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ES2208378T3 - Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-1,2,4)triazolo(3,4-i)purin-5-onas. - Google Patents

Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-1,2,4)triazolo(3,4-i)purin-5-onas.

Info

Publication number
ES2208378T3
ES2208378T3 ES00949400T ES00949400T ES2208378T3 ES 2208378 T3 ES2208378 T3 ES 2208378T3 ES 00949400 T ES00949400 T ES 00949400T ES 00949400 T ES00949400 T ES 00949400T ES 2208378 T3 ES2208378 T3 ES 2208378T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
triazolo
purin
dihydro
group
sulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00949400T
Other languages
English (en)
Inventor
Jordi Gracia Ferrer
Joan Feixas Gras
Jose Manuel Prieto Soto
Armando Vega Noverola
Bernat Vidal Juan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall Prodesfarma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma SA filed Critical Almirall Prodesfarma SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2208378T3 publication Critical patent/ES2208378T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en donde: R1, R2 y R3 cada uno independientemente representa: hidrógeno; un grupo alquilo no sustituido o sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo o alquilcarbamoilo; o un grupo de fórmula -(CH2)n - R6 R4 y R5 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que comprende un total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, oxoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, amino, mono- o di-alquilamino o un grupo alquileno, o uno o más grupos alquilo, alquenilo o alquinilo los cuales pueden estar a su vez no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, amino o mono- o di-alquilamino, o R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo amidino o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, o R4 representa hidrógeno o un grupo alquilo y R5 representa un grupo de fórmula -(CH2)n - R7.

Description

Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]Triazolo[3,4-i]purin-5-onas.
La presente invención se refiere a nuevos derivados terapéuticamente útiles de 8-fenil-6,9-dihidro-[1,2,4] triazolo[3,4-i]purin-5-ona, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
La patente EP-0417790 se refiere a s-triazolo[3,4]-purinas de fórmula general:
1
en donde Y=Z representa
--– N == 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}
--- 
\hskip0,5cm
o 
\hskip0,5cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{4} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X ^{2} }}
---
donde R^{4} representa hidrógeno, un grupo alquilo, un heterociclo aromático opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y halógeno, o arilo sustituido o no sustituido; y X^{2} representa oxígeno, azufre o NH;
cada R^{1} y R^{2} representa independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido;
R^{3} representa alquilo, cicloalquilo, aralquilo o arilo sustituido o no sustituido;
X^{1} representa oxígeno o azufre;
\quimic
representa un enlace sencillo o un doble enlace y arilo sustituido o no sustituido, significa, arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, nitro, halógeno, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, alcanoilamino C_{1}-C_{6}, aroilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6} y aroilo; que poseen actividades broncodilatadora, diurética, protectora renal y/o antiamnésica.
Hemos encontrado que ciertos derivados de 8-fenil-(disustituido)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona son potentes inhibidores y selectivos de la fosfodiesterasa específica de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP específica de PDE) y más particularmente inhibidores de fosfodiesterasa 5 (PDE 5), y por esta razón, tienen eficacia en el tratamiento de angina, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, ictus, asma, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, glaucoma y síndrome de colon irritable.
De acuerdo con esto, la presente invención se refiere a compuestos que son derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona de fórmula (I):
2
en donde:
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa: hidrógeno; un grupo alquilo no sustituido o sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo o alquilcarbamoilo; o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{6}
en donde n es un número de 0 a 4 y R^{6} representa: un grupo cicloalquilo; un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino o hidroxicarbonilo o uno o más grupos alquilo los cuales pueden a su vez estar no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamino o hidroxicarbonilo;
R^{4} y R^{5} juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que comprende un total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, oxoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, amino, mono- o di-alquilamino o un grupo alquileno, o uno o más grupos alquilo, alquenilo o alquinilo los cuales pueden estar a su vez no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, amino o mono- o di-alquilamino, o
R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo amidino o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, o
R^{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo y R^{5} representa un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}-R^{7}
en donde n es un número entero de 0 a 4 y R^{7} representa: un grupo cicloalquilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- or di-alquilamino, alquilamido, nitro, ciano o trifluorometilo; un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino o hidroxicarbonilo o uno o más grupos alquilo los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamino o hidroxicarbonilo;
y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los grupos alquilo y restos tales como los presentes en los grupos alcoxi, hidroxialcoxi, alquilcarbamoilo, mono- o di-alquilamino, alquiltio, alquilendioxi, alquilamido y alcoxicarbonilo mencionados en relación con los grupos R^{1} a R^{7} son normalmente alquilo "inferior", esto es que contienen de 1 a 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, siendo la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada. Los grupos alquilo preferidos, y cuando sea relevante los grupos alquilo, incluyen metilo, etilo, propilo, especialmente n-propilo, y butilo, especialmente n-butilo. Los grupos alquenilo y alquinilo mencionados en relación con la fórmula (I) tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono.
Cuando un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, estructura de anillo o resto se describe como sustituido con uno o más sustituyentes, esto preferiblemente significa de 1 a 3 sustituyentes, más preferiblemente uno o dos sustituyentes.
Los grupos cicloalquilo mencionados con relación a los grupos R^{6} y R^{7} son preferiblemente grupos cicloalquilo C_{3-10}, más preferiblemente grupos cicloalquilo C_{3-7}, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En los compuestos de la invención, en los que el grupo cicloalquilo está sustituido, los sustituyentes preferidos incluyen grupos acetamido y mono- y di-alquilamino, más preferiblemente mono- o di-etilamino. El grupo sustituyente puede estar en cualquier posición sustituible del anillo de cicloalquilo. Preferiblemente el anillo de cicloalquilo está sustituido en la posición 1.
Los átomos de halógeno mencionados con relación a los grupos R^{4} a R^{7} son preferiblemente átomos de cloro o flúor.
\newpage
Para los compuestos de la invención en donde R^{1}, R^{2} o R^{3} representan un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{6}
n puede representar 0, 1, 2, 3 ó 4, preferiblemente 0, 1 ó 2.
Para compuestos de la presente invención en donde R^{6} representa un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, R^{6} puede ser no saturado o saturado y puede representar, por ejemplo, un grupo piperidilo, pirrolidilo, azetidinilo, aziridilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tienilo, cuyo grupo puede estar sustituido o no sustituido tal como se ha definido anteriormente. En los compuestos preferidos de la presente invención en donde R^{1}, R^{2} o R^{3} representan un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{6}
y en donde R^{6} representa un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, R^{6} es un grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, triazolilo o tetrazolilo.
En los compuestos preferidos de la invención R^{1} representa: hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{6}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{6} representa un grupo fenilo, piridilo o morfolinilo. Más preferiblemente, R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, propilo, piridilo, piridilmetilo, bencilo o N-morfolinilmetilo.
En los compuestos preferidos de la invención R^{2} representa: un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, especialmente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; un grupo alquilo C_{1}-C_{5} sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-10}; o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{6}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{6} representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido o un grupo piridilo. Más preferiblemente R^{2} representa un grupo etilo, propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, metoxietilo, bencilo sustituido o no sustituido o 3-piridilmetilo.
En los compuestos preferidos de la invención R^{3} representa: un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; un grupo cicloalquilo C_{3-10}; o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{6}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{6} representa un grupo fenilo o piridilo no sustituido o sustituido. Más preferiblemente R^{3} representa un grupo etilo, propilo o n-butilo.
Para los compuestos de la presente invención en donde R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al cual estan unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros comprendiendo un total de 1 a 4 heteroátomos, el anillo puede estar saturado o no saturado y se selecciona preferiblemente entre un grupo piperidilo, pirrolidilo, azetidinilo, aziridilo, piperazinilo, [1,4]diazepan-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo o isoindolinilo, estando dicho grupo no sustituido o sustituido tal como se ha definido anteriormente. Ha de entenderse que cuando el sustituyente es un grupo alquileno está unido al anillo heterocíclico en dos cualesquiera posiciones sustituibles que pueden estar o no adyacentes una con respecto a la otra. Cuando las posiciones sustituibles no están adyacentes una con respecto a la otra, el grupo alquileno forma un grupo de puente. El grupo alquileno tiene preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono.
En los compuestos preferidos de la invención el anillo formado por R^{4}, R^{5} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, es un grupo piperidilo, piperazinilo, [1,4]diazepan-1-ilo, morfolinilo, pirazolilo, azetidinilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo o hexahidropirrolo[2,1-a]pirazinilo sustituido o no sustituido. Los grupos sustituyentes preferidos son alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, carbamoilo, amino, di-alquil C_{1}-C_{4}-amino, (2-hidroxietil)-metilamino, hidroxilo, 2,2,2-trifluoroetanoilo, 2,2,2-trifluoroetilo, formilo y grupos hidroxialquilo, grupos alcoxialquilo y grupos hidroxialcoxialquilo en donde los restos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo 4-hidroxipiperidilo, 4-carbamoilpiperidilo, 3-carbamoil-piperidilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etil-piperazinilo, 4-formilpiperazinilo, [1,4]-diazepan-1-ilo, 4-metil-[1,4]-diazepan-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazinilo, 4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazinilo, morfolinilo, aminopirazolilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 5-metildiazabiciclo-[2.2.1]hept-2-ilo, 5-(2-hidroxietil)diazaabiciclo[2.2.1]-hept-2-ilo, 3(S)-metilpiperazinilo, 3(R)metilpiperazinilo, (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazinilo, (2R,5S)-2,5-dimetil-piperazinilo, (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazinilo, 3-dimetil-aminoazetidinilo, 3-dimetilaminometilazetidinilo, 4-alil-piperazinilo, 4-propilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilo, (3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazinilo, 4-(2-metoxietil)piperazinilo, 4-(2-hidroxietil)[1,4]diazepan-1-il, 4-(2-hidroxi-1-metiletil)piperazinilo, 4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazinilo, 4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazinilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazinilo, 4-(isopropil)piperazinilo, 4-(2-etoxietil)piperazinilo, 4-(2,2,2-trifluoroetanoil)piperazinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-(2-hidroxietil)metilaminoazetidinilo o 4-(2-hidroxi-etil)piperidilo.
