

T. 1.107 až 109 °C.

141

Príklad 26

4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(2-fenyltio-4-pyridyl)-1,3-tiazol

Zmes 5-(2-fluór-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3tiazolu (0,40 g, 0,94 mmólov) a tiofenolu (1,0 ml, 9,7 mmólov) sa mieša 10 hodín pri 150 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a zahustí sa. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu (hexán:etylacetát, 1:1) a prekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa tak 0,34 g (výťažok 70 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 116 až 118 °C.

Príklad 27

5-(2-Benzyltio-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol

Po premytí hydridu sodného (60% disperzia v parafíne, 0,12 g, 3,2 mmólov) hexánom (dvakrát) sa hydrid suspenduje v Ν,Ν-dimetylformamide (15 ml). K tejto suspenzii sa pridá fenylmetántiol (0,35 ml, 3,0 mmólov) a zmes sa mieša 10 minút. K tejto zmesi sa pridá roztok 5-(2-fluór-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-2-(4metylsulfonylmetyl)-1,3-tiazolu (0,49 g, 1,2 mmólu) v Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml) a táto zmes sa mieša 1 hodinu. K tejto reakčnej zmesi sa pridá 8N vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a zahustí sa. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu (hexán:etylacetát, 2:1). Získa sa 0,48 g (výťažok 79 %) produktu. T. t. 182 až 185 °C.

142

Príklad 28

4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(2-fenylsulfonyl-4-pyridyl)-1,3-tiazol

K roztoku 4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-5-(2-fenyltio-4-pyridyl)1,3-tiazolu (0,48 g, 0,93 mmólov) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridá mchlórperbenzoová kyselina (0,51 g, 2,4 mmóly). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 8N vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná pevná látka sa izoluje odfiltrovaním. Táto pevná látka sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 0,42 g (výťažok 82 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 126 až 128 °C.

Zlúčeniny, ktoré sa pripravili v hore uvedených príkladoch 9 až 28 sa uvádzajú v tabuľke 1 až tabuľke 6.

143

Tabuľka 1

Zlúčenina z príkladu č.

T.t. CC)

15-1

15-2

15-3

15-4

15-5

15- 6

16- 1

16-2

-CO- -NH- -NHCOMe \ -CH₂- -NH- -NHCOMe

-co-co-co-ch₂co-ch₂co-ch₂co-NH-NH-NH-NH-NH-NH-NHMe

-NH₂

-Me >

-Me

^Ms>A\ // Mg

Me

k / -ch₂co- -nh-ch₂co- -nh-ch₂co- -nh\ -ch₂co- -nh-CO- -NHO -(CH₂)₂co- -nh-

238-241

217-219

237-241

216-217

134-135

187-190

118-120

107-108

109-111

92-93

141-142

205-206

113-114

126-127

144

z príkladu č.

16-3

16-4

16-5

16-6

16-7

16-8

16-9

16-10

16-11

16-12

16-13

16-14

16-15

16-16 ^-OMe -(CH₂)₂CO-(CH&CO-(CH₂)₃COO -(CH₂)₄CO\ -(CH₂)₂CO-(CH₂)₂CO/ -(CH₂)₂COW -coO -(CH₂)₂CO\\ / -COk /) -(CH₂)₂CO-

137- 138

116-117

92-93

86-87 amorfná

103-104 amorfná

77-78

126-128

169-171

138- 140

156-158

180-182

174-175

145

Tabulka 3

z príkladu č.

16-17

Ú

-CO- -NH16-18

-CH₂- -NH-

Mi

145-147

184-186

-ch₂co18 \ / -(CH₂)₂CO-NMe- -CH₂Me

-NMe- -CH₂Me

75-76

Mi

olej

19-1	-u	-ch₂-	-NH-	-Me		132-133
19-2	O	-ch₂-	-NH-	-CH₂Me		106-107

Mi

-NH- -CH₂Me

Mi

19-3

19-4

19-5

19-6

19-7

19-8

19-9

-(CH2)₂-(CH₂)₃/ -ch₂-(CH₂)₂-(CH₂)₃k / -CH₂-NH- -CH₂Me

W

Met oMi

-NH-NH-NH-NH// -(CH₂)₂- -NH-(CH₂)₂Me

-(CH₂)₂Me

-(CH₂)₃Me

Mi

W

Mi

ti

Mi

\J

97-98

52-53 olej olej olej olej olej

146

Tabuľka 4

Zlúčenina z príkladu č.

19-10

19-11

19-12

19-13

19-14

19-15

19-16

19-17

19-18

19-19

19-20

\ / -(CH₂)₃C/ ^-CH₂-(CHár

-(CH₂)₃U -ch₂L/ -(CH₂)₂\ ň -(CH₂)₃\J -CHr \ -(CH₂)₂-(CH₂)₃-

í

-ch₂-co-

-NH-NH-NH-

Mi

T.t. (°C) olej

143- 146

97-98

110-112

84-86

113-114

101-102

134-136

137-139

106-107

144- 145

212-214

-SO,Me

147

Tabuľka 5

Zlúčenina z príkladu č.	R²	z	Y	R¹
21-1	-o	-CH₂CO-	-NH-
21-2	o	-(CH₂)₂CO-	-NH-	—θ-SOJVIe
21-3		-CO-	-NH-	-^^-SOjMe
21-4	<P	-CO-	-NH-	-θ-SO/te
21-5	-O	-CH_r	-NH-	—θ-SO/le
21-8	-o	-(CH₂)_r	-NH-	—£^-SO,Me
21-7	-cP	CH_r	-NH-	—^^-δΟ,Μβ
22	-o	-CHr	-NH-	-nh₂
23-1	“O~°^Me	-CH₂-	-NH-	-nh₂
	OMe
23-2		-ch₂-	-NH-	-nh₂
	Meo
23-3	-b	-CH₂-	-NH-	nh₂
23-4	-O^-01	-CH₂-	-NH-	-nh₂
23-5	Cl
	-b	-CH₂-	-NH-	-nh₂
23-6		-CHMe- (R)	-NH-	-nh₂

Mi

T.t. (^eC)

tí

244-245

236-237

Me

QMi

199-201

VJ

231-233

148-150

Vtí

Mi

Me

OMe

167-168

V tí

tí

Ά tí

167-168

178-179

183-184

152-154

158-159

182-183

180-181

94-98

148

Tabuľka 6

Zlúčenina Ŕ⁷ z príkladu č.

