SK14672003A3

SK14672003A3 - Imidazotriazínové deriváty a ich použitie proti zápalovým procesom a/alebo imunitným ochoreniam

Info

Publication number: SK14672003A3
Application number: SK1467-2003A
Authority: SK
Inventors: Cristina Alonso-Alija; Heike Gielen; Martin Hendrix; Ulrich Niew�Hner (Zomrel); Maria Theresia Niew�Hner (Dedi�Ka); Dagmar Schauss; Hilmar Bischoff; Nils Burkhadrt; Volker Geiss; Karl-Heinz Schlemmer; Nigel J. Cuthbert; Mary Fitzgerald; Graham Sturton
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2004-08-03
Also published as: HUP0400773A2; CO5540381A2; HRP20031090A2; CA2449095A1; JP2004536078A; PE20030231A1; CN1512993A; ZA200309111B; BR0210910A; HUP0400773A3; GB0113344D0; RU2003138078A; US20050065153A1; ECSP034872A; BG108381A; NO20035324D0; GT200200099A; CZ295609B6; KR20040023605A; EE200300570A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 7-(7-terc-butyl-cyklohexyl)-imidazotriazínonových zlúčenín, spôsobu ich prípravy a použitia týchto zlúčenín ako liečiv, najmä na liečenie a/alebo profylaxiu zápalových procesov a/alebo imunitných ochorení.

Doterajší stav techniky

Fosfodiesterázy (PDE) predstavujú skupinu enzýmov, ktoré sú zodpovedné za metabolizmus intracelulárnych druhých messengerov cAMP (cyklický adenozínmonofosfát) a cGMP (cyklický guanozínmonofosfát). PDE4, ako cAMP špecifický PDE, katalyzuje konverziu cAMP na AMP, pričom predstavuje hlavnú, ak nie jedinú, izoformu fosfodiesterázových enzýmov prítomných v zápalových a imunitných typoch buniek. Inhibovanie tohto enzýmu vedie k akumulovaniu cAMP, čo v týchto bunkách vedie k inhibovaniu radu protizápalových funkcii. Nekontrolovaná produkcia zápalových mediátorov môže viesť k akútnemu a chronickému zápalu, poškodeniu tkaniva, zlyhaniu viacerých orgánov a dokonca k úmrtiu. Okrem toho zvýšenie hladiny fagocytárneho cAMP vedie k inhibovaniu produkcie kyslíkových radikálov. Táto bunková funkcia je citlivejšia ako iné funkcie, ako je napríklad agregácia alebo uvoľňovanie enzýmu.

V poslednej dobe bolo zistené, že ako astma tak COPD (chronická obštrukčná bronchopulmonálna choroba) predstavujú chronické zápalové ochorenie pľúc. V prípade astmy sú eosinofily hlavnými infiltrujúcimi bunkami. Predpokladá sa, že uvoľnenie superoxidových radikálov a rovnako tak poškodenie katiónových proteínov pochádzajúcich z týchto infiltrovaných buniek hrá hlavnú úlohu pri šírení tejto choroby a vývoja hyperaktivity dýchacích ciest.

Na rozdiel od vyššie uvedeného bolo pri skúmaní pľúc postihnutých pacientov zistené, že pri COPD sú hlavnými typmi zápalových buniek neutrofily. Predpokladá sa, že tento účinok mediátorov a proteáz uvoľnených v prostredí

PP 1467-2003

32219/H pľúc vedie k ireverzibilnej obštrukcii dýchacích ciest zrejmé pri COPD. Konkrétne je možné uviesť, že účinok proteáz na degradovaní tkaniva pľúc vedie k zmenšeniu počtu alveol a je pravdepodobne hlavnou príčinou urýchlenia dlhotrvajúceho poklesu funkcie pľúc pozorovanému pri tejto chorobe.

Pri liečení použitím inhibítora PDE4 sa predpokladá, že dôjde k zníženiu množstva zápalových buniek v pľúcach u oboch týchto ochorení [pozri M.S. Barnette, „PDE4 inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease“, v Progress in Drug Research, Birkhäuser Verlag, Basel, 1999, str. 193-229; H.J. Dýke a J.G.Montana, „The therapeutic potential of PDE4 inhibitors“, Exp. Opin. Invest. Drugs 8, 1301-1325 (1999)].

I keď PDE4-inhibítory zvyčajne rovnako vykazujú vedľajšie účinky, ako je napríklad zvracanie, bolo zistené, že tieto vedľajšie účinky súvisia s afinitou na väzbové miesta s vysokou afinitou pre rolipram, takže táto náchylnosť k zvracaniu sa zníži v prípade zlúčenín, ktoré majú zníženú afinitu na tieto väzbové miesta (pozri J. Med. Chem. 1996, 39, 120-125).

V publikovaných medzinárodných patentových prihláškach WO 99/24433 a WO 99/67244 sa popisujú 2-fenylimidazotriazínonové zlúčeniny, ktoré tu slúžia ako medziprodukty na prípravu 2-(aminosulfonylfenyl)imidazotriazinónov ako inhibítorov fosfodiesteráz metabolizujúcich cGMP.

V patente Spojených štátov amerických č. US-A-4,278,673 sa popisujú 2-arylimidazotriazinóny, ktoré prejavujú cAMP fosfodiesterázovú inhibičnú účinnosť, a ich použitie na liečenie napríklad astmy.

Podstata vynálezu

Predmetný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:

CH.

(D

PP 1467-2003

32219/H v ktorom:

R¹ znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetoxyskupinu, alebo znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná trojčlennou až desaťčlennou karbocyklylovou skupinou, alebo znamená trojčlennú až desaťčlennú karbocyklylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná rovnakými alebo rôznymi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, a R² znamená 4-terc-butylcyklohex-1 -ylovú skupinu.

Podľa ďalšieho uskutočnenia do rozsahu predmetného vynálezu patria zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom:

R¹ znamená naftylovú skupinu, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná rovnakými alebo rôznymi atómami halogénov, a R² má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie.

Podľa ďalšieho uskutočnenia do rozsahu predmetného vynálezu patria zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R¹ má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie a R² znamená c/s-4-terc-butylcyklohex-1-ylovú skupinu.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu mať rovnako formu soli, hydrátov a/alebo solvátov týchto zlúčenín.

V tejto súvislosti je možné spomenúť všeobecne soli s organickými alebo anorganickými bázickými látkami.

V kontexte predmetného vynálezu sú výhodné fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu.

Týmito fyziologicky prijateľnými soľami môžu byť soli týchto zlúčenín podľa vynálezu vyššie uvedeného všeobecného vzorca s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodnými soľami sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina

PP 1467-2003

32219/H fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová. Výhodnými pyridíniovými soľami sú soli kombinované s halogénom.

Tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sa môžu vyskytovať v rôznych stereoizomérnych formách, ktoré fungujú ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo ktoré nefungujú ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Do rozsahu predmetného vynálezu patria oba enantioméry a racemáty a rovnako tak čisté diastereoméry a ich zmesi. Tieto racemáty podobne ako diastereoméry, je možné oddeliť na stereoizomérne jednotné zložky, pričom sa použijú bežne známe metódy z doterajšieho stavu techniky.

Najmä výhodnými zlúčeninami podľa predmetného vynálezu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená 1naftylovú skupinu alebo 3-halogénfenylovú skupinu.

Hydráty zlúčenín podľa predmetného vynálezu sú stechiometrickými zmesami týchto zlúčenín s vodou, ako napríklad hemihydráty, monohydráty alebo dihydráty.

Solváty zlúčenín podľa predmetného vynálezu alebo ich solí sú stechiometrickými zmesami týchto zlúčenín s rozpúšťadlami.

Termín „alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a „alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka všeobecne predstavujú alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 8 atómov uhlíka, resp. alebo 1 až 4 atómy uhlíka. Tieto alkylové zvyšky môžu byť nasýtené alebo čiastočne nenasýtené, to znamená môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých a/alebo trojitých väzieb. Výhodné sú nasýtené alkylové zvyšky. Ako príklad týchto alkylových zvyškov je možno uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, alylovú skupinu, propargylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, heptylovú skupinu a oktylovú skupinu.,

Termín „arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka“ všeobecne

PP 1467-2003

32219/H v tomto popise označuje aromatický zvyšok obsahujúci 6 až 10 atómov uhlíka.

Výhodné sú v tomto prípade fenylová skupina a naftylová skupina.

Termín „trojčlenná až desaťčlenná karbocyklylová skupina“ všeobecne označuje monocyklický alebo polycyklický karbocyklický zvyšok obsahujúci 3 až 10 atómov v kruhu. Výhodné sú v tomto prípade trojčlenné až osemčlenné karbocyklylové zvyšky. Rovnako sú výhodné monocyklické a bicyklické karbocyklylová zvyšky. Najmä výhodné sú v tomto prípade monocyklické karbocyklylové zvyšky. Tieto karbocyklylové zvyšky môžu byť nasýtené alebo čiastočne nenasýtené. Výhodné sú nasýtené karbocyklylové zvyšky. Medzi najmä výhodné zvyšky patria cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 10 atómov uhlíka a cykloalkylové skupiny obsahujúce 4 až 7 atómov uhlíka. Ako príklad týchto karbocyklylových zvyškov je možné uviesť nasledujúce zvyšky: cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, norbórn-1-ylová skupina, norbórn-2-ylová skupina, norbórn-7-ylová skupina, norbóm-2-én-7-ylová skupina, cyklooktylová skupina, kubylová skupina, cyklononylová skupina, cyklodecylová skupina, dekalinylová skupina, adamant1-ylová skupina, adamant-2-ylová skupina.

Termín „halogén“ všeobecne predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu. Výhodné sú fluór, chlór a bróm. Najmä výhodné sú fluór a chlór.

Pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom v prípade, že sú skupiny v zlúčeninách podľa predmetného vynálezu „prípadne substituované“, potom je výhodná substitúcia až tromi rovnakými alebo navzájom odlišnými zvyškami.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí postup prípravy uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II:

R’

O—L

PP 1467-2003

32219/H v ktorom:

R² má rovnaký význam ako bolo definované hore, a L znamená alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kondenzuje sa zlúčeninou všeobecného vzorca III:

NHI ²NH ^^NH x HCI (III)

R¹ v ktorom:

R¹ má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, vo výhodnom uskutočnení použitím etanolu ako rozpúšťadla, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

v ktorom:

R¹ a R² majú rovnaký význam ako bolo definované hore, pričom túto zlúčeninu je možné prípadne po oddelení uviesť do reakcie s dehydratačným činidlom, vo výhodnom uskutočnení je možné použiť oxychlorid fosforitý, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I.

Vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné alternatívne pripraviť:

(A) kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca Ha:

PP 1467-2003

32219/H

Ί

(Ila) v ktorom:

L má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca III za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IVa:

v ktorom:

R¹ má rovnaký význam ako bolo definované hore, vo výhodnom uskutočnení použitím etanolu ako rozpúšťadla, (B) pričom potom nasleduje hydrolýza tejto zlúčeniny všeobecného vzorca IVa na zlúčeninu všeobecného vzorca V:

v ktorom:

R¹ má rovnaký význam ako bolo definované hore, (C) a nakoniec uskutočniť kondenzáciu zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI:

v ktorom:

(VI)

PP 1467-2003

32219/H

R² má rovnaký význam ako bolo definované hore, a T znamená odštiepiteľnú skupinu, vo výhodnom uskutočnení atóm chlóru.

Postup podľa predmetného vynálezu je možno ilustrovať nasledujúcim spôsobom:

PP 1467 2003

32219/H

Rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné na uskutočnenie jednotlivých stupňov vyššie uvedeného postupu, sú bežne používané organické rozpúšťadlá, ktoré sa nemenia v priebehu procesu za použitých reakčných podmienok. Medzi tieto rozpúšťadlá patria napríklad étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo frakcia minerálneho oleja, alebo halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, chlorid uhličitý, dichlóretán, trichlóretylén alebo chlórbenzén, alebo etylacetát, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón, dimetoxyetán alebo pyridín. Rovnako je možné použiť zmesi vyššie uvedených rozpúšťadiel. Na uskutočnenie reakcie ll/lla + III -» IV/IVa je výhodné použiť ako rozpúšťadlo etanolu a na uskutočnenie cyklizačnej reakcie IV —> I je výhodné použiť dichlóretán.

Všeobecne je možné uviesť, že zvolená reakčná teplota sa môže pohybovať v relatívne širokom rozmedzí. Všeobecne je možné uviesť, že sa táto teplota môže pohybovať v rozmedzí od - 20 °C do 200 °O, vo výhodnom uskutočnení sa táto teplota pohybuje v rozmedzí od 0 °C do 100 °C.

Jednotlivé stupne tohto postupu podľa predmetného vynálezu sa zvyčajne uskutočňujú pri atmosférickom tlaku. Avšak je rovnako možné pracovať pri tlaku vyššom, ako je atmosférický tlak (pretlak) alebo pri tlaku nižšom ako je atmosférický tlak (podtlak), napríklad je možné postup uskutočňovať za tlaku v rozmedzí od 0,5 baru do 5 barov (čo je približne od 0,05 MPa do 0,5 MPa).

Zlúčenina všeobecného vzorca IVa sa vo výhodnom uskutočnení hydrolyzuje na zlúčeninu všeobecného vzorca V za acidických podmienok, ako je napríklad v prostredí 2N kyseliny chlorovodíkovej pri teplote varu pod spätným chladičom.

Zlúčenina všeobecného vzorca V sa kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca VI na zlúčeninu všeobecného vzorca IV v inertnom rozpúšťadle, v prípade potreby v prítomnosti bázickej látky.

Vhodnými inertnými rozpúšťadlami sú v tomto prípade bežne používané organické rozpúšťadlá, ktoré sa nemenia pri uskutočňovanej reakcii a použitých

PP 1467-2003

32219/H reakčných podmienkach, ako sú napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter, alebo uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo frakcia minerálneho oleja, alebo halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, chlorid uhličitý, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, alebo etylacetát, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón, dimetoxyetán alebo pyridín. Rovnako je možné použiť zmesi vyššie uvedených rozpúšťadiel.

Medzi vhodné bázické látky je možné všeobecne zaradiť hydridy alkalických kovov alebo alkoxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo terc-butoxid draselný, alebo cyklické amíny, ako je napríklad piperidín, pyridín, dimetylaminopyridín alebo alkylamíny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad trietylamín. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sa používa trietylamín, pyridín a/alebo dimetylaminopyridín.

Bázická látka sa všeobecne používa v množstve pohybujúcom sa v rozmedzí od 1 mólu do 4 molov, vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu v rozmedzí od 1,2 mólu do 3 molov, vzťahujúc vždy na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca V.

Reakčná teplota sa všeobecne môže pohybovať v relatívne širokých medziach. Všeobecne je možné uviesť, že sa táto teplota pohybuje v rozmedzí od - 20 °C do 100 °C, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od 0 °C do 100 °C.

Niektoré zo zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca II patria k bežne známym zlúčeninám, alebo niektoré predstavujú nové zlúčeniny, pričom tieto je možné pripraviť:

- prevedením zlúčeniny všeobecného vzorca VI

R² - CO - T (VI) v ktorom:

R² má rovnaký význam ako bolo definované hore, a

T znamená atóm halogénu, vo výhodnom uskutočnení atóm chlóru, najskôr reakciou s α-aminomaslovou kyselinou v inertnom rozpúšťadle, v prípade potreby v prítomnosti bázickej látky a trimetylsilylchloridu, na

PP 1467-2003

32219/H zlúčeninu všeobecného vzorca Vil:

CH„

R—CO—NH co₂h (VU) v ktorom:

R² má rovnaký význam ako bolo definované hore,

- a nakoniec reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII:

X (VIII)

CI-^COjL v ktorej:

L má rovnaký význam ako bolo definované hore, v inertnom rozpúšťadle, poprípade v prítomnosti bázickej látky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca lla je možné pripraviť analogickým spôsobom.

Rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné na uskutočňovanie jednotlivých stupňov vyššie uvedeného procesu, sú bežne používané organické rozpúšťadlá, ktoré sa nemenia v priebehu procesu za použitých reakčných podmienok. Medzi tieto rozpúšťadlá patria napríklad étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter, alebo uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo frakcia minerálneho oleja, alebo halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, chlorid uhličitý, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, alebo etylacetát, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetónitril, acetón, dimetoxyetán alebo pyridín. Rovnako je možné použiť zmesi vyššie uvedených rozpúšťadiel. Na uskutočnenie prvého stupňa je najmä výhodné použitie dichlórmetánu a na uskutočnenie druhého stupňa je výhodné použitie zmesi tetrahydrofuránu a pyridínu.

Medzi vhodné bázické látky je možné všeobecne zaradiť hydridy alkalických kovov alebo alkoxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo terc-butoxid draselný, alebo cyklické amíny, ako je napríklad

PP 1467-2003

3221 9/H piperidín, pyridín, dimetylaminopyridín alebo alkylamíny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad trietylamín. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sa používa trietylamín, pyridín a/alebo dimetylaminopyridín.

Bázická látka sa všeobecne používa v množstve pohybujúcom sa v rozmedzí od 1 molu do 4 molov, vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu v rozmedzí od 1,2 molu do 3 molov, vzťahujúc vždy na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca V.

Reakčná teplota sa všeobecne môže pohybovať v relatívne širokých medziach. Všeobecne je možné uviesť, že sa táto teplota pohybuje v rozmedzí od - 20 °C do 200 °C, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od 0 °C do 100 °C.

Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca VI a VIII sú bežne známe z doterajšieho stavu techniky alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť obvyklými metódami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III predstavujú bežne známe zlúčeniny z doterajšieho stavu techniky alebo je možné ich pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX:

R¹ -Y (IX) v ktorom:

R¹ má rovnaký význam ako bolo definované hore, a

Y znamená kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu alebo etoxykarbonylovú skupinu, s chloridom amónnym v toluéne a v prítomnosti trimetylalumínia v hexáne, pričom sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 20°C do teploty miestnosti, vo výhodnom uskutočnení pri teplote 0 °C, a pri atmosférickom tlaku, a takto získaný amidín sa uvedie do reakcie, v prípade potreby in situ, s hydrátom hydrazínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX predstavujú bežne známe zlúčeniny alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť obvyklými metódami.

Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu inhibujú PDE4 viazanú na membrány humánnych neutrofilov a prejavujú obzvlášť priaznivý väzbový profil voči miestu PDE4 s vysokou afinitou,

PP 1467-2003

32219/H pričom väzba k tomuto miestu je zodpovedná za vedľajšie účinky, ako je napríklad zvracanie. Jedným z merateľných funkčných dôsledkov tejto inhibície je inhibícia tvorby peroxidového aniónu stimuláciou humánnych neutrofilov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu môžu preto byť použité v liečivých prípravkoch na liečbu zápalových procesov, najmä akútnych a chronických zápalových procesov a/alebo imunitných ochorení.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodne použiteľné na liečbu a prevenciu zápalových procesov, to znamená akútnych a chronických zápalových procesov a/alebo imunitných ochorení, ako je napríklad emfyzém, alveolitida, šokové pľúca, všetky druhy chronickej obštrukčnej bronchopulmonálnej choroby (COPD), syndróm respiračnej tiesne dospelých (ARDS), astma, bronchitída, cystická fibróza, eosinofilný granulóm, artérioskleróza, artróza, zápaly gastrointestinálneho traktu, myokarditída, choroby spojené s resorpciou kosti, reperfúzne poškodenia, Orohnova choroba, ulceratívna kolitída, systémový lupus erythemathosus, diabetes mellitus typu I, psoriáza, anafylaktoidná purpura, nefritída, chronická glomerulonefritída, zápalové črevné ochorenia, atopická dermatitída, ďalšie benígne a malígne proliferatívne kožné ochorenie, alergická rinitída, alergická konjunktivitída, jarná konjunktivitída, arteriálna restenóza, sepsa a septický šok, toxický šokový syndróm, reakcia štepu proti príjemcovi, rejekcia aloštepu, liečba cytokínom sprostredkovanek chronickej tkanivovej degenerácie, reumatoídna artritída, artritída, reumatoídna spondylitída, osteoartritída, koronárna insuficiencia, myalgia, skleróza multiplex, malária, AIDS, kachexia, prevencia rastu nádorov a invázia do tkanív, leukémia, depresia, poškodenie pamäti a akútna mozgová mŕtvica. Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej vhodné na redukciu poškodenia infarktového tkaniva po reoxygenácii.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu je možné použiť ako účinné zlúčeniny na prípravu liečiv, kde predstavujú účinné komponenty. Z tohto dôvodu sa tieto látky prevádzajú na bežné farmaceutické formulácie, ako sú napríklad tablety, povlečené tablety, aerosóly, pilulky, granule, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, čo sa uskutoční všeobecne známym a použiteľným spôsobom, pričom sa pri tejto príprave použijú inertné,

PP 1467-2003

32219/H netoxické, farmaceutický prijateľné excipienty alebo rozpúšťadlá. Vo výhodnom uskutočnení sa tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu používajú v takom množstve, aby ich koncentrácia v celkovej zmesi bola približne 0,5 % až približne 90 % hmotnostných. Táto koncentrácia okrem iného závisí od zodpovedajúcej indikácie tohto liečiva.

Vyššie uvedené formulácie sa vyrobia napríklad kombinovaním týchto účinných zlúčenín s rozpúšťadlami a/alebo excipientami, ktoré majú vyššie uvedené vlastnosti, pričom v prípade potreby sa okrem toho dodatočne pridajú vhodné emulgátory alebo dispergačné činidlá v prípade, že sa ako rozpúšťadlo použije voda, pričom v alternatívnom prípade sa použije organické rozpúšťadlo.

Podávanie týchto prípravkov sa uskutočňuje obvyklým spôsobom, vo výhodnom uskutočnení perorálne, transdermálne alebo parenterálne, napríklad perlinguálne, bukálne, intravenózne, nazálne, rektálne alebo inhalovaním.

V prípade podávania týchto látok ľuďom, a v prípade perorálnej aplikácie, sa doporučené aplikované množstvo pohybuje v rozmedzí od 0,001 miligramu/kilogram do 50 miligramov/kilogram, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od 0,01 miligramu/kilogram do 20 miligramov/kilogram. V prípade parenterálneho podávania, ako je napríklad intravenózna aplikácia alebo nazálne cez mukózne membrány, bukálne aplikácie alebo aplikácie inhalovaním, je doporučované použiť aplikačné dávky pohybujúce sa v rozmedzí od 0,001 miligramu/kilogram do 0,5 miligramu/kilogram.

I napriek vyššie uvedenej skutočnosti je možné v prípade potreby sa odchýliť od uvedených dávok a použiť iné dávkovacie množstvá, čo závisí najmä od telesnej hmotnosti pacienta a od typu aplikačnej cesty, ďalej od dosiahnutej odozvy pacienta na podané liečivo, od spôsobu formulovania liečiva a od doby alebo intervalu, po ktorý sa podávanie uskutočňuje. Je teda možné uviesť, že v niektorých prípadoch môže byť dostačujúce menšie dávkované množstvo, ako je vyššie uvedené minimálne množstvo, zatiaľ čo v iných prípadoch môže prichádzať do úvahy nutnosť prekročenia vyššie uvedeného horného limitu. V prípade podávania relatívne veľkého množstva je možné doporučiť rozdelenie tohto množstva na niekoľko individuálnych dávok a podávanie týchto dávok v priebehu dňa.

PP 1467-2003

32219/H

Popis testov

1. Príprava humánnych PMN.

Humánne PMN (polymorfonukleárne neutrofilné leukocyty) môžu byť ľahko purifikované z periférnej krvi. Fosfodiesteráza v týchto bunkách je prevažne lokalizovaná v membránovej frakcii. Inhibičná účinnosť zlúčeniny proti tomuto preparátu je v dobrej korelácii s protizápalovým účinkom meraným ako inhibícia produkcie peroxidu.

Krv bola odobratá zdravým darcom žilnou punkciou a neutrofily boli purifikované dextránovou sedimentáciou a centrifugáciou v hustotnom gradiente fikolu (Ficoll Histopaque) a nakoniec resuspendované v pufrovanom médiu.

2. Test fosfodiesterázy humánnych PMN.

Test bol uskutočňovaný na oddelenej frakcii humánnych PMN v podstate tak, ako bolo popísané v publikácii Souness a Scott [Biochem. J, 291, 389-395 (1993)].

Oddelená frakcia bola ošetrená vanadičnanom sodným/glutatiónom, ako bolo popísané vyššie zmienenými autormi, aby sa prejavilo samostatné stereošpecifické miesto na fosfodiesteráze. Prototyp inhibítora PDE 4, rolipram, mal IC₅o hodnotu v rozsahu 450 nM-1500 nM, čím bol tento preparát definovaný ako tzv. [L] forma „s nízkou afinitou“. Príklady preparátu mali hodnoty IC50 v rozsahu 0,1 mM až 10000 nM.

3. Inhibícia FMLP-stimulovanej produkcie peroxidového aniónu.

Neutrofily (2,5x10⁵ ml'¹) boli zmiešané s cytochrómom C (1,2 mg/ml) v jamkách mikrotitračnej doštičky. Zlúčeniny podľa vynálezu boli pridané v dimetylsulfoxide (DSMO). Koncentrácia zlúčenín sa pohybovala v rozmedzí 2,5 nM až 10 μΜ, koncentrácia DMSO bola 0,1 % (objem/objem) vo všetkých jamkách. Po pridaní cytochalazínu b (5 pg x mľ¹) bola doštička inkubovaná po dobu 5 minút pri teplote 37 °C. Neutrofily potom boli stimulované pridaním 4x10'⁸ M FMLP (N-formyl-Met-Leu-Phe) a tvorba peroxidu meraná ako superoxiddismutázou inhibovateľná redukcia cytochrómu bola sledovaná monitorovaním OD550 na spektrofotometri Thermomax pre mikrotitračné doštičky. Počiatočné rýchlosti boli vypočítané použitím programu Softmax pre

PP 1467-2003

32219/H výpočty kinetiky. Kontrolné „prázdne“ jamky obsahovali 200 jednotiek superoxiddismutázy.

Inhibícia tvorby peroxidu bola vypočítaná nasledujúcim spôsobom:

([1-(Rx-Rb)} / (Ro-Rb) x 100 v ktorom:

Rx = rýchlosť v jamke obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu,

Ro = rýchlosť v kontrolnej jamke,

Rb = rýchlosť v kontrolnej „prázdnej“ jamke obsahujúcej superoxiddismutázu.

Príklady preparátov mali hodnoty IC50 v rozsahu 0,1 nM až 10000 nM.

4. Test väzby k väzbovému miestu pre rolipram (miesto PDE 4 s vysokou afinitou, „H-PDE 4 forma“) na membránach mozgových buniek laboratórneho potkana.

Aktivita zlúčenín voči miestu PDE4 s vysokou afinitou („H-PDE 4 forma“) môže byť ľahko meraná tým, že sa určí ich účinnosť pri nahradení [³Hjrolipramu v jeho väzbovom mieste na membránach mozgových buniek laboratórneho potkana. Predpokladá sa, že aktivita voči tomuto miestu je mierou potenciálneho vedľajšieho účinku (ako je napríklad stimulácia sekrécie žalúdočnej kyseliny, nausea a zvracanie).

Test väzbových miest Rolipramu bol uskutočňovaný v podstate tak, ako bol popísaný v publikácii Schneider a kol. [Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115 (1986)].

5. Lipopolysacharidy (LPS) indukovaná infiltrácia neutrofilov do pľúc laboratórneho potkana

Intranazálne podávanie LPS laboratórnym potkanom spôsobuje značnú infiltráciu neutrofilov do pľúc, merateľnú po 24 hodinách pomocou histologickej alebo biochemickej (obsah myeloperoxidázy v bunkovom pelete) analýzy tekutiny z bronchoalveolárnej laváže. Laboratórnym potkanom boli podávané testované zlúčeniny alebo vehikulum perorálnym spôsobom 1 hodinu pred a 6 hodín po intranazálnom podaní LPS. O 24 hodín neskôr boli zvieratá utratené a bola uskutočnená laváž pľúc PBS (fyziologický roztok pufrovaný fosfátmi). Bol analyzovaný počet neutrofilov a celkový počet buniek.

