SK13742000A3 - Ventil kontajnera na aerosól, kontajner na aerosól a inhalačné zariadenie s týmto ventilom - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka ventilu kontajnera na aerosól, ktorý je vhodný na podávanie množstva svojho obsahu a ktorý môže byť použitý na liečenie astmy a iných chorôb. Predkladaný vynález sa týka najmä ventilu inhalátora odmeraných dávok, ktorý je vhodný na použitie pri podávaní odmeraných dávok liekov.

Doterajší stav techniky

Kontajnery na aerosólové zmesi bežne zahrnujú teleso liekovky (nádobku) spojenú s ventilom. Ventil zahrnuje driek ventilu, cez ktorý je zmes vydávaná. Zvyčajne ventil obsahuje gumové tesnenie ventilu, na umožnenie vratného posuvu drieku ventilu a na bránenie unikania hnacieho prostriedku z kontajnera. Inhalátory odmeraných dávok zahrnujú ventil, ktorý je skonštruovaný na podávanie odmeraného množstva aerosólovej zmesi príjemcovi pri jednom spustení. Takýto dávkovací ventil zvyčajne zahrnuje dávkovaciu komoru, ktorá má nastavený objem, pričom cieľom je podať pri spustení presnú vopred stanovenú dávku.

Vhodné ventily na použitie vo vynáleze sú dostupné od výrobcov všeobecne známych v priemysle zaoberajúcom sa manipuláciou s aerosólmi, napríklad od Valois, Francúsko (napríklad DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Anglicko (napríklad BK300, BK356, BK357) a 3M-Neotechnic Limited, Anglicko (napríklad

Spraymiser™). Dávkovacie ventily sú používané v spojení s komerčne dostupnými kontajnermi, ako sú hliníkové nádobky, vhodné na podávanie farmaceutických aerosólových zmesí.

Aerosólové zmesi, ktoré sú všeobecne používané, zahrnujú suspenziu lieku, jeden alebo viac kvapalných hnacích prostriedkov, prípadne s pomocným hnacím prostriedkom, a prípadne prímesi, ako je rozpúšťadlo alebo povrchovo aktívne činidlo, pretože vynález môže byť použiteľný na podávanie akejkoľvek aerosólovej zmesi. Aerosólová zmes je v nádobke pod tlakom.

···· ·· · ·· ···· ··· * · · · · · e · • · ·· ······· · • · · · · · · •·· · ·· · ·· ·

-2Zistilo sa, že nedostatkom bežných aerosólových inhalátorov, najmä inhalátorov odmeraných dávok, je zhoršujúci sa výkon v dôsledku usadzovania častíc lieku v komponentoch ventilu, najmä v dávkovacej komore. To vedie k vysokému výskytu nejednotnosti v dávkach podávaného lieku, čo sa stáva obzvlášť akútnym pri zvyšujúcom sa počte použití. Problém ukladania lieku v bežných aerosóloch je zvýraznený najmä ak sú použité aerosólové zmesi neobsahujúce excipienty, ktoré sú na báze alkánových (HFA) hnacích prostriedkov 134a a 227. Ďalej sa zistilo, že usadzovanie lieku sa zväčšuje v súlade s uložením aerosólu, najmä keď je aerosól uložený pri vysokej teplote a/alebo vysokej vlhkosti.

Úlohou vynálezu je navrhnúť ventil kontajnera na aerosól, v ktorom je podstatne obmedzené usadzovanie lieku v porovnaní s bežne dostupnými ventilmi, ak je tento ventil použitý s aerosólmi zahrnujúcimi aerosólovú zmes na inhalovanie. Presnejšie úlohou vynálezu je teda navrhnúť dávkovací ventil, ktorý má dávkovaciu komoru, v ktorej je podstatne obmedzené usadzovanie lieku.

Podstata vynálezu

Úloha je vyriešená ventilom kontajnera na aerosól na podávanie v ňom obsiahnutej suspenzie alebo roztoku zahrnujúcom substancie v kvapalnom hnacom prostriedku, prípadne ďalej zahrnujúcom bežne používané excipienty, pričom tento ventil zahrnuje teleso ventilu, definujúce komoru, prevádzací prechod, cez ktorý môže množstvo substancie, určené na podanie, prechádzať z kontajnera do komory, a podávací prostriedok, ktorý umožňuje podávanie substancie, podstatou ktorého je že zahrnuje fluorovaný polymér.

Vynález ďalej navrhuje kontajner na aerosól, ktorý zahrnuje ventil podľa vynálezu a inhalačné zariadenie, výhodne inhalátor odmeraných dávok, ktorý obsahuje tento kontajner na aerosól.

Vynález ďalej navrhuje spôsob zníženia usadzovania lieku v dávkovacej komore na použitie v inhalátore odmeraných dávok prostredníctvom použitia fluorovaného polyméru podľa vynálezu.

Vynález ešte ďalej navrhuje ventil kontajnera na aerosól, ako bolo opísané vyššie, u ktorého je povrch komory, napríklad dávkovacej komory, ktorý je • · · · • · ·· · · · · • · · i · · ·· • · · · · ···« · · » • · · · · t · • · · · ·· · ·>

-3v kontakte so substanciou určenou na podanie, potiahnutý fluorovaným materiálom, vrátane fluorovaných povlakov, plastov zahrnujúcich fluorované materiály a podobne.