Z Y

-CHMe- (S) -NH-CHr -NMe-CH₂- -NH-(CH2)₂- -NH-CH_r -NH-CH_r -NMe-(CHzJr -NMe-CH_r -NH-S-ch₂- -s- -S0₂nh₂ nh₂ nh₂

Me o

ΟSO,Me

SO,Me ^Λ-δΟ,Μβ

SO,Me k J-SO/Λβ \ ^S02^Me

T.t. (’C)

93-96

138-140

217-218

174-176

155-158

165-166

116-117

107-109

116-118

182-185

126-128

149

Preparačný príklad 1

1) zlúčenina z príkladu 1

2) laktóza

3) kukuričný škrob

4) kukuričný škrob (pastovitý)

5) stearát horečnatý mg 34 mg 10,6 mg 5 mg 0,4 mg

6) vápenatá soľ karboxymetylcelulózy 20 mg

Celkom

120 mg

Konvenčným spôsobom sa zmiešajú zložky ad 1) až ad 6). Lisovacím strojom sa vylisujú, takže sa získajú tablety.

Preparačný príklad 2

1) zlúčenina z príkladu 16-1

2) laktóza

3) kukuričný škrob

4) želatína

5) stearát horečnatý

10,0 mg 60,0 mg 35,0 mg 3,0 mg 2,0 mg mg zlúčeniny z príkladu 16-1 a zmes 60,0 mg laktózy a 35,0 mg kukuričného škrobu sa granuluje prechádzaním cez sito s veľkosťou ôk 1 mm použitím 0,03 ml 10% vodného želatínového roztoku (3,0 mg želatíny). Potom sa pri 40 °C vysuší a opäť sa nechá prechádzať sitom. Takto získané granule sa zmiešajú s 0,2 mg stearátu horečnatého a vylisujú sa. Výsledné jadro tablety sa potiahne cukrovým poťahom suspenzie sacharózy, oxidu titaničitého, talku a arabskej gumy vo vode. Tableta potiahnutá poťahom sa vyleští včelým voskom. Získa sa tak potähovaná tableta.

150

Preparačný príklad 3

1) zlúčenina z príkladu 16-1

2) laktóza

3) kukuričný škrob

4) rozpustný škrob

5) stearát horečnatý

10,0 mg 70,0 mg 50,0 mg 7,0 mg 3,0 mg

10,0 mg zlúčeniny z príkladu 16-1 a 3,0 mg stearátu horečnatého sa granuluje 0,07 ml vodného roztoku rozpustného škrobu (7,0 mg rozpustného škrobu). Granule sa vysušia a zmiešajú sa so 70,0 mg laktózy a 50,0 mg kukuričného škrobu. Táto zmes sa vylisuje. Získajú sa tablety.

Preparačný príklad 4

1) zlúčenina z príkladu 18 5,0 mg

2) chlorid sodný 20,0 mg

3) destilovaná voda doplniť do 2 ml

5,0 mg zlúčeniny z príkladu 18 a 20,0 mg chloridu sodného sa rozpustí v destilovanej vode. Vody sa pridá toľko, aby bol celkový objem 2 ml. Tento roztok sa sfiltruje a naplní sa do 2ml ampuliek pri sterilných podmienkach. Po sterilizovaní ampuly sa ampula zataví. Získa sa tak roztok pre injekciu.

Experimentálny príklad 1

Genetické postupy sa uskutočňovali podľa spôsobu, ktorý sa opisuje v Molecular Cloning, publikované Cold Spring Harbor Laboratory, 1989, alebo podľa spôsobu, ktorý sa opisuje v pripojenom protokole reakčného činidla.

151

1) Klonovanie ľudského adenozínového Ä₃ receptora

Klonovanie génu adenozínového Aa receptora sa uskutočnilo z cDNA ľudského mozgu spôsobom PCR. PCR reakcia sa uskutočnila zariadením DNA thermal cycler480 (Perkin Elmer) použitím 1 ng mozgovej cDNA (Toyobo, QUICKClone cDNA) ako templátu, pridaním 50 pmólov každého priméra

5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCAACAACAGCACTGC-3'(sekv. id. č. 1) a 5'-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3'(sekv. id. č. 2), ktoré sa vyrobili odkazom na základnú sekvenciu géna adenozínového A3 receptora, ktorý opisuje Salvator a spo. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90,10365 až 10369) a použitím zostavy Takara LA PCR Kit Ver.2 (Takara Shuzo) (reakčné podmienky: 35 cyklov 1 minúta pri 95 °C, 1 minúta pri 66 °C, 2 minúty pri 75 °C). Výsledný PCR produkt sa podrobil elektroforéze na agorosovom géli. Izoloval sa DNA fragment s veľkosťou 1000 nukleotidov. Potom sa gén adenozínovoho A₃receptora klonoval použitím zostavy Originál TA Cloning Kit (Funakoshi).

Potom sa výsledný plazmid rozštiepil reštrikčným enzýmom Xbal (Takara Shuzo), nechal sa zreagovať s T4 DNA polymerázou (Takara Shuzo) na fragmenty so zarovnaným koncom a ďalej sa rozštiepil pôsobením Sali (Takara Shuzo), takže sa získali fragmenty génu adenozínového As receptora.