Para los compuestos de la invención en donde R^{4} y R^{5}independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo amidino o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, R^{4} y R^{5} son preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} el cual está no sustituido o sustituido con un grupo hidroxi o dimetilamino, un grupo propillinilo o un grupo amidino, más preferiblemente R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o un grupo metilo, etilo, propilo, hidroxietilo, dimetilaminoetilo, propinilo, dimetilaminopropilo o amidino.
Para compuestos de la invención en donde R^{4} es hidrógeno o alquilo y R^{5} representa un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{7}
n puede representar 0, 1, 2, 3 ó 4, preferiblemente 0, 1, 2 ó 3.
Para compuestos de la invención en donde R^{7} representa un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, R^{7} puede ser no saturado o saturado y puede representar, por ejemplo, un grupo piperidilo, pirrolidilo, azetidinilo, aziridilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tienilo, cuyo grupo puede estar sustituido o no sustituido. R^{7} puede representar alternativamente un grupo cicloalquilo o fenilo no sustituido o sustituido como se ha definido anteriormente.
En los compuestos preferidos de la invención, R^{4} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y R^{5} representa un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}R^{7}
n es 0, 1, 2 ó 3 y R^{7} es un grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 1-etilaminociclohex-1-ilo, 1-etilaminociclohept-1-ilo, 1-dietilaminociclohept-1-ilo, 3,4-dimetoxifenilo, 1-metil-4-fenilpiperidin-4-ilo, imidazoilo, 1-metilpiperid-4-ilo, tetrahidrofuranilo, 2,2,6,6-tetrametilpirid-4-ilo, 4-hidroxipiperid-4-ilo, 1-acetamidociclohept-1-ilo, 1-metil-3-azetidinilo o 4-metilpiperazin-1-ilo. Más preferidos son los compuestos en donde R^{4} representa hidrógeno o un grupo metilo o etilo y R^{5} representa un grupo piridilo, 1-morfoliniletilo, 1-piperidiletilo, 1-morfolinilpropilo, 1-pirrolidiletilo, 1-etilaminociclohexilmetilo, 1-etilaminocicloheptilmetilo, 1-dietilaminociclohexilmetilo, 1-dietilaminocicloheptilmetilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-4-fenilpiperidin-4-ilmetilo, 1H-[1,2,4]triazol-3-ilo, piridin-4-ilmetilo, 2-piridin-2-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2,2,6,6-tetrametilpiridin-4-ilmetilo, 1-acetamidociclohept-1-ilmetilo, 1-metilazetidin-3-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo.
Son de especial interés:
6-etil-8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-[2-butoxi-5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-6-etil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona,
8-[5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
6-butil-8-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-5-ona,
3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxi-N-piridin-4-ilbenceno-sulfonamida,
8-[5-((S)-3-metilpiperazin-1-sulfonilo)-2-propoxi-fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-[5-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-[5-(3-dimetilaminometilazetidin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona,
8-[5-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona,
N-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3-(oxopropil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-ilo)-4-propoxibencenosulfonamida,
8-{5-[4-(2-hidroxietil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona,
8-{5-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona y
6-butil-8-{5-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6,9-dihidro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-5-ona.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, las 8-fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onas de fórmula general (I) se preparan por reacción del correspondiente derivado de hidrazinopurina de fórmula (II):
3
(en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido anteriormente) con el correspondiente ácido carboxílico de fórmula general (III):
(III)R^{1}-CO_{2}H
(en donde R^{1} es como se ha definido anteriormente) o uno de sus derivados reactivos. Son ejemplos preferidos de un derivado reactivo del ácido carboxílico (III) los haluros de ácido, ortoésteres o anhídridos. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, preferiblemente en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amínica, tal como trietilamina y a una temperatura de 15ºC al punto de ebullición del disolvente. La reacción puede también llevarse a cabo en ausencia de disolvente, en cuyo caso se utiliza un exceso del ácido carboxílico (III) o del reactivo derivado del ácido carboxílico (III) y la mezcla se calienta a una temperatura de 40ºC a su punto de ebullición. El derivado de 8-fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona obtenido se aísla entonces por los métodos usuales conocidos en la técnica.
Las hidrazinopurinas de fórmula general (II) se obtienen por reacción de las 6-tioxopurinas de fórmula general (IV)
4
(en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido anteriormente) con hidrato de hidrazina a una temperatura de 80ºC a 150ºC.
Las 6-tioxopurinas de fórmula general (IV) se obtienen por reacción de las 8-fenilxantinas de fórmula general (V)
5
(en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido anteriormente) con pentasulfuro de fósforo o con el reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente, tal como benceno, tolueno, dioxano o piridina, a una temperatura de 40ºC al punto de ebullición del disolvente.
Las 8-fenilxantinas de fórmula general (V) se preparan a partir del correspondiente compuesto de fórmula (VI)
6
(en donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente) por reacción con ácido clorosulfónico (preferiblemente en exceso), preferiblemente en atmósfera de nitrógeno y a una temperatura de -5ºC a 10ºC y donde el disolvente es el mismo ácido clorosulfónico. De esta misma manera se obtiene el cloruro de sulfonilo de fórmula (VII):
7
en donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente, el cual por reacción posterior con la correspondiente amina (VIII):
8
en donde R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente, da el derivado de 8-fenilxantina de fórmula general (VI). La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente orgánico aprótico polar, tal como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura entre 10ºC y el punto de ebullición del disolvente y en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina tal como trietilamina.
Los derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-onas de fórmula general (I) se preparan también de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, a partir de la correspondiente fenilxantina de fórmula (IX):
9
(en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido anteriormente) por reacción con ácido clorosulfónico (preferiblemente en exceso), preferiblemente en atmósfera de nitrógeno y a una temperatura de -5ºC a 10ºC y donde el disolvente es el mismo ácido clorosulfónico. De esta forma se obtiene el cloruro de sulfonilo de fórmula (X):
10
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido anteriormente, el cual por posterior reacción con la correspondiente amina (VIII):
11
en donde R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente, da el derivado 8-fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona de fórmula general (I). La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente orgánico aprótico polar, tal como dioxano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura de 10ºC a 40ºC y en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amínica, tal como trietilamina. El derivado 8-fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona así obtenido se aísla entonces por el método usual conocido en la bibliografía.
Los compuestos intermedios de fórmula (IX) pueden prepararse por reacción del correspondiente derivado de hidrazinopurina de fórmula (XI):
12
(en donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente) y el correspondiente ácido carboxílico de fórmula general (III):
(III)R^{1}-CO_{2}H
(en donde R^{1} es como se ha definido anteriormente) o uno de sus derivados reactivos. El derivado reactivo del ácido carboxílico (III) es preferiblemente un haluro de ácido, un ortoéster o un anhídrido. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, preferiblemente un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amínica, tal como trietilamina y a una temperatura de 15ºC a 40ºC. La reacción puede también ser llevada a cabo en ausencia de disolvente, en cuyo caso se utiliza un exceso del ácido carboxílico (III) o del derivado reactivo del ácido carboxílico (III) y la mezcla se calienta a una temperatura de 40ºC a su punto de ebullición.
Las hidrazinopurinas de fórmula general (XI) se obtienen por reacción de las 6-tioxopurinas de fórmula general (XII)
13
(en donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente) con hidrato de hidrazina a una temperatura de 80ºC a 150ºC.
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Las 6-tioxopurinas de fórmula general (XII) se obtienen por reacción de las 8-fenilxantinas de fórmula general (VI)
41
(en donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente) con pentasulfuro de fósforo o con el reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente, tal como benceno, tolueno, dioxano o piridina, a una temperatura de 40ºC al punto de ebullición del disolvente.
Las 8-fenilxantinas de fórmula general (VI) pueden prepararse por reacción de los correspondientes 5,6-diaminouracilos y los correspondientes derivados del ácido salicílico por métodos conocidos "per se", por ejemplo H. W. Hamilton et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1071-1079 y referencias citadas en el texto.
Los derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona de fórmula (I) se pueden transformar por métodos conocidos "per se" en sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sales de adición de ácido por tratamiento con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácido fumárico, tartárico, succínico o clorhídrico. De la misma forma los derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-5-ona de fórmula (I) en los cuales hay un grupo ácido, se pueden transformar en sales farmacológicamente aceptables por reacción con un hidróxido de un metal alcalino, tal como hidróxido sódico o potásico, o una base orgánica. Las sales de adición de ácidos o álcalis, así formadas se pueden intercambiar con los adecuados contraiones farmacéuticamente aceptables utilizando procedimientos conocidos "per se".
La fosfodiesterasa específica de GMP cíclico (PDE 5) se aisló de lisados de plaquetas humanas por cromatografía de intercambio iónico utilizando una columna Mono-Q. La actividad enzimática se determinó utilizando GMP cíclico [3H] 0,25 mM como sustrato. La purificación de la enzima y la valoración de la actividad inhibidora de PDE 5 de nuestros compuestos se realizó esencialmente como ha sido descrito por Gristwood et al., Br. J. Pharmacol. 1992, 105, 985-991.