Fluorovaným povlakom je výhodne plazmový povlak, napríklad plazmový povlak CF4. Výhodne je fluorovaný plazmový povlak CF4 nanesený na dávkovaciu komoru dávkovacieho ventilu, ktorá môže byť vyrobená z akéhokoľvek bežne používaného plastu, ako je acetál, polyester a podobne. Plazmový povlak môže pozostávať z fluorovaného polyméru uloženého na povrchu komponentu ventila, výhodne komory, prostredníctvom polymerizácie alebo priamej modifikácie povrchu materiálu prostredníctvom výmeny vodíkových iónov v materiáli za fluórové ióny. Proces poťahovania môže zvyčajne prebiehať vo vákuu pri teplote okolitého prostredia. Komponenty, ktoré majú byť potiahnuté, sú umiestnené do komory, v ktorej sa vytvorí podtlak a vákuum. Fluorovaný monomér alebo zdroj fluóru je privádzaný do komory s riadenou rýchlosťou. Vo vnútri komory sa rozpáli plazma a udržuje po daný čas so zvoleným nastavením výkonu. Na konci tejto úpravy sa plazma uhasí, komora sa prepláchne a produkty sa vyberú. Pri procese polymerizácie bude tenká vrstva plazmového polyméru spojená s povrchom komory, výhodne dávkovacej komory alebo akýmkoľvek iným povrchom ventilu, ktorý sa má potiahnuť.

Fluorovaný polymér môže byť zvolený z akéhokoľvek používaného fluorovaného polyméru alebo kopolyméru alebo ich zmesí alebo zo zmesí fluorovaného polyméru v kombinácii s nefluorovanými polymérmi bežne používanými pri výrobe ventilov, ako je acetál, polyester (PBT) a taktiež zo zmesí polyméru s, napríklad nehrdzavejúcou oceľou (napríklad zmes PBT/nerezová oceľ (PDX WO96082)) a podobne. Príklady vhodných fluorovaných polymérov zahrnujú polytetrafluóretylén (PTFE), etyléntetrafluóretylén (ETFE), polyvinyldiénfluorid (PVDF), perfluóralkoxyalkán (PCTFE), fluorovaný etylénpropylén (FEP) a podobne. Vhodné kopolyméry zahrnujú kopolyméry tetrafluóretylénu (TFE) s PFA, TFE s hexafluórpropylénom (HFP) (dostupný ako FEP 6107 a FEP 100 od firmy DYNEON), VDF s HFP (komerčne dostupný ako Viton A), TFE s perfluórpropylvinyléterom (dostupný ako PFA 6515N od firmy DYNEON), zmes TFE, hexafluór* · · · • · · · · · · • ·· »······ · • · · · · · • ·· · ·· ·

-4propylénu a vinylidénfluoridu (komerčne dostupný ako THV 200G od firmy DYNEON) a podobne.

Je potrebné uviesť, že bude vhodný akýkoľvek bežne dostupný polymér, kopolymér alebo ich zmes, zahrnujúca fluorovaný polymér, ktorý môže byť použitý na výrobu ventilu inhalátora podľa vynálezu. Príklady zmesí polymérov a/alebo kopolymérov zahrnujú, napríklad až 80 % hmotnostných fluorovaného polyméru, prípadne až 40 % hmotnostných fluorovaného polyméru, prípadne až 20 % hmotnostných fluorovaného polyméru alebo až 5 % hmotnostných fluorovaného polyméru. Výhodne sú fluorované polyméry zvolené z PTFE, PVF a PCTFE, použité ako zmesi s nefluorovanými polymérmi. Vhodným materiálom je napríklad HOSTAFORM X329™ (Hoechst), ktorý je zmesou 5 % PTFE a acetálu, HOSTAFORM C9021TF, ktorý je zmesou 20 % PTFE a acetálu, zmesi PTFE a PBT (napríklad LNP WL4040), zmesi PTFE a PBT a silikónu (napríklad LNP WL4540).

Fluorované polyméry a ich zmesi, použité podľa vynálezu, môžu byť formované akýmkoľvek bežným spôsobom, napríklad injekčným vstrekovaním, tvarovaním plastov a podobne.

Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je ventil dávkovacím ventilom zahrnujúcim dávkovaciu komoru, prevádzací prechod, cez ktorý môže z kontajnera do dávkovacej komory prechádzať množstvo substancie určené na podávanie, pričom v prvej polohe je podávací prechod izolovaný od dávkovacej komory a dávkovacia komora je spojená s kontajnerom cez prevádzací prechod a v druhej polohe je podávací prechod spojený s dávkovacou komorou a prevádzací prechod je izolovaný od dávkovacej komory.