2) Príprava plazmidu na experimentovanie ľudského adenozínového A₃ receptora

SRa promótor odvodený od pTB1411, ktorý sa opisuje v japonskom patentovom spise A 5-076385, sa rozštiepil pôsobením BglII (Takara Shuzo), zarovnal sa na koncoch a ligoval na EcoRI (Takara Shuzo) rozštiepený pCI vektor (Promega) pomocou zostavy DNA Ligation Kit (Takara Shuzo). Vyrobí sa tak pCISRa. Ďalej sa tento pCI-SRa rozštiepi pôsobením Clal (Takara Shuzo) a nechá sa zreagovať s T4 DNA polymerázou (Takara Shuzo), aby sa zarovnali konce. Vedľa toho sa pGFP-CI (Toyobo) rozštiepi pôsobením Bsu361 (Daiichi Pure Chemicals), nechá sa zreagovať s T4 DNA polymerázou (Takara Shuzo) na zarovnané konce a získa sa tak DNA fragment s veľkosťou 1630 nukleotidov. Obidva sa ligujú

152 pomocou zostavy DNA Ligation Kit )Takara Shuzo). Príslušné bunky Escherichiacoli JM109 sa transformujú a získa sa tak plazmid pMSRaneo.

Potom sa pMSRaneo rozštiepi pôsobením EcoRI (Takara Shuzo), nechá sa zreagovať s T4 DNA polymerázou (Takara Shuzo) na zarovnané konce, ďalej sa rozštiepi pôsobením Sali (Takara Shuzo) a získa sa tak DNA fragment s veľkosťou 5400 nukleotidov. Získaný DNA fragment a fragmenty géna adenozínového A3 receptora, ktoré sa získali hore pod ad 1) sa zmiešajú a ligujú sa pomocou zostavy DNA Ligation Kit (Takara Shuzo). Príslušné bunky Escherichia coli JM109 (Takara Shuzo) sa transformujú a získa sa tak plazmid pA₃SRa.

3) Zavedenie plazmidu pre exprimovanie ľudského adenozínového A3 receptora do CHO (dhfr-) buniek a expresie

CHO (dhfr-) bunky, ktoré sa získalg kultivovaním na médiu Ham F12 (Nihonseyaku) obsahujúcom 10% hovädzie plodové sérum (Lifetec Oriental) v 750ml banke pre tkanivovú kultúru (Vecton Dickinson) sa odlúpia pôsobením 0,5 g/l trypsínu - 0,2 g/l EDTA (Liferec Oriental), potom sa bunky premyjú PBS (Lifetec Oriental) a odstreďujú (1000 otáčok za minútu, 5 minút) po suspendovaní v PBS.

DNA sa potom zavedie do buniek použitím génového pulsera (BioRad) pri nasledovných podmienkach. 8.10® buniek a 10 pg plazmidu pA₃SRa pre exprimovanie ľudského adenozínového A₃ receptora sa pridá do 0,4cm kyvety s medzerou a uskutoční sa elektroporácia s 0,8 ml objemu pri napätí 0,25 kV a kapacitanciou 960 pF. Potom sa bunky prenesú do média Ham F12, ktorý obsahuje 10% plodové hovädzie sérum, kultivujú sa 24 hodín, bunky sa opäť odlúpia a odstreďujú, potom sa suspendujú v médiu Ham F12, ktoré obsahuje 10% plodového hovädzieho séra, ku ktorému sa pridá Geneticín (Lifetec Oriental) v množstve 500 pg/ml, zriedi sa na množstvo 10⁴ buniek/ml, vysejú sa na dosku s 96 jamkami (Becton Dickinson) a získa sa tak kmeň rezistentný na Geneticín.

153

Potom sa výsledný kmeň rezistentný na Geneticín kultivuje na doske s 24 jamkami (Becton Dickinson), a potom sa spomedzi rezistentných kmeňov vyberie bunka, ktorá exprimuje adenozínový A3 receptor. To znamená, že sa reakcia uskutočňuje v testovacom tlmivom roztoku I (HBSS (Wako Pure Chemicals), ktorý obsahuje 0,1 % BSA, 0,25 mM PMSF, 1 pg/ml pepstatínu a 20 pg/ml leupeptínu) 1 hodinu, premyje sa testovacím tlmivým roztokom I, γ-počítačom sa zmeria rádioaktivita a vyberie sa bunka, na ktorej sa špecificky nadviaže ligand, kmeň AaAr/CHO.

4) Príprava bunkovej membránovej frakcie bunky na exprimáciu adenozínového A3 receptora

Keď sa získal v hore uvedenom bode ad 3) kmeň A3AR/CHO, tento kmeň sa dva dni kultivoval v médiu Ham F12, ktorý obsahoval 10% plodové hovädzie sérum, bunky sa odlúpia pôsobením PBS, ktorý obsahuje 0,02 % EDTA, bunky sa izolujú odstreďovaním, suspendujú sa v testovacom tlmivom roztoku II (50mM Tris-kyselina chlorovodíková (pH 7,5), 1 mM EDTA, 10mM chlorid horečnatý, 0,25mM PMSF, 1 pg/ml pepstatínu, 20 pg/ml leupeptínu) a bunky sa lyžujú ich trojnásobným spracovaním v polytronovom homogenizátore (Model PT-3000, KINEMATICA AG) pri 20 000 otáčkach za minútu počas 20 sekúnd. Keď sa bunky rozomleli, odstreďovali sa 10 minút pri 20 000 otáčkach za minútu. Získa sa tak supernatant, ktorý obsahuje membránovú frakciu. Tento supernatant sa odstreďuje superodstredivkou (Model L8-70M, rotor 70Ti, Beckmann) jednu hodinu pri 30 000 otáčkach za minútu. Získajú sa zrazeniny, ktoré obsahujú membránovú frakciu.