PP 1467-2003

32219/H

6. Emetický potenciál u kosmana.

Vehikulum alebo testovaná zlúčenina bola perorálne podávaná kosmanom pri plnom vedomí. Zvieratá boli pozorované, pokiaľ ide o epizódy zvracanie alebo nenormálne chovanie po dobu 1 hodiny po podaní dávky. V niektorých experimentoch, ak nebola pozorovaná žiadna nepriaznivá reakcia, bola oddelená skupina zvierat testovaná o 1/2 log vyššou dávkou, až do okamihu, kým začali zvracať alebo bolo pozorované nenormálne chovanie. Najvyššia dávka, pri ktorej ešte nebolo pozorované žiadne nenormálne chovanie alebo nenastali epizódy zvracania, bola zaznamenaná ako NOEL.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcom texte bude bližšie vysvetlený postup prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu, pričom však tieto príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú jeho rozsah.

Použité materiály a metódy

LC-MS metóda A:

LC-parametre: roztok A acetonitril roztok B 0,3 gramu 30 % HCI/I vody kolónová sušiareň 50 °C, kolóna Symetry C18 2,1x150 milimetrov

gradient: Čas	%A	%B	Prietok
[minúty]			[mililitra/minútu]
0	10	90	0,9
3	90	10	1,2
6	90	10	1,2

LC-MS metóda B:

LC-parametre: roztok A acetonitril/0,1 % kyseliny mravčej roztok B voda/0,1 % kyseliny mravčej kolonová sušiareň 40 °C, kolóna Symetry C 18 2,1x50 milimetrov

PP 1467-2003

32219/H

gradient:	čas [minúty]	%A	%B	Prietok [mililitra/minútu]
	0	10	90	0,5
	4	90	10	0,5
	6	90	10	0,5
	6,1	10	90	1,0
3 metóda A:	7,5	10	90	0,5
Kolóna: Nosný plyn:	HP-5 30 m x 320 pm x 0,25 pm hélium

Spôsob: konštantný prietok, počiatočný prietok: 1,5 milimetrov/minútu

Rampa sušiarne: počiatočná teplota : 60 °C počiatočný čas : 1 minúta rýchlosť : 14 °C/minútu do 300 °C, potom 300 °C pod dobu 2 minút.

Pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom boli použité nasledujúce chromatografické podmienky: chromatografický postup bol uskutočnený použitím silikagélu Si 60; v prípade okamžikovej chromatografie boli použité obvyklé podmienky, ktoré sú napríklad uvedené v publikácii: Still, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978); ako elučné činidlá boli použité zmesi dichlórmetánu a metanolu alebo cyklohexánu a etylacetátu. Pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom boli reakcie uskutočnené pod atmosférou argónu a za bezvodých podmienok.

Použité skratky.

HPLC = vysokoúčinná kvapalinová chromatografia,

MS = hmotová spektroskopia,

NMR = nukleárna magnetická rezonančná spektroskopia,

LC-MS = kvapalinová chromatografia kombinovaná s hmotovou spektroskopiou,

GC-MS = plynová chromatografia kombinovaná s hmotovou spektroskopiou, MeOH = metanol,

PP 1467-2003

32219/H

DMF = Ν,Ν-dimetylformamid, DMSO = dimetylsulfoxid. Východiskové materiály

Príklad 1A

2-(acetylamino)butánová kyselina

Podľa tohto príkladu bolo použitých 163 gramov (1,58 mol) 2aminobutánovej kyseliny, ktorá bola rozpustená v kyseline octovej, načo potom bolo pridané 242 gramu (2,37 mol) anhydridu kyseliny octovej, pričom tento prídavok bol uskutočnený po kvapkách. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu 2 hodín pri teplote 100 °C až do dokončenia reakcie, načo potom bol tento roztok odparený do sucha vo vákuu. Získaný pevný zvyšok bol suspendovaný v etylacetáte, sfiltrovaný a premytý dietyléterom.

Výťažok: 220 gramov (96 %).

¹H-NMR (Metanol-d₄):

δ = 0,97 (t, 3 H), 1,65-1,93 (m, 2H), 1,99 (s, 3 H), 4,29 (q, 1 H) ppm.

Príklad 2A

Etylester kyseliny 3-(acetylamino)-2-oxopentánovej

PP 1467-2003

32219/H

Podľa tohto postupu bolo použitých 9,2 gramu (63,4 mol) 2(acetylamino)butánovej kyseliny, ktorá bola suspendovaná v 120 mililitroch tetrahydrofuránu a potom bol tento podiel zahrievaný pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom spoločne s 15,0 gramami (190 mmol) pyridínu a trochou Ν,Ν-dimetylaminopyridínu. Pri tomto zahrievaní pri teplote varu pod spätným chladičom bolo pridávané po kvapkách 17,3 gramu (127 mmol) etylesteru kyseliny chlór(oxo)octovej. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom tak dlho, dokiaľ už nebol pozorovaný žiadny vývoj plynu. Po ochladení na teplotu miestnosti bola táto reakčná zmes pridaná do ľadovej vody a organická fáza bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej. Usušená organická fáza bola potom odparená do sucha vo vákuu, načo bol tento podiel rozpustený v etanole a takto získaný roztok bol potom priamo použitý pre ďalšiu reakciu.

Príklad 3A

Hydrochlorid 3-brómbenzénkarboximidamidu

Podľa tohto postupu bolo 1,18 gramu (22 mmol, 2 ekvivalenty) chloridu amónneho suspendované v 40 mililitroch suchého toluénu pod atmosférou argónu, pričom takto získaná reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu 0 °C. V ďalšom postupe bolo potom po kvapkách pridaných 11 mililitrov (22 mmol, 2 ekvivalenty) 2M roztoku trimetylalumínia v hexáne, pričom takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti tak dlho, dokiaľ nebol pozorovaný žiadny vývoj plynu. Po prídavku 2,0 gramov (11 mmol, 1 ekvivalent) 3-brómbenzonitrilu bola získaná reakčná zmes premiešavaná na kúpeli s teplotou 80 °C po dobu cez noc. Potom bola táto reakčná zmes ochladená na 0 °C, pričom bolo pridané 50 mililitrov metanolu, načo nasledovalo premiešavanie po dobu 1 hodiny pri teplote miestnosti. Po

PP 1467-2003

32219/H sfiltrovaní bol pevný podiel premytý niekoľkokrát metanolom, pričom tento roztok bol odparený do sucha vo vákuu a získaný zvyšok bol premytý metanolom.

Výťažok: 2,02 gramu (78 %).

¹ H-NMR (DMSO-de, 300 MHz):

δ = 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H) ppm.

Príklad 4A

Hydrochlorid 4-fluórbenzénkarboximidamidu

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 3A, pričom v tomto prípade boli použité 2.0 gramy (16,5 mmol) 4fluórbenzonitrilu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok.

Výťažok: 2,9 gramu (100 %).

¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 2H) ppm.

Príklad 5A

Hydrochlorid cyklopropánkarboximidamidu

HN<^/NH₂I x HCI

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 3A, pričom v tomto prípade bolo použitých 6,71 gramu (100 mmol) cyklopropánkarbonitrilu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok. Výťažok: 7,3 gramu (61 %).

GC/MS (metóda A): retenčná doba 3,42 minúty, m/z 85,1 [M+Hf.

PP 1467-2003

32219/H

Príklad 6A

Hydrochlorid cyklopentánkarboximidamidu

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 3A, pričom v tomto prípade bolo použitých 7,51 gramu (79,0 mmol) cyklopentánkarbonitrilu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok. Výťažok: 3,9 gramu (33 %).

LC-MS (metóda A): retenčná doba 0,42 minúty, m/z 113 [M+H]⁺.

Príklad 7A

Hydrochlorid 2,2-dimetylpropanimidamidu

x HCI

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 3A, pričom v tomto prípade bolo použitých 8,31 gramu (100 mmol) pivalonitrilu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok. Takto získaný surový produkt bol potom použitý pre ďalší stupeň bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 6 gramov surového produktu.

Príklad 8A

Hydrochlorid 3-nitrobenzénkarboximidamidu

PP 1457-2003

32219/H

NH

NH₂ no₂ x HCI

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 3A, pričom v tomto prípade bolo použitých 30,0 gramov (203 mmol) 3-nitrobenzonitrilu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok. Výťažok : 24,5 gramu (47 %).

LC-MS (metóda A): retenčná doba 0,40 minúty, m/z 166 [M+H]⁺.

Príklad 9A

Hydrochlorid 1-naftalénkarboximidamidu

NH.

NH x HCI

Podľa tohto postupu bolo použitých 14 gramov (261 mmol, 2 ekvivalenty) chloridu amónneho, pričom tento podiel bol suspendovaný v 150 mililitroch suchého toluénu pod atmosférou argónu a takto získaná reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 °C. Potom bolo pridané 130 mililitrov (260 mmol, 2 ekvivalenty) 2M roztoku trímetylalumínia v hexáne, pričom tento prídavok bol uskutočnený po kvapkách a získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti tak dlho, dokiaľ nebol pozorovaný žiadny vývoj plynu. Po prídavku 20 gramov (130 mmol, 1 ekvivalent) 1-kyanonaftalénu bola táto reakčná zmes premiešavaná na kúpeli s teplotou 80 °C po dobu cez noc. Táto reakčná zmes bola potom ochladená, načo bola naliata do suspenzie oxidu kremičitého v metylénchloride. Po sfíltrovaní bol pevný podiel niekoľkokrát

PP 1467-2003

32219/H premytý metanolom, pričom získaný roztok bol odparený do sucha vo vákuu a vzniknutý zvyšok bol premytý metanolom. Jednotlivé filtráty boli spojené a tento spojený podiel bol naliaty a premiešavaný v zmesi metylénchloridu obsahujúceho 10 % metanolu.

Výťažok: 9,88 gramu (37 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 (d, 1 H),8,1 (m, 1H), 8,2 (d, 1H) ppm, 9,5 (br s, 4H) ppm.

