SK1352002A3 - 8-Phenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-one derivatives - Google Patents
8-Phenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-one derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK1352002A3 SK1352002A3 SK135-2002A SK1352002A SK1352002A3 SK 1352002 A3 SK1352002 A3 SK 1352002A3 SK 1352002 A SK1352002 A SK 1352002A SK 1352002 A3 SK1352002 A3 SK 1352002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- triazolo
- purin
- dihydro
- preparation
- sulfonyl
- Prior art date
Links
- VRWXCYHUNLAQQC-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical class N1C=2C3=NN=CN3C(=O)NC=2N=C1C1=CC=CC=C1 VRWXCYHUNLAQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 225
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 138
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 245
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 213
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 12
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004544 purin-8-yl group Chemical group N1=CN=C2N=C(NC2=C1)* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HOXPMFBXNMYFSM-UHFFFAOYSA-N 7h-purin-2-ylhydrazine Chemical class NNC1=NC=C2NC=NC2=N1 HOXPMFBXNMYFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- LVHGHSDIOOCZLV-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 LVHGHSDIOOCZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHPAHMXVYMVBKD-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[3-[(dimethylamino)methyl]azetidin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CN(C)C)C1 XHPAHMXVYMVBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVPTWAWXYMVQTN-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C(C)(C)CO)CC1 JVPTWAWXYMVQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DMCSIHDATSBBBB-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 DMCSIHDATSBBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OFQXVHPYWBHEMD-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC=2N=CNC=2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 OFQXVHPYWBHEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YASBDOOWVPJXKK-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 YASBDOOWVPJXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DAIWAGVXWYYFCH-IYBDPMFKSA-N 8-[5-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C[C@H](C)N[C@H](C)C1 DAIWAGVXWYYFCH-IYBDPMFKSA-N 0.000 claims 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- SXYATQLMZOZEFK-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=NC=C1 SXYATQLMZOZEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 166
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 11
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XCAYUNJSPOEITF-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CNCC=2C=CC=CC=2)=C1 XCAYUNJSPOEITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ACCCXSZCOGNLFL-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C=2C(=O)NC(=O)NC=2N=C1C1=CC=CC=C1 ACCCXSZCOGNLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QQIGVEZQFKUIJQ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound O=C1N=C2N=CN=C2C2=NN=CN12 QQIGVEZQFKUIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- FLNQAPQQAZVRDA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)piperazine Chemical compound OCCOCCN1CCNCC1 FLNQAPQQAZVRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBWROQGNIMBKKV-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-butylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(N)=C(N)C(=O)NC1=O OBWROQGNIMBKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FVFQMSDZBVTBFU-UHFFFAOYSA-N N-[(4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)methyl]-N-methyl-3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C)CC1(O)CCN(C)CC1 FVFQMSDZBVTBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEXZSEOAILCDMD-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(N)=C(N)C(=O)NC1=O HEXZSEOAILCDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDTLIVRZKDYRPX-UHFFFAOYSA-N N-(3-imidazol-1-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCCN1C=CN=C1 QDTLIVRZKDYRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJAZABJFZWSWIH-UHFFFAOYSA-N N-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-[6-(2-methylpropyl)-5-oxo-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl]-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC(C)C)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NN1CCN(C)CC1 FJAZABJFZWSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- CNCZCYFROMADJV-UHFFFAOYSA-N purine-6-thione Chemical class S=C1N=CN=C2N=CN=C12 CNCZCYFROMADJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- KISVATOISQDZJU-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl)methanamine Chemical compound C1C(CN)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KISVATOISQDZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- LRYGUGMIZWPVFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1C(CN(C)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRYGUGMIZWPVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VITPICOSHHCBFU-UHFFFAOYSA-N 1-sulfonylguanidine Chemical compound NC(=N)N=S(=O)=O VITPICOSHHCBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDPARNTXGNJTCC-UHFFFAOYSA-N 2-butoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O BDPARNTXGNJTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSAIUCZKQGPNG-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)N1CCNCC1 STSAIUCZKQGPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCNCC1 LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOMSKQSCRYRZDC-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)NC1=O YOMSKQSCRYRZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMIDLUCSDBUMIY-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-3-propyl-7h-purin-2-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(NN)=NC(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 PMIDLUCSDBUMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILYGSQNKKJCFHC-UHFFFAOYSA-N 8-(2-ethoxy-5-piperazin-1-ylsulfonylphenyl)-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 ILYGSQNKKJCFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSHMDMAWFLOYMU-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-(2-methylpropyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC(C)C)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(CCO)CC1 XSHMDMAWFLOYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSYWQBKWRCIRRQ-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-(2-methylpropyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC(C)C)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCOCCO)CC1 SSYWQBKWRCIRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VTXIEXLWOBMATJ-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCCC)C=2N=C1C1=CC(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)=CC=C1OCCC VTXIEXLWOBMATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNSDSPZFKROHPZ-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)-3-[6-(2-methylpropyl)-5-oxo-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl]-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CC(C)C DNSDSPZFKROHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STCFDDIILCYRNK-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)NCCO)C=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CCC STCFDDIILCYRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQORRFWKIHUGJT-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C)C1CCN(C)CC1 MQORRFWKIHUGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPIWUWHVJYNNJL-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(1-ethoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)(C)C(=O)OCC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPIWUWHVJYNNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBQGRQMUIXZBTJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)(CO)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBQGRQMUIXZBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- UXAWXZDXVOYLII-YUMQZZPRSA-N tert-butyl (1s,4s)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1[C@@H]2N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1NC2 UXAWXZDXVOYLII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHJANSWOSODZBT-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound C1CN(C)CCC1(CN)C1=CC=CC=C1 WHJANSWOSODZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NSMWYRLQHIXVAP-OLQVQODUSA-N (2r,5s)-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN[C@H](C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFPOCAYEKCWFPD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)CN1CCNCC1 GFPOCAYEKCWFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKKCUWOBXCPOU-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)-n,n-diethylcycloheptan-1-amine Chemical compound CCN(CC)C1(CN)CCCCCC1 OCKKCUWOBXCPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMAJBZHTKCAJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)-n,n-dimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CN(C)C1(CN)CCCCC1 TYMAJBZHTKCAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCRUQGWWNIJAR-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)-n-ethylcycloheptan-1-amine Chemical compound CCNC1(CN)CCCCCC1 NXCRUQGWWNIJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OATMEURVAIZECR-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)-n-ethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCNC1(CN)CCCCC1 OATMEURVAIZECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHHFWKWIVLISO-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CC1CNC1 ZVHHFWKWIVLISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXMOEAHDRKNAAG-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidine-3-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IXMOEAHDRKNAAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperazine Chemical compound C=CCN1CCNCC1 ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXKNVDAHLCFGCV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCNCC1 IXKNVDAHLCFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXXMJJYXAXHMX-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-3-ylmethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1CNC1 WWXXMJJYXAXHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNCCO BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSCLMDLZMQRLBR-JFYKYWLVSA-N 2-[(1s,4s)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H]2N(CCO)C[C@H]1NC2 YSCLMDLZMQRLBR-JFYKYWLVSA-N 0.000 description 1
- YEKNEIFJWAXWIS-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-5-[4-(2-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-3,5,6,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purine Chemical compound C(CCC)ON1N=C2C=3NC=NC=3NC(N2C1)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C(CNCC1)C YEKNEIFJWAXWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZCAATRCZPVQPA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)N1CCNCC1 PZCAATRCZPVQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGKIXDDGUBUBS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=C(C)N1C(=O)N2CCC FUGKIXDDGUBUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXNLSQDSHFJIQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxo-6-pentyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCCC)C=2N=C1C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCCC CXNLSQDSHFJIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUXDKVXOCRMJV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxy-N-prop-2-ynylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)NCC#C)C=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CCC AXUXDKVXOCRMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJXYVFQEROVFDZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxy-N-pyridin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NC=C1 GJXYVFQEROVFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFAGUCXPXCFQBW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CCC QFAGUCXPXCFQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNDJPHCMCYGABG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CCC BNDJPHCMCYGABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYXFRXGDLSPUOU-UHFFFAOYSA-N 3-(6-butyl-5-oxo-3-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound N1C=2C3=NN=C(CCC)N3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCCC BYXFRXGDLSPUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNCJQZZJPUMHJM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-butyl-5-oxo-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCCC CNCJQZZJPUMHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWBFDZSZLBUGK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-ethyl-5-oxo-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CC SOWBFDZSZLBUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNRMNEDKXJOS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-oxo-6-(pyridin-2-ylmethyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl]-4-propoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CC1=CC=CC=N1 ZAFNRMNEDKXJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHMMAXBCZYILP-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1C(NC=1C2=NN=3)=NC=1N(CCC)C(=O)N2C=3CC1=CC=CC=C1 SJHMMAXBCZYILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMLIXGWMOBUIH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-(2-propoxyphenyl)-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=C(C)N1C(=O)N2CCC LPMLIXGWMOBUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDXJVVUJUAKII-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N12C(=O)NC=3NC=NC=3C2=NN=C1C1=CC=CC=C1 PRDXJVVUJUAKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPUICVIJDAOKBK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-2-one Chemical compound OCCN1CCNC(=O)C1 DPUICVIJDAOKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBIYUVDNLKLJH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxyphenyl]sulfonylpiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound O=C1N2C(C=3NC(=NC3N1CCC)C=1C=C(C=CC1OCCC)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C=O)=NN=C2 PYBIYUVDNLKLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEENZBNCYRJWES-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-3-(6-ethyl-5-oxo-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC)C=3N=2)C(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN1CCOCC1 WEENZBNCYRJWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGGHQIQZRSNPS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(6-ethyl-5-oxo-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CC CQGGHQIQZRSNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GWLVKQMJYAXAFM-UHFFFAOYSA-N 4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 GWLVKQMJYAXAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFXGMANBNXKER-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-(2-methylpropyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)CN1C(N)=C(N)C(=O)NC1=O CGFXGMANBNXKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLMCFCORDFLCB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound NC1=C(N)C(=O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=N1 DVLMCFCORDFLCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVVBFVIULMDOEE-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-pentylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCCCN1C(N)=C(N)C(=O)NC1=O OVVBFVIULMDOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVIVEMZDFIBLRO-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxyethyl)-8-(2-propoxyphenyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CCOC YVIVEMZDFIBLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMKCSPYJMZXWNR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylpropyl)-8-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC(C)C)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 KMKCSPYJMZXWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VITWLHZMBZOWIE-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-(2-ethoxyphenyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C1=CC=CC=C1OCC VITWLHZMBZOWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCDJGNRAYPQRS-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-(2-propoxyphenyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C1=CC=CC=C1OCCC GSCDJGNRAYPQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNRREBNQQWBMU-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-(5-piperazin-1-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 UMNRREBNQQWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHZWVLWACONCHM-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-[5-(3-hydroxyazetidin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CC(O)C1 LHZWVLWACONCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQKMWZDNGRNOE-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-[5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCC(O)CC1 SNQKMWZDNGRNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWBAAGECFJSBI-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-3-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=C(CCC)N3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 FEWBAAGECFJSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZORUSCMJVRIIZ-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-[5-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]-2-propoxyphenyl]-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCCN(C)CC1 WZORUSCMJVRIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMVHCHVGCSQTH-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-[5-[3-[(dimethylamino)methyl]azetidin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CC(CN(C)C)C1 GNMVHCHVGCSQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPDKZVEAPZAFX-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-[5-[3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]azetidin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CC(N(C)CCO)C1 WVPDKZVEAPZAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLIJUZNDDDZLIH-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-8-[5-[4-(1-hydroxypropan-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C(C)CO)CC1 ZLIJUZNDDDZLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFTSUUDNLILMOQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-8-(2-propoxyphenyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CC NFTSUUDNLILMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKBBRADZLOKDRA-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 CKBBRADZLOKDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUTVKBJSNZDHK-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-8-(2-propoxyphenyl)-3-propyl-7h-purin-2-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C(NN)=NC(=O)N2CCC ZUUTVKBJSNZDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVSOADSADDDAFB-UHFFFAOYSA-N 6-pentyl-8-(2-propoxyphenyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCCC)C=2N=C1C1=CC=CC=C1OCCC PVSOADSADDDAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGLZHPPHATXIL-UHFFFAOYSA-N 8-(2-butoxy-5-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(=O)NC(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 MPGLZHPPHATXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POSXVRLUPQXNFD-UHFFFAOYSA-N 8-(2-butoxy-5-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 POSXVRLUPQXNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGLLWPBFDQHKB-UHFFFAOYSA-N 8-(2-butoxyphenyl)-6-butyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CCCC JXGLLWPBFDQHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYFZOXNCPMNUHD-UHFFFAOYSA-N 8-(2-butoxyphenyl)-6-ethyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CC LYFZOXNCPMNUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRSYUMLGJHXIQ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-ethoxyphenyl)-3-ethyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C(S)=NC(=O)N2CC LKRSYUMLGJHXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSINSHCWFVUDLF-UHFFFAOYSA-N 8-(2-ethoxyphenyl)-3-ethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C(=O)NC(=O)N2CC NSINSHCWFVUDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWFNSHEVOTGPQ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-ethoxyphenyl)-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=CC=C1OCC SKWFNSHEVOTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSSCMVOFAOLZNP-UHFFFAOYSA-N 8-(2-propoxyphenyl)-3-propyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C(S)=NC(=O)N2CCC YSSCMVOFAOLZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPLXDVDLCGXCZ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-propoxyphenyl)-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=CN1C(=O)N2CCC QCPLXDVDLCGXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJHFADJHJFWFD-UHFFFAOYSA-N 8-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(=O)NC(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 XIJHFADJHJFWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBGULHDNPDXGN-UHFFFAOYSA-N 8-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-6-pentyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCOCC1 BYBGULHDNPDXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDSLDOLBPJBFT-UHFFFAOYSA-N 8-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 RXDSLDOLBPJBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUUAFGZYDFOQJH-UHFFFAOYSA-N 8-(5-piperazin-1-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(=O)NC(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 XUUAFGZYDFOQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSOPSBVJSMYNIZ-UHFFFAOYSA-N 8-[2-butoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(=O)NC(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 KSOPSBVJSMYNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXFYWKPLYJJGA-UHFFFAOYSA-N 8-[2-butoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-6-ethyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC)C=3N=2)C(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 FNXFYWKPLYJJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZIWQDAMWLZADF-UHFFFAOYSA-N 8-[2-butoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-6-butyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCCC)C=3N=2)C(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 IZIWQDAMWLZADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAZZSUESKDBIZ-UHFFFAOYSA-N 8-[2-butoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-6-ethyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC)C=3N=2)C(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 BLAZZSUESKDBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYVYHAKLAFWNG-UHFFFAOYSA-N 8-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-6-ethyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC)C=3N=2)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 LPYVYHAKLAFWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCELKEUAAAIOLS-UHFFFAOYSA-N 8-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 FCELKEUAAAIOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJVKECRRGYOTLS-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 DJVKECRRGYOTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKYLRYOEYAWAR-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-pentyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SUKYLRYOEYAWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJIPBQCCIFIHC-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 VEJIPBQCCIFIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFZHAQZYTOFNLN-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-(2-methylpropyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC(C)C)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(O)CC1 BFZHAQZYTOFNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADBJZKIMVXKBFI-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-pentyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCC(O)CC1 ADBJZKIMVXKBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJVEEKWKYMUNO-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC(O)CC1 LLJVEEKWKYMUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCHJGZSHFZPON-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(=O)NC(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 CGCHJGZSHFZPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REFVSYRAYOQQMN-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-pentyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 REFVSYRAYOQQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFNGHOHQIANCPW-OAHLLOKOSA-N 8-[5-[(3R)-3-methylpiperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN[C@H](C)C1 NFNGHOHQIANCPW-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NFNGHOHQIANCPW-HNNXBMFYSA-N 8-[5-[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN[C@@H](C)C1 NFNGHOHQIANCPW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BECPKNRANMDGCJ-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]-2-propoxyphenyl]-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(=O)NC(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCN(C)CC1 BECPKNRANMDGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOAYKIJFMSETSI-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl]-2-propoxyphenyl]-6-pentyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCCN(C)CC1 MOAYKIJFMSETSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWCARIBQAOSTNU-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-(1-hydroxypropan-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C(C)CO)CC1 SWCARIBQAOSTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIJCCXXWSMNPMB-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-3-methyl-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=C(C)N4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 JIJCCXXWSMNPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRIALNGGKMLSTB-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-(2-methylpropyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CC(C)C)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 CRIALNGGKMLSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCVWLJVIUXQKM-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-pentyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound N1C=2C3=NN=CN3C(=O)N(CCCCC)C=2N=C1C(C(=CC=1)OCCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 QGCVWLJVIUXQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKBOXIVVTMLHIC-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCOC)CC1 CKBOXIVVTMLHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBHJMGUSLZREG-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-6-(2-methoxyethyl)-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCOC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCCO)CC1 QZBHJMGUSLZREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFVWZHACRUCQP-KRWDZBQOSA-N 8-[5-[[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]sulfonyl]-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1CN2CCC[C@H]2CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCCC)C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)=C1 CHFVWZHACRUCQP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CNDCLRCEZMXPDJ-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[[4-(2-hydroxyethyl)-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl]-2-propoxyphenyl]-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-5-one Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCN(CCO)CC1 CNDCLRCEZMXPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100133721 Caenorhabditis elegans npr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ATYLDWIRFILDSM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-3-[3-(3-oxopropyl)-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl]-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)NCC(C)(C)CN(C)C)C=C1C(N1)=NC2=C1C1=NN=C(CCC=O)N1CN2 ATYLDWIRFILDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGRCAGWOBUQQG-UHFFFAOYSA-N N-[[1-(diethylamino)cycloheptyl]methyl]-3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(N(CC)CC)CCCCCC1 FRGRCAGWOBUQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPODKEZBRBZLQS-UHFFFAOYSA-N N-[[1-(diethylamino)cyclohexyl]methyl]-3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCOc1ccc(cc1-c1nc2n(CCC)c(=O)n3cnnc3c2[nH]1)S(=O)(=O)NCC1(CCCCC1)N(CC)CC JPODKEZBRBZLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKCVXMYMMQEIK-UHFFFAOYSA-N N-[[1-(ethylamino)cycloheptyl]methyl]-3-(5-oxo-6-propyl-9H-[1,2,4]triazolo[3,4-f]purin-8-yl)-4-propoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C=2NC=3C4=NN=CN4C(=O)N(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(NCC)CCCCCC1 RPKCVXMYMMQEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFRAKQXWWCKHKF-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;ethanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].CCO.ClCCl KFRAKQXWWCKHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LICFRZDRPNUZFK-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethanamine Chemical compound NCN1CCOCC1 LICFRZDRPNUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQWCOFOSMREBQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylazetidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CNC1 IRQWCOFOSMREBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNSKTSWPYTNLY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN(C)C WLNSKTSWPYTNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXPJKGWWPWBTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound CNCCN1CCOCC1 WWXPJKGWWPWBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N nipecotamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1 BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N purin-2-one Chemical compound O=C1N=CC2=NC=NC2=N1 UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXFBNWRROYZMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC2CC1CN2CCOC1CCCCO1 GFXFBNWRROYZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
7Ρ 135-2002.