Potom sa zrazeniny suspendujú v testovacom tlmivom roztoku II, ktorý obsahuje 2 jednotky/ml adenozínovej deaminázy (Boehringer Lannheim), 30 minút sa spracovávajú pri 30 °C a potom sa znovu odstreďujú, ako sa opisuje hore, aby sa získali zrazeniny, ktoré obsahujú membránovú frakciu.

154

5) Test nadviazania adenozínového A₃ receptora

Na mikrodosku s 96 jamkami sa do testovacieho tlmivého roztoku II, ktorý obsahuje 100 gg/ml memránovej frakcie, ktorá sa získala v hore uvedenom bode ad 4) a rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín, pridá [³H]-NECA ako ligand tak, aby koncentrácia ligandu bola 10 nM. Nasleduje reakcia pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa membránová frakcia prenesie do unifiltra GF/C (Packard) sfiltrovaním reakčného roztoku použitím zariadenia Celí Harvester (Packard) a trikrát sa premyje 50mM ochladeným Tris tlmivým roztokom (pH 7,5). Keď sa filter vysuší, pridá sa k filtru Microscint 0 (Packard), zmeria sa rádioaktivita zariadením Top Count (Packard) a koncentrácia (IC50) testovanej zlúčeniny potrebná na zníženie množstva nadviazania [³H]-NECA na membránovú frakciu o 50 % sa vypočíta pomocou počítačového programu PRISM 2,01 (Graphpad Software).

Ako výsledok sa získala hodnota 11,6 nM IC50 hodnota zlúčeniny z príkladu

1. Je možné vidieť, že zlúčenina všeobecného vzorca I má vynikajúcu afinitu na adenozínový A3 receptor.

Experimentálny príklad 2

Genetické manipulácie, ktorú sa opisujú nižšie, sa uskutočnili podľa spôsobu, ktorý sa opisuje v knihe (Maniatis a spol.: Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) alebo spôsobom, ktorý sa opisuje v protokole pripojenom k tomuto reakčnému činidlu.

1) Klonovanie génu ľudskej p38 MAP kinázy a príprava rekombinantného baculovírusu

Klonovanie génu ľudskej p38 kinázy sa uskutočňuje PCR spôsobom použitím zostavy primérov j?38-U:

155

5'-ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGG CCCACGTTCTACC-3'(sekv. id. č. 3) a PAG-L:

ACCCGGTACCACCAGGTGCTCAGGACTCCATCTCT (sekv. id. č. 4), ktoré sa vyrobia odkazom na základnú sekvenciu p38 kinázového génu, ktorý opisuje Han a spol. (Science 1994, 265(5173) 808 až 811.) a použitím ľadvinovej cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) ako templátu.

PCR reakcia sa uskutočnila spôsobom Hot Štart použitím zariadenia Ampliwax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). Ako dolný miešaný roztok sa zmiešali 2 μΙ 10xLA PCR tlmivého roztoku, 3 μΙ 2,5mM dNTP roztoku, po 2,5 μΙ 12,5μΜ roztoku každého primára a 10 μΙ sterilnej destilovanej vody. Ako horný miešací roztok sa zmiešal 1 μΙ ľudskej srdcovej cDNA (1 ng/ml) ako templát, 3 μΙ 10xLA PCR tlmivého roztoku, 1 μΙ 2,5mM roztoku dNTP, 0,5 μΙ TaKaRa LA Taq DNA polymerázy (Takara Shuzo) a 24,5 μΙ sterilnej destilovanej vody. Jeden Ampliwax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) sa pridal do pripraveného dolného miešaného roztoku na spracovanie pri 70 °C počas 5 minút a 5 minút v ľade a potom sa pridal horný miešací roztok, aby sa pripravil reakčný roztok pre PCR. Skúmavka, ktorá obsahovala reakčný roztok sa vložila do termálneho cyklera (Perkin Elmer), kde sa spracovávala 2 minúty pri 95 °C. Potom, po 35 opakovaniach cyklu 15 sekúnd pri 95 ^eC a 2 minúty pri 68 ^eC sa uskutočnilo spracovanie pri 72 “C počas 8 minút. Výsledný PCR produkt sa podrobil elektroforéze na agarosovom géle (1%). Z géla sa izoloval DNA fragment s veľkosťou 1100 nukleotidov, ktorý obsahoval gén p38 kinázy. Po jeho vložení do vektora pT7Blue-T (Takara Shuzo) sa vyrobil plazmid pHP38.

Xhol-Kpnl fragment plazmidu pFASTBACI (CIBCOBRL) s veľkosťou 4800 nukleotidov a Xhol-Kpn fragment hore uvedeného plazmidu pHP38 o veľkosti 1100 nukleotidov sa ligujú. Vyrobí sa tak plazmid pFBHP38.

156

Plazmid pFBHP38 a baculovírusový expresný systém BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCOBRL) sa použili na prípravu rekombinantného zásobného baculovírusu BAC-HP38.

2) Klonovanie ľudského MKK3 géna a príprava rekombinantného baculovírusu

Klonovanie ľudského MKK3 géna sa uskutočnilo PCR spôsobom použitím zostavy primérov MKK-U:

5'-ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCCAAGCCACC CGCACCCAA-3'(sekv. id. č. 5) a MKK-L:

5'-TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT-3' (sekv. id. č. 6) odkazom na základnú sekvenciu génu MKK3, ktorú opisuje Derijard B. a spol.: Science 1995, 267 (5198), 682 až 685 a použitím ľadvinovej cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA).