Príklad 10A

N-{1-[3-(3-brómfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}acetamid

Podľa tohto postupu bolo použitých 2,02 gramu (8,6 mmol, 1 ekvivalent) hydrochloridu 3-brómbenzénkarboximidamidu, pričom tento podiel bol suspendovaný v 50 mililitroch etanolu, načo potom bolo pridaných 50 mililitrov etanolu a 1,47 gramu (10,2 mmol, 1,2 ekvivalentu) hydrátu hydrazínu. Po premiešaní, ktoré bolo uskutočňované pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny, bolo potom pridaných 2,59 gramu (13 mmol, 1,5 ekvivalentu) zlúčeniny podľa príkladu 2A, ktorá bola rozpustená v 10 mililitroch etanolu. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 80 °C (teplota kúpeľa) po dobu 4 hodín a potom pri teplote miestnosti po dobu cez noc. Takto získaná zmes bola potom odparená do sucha vo vákuu a získaný produkt bol potom prečistený chromatografickou metódou (okamžiková chromatografia alebo stĺpcová chromatografia alebo preparatívna HPLC metóda).

Výťažok: 758 miligramov (25 %).

¹ H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 14,1 (brs., 1H) ppm.

PP 1467-2003

32219/H

Príklad 11A

N-(1-[3-(4-fluórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade boli použité 2 gramy (11,4 mmol) hydrochloridu 4-fluórbenzénkarboximidamidu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok.

Výťažok: 1,47 gramu (44 %).

¹H-NMR (DMSO-de, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 3H), 14,1 (brs.s, 1H) ppm.

Príklad 12A

N-{1-[3-(3-fluórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade boli použité 2,0 gramy (11,4 mmol)

PP 1467-2003

32219/H hydrochloridu 3-fluórbenzénkarboximidamidu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok.

Výťažok : 781 miligramov (23 %).

¹ H-NMR (DMSO-de, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 14,1 (br.s, 1H) ppm.

Príklad 13A

N-{1-[3-(3-chlórfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 1,5 gramu (7,9 mmol) hydrochloridu 3-chlórbenzénkarboximidamidu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok.

Výťažok : 441 miligramov (18 %).

¹H-NMR (DMSO-de, 300 MHz):

δ = 0.9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 14,1 (br.s, 1H) ppm.

Príklad 14A

N-{1-[3-(2-brómfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}acetamid

PP 1467-2003

32219/H

N CH H

O

Λ

CH.

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 1,64 gramu (7 mmol) hydrochloridu 2-brómbenzénkarboximidamidu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok.

Výťažok: 1,0 gram (41 %).

LC-MS (B): MS(ES+): 351 (M+H)⁺, retenčná doba 2,34 minúty.

Príklad 15A

N-[1-(3-cyklohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]acetamid

CH

N CH H

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 1,50 gramu (9,2 mmol) hydrochloridu cyklohexánkarboximidamidu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok.

Výťažok : 1,17 gramu (46 %).

¹H-NMR (DMSO-de, 200 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,5 (m, 3H), 1,8 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 13,4 (br.s, 1H) ppm.

PP 1467-2003

32219/H

Príklad 16A

N-{1-[3-(4-brómfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]prcpyl}acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 10,2 gramu (43,3 mmol) hydrochloridu 4-brómbenzénkarboximidamidu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok.

Výťažok : 5,23 gramu (34 %).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD):

δ = 1,01 (t, 3H), 1,66- 1,79 (m, 1H), 1,91-2,06 (m, 4H, s pri 1,99), 5,02 - 5,09 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,93 (d, 2H) ppm.

Príklad 17A

N-[1-(3-cyklopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 7,30 gramu (60,5 mmol) hydrochloridu cyklopropánkarboximidamidu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok. Získaný surový produkt bol potom použitý pre ďalší

PP 1467-2003

32219/H stupeň bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 4,9 gramu (34 %) surového materiálu.

Príklad 18A

N-[1-(3-cyklopentyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 3,50 gramu (23,6 mmol) hydrochloridu cyklopropánkarboximidamidu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok..

Výťažok: 1,7 gramu (27 %).

LC/MS (metóda A) : retenčná doba 1,60 minúty, m/z 265 [M+H]⁺.

Príklad 19A

N-[1-(3-terc-butyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 6,0 gramu (11,0 mmol) hydrochloridu 2,2-dimetylpropánimidamidu a zodpovedajúce množstvo

PP 1467-2003

32219/H ostatných reakčných látok.

Výťažok: 1,77 gramu (64 %).

LC/MS (metóda A) : retenčná doba 1,59 minúty, m/z 253 [M+Hf.

Príklad 20A

N-{1-[3-(3-nitrofenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 35,0 gramu (174 mmol) hydrochloridu 3-nitrobenzénkarboximidamidu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok.

Výťažok: 13,6 gramu (25 %).

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃):

δ = 0,97 (t, 3H), 1,83-2,08 (m, 5H, s pri 2,02), 5,09 (m, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,12 (s, 1H) ppm.

Príklad 21A

N-[1-(5-oxo-3-fenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako

PP 1467-2003

32219/H v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 7,26 gramu (46,8 mmol) hydrochloridu benzénkarboximidamidu a zodpovedajúce množstvo ostatných reakčných látok.

Výťažok: 10,1 gram (80 %).

¹ H-NMR (DMSO-d₅, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 3H),

8,1 (m, 3H), 14,1 (br.s, 1H) ppm.

Príklad 22A

N-{1 -[3-(1 -naftyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazí η-6-y Ijpropy IJacetam id

Podľa tohto príkladu bol použitý 1,0 gram (4,84 mmol, 1 ekvivalent) hydrochloridu 1-naftalénkarboximidamidu, pričom tento podiel bol suspendovaný v 2 mililitroch DMSO, pričom bolo pridané 0,29 gramu (5,81 mmol, 1,2 ekvivalentu) hyd razí n hyd ratu. Po premiešaní, ktoré prebiehalo pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín, bolo pridané 1,45 gramu (7,3 mmol, 1,5 ekvivalentu) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 2A, ktorá bola rozpustená v 10 mililitroch etanolu. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným hladičom po dobu 1 hodiny a potom pri teplote 60 °C (teplota kúpeľa) po dobu 4 hodín a potom pri teplote miestnosti po dobu cez noc. Takto získaná reakčná zmes bola potom odparená do sucha vo vákuu a získaný produkt bol prečistený mžíkovou chromatografickou metódou.

Výťažok: 7,1 gramu (70 %).

¹ H-NMR (DMSO-d_s, 300 MHz):

δ = 1,0 (t, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 5,0 (m, 1H), 7,5-8,2 (m, 8H), 14,0

PP 1467-2003

32219/H (br.s, 1 H) ppm.

Príklad 23A

6-(1-Aminopropyl)-3-(3-brómfenyl)-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

Pri uskutočňovaní postupu podlá tohto príkladu bolo 749 miligramov (2,13 mmol) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 10A zahrievaných pri teplote varu pod spätným chladičom v 20 mililitroch 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej po dobu 18 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bola takto získaná reakčná zmes neutralizovaná 10 % roztokom hydroxidu sodného a potom po prídavku etanolu bola táto reakčná zmes odparená do sucha vo vákuu. Takto získaný zvyšok bol spracovaný metanolom, pričom získaný filtrát bol oddelený od vzniknutých solí. Tento filtrát bol potom odparený do sucha vo vákuu a získaný produkt bol prečistený chromatografickou metódou (mžíková chromatografia alebo stĺpcová chromatografia alebo preparatívna HPLC metóda).

Výtážok: 320 miligramov (49 %).

¹ H-NMR (DMSO-ds, 200 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 4,3(d/d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,1 (br.s, 2H),

8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), ppm.

Príklad 24A

6-(1-aminopropyl)-3-(4-fluórfenyl)-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

PP 1467-2003

32219/H

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 1,46 gramu (5,0 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 11A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 970 miligramov (78 %).

LC-MS (A): MS(ESI): 249 (M+H)⁺, retenčná doba 0,50 minúty.

Príklad 25A

6-(1 -aminopropyl)-3-(3-fluórfenyl)-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 1,1 gramu (3,8 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 12A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 594 miligramov (63 %).

LC-MS (A): MS(ESI): 249 (M+H)⁺, retenčná doba 0,49 minúty.

Príklad 26A

6-(1-aminopropyl)-3-(3-chlórfenyl)-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

PP 1467-2003

32219/H

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 419 miligramov (1,4 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 13A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 280 miligramov (77 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz);

δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 4,3 (d/d, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,2 (br.m, 4H) ppm.

Príklad 27A

6-(1-aminopropyl)-3-(2-brómfenyl)-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bol použitý 1,00 gram (2,85 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 14A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 152 miligramov (17 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 4,3 (d/d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H) ppm.

Príklad 28A

6-(1-amínopropyl)-3-cyklohexyl-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

PP 1467-2003

32219/H

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 1,14 gramu (4,10 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 15A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 128 miligramov (13 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

Ô = 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,6 (m, 1H),

4,3 (m, 1H) ppm.

Príklad 29A

6-(1 -aminopropyl)-3-(4-brómfenyl)-1,2,4-triazí n-5(4H )-ón

Br

CH.

NH.

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 5,00 gramov (14,2 mmol) N-{1-(4-brómfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}acetamidu a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 3,4 gramu (77 %).

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD):

δ = 1,02 (t, 3H), 1,87-2,22 (m, 5H, s pri 1,96), 4,42-4,53 (t, 1H), 7,63 (d, 2H),

PP 1467-2003

32219/H

8,09 (d, 2H) ppm.

Príklad 30A

6-(1 -aminopropyl)-3-cyklopropyl-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 4,90 gramov (20,7 mmol) N-[1-(3-cyklopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]acetamidu zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 1,6 gramu (40 %).