DERIVÁTY 8-FENYL-6,9-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[3,4-i]PURÍN-5-ÓNU
Oblasť techniky
Vynález sa dotýka nových terapeuticky vhodných derivátov 8-fenyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu a spôsobov ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
V EP 0 417 790 sú opísané s-triazolo[3,4- ijpuríny všeobecného vzorca
kde Y=Z znamená
R l
•N=C— alebo
R4 X2 I II — N-C— kde R4 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aromatickú heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú 1 alebo 2 substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Ci-Có alkyl, Ci-Cóalkoxy a halogén, a substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; a X2 znamená kyslík, síru alebo NH;
každý z R1 a R2 nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aralkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkyl, cykloalkyl, aralkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl;
X1 znamená kyslík alebo síru;
znamená jednoduchú väzbu alebo dvojitú väzbu a substituovaný alebo nesubstituovaný aryl znamená arylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Ci-Cealkyl, trifluórmetyl, hydroxy, Ci-Cealkoxy, C^Csalkyltio, nitro, halogén, amino, Cr C6alkylamino, Ci-C6alkanoylamino, aroylamín, karboxy, Ci-Côalkoxykarbonyl, Cr C6alkanoyl, a aroyl;
ktoré vykazujú bronchodilatačnú účinnosť, diuretickú účinnosť, ochranné účinky na obličky a/alebo účinky pôsobiace voči amnézii.
Autori vynálezu teraz zistili, že určité deriváty 8-(disubstituované)fenyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu sú účinné a selektívne inhibítory špecifickej fosfodiesterázy cyklického guanozín-3'-5'-monofosfátu (cGMP špecifická fosfodiesteráza) a ešte špecifickejšie sú inhibítory fosfodiesterázy 5 (PDE 5), a sú vhodné na liečbu angíny, hypertenzie, kongestívneho srdcového zlyhania, porážky, astmy, erektilnej dysfunkcie mužov, sexuálnej dysfunkcie žien, glaukômu a syndrómu dráždivého tračníka.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú derivátmi 8-fenyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu všeobecného vzorca (I):
kde
3 * * *
R , R a R každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej: vodík; alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, mono- alebo dialkylamino, hydroxykarbonyl, alkoxykarbonyl, acylamino, karbamoyl a alkylkarbamoyl; alebo skupinu všeobecného vzorca
-(CH2)n-R6 c
kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R znamená: cykloalkylovú skupinu; fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino, nitro, kyano alebo trifluórmetyl; alebo 3 až 7-členný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, fenyl, alkoxykarbonyl, . amino, .monoalkylamino, dialkylamino alebo hydroxykarbonyl alebo jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, ktoré zasa môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo dialkylamino alebo hydroxykarbonyl;
oba substltuenty R4 a R5 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7-členný kruh obsahujúci celkom 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, oxoalkyl, karbamoyl, hydroxykarbonyl, alkoxykarbonyl, trifluóracetyl, amino, monalkylamino alebo dialkylamino alebo alkylén alebo jednou alebo viacerými alkylovými, alkenylovými alebo alkinylovými skupinami, ktoré zasa môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxý, alkoxy, hydroxyalkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino alebo
R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, amidino, alkyl, alkenyl alebo alkinyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinou zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, mono- alebo dialkylamino alebo
R4 znamená vodík alebo alkylovú skupinu a R5 znamená skupinu všeobecného vzorca
-<CH2)„-R7 kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R7 znamená:
cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino, alkylamido, nitro, kyano alebo trifluórmetyl; fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, monoalebo dialkylamino, nitro, kyano alebo trifluórmetyl; alebo 3 až 7-členný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino, dialkylamino alebo hydroxykarbonyl alebo jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, ktoré zasa môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo dialkylamino alebo hydroxykarbonyl;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Alkylové skupiny a časti skupín obsiahnuté v skupinách ako je alkoxy, hydroxyalkoxy, alkylkarbamoyl, mono- alebo dialkylamino, alkyltio, alkyléndioxy, alkylamido a alkoxykarbonyl, uvádzané v súvislosti so skupinami R1 až R7 znamenajú zvyčajne „nižší,, alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, najmä 1 až 4 atómy uhlíka, kde uhľovodíkový reťazec môže byť priamy alebo rozvetvený. Výhodné alkylové skupiny a tam, kde to pripadá do úvahy, alkylové časti skupín, zahŕňajú metyl, etyl, propyl, najmä n-propyl a butyl, najmä n-butyl. Alkenylové a alkinylové skupiny uvádzané v súvislosti so všeobecným vzorcom (I) výhodne obsahujú 2 až 6 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie 2 až 4 atómy uhlíka.
V prípadoch, kde alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina, kruhová Štruktúra alebo časť je opisovaná ako substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, výhodne sa tým rozumie, že obsahuje 1 až 3 substituenty, ešte výhodnejšie jeden alebo dva substituenty.
Cykloalkylové skupiny uvádzané v súvislosti so skupinami R6 a R7 výhodne znamenajú C3.io cykloalkylové skupiny, ešte výhodnejšie C3.7 cykloalkylové skupiny ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. V zlúčeninách podľa vynálezu, kde cykloalkylové skupina je substituovaná, výhodné substitučné skupiny zahŕňajú acetamido a mono- a dialkylamino a ešte výhodnejšie znamenajú mono- a dialkylamino. Substitučné skupina môže byť v ktorejkoľvek substituovanej polohe cykloalkylového kruhu. Výhodný je cykloalkylový kruh substituovaný v polohe 1-.'
Atómy halogénu uvádzané v súvislosti so skupinami R4 až R7 výhodne znamenajú atómy chlóru alebo fluóru.
V zlúčeninách podľa vynálezu, v ktorých R1, R2 alebo R3 znamená skupinu všeobecného vzorca
-(CH2)„R6, n môže znamenať O, 1, 2, 3 alebo 4, výhodne znamená 0, 1 alebo 2.
V zlúčeninách podľa vynálezu, kde R6 znamená 3 až 7-členný heterocyklický kruh, môže byť uvedený kruh R6 nenasýtený alebo nasýtený a môže znamenať napríklad piperidyl, pyrolidinyl, azetidinyl, aziridyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl, izoindolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolizinyl, izoindolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinolinyl, pteridinyl, chinuklidinyl, triazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl alebo tienyl, kde daná skupina môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná ako je opísané vyššie. Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu, v ktorých R1, R2 alebo R3 znamená skupinu všeobecného vzorca
-(CH2)nR6 a kde R6 znamená 3- až 7-členný heterocyklický kruh, R6 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl a tetrazolyl.
Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu R1 znamená vodík; Ci-C4alkylovú skupinu; alebo skupinu všeobecného vzorca
-(CH2)nR6 kde n znamená 0, 1 alebo 2 a R6 znamená fenylovú, pyridylovú alebo morfolinylovú skupinu. Najvýhodnejšie R1 znamená vodík alebo skupinu zo skupiny zahrňujúcej metyl, etyl, propyl, pyridyl, pyridylmetyl, benzyl a N-morfolinylmetyl.
Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu R2 znamená: Ci-C5alkylovú skupinu, najmä Ci-C4alkylovú skupinu; substituovanú Ci-Csalkylovú skupinu; C3Ciocykloalkylovú skupinu; alebo skupinu všeobecného vzorca
Ί
-(CH2)nR6 kde n znamená O, 1 alebo 2 a R6 znamená nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo pyridylovú skupinu. Najvýhodnejšie R2 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej etyl, propyl, butyl, izobutyl, pentyl, metoxyetyl, substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl a 3-pyridylmetyI.
Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu R3 znamená: C1-C4alkylovú skupinu; C3-iocykloalkylovú skupinu; alebo skupinu všeobecného vzorca
-(CH2)nR6 kde n znamená 0, 1 alebo 2 a R6 znamená nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo pyridylovú skupinu. Najvýhodnejšie R3 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej etyl, propyl a butyl.
V zlúčeninách podľa vynálezu, v ktorých R4 a R5 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7-členný kruh obsahujúci celkom 1 až 4 heteroatómy, môže uvedený kruh byť nasýtený alebo nenasýtený a výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej piperidyl, pyrolidinyl, azetidinyl, aziridínyl, piperazinyl, [1,4]-diazepan-1 -yl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl a izoindoľmyl, kde daná skupina môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná ako je opísané vyššie. Je nutné si uvedomiť, že keď substituent znamená alkylénovú skupinu, môže byť alkylénová skupina pripojená k heterocyklickému kruhu v každých dvoch substituovatelných polohách, ktoré môžu byť v polohách vedľa seba alebo v polohách spolu nesusediacich. Ak obe substituované polohy nie sú vedľa seba, alkylénová skupina potom tvorí mostíkovú skupinu. Výhodne alkylénová skupina obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka.
Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu kruh vytvorený R4, R5 a atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamená kruhovú skupinu zo skupiny zahrňujúcej substituovaný alebo nesubstituovaný piperidyl, piperazinyl, [1,4]diazepan-1-yl, morfolinyl, pyrazolyl, azetidinyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl alebo hexahydropyrolo[2,1 -ajpyrazinyl. Výhodné substitučné skupiny znamenajú skupiny zo skupiny zahrňujúcej Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, karbamoyl, amino, di-CiC4alkylamino, (2-hydroxyetyl)metylamino, hydroxy, 2,2,2-trifluóretanoyl, 2,2,2trifluóretyl, formyl a hydroxyalkylové, alkoxyalkylové a hydroxyalkoxyalkylové skupiny, kde alkylové časti majú 1 až 4 atómy uhlíka. Najvýhodnejšie R4 a R5 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria skupinu zo skupiny zahrňujúcej 4hydroxypiperidyl, 4-karbamoylpiperidyl, 3-karbamoylpiperidyl, piperazinyl, 4metylpiperazinyl, 4-etylpiperazinyl, 4-formylpiperazinyl, [1,4]-diazepan-1-yl, 4metyl[1,4]-diazepan-1-yl, 4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl, 4-[2-(2hydroxyetoxy)etyl]piperazinyl, morfolinyl, aminopyrazolyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2yl, 5-metyldiazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-y1, 5-(2-hydroxyetyl)diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl, 3(S)-metylpiperazinyl, 3(R)-metylpiperazinyl, (3R,5S)-3,5-dimetylpiperazinyl, (2R,5S)2,5-dimetylpiperazinyl, (2S,5R)-2,5-dimetylpiperazinyl, 3-dimetylamino-azetidinyl, 3dímetylaminometylazetidinyl, 4-alylpiperazinyl, 4-propylpiperazinyl, hexahydropyrolo[1,2-a]pyrazín-2-yl, (3R,5S)-3,4,5-trimetylpiperazinyl, 4-(2metoxyetyl)piperazinyl, 4-(2-hydroxyetyl)[1,4]diazepan-1-yl, 4-(2-hydroxy-1metyletyl)piperazinyl, 4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)piperazinyl, 4-(2,2,2trifluóretyl)piperazinyl, 4-(3-hydroxypropyl)piperazinyl, 4-(izopropyl)piperazinyl, 4-(2etoxyetyl)piperazinyl, 4-(2,2,2-trifluóretanoyl)piperazinyl, 3-hydroxyazetidinyl, 3-(2hydroxyetyl)metylaminoazetidinyl a 4-(2-hydroxyetyl)piperidyl.
V zlúčeninách podľa vynálezu, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík alebo amidínovú skupinu alebo alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, mono- alebo dialkylamino. R4 a R5 výhodne znamenajú vodík alebo Ci-C4alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxylovou alebo dimetylaminoskupinou, propinylovou alebo amidínovou skupinou, najvýhodnejšie R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík alebo skupinu zo skupiny zahrňujúcej metyl, etyl, propyl, hydroxyetyl, dimetylaminoetyl, propinyl, dimetylaminopropyl a amidino.
V zlúčeninách podľa vynálezu, kde R4 znamená vodík alebo alkylovú skupinu a R5 znamená skupinu všeobecného vzorca
-(CH2)nR7 n môže znamenať 0,1,2,3 alebo 4, výhodne 0,1,2 alebo 3.
V zlúčeninách podľa vynálezu kde R7 znamená 3- až 7-členný heterocyklický kruh, R7 môže znamenať nenasýtený alebo nasýtený kruh a môže znamenať napríklad skupinu zo skupiny zahrňujúcej piperidyl, pyrolidyl, azetidinyl, aziridinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl, izoindolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolizinyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftaiazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinolinyl, pteridinyl, chinuklidinyl, triazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl alebo tienyl, kde daná skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituované. Alternatívne môže R7 znamenať nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú alebo fenylovú skupinu ako je opísané vyššie.
Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu R4 znamená vodík alebo Cr C4alkylovú skupinu a R5 znamená skupinu všeobecného vzorca
-(CH2)nR7 kde n znamená 0, 1, 2 alebo 3 a R7 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrolidinyl, 1etylaminocyklohex-1-yl, 1-dimetylaminocyklohex-1-yl, 1-etylaminocyklohept-l-yl, 1dietylaminocyklohept-1-yl, 3,4-dimetoxyfenyl, 1-metyl-4-fenylpiperidín-4-yl, imidazoyl, 1 -metylpiperidín-4-yl, tetrahydrofuranyl, 2,2,6,6-tetrametylpiperidín-4-yl, 4hydroxypiperidín-4-yl, 1-acetamidocyklohept-1-yl, 1-metyl-3-azetidinyl a 4metylpiperazín-1-yl. Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých R4 znamená vodík alebo metylovú alebo etylovú skupinu a R5 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej pyridyl, 1-morfolinyletyl, 1 -piperidyletyl, 1-morfolinylpropyl, 1 -pyrolidyletyl, 1etylaminocyklohexylmetyl, 1-etylaminocykloheptylmetyl, 1dietylaminocyklohexylmetyl, 1-dietylaminocykloheptylmetyl, 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl, 1-metyl-4-fenylpiperidín-4-ylmetyl, 1 H-[1,2,4]triazol-3-yl, pyridín-4-ylmetyl, 2pyridín-2-yletyl, 3-imidazol-1-ylpropyl, 1-metylpiperidín-4-yl, tetrahydrofurán-210 ylmetyl, 2,2,6,6-tetrametylpiperidín-4-ylmetyl, 1-acetamidocyklohept-1-ylmetyl, 1metylazetidín-3-yl a 4-metylpiperazín-1-yl.
Významné sú zlúčeniny uvedené v nižšie uvedenej skupine:
6-etyl-8-[5-(4-mety]piperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,
8-[2-butoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-etyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,
8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,
8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-propyl-6,9dihydro[1,2.4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,
8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9dihydro[1,2,4]ΐπ3ζοΙο[3,4-ΐ]ρυπη-5-όη,
6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6,9dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón a
3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxy-Npyridín-4-ylbenzénsulfónamid,
8-[5-((S)-3-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1 ^^jtriazoloIO^-ilpurín-S-ón,
8-[5-((1S,4S)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-sulfonyl)-2prOpoxyfenyl]-6-prOpyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,
8-[5-(3-dimetylaminometylazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]punn-5-ón,
8-[5-((3R,5S)-3,5-dimetylpÍperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón,
N-(3-dimetylamino-2,2-dÍmetylpropyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid,
8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón,
8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón,
6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1 -dimetyietyl)piperazín-1 -sulfonyl]-2propoxyfenyl}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón.
Ďalším aspektom vynálezu je, že zahŕňa spôsob prípravy 8-fenyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazol[3,4-i]purín-5-ónov všeobecného vzorca (I) reakciou zodpovedajúceho hydrazinopurínového derivátu všeobecného vzorca (II)
(II) (kde R2, R3, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam) so zodpovedajúcou karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (III)
R1-CO2H (Hl) (kde R1 má vyššie uvedený význam) alebo s jej reaktívnym derivátom. Príklady vhodných reaktívnych derivátov karboxylovej kyseliny (III) zahŕňajú halogenid kyseliny, jej ortoester alebo anhydrid. Reakciu je možné uskutočniť v rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je N,Ndímetylformamid, dioxán, acetón alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti organickej bázy, výhodne aminovej bázy ako je trietylamín a pri teplote od 15 ’C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Reakciu je tiež možné uskutočniť v neprítomnosti rozpúšťadla, kedy sa použije nadbytok karboxylovej kyseliny (III) alebo reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny (III) a zmes sa zahrieva pri teplote od 40 °C do teploty varu zmesi. Získaný derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu sa potom izoluje spôsobmi v odbore známymi.
Hydrazinopuríny všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť reakciou 6tioxopurínov všeobecného vzorca (IV)
so2nr4r5 (IV) (kde R2, R3, R4 a R5 majú význam vyššie uvedený) hydrazínom hydrátom pri teplote od 80 do 150 °C.
6-tioxopuríny všeobecného vzorca (IV) sa pripravia reakciou 8-fenylxantínov všeobecného vzorca (V)
(V) (kde R2, R3, R4 a R5 majú význam vyššie uvedený) so sirníkom fosforečným alebo s Lawessonovým činidlom (2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4disulfid). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle ako je benzén, toluén, dioxán alebo pyridín, pri teplote od 40 °C do teploty varu rozpúšťadla.
8-fenylxantíny všeobecného vzorca (V) sa pripravia zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(kde R2 a R3 majú význam uvedený vyššie) reakciou s kyselinou chlórsulfónovou (výhodne v nadbytku), výhodne v atmosfére dusíka pri teplote od -5 °C do 10 °C, kde ako rozpúšťadlo pôsobí použitá kyselina chlórsulfónová. Uvedeným spôsobom sa pripraví sulfonylchlorid všeobecného vzorca (VII)
Ο ο
R so2ci (VII) kde R2 a R3 majú význam uvedený vyššie, ktorý ďalšou reakciou so zodpovedajúcim amínom (VIII)
kde R4 a R5 majú vyššie uvedený význam, poskytuje 8-fenylxantínový derivát všeobecného vzorca (VI). Reakcia sa uskutoční v organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom organickom rozpúšťadle ako je dioxán, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, pri teplote od 10 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla, v prítomnosti organickej bázy, výhodne amínovej bázy ako je trietylamín.
Deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónov všeobecného vzorca (l) je tiež možné pripraviť spôsobom podľa ďalšieho aspektu vynálezu zo zodpovedajúceho fenylxantínu všeobecného vzorca (IX)
(IX) (kde R1, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam) reakciou s kyselinou chlórsulfónovou (výhodne v nadbytku), výhodne v atmosfére dusíka pri teplote od - 5 °C do 10 °C, kde rozpúšťadlom je rovnaká kyselina chlórsulfónová. Uvedeným spôsobom sa pripraví sulfonylchlorid všeobecného vzorca (X)
(X) kde R1, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie, ktorý ďalšou reakciou so zodpovedajúcim amínom (VIII)
HN
R' (VIII) kde R4 a R5 majú vyššie uvedený význam, poskytujme derivát 8-fenyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu všeobecného vzorca (I). Reakcia sa uskutoční v organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom organickom rozpúšťadle ako je dioxán, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, pri teplote od 10 °C do 40 °C v prítomnosti organickej bázy, výhodne amínovej bázy ako je trietylamín. Získaný derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu sa potom izoluje spôsobmi v odbore známymi.
Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) je možné pripraviť reakciou zodpovedajúceho hydrazinopurínového derivátu všeobecného vzorca (XI)
(kde R2 a R3 majú vyššie uvedený význam) a zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
R1-CO2H (Hl) (kde R1 má vyššie uvedený význam) alebo jej reaktívneho medziproduktu. Výhodné reaktívne deriváty karboxylovej kyseliny (III) zahŕňajú halogenid kyseliny, jej ortoester alebo anhydrid. Reakciu je možné uskutočniť v rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je Ν,Ν-dimetylformamid, dioxán, acetón alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti organickej bázy, výhodne amínovej bázy ako je trietylamín a pri teplote od 15 °C do 40 °C. Reakciu je tiež možné uskutočniť v neprítomnosti rozpúšťadla, kedy sa použije nadbytok karboxylovej kyseliny (III) alebo reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny (III) a zmes sa zahrieva pri teplote od 40 °C do teploty varu zmesi.
Hydrazinopuríny všeobecného vzorca (XI) sa pripravia reakciou 6~tioxopurínov všeobecného vzorca (XII)
(kde R2 a R3 majú vyššie uvedený význam) hydrazínom hydrátom pri teplote od 80 °C do 150 °C.
6-tioxopuríny všeobecného vzorca (XII) sa pripravia reakciou 8-fenylxantínov všeobecného vzorca (VI)
(kde R2 a R3 majú vyššie uvedený význam) so sirníkom fosforečným alebo s Lawessonovým činidlom (2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditiä-2,4-difosfetán-2,4disulfid). Reakcia sa výhodne uskutoční v rozpúšťadle ako je benzén, toluén, dioxán alebo pyridín, pri teplote od 40 °C do teploty varu rozpúšťadla.
8-fenylxantíny všeobecného vzorca (VI) je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcich 5,6-diaminouracilov a zodpovedajúcich derivátov kyseliny salicylovej spôsobmi v odbore známymi, ako napríklad podľa práce autorov Hamilton
H. W. a sp., J. Med. Chem., 1985, 28, 1071 - 1079 a prác v nej citovaných.
Deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purí η-5-όη u všeobecného vzorca (I) je možné previesť všeobecne známymi spôsobmi na farmaceutický prijateľné soli, výhodne adičné soli s kyselinami, spracovaním s organickými alebo anorganickými kyselinami ako je kyselina fumárová, vínna, jantárová alebo chlorovodíková. Tiež deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyslú skupinu je možné previesť na ich farmakologicky prijateľné soli reakciou s hydroxidom alkalického kovu ako sú hydroxid sodný alebo draselný alebo s organickou bázou. Adičné soli s kyselinami alebo s bázami je možné previesť substitučnou reakciou s vhodnými farmaceutický prijateľnými protiiónmi za použitia spôsobov v odbore všeobecne známych.
Fosfodiesteráza špecifická k cyklickému GMP (PDE-5) bola izolovaná z lyzátov ľudských trombocytov chromatografiou na meničoch iónov s použitím kolóny Mono-Q. Aktivita enzýmu sa stanoví s použitím 0,25 mM [3H]-cyklického GMP ako substrátu. Prečistenie enzýmu a vyhodnotenie inhibičnej aktivity voči PDE5 zlúčenín podľa vynálezu bolo uskutočnené v zásade spôsobom opísaným v práci autorov Griswood a sp., Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 985 - 991. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Príklad | IC50 (nM) |
| 4 | 11 |
| 6 | 13 |
| 17 | 1.5 |
| 18 | 14 |
| 22 | , 3·7 |
| 27 | 4 |
| 43 | 4 |
| 86 | 1,4 |
| 89 | 0,51 |
| Príklad | IC50 (nM) |
| 91 | 0,97 |
| 93 | 0,85 |
| 101 | 0,54 |
| 105 | 0,34 |
| 108 | 1,6 |
| 138 | 0,84 |
Ako je zrejmé z tabuľky 1, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú účinné inhibítory fosfodiesterázy špecifickej pre cyklický GMP (PDE-5). Výhodné deriváty 8fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ónu podľa vynálezu majú hodnotu IC50 na inhibíciu PDE-5 (pri stanovení vyššie opísaným spôsobom) menšiu ako 30 nM, výhodne menšiu 20 nm a najvýhodnejšie zlúčeniny majú túto hodnotu menšiu ako 15 nM. Deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ónu podľa vynálezu sú vhodné na liečbu stabilnej, nestabilnej a variantnej angíny, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, kongestívneho srdcového zlyhania, zlyhania obličiek, aterosklerózy, stavov so zníženou funkciou krvných ciev, porúch funkcie periférnych ciev, vaskulárnych chorôb (napr. Raynaudovho syndrómu), mŕtvice, bronchitídy, chronickej astmy, alergickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, erektilnej dysfunkcie mužov, sexuálnej dysfunkcie žien a chorôb charakterizovaných poruchami črevnej motiliťy napr. syndrómu dráždivého tračníku.
Na základe vyššie uvedených zistení je možné deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceutické kompozície obsahujúce, danú zlúčeninu a/alebo jej soli, použiť v spôsobe liečby ľudského organizmu, kde uvedený spôsob zahŕňa podávanie derivátu 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli pacientovi, ktorého je potrebné liečiť.
Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako účinnú zložku najmenej jeden derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v spojení s farmaceutický prijateľnou prísadou ako je nosič alebo riedilo. Obsah účinnej zložky môže byť v rozmedzí 0,001 % až 99 % hmotnostných, výhodne je 0,01 % až 90 % hmotnostných vzhľadom na hmotnosť kompozície v závislosti od podstaty prípravku a od toho, či sa pred aplikáciou uskutočňuje ďalšie riedenie. Výhodne sú uvedené kompozície vo forme prípravkov vhodných na orálne, topické, nazálne, rektálne, perkutánne alebo injekčné podávanie.
Farmaceutický prijateľné prísady, ktoré sa miešajú s účinnou zlúčeninou alebo s farmaceutický prijateľnými soľami účinnej zlúčeniny na získanie kompozícii podľa vynálezu, sú v odbore všeobecné známe a druhy konkrétne použitých prísad závisia medzi iným od zamýšľaného spôsobu podávania týchto prísad.
Kompozície podľa vynálezu sú výhodne vo forme vhodnej na injekčné podanie a na perorálne podanie. Na orálne podanie môže byť kompozícia podľa vynálezu vo forme tabliet, tabliet s predĺženým účinkom, sublingválnych tabliet, toboliek alebo vo forme tekutých prípravkov, ako sú zmesi, tinktúry, sirupy alebo suspenzie, obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu; uvedené prípravky je možné pripraviť spôsobmi v odbore všeobecne známymi.
Riedidlá, ktoré je možné použiť na prípravu kompozícií podľa vynálezu zahŕňajú tekuté a tuhé riedidlá, ktoré sú kompatibilné s účinnou zložkou a súčasne s farbivami a prostriedkami na korekciu chute, vône, ktoré sa používajú v prípade potreby. Tablety alebo tobolky vhodne obsahujú medzi 2 a 500 mg účinnej zložky alebo ekvivalentné množstvo ich solí.
Tekuté kompozície vhodné na orálne podávanie môžu byť vo forme roztokov alebo suspenzií. Roztoky môžu byť vodné roztoky obsahujúce rozpustnú soľ alebo iný derivát účinnej zlúčeniny v spojení napríklad so sacharózou a tvoriace tak sirup., Suspenzie 'môžu obsahovať nerozpustenú účinnú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v spojení s vodou a suspenzným prostriedkom alebo prostriedkom na korekciu chuti a vône.
Kompozície na parenterálne injekčné podanie je možné pripraviť z rozpustných solí, ktoré môžu byť alebo nemusia byť v lyofilizovanom stave, a ktoré je možné rozpustiť v apyrogénnom vodnom médiu alebo v inej vhodnej tekutine na parenterálne injekčné podanie.
Účinné dávky sú zvyčajne v rozmedzí 10 - 600 mg účinnej zložky denne. Denná dávka môže byť podaná raz denne alebo je možné ju podať vo viacerých denných podaniach, výhodne v rozmedzí 1 až 4 podania.
Prípravu zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov potrebných na ich prípravu znázorňujú nasledujúce príklady (zahrňujúce aj príklady príprav 1 - 37), ktoré však žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu.
Spektrá 1H nukleárnej magnetickej rezonancie boli zmerané na spektrometri Varian Gemini 300. Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (m/z) boli zmerané na spektrometri Micromass ZMD s použitím ionizácie ESI. Teploty topenia boli zmerané na prístroji Perkin Elmer DSC-7. Chromatografia bola uskutočňovaná na prístroji Waters 2970 s použitím kolóny Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,3 μίτι). Ako mobilná fáza bola použitá zmes rozpúšťadiel (A) obsahujúcich kyselinu mravčiu (0,4 ml), amoniak (0,1 ml), metanol (500 ml) a acetonitril (500 ml) a zmes (B) obsahujúca kyselinu mravčiu (0,46 ml), amoniak (0,115 ml) a vodu (1 000 ml): s priebehom najskôr 0 % až 94 % B počas 20 minút a potom 4 minúty s obsahom 95 % B. Opätovné ustaľovanie rovnováhy medzi dvoma nástrekmi prebiehalo 5 minút. Prietoková rýchlosť bola 0,4 ml/min. Nastrekovaný objem 5 μΙ. Detekcia bola uskutočnená detektorom s diódovým polom s vyhodnotením pri 210 nm.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady príprav
Príprava 1 ,
8-(2-etoxyfenyl)-6-etyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]'purín-5-ón
a) K miešanému roztoku 5,6-diamino-1-etyl-1H-pyrimidín-2,4-diónu (10,4 g, 61 mmol) a trietylamínu (9,8 ml, 65 mmol) v dimetýlformamide (250 ml) sa pridá po kvapkách roztok 2-etoxybenzoylchloridu (12,0 g, 65 mmol) v dimetýlformamide (10 ml). Získaná zmes s mieša 20 hodín pri izbovej teplote a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (1 mol/l, 98 ml, 98 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 6 hodín. Získaný roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou (1 mol/l), zrazenina sa oddelí a vysuší sa s pomocou odsávania a získa sa tak vo forme béžovo sfarbenej tuhej hmoty 8-(2-etoxyfenyl)-3etyl-3,7-dihydro-purín-2,6-dión (7,0 g, 72 %).
b) K miešanej suspenzii zlúčeniny pripravenej vo vyššie uvedenom stupni (7,0 g, 23,3 mmol) v pyridíne (115 ml) sa pridá sirník fosforečný (5,5 g, 12,4 mmol), získaná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/l, 100 ml), zrazenina sa odfiltruje a vysušením vo vákuu sa získa 8-(2-etoxyfenyl)-3-etyl-6merkapto-3,7-dihydropurín-2-ón (6,9 g, 95 %) vo forme svetlohnedej tuhej hmoty.
c) Miešaná zmes zlúčeniny pripravenej vyššie (6,9 g, 21,8 mmol) a hydrazínu monohydrátu (100 ml) sa zahrieva 3 hodiny pri 130 °C. Získaná zmes sa ochladí, zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou a etanolom a vysušením vo vákuu sa získa vo forme špinavo bielej tuhej hmoty (6,6 g, 97 %) 8-(2-etoxyfenyl)-3-etyl-6hydrazino-3,7-dihydropurín-2-ón.
d) Miešaná zmes zlúčeniny pripravenej vyššie (6,6 g, 21,0 mmol) a kyseliny mravčej (110 ml) sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Získaný roztok sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, potom sa organická fáza oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO4) a odparením za zníženého tlaku sa vo forme špinavo bieleho tuhého produktu (5,4 g, 79 %) získa titulná zlúčenina.
d (DMSO-d6): 1,38 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,27 (4H, m), 7,08 (1H, t), 7,21 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,97 (1H, d), 9,21 (1H, s).
Príprava 2
4-etoxy-3-(6-etyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)benzénsulfonylchlorid
K čistej, ľadom chladenej kyseline chlórsulfónovej (16 ml) sa pridá po častiach titulná zlúčenina podľa prípravy 1 (5,4 g, 16,6 mmol) a získaná zmes sa mieša pri 0 °C 30 minút a potom cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes opatrne vleje do ľadovej vody a zrazenina sa odfiltruje a vysušením pri zníženom tlaku sa vo forme bieleho tuhého produktu (6,4 g, 91 %) získa titulná zlúčenina.
d (DMSO-de): 1,42 (6H, m), 4,33 (2H, q), 4,42 (2H, q), 7,23 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,39(1 H, s), 9,59 (1H, s).
Príprava 3
6-etyl-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 51 %) z 5,6-diamino-1-etyl-1H-pyrimidin-2,4-diónu a 2propoxybenzoylchloridu.
d (DMSO-d6): 1,15 (t, 3H), 1,51 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,44 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,40 (bs, 1H).
Príprava 4
3-(6-etyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 74 %) z produktu pripraveného podľa prípravy 3.
d (DMSO-d6): 0,95 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 4,33 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1 H), 8,28 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 14,4 (bs, 1H).
Príprava 5
8-(2-butoxyfenyl)-6-etyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave ' 1 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 70 %) z 5,6-diamino-1 -etyl-1 H-pyrimidín-2,4-diónu a 2butoxybenzoylchloridu.
d (DMSO-de): 1,05 (t, 3H), 1,51 (m, 5H), 1,95 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,45 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,55 (bb, 1H).
Príprava 6
4-butoxy-4-(6-etyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8yl)benzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 42 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 5.
d (DMSO-d6): 0,95 (t, 3H), 1,40 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 4,32 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 13,0 (bs, 1H).
Príprava 7
8-(2-etoxyfenyl)-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 28 %) z 5,6-diamino-1-propyl-1H-pyrimidín-2,4-diónu a 2-etoxybenzoylchloridu.
ď (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 1,41 (3H,'t), 1,83 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,28 (2H, q), 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,46 (1H, t), 7,93 (1H, d), 9,21 (1 H. s).
Príprava 8
4-etoxy-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazoloT[3,4-i]purín-8yl)benzénsulfonylchlorid.
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 73 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 7.
d (DMSO-d6): 0,99 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,89 (2H, m), 4,22 (2H, t), 4,32 (2H, q), 7,19 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,33 (1H, s).
Príprava 9
8-(2-propoxyfenyl)-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (v celkovom výťažku 21 %) z 5,6-diamino-1-propyl-1H-pyrimidín2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu.
d (DMSO-ds): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,83 (4H, m), 4,17 (4H, t), 7,10 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,96 (1 H, d), 9,22 (1H, s).
Príprava 10
3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 100 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 9.
d (DMSO-de): 0,98 (6H, m), 1,88 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,23 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,30(1 H, s), 9,50 (1H, s).
Príprava 11
6-butyl-8-(2-etoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme špinavo bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 49 %) z 5,6-diamino-1-butyl-1H-pyrimidín-2,4-diónu a 2-etoxybenzoylchloridu.
d (CDCb): 1,02 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,63 (3H, t), 1,88 (2H, m), 4,39 (4H, m), 7,07 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,42 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,93 (1 H, s), 11,37 (1 H, bs).
Príprava 12
3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-etoxybenzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 90 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 11.
d (CDCI3): 0,96 (3H, t), 1,42 (5H, m), 1,82 (2H, m), 4,28 (2H, t), 4,39 (2H, q), 7,20 (1 H, d), 7,72 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,43 (1H, s).
Príprava 13
6-butyl-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (v celkovom výťažku 41 %) z 5,6-diamino-1-butyl-1H-pyrimidín-2,4diónu a 2-propoxybenzoylchloridu.
d (CDCb): 1,03 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,50 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,39 (2H, t), 7,12 (2H, m), 7,43 (1 H, t), 8,40 (1H, d), 8,95 (1H, s), 11,36 (1H, m).
Príprava 14
3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 86 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 13.
d (CDCb): 1,05 (6H, m), 1,50 (2H, m), 1,95 (4H, m), 4,40 (4H, m), 7,73 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,82 (1 H, s), 9,05 (1H, s).
Príprava 15
8-(2-butoxyfenyl)-6-butyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (v celkovom výťažku 22 %) z 5,6-diamino-1-butyl-1 H-pyrimidín-2,4diónu a 2-butoxybenzoylchloridu.
d (CDCI3): 1,02 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,95 (4H, m), 4,35 (4H, m), 7,10 (2H, m), 7,42 (1H, m), 8,40 (1H, d), 8,95 (1H, s), 11,43 (1H, bs).
Príprava 16
4-butoxy-3-(6-butyl-5-oxo-6,9-diľiydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)benzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 77 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 15.
d (CDCI3): 1,03 (6H, m), 1,52 (4H, m), 1,95 (4H, m), 4,41 (4H, m), 7,25 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,95 (1H, s), 9,03 (1H, s), 11,94 (1H, bs).