PCR reakcia sa uskutočnila spôsobom Hot Štart použitím zariadenia AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). Ako dolný miešaný roztok sa zmiešali 2 μΙ 10xLA PCR tlmivého roztoku, 3 μΙ 2,5mM dNTP roztoku, po 2,5 μΙ 12,5μΜ roztoku každého priméra a 10 μΙ sterilnej destilovanej vody. Ako horný miešací roztok sa zmiešal 1 μΙ ľudskej ľadvinovej cDNA (1 ng/ml), 3 μΙ 10xLA PCR tlmivého roztoku, 1 μΙ 2,5mM roztoku dNTP, 0,5 μΙ TaKaRa LA taq DNA polymerázy (Takara Shuzo) a 24,5 μΙ sterilnej destilovanej vody. Jeden Ampliwax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) sa pridal do pripraveného dolného miešaného roztoku na spracovanie pri 70 °C počas 5 minút a 5 minút v ľade a potom sa pridal horný miešací roztok, aby sa pripravil reakčný roztok pre PCR. Skúmavka, ktorá obsahovala reakčný roztok sa vložila do termálneho cyklera (Perkin Elmer), kde sa spracovávala 2 minúty pri 95 °C. Potom, po 35 opakovaniach cyklu 15 sekúnd pri 95 ’C a 2 minúty pri 68 ’C sa uskutočnilo spracovanie pri 72 ’C počas 8 minút. Výsledný PCR produkt sa podrobil elektroforéze na agarosovom géle (1%). Z géla sa izoloval DNA fragment s veľkosťou 1000 nukleotidov, ktorý obsahoval gén

157

ΜΚΚ3. Po jeho vložení do vektora pT7Blue-T (Takara Shuzo) sa vyrobil plazmid pHKK3.

Aby sa mutoval MKK3 do konštitutívnej aktívnej formy (od Ser ku Glu v polohe 189, od Thr ku Glu v polohe 193) použije sa zostava primérov SER-U: 5'-GGCTACTTGGGTGGACGAGGTGGCCAAGGAGATGGATGCCGGCTGC-3' (sekv. id. č. 7) a SER-L:

5'-GCAGCCGGCATCCATCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCAAGTAGCC-3' (sekv. id. č. 8) na zavedenie mutácie zostavou QuickChange Site-Directed

Mutagenesis Kit (Stratagene). Získa sa tak pcaMKK3.

EcoRI-Xbal fragment plazmidu pFASTBACI (CIBCOBRL) o veľkosti 4800 nukleotidov a EcoRI-Xbal fragment hore uvedeného plazmidu pcaMKK 3 o veľkosti 1000 nukleotidov sa ligujú tak, že sa vyrobí plazmid pFBcaMKK3.

Plazmid pFBcaMKK3 a baculovírusový expresný systém BAC-TO-BAC (GIBCOBRL) sa použili na prípravu rekombinantnej baculovtrusovej zásoby BACcaMKK3.

3) Príprava aktívnej formy p38 kinázy

Bunky Sf-21 sa vysiali do 100 ml Sf-900ll SFM média (GIBCOBRL) v množstve 1.10⁸ buniek/ml a kultivujú sa 24 hodín pri 27 °C. Po pridaní 0,2 ml vírusovej zásoby BAC-HP38 rekombinantného baculovírusu a BAC-caMKK3 sa ďalej uskutočňuje kultivácia počas 48 hodín. Po oddelení buniek od kultivačného roztoku odstreďovaním (3000 otáčok za minútu, 10 minút) sa bunky dvakrát premyjú PBS. Bunky sa suspendujú v 10 ml lyzovacieho tlmivého roztoku (25mM HEPES (pH 7,5), 1% Triton X, 130mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM DTT, 25mM βglycerofosfát, 20mM leupeptín, 1mM APMSF, 1mM ortovanadičnan sodný) a lyžujú sa dvojakým spracovaním s homogenizátorom (POLYTRON) pri 20 000 otáčkach za minútu počas 2 minút. Použitímgélu Anti-FLAG M2 Affinity Gel

158 (Eastman Chemical) zo supernatantu, ktorý sa získal odstreďovaním (40 000 otáčok za minútu, 45 minút) sa vyčistí aktívna forma p38 kinázy.

4) Meranie inhibičnej aktivity p38 MAP kinázy

2,5 μί testovanej zlúčeniny rozpustenej v DMSO sa pridá k 37,5 μΙ reakčného roztoku (25mM HEPES (pH 7,5), 10mM octan horečnatý), ktorý obsahuje 260 ng aktívnej formy p38 MAP kinázy a 1 pg myelinového základného proteinu, ktorý sa uchováva 5 minút pri 30 °C. Reakcia sa iniciuje pridaním 10 μί roztoku ΑΤΡ (2,5μΜ ATP, 0,1 pCi [g-³²P]ATP). Reakcia sa uskutočňovala 60 minút pri 30 ’C. Reakcia sa zastavila pridaním 50 μί 20% roztoku TCA. Reakčný roztok sa nechá stáť 20 minút pri 0 ’C, kyslá nerozpustná frakcia sa prenesie na GF/C filter (Packard Japan) použitím zariadenia CelIHarvester (Packard Japan) a premyje sa 250mM kyseliny fosforečnej. Po 60 minútach sušenia pri 45 °C sa pridá 40 μΜ Microscintu 0 (Packard Japan) a zariadením TopCount (Packard Japan) sa zmeria rádioaktivita. Koncentrácia (hodnota ICso nevyhnutná pre inhibovanie príjmu ³²P do kyslej nerozpustnej frakcie o 50 % sa vypočíta programom PRISM 2.01 (Graphad Software).

Výsledky sa uvádzajú v tabuľke 7.

Tabuľka 7

Príklad č. ICso (μΜ) ϊ 0Λ3

0,063

0,023

0,020

0,029

0,023

159

Z tohto je vidieť, že zlúčenina všeobecného vzorca I má aktivitu inhibovať p38 MAP kinázu.