Los resultados se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1
Ejemplo CI_{50} (nM)
4 11
6 13
17 1,5
18 14
22 3,7
27 4
43 4
86 1,4
89 0,51
91 0,97
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo CI_{50} (nM)
93 0,85
101 0,54
105 0,34
108 1,6
138 0,84
Como se puede apreciar en la Tabla 1, los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa específica de GMP cíclico (PDE 5). Los derivados de 8-fenil-6,9-dihidro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona preferidos de la invención tienen un valor de CI_{50} para la inhibición de PDE 5 (determinada como se ha definido anteriormente) menor que 30 nM, preferiblemente menor que 20 nM y más preferiblemente menor que 15 nM. Los derivados de 8-fenil-6,9-dihidro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona de la invención son útiles en el tratamiento de angina estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, fallo cardíaco congestivo, fallo renal, ateroesclerosis, estados de reducción de la potencia de los vasos sanguíneos, enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares (por ejemplo enfermedad de Raynaud), trombosis, bronquitis, asma crónico, asma alérgico, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, por ejemplo, síndrome del colon irritable.
De acuerdo con esto, los derivados de 8-fenil-6,9-dihidro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona de la invención, y sus sales farmacéuticas aceptables, y las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y/o sus sales, se pueden usar en métodos de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende la administración al paciente que requiere este tratamiento, de una cantidad eficaz de un derivado de 8-fenil-6,9-dihidro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de 8-fenil-6,9-dihidro[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-5-ona de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. Los ingredientes activos pueden representar del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y si se requiere una posterior dilución antes de la administración. Preferiblemente las composiciones se preparan en forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o con las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de la presente invención, son bien conocidos "per se" y los excipientes utilizados dependen entre otras cosas del método de administración de las composiciones.
Las composiciones de la presente invención se adaptan preferiblemente a la administración inyectable y oral. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas o preparaciones líquidas, como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos el compuesto de la invención; tales preparaciones se llevan a cabo por métodos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y sólidos, los cuales son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o saborizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo, o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden incluir un compuesto activo insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con agua, junto con un agente espesante o saborizante.
Las composiciones para inyección parenteral se preparan a partir de sales solubles, las cuales pueden o no ser liofilizadas y pueden disolverse en medios acuosos libres de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de ingrediente activo por día. La dosis diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos por día.
La síntesis de los compuestos de la invención y de sus intermedios utilizados en la invención se ilustran en los siguientes Ejemplos (incluyendo Ejemplos de Preparación) (Preparaciones 1-37) los cuales no limitan en ningún momento el alcance de la invención
Los espectros de ^{1}H-RMN se registraron utilizando un espectrómetro Varian Gemini 300. Los espectros de masas de baja resolución (m/z) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Micromass ZMD con ionización ESI. Los puntos de fusión se obtuvieron usando un aparato Perkin Elmer DSC-7. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron empleando un equipo Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 \muM). La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 ml), amoníaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (A) y ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (B): inicialmente desde 0% hasta 95% de B en 20 minutos, y luego 4 minutos con 95% de B. El tiempo de reequilibrio entre las dos inyecciones fue 5 minutos. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue 5 \mul. Los cromatogramas con disposición de diodos fueron recogidos a
210 nM.
Ejemplos de preparaciones
Preparación 1
8-(2-Etoxifenil)-6-etil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
a) Una solución de cloruro de 2-etoxibenzoilo (12,0 g, 65 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se añadió gota a gota a una solución en agitación de 5,6-diamino-1-etil-1H-pirimidino-2,4-diona (10,4 g, 61 mmol) y trietilamina (9,8 mL, 65 mmol) en dimetilformamida (250 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, y a continuación se evaporó a presión reducida. Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1N, 98 ml, 98 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La solución resultante se acidificó con ácido clorhídrico 1N y el precipitado se recogió y se secó a vacío dando 8-(2-etoxifenil)-3-etil-3,7-dihidropurino-2,6-diona en forma de un sólido beige (7,0 g, 72%).
b) Se añadió pentasulfuro de fósforo en la proporción adecuada (5,5 g, 12,4 mmol) a una suspensión en agitación del compuesto anterior (7,0 g, 23,3 mmol) en piridina (115 ml) y la mezcla resultante se agitó calentándola a reflujo durante 3 horas y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con ácido clorhídrico (2N, 100 ml) y el precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío obteniéndose 8-(2-etoxifenil)-3-etil-6-mercapto-3,7-dihidropurin-2-ona (6.9 g, 95%) en forma de un sólido pardo claro.
c) Una mezcla en agitación del compuesto anterior (6,9 g, 21,8 mmol) y monohidrato de hidrazina (100 ml) se calentó a 130ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y etanol y se secó a vacío obteniéndose 8-(2-etoxifenil)-3-etil-6-hidrazino-3,7-dihidropurin-2-ona (6,6 g, 97%) en forma de un sólido blancuzco.
d) Una mezcla en agitación del compuesto anterior (6,6 g, 21,0 mmol) y ácido fórmico (110 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución resultante se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida obteniéndose el producto mencionado en el epígrafe (5,4 g, 79%) en forma de un sólido
blancuzco.
\delta (DMSO-d6): 1,38 (3H,t), 1,49 (3H,t), 4,27 (4H,m), 7,08 (1H,t), 7,21 (1H,d), 7,47 (1H,t), 7,97 (1H,d), 9,21 (1H,s).
Preparación 2
Cloruro de 4-etoxi-3-(6-etil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-8-il)bencenosulfonilo
El compuesto de la Preparación 1 (5,4 g, 16,6 mmol) se añadió en porciones a ácido clorosulfónico enfriado en hielo (16 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre agua-hielo en agitación y el precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida obteniéndose el compuesto mencionado en el epígrafe (6,4 g, 91%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d6): 1,42 (6H,m), 4,33 (2H,q), 4,42 (2H,q), 7,23 (1H,d), 7,73 (1H,d), 8,39 (1H,s), 9,59 (1H,s).
Preparación 3
6-Etil-8-(2-propoxifenil)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtiene en forma de un sólido blanco (51% total) a partir de 5,6-diamino-1-etil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-propoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO-d6): 1,15 (t, 3 H), 1,51 (t, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 4,22 (t, 2 H), 4,44 (q, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 11,40 (bs, 1 H).
Preparación 4
Cloruro de 3-(6-etil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (74%) a partir del compuesto de la Preparación 3, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (DMSO-d6): 0,95 (t, 3 H), 1,39 (t, 3 H), 1,82 (m, 2 H), 4,33 (m, 4 H), 7,22 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 14,4 (bs, 1 H).
Preparación 5
8-(2-Butoxifenil)-6-etil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (70% total) a partir de 5,6-diamino-1-etil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-butoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO-d6): 1,05 (t, 3 H), 1,51 (m, 5 H), 1,95 (m, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 4,45 (q, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 11,55 (bs, 1 H).
Preparación 6
Cloruro de 4-butoxi-3-(6-etil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-8-il)bencenosulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (42%) a partir del compuesto de la Preparación 5, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (DMSO-d6): 0,95 (t, 3 H), 1,40 (m, 5 H), 1,80 (m, 2 H), 4,32 (m, 4 H), 7,22 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 13,0 (bs, 1 H).
Preparación 7
8-(2-Etoxifenil)-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (28% total) a partir de 5,6-diamino-1-propil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-etoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H,t), 1,41 (3H,t), 1,83 (2H,m), 4,18 (2H,t), 4,28 (2H,q), 7,09 (1H,t), 7,20 (1H,d), 7,46 (1H,t), 7,93 (1H,d), 9,21 (1H,s).
Preparación 8
Cloruro de 4-etoxi-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)bencenosulfonilo,
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (73%) a partir del compuesto de la Preparación 7, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (DMSO-d6): 0,99 (3H,t), 1,42 (3H,t), 1,89 (2H,m), 4,22 (2H,t), 4,32 (2H,q), 7,19 (1H,d), 7,69 (1H,d), 8,26 (1H,s), 9,33 (1H,s).
Preparación 9
8-(2-Propoxifenil)-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido beige (21% total) a partir de 5,6-diamino-1-propil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-propoxibenzoílo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H,t), 0,99 (3H,t), 1,83 (4H,m), 4,17 (4H,m), 7,10 (1H,t), 7,22 (1H,d), 7,49 (1H,t), 7,96 (1H,d), 9,22 (1H,s).
Preparación 10
Cloruro de 3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (100%) a partir del compuesto de la Preparación 9, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (DMSO-d6): 0,98 (6H,m), 1,88 (4H,m), 4,26 (4H,m), 7,23 (1H,d), 7,71 (1H,d), 8,30 (1H,s), 9,50 (1H,s).
Preparación 11
6-Butil-8-(2-etoxifenil)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (49% total) a partir de 5,6-diamino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-etoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H,t), 1,48 (2H,m), 1,63 (3H,t), 1,88 (2H,m), 4,39 (4H,m), 7,07 (1H,d), 7,16 (1H,t), 7,42 (1H,d), 8,41 (1H,d), 8,93 (1H,s), 11,37 (1H,bs).
Preparación 12
Cloruro de 3-(6-butil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-il)-4-etoxibencenosulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (90%) a partir del compuesto de la Preparación 11, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (CDCl_{3}): 0,96 (3H,t), 1,42 (5H,m), 1,82 (2H,m), 4,28 (2H,t), 4,39 (2H,q), 7,20 (1H,d), 7,72 (1H,d), 8,29 (1H,s), 9,43 (1H,s).
Preparación 13
6-Butil-8-(2-propoxifenil)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido beige (41% total) a partir de 5,6-diamino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-propoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,50 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,39 (2H, t), 7,12 (2H, m), 7,43 (1H, t), 8,40 (1H, d), 8,95 (1H, s), 11,36 (1H, m).