Lieky, ktoré môžu byť podávané v aerosólových zmesiach, vhodne suspendovaných v kvapalnom hnacom činidle, zahrnujú akékoľvek lieky použiteľné v inhalačnej terapii, ktoré môžu byť prítomné vo forme, ktorá je v podstate celkom nerozpustná vo zvolenom systéme hnacieho prostriedku. Aerosólová zmes, pokiaľ je to žiadúce, môže zahrnovať jednu alebo viac aktívnych ingrediencií. Aerosóly zahrnujúce dve aktívne ingrediencie v bežnom systéme hnacieho prostriedku, sú známe na liečenie respiračných chorôb, ako je astma. Vhodné lieky teda môžu byť vyrábané napríklad z analgetík, ako je napríklad kodeín, dihydromorfín, ergotamín, dentanyl alebo morfín; anginóznych prípravkov, ako je napríklad diltiazem;

-5protialergických činidiel, ako je napríklad kromolyn, kromoglykát alebo nedokromil; protiinfekčných činidiel (antibiotík), ako sú napríklad cefalosporíny, penicilíny, streptomycín, sulfónamidy alebo tetracyklíny; antihistamínov, ako je napríklad metapyrilén; protizápalových činidiel, ako je napríklad beklometazón, flunisolid, flutikazón, tipredan, budesonid, triamcinolónacetonid; antitusív, ako je napríklad noskapín; bronchodilatačných látok, ako je napríklad efedrín, epinefrín, fenoterol, formoterol, izoprenalín, izoproterenol, metaproterenol, fenylefrín, fenylpropanolamín, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalín alebo (-)-4amino-3,5-dichlór-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxy]hexyl]amino]metyl]benzénmetanol; diuretík, ako je napríklad amilorid; anticholinergných látok, ako je napríklad ipratrópiumbromid; hormónov, ako je napríklad kortizón, hydrokortizón alebo prednisolón; a terapeutických proteínov a peptidov, ako je napríklad inzulín alebo glukagón. Odborníkom v danej oblasti techniky by malo byť zrejmé, že tam, kde je to vhodné môžu byť lieky použité vo forme solí (napríklad ako soli alkalických kovov alebo amínov alebo ako soli s kyselinou) alebo ako estery (napríklad nízkoalkylované estery) alebo ako solváty (napríklad hydráty) na optimalizáciu aktivity a/alebo stability lieku a/alebo na minimalizáciu rozpustnosti lieku v hnacom prostriedku.

Výhodne je liek zvolený z bronchodilatačných látok a protizápalových činidiel na použitie na liečenie astmy prostredníctvom inhalačnej terapie, zahrnujúcich salbutamol (napríklad sulfát), salmeterol (napríklad hydroxynaftoát, známy ako salmeterolxinafoát), beklometazóndipropionát alebo jeho solvát, flutikazón propionát alebo (-)-4-amino-3,5-dichlór-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxy]hexyl]amino]metyl]benzénmetanol a ich zmesi.

Veľkosť častíc časticového lieku by mala byť taká, aby umožňovala inhaláciu v podstate všetkého lieku do pľúc pri podaní aerosólovej zmesi a bude teda výhodne menšia ako 20 μπι, výhodne v rozsahu 1 až 10 μπι, napríklad 1 až 5 pm. Veľkosť častíc lieku alebo lieku spolu s excipientom môže byť zmenšená bežnými prostriedkami, napríklad mletím, mikromletím, sušením rozprašovaním alebo riadenou rekryštalizáciou.

• 4 • · · · · • ···· · · · • ·

-6• ···· • β · • · • · ·· · · ·· ·

Konečná aerosólová zmes výhodne obsahuje 0,0005 až 10 % hmotnostných, najmä výhodne 0,0005 až 5 % hmotnostných, najvýhodnejšie 0,01 až 1,0 % hmotnostných lieku vzhľadom na celkovú hmotnosť zmesi.

Príklady aerosólových hnacích prostriedkov pre aerosólové zmes zahrnujú CCI3F (hnací prostriedok 11) v zmesi s CCI2F2 (hnací prostriedok 12), CF2CI.CF2CI (hnací prostriedok 14), ale pretože existuje predpokladaná súvislosť medzi týmito hnacími prostriedkami a zmenšovaním ozónovej vrstvy, je ventil kontajnera na aerosól podľa vynálezu vhodnejší na použitie s aerosólovými zmesami, ktoré zahrnujú takzvané hnacie činidlá „nepoškodzujúce ozón“.

Vhodné sú hnacie prostriedky alebo inak činidlá, zvolené z čiastočne chlórovaných a fluorovaných uhľovodíkov a z čiastočne fluorovaných uhľovodíkov, pričom už boli opísané mnohé liekové aerosólové zmesi využívajúce takéto systémy hnacích prostriedkov, napríklad vEP 0372777, W091/04011, WO91/11173, WO91/11495, WO91/14422, W092/00061, W092/00062 a W092/00107.

Vhodné hnacie prostriedky zahrnujú napríklad čiastočne chlórované a fluorované uhľovodíky s 1 až 4 atómami uhlíka, ako sú CH2CIF, CCIF2CHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CF3CH2CI a CCIF2F2CH3; čiastočne fluorované uhľovodíky s 1 až 4 atómami uhlíka, ako sú CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF2CH3 a CF3CHFCF3; a perfluorované uhľovodíky s 1 až 4 atómami C, ako sú CF3CF3 a CF3CF2CF3.