LC/MS (metóda A): retenčná doba 0,36 minúty, m/z 195 [M+H]⁺.

Príklad 31A

6-(1-aminopropyl)-3-terc-butyl-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 1,77 gramov (4,42 mmol) N-[1-(3-terc-butyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]acetamidu a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 850 miligramov (91 %).

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD):

PP 1467-2003

32219/H δ = 0,99 (t, 3Η), 1,34 (s, 9H), 1,82-2,12 (m, 2H), 4,34 (t, 1H) ppm.

Príklad 32A

6-(1-aminopropyl)-3-cyklopentyl-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 1,65 gramov (6,24 mmol) N-[1-(3-cyklopentyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]acetamidu a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 900 miligramov (65 %).

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD):

δ = 0,99 (t, 3H), 1,64-2,11 (m, 10H), 3,03 (kvintet, 1H), 4,30 (t, 1H) ppm.

Príklad 33A

6-(1-aminopropyl)-3-(3-nitrofenyl)-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 13,5 gramov (42,5 mmol) N-{1 -[3-(3-nitrofenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}acetamidu a

PP 1467-2003

32219/H zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel. Výťažok: 6,2 gramu (41 %).

LC/MS (metóda A): retenčná doba 0,497 minúty, m/z 276 [M+H]⁺.

Príklad 34A

6-(1-aminopropyl)-3-fenyl-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 10,0 gramov (36,7 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 21A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 6,7 gramu (77 %).

¹H-NMR (DMSO-ds, 200 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H), 8,2 (m, 2H),

8,3 (bs, 2H) ppm.

Príklad 35A

6-(1-aminopropyl)-3-(1-naftyl)-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 700 miligramov (2,17

PP 1467-2003

32219/H mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podlá príkladu 22A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výtážok: 557 miligramov (91 %).

¹ H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,8-2,2 (m, 2H), 4,4 (d/d, 1H), 7,4-8,7 (m, 10H) ppm.

Príklad 36A

N-{1-[3-(3-brómfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yi]propyl}4-tercbutylcykiohexánkarboxamid

Podľa tohto príkladu bolo použitých 500 miligramov (1,62 mmol, 1 ekvivalent) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 23A, pričom táto zlúčenina bola suspendovaná v 40 mililitroch dichlórmetánu, pričom bolo pridané 0,48 mililitra (3,44 mmol, 2 ekvivalentu) trietylamínu a 328 miligramu (1,62 mmol) 4-terc-butylcyklohexánkarbonylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti tak dlho, dokiaľ nebola reakcia úplná (1 až 2 hodiny). Takto získaná reakčná zmes bola potom pridaná do rovnakého objemu 11N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pričom organická fáza bola premytá 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a soľankou, načo bol tento podiel usušený síranom sodným a odparený do sucha. Získaný produkt bol potom použitý bez dálšieho čistenia alebo bol prečistený chromatografickou metódou (mžíková chromatografia, alebo stĺpcová chromatografia alebo preparatíva HPLC metóda).

LC/MS (A): MS (ESI) : 475, 477 (M+H⁺), retenčná doba 3,17 minúty, 3,20 minúty.

PP 1467-2003

32219/H

Príklad 37A

4-terc-butyl-N-[1-(3-cyklopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]cyklohexánkarboxamid

Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 36A, pričom v tomto prípade bolo použitých 250 miligramov (1,29 mmol) 6-(1-aminopropyl)-3-cyklopropyl-1,2,4triazín-5(4H)-ónu, 260 miligramov (1,29 mmol) 4-tercbutylcyklohexánkarbonylchloridu a zodpovedajúcich podielov ostatných ďalších reakčných látok. Takto získaný surový produkt bol potom použitý pre ďalší stupeň bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 464 miligramov surového produktu.

Príklad 38A

4-terc-butyl-N-[1-(3-cyklopentyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]cyklohexánkarboxamid

Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 36A, pričom v tomto prípade bolo použitých 200 miligramov (0,90 mmol) 6-(1-aminopropyl)-3-cyklopentyl-1,2,4PP 1467-2003

32219/H triazín-5(4H)-ónu, 180 miligramov (0,90 mmol) 4-tercbutylcyklohexánkarbonylchloridu a zodpovedajúcich podielov ostatných ďalších reakčných látok. Takto získaný surový produkt bol potom použitý pre ďalší stupeň bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 350 miligramov surového produktu.

Príklad 39A

4-terc-butyl-N-[1-(3-terc-butyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]cyklohexánkarboxamid

Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 36A, pričom v tomto prípade bolo použitých 210 miligramov (1,00 mmol) 6-(1-aminopropyl)-3-terc-butyl-1,2,4triazín-5(4H)-ónu, 200 miligramov (1,00 mmol) 4-tercbutylcyklohexánkarbonylchloridu a zodpovedajúcich podielov ostatných ďalších reakčných látok. Takto získaný surový produkt bol potom použitý pre ďalší stupeň bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 377 miligramov surového produktu.

Príklad 40A

4-terc-butyl-N-[1-(5-oxo-3-fenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]cyklohexánkarboxamid

PP 1467-2003

32219/H

'3

Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 36, pričom v tomto prípade bolo použitých 100 miligramov (0,43 mmoi) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 34A, 100 miligramov (0,48 mmol) 4-tercbutylcyklohexánkarbonylchloridu a zodpovedajúcich podielov ostatných ďalších reakčných látok. Týmto spôsobom bola pripravená zmes izomérov.

Výťažok: 150 miligramov (87 %).

Príklad 41A

Cis-4-terc-butyl-N-{1-[3-(1-naftyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}cyklohexánkarboxamid

CH

Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 252 miligramov (1,37 mmol) cis-4-terc-butylcyklohexánkarboxylovej kyseliny a 185 miligramov (1,37 mmol) 1-hydroxy-1H-benzotriazolu v 9 mililitroch dichlórmetánu a 1 mililiter DMF, pričom do tohto roztoku bolo najskôr pri teplote 0 °C pridaných 0,23 mililitrov N-etyldiizopropylamínu a potom 300 miligramov (0,91 mmol) zlúčeniny

PP 1467-2003

32219/H pripravenej postupom podľa príkladu 35A. Po 10 minútach bol tento roztok ponechaný ohriať na teplotu miestnosti, načo bol premiešavaný po dobu cez noc. Tento roztok bol potom zriedený dichlórmetánom a premytý dvakrát 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza bola usušená pomocou síranu sodného, tento podiel bol sfiltrovaný a odparený do sucha. Získaný zvyšok bol prečistený preparatívnou HPLC metódou.

Výťažok : 215 miligramov (53 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,0 (t, 3H), 1,2-2,2 (m, 12H), 5,0 (m, 1H), 7,5-8,3 (m, 8H), 14,1 (br.s, 1H) ppm.

Príklad 42 A

Cis-4-terc-butylcyklohexánkarboxylová kyselina

DH

O

Rozdelenie cis- a trans-4-terc-butycyklohexánkarboxylovej kyseliny preparatívnou LHPL metódou bolo uskutočnené použitím nasledujúcich podmienok:

Nástrek

Kolona

Stacionárna fáza

Mobilná fáza

Prietok : 10 gramov izomérnej zmesi cis- a trans-4-tercbutylcyklohexánkarboxylovej kyseliny rozpustenej v 500 mililitroch izohexánu (80 %) /terc-butylmetyléter (20 %);

: 330 x 100 milimetrov; Self Packing Device NW 100; Merck;

: LiChrospher Si 60, 12pm, Merck : izo-hexán/terc-butylmetyléter (4/1 obj./obj.)+0,25 obj. % kyseliny octovej;

: 150 mililitrov/minútu;

PP 1467-2003

32219/H

Objem nástreku : 70 mililitrov (čo je 1,4 gramu zlúčeniny);

Vlnová dĺžka ; 210 nm;

Teplota : 25 °C.

Spracovávaná vzorka bola opakovane nastrekovaná do tejto kolóny každých 30 minút. Cis-izomér predstavoval prvú eluujúcu sa zlúčeninu. Cis-izomér: teplota topenia 118 °C.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,0 (m, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 12,0 (s, 1H) ppm.

Trans-izomér: teplota topenia 172 °C.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,0 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 11,9 (s, 1H) ppm.

Príklad 43A

Cis-4-terc-butylcyklohexánkarbonylchlorid

Podľa tohto postupu boli použité 2,0 gramy (10,85 mmol) cis-4-tercbutylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (pozri postup podľa príkladu 42A), pričom tento podiel bol rozpustený v 50 mililitroch dichlórmetánu, načo potom bolo pridaných 1,65 gramu (13,02 mmol) etándioyldichloridu a tento roztok bol potom premiešavaný pri teplote miestnosti po dobu jednej hodiny. Získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu dvoch hodín a potom po ochladení na teplotu miestnosti boi tento podiel odparený do sucha vo vákuu. Získaný zvyšok bol potom dvakrát rozpustený v toluéne a potom bol znovu odparený do sucha vo vákuu. Získaný

PP 1467-2003

32219/H zvyšok bol potom použitý pre ďalší stupeň bez ďalšieho prečisťovania.

Príklad 44A

Hydrochlorid 4-nitrobenzénkarboximidamidu

NO₂

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 3A, pričom v tomto prípade bolo použitých 10,0 gramov (67,5 mmol) 4-nitrobenzonitrilu a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel. Výťažok: 12,64 gramu (93 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 8,1 (m, 2H), 8,4 (m, 2H) ppm.

Príklad 45A

Hydrochlorid 3-kyanobenzénkarboximidamidu

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 3A, pričom v tomto prípade bolo použitých 20,0 gramov (125,9 mmol) 3-kyanobenzoovej kyseliny a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 4,27 gramu (17 %).

¹H-NMR (DMSO-d_s, 300 MHz):

δ = 7,8 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 9,4 (br. s, 4H) ppm.