Preparación 14
Cloruro de 3-(6-butil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (86%) a partir del compuesto de la Preparación 13, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (CDCl_{3}): 1,05 (6H, m), 1,50 (2H, m), 1,95 (4H, m), 4,40 (4H, m), 7,35 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,82 (1H, s), 9,05 (1H, s).
Preparación 15
8-(2-Butoxifenil)-6-butil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido beige (22% total) a partir de 5,6-diamino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-butoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (6H,m), 1,55 (4H,m), 1,95 (4H,m), 4,35 (4H,m), 7,10 (2H,m), 7,42 (1H,m), 8,40 (1H,d), 8,95 (1H,s), 11,43 (1H,bs).
Preparación 16
Cloruro de 4-butoxi-3-(6-butil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)bencenosulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (77%) a partir del compuesto de la Preparación 15, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (6H, m), 1,52 (4H, m), 1,95 (4H, m), 4,41 (4H, m), 7,25 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,95 (1H, s), 9,03 (1H, s), 11,94 (1H, bs).
Preparación 17
3-Metil-8-(2-propoxifenil)-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Una mezcla de 8-(2-propoxifenil)-3-propil-6-hidrazin-3,7-dihidropurin-2-ona (1,0 g, 2,9 mmol, véase la Preparación 9) y ortoacetato de trietilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y etanol y se secó a vacío obteniéndose el producto mencionado en el epígrafe (0,82 g, 77%) en forma de un sólido blancuzco.
\delta (DMSO-d6): 0,92 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,77 (3H, s), 4,24 (4H, m), 7,08 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,92 (1H, d).
Preparación 18
Cloruro de 3-(3-metil-5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonilo,
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (88%) a partir del compuesto de la Preparación 17, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (CDCl_{3}): 1,10 (4H, m), 1,96 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,96 (3H, s), 4,32 (2H, t), 4,48 (2H, t), 7,28 (1H, d), 8,09 (1H,d), 9,07 (1H, s), 11,8 (1H, bs).
Preparación 19
6-Hidrazino-8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-propil-3,7-dihidropurin-2-ona
a) Pentasulfuro de fósforo (0,7 g, 3,1 mmol) se añadió en porciones a una suspensión en agitación de 8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-propil-3,7-dihidropurin-2,6-diona (1,5 g, 23,3 mmol) en piridina (15 ml) y la mezcla resultante se calentó con agitación a reflujo durante 3 horas y se evaporó a presión reducida obteniéndose 8-(2-propoxifenil)-3-propil-6-mercapto-3,7-di-hidropurin-2-ona en bruto (1,38 g) que se usó directamente en la etapa siguiente.
\delta (DMSO-d6): 0,89 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,75 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,97 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,82 (1h, d), 8,16 (1H, s), 12,34 (1H, bs), 12,67 (1H, bs).
b) Una mezcla en agitación del compuesto anterior (1,38 g) y monohidrato de hidrazina (15 ml) se calentó hasta 130ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y etanol y se secó a vacío obteniéndose 6-hidrazino-8-[5-(4-metilpiperazino-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-propil-3,7-dihidropurin-2-ona (1,08 g, 70% total) en forma de un sólido blancuzco.
\delta (DMSO-d6): 0,89 (3H, t), 1,04 (3H, m), 1,70 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,96 (2H,m), 4,28 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,51 (1H, s).
Preparación 20
6-Hidrazin-8-[5-(piperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-propil-1,3,6,7-tetrahidropurin-2-ona
Se obtuvo en forma de un sólido beige (10% total) a partir de 8-[5-(piperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-propil-3,7-dihidropurin-2,6-diona según el procedimiento descrito en la Preparación 19.
\delta (DMSO-d6): 0,89 (3H, t), 1,06 (3H, m), 1,72 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,71 (4H, m), 2,82 (4H, m), 3,96 (2H, m), 4,28 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,52 (1H, s).
Preparación 21
6-Hidrazino-8-[5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-propil-1,3,6,7-tetrahidropurin-2-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (91% total) a partir de 8-[5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-propil-3,7-dihidropurin-2,6-diona según el procedimiento descrito en la Preparación 19.
\delta (DMSO-d6): 0,89 (3H, t), 1,04 (3H, m), 1,72 (4H, m), 1,92 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,4-2,6 (6H, m), 3,38 (4H, m), 3,98 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,58 (1H, s).
Preparación 22
6-Hidrazino-8-[5-(morfolin-4-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-propil-3,7-dihidropurin-2-ona
Se obtuvo en forma de un sólido beige (16% total) a partir de 8-[5-(morfolin-4-sulfonil)-2-propoxifenil]-3-propil-3,7-dihidropurin-2,6-diona según el procedimiento descrito en la Preparación 19.
\delta (DMSO-d6): 0,88 (3H, t), 1,03 (3H, m), 1,75 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,92 (4H, m), 3,64 (4H, m), 3,96 (2H, m), 4,25 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,51 (1H, s).
\newpage
Preparación 23
8-[2-Butoxi-5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-6-hidrazin-3-propil-3,7-dihidropurin-2-ona
Se obtuvo en forma de un sólido beige (71% total) a partir de 8-[2-butoxi-5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-propil-3,7-dihidropurin-2,6-diona según el procedimiento descrito en la Preparación 19.
\delta (DMSO-d6): 0,92 (6H,m), 1,52 (2H, m), 1,89 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,99 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,17 (1H, s).
Preparación 24
8-[2-Butoxi-5-(morfolin-4-sulfonil)fenil]-6-hidrazin-3-propil-3,7-dihidropurin-2-ona
Se obtuvo en forma de un sólido beige (30% total) a partir de 8-[2-butoxi-5-(morfolin-4-sulfonil)fenil]-3-propil-3,7-dihidropurin-2,6-diona según el procedimiento descrito en la Preparación 19.
\delta (DMSO-d6): 0,92 (6H, m), 1,46 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,86 (4H, m), 3,60 (4H, m), 3,94 (2H, t), 4,32 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,49 (1H, s).
Preparación 25
8-(2-Propoxifenil)-6-piridin-2-ilmetil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido beige (19% total) a partir de 5,6-diamino-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-propoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
Preparación 26
Cloruro de 3-(5-oxo-6-piridin-2-ilmetil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (65%) a partir del compuesto de la Preparación 25, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
Preparación 27
6-Butil-8-(2-propoxifenil)-3-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (28% total) a partir de 5,6-diamino-1-butil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-propoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1, usando ortobutirato de trimetilo en lugar de ácido fórmico en la última etapa.
Preparación 28
Cloruro de 3-(6-butil-5-oxo-3-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (86%) a partir del compuesto de la Preparación 27, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
Preparación 29
6-Isobutil-8-(2-propoxifenil)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo [3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (21% total) a partir de 5,6-diamino-1-isobutil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-propoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO-d6): 0,93 (9H, m), 1,80 (2H, m), 2,36 (1H, m), 4,02 (2H, d), 4,12 (2H, t), 7,09 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,92 (1H, d), 9,20 (1H, s).
Preparación 30
Cloruro de 3-(6-isobutil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (62%) a partir del compuesto de la Preparación 29, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (DMSO-d6): 1,01 (9H, m), 1,86 (2H, m), 2,36 (1H, m), 4,06 (2H, d), 4,19 (2H, t), 7,18 (1H, d), 7,66 (1H, d), 8,18 (1H, s), 9,27 (1H, s).
Preparación 31
6-Pentil-8-(2-propoxifenil)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (19% total) a partir de 5,6-diamino-1-pentil-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-propoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO-d6): 0,83 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,82 (4H, m), 4,15 (4H, m), 7,06 (1H, t), 7,19 (1H, d), 7,42 (1H, t), 7,91 (1H, d), 9,19 (1H, s).
Preparación 32
Cloruro de 3-(5-oxo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (55%) a partir del compuesto de la Preparación 31, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
\delta (DMSO-d6): 0,88 (3H, m), 0,98 (3H, t), 1,38 (4H, m), 1,82 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,20 (1H, d), 7,68 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,38 (1H, s).
Preparación 33
6-(2-metoxietil)-8-(2-propoxifenil)-6,9-dihidro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (rendimiento global 65%) a partir de 5,6-diamino-1-(2-metoxietilo)-1H-pirimidin-2,4-diona y cloruro de 2-propoxibenzoilo según el procedimiento descrito en la Preparación 1.
Preparación 34
Cloruro de 3-[6-(2-metoxietil)-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il]-4-propoxibenceno-sulfonilo
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (95%) a partir del compuesto de la Preparación 33, según el procedimiento descrito en la Preparación 2.
Preparación 35
Dihidrocloruro de azetidin-3-ilmetildimetilamino
a) Una solución de 1-(1,1-difenilmetil)-azetidin-3-carbonitrilo (7,8 g, 31,4 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano se añadió lentamente a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,0 g, 105 mmol) en tetrahidrofurano bajo nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante una hora. Después de enfriar la mezcla se trató gota a gota con agua (4 ml), hidróxido de sodio acuoso (4 ml, 4 N) y agua (12 ml) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 3-(aminometil)-1-(1,1-difenilmetil)azetidina en forma de un sólido blanco (5,2 g, 73%).
b) Una mezcla 3-(aminometil)-1-(1,1-difenilmetil)-azetidina (10,9 g, 43 mmol), formaldehído (21,8 ml) y ácido fórmico (21,8 ml) se agitó a reflujo durante una hora y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se mezcló con hielo, se alcalinizó con hidróxido sódico acuoso 2N y se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida obteniéndose [1-(1,1-difenilmetil)azetidin-3-ilmetil]dimetilamina (10,4 g, 86%) en forma de un aceite.