Tam kde sa použili zmesi fluorovaných uhľovodíkov alebo čiastočne chlórovaných a fluorovaných uhľovodíkov, môžu to byť zmesi vyššie uvedených zlúčenín alebo zmesi, výhodne dvojzložkové zmesi s inými fluorovanými uhľovodíkmi alebo čiastočne chlórovanými a fluorovanými uhľovodíkmi, ako napríklad s CHCIF₂, CH₂F₂ a CF3CH3.

Ako hnací plyn je možné použiť tiež jeden fluorovaný uhľovodík alebo čiastočne chlórovaný a flurovaný uhľovodík. Obzvlášť výhodnými hnacími prostriedkami sú čiastočne fluorované uhľovodíky, najmä 1,1,1,2-tetrafluóretán (CF3CH2F) (hnací prostriedok 134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluór-n-propán (CF3CHFCF3) (hnací prostriedok 227) alebo ich zmes. Hnacie prostriedky sú výhodne použité za neprítomnosti excipientov a prímesi, ako sú rozpúšťadlá a povrchovo aktívne činidlá. Tu použitý termín „v podstate bez“ alebo „v podstate ·· ·· · · · · ··· • · · · · · ·· • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· · ·· · ·· β

-7neobsahujúci“ označuje zmesi, ktoré neobsahujú akékoľvek podstatné množstvá povrchovo aktívnej látky, to znamená menej než 0,0001 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť lieku. Vynález ale zahrnuje aj zmesi, ktoré obsahujú akékoľvek bežne používané excipienty, ako sú povrchovo aktívne činidlá a podobne.

Zmesi môžu byť pripravené akýmkoľvek známym spôsobom, napríklad prostredníctvom rozptýlenia lieku vo zvolenom hnacom prostriedku vo vhodnom kontajneri, napríklad pomocou sonikácie.

Minimalizovanie a výhodne vylúčenie použitia excipientov, napríklad povrchovo aktívnych činidiel, pomocných rozpúšťadiel a podobne v aerosólových zmesiach je výhodné preto, že zmesi môžu byť v podstate bez chuti a zápachu, menej dráždivé a menej toxické, než sú bežné zmesi.

Takéto zmesi sú ale spojené s vyšším stupňom usadzovania lieku v komponentoch ventilu. Fluorovaný ventil podľa vynálezu, najmä ventil majúci fluorovanú dávkovaciu komoru, je výhodne použitý na podávanie zmesi v podstate bez excipientov, čo ako sa zistilo, podstatne znižuje usadzovanie lieku vo ventile.

Zmesi môžu byť plnené do nádob vhodných na podávanie farmaceutických aerosólových zmesí. Nádobky všeobecne zahrnujú kontajner schopný vydržať tlak pár použitého hnacieho prostriedku, ako je plastová fľaša alebo plastom potiahnutá sklenená fľaša alebo výhodne kovová nádobka, napríklad hliníková nádobka, ktorá prípadne môže byť eloxovaná, potiahnutá lakom alebo polymérom a/alebo potiahnutá plastom, pričom tlakový kontajner je uzavretý ventilom podľa predkladaného vynálezu.

Na prípravu veľkých dávok pre komerčnú výrobu plnených kontajnerov je možné použiť bežné postupy výroby a bežné strojné vybavenie obecne známe odborníkom v oblasti výroby farmaceutických aerosólov. Tak napríklad v jednom spôsobe výroby je dávkovací ventil upevnený lemovaním na hliníkovú nádobku na vytvorenie prázdneho kontajnera. Liek sa pridá do vsádzkovej nádoby a kvapalný hnací prostriedok je pod tlakom plnený cez vsádzkovú nádobu do výrobnej nádoby. Lieková suspenzia je zmiešaná pred vložením do plniaceho stroja a zodpovedajúce množstvo liekovej suspenzie sa potom plní cez dávkovací ventil do kontajnera. Obvykle v dávkach pripravených na farmaceutické použitie je každý naplnený ···· ·· · • · • · • · · ···· · e · • · · « · ·· · ··

-8kontajner kontrolne zvážený, označený číslom dávky a zabalený do misky na uloženie pred testovaním na uvoľnenie na expedíciu.

Každý naplnený kontajner môže byť výhodne vsadený do vhodného usmerňovacieho zariadenia pred použitím na podanie lieku do pľúc alebo nosnej dutiny pacienta formou inhalátora odmeraných dávok. Vhodné usmerňovacie zariadenia zahrnujú napríklad ovládač ventilu a valcový alebo kužeľový prechod, cez ktorý môže byť liek vedený od naplneného kontajnera cez dávkovací ventil do nosa alebo úst pacienta, napríklad náustok. Medzi náustok a prechod môže byť vložená rozperka. Inhalátory odmeraných dávok sú skonštruované na podávanie tuhej jednotkovej dávky lieku na spustenie alebo vdýchnutie napríklad v rozsahu od 10 do 5000 pm lieku na jedno vdýchnutie.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu môžu ďalšie časti inhalátora, ktoré sú taktiež náchylné na usadzovanie lieku, zahrnovať fluorovaný polymér podľa vynálezu a/alebo môžu byť potiahnuté fluorovaným materiálom podľa vynálezu, napríklad ovládač, do ktorého je na použitie pacientom nasadený naplnený kontajner zahrnujúci ventil. Celý alebo časť ovládača, napríklad ovládač ventilu, náustok a podobne, môže zahrnovať fluorovaný polymér/kopolymér alebo ich zmesi a/alebo môže byť potiahnutý fluorovaným materiálom.