Experimentálny príklad 3

Meranie aktivity inhibovania produkcie TNF-a

Po kultivácii buniek THP-1 na médiu PRMI 1640 (vyrobené Life Technologies, Inc.) obsahujúcom 1% neaktivovaného plodového hovädzieho séra (vyrobené Life Technologies, Inc., USA) a 10mM HEPES (pH 7,5) sa vysejú na dosku s 96 jamkami v množstve 1.10⁵ buniek na jamku. K nim sa pridá 1 μΙ testovanej zlúčeniny rozpustenej v DMSO. Po jednohodinovej inkubácii v CO2 inkubátore pri 37 °C sa pridá LPS (Wako Pure Chemicals) na konečnú koncentráciu 5 pg/ml. Po štvorhodinovej inkubácii v CO₂ inkubátore pri 37 ^eC sa odstreďovaním získa supematant. Koncentrácia TNF-α v supernatante sa zmeria testom ELISA (R&D System, Quantikine Kit). Koncentrácia (hodnota ICso) nevyhnutná na inhibovanie produkcie TNF-α o 50 % sa vypočítala programom PRI MS 2.01 (Graphed Software).

Výsledky sa uvádzajú v tabuľke 8.

Tabuľka 8
Príklad č.	ICso (μΜ)
3	0,026
4	0,014
5	0,020
6	0,140

Z tohto vidieť, že zlúčenina všeobecného vzorca I má aktivitu inhibovať produkciu TNF-a.

160

Priemyselná aplikovateľnosť

Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ má vynikajúci antagonizmus na adenozínový A₃ receptor a môže sa používať ako činidlo na predchádzanie alebo liečenie ochorení súvisiacich s adenozínovým A₃ receptorom. Ďalej potom zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ vykazuje tiež vynikajúcu aktivitu inhibovať p38 kinázu a aktivitu inhibovať TNF-α a môže sa teda používať ako činidlo na predchádzanie alebo liečenie ochorení súvisiacich s p38 kinázou a ochorení súvisiacich s TNF-a.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prípadne N-oxidovaná zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, aminoskupinu, ktorá prípadne má substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá pripadne má substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituent, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soľ.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom Z znamená dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá znamená zlúčeninu všeobecného vzorca

162 v ktorom n znamená číslo 0 alebo 1 a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľ.
4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 3, v ktorých R¹ znamená

i) atóm vodíka, ii) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 16 atómami uhlíka [tieto skupiny môžu mať substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny (skupina substituentov A) pozostávajúcej z oxoskupiny, atómu halogénu, alkyléndioxoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, kyanovej skupiny, prípadne halogenovanej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogenovanej alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, karboxy-alkenyl(s 2 až 6 atómami uhlíka)ovej skupiny, prípadne halogenovanej alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogenovanej cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne halogenovanej alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonyl-alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)skupiny, hydroxylovej skupiny, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, aralkyloxyskupiny so 7 až 16 atómami uhlíka, merkaptoskupiny, prípadne halogenovanej alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, aralkyltioskupiny so 7 až 16 atómami uhlíka, aminovej skupiny, monoalkylaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, monoarylaminovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, dialkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)aminovej skupiny, diaryl(so 6 až 14

163 atómami uhlíka)aminovej skupiny, formylovej skupiny, karboxyskupiny, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, cykloalkyl(s 3 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylovej skupiny, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, aralkyl(so 7 až 16 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, aryloxy(so 6 až 14 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, aralkyloxy(so 7 až 16 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, 5- alebo 6-článkovej heterocyklickej karbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, tiokarbamoylovej skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbamoylovej skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbamoylovej skupiny, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)-karbamoylovej skupiny, 5- alebo 6-článkovej heterocyklickej karbamoylovej skupiny, alkylsulfonylovej skupiny s 1 alebo 6 atómami uhlíka, arylsulfonylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alkylsulfinylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, formylaminovej skupiny, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylaminovej skupiny, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)karbonylaminovej skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)karbonylaminovej skupiny, alkylsulfonylaminovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylaminovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonyloxyskupiny, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)karbonyloxyskupiny, alkoxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonyloxyskupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbamoyloxyskupiny, dialkyl(s 1 až 6 atómami uhlíkaj-karbamoyloxy-skupiny, aryl (so 6 až 14 atómami uhlíka)karbamoyloxyskupiny, nikotinoyloxyskupiny, 5- až 7-článkovej nasýtenej cyklickej aminovej skupiny, ktorá má prípadne 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa jedného atómu dusíka a atómov uhlíka (táto cyklická aminová skupina môže mať substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, 5- až 10-článkovej aromatickej heterocyklickej skupiny a oxoskupiny), 5- až 10článkovej aromatickej heterocyklickej skupiny obsahujúcej 1 až 4

164 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, sulfoskupiny, sulfamoylovej skupiny, sulfinamoylovej skupiny a sulfenamoylovej skupiny], iii) 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ktoré prípadne majú substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, iv) acylovú skupinu všeobecného vzorca: —(C=O)—R⁵, —(C=O)—OR⁵, — (C=O)—NR⁵R^e, —(C=S)—NHR⁵ alebo —SO2—R⁷ (v ktorých R⁵ znamená 1) atóm vodíka, 2) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, alebo 3) heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R⁷ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, alebo 2) heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne má substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A),

v) aminovú skupinu (táto skupina môže mať substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny zahrňujúcej 1) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, 2) heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, 3) acylovú skupinu, ako sa

165 definuje pod ad iv), a 4) alkylidénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A), alebo vii) 5- až 7-článkovú nearomatickú cyklickú aminovú skupinu prípadne obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa jedného atómu dusíka a atómov uhlíka (táto cyklická aminová skupiny môže mať substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-karbonylovej skupiny, 5- až 10-článkovej aromatickej heterocyklickej skupiny a oxoskupiny),

R² znamená 1) monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú aromatickú uhľovodíkovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, alebo 2)
5- až 14-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A.,

R³ znamená 1) atóm vodíka, 2) pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, alebo 3) monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú uhľovodíkovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A,

X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo SO_2l

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo SO₂alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená 1) atóm vodíka, 2) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A, alebo 3) acylovú skupinu, ako sa definuje podľa ad iv),

166

Z znamená väzbu, alkylénovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 16 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny substituentov A.