\delta (CDCl_{3}): 2,16 (6H, s), 2,44 (2H, d), 2,6-2,8 (4H, m), 3,38 (2H, t), 4,32 (1H, s), 7,1-7,3 (10H, m).
c) Se añadió cloruro de hidrógeno en metanol a una mezcla de [1-(1,1-difenilmetil)azetidin-3-ilmetil]-dimetil-amina (9,9 g, 35 mmol) en metanol (150 ml) hasta pH = 4. Se añadió hidróxido de paladio (1,5 g, 20%) y la mezcla resultante se hidrogenó a temperatura ambiente a 3,5 kg/cm^{2} durante 4 días. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe (5,0 g, 76%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d6): 2,72 (6H, s), 3,2-4,1 (8H, m).
Preparación 36
Dihidrocloruro de (1S,4S)-2-(diazabiciclo[2.2.1]-hept-2-il)etanol
a) Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,5 g, 2,52 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidropirano (0,42 ml, 2,77 mmol) y carbonato de potasio (1,2 g, 8,82 mmol) en 4-metilpentan-2-ona se agitó bajo reflujo durante una noche. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió al reparto entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida obteniéndose el éster terc-butílico del ácido 5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)etil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-2-carboxílico (0,80 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite.
b) Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)etil]-2,5-diazabi-ciclo[2.2.1]-heptano-2-carboxílico (0,80 g, 2,4 mmol) y ácido clorhídrico acuoso (2 ml, 2N) en etanol (10 ml) se agitó bajo reflujo durante una hora y luego se evaporó bajo presión reducida obteniéndose dihidrocloruro de (1S,4S)-2-(diaza-biciclo[2.2.1]-hept-2-il)etanol en bruto (0,51 g) en forma de un aceite oscuro que se usó en la etapa siguiente sin ninguna purificación.
Preparación 37
2-Metil-2-piperazin-1-ilpropan-1-ol
a) Una mezcla de éster bencílico del ácido piperazin-1-carboxílico (8,8 g, 40 mmol), éster etílico del ácido 2-bromo-2-metilpropiónico y carbonato de potasio se agitó a 150ºC durante 24 h. Después de enfriar la mezcla resultante se sometió a reparto entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida obteniéndose éster bencílico del ácido 4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)piperazin-1-carboxílico (10,2 g, 77%) en forma de un aceite.
b) Una solución de éster bencílico del ácido 4-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)piperazin-1-carboxílico (3,5 g, 10,5 mmol) en 10 ml de éter anhidro se añadió lentamente a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,3 g, 100,5 mmol) en tetrahidrofurano a -15ºC bajo nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas. Por enfriamiento, la mezcla se trató gota a gota con agua (0,3 ml), hidróxido de sodio acuoso (0,3 ml, 4N) y agua (0,9 ml) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida obteniéndose el éster bencílico del ácido 4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-carboxílico en forma de un sólido blanco (1,2 g, 41%).
c) Una mezcla de éster bencílico del ácido 4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-carboxílico (3,0 g, 10,3 mmol) en metanol (70 ml) y paladio sobre carbón (0,5 g, 10%) se hidrogenó a temperatura ambiente a 2,8 kg/cm^{2} durante una noche. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe (1,55 g, 98%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO-d6): 0,92 (6H, s), 2,52 (4H, m), 2,75 (4H,m), 3,23 (2H, s), 4,8 (2H, bs).
Ejemplos TABLA 2
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32
33
Ejemplo 1 8-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-6-etil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
A una mezcla del compuesto de la Preparación 2 (1,1 g, 2,4 mmol) y trietilamina (0,4 ml, 2,6 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota una solución de 1-metilpiperazina (0,3 ml, 2,6 mmol) en diclorometano (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo crudo resultante se cristalizó en etanol obteniéndose el compuesto mencionado en el epígrafe (1,1 g, 93%) en forma de un sólido blanco.
p.f. 248ºC
\delta (DMSO-d6): 1,38 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,25 (2H, m), 4,40 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,24 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,70 (1H, bs).
Ejemplo 2 8-{2-Etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-fenil}-6-etil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (88%) a partir del compuesto de la Preparación 2 y 1-(2-hidroxietil)piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 230ºC
\delta (DMSO-d6): 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,38 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,40 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,65 (1H, bs).
Ejemplo 3 6-Etil-8-[2-propoxi-5-(4-piridilaminosulfonil)]fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (46%) a partir del compuesto de la Preparación 2 y 4-aminopiridina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 279ºC
\delta (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,83 (2H, m), 4,19 (4H, m), 6,94 (2H, bs), 7,38 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,04 (2H, bs), 8,39 (1H, s), 9,22 (1H, s).
Ejemplo 4 6-Etil-8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (61%) a partir del compuesto de la Preparación 4 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 117ºC
\delta (DMSO-d6): 1,01 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,38 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,72 (1H, bs)
Ejemplo 5 6-Etil-8-{2-propoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (86%) a partir del compuesto de la Preparación 4 y 1-(2-hidroxietil)piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 217ºC
\delta (DMSO-d6): 1,0 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,89 (2H, m), 2,36 (2H, t), 2,50 (2H, m), 2,79 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,22 (2H, t), 4,38 (1H, bs), 7,48 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,70 (1H, bs)
Ejemplo 6 6-Etil-8-(2-Butoxi-5-[4-(metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (56%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 206ºC
\delta (DMSO-d6): 0,94 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,94 (4H, m), 4,31 (4H, m), 7,80 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,71 (1H, bs)
Ejemplo 7 4-Butoxi-3-(6-etil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-il)-N,N-bis-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (71%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y dietanolamina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 189ºC
\delta (DMSO-d6): 0,94 (3H, m), 1,39 (5H, m), 1,84 (2H, m), 3,23 (4H, m), 3,56 (4H, m), 4,29 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,89 (1H, d), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 8 6-Etil-8-(2-butoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]fenil)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (54%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y 1-(2-hidroxietil)piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 235ºC
\delta (DMSO-d6): 0,93 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,45 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,42 (2H, m), 4,30 (5H, m), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,72 (1H, bs).
Ejemplo 9 4-Butoxi-3-(6-etil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benceno-sulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (60%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y N-(2-aminoetil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 158ºC
\delta (DMSO-d6): 0,93 (3H, m), 1,41 (5H, m), 1,84 (2H, m), 2,30 (6H, m), 2,90 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,30 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,59 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,37 (1H, d), 9,26 (1H, s).
Ejemplo 10 8-(2-Butoxi-5-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-sulfonil}fenil)-6-etil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (70%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y 1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 108ºC
\delta (DMSO-d6): 0,94 (3H, m), 1,42 (5H, m), 1,83 (2H, m), 2,46 (6H, m), 2,91 (4H, m), 3,36 (6H, m), 4,32 (4H, m), 7,47 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,22 (1H, d), 9,27 (1H, s).
\newpage
Ejemplo 11 8-{2-Etoxi-5-[4-morfolin-1-sulfonil]fenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (37%) a partir del compuesto de la Preparación 8 y morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 265ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 1,45 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,90 (4H, m), 3,65 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,40 (2H, c), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,7 (1H, bs).
Ejemplo 12 8-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (68%) a partir del compuesto de la Preparación 8 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 252ºC
\delta (DMSO-d6): 1,0 (3H, t), 1,48 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,94 (4H, m), 4,21 (2H, t), 4,41 (2H, q), 7,48 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, bs).
Ejemplo 13 8-{2-Etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-fenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (21%) a partir del compuesto de la Preparación 8 y 1-(2-hidroxietil)piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 223ºC
\delta (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,41 (2H, m), 4,19 (2H, t), 2,39 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,72 (1H, bs).
Ejemplo 14 8-[2-Etoxi-5-(piperazin-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (25%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 230ºC
\delta (DMSO-d6): 0,97 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,81 (8H, m), 4,19 (2H, t), 4,37 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,26 (1H, bs).
Ejemplo 15 8-[5-(morfolinsulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Una mezcla en agitación del compuesto obtenido en la Preparación 22 (0,22 g, 0,45 mmol) y ácido fórmico (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución resultante se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida obteniéndose el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de resolución rápida (SiO_{2}, diclorometano-metanol 98:2) dando el compuesto mencionado en el epígrafe (0,17 g, 76%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f. 169ºC
\delta (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m), 4,20 (2H,t), 4,24 ( 2H, t), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, s).
Ejemplo 16 N-(2-Dimetilaminoetil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosufonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (36%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y N,N-dimetiletilendiamina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 503 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m), 4,20 (2H,t), 4,24 ( 2H, t), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, s).
Ejemplo 17 3-(5-Oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxi-N-piridin-4-il-bencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (10%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 4-aminopiridina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 265ºC
\delta (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m), 4,20 (2H,t), 4,24 ( 2H, t), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, s).
Ejemplo 18 8-[5-(4-Metilpiperazinsulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (82%) a partir del compuesto de la Preparación 19 según el procedimiento del ejemplo 15.
p.f. 272ºC
\delta (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,83 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,86 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,23 (1H, s), 13,75 (1H, bs).
Ejemplo 19 8-[5-(4-Hidroxipiperidin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (35%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 4-hidroxipiperidina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 516 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,98 (6H, m), 1,48 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,77 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,60 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,68 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,8 (1H, bs).
Ejemplo 20 N,N-Bis-(2-hidroxietil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (28%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y dietanolamina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 520 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,86 (4H, m), 3,20 (4H, t), 3,54 (4H, t), 4,20 (4H, m), 4,82 (2H, bs), 7,41 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,23 (1H, s), 12,0 (1H, bs).
\newpage
Ejemplo 21 4-[3-(5-Oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonil]piperazin-1-carbaldehído
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (28%) a partir del compuesto de la Preparación 20 según el procedimiento del ejemplo 15.
p.f. 232ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 1,0 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,45 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).