Podávanie lieku môže byť indikované na liečenie miernych, stredných alebo značných, akútnych alebo chronických príznakov alebo na preventívnu ochrannú liečbu. Malo by byť celkom zrejmé, že presná podávaná dávka bude závisieť na veku a stave pacienta, určitom použitom časticovom lieku a frekvencii podávania a že bude celkom v zodpovednosti príslušného lekára. Keď sú podávané kombinácie liekov, bude dávka každého komponentu z kombinácie všeobecne dávkou použitou pre každý komponent pri samostatnom použití. Obvykle môže byť podávané raz alebo viackrát, napríklad 1 až 8 krát za deň, zakaždým pri napríklad 1,2,3 alebo 4 nádychoch.

Každé spustenie ventilu môže napríklad dodať 25 pg, 50 pg, 100 pg, 200 pg alebo 250 pg lieku. Zvyčajne každý naplnený kontajner na použitie v inhalátore odmeraných dávok obsahuje 60, 100, 120 alebo 200 odmeraných dávok alebo nádychov lieku.

···· ·· ···· ··· • · · · · · t t • · · · · ···· · · i • · · · · · · ··· · ·· · ·· ·

-9Predkladaný vynález bude nižšie podrobnejšie vysvetlený na príklade ventilu s odkazmi na pripojený výkres a na príkladoch použitia, ktoré slúžia len na ilustráciu vynálezu, ale nie sú určené na akékoľvek obmedzenie rozsahu vynálezu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok znázorňuje rez dávkovacím ventilom podľa predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ventil podľa predkladaného vynálezu je znázornený na obrázku a zahrnuje teleso 1 ventilu vsadené v ochrannom krúžku 2 prostredníctvom lemovania, pričom ochranný krúžok 2 sám je nasadený na hrdle kontajnera (nie je znázornené) s vložením plochého tesnenia 3, ako je všeobecne dobre známe.

Teleso 1 ventilu je vytvorené v jeho spodnej časti s dávkovacou komorou 4 a v jeho hornej časti sa vzorkovacou komorou 5, ktorá tiež pôsobí ako puzdro pre vratnú pružinu 6. Dávkovacia komora je vyrobená aspoň čiastočne z fluorovaného polyméru a/alebo sfluorovaným povlakom podľa vynálezu. Výrazy horný a spodný sú použité pre kontajner, ktorý je v orientácii pri použití s hrdlom kontajneru a ventilom na spodnom konci kontajnera, ktorá zodpovedá orientácii ventilu, ako je znázornený na obrázku. Vo vnútri telesa 1 ventilu je umiestnený driek 7 ventilu, ktorého časť 8 vystupuje von z ventilu cez spodné tesnenie 9 drieku a ochranný krúžok 2. Časť 8 drieku je vytvorená s vnútorným axiálnym alebo pozdĺžnym kanálikom 10 otvoreným na vonkajšom konci drieku a spojeným s radiálnym prechodom 11

Horná časť drieku 7 má priemer taký, že môže klzné prechádzať cez otvor v hornom tesnení 12 drieku a bude zaberať s obvodom tohto otvoru dostatočne tak, aby zaistil utesnenie. Horné tesnenie 12 drieku je držané v polohe proti stupňu 13, vytvorenému v telese 1 ventilu medzi uvedenými spodnými a hornými časťami prostredníctvom objímky 14, ktorá definuje dávkovaciu komoru 4 medzi spodným tesnením 9 a horným tesnením 12 drieku. Driek 7 ventilu má prechod 15, ktorý, keď ···· «· ·· · ·· «··· ··« • · · · · · · · • · · · ······· · • · · · · · · ·· · · ·· · ·· ·

-10je driek 7 v znázornenej neaktívne polohe, zaisťuje spojenie medzi dávkovacou komorou 4 a vzorkovacou komorou 5, ktorá sama je spojená s vnútrajškom kontajnera cez ústie 26, vytvorené v boku telesa 1 ventilu.

Driek 7 ventilu je predpätý smerom dolu do neaktívnej polohy prostredníctvom vratnej pružiny 6 a je opatrený pätkou 17, ktorá sa opiera proti spodnému tesneniu 9 drieku. V neaktívnej polohe, ako je znázornené na obrázku, pätka 17 prilieha proti spodnému tesneniu 9 drieku a radiálny prechod 11 sa otvára pod spodným tesnením 9 drieku, takže dávkovacia komora 4 je izolovaná od kanálika 10 a suspenzia vo vnútri nemôže unikať.