5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená aminovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená i) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú substituentami, ktoré sa vyberú z alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómu halogénu, alebo iii) aminovú skupinu, ktorá má prípadne 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵ (kde R⁵ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, 2) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 3) 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka).
7. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená aminovú skupinu, ktorá má prípadne 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca — (C=O)—R⁵(kde R⁵ znamená 1) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 2)

5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka).
8. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo

167 alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo 5- až 14-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má prípadne substituenty.
12. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka.
13. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom X znamená prípadne zoxidovaný atóm síry.
14. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom X znamená atóm síry.
15. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená ako sa definuje v nároku 1).
16. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom Y znamená atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka).

168
17. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom Y znamená atóm kyslíka, skupinu NH alebo atóm síry.
18. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom Z znamená nižšiu alkylénovú skupinu, ktorá prípadne má substituenty.
19. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom Z znamená väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne má oxoskupinu.
20. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená i) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ii) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a atómom halogénu, alebo iii) aminovú skupinu, ktorá prípadne má 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵ (kde R⁵ znamená 1) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, 2) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 3) 5- až 14článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka),

R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo 5- až 14-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka,

R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 alebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka,

X znamená atóm síry.

Y znamená atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR4 (v ktorom R⁴ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka), a

169

Z znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne má oxoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo väzbu.
21. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená aminovú skupinu, ktorá prípadne má 1 alebo 2 acylové skupiny všeobecného vzorca —(C=O)—R⁵(kde R⁵ znamená 1) arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 2)

5- až 14-článkovú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka).

R² znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo 5- až 14-článkovú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy jedného alebo dvoch druhov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka vedľa atómov uhlíka,

R³ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 alebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka,

X znamená atóm síry,

Y znamená atóm kyslíka, skupinu NH alebo atóm síry,

Z znamená väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne má oxoskupinu.
22. N-[5-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-acetamid,

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]acetamid, N-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1 .S-tiazol-S-ylj^-pyridyljfenylacetamid, N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

170

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-^-P-etyM-ÍS-metylfenyO-I.S-tiazol-S-yl^-pyridyljbenzamid,

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-metoxyfenyl)propionamid,

N-^-p-etyM-ÍS-metylfenylJ-I.S-tiazol-S-yl^-pyridylH-fenylbutyramid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-^-p-butyM-ÍS-metylfenylJ-I.S-tiazol-S-yl^-pyridylj-S-fenylpropionamid,

N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]berizarriid,

N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid_I

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-benzyl-N-^-p-etyl^-ÍS-metylfenylJ-I.S-tiazol-S-yll^-pyridyljamín,

N-[-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín_I

N-^-p-etyM-ÍS-metylfenyQ-I.S-tiazol-S-ylj^-pyridylj-N-CS-fenylpropyamín,

N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-ťiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín,

N44-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1_l3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl]amín,

N-benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín,

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín,

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín,

N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridyl]amín,

171

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2fenyletyljamín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3fenylpropyl)amín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridyljbenzamid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1_l3-tiazol-5-yl]-2pyridyljfenylacetamid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3fenylpropionamid,

N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridyljamín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N(3-fenyl-propyl)amín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N(2-fenyl-etyl)amín_I

N-(4-fluórbenzyl)-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonyfenyl)-1,3-tiazol-5yl]-2-pyridyl]amín alebo ich soli.
23. Proliečivo zlúčeniny podľa nároku 1.
24. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca VII (Vil),

Hal v ktorom Hal znamená atóm halogénu a ďalšie symboly znamenajú, ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľ sa nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

R¹—CSNH₂ (VIII),

172 v ktorom R¹ znamená ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľou, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca la v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľ, alebo ii) zlúčenina všeobecného vzorca X v ktorom Hal znamená atóm halogénu a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľ sa nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI

R—Z—YH (XI), v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľou, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca lb (lb), v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľ, alebo iii) zlúčenina všeobecného vzorca XVII

173 (XVII), v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľ sa nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII

R²—ZL (XVIII), v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľou, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca Ic v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza nároku 1, alebo jej soľ,' alebo iv) zlúčenina všeobecného vzorca I

R ,²/ (O.

v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľ sa nechá zreagovať s perkyselinou, peroxidom vodíka alebo alkylperoxidom, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca Id

174 v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza v nároku 1, alebo jej soľ.
25. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej proliečivo.
26. Prostriedok podľa nároku 25, v y z n a č u jú c i sa tým, že znamená antagonistu adenozínového A₃ receptora.
27. Prostriedok podľa nároku 25, v y z n a č u jú c i sa tým, že znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie ochorení súvisiacich s adenozínovým A3 receptorom.
28. Prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie astmy alebo alergických ochorení.
29. Prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie mozgového edému, cerebrovaskulámeho ochorenia alebo poranenia hlavy.
30. Prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že znamená činidlo na inhibovanie p38 MAP kinázy.
31. Prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že znamená činidlo inhibujúce produkciu TNF-a.
32. Prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie ochorení vyvolaných cytokinom.

ZOZNAM SEKVENCIÍ <110>Takeda Chemical Industries, Ltd.