Ejemplo 22 8-[5-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (32%) a partir del compuesto de la Preparación 21 según el procedimiento del ejemplo 15.
p.f. 193ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,8 (6H, m), 2,22 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,32 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,40 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 23 8-[5-(4-Etilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (48%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 1-etilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 529 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,97 (9H, m), 1,83 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,94 (4H, m), 3,35 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,26 (1H, s).
Ejemplo 24 1-[3-(5-Oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonil]piperidin-4-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (12%) a partir del compuesto de la Preparación 10 e isonipecotamida según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 272ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,58 (2H, m), 1,6-1,8 (6H, m), 2,07 (1H, m), 2,36 (2H, m), 3,57 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,28 (2H, t), 6,81 (1H, s), 7,20 (1H,s), 7,46 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,72 (1H, s).
Ejemplo 25 1-[3-(5-Oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonil]piperidin-3-carboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (55%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y nipecotamida según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 543 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,21 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,82 (6H, m), 2,26 (2H, m), 2,40 (1H, m), 3,62 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,27 (2H, t), 6,95 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,75 (1H, s).
Ejemplo 26 3-(5-Oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-N-(2-piperidin-1-iletil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (45%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 1-(2-aminoetil)piperidina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 543 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 9,26 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,43 (1H, d), 4,21 (4H, m), 2,92 (2H, m), 2,41 (6H, m), 1,86 (4H, m), 1,46 (4H, m), 1,38 (2H, m), 0,97 (6H, m).
Ejemplo 27 8-{5-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (41%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 1-(2-hidroxietil) piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 194ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,84 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,82 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,37 (1H, bs), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,18 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, bs).
Ejemplo 28 N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (40%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 4-(2-aminoetil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 545 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,85 (4H, m), 2,28 (6H, m), 2,90 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,32 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,60 (1H, bs).
Ejemplo 29 N-(3-Morfolin-4-il-propil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (29%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 4-(3-aminopropil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 559 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,86 (4H, m), 2,30 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,51 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,85 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,25 (1H, s)
Ejemplo 30 8-(5-{4-[2-(2-Hidroxietoxi)etil]piperazin-1-sulfonil}-2-propoxifenil)-6-propil-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (60%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 116ºC
\delta (DMSO-d6): 1,03 (6H, m), 1,84 (4H, m), 2,45 (6H, m), 2,92 (4H, m), 3,39 (6H, m), 4,21 (4H, m), 4,58 (1H, s), 7,41 (1H, d).
Ejemplo 31 8-[2-Butoxi-5-(morfolin-4-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (39%) a partir del compuesto de la Preparación 23 según el procedimiento del ejemplo 15.
p.f. 208ºC
\delta (DMSO-d6): 0,94 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,31 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).
Ejemplo 32 8-[5-(2-Butoxi-4-metilpiperazinsulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-1,2,4-triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (17%) a partir del compuesto de la Preparación 24 según el procedimiento del ejemplo 15.
p.f. 208ºC
\delta (DMSO-d6): 0,91 (3H, t), 0,92 (3H, t), 1,43 (2H, m), 1,81 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,88 (4H, m), 4,17 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,17 (1H, s), 9,25 (1H, s)
Ejemplo 33 6-Butil-8-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (72%) a partir del compuesto de la Preparación 12 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 238ºC
\delta (DMSO-d6): 0,99 (3H, t), 1,42 (5H, m), 1,82 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,40 (2H, q), 7,44 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,24 (1H, s), 13,48 (1H, s).
Ejemplo 34 6-Butil-8-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (45%) a partir del compuesto de la Preparación 12 y 1-(2-hidroxietil) piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 241ºC
\delta (DMSO-d6): 0,92 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,41 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,48 (4H, m), 2,88 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,21 (2H, t), 4,40 (2H, q), 7,43 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,24 (1H, s), 9,24 (1H, s), 13,68 (1H, s).
Ejemplo 35 3-(6-Butil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (71%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y N,N-dimetiletilendiamina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 181ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (6H, m), 1,37 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,08 (6H, s), 2,29 (2H, m), 2,86 (2H, m), 4,25 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,57 (1H, bs), 7,86 (1H, d), 8,34 (1H, d), 9,24 (1H, s).
Ejemplo 36 6-Butil-8-[2-propoxi-5-(4-piridilaminosulfonil)]fenil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (39%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 4-aminopiridina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 282ºC
\delta (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,40 (2H, m), 1,82 (4H, m), 4,22 (4H, m), 6,97 (2H, bs), 7,38 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,03 (2H, bs), 8,39 (1H, s), 9,23 (1H, s).
Ejemplo 37 6-Butil-8-(2-propoxi-5-[4-(metilpiperazin-1-sulfonil)-fenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (78%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 220ºC
\delta (DMSO-d6): 0,83 (6H, m), 1,36 (2H, m), 1,80 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,21 (1H, s), 13,69 (1H, bs).
Ejemplo 38 6-Butil-8-[5-(4-hidroxipiperidin-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (70%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 4-hidroxipiperidina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 262ºC
\delta (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,41 (4H, m), 1,81 (6H, m), 2,78 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,55 (1H, bs), 4,24 (4H, m), 4,67 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,23 (1H, d), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 39 3-(6-Butil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-N,N-bis-(2-hidroxietil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (50%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y dietanolamina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 202ºC
\delta (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 3,19 (4H, m), 3,54 (4H, m), 4,25 (4H, m), 4,84 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,29 (1H, d), 9,25 (1H, s), 13,69 (1H, s).
Ejemplo 40 6-Butil-8-[5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (39%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 1-metilhomopiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 282ºC
\delta (CDCl_{3}): 1,03 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,47 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,38 (3H, s), 2,68 (4H, m), 3,46 (4H, m), 4,38 (4H, m), 7,19 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,79 (1H, s), 8,96 (1H, s).
Ejemplo 41 6-Butil-8-{2-propoxi-5-[4-(etilpiperazin-1-sulfonil)-fenil}-6,9-dihidro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (61%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 1-etilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 208ºC
\delta (CDCl_{3}): 0,98 (6H, m), 1,16 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,13 (4H, m), 4,37 (4H, m), 7,09 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,77 (1H, s), 8,97 (1H, s).
Ejemplo 42 3-(6-Butil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-N-(2-piperidin-1-iletil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (60%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 1-(2-aminoetil)piperidina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 186ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (6H, m), 1,33 (8H, m), 1,83 (4H, m), 2,28 (6H, m), 2,87 (2H, m), 4,24 (4H, m), 7,41 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,85 (1H, d), 8,33 (1H, d), 9,23 (1H, s).
Ejemplo 43 6-Butil-8-(2-propoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-6,9-dihidro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (81%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 1-(2-hidroxietil) piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 242ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 1,0 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,37 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,43 (2H, m), 4,26 (4H, m), 4,37 (1H, bs), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,70 (1H, bs).
Ejemplo 44 3-(6-Butil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (72%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 4-(2-aminoetil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 192ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,83 (4H, m), 2,28 (6H, m), 2,90 (2H, m), 3,46 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,59 (1H, m), 7,87 (1H, d), 8,33 (1H, d), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 45 3-(6-Butil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (65%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 4-(3-aminopropil)-morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 174ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,21 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,47 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,32 (1H, d), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 46 3-(6-Butil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (65%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 4-(3-aminopropil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 170ºC
\delta (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,46 (6H, m), 2,76 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,51 (4H, m), 4,24 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,26 (1H, d), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 47 6-Butil-8-(5-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-sulfonil}-2-propoxifenil)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (64%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y 1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 143ºC
\delta (DMSO-d6): 0,83 (6H, m), 1,27 (2H, m), 1,68 (4H, m), 2,35 (6H, m), 2,75 (4H, m), 3,23 (6H, m), 4,11 (4H, m), 7,31 (1H, d), 7,63 (1H, d), 8,06 (1H, s), 9,10 (1H, s).
Ejemplo 48 6-Butil-8-(2-butoxi-5-[4-(metilpiperazin-1-sulfonil)-fenil]-6,9-dihidro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (62%) a partir del compuesto de la Preparación 16 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 201ºC
\delta (DMSO-d6): 0,98 (6H, m), 1,4 (4H, m), 1,8 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,4 (4H, m), 2,90 (4H, m), 4,25 (2H, t), 4,30 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H,d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,65 (1H, bs).
Ejemplo 49 6-Butil-8-(2-butoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-6,9-dihidro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (66%) a partir del compuesto de la Preparación 16 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 218ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (6H, m), 1,20 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,40 (2H, t), 2,51 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,25 (5H, m), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,24 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,65 (1H, bs).
Ejemplo 50 8-[5-(4-Metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-piridin-2-ilmetil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (82%) a partir del compuesto de la Preparación 26 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 227ºC
\delta (DMSO-d6): 0,93 (3H, m), 1,80 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,87 (4H, m), 4,24 (2H, m), 5,53 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,75 (2H, m), 8,09 (1H, d), 8,45 (1H, d), 9,31 (1H, s).
Ejemplo 51
8-[5-(N,N-Dimetilaminosulfonil)-2-propoxifenil]-3-metil-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-2,6-diona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (65%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y dimetilamina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 226ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,84 (4H, m), 2,62 (6H, s), 2,78 (3H, s), 4,16 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,21 (1H, s), 13,59 (1H, s).
Ejemplo 52 3-Metil-8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (62%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 226ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,84 (4H, m), 4,14 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 13,60 (1H, s).
Ejemplo 53 8-{5-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxi-fenil}-3-metil-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (61%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y 1-(2-hidroxietil) piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 199ºC
\delta (DMSO-d6): 0,92 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,38 (2H, t), 2,46 (4H, m), 2,77 (3H, s), 2,84 (4H, m), 3,39 (2H, m), 4,16 (2H, t), 4,24 (2H, t), 4,37 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,18 (1H, s), 13,60 (1H,s).