Okolo telesa 1 ventilu pod ústím 16 je umiestnený krúžok 18 majúci tvar prierezu písmena „U“, prechádzajúci v radiálnom smere tak, aby tvoril žliabok 19 okolo telesa 1 ventilu. Ako je zrejmé z obrázku, je tento krúžok 18 vytvorený ako samostatný komponent majúci vnútorný prstencový kontaktný okraj s priemerom vhodným na zaistenie trecieho uloženia cez hornú časť telesa I ventilu, pričom krúžok 18 je vsadený proti stupňu 13 pod ústím 26. Krúžok 18 ale môže byť alternatívne vytvorený ako integrálne formovaná časť telesa 1 ventilu.

Pred použitím zariadenia je najskôr kontajner pretrepaný na homogenizáciu suspenzie vo vnútri kontajnera. Užívateľ potom stlačí driek 7 proti sile pružiny 6. Keď je driek 7 ventilu stlačený, prichádzajú oba konce prechodu 15 do polohy na strane horného tesnenia 12 drieku, vzdialenej od dávkovacej komory 4. Dávka je teda odmeraná vo vnútri fluorovanej dávkovacej komory. Pokračujúce stláčanie drieku 7 ventilu posunie radiálny prechod H do dávkovacej komory 4, zatiaľ čo horné tesnenie 12 drieku tesní proti drieku 7 ventilu. Odmeraná dávka tak môže vystupovať cez radiálny prechod H a výstupný kanálik 10.

Uvoľnenie drieku 7 ventilu spôsobí jeho návrat do ilustrovanej polohy pôsobením sily pružiny 6. Prechod 15 potom opäť zaisťuje spojenie medzi dávkovacou komorou 4 a vzorkovacou komorou 5. V tomto stave teda kvapalina prechádza pod tlakom z kontajnera cez ústie 26, cez prechod 15 a teda do dávkovacej komory 4, aby ju naplnila.

V nasledujúcich príkladoch každý aerosól obsahuje suspenziu lieku v zmesi s hnacími prostriedkami bez excipientov. V každom prípade sú porovnávané aerosóly, použité s bežne dostupnými ventilmi vyrobenými z acetáiu alebo ···· ·· · ·· ·· ···· ··· • · ···· ·· • · · · · ···· · · • · · · · · » ··· · ·· · ·· ·

-11 polyesteru, s aerosólmi použitými s ventilmi podľa vynálezu, u ktorých je buď dávkovacia komora vyrobená z fluorovaného polyméru etylénu alebo z polyesteru, ktorý bol plazmatický potiahnutý CF4. V každom prípade sa meria usadzovanie lieku vytvorené počas použitia a vykonávajú sa režimy „dávka pri použití“ na analýzu dávok podávaných počas životnosti inhalátora. Zmes, testovaná v každom prípade, bola zmesou hnacieho prostriedku bez excipientov, ktorá zahrnovala flutikazónpropionát a hnacie činidlo 134a.

Postup na meranie usadzovania lieku vo ventile

Meralo sa množstvo lieku usadeného vo ventile. Vnútorné komponenty ventilu zahrnujú dávkovaciu komoru, horné ploché tesnenie drieku a časti horného a spodného drieku, ktoré sú vo vnútri dávkovacej komory. Na usadzovanie vytvorené na začiatku použitia (BOU) inhalátora sa uskutočnili dve overovacie a 3 manuálne spustenia stlačením ventilu dolu nasledovaným manuálnym zdvihnutím ventilu na vyprázdnenie dávkovacej komory. Usadenie vytvorené na konci použitia (EOU) inhalátora bolo zistené po 120 spusteniach inhalátora. Pred meraním usadenia na týchto inhalátoroch je uskutočnené 1 manuálne spustenie ventilu dolu nasledované 1 manuálnym zdvihnutím ventilu na vyprázdnenie dávkovacej komory.

Príprava vzoriek na meranie usadzovania vo ventile je rovnaká tak pre inhalátory pri BOU ako aj EOU. Najskôr sa driek opláchne acetonitrilom. Potom sa inhalátor chladí počas 5 minút v kúpeli zo suchého ľadu a metanolu. Ventil sa vyberie z inhalátora a vnútorné komponenty ventilu sa kvantitatívne opláchnu acetonitrilom do odmernej banky s objemom 50 ml, ktorá obsahuje 25 ml vody. Roztok lieku sa doplní na uvedený objem a výsledný roztok sa skúma prostredníctvom HPLC na obsah flutikazónpropionátu.

Postup na meranie dávok

Na vyhodnotenie dávkovania pre odlišné varianty ventilov sa v každom experimente použil nasledujúci postup. Dávka sa zisťovala pri dvojitom spustení pri BOU a EOU inhalátora.

Pred zistením dávky pri BOU sa uskutočnili 2 testovacie a 4 manuálne spustenia do odpadu. Vykonalo sa spustenie 1 a 2 do lapača dávky. Lapač dávky ···· ·· ·· · ·· · · · · ··· • · · · · · « · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· · ·· · ·· ·

-12sa premyl kvantitatívne acetonitrilom do odmernej banky s objemom 100 ml, ktorá obsahovala 50 ml vody. Vytvoril sa roztok lieku na uvedený objem a výsledný roztok sa skúmal prostredníctvom HPLC na obsah flutikazónpropionátu.