<120>5-Pyridyl-1,3-azolové zlúčeniny, spôsob ich výroby a použitie <130> 2605WO0P <150>JP11-116686 <151 >23. apríla 1999 <150>JP11-224650 <151 >6. augusta 1999 <160>8 <210> 1 <211>34 <212>DNA <213> umelá sekvencia <400>1

CGCCTCTAGA CAAGATGCCC AACAACAGCA CTGC 34 <210>2 <211>34 <212>DNA <213> umelá sekvencia <400>2

CGGGGTCGAC ACTACTCAGA ATTCTTCTCA ATGC 34 <210>3 <211>62 <212>DNA <213> umelá sekvencia <400>3

ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGGC 50

CCACGTTCTA CC 62 <210>4 <211>35 <212>DNA <213> umelá sekvencia <400>4

ACCCGGTACC ACCAGGTGCT CAGGACTCCA TCTCT 35 <210>5 <211>61 <212>DNA <213> umelá sekvencia <400>5

ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCCAAGCCA 50 CCCGCACCCA A 61 <210>6 <211>32 <212>DNA <213> umelá sekvencia <400>6

TCCCGTCTAG ACTATGAGTC TTCTCCCAGG AT 32 <210>7 <211>45 <212>DNA <213> umelá sekvencia <400>7

GGCTACTTGG TGGACGAGGT GGCCAAGGAG ATGGATGCCG GCTGC 45

177 <210>8 <211>45 <212>DNA <213> umelá sekvencia <400>8

GCAGCCGGCA TCCATCTCCT TGGCCACCTC GTCCACCAAG TAGCC 45 fít/
33. Prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie zápalu, Addisonovej choroby, autoimunitnej hemolytickej anémie, Crohnovho ochorenia, psoriázy, reumatizmu, poranenia chrbtice, mozgového edému, roztrúsenej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovho syndrómu, amyotrofickej laterálnej sklerózy, diabetu, artritídy, otravy krvi, Crohnovho ochorenia, ulceratívnej kolitídy, chronickej pneumónie, silikózy, pulmonámej sarkoidózy, pulmonámej tuberkulózy, kachexie, arterio-sklerózy, Creutzfeldt-Jakobovho ochorenia, vírovej infekcie, atopickej dermatitídy, systémovej lupus erytematodes, AIDS encefalopatie, meningitídy, angíny, srdcového infarktu, mestnavého zlyhania srdca, hepatitídy, transplantácie, hypotenzie z dialýzy alebo roztrúsenej intravaskulárnej koagulácie.
34. Spôsob antagonizovania adenozínového receptora A₃, vyznačujúceho sa tým, že sa cicavcom podáva efektívne množstvo prípadne Noxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm

17y vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má pripadne substituenty, alebo jej soľ alebo jej proliečivo,
35. Spôsob inhibovania p38 mAP kinázy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva efektívne množstvo prípadne N-oxuidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soľ alebo jej proliečivo.

w
36. Spôsob inhibovania produkcie TNF-α, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva efektívne množstvo prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej solľ alebo jej proliečivo.
37. Spôsob predchádzania alebo liečenia astmy, alergických ochorení, zápalu, Addisonovej choroby, autoimunitnej hemolytickej anémie, Crohnovho ochorenia, psoriázy, reumatizmu, cerebrálnej hemoragie, mozgového infarktu, poranenia hlavy, poranenia chrbtice, mozgového edému, roztrúsenej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovho syndrómu, amyotrofickej laterálnej sklerózy, diabetu, artritídy, otravy krvi, Crohnovho ochorenia, ulceratívnej kolitídy, chronickej pneumónie, silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, pulmonárnej tuberkulózy, kachexie,

1/1 artériosklerózy, Creutzfeldt-Jakobovho ochorenia, vírovej infekcie, atopickej dermatitídy, systémovej lupus erytematodes, AIDS encefalopatie, meningitídy, angíny, srdcového infarktu, méstnavého zlyhania srdca, hepatitídy, transplantácie, hypotenzie z dialýzy alebo roztrúsenej intravaskulámej koagulácie, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva efektívne množstvo prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej proliečiva,
38. Použitie prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I (l), v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej proliečiva na prípravu činidla na antagonizovanie adenozínového A3 receptora.
39. Použitie prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

153

R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej proliečivá, na prípravu činidla na inhibovanie p38 MAP kinázy.
40. Použitie prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocyklickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

184

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo jej soli alebo jej prolisčiva na prípravu činidla pre inhibovanie TNF-a produkcie.
41. Použitie prípadne N-oxidovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, heterocykiickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, aminovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu,

R² znamená aromatickú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

R³ znamená atóm vodíka, pyridylovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

X znamená atóm kyslíka alebo prípadne zoxidovaný atóm síry,

Y znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca NR⁴ (v ktorom R⁴ znamená atóm vodíka, uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty, alebo acylovú skupinu) a

Z znamená väzbu alebo dvojväzbovú acyklickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má prípadne substituenty,

1&5 alebo jej soli alebo jej proliečiva na prípravu činidla na predchádzanie alebo liečenie astmy, alergických ochorení, zápalu, Addisonovej choroby, autoimunitnej hemolytickej anémie, Crohnovho ochorenia, psoriázy, reumatizmu, cerebrálnej hemoragie, mozgového infarktu, poranenia hlavy, poranenia chrbtice, mozgového edému, roztrúsenej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovho syndrómu, amyotrofickej laterálnej sklerózy, diabetu, artritídy, otravy krvi, Crohnovho ochorenia, ulceratívnej kolitídy, chronickej pneumónie, silikózy, pulmonámej sarkoidózy, pulmonárnej tuberkulózy, kachexie, artériosklerózy, Creutzfeldt-Jakobovho ochorenia, vírovej infekcie, atopickej dermatitídy, systémovej lupus erytematodes, AIDS encefalopatie, meningitídy, angíny, srdcového infarktu, méstnavého zlyhania srdca, hepatitídy, transplantácie, hypotenzie z dialýzy alebo roztrúsenej intravaskulámej koagulácie.
42. N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-benzyl-N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N(2-fenyletyl)amín alebo ich soli.
43. N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazof-5-yl]-2-pyridyl]benzamid alebo jeho soľ.
44. N-Benzyl-N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín alebo jeho soľ.
45. N-[4-[4-(3-Metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N(2-fenyletyl)amín aleho jeho soľ.
46. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 42 alebo jej proliečivo.