Príprava 17
3-metyl-8-(2-propoxyfenyl)-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Zmes 8-(2-propoxyfenyl)-3-propyl-6-hydrazino-3,7-dihydropurín-2-ónu (1,0 g, 2,9 mmol, viď príprava 9) a trietyl-ortoacetátu (10 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku 2 hodiny. Vzniknutá zmes sa ochladí, zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a etanolom, a vysušením vo vákuu sa vo forme špinavo bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (0,82 g, 77 %).
d (DMSO-ds): 0,92 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,77 (3H, s), 4,24 (4H, m), 7,08 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,92 (1H, d).
Príprava 18
3-(3-metyl-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 88 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 17.
d (CDCb): 1,10 (4H, m), 1,96 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,96 (3H, s), 4,32 (2H, t), 4,48 (2H, t), 7,28 (1H, d), 8,09 (1H, d), 9,07 (1H, s), 11,8 (1H, bs).
Príprava 19
6-hydrazino-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-3-propyl-3,7dihydropurín-2-ón
a) K miešanej suspenzii 8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu (1,5 g, 23,3 mmol) v pyridíne (15 ml) sa po častiach pridá sirník fosforečný (0,7 g, 3,1 mmol) a získaná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa odparením pri zníženom tlaku získa surový 8(2-propoxyfenyl)-3-propyl-6-merkapto-3,7-dihydropurín-2-ón (1,38 g), ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
d (DMSO-d6): 0,89 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,75 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,97 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,16 (1H, s), 12,34 (1H, bs), 12,67 (1H, bs).
b) Miešaná zmes zlúčeniny pripravenej vo vyššie uvedenom stupni (1,38 g) a hydrazinu monohydrátu (15 ml) sa zahrieva 3 hodiny pri 130 °C. Získaná zmes sa ochladí a zrazenina sa oddelí filtráciou a premyje sa vodou a etanolom, a následným vysušením vo vákuu sa získa vo forme špinavo bieleho tuhého produktu (1,08 g, 70 % celkový výťažok) 6-hydrazino-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3propyl-3,7-dihydropurín-2-ón (1,08 g, 70 % celkový výťažok).
d (DMSO-dg): 0,89 (3H, t), 1,04 (3H, m), 1,70 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,96 (2H, m), 4,28 (2H, m), 7,51 (1 H, d), 7,81 (1H, d), 8,51 (1H, s).
Príprava 20
6-hyrazino-8-[5-(piperazín-1-suífonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-1,3,6,7tetrahydropurín-2-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 19 z 8-[5-(piperazín-1-sulfonyl)-2propoxyfenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (10 % celkový výťažok).
d (DMSO-d6): 0,89 (3H, t), 1,06 (3H, m), 1,72 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,71 (4H, m), 2,82 (4H, m), 3,96 (2H, m), 4,28 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,52 (1H, s).
Príprava 21
6-hydrazino-8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-1,3,6,7tetrahydropurín-2-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným pre prípravu 19 z 8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu vo forme špinavo bieleho tuhého produktu (91 % celkový výťažok).
d (DMSO-de): 0,89 (3H, t), 1,04 (3H, m), 1,72 (4H, m), 1,92 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,4 - 2,6 (6H, m), 3,38 (4H, m), 3,98 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,86 (1H, d), 858 (1H, s).
Príprava 22
6-hydrazino-8-[5-(morfoIín-4-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-1,3,6,7tetrahydropurín-2-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 19 z 8-[5-(morfolín-4-sulfonyl)-2propoxyfenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (16 % celkový výťažok).
d (DMSO-de): 0,88 (3H, t), 1,03 (3H, m), 1,75 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,92 (4H, m), 3,64 (4H, m), 3,96 (2H, m), 4,25 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,51 (1H, s)·
Príprava 23
8-[2-butoxy-5-(6-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-hydrazino-3-propyl-3,7dihydropurín-2-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 19 z 8-[2-butoxy-5-(4metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (71 % výťažok).
d (DMSO-de): 0,92 (6H, m), 1,52 (2H, m), 1,89 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,99 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,48 (1H, d), 8,17 (1H, s).
Príprava 24
8-[2-butoxy-5-morfolín-4-sulfonyl)fenyl]-6-hydrazino-3-propyl-3,7-dihydropurín-2-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 19 z 8-[2-butoxy-5-(morfolín-4sulfonyl)fenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (30 % celkový výťažok).
d (DMSO-de): 0,92 (6H, m), 1,46 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,86 (4H, m), 3,60 (4H, m), 3,94 (2H, t), 4,32 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,49 (1 H,
s).
Príprava 25
8-(2-propoxyfenyl)-6-pyridín-2-ylmetyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 1 z 5,6-diamino-1-pyridín-2ylmetyl-1H-pyrimidín-2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (19 % celkový výťažok).
Príprava 26
3-(5-oxo-6-pyridín-2-ylmetyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 2 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 25 vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).
Príprava 27
6-butyl-8-(2-propoxyfenyl)-3-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 1 z 5,6-diamino-1-butyl-1Hpyrimidín-2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu s tým, že v poslednom stupni sa namiesto kyseliny mravčej použije trimetyl-ortobutyrát. Získa sa vo forme bieleho tuhého produktu (28 % celkový výťažok).
Príprava 29
6-izobutyl-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[2,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Príprava 28
3-(6-butyl-5-oxo-3-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 2 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 27 vo forme bieleho tuhého produktu (86 %).
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 1 z 5,6-diamino-1-izobutyl-1Hpyrimidín-2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu vo forme bieleho tuhého produktu (21 % celkový výťažok).
δ (DMSO-d6): 0,93 (9H, m), 1,80 (2H, m), 2,36 (1 H, m), 4,02 (2H, d), 4,12 (2H, t), 7,09 (1 H, t), 7,18 (1H, d), 7,44 (1 H, t), 7,92 (1 H, d), 9,20 (1 H, s).
Príprava 30
3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonyichlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 2 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 29 vo forme bieleho tuhého produktu (62 %).
δ (DMSO-d6): 1,01 (9H, m), 1,85 (2H, m), 2,36 (1 H, m), 4,06 (2H, d), 4,19 (2H, t), 7,18 (1 H, d), 7,66 (1H, d), 8,18 (1 H, s), 9,27 (H, s).
Príprava 31
6-pentyl-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným pre prípravu 1 z 5,6-diamino-1-pentyl-1Hpyrimidín-2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu vo forme bieleho tuhého produktu (19 % celkový výťažok).
δ (DMSO-ds): 0.83 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,82 (4H, m), 4,15 (4H, m), 7,06 (1 H, t), 7,19 (1H, d), 7,42 (1H, t), 7,91 (1H, d), 9,19 (1 H, s).
Príprava 32
3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným pre prípravu 2 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 31 vo forme bieleho tuhého produktu (55 %).
δ (DMSO-de): 0,88 (3H, m), 0,98 (3H, t), 1,38 (4H, m), 1,82 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,20 (1H, d), 7,68 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,38 (1H, s).
Príprava 33
6-(2-metoxyetyl)-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 1 z 5,6-diamino-1-(2-metoxyetyl)1H-pyrimidín-2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu vo forme bieleho tuhého produktu (65 % celový výťažok).
Príprava 34
3-[6-(2-metoxyetyl)-5-oxo-6-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-li]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid
Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 2 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 33 vo forme bieleho tuhého produktu (95 %).
Príprava 35
Azetidín-3-ylmetyldimetylamín-dihydrochlorid
a) K suspenzii hydridu litno-hlinitého (4,0 g, 105 mmol) v tetrahydrofuráne sa v atmosfére dusíka pomaly pridá roztok 1-(1,1-difenylmetyl)azetidín-3-karbonitrilu (7,8 g, 31,4 mmol) v tetrahydrofuráne a získaná zmes sa mieša pri teplote spätného toku jednu hodinu. Za chladenia sa zmes spracuje po kvapkách pridávanou vodou (4 ml), s vodným hydroxidom sodným (4 ml, 4 mol/l) a vodou (12 ml) a potom sa prefiltruje. Zahustením filtrátu pri zníženom tlaku sa vo forme bieleho tuhého produktu získa 3-(aminomety!)-1-(1,1-difenylmetyl)azetidín (5,2 g, 73 %).
b) Zmes 3-(aminometyl)-1-(1,1-difenylmetyl)azetidínu (10,9 g, 43 mmol), formaldehydu (21,8 ml) a kyseliny mravčej (21,8 ml) sa mieša jednu hodinu pri teplote spätného toku a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa zmieša s ľadom, zalkalizuje sa vodným hydroxidom sodným (2 mol/l) a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou, soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a odparením pri zníženom tlaku sa vo forme oleja získa [1-(1,1difenylmetyl)azetidín-3-ylmetyl]dimetylamín (10,4 g, 86 %).
δ (CDCb): 2,16 (6H, s), 2,44 (2H, d), 2,6 - 2,8 (4H, m), 3,38 (2H, t), 4,32 (1H, s), 7,1-7,3 (1H, m).
c) K zmesi [1-(1,1-difenylmetyl)azetidín-3-ylmetyl]-dimetylamínu (9,9 g, 35 mmol) v metanole (150 ml) sa pridáva chlorovodík v metanole až do dosiahnutia hodnoty pH = 4. Potom sa pridá hydroxid paladnatý (1,5 g, 20 %) a získaná zmes sa hydrogenizuje pri izbovej teplote 50 psi (344,7 kPa) 4 dni. Zmes sa potom filtruje cez Celit a odparením filtrátu pri zníženom tlaku sa získa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina.
δ (DMSO-d6): 2,72 (6H, s), 3,2 - 4,1 (8H, m).
Príprava 36 (1S,4S)-2-(2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etanol-dihydrochlorid
a) Zmes terc-butylesteru (1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-karboxylovej kyseliny (0,5 g, 2,52 mmol), 2-(2-brómetoxy)tetrahydropyránu (0,42 ml, 2,77 mmol) a uhličitanu draselného (1,2 g, 8,82 mmol) v 4-metylpentán-2-ónu sa mieša cez noc pri teplote spätného toku. Vzniknutá zmes sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a odparením pri zníženom tlaku sa získa terc-butylester 5-[2(tetrahydropyrán-2-yl-oxy)etyl]-2,5-diazabicyklo-[2.2.1]heptán-2-karboxylovej kyseliny vo forme oleja (0,80 g, kvantitatívny výťažok).
b) Zmes terc-butylesteru 5-[2-(tetrahydropyrán-2-yl-oxy)etyl]-2,5diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-karboxylovej kyseliny (0,80 g, 2,4 mmol) a vodnej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml, 2 mol/l) v etanolu (10 ml) sa mieša jednu hodinu pri teplote spätného toku a odparením pri zníženom tlaku sa získa surový (1S,4S)-2(2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptyl)etanol-dihydrochlorid (0,51 g), vo forme tmavého oleja, ktorý sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
Príprava 37
2-metyl-2-piperazín-1 -ylpropán-1 -ol
a) Zmes benzylesteru piperazín-1-karboxylovej kyseliny (8,8 g, 40 mmol), etylesteru 2-bróm-2-metylpropiónovej kyseliny a uhličitanu draselného sa mieša 24 h pri 150 °C. Získaná zmes sa pri chladení rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a odparením pri zníženom tlaku sa vo forme oleja získa benzylester 4-(1-etoxykarbonyl-1metyletyl)piperazín-1-karboxylovej kyseliny 10,2 g, 77 %).
b) K suspenzii hydridu lítno-hlinitého (0,3 g, 105 mmol) v tetrahydrofuráne sa v atmosfére dusíka pri -15 °C pomaly pridá roztok benzylesteru 4-(1-etoxykarbonyl-1metyletyl)piperazín-1-karboxylovej kyseliny (3,5 g, 10,5 mmol) v 10 ml suchého éteru a zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C. Potom sa za ochladenia zmes spracuje po kvapkách pridávanou vodou (0,3 ml), vodným roztokom hydroxidu sodného (0,3 ml, 4 mol/l) a vody (0,9 ml) a prefiltruje sa. Filtrát sa zahusti pri zníženom tlaku a získa sa tak vo forme bieleho tuhého produktu benzylester 4-(2-hydroxy-1,1dimetyletyl)piperazín-1-karboxylovej kyseliny (1,2 g, 41 %).
c) Zmes benzylesteru 4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)-piperazín-1-karboxylovej kyseliny (3,0 g, 10,3 mmol) v metanole (70 ml) a paládia na aktívnom uhlí (0,5 g, 10 %) sa hydrogenuje pri izbovej teplote a tlaku 40 psi (275,8 kPa) cez noc. Zmes sa prefiltruje cez Celit a zahustením filtrátu pri zníženom tlaku sa získa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (1,55 g, 98 %).
δ (DMSO-d6): 0,92 (6H, s), 2,52 (4H, m), 2,75 (4H, m), 3,23 (2H, s), 4,8 (2H, bs).
Príklady
Tabuľka 2
Príklad č. R1 R2 R3 NR4R5 _’_·__1_
| 1 | H | Et | Et | O |
| 2 | K | Et | Et | 0H N---1 |
| 3 | K | Et | Pr | |
| 4 | H. · | Et | Pr | |
| 5 | n | Et | ?r | Ο^0Η |
| 6 i | H | Et | 3 u | n-CH’ |
| 7 1 | Ľ λ * | Et | r.3u | OH N'^/X'0H |
| 8 | Η | Et | nBu | • r- n^oh |
| 9 | Η | Et | nBu | O NH— |
| 10 | Η | Et | n.3u | rXV'N'^X/0's/^'OH O |
| 11 | η | Pr | Et | r? Nx_> |
| 12 | Η | Pr | Et | |
| 13 | Η | Pr | Et | r-»—0 —j |
| 14 | Κ | Pr | Pr | f^NH O |
| 15 | κ | Pr | Pr | o Ν·^> |
| • 16 | K | ,1 Pr | Pr | |
| 17 | Η | Pr | Pr | „XJ |
| 18 | Η | Pr | Pr | O'CHl |
| 19 | Κ | Pr | Pr | cr |
| 20 | Η | Pr | Pr | OH C N—-^OH |
| 21 | Ε | Pr | Pr | • ^CHO r n . |
| 22 | Η | Pr | Pr | <-N'CH3 o |
| 23 | Η | Pr | Pr | rp |
| 24 | K | Pr | Pr | C | yCONH, |
| 25 | E | Pr | Pr | c | ^conh2 |
| 25 | E | Pr | Pr | NH''' | < o |
| 27 | E | Pr | Pr | ||
| 28 | H | Pr | Pr | N’rľ'' | G° |
| 29 | Pr | Pr | G° | ||
| 30 | E | Pr | Pr | O \ | |
| 31 | E | Pr | n3u | o |
| 32 | Η | Pr | nBu | O |
| 33 | Η | nBu | Et | N-CH3 O |
| 34 | Η | nBu | Et | (''T'-0H |
| 35 | Ľ k · | nBu | Pr | nh^N(CH3)2 |
| 36 | rľ | n3u | Pr | |
| 37 | Η | n3u | Pr | O'' |
| 33 | K | n3u | Pr | a |
| 39 | u | nBu | Pr | OH N'—'^OH |
| 40 | Η | nBu | Pr | O |
| 41 | Η | nBu | Pr | rr |
| 42 | Η | n3u | Pr | NH |
| •43 | κ | n3u | Pr | O |
| 4 4 | Ε | r.3u | Pr | H NH |
| 45 | Ε | n3u | Pr | G° |
| 4ο | Ε | nBu | Pr | G° N 1 CH, |
| 47 | Κ | nBu | Pr | |/*'N''~S--'O'~'^OH G |
| 48 | K | nBu | nBu | O |
| 49 | K | n3u | nBu | |
| 50 | H | 4-pvridyl- methvl | Pr | O |
| 51 | Me | Pr | Pr | N(CH3), |
| 52 | Me | Pr | Pr | |
| 53 | Me | Pr | Pr | °H |
| 54 | Pr | r.3u | Pr | r'N-’ O |
| 55 | Pr | r. 3 u | Pr | ry^0B |
| 56 | Pr | nBu | Pr | ý tí ^ OH |
| 57 | Bn | Pr | Pr | <-N'CH= o |
| 58 | H | iEu | Pr | o |
| 59 | K | iou | Fr | ^N'CH3 O |
| 60 | H | i5u | Pr | G° /N. J |
| 61 | K | i 3j« | Pr | ^0 |
| 62 | H | i3u | Pr | rr Nx> |
| 63 | H | i3u | Pr . |
| 64 | Η | iBu | Pr | Q O x |
| 65 | Η | iBu | Pr | NH— |
| 66 | Η | iBu | Pr | x\^N(CH,)2 NH 32 |
| .67 | Η | iBu | Pr | G° |
| 68 | Κ | iBu | Pr | O N 1 CH, |
| 69 | U X . | n-Pn | Pr | ' r^N-CH3 |
| 70 | u | n-?n | Pr | <-N'CH3 N s_) |
| 71 | Η | n-Pn | Pr | ^0 NH |
I
| 72 | Η | η-Ρη | Pr | |
| 73 | Η | n-Pr. | Pr | rp |
| 74 | Κ | η-Ρη | Pr |
I_I
| 75 | Η | η-Ρη | Pr | α0Η |
| 76 | w | η-Ρη | Pr | |
| 77 | Η | η-?η | Pr | nh^N(CH3): |
| 78 | K | η-Ρη | Pr |
| 79 | Η | nPr | Et | 1 /r~\ N NH <_/ |
| 80 | Η | nPr | nPr | nh2 |
| 81 | Η | n? r | n?r | |
| 82 | Ε | p. O ľ* | n?r | hn—N(CH^ |
| 83 | Ε | n?r | nPr | >k H |
| 84 | Η | n?r | n? r | <^NH O ' |
| 85 | Κ | n?r | n?r | N NH \__/ |
| 86 | Κ | n? r | nPr . | N\ \l H |
| 87 | Η | nPr | nPr | !<2>-N(CH3)3 |
| 88 | Η | nPr | nPr | |
| 89 | Η | n?r | nPr | x H |
| 90 | 4· | n?r | nPr | f/ /N~~\ |
| 91 | Η | n?r | nPr | N0—\ N(CH3)2 |
| 92 | Η | n?r | n?r | HN— |
| 93 | w | n? r | r.Pr | / \ N NH |
| 94 | Π | nPr | n?r | / \ N^_/N H |
| 95 | Η | nPr | nPr | /-CH3 N N(CH3)2 |
| 96 | K | nPr | nPr | f/ /N^\ |
| 97 | K | nPr | n?r | /V) _^N — |
| 98 | H | ľlP — | nPr | /—\ |
| 99 | E | n?r | n?r | r< N N — |
| 100 | K | r.Pr | . n?r | r? A/ HN |
| 101 | E | n?r | nPr | |
| 102 | μ | n?r | nPr | N'-^n'^ch H |
| 103 | Η | • nPr | nPr | o | |
| 104 | Η | nPr | nPr | r~\ N N“ | OCHj |
| 105 | Ε | nPr | n?r | ΛΎ o | .^CH |
| 106 | Η | nPr | n?r | l/ | < OH |
| 107 | Ε | nPr | n?z | ·-υ | |
| 103 | Ε | n?r | n?r | l/ /N | A/ \—OH |
| 109 | Ε | nPr | nPr | N | N— cf3 |
| 110 | Η | nPr | nPr | 0 |
| 111 | -- ... H | nPr | nPr | ^CH, —CH> |
| 112 | H | nPr | nPr | CH, |
| 113 | K | n?r | n?r | ^CH, x-v.N-.CH, νη'/)><Λ-χ ’ |
| 114 | E | nPr | nPr | 1 : Z Z5 1 |
| 115 | E | nPr | nPr | t/ \l—\ OH |
| lis | C | n?r | n | N(CK3)z |
| 117 | E | r.Pr | n?r | NH Λ ' ' NH NH2 |
| 118 | E | n?r | p^O ť- | .OH NH |
| 119 | Η | -— nPr | nPr | N=\ Ä ΝΕΤ Ν |
| 120 | Η | nPr | nPr | n^^N(CH3)2 1 CH, |
| 121 | Η | nPr | n?r | Xi |
| 122 | Κ | nPr | n?r | |
| 123 · | Η | nPr | n?r | Q |
| 124 | Η | n?r | n?r | ÍH, |
| 125 | Η | n?r | n?r | ΟΛ |
| 126 | Η | n?r | n?r | CO CH, |
| 127 | Η | nPr | nPr | X |
| 128 | Η | nPr | nPr | OH ϊΧί CH, |
| 129 | Η | nPr | nPr | N N—\ |
| 130 | Κ | nPr | n?r | /—\ /° N N—\ VJ V, |
| 131 | Η. | n?r | nPr | °YCH3 -NH T) |
| 132 | Η | n3u | n. P r | N^/—OH |
| 133 | Κ | r.3u | nPr | f/ \ih |
| 134 | Κ | nSu | nPr | -CH’ A 1 CH, |
| 135 | Η | • nBu | nPr | O—\ N(CH3)2 |
| 136 | Η | nBu | n?r | OH N/—N '''''' ch3 |
| 137 | Κ | n3u | n?r | /λ/ N N—( \—f '^-OH |
| 133 | U | nBu | nPr | N N— -f '—OH |
| 139 | V | iBu | n?r | S_CK. N OH |
| 140 | Ε | i3u | nPr | -M NH |
| 141 | u | i3u | Π?Σ | |
| 14 2 | u | iBu | nPr | CP^°. |
| w. —t 143 | K | -('CHj)2OCH, | nPr | ||
| N | OH | ||||
| 144 | H | -{CKj)2OCHj | nPr | HN' | Q |
| 145 | H | -(CHj)2OCHj | nPr | í/ N— | OH |
| 14S | H | -(CH.ljOCHj | n?r | H ^2 | |
| 147 | H | n.?n | nPr | OH r-7 N | |
| OH | |||||
| 148 | K 1 í | r.Pn | n?r | Q | x^OH |
| 149 | K | nPn | nPr | or | ^°^CH |
Príklad 1
8-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-etyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón
K zmesi titulnej zlúčeniny podľa prípravy 2 (1,1 g, 2,4 mmol) a trietylamínu (0,4 ml, 2,6 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa po kvapkách pridá roztok 1metylpiperazínu (0,3 ml, 2,6 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) a získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa (MgSO4) a odparí sa pri zníženom tlaku. Získaný surový zvyšok sa spracuje kryštalizáciou z etanolu a získa sa tak vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (1,1 g, 93 %).