Po uskutočnení zistenia dávky pri BOU sa vykonalo ďalších 116 spustení inhalátora do odpadu. Inhalátory sú potom v stave EOU. Spustenie 119 a 120 boli vykonané do lapača dávky. Lapač dávky sa premyl kvantitatívne acetonitrilom do odmernej banky s objemom 100 ml, ktorá obsahovala 50 ml vody. Vytvoril sa roztok lieku na uvedený objem a výsledný roztok sa skúmal prostredníctvom HPLC na obsah flutikazónpropionátu.

Príklad 1

Usadzovanie vo vnútri ventilu pri EOU a profil dávkovania na ventiloch bol zisťovaný s dávkovacími komorami z rôznych polymérov. Inhalátory, zahrnujúce flutikazónpropionát a hnací prostriedok HFA134a, pre 120 spustení s dávkou 50 pg, boli vyrobené s použitím DF60 ventilu (komponenty z acetálu, dávkovacie komory z rôznych polymérov a nylonové krúžky). Inhalátory boli uložené počas minimálne 2 týždňov pred analýzou lieku usadeného na ventile. Údaje o usadení a dávkovaní sú prezentované v tabuľkách 1 a 2.

Tabuľka 1

Usadzovanie lieku v dávkovacej komore

Zloženie dávkovacej komory	Množstvo usadeného lieku (mg)
štandardný acetál	0,26
štandardný polyester	0,28
polyester potiahnutý CF4	0,15
FEP 100	0,1
X329 (5% zmes PTFE/acetál)	0,18

Tabuľka 2

Údaje o dávkovaní pri spúšťaniach 1+2/119+120 (pre produkt na 120 dávok)

-13···· ·· · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · ···· · · · ·· · ··

Zloženie dávkovacej komory	Spustenie 1+2	SD	Spustenie 119+120	SD	Zvýšenie dávky počas životnosti inhalátora (pg)
	Dávka(pg)		Dávka (pg)
štandardný acetál	39,6	5%	54	12,2%	14,4
štandardný polyester	37,7	3,4%	52,3	7,1%	14,6
polyester potiahnutý CF4	41	1,6%	49,6	7,5%	8,6
FEP 100	39	3,2%	48,1	6,8%	9,1

Príklad 2

Usadzovanie vo vnútri ventilu pri EOU a profil dávkovania na ventiloch bol zisťovaný dávkovacími komorami z polymérov PTFE/acetál. Inhalátory zahrnujúce flutikazónpropionát a hnací prostriedok HFA134a, pre 120 spustení s dávkou 50 pg, boli vyrobené s použitím DF60 ventilu a DF60 ventilu modifikovaného s 5% PTFE/acetálom v dávkovacej komore. Inhalátory boli uložené počas minimálne 2 týždňov pred analýzou lieku usadeného na ventile. Údaje o osadzovaní a dávkovaní sú reprezentované v tabuľkách 3 a 4.

Tabuľka 3

Usadzovanie lieku vo vnútri ventilu pri EOU

Typ ventilu	Množstvo usadeného flutikazónpropionátu (mg)
štandardný ventil	0,44
ventil modifikovaný 5% PTFE/acetálom	0,32

Ventil podľa vynálezu demonštruje podstatne nižšie usadzovanie vo vnútri ventilu, ako je patrné u štandardného ventilu. To je spôsobené polymérom 5% PTFE/acetál dávkovacej komory, ktorý má na povrchu fluór.

····

-14·· ···· ··· • · · · · · II • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· · ·· · ·· «

Tabuľka 4 Údaje o dávkovaní

Typ ventilu	Dávka na začiatku použitia (pg)	Dávka na konci použitia (pg)	Zvýšenie dávky počas životnosti inhalátora
priemer	SD (%)	priemer	SD (%)
štandardný ventil	40,5	4,1	53	7,6	12,5
modifikovaný ventil	42,6	2,2	51,4	7,1	8,8

Uskutočnilo sa niekoľko exprerimentov na zistenie množstva lieku usadeného na rôznych typoch polymérnych blokov.

Nasledujúci postup sa použil na analýzu množstva lieku usadeného na polymérnom bloku pri každom experimente. Najskôr sa rýchlo vyprázdnila suspenzia flutikazónpropionátu prepichnutím nádobky MDI (inhalátora odmeraných dávok). Potom sa od MDI odrezal ventil a polymérny blok sa starostlivo vybral na opláchnutie. Polymérny blok sa potom opláchol kvantitatívne acetonitrilom do mernej banky s objemom 50 ml, ktorá obsahovala 25 ml vody. Vytvoril sa roztok lieku na daný objem a výsledný roztok sa skúmal prostredníctvom HPLC na obsah flutikazónpropionátu.