Ejemplo 54 6-Butil-8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-3-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido color crema (77%) a partir del compuesto de la Preparación 28 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 206ºC
\delta (DMSO-d6): 0,97 (9H, m), 1,37 (2H, m), 1,81 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,19 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,26 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,19 (1H, d), 13,59 (1H, bs).
Ejemplo 55 6-Butil-8-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-3-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (83%) a partir del compuesto de la Preparación 28 y 1-(2-hidroxietil)piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 193ºC
\delta (DMSO-d6): 0,97 (9H, m), 1,37 (2H, m), 1,81 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,19 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,26 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,19 (1H, d), 13,59 (1H, bs).
Ejemplo 56 6-Butil-8-(5-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-sulfonil}-2-propoxifenil)-3-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (81%) a partir del compuesto de la Preparación 28 y 1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 144ºC
\delta (DMSO-d6): 0,97 (9H, m), 1,38 (2H, m), 1,81 (6H, m), 2,46 (6H, m), 2,91 (4H, m), 3,19 (2H, m), 3,37 (6H, m), 4,18 (2H, m), 4,27 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, d).
Ejemplo 57 3-Bencil-8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
A una mezcla del compuesto obtenido en la Preparación 19 (0,5 g, 1,0 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,3 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió cloruro de fenilacetilo (0,17 ml, 1,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo tolueno (40 ml) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas en un aparato Dean-Stark y se evaporó a presión reducida obteniéndose un crudo que se purificó por cromatografía de columna de resolución rápida (SiO_{2}, diclorometano-etanol-hidróxido amónico acuoso 100:4:0,5) dando el producto mencionado en el epígrafe (0,11 g, 18%) en forma de un sólido blanco.
p.f. 202ºC
\delta (DMSO-d6): 0,92 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,81 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,12 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,65 (2H, s), 7,30 (5H, m), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,17 (1H, s).
Ejemplo 58 6-Isobutil-8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (51%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 528 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,94 (9H, m), 1,83 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,45 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,02 (2H, d), 4,24 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 9,24 (1H, s), 13,7 (1H, bs).
Ejemplo 59 6-Isobutil-8-[5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (41%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y 1-metilhomopiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 542 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 1,02 (9H, m), 1,88 (5H, m), 2,48 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,86 (4H, m), 3,32 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 8,24 (1H, s), 9,27 (1H, s).
Ejemplo 60 3-(6-Isobutil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-propoxibenceno sulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (49%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y 4-(2-aminoetil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 558 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 1,00 (9H, m), 1,85 (2H, m), 2,35 (6H, m), 2,94 (2H, m), 3,40 (4H, m), 4,06 (2H, d), 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,70 (1H, bs), 7,88 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,65 (1H, bs).
Ejemplo 61 3-(6-Isobutil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-propoxibenceno sulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (29%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y 4-(3-aminopropil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 572 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 1,09 (9H, m), 1,59 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,40 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,37 (4H, m), 4,06 (2H, d), 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,70 (1H, t), 7,85 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,5 (1H, bs).
Ejemplo 62 8-[5-(4-Etilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-isobutil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (52%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y 1-etilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 542 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 1,00 (12H, m), 1,86 (2H, m), 2,45 (7H, m), 2,97 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,20 (1H, d), 9,27 (1H, s), 13,7 (1H, bs).
Ejemplo 63 8-{5-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-isobutil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (42%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y 1-(2-hidroxietil) piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 558 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 1,00 (9H, m), 1,86 (2H, m), 2,36 (1H, m), 2,64 (4H, m), 2,99 (4H, m), 3,35 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,27 (2H, t), 4,56 (1H, bs), 7,47 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,19 (1H, d), 9,27 (1H, s), 13,8 (1H, bs).
Ejemplo 64 8-[5-(4-Hidroxipiperidin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-isobutil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (53%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y 4-hidroxipiperidina según el procedimiento del ejemplo 1. EM: m/z 529 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,95 (9H, m), 1,45 (2H, m), 1,79 (4H, m), 2,36 (1H, m), 2,77 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,55 (1H, m), 4,04 (2H, d), 4,26 (2H, t), 4,69 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,20 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).
Ejemplo 65 3-(6-Isobutil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-N-(2-piperidin-1-iletil)-4-propoxibenceno sulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (60%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y 1-(2-aminoetil)piperidina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 556 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 1,00 (9H, m), 1,41 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,87 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,65 (4H, m), 3,03 (4H, m), 4,06 (2H, d), 4,27 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,82 (1H, bs), 8,31 (1H, d), 9,26 (1H, s).
Ejemplo 66 N-(2-Dimetilaminoetil)-3-(6-isobutil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (43%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y N,N'-dimetiletilendiamina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 516 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,95 (9H, m), 1,84 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,33 (6H, s), 2,61 (2H, m), 2,94 (2H, m), 4,03 (2H, d), 4,23 (2H, t), 7,41 (1H, d), 7,82 (1H, bs), 7,86 (1H, dd), 8,28 (1H, d), 9,23 (1H, s).
Ejemplo 67 6-Isobutil-8-[5-(morfolinsulfonil)-2-propoxifenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (53%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 515 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,96 (9H, m), 1,83 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,88 (4H, m), 3,62 (4H, m), 4,02 (2H, d), 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,16 (1H, s), 9,23 (1H, s), 13,77 (1H, s).
Ejemplo 68 3-(6-Isobutil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (53%) a partir del compuesto de la Preparación 30 y 4-[2-(N-metilamino)etil]morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 572 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,94 (9H, m), 1,84 (2H, m), 2,41 (6H, m), 2,74 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,52 (4H, m), 4,01 (2H, d), 4,23 (2H, t), 7,41 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,23 (1H, s).
Ejemplo 69 8-[5-(4-Metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-pentil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (35%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y 1-metilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 542 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,85 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,83 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,96 (4H, m), 4,22 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,24 (1H, s), 13,7 (1H, bs).
Ejemplo 70 8-[5-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-pentil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (40%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y 1-metilhomopiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 556 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,89 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,85 (7H, m), 2,50 (2H, m), 2,98 (4H, m), 3,32 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,44 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 8,27 (1H, d), 9,26 (1H, s).
Ejemplo 71 N-(2-Morfolin-4-iletil)-3-(5-oxo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (32%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y 4-(2-aminoetil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 572 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,90 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,36 (4H, m), 1,86 (4H, m), 2,41 (6H, m), 2,94 (2H, m), 3,53 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,68 (1H, bs), 7,88 (1H, dd), 8,33 (1H, d), 8,26 (1H, s), 13,65 (1H, bs).
Ejemplo 72 N-(3-Morfolin-4-ilpropil)-3-(5-oxo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (38%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y 4-(3-aminopropil)morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 586 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,87 (3H, t), 0,95 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,44 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,38 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,44 (1H, d), 7,69 (1H, bs), 7,85 (1H, dd), 8,32 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,6 (1H, bs).
Ejemplo 73 8-[5-(4-Etilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-pentil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (35%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y 1-etilpiperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 556 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,90 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,38 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,49-3,07 (10H, m), 4,22 (2H, t), 4,29 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 9,27 (1H, s), 13,75 (1H, bs).
Ejemplo 74 8-{5-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxi-fenil}-6-pentil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (33%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y 1-(2-hidroxietil) piperazina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 572 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,88 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,36 (4H, m), 1,88 (4H, m), 2,46 (4H, m), 2,70 (4H, m), 3,36 (4H, m), 4,28 (4H, m), 4,46 (1H, bs), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,8 (1H, bs).
Ejemplo 75 8-[5-(4-Hidroxipiperidin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-pentil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (53%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y 4-hidroxipiperidina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 543 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,88 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,42 (6H, m), 1,82 (6H, m), 2,77 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,54 (1H, m), 4,26 (4H, m), 4,69 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,7 (1H, s).
Ejemplo 76 3-(5-Oxo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-N-(2-piperidin-1-iletil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (55%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y 1-(2-aminoetil)piperidina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 579 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,88 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,37 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,60-3,43 (8H, m), 4,25 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,82 (1H, bs), 8,33 (1H, d), 9,26 (1H, s).
Ejemplo 77 N-(2-Dimetilaminoetil)-3-(5-oxo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno sulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (38%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y N,N'-dimetiletilendiamina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 530 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,88 (3H, t), 0,99 (4H, m), 1,35 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,44 (1H, m), 2,44 (6H, s), 2,74 (2H, m), 2,99 (2H, m), 4,22 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 8,34 (1H, d), 9,26 (1H, s).
Ejemplo 78 8-[5-(Morfolinsulfonil)-2-propoxifenil]-6-pentil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (30%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y morfolina según el procedimiento del ejemplo 1.
EM: m/z 529 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO-d6): 0,90 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,84 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,29 (2H, t), 7,49 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,75 (1H, bs).
Ejemplo 79 8-[2-Etoxi-5-(piperazin-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (45%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 y piperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 196ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 1,45 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,76 (4H, m), 2,82 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,40 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,24 (1H, s).
Ejemplo 80 3-(5-Oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (26%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y amoniaco siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 275ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (6H, m), 1,85 (4H, m), 4,19 (t,2H), 20 4,26 (2H, t), 7,40 (2H, s), 7,41 (1H, d) , 7,87 (1H, d) , 8,36 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,6 (1H, s).
Ejemplo 81 3-(5-Oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxi-N-prop-2-inilbencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (41%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y propargilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 251ºC
\delta (DMSO-d6): 0,97 (6H, m), 1,85 (4H, m), 3,06 (1H, s), (3,71 (2H, s), 4,23 (4H, m) , 7,42 (1H, d) , 7,87 (1H, d) , 8,33 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,6 (1H, s).