T. t. 248 °C, d (DMSO-d6): 1,38 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,25 (2H, m), 4,40 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,24 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,70 (1H, bs).
Príklad 2
8-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-6-etyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purí η-5-όη
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 2 a z 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (88 %).
| l ' ,
T. t. 230 °C, d (DMSO-d6): 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,38 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,40 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,65 (1H, bs).
Príklad 3
6-etyl-8-[2-propoxy-5-(4-pyridylaminosulfonyl)]fenyl-6.9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 2 a z
4-aminopyridínu vo forme bieleho tuhého produktu (46 %).
T. t: 279 °C, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,83 (2H, m), 4,19 (4H, m), 6,94 (2H, bs), 7,38 (1 H, d), 7,84 (1H, d), 8,04 (2H, bs), 8,39 (1 H, s), 9,22 (1 H, s).
Príklad 4
6-etyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 4 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (61 %).
T. t: 117 °C, d (DMSO-de): 1,01 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,38 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,28 (1H. s), 13,27 (1H, bs).
T. t. 217 °C.
Príklad 5
6-etyl-8-{2-propoxy-5-[4-(2-hydroxyetyI)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-6,9-dihydro[1,2,4]ϋΊ3ζοΙο[3,4-ί]ρυΓίη-5-όη
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 4 a z
1-(2-hydroxyetyl)-piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (86 %).
d (DMSO-de): 1,0 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,89 (2H, m), 2,36 (2H, t), 2,50 (2H, m), 2,79 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,22 (2H, t), 4,38 (1H, bs), 7,48 (1H, d), 7,82 (1H, d),
8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,70 (1H, bs).
Príklad 6
6-etyl-8-(2-butoxy-5-[4-(metylpiperazín-1-sulfonyl)-fenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4] triazolo[3,4-i]-purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 6 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (56 %).
T. t. 206 °C.
d (DMSO-d6): 0,94 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,94 (4H, m), 4,31 (4H, m), 7,80 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,71 (1H, bs).
Príklad 7
4-butoxy-3-(6-etyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-N,N-bis-(2hydroxyetyl)benzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 6 a z dietanolamínu vo forme bieleho tuhého produktu (71 %).
T. t. 189 °C.
d (DMSO-d6): 0,94 (3H, m), 1,39 (5H, m), 1,84 (2H, m), 3,23 (4H, m), 3,56 (4H, m), 4,29 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,89 (1H, d), 9,25 (1H, s),
Príklad 8
6-etyl-8-(2-butoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl)-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 6 a z 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (54 %).
T. t. 235 °C.
d (DMSO-d6): 0,93 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,45 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,42 (2H, m), 4,30 (5H, m), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1 H, s), 13,72 (1H, bs).
Príklad 9
4-butoxy-3-(6-etyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 6 a z N-(2-aminoetyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (61 %).
T. t. 158 °C.
d (DMSO-dg): 0,93 (3H, m), 1,41 (5H, m), 1,84 (2H, m), 2,30 (6H, m), 2,90 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,30 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,59 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,37 (1H,d), 9,26 (1H, s).
Príklad 10
8-(2-butoxy-5-{-4-[2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonyl}-fenyl)-6-etyl-6,9-dihydro(1,2,4]ϋΊ3ΖθΙο[3,4-ΐ]ρυπη-5-όη
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 6 a z 1-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (70 %).
T. t. 108 °C, d (DMSO-dg): 0,94 (3H, m), 1,42 (5H, m), 1,83 (2H, m), 2,46 (6H, m), 2,91 (4H, m), 3,36 (6H, m), 4,32 (4H, m), 7,47 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,22 (1H, d), 9,27 (1H, s).
Príklad 11
8-{2-etoxy-5-[4-morfolín-1-sulfonyl]fenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 8 a z morfolínu vó forme bieleho tuhého produktu (37 %).
T. t 265 °C d (DMSO-dg): 0,95 (3H, t), 1,45 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,90 (4H, m), 3,65 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,40 (2H, c), 7,45 (1 H, d), 7,80 (1 H, d), 8,22 (1 H, s), 9,25 (1 H, s), 13,7 (1H, bs).
Príklad 12
8-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 8 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (68 %).
T. t. 252 °C.
d (DMSO-d6): 1,0 (3H, t), 1,48 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,94 (4H, m), 4,21 (2H, t), 4,41 (2H, q), 7,48 (1H, d), 7,82 (1 H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, bs).
Príklad 13
8-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purí η-5-όη
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 8 a z
1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (21 %).
T. t. 223 °C d (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,41 (2H, m), 4,19 (2H, t), 2,39 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,81 (1H, d),
8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,72 (1H, bs).
Príklad 14
8-[2-etoxy-5-(piperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (25 %).
T. t. 230 °C, d (DMSO-de): 0,97 (3H, t), 1,0 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,81 (8H, m), 4,19 (2H, t), 4,37 (2H, t), 7,46 (1 H, d), 7,78 (1 H, d), 8,19 (1H, s), 9,26 (1H, bs).
Príklad 15
8-[5-(morfolinosulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón
Miešaná zmes titulnej zlúčeniny podľa prípravy 22 (0,22 g, 0,45 mmol) a kyseliny mravčej (5 ml) sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Získaný roztok sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, potom sa organická fáza oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO4) a odparením pri zníženom tlaku sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou (S1O2, dichlórmetán-metanol 98 : 2) a získa sa tak vo forme špinavo bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (0,17 g, 76 %).
T. t. 169 °C, d (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,61 (4H,
m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s),
13,68 (1H, s).
Príklad 16
N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkla.du 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N,N-dimetyletyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (36 %).
LRMS: m/z 503 (M+1)+ d (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H. d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, s).
Príklad 17
3- (5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-N-pyridín4- ylbenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a zo 4-aminopyridínu vo forme bieleho tuhého produktu (10 %).
T. t. 265°C, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, s).
Príklad 18
8-[5-(4-metylpiperazinosulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 15 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 19 vo forme bieleho tuhého produktu (82 %).
T. t. 272 °C, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,83 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,86 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s),
9,23 (1H, s), 13,75 (1H, bs).
Príklad 19
8-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a
4-hydroxypiperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (35 %).
LRMS: m/z516(M+1)+ d (DMSO-de): 0,98 (6H, t), 1,48 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,77 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,60 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,68 (1 H, s), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,8 (1H, bs).
Príklad 20
N,N-bis-(2-hydroxyetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z dietanolamínu vo forme bieleho tuhého produktu (28 %).
LRMS: m/z 520 (M+1)+ d (DMSO-de): 0,97 (6H, t), 1,86 (4H, m), 3,20 (4H, t), 3,54 (4H, t), 4,20 (4H, m), 4,82 (2H, bs), 7,41 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,23 (1H, s), 12,0 (1H, bs).
Príklad 21
4-[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonyl]piperazín-1-karbaldehyd
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 15 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 20.
T. t: 232 °C d (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 1,0 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,45 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).
Príklad 22
8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 15 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 21 vo forme bieleho tuhého produktu (32 %).
T.t: 193 °C d (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,8 (6H,m), 2,22 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,32 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,40 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Príklad 23
8-[5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a 1-etylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (48 %).
LRMS: m/z 529 (M+1)+ d (DMSO-de): 0,97 (9H, m), 1,83 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,94 (4H, m), 3,35 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,26 (1H, s).
Príklad 24
1-[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonyl]piperidín-1-karboxamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z izonipekotamidu vo forme bieleho tuhého produktu (12 %).
T. t: 272 °C d (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,58 (2H, m), 1,6-1,8 (6H, m), 2,07 (1H, m), 2,36 (2H, m), 3,57 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,28 (2H, t), 6,81 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,72 (1H, s).
Príklad 25
1-[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[112,4]triazolo[3)4-i]-purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonyl]piperidín-3-karboxamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z nipekotamidu vo forme bieleho tuhého produktu (55 %).
LRMS: m/z 543 (M+1)+ d (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,21 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,82 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,40 (1H, m), 3,62 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,27 (2H, t), 6,95 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,75 (1H, s).
Príklad 26
3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-8-yl)-N-(2-piperidín-1 yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-(2-aminoetyl)piperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (45 %).
LRMS: m/z 543 (M+1)+ d (DMSO-de): 9.26 (1H. s), 8,32 (1H, s). 7,83 (1H, d), 7,62 (1 H, s), 7,43 (1H, d), 4,21 (4H, m), 2,92 (2H, m), 2,41 (6H, m), 1,86 (4H, m), 1,46 (4H, m), 1,38 (2H, m), 0,97 (6H, m).
Príklad 27
8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a 1-(2-bydroxyetylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (41 %).
T. t. 194 °C d (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,84 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,82 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,37 (1H, bs), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,18 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, bs).
Príklad 28
N-(2-morfolín-4-yletyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-4yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 4-(2-aminoetyl)morfolínu vo forme bieleho túhého produktu (40 %).
LRMS: m/z 545 (M+1)+ d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,85 (4H, m), 2,28 (6H, m), 2,90 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,32 (1H, s), 9,26 (1 H. s), 13,60 (1H, bs).
Príklad 29
N-(3-morfolín-4-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín4-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a zo 4-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (29 %).
LRMS: m/z 559 (M+1) d (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,86 (4H, m), 2,30 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,51 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,85 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,25 (1H, s)·
Príklad 30
8-(5-{4-[2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (60 %).
T. t. 116 °C d (DMSO-de): 1,03 (6H, m), 1,84 (4H, m), 2,45 (6H, m), 2,92 (4H, m), 3,39 (6H, m), 4,21 (4H, m), 4,58 (1H, s), 7,41 (1H, d).
Príklad 31
8-[2-butoxy-5-(morfolín-4-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 15 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 23 vo forme bieleho tuhého produktu (39 %).
T. t 208 °C d (DMSO-d6): 0,94 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,31 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).
Príklad 32
8-[5-(2-butoxy-4-metylpiperazínsulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príklad 15 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 24 vo forme bieleho tuhého produktu (17 %).
T. t. 208 °C d (DMSO-de): 0,91 (3H, t), 0,92 (3H, t), 1,43 (2H, m), 1,81 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,88 (4H, m), 4,17 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,44 (1 H, d), 7,79 (1H, d), 8,17 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Príklad 33
6-butyl-8-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyí]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 12 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (72 %).
T. t. 238 °C d (DMSO-de): 0,99 (3H, t), 1,42 (5H, m), 1,82 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,40 (2H, q), 7,44 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,24 (1H, s), 13,48 (1H, s).
Príklad 34
6-butyl-8-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-6,9dihydŕo[1,2,43ΐπάζόΙο[3,4-ί]ρυΓίη-5-όη
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 12 a z 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (45 %).
T. t. 241 °C d (DMSO-d6): 0,92 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,41 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,48 (4H, m), 2,88 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,21 (2H, t), 4,40 (2H, q), 7,43 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,24 (1H, s), 9,24 (1H, s), 13,68 (1H, s).
Príklad 35
3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2dimetylaminoetyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z Ν,Ν-dimetyletyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (71 %).
T. t. 181 °C d (DMSO-de): 0,96 (6H, m), 1,37 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,08 (6H, s), 2,29 (2H, m), 2,86 (2H, m), 4,25 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,57 (1H, bs), 7,86 (1H, d), 8,34 (1H, d), 9,24(1 H, s).
Príklad 36
6-butyl-8-[2-propoxy-5-(4-pyridylaminosulfonyl)]fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4ijpurín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a zo 4-aminopyridínu vo forme bieleho tuhého produktu (39 %).
T. t. 282 °C d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,40 (2H, m), 1,82 (4H, m), 4,22 (4H, m), 6,97 (2H, bs), 7,38 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,03 (2H, bs), 8,39 (1H, s), 9,23 (1H, s).
Príklad 37
6-butyl-8-(2-propoxy-5-[4-(metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (78 %).
T. t. 220 °C d (DMSO-de): 0,83 (6H, m), 1,36 (2H, m), 1,80 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,38 (4H,
m), 2,92 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,21 (1H, s), 13,69 (1H, bs).
Príklad 38
6-butyl-8-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a zo 4-hydroxypiperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (70 %).
T. t. 262 °C d (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,41 (4H, m), 1,81 (6H, m), 2,78 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,55 (1H, bs), 4,24 (4H, m), 4,67 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,23 (1H, d), 9,25 (1H, s).
Príklad 39
3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N,N-bis-(2hydroxyetyl)-4-propoxybenzénsuífónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z dietanolamínu vo forme bieleho tuhého produktu (50 %).
T. t. 202 °C , , d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 3,19 (4H, m), 3,54 (4H, m), 4,25 (4H, m), 4,84 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,87 (1H, bs), 7,29 (1H, d), 9,25 (1H, s), 13,69 (1H,s).
Príklad 40
6-butyÍ-8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro,[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 1-metylhomopiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (39 %).
T. t. 282 °C , d (DMSO-de): 1.03 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,47 (2H, m), 1,8 - 2,2 (6H, m), 2,38 (3H, s), 2,68 (4H, m), 3,46 (4H, m), 4,38 (4H, m), 7,19 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,79 (1H,s), 8,96 (1H, s).
Príklad 41
6-butyl-8-{2-propoxy-5-[4-(etylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl}-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 1-etylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (61 %).
T. t. 208 °C d (DMSO-de): 0,98 (6H, m), 1,16 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,04 2H, m), 2,42 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,13 (4H, m), 4,37 (4H, m), 7,09 (1 H, d), 7,82 (1 H, d), 8,77(1 H, s), 8,97(1 H, s).
Príklad 42
3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2-piperidín-1 yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 1-(2-aminoetyl)piperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (60 %).
T. t. 186 °C d (DMSO-de): 0,96 (6H, m), 1,33 (8H, m), 1,83 (4H, m), 2,28 (6H, m), 2,87 (2H, m), 4,24 (4H, m), 7,41 (1 H, d), 7,51 (1H, m), 7,85 (1H, d), 8,33 (1H, d), 9,23 (1H,s).
Príklad 43
6-butyl-8-(2-propoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 1-(2-hydroxyetyl)-piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (81 %).
T. t. 242 °C d (CDCI3): 0,96 (3H, t), 1,0 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,37 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,43 (2H, m), 4,26 (4H, m), 4,37 (1 H, bs), 7,47 (1 H, d), 7,80 (1 H, d), 8,21 (1H, s), 9,25 (1 H, s), 13,70 (1H, bs).
Príklad 44
3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2-morfolin-4yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a zo 4-(2-aminoetyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (72 %).
T. 1.192 °C d (DMSO-de): 0,95 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,83 (4H, m), 2,28 (6H, m), 2,90 (2H, m), 3,46 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,42 (1 H, d), 7,59 (1 H, m), 7,87 (1H, d), 8,33 (1H, d), 9,25 (1H, s).
Príklad 45
3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]tnazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(3-morfolín-4ylpropyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a zo 4-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).