PP 1467-2003

32219/H

Príklad 46A

N-{1-[3-(metylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl)acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 7,29 gramov (17,6 mmol) hydrochloridu 4-metylbenzénkarboximidamidu a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 2,74 gramu (54 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1 ?9 (m, 1H;s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 14,0 (s, 1H) ppm.

Príklad 47A

N-{1-[3-(nitrofenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 7,29 gramov (36,16 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 44A a zodpovedajúceho

PP 1467-2003

32219/H množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 3,35 gramu (29 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 1H; s, 3H), 5,0 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,4 (m, 2H) ppm.

Príklad 48A

N-{1-[3-(kyanofenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}acetamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 10A, pričom v tomto prípade bolo použitých 4,27 gramov (23,5 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 45A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 2,41 gramu (34 %).

¹H-NMR (DMSO-de, 300 MHz):

δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 1 H; s, 3H), 4,9 (m, 1 H), 7,8 (m, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 14,2 (br.s, 1H) ppm.

Príklad 49A

6-(1 -aminopropyl-3-(4-metylfenyl)-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

PP 1467-2003

32219/H

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 2,74 gramov (9,57 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 46A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel. Získaný produkt bol potom použitý pre ďalší stupeň bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 2,41 gramu (34 %).

¹H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 4,1 (d/d, 1H), 7,2 (m, 2H), 8,1 (m, 2H)ppm.

Príklad 50A

6-(1-aminopropyl-3-(4-nitrofenyl)-1,2,4-triazín-5(4H)-ón

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 3,33 gramov (10,51 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 47A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 1,29 gramu (45 %).

LC/MS (A) : MS (ESI): 276 (M+H⁺), retenčná doba 0,49 minúty.

Príklad 51A

3-[6-(1-aminopropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-3-yl]benzonitril

CH₃ nh₂

PP 1467-2003

32219/H

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 23A, pričom v tomto prípade bolo použitých 2,41 gramov (8,11 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 48A a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 1,1 gramu (53 %).

LC/MS (A) : MS (ESI): 256 (M+H⁺), retenčná doba 1,27 minúty.

Príklad 52A

4-terc-butyl-N-{1-[3-(4-metylfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl]propyl}cyklohexánkarboxamid

Podľa tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 37A, pričom v tomto prípade bolo použitých 800 miligramov (3,27 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 49A , 730 miligramov (3,60 mmol) íerc-butylcyklohexánkarbonylchloridu a zodpovedajúceho množstva ostatných reakčných činidiel.

Výťažok: 1,29 gramu (45 %).

LC/MS (A) : MS (ESI) : 411 (M+H⁺), retenčná doba 3,09 minúty.

Príklad 53A

Cis-7-(4-terc-butylcyklohexyl)-4-chlór-5-etyl-2-(4-nitrofenyl)imidazo{5,1-f][1,2,4]triazín

PP 1467-2003

32219/H

Podľa tohto postupu bolo použitých 500 miligramov (1,82 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 50A, pričom tento podiel bol suspendovaný v 20 mililitroch dichlóretánu, načo bolo pridaných 276 miligramov (2,72 mmol) trietylamínu a 552 miligramov (2,72 mmol) cis-4-terc-butylcyklohexánkarbonylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu jednej hodiny a potom bolo pridaných 279 miligramov (1,82 mmol) oxychloridu fosforečného. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bol pridaný etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného NaHCO₃. Organická fáza bola potom premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, načo bol tento podiel usušený síranom sodným a odparený do sucha vo vákuu. Získaný produkt bol potom prečistený chromatografickou metódou. Výťažok: 127 miligramov (16 %) cis-produktu.

MS (ESI) : 442, 444 (M+H⁺).

Príklad 54A

Cis-4-terc-butyl-N-[1-(5-oxo-3-fenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazín-6-yl)propyl]cyklohexánkarboxamid

PP 1467-2003

32219/H

CH

Podľa tohto postupu bolo použitých1,3 gramu (5,65 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 34A, pričom tento podiel bol suspendovaný v 50 mililitroch 1,2-dichlóretánu, načo potom bolo pridaných 0,94 mililitra (6,78 mmol) trietylamínu a 1,26 gramu (6,21 mmol) cis-4-terc-butylcyklohexánkarbonylchloridu (pozri príklad 43A). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu cez noc. Táto reakčná zmes bola potom zriedená dichlórmetánom, premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická vrstva bola usušená pomocou síranu horečnatého, sfiltrovaná a odparená do sucha.

Výťažok : 2,2 gramu (98,3%);

LC/MS : MS (ESI) : 397 (M+H⁺),retenčná doba 4,14 minúty.

Preparatívne príklady

Príklad 1

2-(3-brómfenyl)-7-(4-terc-butylcyklohexyl)-5-etylimidazo-[5,1-f] [1,2,4]triazín-4 (3H)-ón

CH₃

HN

CH

PP 1467-2003

32219/H

Podľa tohto postupu bolo použitých 770 miligramov (1,62 mmol, 1 ekvivalent) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 36A, pričom tento podiel bol suspendovaný v 70 mililitroch dichlóretánu a potom bolo pridaných 373 miligramov (2,45 mmol, 1,5 ekvivalentu) oxychloridu fosforečného. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Potom bolo pridaných ďalších 373 miligramov oxychloridu fosforečného a takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti bol pridaný etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného NaHCO₃. Organická fáza bola potom premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, načo bol tento podiel sušený pomocou síranu sodného a odparený do sucha vo vákuu. Takto získaný produkt bol potom prečistený a jednotlivé izoméry boli oddelené chromatografickou metódou (mžíkovou chromatografickou metódou alebo stĺpcovou chromatografickou metódou alebo preparatívnou HPLC metódou).

Výťažok: 156 miligramov (21 %) cis-izoméru.

¹H-NMR (DMSO-d_s, 300 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,1 (m, 2H), 1,2 (t, 3H), 1,5 (m,2H), 1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (q,2H), 3,5 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 11,8 (s, 1H) ppm.

Príklad 2

7-(4-terc-butylcyklohexyl)-2-cyklopropyl-5-etylimidazo-[5,1 -f] [1,2,4]triazín-4(3H)-ón

PP 1457-2003

32219/H

Postup podľa tohto príkladu bol uskutočnený analogickým spôsobom ako je postup v príklade 1, pričom v tomto prípade bolo použitých 464 miligramov (1,29 mmol) surového 4-terc-butyl-N-[1-(3-cyklopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4triazín-6-yl)propyl]cyklohexánkarboxamidu, 200 miligramov (1,9 mmol) oxychloridu fosforečného a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín, a ďalej bolo použité zodpovedajúce množstvo rozpúšťadiel. Výsledná reakčná zmes bola rozdelená na izoméry chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes cyklohexán/etylacetát v pomere 5/1 a 2/1.

Výťažok : 20 miligramov (4,5 %) cis-izoméru.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 0,82 (s, 9H), 0,93-1,11 (m, 5H), 1,18 (t, 3H), 1,44-2,18 (m, 9H), 2,83 (q, 2H), 3,33 (m, 1H), 11,62 (s, 1H, NH) ppm.

Príklady 3 a 4

2-terc-butyl-7-(4-terc-butylcyklohexyl)-5-etyimidazo-[5,1-f] [1,2,4]triazín-4(3H)ón

Postup podľa tohto príkladu bol uskutočnený analogickým spôsobom ako je postup v príklade 1, pričom v tomto prípade bolo použitých 377 miligramov (1,00 mmol) surového 4-terc-butyl-N-[1-(3-terc-butyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4triazín-6-yl)propyl]cyklohexánkarboxamidu, 184 miligramov (1,20 mmol) oxychloridu fosforečného a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín, a ďalej bolo použité zodpovedajúce množstvo rozpúšťadiel. Výsledná reakčná zmes bola rozdelená

PP 1457-2003

32219/H na čisté cis- a trans-izoméry chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes cyklohexán/etylacetát v pomere 10/1 a 5/1.

Výťažok : 20 miligramov (6,13 %) cis-izoméru (príklad 3).

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 0,82 (s, 9H), 0,95 -1,12 (m, 1H), 1,18 (t, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,46- 1,72 (m, 6H), 2,09-2,23 (m, 2H), 2,85 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 11,22 (s, 1H, NH) ppm. Výťažok : 60 miligramov (17 %) trans-izoméru (príklad 4).

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆,):

δ = 0,87 (s, 9H), 0,93 - 1,12 (m, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,48-2,07 (m, 6H), 2,83 (q, 2H), 2,98 (m, 1H) ppm.

Príklad 5 a 6

7-(4-terc-butylcyklohexyl)-2-cyklopentyl-5-etylimidazo[5,1-f][1,2,4jtriazín-4(3H)ón.

CH

Postup podľa tohto príkladu bol uskutočnený analogickým spôsobom ako je postup v príklade 1, pričom v tomto prípade bolo použitých 350 miligramov (0,90 mmol) surového 4-terc-butyl-N-[1-(3-cyklopentyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4triazín-6-yl)propyl]cyklohexánkarboxamidu, 140 miligramov (0,90 mmol) oxychloridu fosforečného a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín, a ďalej bolo použité zodpovedajúce množstvo rozpúšťadiel. Získané izoméry boli oddelené chromatografickou metódou.

PP 1467-2003

32219/H

Výťažok : 21 miligramov (6,3 %) cis-izoméru (príklad 5).

¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆):

δ = 0,82 (s, 9H), 0,98 - 1,12 (m, 1H), 1,18 (t, 3H), 1,44 - 2,01 (m, 14H), 2,05 2,20 (m, 2H), 2,77 - 2,98 (m, 3H), 3,40 (m, 1H) ppm.