Príklad 3

Skúmal sa účinok rôznych polymérov na množstvo usadeného lieku. Použité polymérne bloky mali štandardnú povrchovú úpravu po injekčnom vstrekovaní. Polymérne bloky sa odrezali na vhodnú veľkosť na vsadenie do 8ml nádobky inhalátora. Polymérne bloky boli potom vložené do MDI obsahujúceho suspenziu 0,35 % hmotnostných flutikazónpropionátu v 12 g hnacieho prostriedku HFA134a. Inhalátory sa uložili minimálne počas 2 týždňov pred analýzou lieku usadeného na polymérnych blokoch. Údaje sú prezentované v tabuľkách 5 a 6.

-15• ··· ·· · ·· ·· · · · ··· • · · · · · · e • · · · · ···· · · · • · · · · · ·

Tabuľka 5

Účinok použitého polyméru na usadzovanie lieku

Použitý polymér	Množstvo usadeného flutikazónpropionátu (mg)
acetál	0,23
Hostaform C9021TF (20% zmes PTFE/acetálu)	0,15
THV200G (TFE, HFP, vinylidénfluorid)	0,14
THV500G (TFE, HFP, vinylidénfluorid)	0,09
PFA6515N (perfluóralkoxyl)	0,05
FEP6107 (fluorovaný etylénpropylén)	0,04
ETFE ET6125 (etyléntetrafluóretylén)	0,04

Tabuľka 6

Účinok použitého polyméru na usadzovanie lieku

Použitý polymér	Množstvo usadeného flutikazónpropionátu (mg)
polyester	0,7
polyester/PTFE (LPN WL4040)	0,49

Pridanie PTFE k polyesteru podstatne obmedzuje usadzovanie flutikazónpropionátu v porovnaní s čistým polyesterom.

Najnižšie úrovne usadzovania lieku sú zrejmé s polymérmi s vyššími úrovňami fluorovania (PFA, ETFE a FEP).

-16···· ·· · ·· • · · · · · • · e · · · • · ···· · · · • · · · ·

Príklad 4

Skúmal sa účinok fluorovaného povlaku polyméru na množstvo usadeného lieku. Acetál sa potiahol fluorovaným polymérom. Proces poťahovania bol bežne známy plazmový poťahovací proces.

Polymérne bloky sa odrezali na vhodnú veľkosť na vsadenie do 8ml nádobky inhalátora. Polymérne bloky boli potom vložené do MDI obsahujúceho suspenziu 0,34 % hmotnostných flutikazónpropionátu v 12 g hnacieho prostriedku HFA134a. Inhalátory sa uložili minimálne počas 2 týždňov pred analýzou lieku usadeného na polymérnych blokoch. Údaje sú prezentované v tabuľke 7.

Tabuľka 7

Účinok použitého polyméru na usadzovanie lieku

Použitý polymér	Množstvo usadeného flutikazónpropionátu (mg)
acetál	0,7
CF4 plazmový povlak/acetál	0,33

Fluorovanie povrchu acetálu potiahnutím podstatne znížilo usadzovanie lieku v porovnaní s acetálom, ktorý nemá fluorovaný povrch.

Malo by byť celkom zrejmé, že predkladaný opis je uvedený len na ilustráciu a vynález zahrnuje modifikácie, zmeny a zlepšenia celkom v rozsahu bežných znalostí odborníka v danej oblasti techniky.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Ventil kontajnera na aerosól na podávanie v ňom obsiahnutej suspenzie alebo roztoku zahrnujúcom substancie v kvapalnom hnacom prostriedku, prípadne ďalej zahrnujúcom bežne používané excipienty, pričom tento ventil zahrnuje teleso ventilu, definujúce komoru, prevádzací prechod, cez ktorý môže množstvo substancie, určené na podanie, prechádzať z kontajnera do komory, a podávací prostriedok, ktorý umožňuje podávanie substancie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje fluorovaný polymér.
2. 2. Ventil podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že komorou je dávkovacia komora na použitie v aerosólovom inhalátore, ktorým je inhalátor odmeraných dávok.
3. 3. Ventil podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že komora je vyrobená z plastu, ktorý zahrnuje aspoň 5 % fluorovaného polyméru.
4. 4. Ventil podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že časť alebo celý povrch komory, ktorý je v kontakte so substanciou určenou na podávanie, je potiahnutý fluorovaným materiálom.
5. 5. Ventil podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že povlakom je plazmovo potiahnutý CF4 povlak.
6. 6. Ventil podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa t ý m, že substanciou, určenou na podávanie, je liek rozptýlený v hnacích prostriedkoch zvolených z kvapalného HFA 134a, 227 alebo ich zmesí.
7. 7. Ventil podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že hnacie prostriedky v podstate neobsahujú primesi.

   -18• ···· ·· « ·· ·· ···· · · · • · · · · · ·· • · · · · ···· · · · ··· · ·· · · ···
8. 8. Ventil podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že liek je zvolený z flutikazónpropionátu, salbutamolu, beklometazóndipropionátu, salmeterolu, ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo esterov a ich zmesí.
9. 9. Kontajner na aerosól, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje ventil podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8.
10. 10. Inhalačné zariadenie, vyznačujúce sa tým, že zahrnuje kontajner na aerosól podľa nároku 9.