T. t. 174 °C d (DMSO-de): 0.96 (6H. m), 1,38 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,21 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,47 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,32 (1H, d), 9,25 (1H, s).
Príklad 46
3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2-morfolín-4yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a zo 4-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).
T. t 170 °C d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,46 (6H, m), 2,76 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,51 (4H, m), 4,24 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,26 (1H,d),9,25(1H,s).
Príklad 47
6-butyl-8-(5-{4-[2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl)-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a 1-[2-(2-hydroxyetoxy)-etyl]piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (64 %).
T. t. 143 °C d (DMSO-d6): 0,83 (6H, m), 1,27 (2H, m), 1,68 (4H, m), 2,35 (6H, m), 2,75 (4H, m), 3,23 (6H, m), 4,11 (4H, m), 7,31 (1H, d), 7,63 (1H, d), 8,06 (1H, s), 9,10 (1H,s).
Príklad 48
6-butyl-8-(2-butoxy-5-[4-(metylpiperazín-1-sulfonyl)-fenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]75 triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 16 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (62 %).
T. t 201 °C d (DMSO-de): 0,98 (6H, m), 1,4 (4H, m), 1,8 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,4 (4H, m), 2,90 (4H, m), 4,25 (2H, t), 4,30 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,65 (1H, bs).
Príklad 49
6-butyl-8-{2-butoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1-sulfonyl]fenyl}-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 16 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (66 %).
T. t 218 °C d (DMSO-de): 0,95 (6H, m), 1,20 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,40 (2H, t), 2,51 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,25 (5H, m), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,24 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,65 (1H, bs).
Príklad 50
8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-6-pyridín-2-ylmetyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 26 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (82 %).
T. t. 227 °C d (DMSO-de): 0,93 (3H, m), 1,80 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,87 (4H,. m), 4,24 (2H, m), 5,53 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,75 (2H, m), 8,09 (1H,
d). 8,45 (1H, d), 9,31 (1H, s).
Príklad 51
8-[5-(N,N-dimetylaminosulfonyl]-2-propoxyfenyl]-3-metyl-6-propyl-6,9-dihydrol [1,2,4]triazolo[3,4-i] purí n-2,6-dión
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 18 a z dimetylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).
T. t. 226 °C d (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,84 (4H, m), 2,62 (6H, s), 2,78 (3H, s), 4,16 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,21 (1H, s), 13,59 (1H, s).
Príklad 52
3-metyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 18 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (62 %).
T. t. 226 °C d (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,84 (4H, m), 4,14 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, d),
8,19 (1H, s), 13,60 (1H, s).
Príklad 53
8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-3-metyl-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 18 a z 1 -(2-hydroxyetyl)piperazínu-5-ón
T. t. 199 °C d (DMSO-d6): 0,92 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,38 (2H, t), 2,46 (4H, m), 2,77 (3H, s), 2,84 (4H, m), 3,39 (2H, m), 4,16 (2H, t), 4,24 (2H, t), 4,37 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,18 (1H, s), 13,60 (1H, s).
Príklad 54
6-butyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 28 a z 1-metylpiperazínu vo forme krémovitého tuhého produktu (77 %).
T. t 206 °C d (DMSO-de): 0,97 (9H, m), 1,37 (2H, m), 1,81 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,19 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,26 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d),
8,19 (1H, d), 13,59 (1H, bs).
Príklad 55
6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-3-propyl-6,9dihyd ro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 28 a z 1-(2-hydroxyetyl)-piperazínu vo forme svetložltého tuhého produktu (83 %).
T. t. 193 °C d (DMSO-d6): 0,97 (9H, m), 1,37 (2H, m), 1,81 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,19 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,26 (2H, m), 7,45.(1H, d), 7,79 (1H, d),
8,19 (1H, d), 13,59 (1H, bs).
Príklad 56
6-butyl-8-(5-{4-[2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl}-3-propyl78
6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 28 a z 1-[2-(2-hydroxyetoxy)-etyl]piperazínu vo forme svetložltého tuhého produktu (83 %)
T. t. 144 °C d (DMSO-dg): 0,97 (9H, m), 1,38 (2H, m), 1,81 (6H, m), 2,46 (6H, s), 2,91 (4H, m), 3,19 (2H, m), 3,37 (6H, m), 4,18 (2H, m), 4,27 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d),
8,19 (1H, d).
Príklad 57
3-benzyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
K zmesi titulnej zlúčeniny podľa prípravy 19 (0,5 g, 1,0 mmol) a trietylamínu (0,2 ml, 1,3 mmol) v dichlórmetáne sa pridá fenylacetylchlorid (0,17 ml, 1,3 mmol) a získaná zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote a potom sa odparí pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá toluén (40 ml) a katalytické množstvo kyseliny ptoluénsulfónovej a získaná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 2 hodiny s použitím Dean-Starkovho zariadenia, potom sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa tak surový produkt, ktorého prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (S1O2, dichlormetán-etanol-vodný amoniak 100 : 4 : 0,5) sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (0,11 g, 18 %).
T. t. 202 °C d (DMSO-d6): 0,92 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,81 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,12 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,65 (2H, s), 7,30 (5H, m), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,17 (1H, s).
Príklad 58
6-izobutyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl}-6,9-dihydro79 [1,2,4]triazolo[3,4-iJpurí η-5-όη
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (51 %).
LRMS: m/z 528 (M+1)+ d (DMSO-dg): 0,94 (9H, m), 1,83 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,02 (2H, d), 4,24 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 9,24 (1H, s), 13,7(1 H, bs).
Príklad 59
6-izobutyl-8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl}-2-propoxy-fenyl}-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a z 1-metylhomopiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (41 %).
LRMS: m/z 542 (M+1)+ d (DMSO-de): 1,02 (9H, m), 1,88 (5H, m), 2,48 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,86 (4H, m), 3,32 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 8,24 (1H, s), 9,27 (1H,s).
Príklad 60
3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2-morfolín-4ylmetyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a zo 4-(2-aminometyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (49 %);
LRMS: m/z 558 (M+1)+ d (DMSO-de): 1,00 (9H, m), 1,85 (2H, m), 2,35 (6H, m), 2,94 (2H, m), 3,40 (4H, m), 4,06 (2H, d), 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,70 (1H, bs), 7,88 (1H, dd), 8,30 (1Η, d), 9,26 (1H, s), 13,65 (1H, bs).
Príklad 61
3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-8-yl)-N-(3-morfolín-4ylpropyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a zo 4-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (29 %).
LRMS: m/z 572 (M+1)+ d (DMSO-de): 1,09 (9H, m), 1,59 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,40 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,37 (4H, m), 4,06 (2H, d), 4,26 (2H, t), 7,43 (1 H, d), 7,70 (1 H, t), 7,85 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,5 (1H, bs).
Príklad 62
8-[5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-izobutyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purí η-5-όη
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a z 1-etylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (52 %).
LRMS: m/z 542 (M+1)+ d (DMSO-de): 1,00 (12H, m), 1,86 (2H, m), 2,45 (7H, m), 2,97 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,20 (1H, d), 9,27 (1H, s), 13,7 (1H, bs).
Príklad 63
8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-izobutyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a z 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (42 %).
LRMS: m/z 558 (M+1)+ δ (DMSO-d6): 1,00 (9H, m), 1,86 (2H, m), 2,36 (1H, m), 2,64 (4H, m), 2,99 (4H, m), 3,55 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,27 (2^. t), 4,56 (1H, bs), 7,47 (1H, d), 7,81 (1 H, dd), 8,19 (1H, d), 9,27 (1H, s), 13,8 (1H, bs).
Príklad 64
8-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-izobutyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a zo 4-hydroxypiperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (53 %).
LRMS: m/z 529 (M+1)+ δ (DMSO-de): 0,95 (9H, m), 1,45 (2H, m), 1,79 (4H, m), 2,36 (1H, m), 2,77 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,55 (1H, m), 4,04 (2H, d), 4,26 (2H, t), 4,69 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,20 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).
Príklad 65
3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2-pipéridín-1 yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a zo 4-(3-aminoetyl)piperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (60 %).
LRMS: m/z 556 (M+1)+ δ (DMSO-de): 1,00 (9H, m), 1,41 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,87 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,65 (4H, m), 3,03 (4H, m), 4,06 (2H, d), 4,27 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,82 (1H, bs), 8,31 (1H, d), 9,26 (1H, s).
Príklad 66
N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 z Ν,Ν-dimetyletyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (43 %).
LRMS: m/z516(M+1)+ δ (DMSO-de): 0,95 (9H, m), 1,84 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,33 (6H, s), 2,61 (2H, m), 2,94 (2H, m), 4,03 (2H, d), 4,23 (2H, t), 7,41 (1H, d), 7,82 (1H, bs), 7,86 (1H, dd), 8,28 (1H, d), 9,23 (1H, s).
Príklad 67
6-izobutyl-8-[5-(morfolinosulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a z morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (53 %).
LRMS: m/z 515 (M+1)+ δ (DMSO-d6): 0,96 (9H, m), 1,83 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,88 (4H, m), 3,62 (4H, m), 4,02 (2H, d), 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,16 (1H, s), 9,23 (1H, s), 13,77 (1H, s).
Príklad 68
3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-8-yl)-N-metyl-N-(2morfolín-4-yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a zo 4-[2-(N-metylamino)etyl]-morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (53 %).
LRMS: m/z 572 (M+1) δ (DMSO-de): 0,94 (9Η, m), 1,84 (2H, m), 2,41 (6H, m), 2,74 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,52 (4H, m), 4,01 (2H, d), 4,23 (2H, t), 7,41 (1H, d), 7,83 (1 H, d), 8,22 (1 H, s), 9,23 (1H, s).
Príklad 69
8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (35 %).
LRMS: m/z 542 (M+1)+ δ (DMSO-de): 0,85 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,83 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,96 (4H, m), 4,22 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,24 (1H, s), 13,7 (1H, bs).
Príklad 70
8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z 1-metylhomopiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (40 %).
LRMS: m/z 556 (M+1)+ δ (DMSO-d6): 0,89 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,85 (7H, m), 2,50 (2H, m), 2,98 (4H, m), 3,32 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,44 (1 H, d), 7,86 (1H, dd), 8,27 (1H, d), 9,26 (1H, s).
Príklad 71
N-(2-morfolín-4-yletyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a zo 4-(2-aminoetyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (32 %).
LRMS: m/z 572 (M+1)+ δ (DMSO-dg): 0,90 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,36 (4H, m), 1,86 (4H, m), 2,41 (6H, m), 2,94 (2H, m), 3,53 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,68 (1H, bs), 7,88 (1H, dd), 8,33 (1H, d), 8,26 (1H, s), 13,65 (1H, bs).
Príklad 72
N-(3-morfolín-4-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a zo 4-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (38 %).
LRMS: m/z 586 (M+1)+ δ (DMSO-d6): 0,87 (3H, t), 0,95 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,44 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,38 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,44 (1H, d), 7,69 (1H, bs), 7,85 (1H, dd), 8,32 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,6 (1H, bs).
Príklad 73
8-[5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z 1-etylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (35 %).
LRMS: m/z 556 (M+1)+ δ (DMSO-dg): 0,90 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,38 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,49 3,07 (10H, m), 4,22 (2H, t), 4,29 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,23 (1H, d),
9,27 (1H, s). 13,75 (1H, bs).
Príklad 74
8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-pentyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a • » , z 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (33 %).
LRMS: m/z 572 (M+1)+ δ (DMSO-de): 0,88 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,36 (4H, m), 1,88 (4H, m), 2,46 (4H, m), 2,70 (4H, m), 3,36 (4H, t), 4,28 (4H, m), 4,46 (1H, bs), 7,48 (1H, d), 7,80 (1 H, d), 8,22 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,8 (1H, bs).
Príklad 75
8-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a zo 4-hydroxypiperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (63 %).
LRMS: m/z 543 (M+1)+ δ (DMSO-de): 0,88 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,42 (6H, m), 1,82 (6H, m), 2,77 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,54 (1H, m), 4,26 (4H, m), 4,69 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,7 (1H, s).
Príklad 76
3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-8-yl)-N-(2-piperidín-1yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z 1-(2-aminoetyl)piperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (55 %).
LRMS: m/z 579 (M+1)+
Ô (DMSO-de): 0,88 (3Η, t), 0,98 (3H, t), 1,37 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,60 - 3,43 (8H, m), 4,25 (4H, d), 7,45 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,82 (1H, bs), 8,33 (1H,d), 9,26 (1H, s).
Príklad 77
N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z Ν,Ν'-dimetyletyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (38 %).
LRMS: m/z 530 (M+1)+ δ (DMSO-de): 0,88 (3H, t), 0,99 (4H, m), 1,35 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,44 (1H, m), 2,44 (6H, s), 2,74 (2H, m), 2,99 (2H, m), 4,22 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 8,34 (1H, d), 9,26 (1H, s).
Príklad 78
8-[5-(morfolinosulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (30 %).
LRMS: m/z 529 (M+1)+ δ (DMSO-de): 0,90 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,84 (4H, t), 2,89 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,29 (2H, t), 7,49 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,75 (1H, bs).
Príklad 79
8-[2-etoxy-5-(piperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 4 a z piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (45 %).
T. t. 196 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 1,45 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,76 (4H, m), 2,82 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,40 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,24 (1H, s).
Príklad 80
3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z amoniaku vo forme bieleho tuhého produktu (26 %).
T. t. 275 °C δ (DMSO-de): 0,96 (6H, m), 1,85 (4H, m), 4,19 (t, 2H), 4,26 (2H, t), 7,40 (2H, s), 7,41 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,36 (1 H, s), 9,26 (1H, s), 13,6 (1H, s).
Príklad 81
3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-8-yl)-4-propoxy-N-prop2-ynylbenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z propargylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (41 %),
T. t. 251 °C δ (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,85 (4H, m), 3,06 (1H, s), 3,71 (2H, s), 4,23 (4H, m), 7,42 (1 H. d), 7,87 (1H, d), 8,33 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,6 (Í H, s).
Príklad 82
N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)88
4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N.N-dimetyletyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (45 %).
T. t. 193 °C δ (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,08 (6H, s), 2,29 (2H, t), 2,86 (2H, m), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,42 (1 H, d), 7,59 (1 H, bs), 7,86 (1 H, d), 8,32 (1H,s), 9,25 (1H, s).
Príklad 83
8-{5-[(1S,4S)-(2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-6-propyl6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa vo forme bieleho tuhého produktu (22 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z terc-butyl-(1S,4S)-(-)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-karboxylátu s následným odstránením ochrannej skupiny v zmesi kyselina trifluóroctová a dichlórmetán 1:1.
T. t. 153 °C δ (DMSO-d6): 0,98 (7H, m), 1,40 (1 H, d), 1,85 (4H, m), 2,83 (1 H, d), 2,88 (1 H, d), 3,11 (1 H, d), 3,19 (1 H, d), 3,63 (1 H, d), 4,22 (4H, m), 4,34 (1 H, s), 4,92 (1 H, bs), 7,39 (1 H, d), 7,85 (1 H, d), 8,29 (1H, s), 9,19 (1H, s).
Príklad 84
8-[5-([1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z homopiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (59 %).
T. t. 208 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3Η, t), 1,02 (3H, t), 1,72 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,27 (4H, m), 4,20 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,27 (1H, s), 9,20 (1H, s).
Príklad 85
8-[5-((R)-3-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (R)-(-)-2-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (80 %).
T. t. 156 °C δ (DMSO-d6): 0,93 (3H, d), 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,83 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,41 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Príklad 86
8-[5-((S)-3-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (S)-(-)-2-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (85 %).
T. t. 163 °C δ (DMSO-de): 0,93 (3H, d), 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,83 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,41 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Príklad 87
8-[5-(3-dimetylaminoazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro90 [1,2,4]triazolo-[3,4-i] purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z azetidín-3-yldimetylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (28 %).
T. t. 213 °C δ (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 1,01 <3H. t), 1,84 (4H, m), 2,97 (1H, m), 3,36 (6H, s), 3,45 (2H, t), 3,78 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,29 (2H, t), 7,49 (1 H, d), 7,88 (1H, d), 8,25 (1H,s), 9,27 (1H, s), 13,79 (1H, s).
Príklad 88
N-(3-dimetylaminopropyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N,N-dimetyl-1,3-propán-diamínu vo forme bieleho tuhého produktu (69 %).
T. t. 197 °C δ (DMSO-de): 0,94 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,49 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,07 (6H, s), 2,21 (2H, t), 2,76 (2H, t), 4,17 (2H, t), 4,23 (2H, t), 7,40 (1H, d), 7,65 (1H, bs), 7,81 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,22 (1H, s).
Príklad 89
8-[5-(( 1 S,4S)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]heptán-2-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Zmes titulnej zlúčeniny podľa príkladu 83 (0,51 g, 1,0 mmol), formaldehyd (0,5 ml, 6,2 mmol, 37 %) a kyseliny mravčej (0,3 ml) sa mieša 2 hodiny pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku, zriedi sa dichlórmetánom, premyje sa vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa (MgSO4) a odparí sa pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (S1O2, dichlormetán-etanol-hydroxid amónny 140 : 8 : 1) a získa sa tak vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (0,22 g, 42 %).
T. t. 194 °C δ (DMSO-de): 0,98 (7H, m), 1,60 (1H, d), 1,85 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,54 (1H, d), 2,70 (1H, d), 2,99 (1H, d), 3,32 (s, 1H), 3,39 (1H, d), 4,23 (5H, m), 7,44 (1H, d); 7,89 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,24 (1H, s).
Príklad 90
8-[5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2I4]tríazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N-etylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (66 %).
T. t. 192 °C δ (DMSO-de): 0,96 (9H, m), 1,84 (4H, m), 2,30 (2H, q), 2,43 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,80 (1 H, d), 8,20 (1 H, s), 9,25 (1 H, s).
Príklad 91
8-[5-(3-dimetylaminometylazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 35 vo forme bieleho tuhého produktu (51 %).
T. t. 172 °C δ (DMSO-de): 1,01 (6H, m), 1,87 (4H, m), 2,00 (6H, s), 2,10 (2H, d), 2,59 (1H,
m), 3,37 (2H, dd),’ 3,84 (2H, dd), 4,20 (2H, t), 4,30 (2H, t), 7,51 (1H, d), 7,89 (1H, d),
8,29 (1H, s), 9,26 (1H, s).
Príklad 92
3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-N-(2pyrolidín-1-yletyl)benzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-(2-aminoetyl)pyrolidínu vo forme bieleho tuhého produktu (56 %).