Výťažok : 31 miligramov (17 %) trans-izoméru (príklad 6).

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d_6l):

δ= 0,86 (s, 9H), 1,03 - 1,26 (m, 5H, t pri 1,17), 1,45 - 2,18 (m, 14H), 2,74 3,03 (m, 3H) ppm.

Príklad 7 a 8

7-(4-terc-butylcyklohexyl)-5-etyl-2-fenylimidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4(3H)-ón

Metóda (a)

Postup podľa tejto metódy bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako je postup v príklade 1, pričom v tomto prípade bolo použitých 150 miligramov (0,39 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 40A, 250 miligramov (1,61 mmol) oxychloridu fosforečného a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín, a ďalej bolo použité zodpovedajúce množstvo rozpúšťadiel. Získané izoméry boli oddelené chromatografickou metódou.

Výťažok : 26 miligramov (18 %) trans-izoméru (príklad 7).

¹H-NMR (300 MHz, DMSO):

δ = 0,87 (s, 9H), 1,03 - 1,28 (m, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,52 - 1,72 (m, 2H), 1,78 1,93 (m, 2H), 1,99 - 2,10 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,07 - 3,21 (m, 1H), 7,51 PP 1467-2003

32219/H

7,67 (m, 3H), 7,93-8,02 (m, 2H), 11,95 (s, 1H) ppm.

Výťažok : 11 miligramov (8 %) cis-izoméru (príklad 8) ¹H-NMR(300 MHz, DMSO):

δ = 0,83 (s, 9H),1,00 - 1,16 (m, 1H), 1,22 (t, 3H), 1,44 - 1,79 (m, 6H), 2,11 2,23 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,49 - 3,59 (m, 1H), 7,47 - 7,60 (m, 3H), 7,91 7,98 (m, 2H) ppm.

Metóda (b) na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 8

7-(cis-4-terc-butylcykiohexyl)-5-etyl-2-fenylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4(3H)-č>n

Podľa tohto príkladu bolo použitých 2,2 gramu (5,55 mmol, 1 ekvivalent) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 54A, pričom tento podiel bol suspendovaný v 50 mililitroch dichlóretánu, a potom bolo pridané 3,62 gramu (23,2 mmol, 4 ekvivalenty) oxychloridu fosforečného. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bol pridaný dichlórmetán a organická fáza bola potom ochladená vodou, potom premytá vodou a tento podiel bol potom usušený síranom horečnatým a odparený do sucha vo vákuu. Získaný pevný zvyšok bol potom premytý dietyléterom, sfiltrovaný a usušený.

Výťažok: 1,02 gramu (49 %).

¹H-NMR: hodnoty rovnaké ako pozri vyššie (metóda a).

Metóda (c) na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 8

Podľa tohto postupu bolo použitých 20,45 gramu (0,09 mol) 6-(1PP 1467-2003

32219/H aminopropyl)-3-fenyl-1,2,4-triazín-5(4H)-ónu (pozri postup podľa príkladu 34A), pričom tento podiel bol rozpustený v dichlóretáne, načo potom bolo pridaných 502 gramov (5,08 mol) trietylamínu a 19,8 gramu (0,10 mol) cis-4-terc-butylcyklohexánkarbonylchloridu. Takto získaný roztok bol potom premiešavaný pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu troch hodín, načo bolo pridané 20,42 gramu (0,13 mol) oxychloridu fosforečného. Tento roztok bol potom premiešavaný pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu ďalších 4 hodín, načo po ochladení na teplotu miestnosti bola pridaná voda, hydroxid sodný a potom dichlórmetán. Organická fáza bola potom odparená do sucha vo vákuu a získaný zvyšok bol triturovaný dietyléterom a sfiltrovaný. Pevný zvyšok bol potom rozpustený v zmesi metanol (75 %) /dichlórmetán (25 %), pričom dichlórmetán bol odparený vo vákuu a vykryštalizovaný produkt bol sfiltrovaný a usušený.

Výťažok: 17,8 gramu (52 %).

¹H-NMR: hodnoty rovnaké ako pozri vyššie (metóda a).

Príklad 9

7-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-5-etyl-2-(1-naftyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4(3H)ón

Podľa tohto postupu bol roztok obsahujúci 200 miligramov (0,45 mmol) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 41A a 104 miligramov (0,67 mmol) oxychloridu fosforečného v 10 mililitroch 1,2-dichóretánu premiešavaný pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodín. Po spracovaní tohto

PP 1457-2003

32219/H produktu, ktoré bolo uskutočnené analogickým spôsobom ako je postup v príklade 1, bol získaný produkt vo forme pevnej látky.

Výťažok: 172 miligramov (89 %).

Teplota topenia : 203 °C;

¹H-NMR (DMSO-de, 200 MHz):

δ = 11,9 (s, 1H), 8,3 - 7,5 (m, 7H), 3,5 (m, 1H), 2,9 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,7-1,5 (m, 6H), 1,3 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,0 (m, 1H), 0,8 (s, 9H) ppm.

Príklad 10

7-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-5-etyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo-[5,1-f][1,2,4]triazín-

Podl’a tohto príkladu sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 1, pričom v tomto prípade bolo použitých 1750 miligramov (4,26 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 52A, 980 miligramov (6,39 mmol) oxychloridu fosforečného, pričom reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu cez noc, a zodpovedajúceho množstva rozpúšťadiel.

Výťažok: 40 miligramov (2 %).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,8 (t, 9H), 1,1 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,6 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (q, 2H), 3,5 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 11,7 (s, 1H) ppm.

Príklad 11

7-(cis-4-terc-butylcyklohexyl)-5-etyl-2-(4-nitrofenyl)-imidazo[5,1-f][1,2,4]trazínPP 1467-2003

32219/H

4(3Η)-όη

Podľa tohto postupu bolo použitých 598 miligramov (1,35 mmol) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 53A, pričom tento podiel bol suspendovaný v metanole, načo potom bolo pridaných 10 mililitrov hydroxidu sodného (10 % roztok vo vode). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti bol metanol odparený vo vákuu a získaný zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, pričom organická fáza bola premytá vodou a soľankou, načo bola potom usušená pomocou síranu sodného a odparená do sucha vo vákuu.

Výťažok: 580 miligramov (kvantitatívne).

¹H-NMR (DMSO-de, 300 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,1 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,6 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,4 (m, 2H), 12,1 (s, 1H) ppm.

Príklad 12 a 13

7-(4-terc-butylcyklohexyl)-5-etyl-2-(3-fluórfenyl)imidazo[5,1-f][1,2,4j triazín-4(3H)-ón

PP 1467-2003

32219/H

Podľa tohto príkladu bolo použitých 500 miligramov (2,01 mmol) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 25A, pričom tento podiel bol suspendovaný v 20 mililitroch dichlóretánu, a potom bolo pridaných 306 miligramov (3,02 mmol) trietylamínu a 408 miligramov (2,01 mmol) 4-tercbutylcyklohexánkarbonylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu jednej hodiny, načo bolo pridaných 463 miligramov (3,02 mmol) oxychloridu fosforečného. Táto zmes bola potom premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bol pridaný etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného NaHCO₃. Organická fáza bola potom premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, načo potom bol tento podiel usušený síranom sodným a odparený do sucha vo vákuu. Takto získaný produkt bol potom prečistený chromatografickou metódou.

Výťažok: 33 miligramov (4 %) cis-produktu (príklad 12) ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,0 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,5 - 1,7 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 2H), 12,0 (br.s, 1H)ppm. Výťažok: 29 miligramov (4 %) trans-produktu (príklad 13) ¹H-NMR (DMSO-de, 200 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,0 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,6 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,1 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 2H) ppm.

Príklad 14

Cis-3-[7(4-terc-butylcyklohexyl)-5-etyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-y]benzonitril

PP 1467-2003

32219/H

Postup podľa tohto príkladu bol uskutočnený analogickým spôsobom ako je postup popísaný v príkladoch 12 a 13, pričom pri uskutočňovaní tohto postupu bolo použitých 1,09 gramu (4,27 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 51A, 0,86 gramu (4,27 mmol) cis-4-tercbutylcyklohexánkarbonylchloridu a zodpovedajúceho množstva dälších reakčných činidiel.

Výťažok : 0,70 gramu (41 %) ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):

δ = 0,8 (s, 9H), 1,1 (m, 1H), 1,2 (t, 3H), 1,5 - 1,7 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 11,9 (s, 1H) ppm.

PP 1467-2003

32219/H

7? /467-05

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R

CH₃ (') v ktorom:

R¹ znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetoxyskupinu, alebo znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná trojčlennou až desaťčlennou karbocyklylovou skupinou, alebo znamená trojčlennú až desaťčlennú karbocyklylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná rovnakými alebo rôznymi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, a R² znamená 4-terc-butylcyklohex-1-ylovú skupinu, a soli, hydráty a/alebo solváty tejto zlúčeniny.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej:

R¹ znamená naftylovú skupinu, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná rovnakými alebo odlišnými atómami halogénov

3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej:

PP 1467-2003

32219/H

R² znamená cis-4-terc-butylcyklohex-1-ylovú skupinu.

4. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV:

(IV) v ktorom majú R¹ a R² rovnaký význam ako bolo uvedené v nároku 1, uvedie do reakcie s dehydratačným činidlom.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca IV podľa nároku 4.

6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na terapeutické a/alebo profylatické použitie.

7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prinajmenšom jednu zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 a farmakologicky prijateľné rozpúšťadlo.

8. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva.

9. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu zápalových procesov a/alebo imunitných ochorení.

10. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na prípravu

PP 1467-2003

32219/H liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu chronickej bronchopulmonálnej choroby a/alebo astmy.