T. t. 198 °C δ (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,61 (4H, m), 1,87 (4H, m), 2,4 - 2,5 (6H, m), 2,88 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,66 (1H, bs), 7,86 (1, d), 8,32 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Príklad 93
8-[5-((3R,5S)-3,5-dimetylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propôxy-fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z cis-2,6-dimetylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (83 %).
T. t. 200 °C δ (DMSO-de): 0,93 (6H, d), 1,00 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,6-1,9 (6H, m), 2,77 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Príklad 94
8-[5-((2RS,5SR)-2,5-dimetylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9dihyd ro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z trans-2,5-dimetylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (28 %).
T. t. 117 °C δ (DMSO-de): 1,02 (9H, m), 1,18 (3H, d), 1,85 (4H,m), 2,47 (1H, m), 1,8 - 3,1 (3Η. m), 3,45 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,81 (1 H, d), 8,28 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Príklad 95
N-(2-dimetylaminoetyl)-N-etyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N,N-dimetyl-N'-etyl-etyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (34 %).
T. t. 105 °C δ (DMSO-de): 0,99 (6H, m), 1,05 (3H, t), 1,85 (4H, m), 2,16 (6H, s), 2,41 (2H, t), 3,21 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,26 (2H, t), 4,41 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,25(1 H, s).
Príklad 96
8-[5-(4-alylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-alylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).
T. t. 187 °C δ (DMSO-de): 0,96 (6H, m), 1,85 (4H, m), 2,43 (4H, m), 2,92 (6H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 5,11 (2H, m), 5,69 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,76 (1H, bs).
Príklad 97
8-{5-[(S)-(hexahydropyrolo[1,2-a]pyrazín-2-yl)sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (S)-oktánhydropyrolo[1,2-a]-pyrazínu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).
T. t. 180 °C
Ô (DMSO-ds): 0,99 (6H, m), 1,21 (1H, m), 1,5 - 2,2 (11H, m), 2,37 (1H, t), 2,8 3,0 (2H, m), 3,60 (1 H, d), .3,75 (1H, d), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,42 (1 H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,71 (1 H, bs).
Príklad 98
8-[2-propoxy-5-(4-propylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-propylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (67 %).
T.t. 192 °C δ (DMSO-de): 0,80 (3H, t), 0,98 (6H, m), 1,36 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,21 (2H, t), 2,42 (4H, m), 2,91 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,46 (1H, s), 7,79 (1 H, d), 8,19 (1H, s), 9,27 (1H,s).
Príklad 99
8-[2-propoxy-5-((3R,5S)-3,4,5-trimetylpiperazín-1-sulfonyl)-fenyl]-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 89 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 93 vo forme bieleho tuhého produktu (69 %).
T. t. 120 °C δ (DMSO-de): 1,00 (12H, m), 1,8 - 2,3 (6H, m), 2,10 (3H, s), 3,48 (2H, d), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s).
Príklad 100
N-^-morfolín-^yletyO-S-ÍS-oxo-e-propyl-e.O-dihydro-SH-fl^^Jtriazolo-fSAijpurín-eyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a zo 4-(2-aminoetyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (66 %).
T. t. 191 °C δ (CDCI3): 1,07 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,95 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,31 (4H, m), 2,47 (2H, t), 3,08 (2H, m), 3,60 (4H, m), 4,36 (4H, m), 5,68 (1H, bs), 7,18 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,89 (1H, s), 8,97 (1H, s), 11,65 (1 H, bs).
Príklad 101
N-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N,N-2,2-tetrametyl-1,3-propándiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (76 %).
T. t. 178 °C δ (DMSO-de): 0,81 (6H, m), 0,99 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,88 (4H, m), 2,09 (2H, s), 2,19 (6H, s), 2,61 (2H, s), 4,23 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,55 (1 H, bs), 7,86 (1H, d), 8,34 (1H, s), 9,24(1 H, s).
Príklad 102
8-{5-[(1S,4S)-5-(2-hydroxyetyí)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-sulfonyl]-2propoxyfenyl}-6-propyl-6-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a titulnej zlúčeniny podľa prípravy 36 vo forme bieleho tuhého produktu (67 %).
T. t. 813 °C δ (DMSO-ds): 0,86 (1Η, d), 0,96 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,54 (1H, d), 1,86 (4H, m), 2,57 (1H, d), 2,82 (1H, d), 2,97 (1H, d), 3,38 (4H, m), 4,24 (5H, m), 7,44 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,27 (1H, s).
Príklad 103
N-(3-morfolín-4-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (62 %).
T. t. 195 °C δ (DMSO-ds): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,52 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,22 (6H, m), 2,80 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,84 (1H, d), 8,32 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,58 (1H, bs).
Príklad 104
8-{5-[4-(2-metoxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-(2-metoxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (67 %).
T. t. 177 °C δ (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,59 (6H, m), 2,91 (4H, m), 3,17 (3H, s), 3,35 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,27 (1H, s).
Príklad 105
8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-propyl-6,997 dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 2-(1,4-diazepan-1-yl)-etán-1-olu vo forme bieleho tuhého produktu (67 %).
T. t. 193°C δ (DMSO-de): 0,98 (6H, m), 1,72 (2H, m), 1,87 (4H, m), 2,63 (2H, t), 2,72 (2H, m), 3,35 (10H, m), 4,23 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,25 (1H, s), 9,26 (1H, s).
Príklad 106
8-{5-[4-(2-hydroxy-1-metyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 2-piperazín-1-ylpropán-1-olu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).
T. t. 216 °C δ (DMSO-de): 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,85 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,20 (1H, m), 3,39 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,18 (1H, s). 9,25 (1H. s).
Príklad 107
N-(1-etylaminocyklohexylmetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purin-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamÍd
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (l-aminometylcyklohexyl)-etylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (71 %).
T. t. 201 °C δ (DMSO-de): 0,96 (9H, m), 1,34 (8H, m), 1,48 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,72 (2H, s), 4,20 (4H, m), 7,37 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,24 (1H, s)·
Príklad 108
8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 37 vo forme bieleho tuhého produktu (85 %).
T. t. 223 °C δ (DMSO-de): 0,88 (6H, s), 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,87 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 3,34 (1H, bs), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Príklad 109
8-{2-propoxy-5-[4-(2,2,2-trifluóretyl)piperazín-1 -sulfonyl]fenyl}-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1 -(2,2,2-tnfluóretyl)-piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (36 %).
T. t 202 °C δ (DMSO-de): 0,88 (6H, s), 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,87 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 3,34 (1H, bs), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,19 (1H, s),9,25(1H, s).
Príklad 110
N-(1-etylaminocykloheptylmetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (l-aminometylcykloheptyl)-etylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (53 %).
T. t. 203 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3Η, m), 1,00 (3H, t), 1,2-1,6 (12H, m), 1,86 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,68 (2H, m), 4,19 (4H, t), 4,22 (2H, t), 7,38 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,19 (1H, s).
Príklad 111
N-(1-dietylaminocyklohexylmetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (l-aminometylcyklohexyl)-dimetylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (35 %).
T. t 192°C δ (DMSO-de): 1,0 (12H, m), 1,34 (10H, m), 1,83 (4H, m), 2,47 (4H, m), 3,06 (2H, s), 4,22 (4H, m), 7,39 (1H, d), 7,85 (1 H, d), 8,31 (1 H, s), 9,23 (1 H, s).
Príklad 112
N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-N-metyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 2-(3,4-dimetoxyfenyl)-N-metyletylamínu vo forme tuhého produktu (42 %).
T. t. 92 °C δ (DMSO-de): 0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,84 (4H, m), 2,72 (5H, m), 3,21 (2H, t), 3,33 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,25 (2H, t), 6,74 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,84 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,23 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,70 (1H, bs).
Príklad 113
N-(1-dietylaminocykloheptylmetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
100
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (l-aminometylcykloheptyl)-dietylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (30 %).
T. t. 171 °C δ (DMSO-dg): 1,0 (12H, m), 1,49 (12H, m), 1,84 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,05 (2H, s), 4,21 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,22 (1 H, s).
Príklad 114
N-(1-metyl-4-fenylpiperidín-4-ylmetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H[1.2.4] triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa prípravy 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a zo 4-aminometyl-1-metyl-4-fenylpiperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (54 %).
T. t. 213 °C δ (DMSO-dg): 0,95 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,80 (6H, m), 2,04 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,51 (2H, bs), 2,82 (2H, d), 7,0 - 7,5 (7H, m), 7,73 (1H, d), 8,23 (1 H, s), 9,22 (1H, s).
Príklad 115
8-{5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-propyl-6,9-dihydro[1.2.4] triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
K zmesi titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 (40 mg, 0,09 mmol) a morfolínu naviazaného na polymér (65 mg, 2,75 mmol/g na základe stanovenia dusíka) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá 3-piperazín-1-ylpropán-1-ol (14,1 mg, 0,098 mmol) a získaná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, zrazenina sa odfiltruje a vysušením vo vákuu sa získa titulná zlúčenina (41 mg, 82 %) ako biely tuhý produkt.
ESI/MS m/e: 559 ([M+H]+, C25H34N8O5S)
101
Retenčný čas (min): 11,7
Príklady 116-131
N.N-dimetyl-S-ÍS-oxo-e-propyl-e.Q-dihydro-SH-tl^^jtriazolo-tS.A-ijpurín-S-ylHpropoxybenzénsulfónamid (116)
N-{1-[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl]-4propoxyfenyl}sulfonylguanidín (117)
N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yI)-4 propoxybenzénsulfónamid (118)
3-(5-oxo-6-propyl-6l9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3l4-i]-purín-8-yl)-4-propoxy-N-(1 H[1.2.4] triazolo-3-yl)benzénsulfónamid (119)
N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-3-(oxopropyl)-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (120)
3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-Npyridín-4-ylmetylbenzén-sulfónamid (121)
3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2l4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-N-(2pyridín-2-yletyl)benzénsulfónamid (122)
N-(3-imidazol-1-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (123)
N-metyl-N-(1-metylpiperidín-4-yl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propóxybenzénsulfónamid (124)
8-[5-(4-izopropylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyI]-6-propyl-6,9-dihydro[1.2.4] triazolo-[3,4-i]purín-5-ón (125)
102
N-etyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-N)tetrahydrofurán-2-ylmetyl)benzénsulfónamid (126)
3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-N(212,6,6-tetrametylpiperidín-4-yl)benzénsulfónamid (127)
N-(4-hydroxy-1-metylpiperidín-4-ylmetyl)-N-metyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (128)
N-(4-hydroxy-1-metylpiperidín-4-ylmetyl)-N-metyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (129)
8-{2-propoxy-5-[4-(2,2,2-tirfluóretanoyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-6-propyl-6,9d ihydro-[ 1,2,4]triazolo-[3-4-i] p u rí η-5-όη (130)
N-(1-{ [3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]ΐΠ3ΖθΙο-[3,4-ί]ρυπη-8^Ι)-4propoxybenzénsulfonylamino]-metyl}cykloheptyl)acetamid (131)
Titulné zlúčeniny vyššie uvedených príkladov sa pripravia z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 spôsobom podľa príkladu 115 s použitím príslušných reaktantov. Výsledky analýzy ESI/MS, retenčné časy pri stanovení HPLC a výťažky sú sumarizované v tabuľke 3.
103
Tabuľka 3
| Príklad | Molekulárny vzorec | ESI/MS m/e [M+l-ľ|+ | Retenčný čas (min) | Výťažok (%) |
| 115 | C25H34N8O5S | 559 | 11,7 | 82 |
| 116 | C20H25N7O4S | 460 | 16,3 | 79 |
| . 117 | C19H23N9O4S | 445 | 16,5 | 66 |
| 118 | C20H25N7O5S | 476 | 13,8 | 75 |
| 119 | C20H22N7O5S | 499 | 15,4 | 85 |
| 120 | C23H32N8O4S | 517 | 11,3 | 84 |
| 121 | C24H26N8O4S | 523 | 13,1 | 72 |
| 122 | C25H28N8O4S | 537 | 13,5 | 77 |
| 123 | C24H29N9O4S | 540 | 11,2 | 68 |
| 124 | C25H34N8O4S | 543 | 11,7 | 66 |
| 125 | C25H34N8O4S | 543 | 12,0 | 79 |
| 126 | C25H33N7O5S | 544 | 18,0 | 82 |
| 127 | C27H38N8O4S | 571 | 11,9 | 84 |
| 128 | C26H36N8O5S | 573 | 11,2 | 74 |
| 129 | C26H36N8O5S | 573 | 12,6 | 87 |
| 130 | C24H27F3N8O5S | 597 | 17,3 | 65 |
| 131 | C28H38N8O5S | 447 | 16,5 | 58 |
Príklad 132
6-butyl-8-[5-(3-hydroxyazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z azetídín-3-olu vo forme bieleho tuhého produktu (50 %).
T. t. 238 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,39 (2H, m), 1,83 (4H, m), 3,36 a 3,39 (4H, 2d), 3,90 a 3,93 (4H, 2d), 4,24 (2H, t), 4,31 (2H, t), 5,74 (1H, d), 7,51 (1H, d),
104
7,88 (1Η, d), 8,29 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,8 (1H, s).
Príklad 133
6-butyl-8-[5-(piperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (60 %).
T. t. 147 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,72 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,27 (4H, m), 4,20 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,27 (1H, s), 9,20 (1H, s).
Príklad 134
3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-N-metyl-N-(1metylazetidín-3-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z metyl(1-metylazetidín-3-yl)amínu vo forme bieleho tuhého produktu (19 %).
T. t 169 °C δ (DMSO-de): 1,02 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,06 (2H, t), 3,53 (2H, t), 4,02 (1H, m), 4,39 (4H, m), 7,19 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,80 (1H, d), 8,74 (1H, s), 8,96 (1H, s).
Príklad 135
6-butyl-8-[5-(3-dimetylaminometylazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a
105 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 33 vo forme bieleho tuhého produktu (56 %).
T. t. 198 °C δ (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,37 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,99 (6H, s), 2,1 (2H, d), 2,51 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,83 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,31 (2H, t), 7,50 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,24 (1H, s).
Príklad 136
6-butyl-8-[5-{3-[(2-hydroxyetyl)metylamino]azetidín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl]-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 2-(azetidín-3-ylmetylamino)-etanolu vo forme bieleho tuhého produktu (54 %).
T, t. 162 °C δ (DMSO-d6): 0,46 (4H, m), 1,33 (2H, m), 1,80 (4H, m), 1,90 (3H, s), 2,18 (2H, t), 3,21 (1 H, m), 3,47 (2H, t), 3,75 (2H, t), 4,24 (6H, m), 7,47 (1 H, d), 7,86 (1 H, d), 8,26 (1H, s), 9,23 (1H, s), 13,72 (1 H, bs).
Príklad 137 .
6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-1-metyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu .1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 2-piperazín-1-ylpropán-1-olu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).
T. t. 221 °C δ (DMSO-d6): 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,83 (4H,.
m), 2,59 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,21 (1H, m), 3,39 (2H, m), 4,25 (4H, m), 7,46 (1H,
d), 7,79 (1 H, d), 8,21 (1 H, s), 9,25 (1H, s), 13,7 (1 H, s).
106
Príklad 138
6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-1-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 37 vo forme bieleho tuhého produktu (82 %).
T. t. 237 °C δ (DMSO-ds): 0,87 (6H, s), 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,86 (4H, m), 3,20 (2H, s), 4,25 (4H, m), 7,46 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,24 (1H, s).
Príklady 139-142
N,N-bis-(2-hydroxyetyl)-3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (139)
3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(4metylpiperazín-1-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (140)
8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperidín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-izobutyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón (141)
8-(5-{4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl)-6-izobutyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-5-ón (142)
Titulná zlúčenina podľa vyššie uvedených príkladov sa pripraví z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 spôsobom podľa príkladu 115 a s použitím príslušných reaktantov. Výsledky analýzy ESI/MS a retenčné časy pri stanovení metódou HPLC sú sumarizované v tabuľke 4.
107
Tabuľka 4
| Príklad | Molekulárny vzorec | ESI/MS m/e [M+Hf | Retenčný čas (min) | Výťažok (%) |
| 139 | C22H31N7O6S | 534 | 15,1 | 62 |
| 140 | C24H33N9O4S | 544 | 13,1 | 78 |
| 141 | C26H35N7O5S | 558 | . 18,7 | 75 |
| 142 | C27H38N8O6S | 603 | 13,7 | 77 |
Príklad 143
N-(2-hydroxyetyl)-3-[6-(2-metoxyetyl)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxy-N-propylbenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 34 a z 2-propylaminoetanolu vo forme bieleho tuhého produktu (43 %).
T. t 183°C δ (DMSO-de): 0,82 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,52 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,51 (2H, t), 3,79 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,43 (1 H, d), 7,89 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,29 (1H, s).
Príklad 144
3-[6-(2-etoxyetyl)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl]-N-(2morfolín-4-yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 34 a z 2-morfolín-4-yletylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (48 %).
T. t. 171 °C ' δ (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,87 (2H, n), 2,27 (6H, m), 2,89 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,48 (4H, m), 3,79 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,42 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,61 (1 H, t), 7,87
108 (1H,d), 8,34 (1H, s), 9,28 (1H, s).
Príklad 145
8-{5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-(2-metoxyetyl)-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 34 a z 3-piperazín-1-ylpropán-1-olu vo forme bieleho tuhého produktu (32 %).
T. t. 171 °C δ (DMSO-de): 0,99 (3H, t), 1,50 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,28 (1H, s). '
Príklad 146
3-[6-(2-metoxyetyl)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl]-N-(3morfolín-4-ylpropyl)-4-propoxybenzénsulfónamid
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 34 a z 3-morfolín-4-ylpropylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (47 %).
T. t. 149 °C δ (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 1,49 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,19 (6H, m), 2,78 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,45 (4H,' m), 3,76 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,39 (2H' t), 7,41 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,81 (1H, d), 8,31 (1 H, s), 9,25 (1H, s).
Príklady 147-149
N,N-bis(2-hydroxyetyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (147)
8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperidín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-pentyl-6,9-dihydro109 [1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón (148)
8-(5-{4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonylj-2-propoxyfenyl)-6-pentyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón (149)
Titulné zlúčeniny vyššie uvedených príkladov sa pripravia z titulnej zlúčeniny podľa príkladu 32 spôsobom podľa príkladu 115 s použitím príslušných reaktantov. Výsledky analýzy ESl/MS a retenčné časy pri analýze HPLC sú sumarizované v tabuľke 5.
Tabuľka 5
| Príklad | Molekulárny vzorec | ESl/MS m/e [Μ+ΗΓ | Retenčný čas (min) | Výťažok (%) |
| 147 | C24H33N7O6S | 548 | 16,7 | 85 |
| 148 | C27H37N7O5S | 572 | 20,3 | 65 |
| 149 | C28H40N3O6S | 617 | 15,0 | 72 |
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu farmaceutických kompozícií podľa vynálezu spôsobu ich prípravy.
Príklad kompozície 1
000 toboliek s obsahom 100 mg účinnej zložky v jednej tobolke sa pripraví s nasledujúcim zložením:
| účinná zložka | 5 kg |
| laktóza monohydrát | 10 kg |
| koloidný oxid kremičitý | 0,1 kg |
| kukuričný škrob | 1 kg |
| magnézium-stearát | 0,2 kg |
110
Spôsob prípravy
Vyššie uvedené zložky sa preosejú sitom veľkosti ôk 60 mesh a prevedú sa do vhodného miesiaceho zariadenia a rozplnia sa do 50 000 želatínových toboliek.
Príklad kompozície 2
000 tabliet s obsahom 50 mg účinnej zložky v jednej tablete sa pripraví s nasledujúcim zložením:
účinná zložka mikrokryštalická celulóza laktóza sušená rozprašovaním karboxymetylškrob nátrium-stearylfumarát koloidný oxid kremičitý
2,5 kg
1.95 kg
9.95 kg 0,4 kg 0,1 kg 0,1 kg
Spôsob prípravy
Všetky zložky v práškovej forme sa preosejú sitom s veľkosťou ôk 0,6 mm, potom sa miesia vo vhodnom miesiacom zariadení 20 minút, potom sa lisujú na tablety s hmotnosťou 300 mg s použitím raziacich foriem na ploché kotúčové tablety s priemerom 9 mm. Čas rozpadu tabliet je asi 3 minúty.
yp wοί_
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) so2nr4r5W // r3o (I) kdeR1, R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej: vodík; alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo je substituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, mono- alebo dialkylamino, hydroxykarbonyl, alkoxykarbonyl, acyiamino, karbamoyl a aikylkarbamoyl; alebo skupinu všeobecného vzorca-(CH2)n-R6 kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R6 znamená: cykloalkylovú skupinu; fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituované alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino, nitro, kyano alebo trifluórmetyl; alebo 3- až 7-členný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino alebo hydroxykarbonyl alebo jednou alebo viacerými aikylovými skupinami, ktoré zasa112 môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo dialkylamino alebo hydroxykarbonyl;oba substituenty R4 a R5 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 3- až 7-členný kruh obsahujúci celkom 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, oxoalkyl, karbamoyl, hydroxykarbonyl, alkoxykarbonyl, trifluóracetyl, amino, monalkylamino alebo dialkylamino alebo alkylén alebo jednou alebo viacerými alkylovými, alkenylovými alebo alkinylovými skupinami, ktoré zasa môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino aleboR4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, amidino, a alkyl, alkenyl alebo alkinyl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, mono- alebo dialkylamino aleboR4 znamená vodík alebo alkylovú skupinu a R5 znamená skupinu všeobecného vzorca-(CH2)n-R7 kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R7 znamená: cykioalkylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino, alkylamido, nitro, kyano alebo trifluormetyl; fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, mono- alebo113 dialkylamino, nitro, kyano alebo trifluórmetyl; alebo 3 až 7-členný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino, dialkylamino alebo hydroxykarbonyl alebo jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, ktoré zasa môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo dialkylamino alebo hydroxykarbonyl;a jej farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená vodík, Ci-C4alkylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca-(CH2)„R4 * 6, kde n znamená 0. 1 alebo 2 a R6 znamená fenylovú, pyridylovú alebo morfonylovú skupinu.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R2 a R3 každý nezávisle znamená Ci-Csalkylovú skupinu, C3-Ci0cykloalkylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca-(CH2)nR6 kde n znamená 0, 1 alebo 2 a R6 znamená nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo pyridylovú skupinu.
- 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl, pyridyl, pyridylmetyl, benzyl alebo Nmorfolinylmetyl; R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej etyl, propyl, n-butyl,114 izobutyl, n-pentyl, metoxyetyl, substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl a 3pyridylmetyl; a R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej etyl, propyl a n-butyl.
- 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R4 a R5 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh, ktorý znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej piperidyl, piperazinyl, [1,4]diazepan-1-yl, morfolinyl, pyrazolyl, azetidinyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl alebo héxahydropyrolo[1,2-a]pyrazinyl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-C4alkyl, C2C4alkenyl, karbamoyl, amino, di-Ci-C4alkylamino, (2-hydroxyetyl)metylamino, hydroxy, 2,2,2-trifluóretanoyl, 2,2,2-trifluóretyl, formyl a hydroxyalkylové, alkoxyalkylové a hydroxyalkoxyalkylové skupiny, kde alkylové časti majú 1 až 4 atómy uhlíka.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R4 a R5 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria skupinu zo skupiny zahŕňajúcej 4-hydroxypiperidyl, 4karbamoylpiperidyl, 3-karbamoylpiperidyl, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl, 4etylpiperazinyl, 4-formylpiperazinyl, [1,4]-diazepan-1-yl, 4-metyl-[1,4]-diazepan-1yl, 4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl, 4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazinyl, morfolinyl, aminopyrazolyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 5-metyldiazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl,5-(2-hydroxyetyl)diazabicyklo[2.2.1 ] hept-2-yl, 3(S)-metylpiperazinyl, 3(R)metylpiperazinyl, (3R,5S)-3,5-dimetylpiperazinyl, (2R,5S)-2,5-dimetylpiperazinyl, (2S,5R)-2,5-dimetylpiperazinyl, 3-dimetylaminoazetidinyl, 3-dimetylaminometylazetidinyl, 4-alylpiperazinyl, 4-propylpiperazinyl, hexahydropyrolo[1,2-a]pyrazíri-2yl, (3R,5S)-3,4,5-trimetylpiperazinyl, 4-(2-metoxyetyl)-piperazinyl, 4-(2hydroxyetyl)[1,4]diazepan-1-yl, 4-(2-hydroxy-1-metyletyl)piperazinyl, 4-(2-hydroxy1,1-dimetyletyl)piperazinyl, 4-(2,2,2-trifluóretyl)piperazinyl, 4-(3hydroxypropyl)piperazinyl, 4-(izopropyl)piperazinyl, 4-(2-etoxyetyl)piperazinyl, 4(2,2,2-trifluóretanoyl)piperazinyl, 3-hydroxyazetidinyl, 3-(2-hydroxyetyl)metylaminoazetidinyl a 4-(2-hydroxyetyl)-piperidyl.
- 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík alebo Ci-C4alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je115 substituovaná hydroxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou, propinylovou skupinou alebo amidínovou skupinou.
- 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R4 znamená vodík alebo Cb^alkylovú skupinu a R5 znamená skupinu všeobecného vzorca-<CH2)„R7 kde n je 0, 1. 2, 3 a R7 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrolidinyl, 1etylaminocyklohex-1-yl, 1-dimetylaminocyklohex-1-yl, 1-etylaminocyklohept-1-yl, 1dietylaminocyklohept-1 -yl, 3,4-dimetoxyfenyl, 1 -mety l-4-feny I piperid í η-4-yl, imidazoyl, 1-metylpiperidín-4-yl, tetrahydrofuranyl, 2,2,6,6-tetrametylpiperidín-4-yl,4-hydroxypiperidín-4-yl, 1-acetamidocyklohept-l-yl, 1-metyl-3-azetidinyl a 4metylpiperazín-1-yl.
- 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, ktorá má hodnotu IC50 pre inhibíciu PDE 5 menšiu ako 30 nM.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:6-etyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6,9-dihydro[1,2)4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,8-[2-butoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fehyl]-6-etyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-propyl-6,9dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,1168-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6,9dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxyN-pyridín-4-ylbenzénsulfónamid,8-[5-((S)-3-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro [1.2.4] triazolo[3,4-i]purín-5-ón,8-[5-((1S,4S)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-sulfonyl)-2propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ónl8-[5-(3-dimetylaminometylazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9 dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,8-[5-((3R,5S)-3,5-dimetylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9 dihydro-[1,2l4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,N-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H[1.2.4] triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid,8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl6l9-dihydro-[1l2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón,8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón,6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2propoxyfenylI-G.g-dihydro-ÍI^Ajtriazolo-ľSA-ijpurín-S-ón,117 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 11. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahŕňa reakciu hydrazinopurínového derivátu všeobecného vzorca (II) kde R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 10, s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (III)R1-CO2H (Hl) kde R1 má význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 10, alebo s jej reaktívnym derivátom, prípadne v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla.
- 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že uvedená reakcia sa uskutoční v prítomnosti organickej bázy.
- 13. Zlúčenina všeobecného vzorca (II)118 kde R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený v nároku 1.
- 14. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený v nároku 1.
- 15. Zlúčenina všeobecného vzorca (V) o o / c kde R , R , R a R majú význam uvedený v nároku 1.
- 16. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI)119 kde R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1.
- 17. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 13 až 16 ako medziproduktu pri príprave zlúčeniny podľa nároku 1.
- 18. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahŕňa reakciu fenylxantínu všeobecného vzorca (IX) kde R1, R2 a R3 majú význam podľa niektorého z nárokov 1 až 10, s kyselinou chlórsuífónovou za získania suífonylchloridu všeobecného vzorca (X)120 kde R1, R2 a R3 majú význam podľa niektorého z nárokov 1 až 10, a reakciu tohto sulfonylchloridu všeobecného vzorca (X) s amínom všeobecného vzorca (VIII)HN (VIII) kde R4 a R5 majú význam podľa niektorého z nárokov 1 až 10.
- 19. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že reakcia vedúca k tvorbe sulfonylchloridu všeobecného vzorca (X) sa uskutoční v nadbytku kyseliny chlórsulfónovej alebo s použitím kyseliny chlórsulfónovej ako rozpúšťadla a konverzia sulfonylchloridu všeobecného vzorca (X) sa uskutoční v polárnom aprotickom rozpúšťadle a v prítomnosti organickej bázy.
- 20. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 10 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľnú prísadu.
- 21. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozícia podľa nároku 20 na použitie pre spôsob liečenia ľudského alebo živočíšneho organizmu.
- 22. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu liečiva na liečenie stabilnej, nestabilnej a variantnej angíny, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, kongestivneho srdcového zlyhania, zlyhania obličiek, aterosklerózy, stavov so zníženou funkciou krvných ciev, porúch funkcie periférnych ciev, vaskulárnych chorôb, mŕtvice, bronchitídy, chronickej astmy, alergickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu, erektilnej dysfunkcie mužov, sexuálnej dysfunkcie žien a chorôb charakterizovaných poruchami črevnej motility.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009901694A ES2166270B1 (es) | 1999-07-27 | 1999-07-27 | Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona. |
| PCT/EP2000/007062 WO2001007441A1 (en) | 1999-07-27 | 2000-07-24 | 8-PHENYL-6,9-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[3,4-i]PURIN-5-ONE DERIVATIVES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1352002A3 true SK1352002A3 (en) | 2003-04-01 |
Family
ID=8309393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK135-2002A SK1352002A3 (en) | 1999-07-27 | 2000-07-24 | 8-Phenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-one derivatives |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7034016B2 (sk) |
| EP (1) | EP1198464B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003505461A (sk) |
| KR (1) | KR20020022786A (sk) |
| CN (1) | CN1198825C (sk) |
| AR (1) | AR024969A1 (sk) |
| AT (1) | ATE251625T1 (sk) |
| AU (1) | AU777571B2 (sk) |
| BG (1) | BG106346A (sk) |
| BR (1) | BR0012764A (sk) |
| CA (1) | CA2380181A1 (sk) |
| CO (1) | CO5190717A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2002311A3 (sk) |
| DE (1) | DE60005838T2 (sk) |
| DK (1) | DK1198464T3 (sk) |
| EE (1) | EE200200046A (sk) |
| ES (2) | ES2166270B1 (sk) |
| HK (1) | HK1044332B (sk) |
| HU (1) | HUP0202103A3 (sk) |
| IL (1) | IL147770A0 (sk) |
| MY (1) | MY129590A (sk) |
| NO (1) | NO20020391L (sk) |
| NZ (1) | NZ516780A (sk) |
| PE (1) | PE20010401A1 (sk) |
| PL (1) | PL353827A1 (sk) |
| PT (1) | PT1198464E (sk) |
| RU (1) | RU2258705C2 (sk) |
| SK (1) | SK1352002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200200785T2 (sk) |
| TW (1) | TW568912B (sk) |
| UA (1) | UA73513C2 (sk) |
| UY (1) | UY26258A1 (sk) |
| WO (1) | WO2001007441A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200200561B (sk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1127506C (zh) * | 2001-06-29 | 2003-11-12 | 刘宝顺 | 一种治疗阳痿的新化合物 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| SE0300917D0 (sv) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | St Jude Medical | Multi-chamber pacing system |
| ES2391974T3 (es) * | 2003-06-13 | 2012-12-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos y composiciones para el tratamiento de trastornos gastrointestinales |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| AU2005243192A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc. | Azetidine glycine transporter inhibitors |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| CA2587499A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Schering Corporation | Methods of using pde v inhibitors for the treatment of congestive heart failure |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| SG174054A1 (en) | 2006-05-04 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphs |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| EA022310B1 (ru) | 2008-12-23 | 2015-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Солевые формы органического соединения |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| CA2803504C (en) | 2010-06-24 | 2022-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP4151218A1 (en) | 2012-05-14 | 2023-03-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| CN104583217B (zh) | 2012-06-18 | 2017-11-17 | 达特神经科学(开曼)有限公司 | 取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶‑5‑(6h)‑酮化合物 |
| JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用 |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| ES2928238T3 (es) | 2018-01-04 | 2022-11-16 | Impetis Biosciences Ltd | Compuestos tricíclicos, composiciones y aplicaciones medicinales de los mismos |
| JP7280883B2 (ja) * | 2018-08-30 | 2023-05-24 | テラ・ストーン株式会社 | キサンチンオキシダーゼを阻害するためのヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物 |
| CN112225761B (zh) * | 2020-12-16 | 2021-03-12 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 一种嘧啶并三氮唑及其合成方法 |
| WO2022189189A1 (en) * | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Basf Se | Tricyclic pesticidal compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| DE3347290A1 (de) * | 1983-12-28 | 1985-07-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2980658B2 (ja) * | 1989-09-14 | 1999-11-22 | 協和醗酵工業株式会社 | ｓ―トリアゾロ〔３，４―ｉ〕プリン誘導体 |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| NZ238609A (en) * | 1990-06-21 | 1993-12-23 | Schering Corp | Polycyclic guanine derivatives; preparation, pharmaceutical compositions, |
| EP0811624A1 (en) * | 1995-02-21 | 1997-12-10 | Yamasa Corporation | Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors |
| AU730670B2 (en) * | 1997-04-25 | 2001-03-08 | Pfizer Limited | Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PDE5) for the treatment of sexual dysfunction |
| AU4501199A (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-20 | Almirall Prodesfarma S.A. | 8-phenylxanthine derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors |
| DE60130772T2 (de) * | 2000-08-09 | 2008-07-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Pyrrolotriazolopyrimidinonderivate |
-
1999
- 1999-07-27 ES ES009901694A patent/ES2166270B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-24 WO PCT/EP2000/007062 patent/WO2001007441A1/en not_active Ceased
- 2000-07-24 UA UA2002010660A patent/UA73513C2/uk unknown
- 2000-07-24 PT PT00949400T patent/PT1198464E/pt unknown
- 2000-07-24 JP JP2001512525A patent/JP2003505461A/ja not_active Withdrawn
- 2000-07-24 EE EEP200200046A patent/EE200200046A/xx unknown
- 2000-07-24 ES ES00949400T patent/ES2208378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-24 TR TR2002/00785T patent/TR200200785T2/xx unknown
- 2000-07-24 DE DE60005838T patent/DE60005838T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-24 IL IL14777000A patent/IL147770A0/xx unknown
- 2000-07-24 RU RU2002104935/04A patent/RU2258705C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-24 PE PE2000000742A patent/PE20010401A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-24 CZ CZ2002311A patent/CZ2002311A3/cs unknown
- 2000-07-24 AU AU62772/00A patent/AU777571B2/en not_active Ceased
- 2000-07-24 NZ NZ516780A patent/NZ516780A/en unknown
- 2000-07-24 PL PL00353827A patent/PL353827A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-24 BR BR0012764-7A patent/BR0012764A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-24 HU HU0202103A patent/HUP0202103A3/hu unknown
- 2000-07-24 CN CNB008130760A patent/CN1198825C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-24 AT AT00949400T patent/ATE251625T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-24 SK SK135-2002A patent/SK1352002A3/sk unknown
- 2000-07-24 DK DK00949400T patent/DK1198464T3/da active
- 2000-07-24 EP EP00949400A patent/EP1198464B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-24 HK HK02103667.4A patent/HK1044332B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-24 CA CA002380181A patent/CA2380181A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-24 KR KR1020027001155A patent/KR20020022786A/ko not_active Ceased
- 2000-07-26 MY MYPI20003424A patent/MY129590A/en unknown
- 2000-07-26 TW TW089114927A patent/TW568912B/zh active
- 2000-07-26 CO CO00056184A patent/CO5190717A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-27 UY UY26258A patent/UY26258A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-27 AR ARP000103896A patent/AR024969A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-22 ZA ZA200200561A patent/ZA200200561B/en unknown
- 2002-01-24 BG BG06346A patent/BG106346A/xx unknown
- 2002-01-25 NO NO20020391A patent/NO20020391L/no unknown
- 2002-01-25 US US10/057,847 patent/US7034016B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2258705C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ФЕНИЛ-6,9-ДИГИДРО[1,2,4]-ТРИАЗОЛО[3,4-i]ПУРИН-5-ОНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | |
| US12054492B2 (en) | Imidazole-containing inhibitors of ALK2 kinase | |
| EP1286997B1 (en) | 6-phenylpyrrolopyrimidinedione derivatives | |
| WO1999062905A1 (en) | 8-phenylxanthine derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| US7060824B2 (en) | Pyrrolotriazolopyrimidinone derivatives | |
| MXPA02000908A (en) | 8-PHENYL-6,9-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[3,4-i |