Ejemplo 82 N-(2-Dimetilaminoetil)-3-(oxopropil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (45%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y N,N-dimetiletilenediamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 193ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,08 (6H, s), 2,29 (2H, t), 2,86 (2H, m) 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,59 (1H, bs), 7,86 (1H, d), 8,32 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 83 8-{5-C(1S,4S)-(2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (22%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y (1S,4S)-
(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 y desprotección adicional en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano.
p.f. 153ºC
\delta (DMSO-d6): 0,98 (7H, m), 1,40 (1H, d), 1,85 (4H, m), 25 2,83 (1H, d), 2,88 (1H, d), 3,11 (1H, d), 3,19 (1H, d), 3,63 (1H, d), 4,22 (4H, m), 4,34 (1H, s), 4,92 (1H, bs), 7,39 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,19 (IH,s).
Ejemplo 84 8-[5-([1,4]Diazepan-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (59%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y homopiperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 208ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,72 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,27 (4H, m), 4,20 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,27 (1H, s), 9,20 (1H, s).
Ejemplo 85 8-[5-((R)-3-Metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (80%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y (R)-(-)-2-metilpiperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 156ºC
\delta (DMSO-d6): 0,93 (3H, d), 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t), 15 1,83 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,41 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 86 8-[5-((S)-3-Metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (85%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y (S)-(-)-2-metilpiperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 163ºC
\delta (DMSO-d6): 0,93 (3H, d), 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,83 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,41 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 87 8-[5-(3-Dimetilaminoazetidin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (82%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y azetidin-3-ildimetilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 213ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,84 (4H, m), 2,97 (1H, m), 3,36 (6H, s), 3,45 (2H, t), 3,78 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,29 (2H, t), 7,49 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,25 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,79 (1H, s).
Ejemplo 88 N-(3-Dimetilaminopropil)-3-(oxopropil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (69%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y N,N-dimetil-1,3-propanodiamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 197ºC
\delta (DMSO-d6): 0,94 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,49 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,07 (6H, s), 2,21 (2H, t), 2,76 (2H, t), 4,17 (2H, t), 4,23 (2H, t), 7,40 (1H, d), 7,65 (1H, bs), 7,81 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,22 (1H, s).
Ejemplo 89 8-[5-((1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1.2.4]-triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo 83 (0,51 g, 1,0 mmol), formaldehído (0,5 ml, 6,2 mmol, 37%) y ácido fórmico (0,3 ml) se agitó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con diclorometano, se lavó con disolución acuosa de bicarbonato de sodio y agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, diclorometano-etanol-hidróxido de amonio 140:8:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (0,22 g, 42%) en forma de un sólido blanco.
p.f. 194ºC
\delta (DMSO-d6): 0,98 (7H, m), 1,60 (1H, d), 1,85 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,54 (1H, d), 2,70 (1H, d), 2,99 (1H, d), 3,32 (s, 1H), 3,39 (1H, d), 4,23 (5H, m), 7,44 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,24 (1H, s).
Ejemplo 90 8-[5-(4-Etilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (66%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y N-etilpiperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 192ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (9H, m), 1,84 (4H, m), 2,30 (2H, q), 2,43 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 91 8-[5-(3-Dimetilaminometilazetidin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (51%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y el compuesto del epígrafe de la Preparación 35 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 172ºC
\delta (DMSO-d6): 1,01 (6H,m), 1,87 (4H, m), 2,00 (6H, s), 2,10 (2H, d), 2,59 (1H, m), 3,37 (2H, dd), 3,84 (2H, dd),4,20 (2H, t), 4,30 (2H, t), 7,51 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,26 (1H, s).
Ejemplo 92 3-(5-0xo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (56%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 1-(2-minoetil)pirrolidina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 198ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,61 (4H, m), 1,87 (4H, m), 2,4-2,5 (6H, m), 2,88 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,66 (1H, bs), 7,86 (lH,d), 8,32 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 93 8-[5-((3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (83%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y cis-2,6-dimetilpiperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 200ºC
\delta (DMSO-d6): 0,93 (6H, d), 1,00 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,6-1,9 (6H, m), 2,77 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 94 8-[5-((2RS,5SR)-2,5-Dimetilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (28%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y trans-2,5-dimetilpiperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 117ºC
\delta (DMSO-d6): 1,02 (9H, m), 1,18 (3H, d), 1,85 (4H, m), 2,47 (1H, m), 1,8-3,1 (3H, m), 3,45 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 95 N-(2-Dimetilaminoetil)-N-etil-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (34%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y N,N-dimetil-N'-etiletilendiamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 105ºC
\delta (DMSO-d6): 0,99 (6H, m), 1,05 (3H, t), 1,85 (4H, m), 2,16 (6H, s), 2,41 (2H, t), 3,21 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,26 (2H, t), 4,41 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 96 8-[5-(4-Alilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4] triazolo [3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (65%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 1-alil-piperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 187ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (6H, m), 1,85 (4H, m), 2,43 (4H, m), 2,92 (6H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 5,11 (2H, m), 5,69 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,76 (1H, bs).
Ejemplo 97 S-{5-[(S)-(Hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2-il)sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (65%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y (S)-octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 180ºC
\delta (DMSO-d6): 0,99 (6H, m), 1,21 (1H, m), 1,5-2,2 (11H, m), 2,37 (1H, t), 2,8-3,0 (2H, m), 3,60 (1H, d), 3,75 (1H, d), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,71 (1H, bs).
Ejemplo 98 8-[2-Propoxi-5-(4-propilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (67%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 1-propilpiperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 192ºC
\delta (DMSO-d6): 0,80 (3H, t), 0,98 (6H, m), 1,36 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,21 (2H, t), 2,42 (4H, m), 2,91 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,46 (1H, s), 7,79 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,27 (1H, s).
Ejemplo 99 8-[2-Propoxi-5-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (69%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 93 siguiendo el procedimiento del ejemplo 89.
p.f. 120ºC
\delta (DMSO-d6): 1,00 (12H, m), 1,8-2,3 (6H, m), 2,10 (3H, s), 3,48 (2H, d), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s).
Ejemplo 100 N-2-Morfolin-4-iletil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (66%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 4-(2-aminoetil)morfolina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 191ºC
\delta (CDCl_{3}): 1,07 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,95 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,31 (4H, m), 2,47 (2H, t), 3,08 (2H, m), 3,60 (4H, m), 4,36 (4H, m), 5,68 (1H, bs), 7,18 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,89 (1H, s), 8,97 (1H, s), 11,65 (1H, bs).
Ejemplo 101 N-(3-Dimetilamino-2,2-dimeteilpropil)-3-(oxopropil-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (76%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y N,N-2,2-tetrametil-1,3-propanodiamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 178ºC
\delta (DMSO-d6): 0,81 (6H, s), 0,99 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,88 (4H, m), 2,09 (2H, s), 2,19 (6H, s), 2,61 (2H, s), 4,23 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,55 (1H, bs), 7,86 (1H, d), 8,34 (1H, s), 9,24 (1H, s).
Ejemplo 102 8-{5-[(1S,4S)-5-(2-Hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptan-2-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (67%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y el compuesto del epígrafe de la Preparación 36 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 183ºC
\delta (DMSO-d6): 0,86 (1H, d), 0,96 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,54 (1H, d), 1,86 (4H, m), 2,57 (1H, d), 2,82 (1H, d), 2,97 (1H, d), 3,38 (4H, m), 4,24 (5H, m), 7,44 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,27 (1H, s).
Ejemplo 103 N-(3-Morfolin-4-ilpropil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (62%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y N-(3-aminopropil)morfolina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 195ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,52 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,22 (6H, m), 2,80 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,65 (1H, t),7,84 (1H, d), 8,32 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,58 (1H, bs).
Ejemplo 104 8-{5-[4-(2-Metoxietil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxi-fenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (67%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 1-(2-metoxietil)-piperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 177ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,59 (6H, m), 2,91 (4H, m), 3,17 (3H, s), 3,35 (2H,t), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,27 (1H, s),
Ejemplo 105 8-{5-[4-(2-Hidroxietil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (67%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 2-(1,4-diazepan-1-il)etan-1-ol siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 193ºC
\delta (DMSO-d6): 0,98 (6H, m), 1,72 (2H, m), 1,87 (4H, m), 2,63 (2H, t), 2,72 (2H, m), 3,35 (10H, m), 4,23 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,25 (1H, s), 9,26 (1H, s).
Ejemplo 106 8-{5-[4-(2-Hidroxi-1-metiletil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (65%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 2-piperazin-l-ilpropan-l-ol siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 216ºC
\delta (DMSO-d6): 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,85 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,20 (1H, m), 3,39 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,18 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 107 N-(1-Etilaminociclohexilmetil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (71%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y (1-aminometil-ciclohexil)etilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 201ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (9H, m), 1,34 (8H, m), 1,48 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,72 (2H, s), 4,20 (4H, m), 7,37 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,24 (1H, s).
Ejemplo 108 8-{5-[4-(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (85%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y el compuesto del epígrafe de la Preparación 37 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 223ºC
\delta (DMSO-d6): 0,88 (6H, s), 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,87 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 3,34 (1H, bs), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 109 8-{2-Propoxi-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-sulfonil]-fenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (36%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 1-(2,2,2-trifluo-rometil)-piperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 202ºC
\delta (DMSO-d6): 0,88 (6H, s), 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,87 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 3,34 (1H, bs), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplo 110 N-(1-Etilaminocicloheptilmetil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (53%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y (1-aminometil-cicloheptil)etilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 203ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,2-1,6 (12H, m), 1,86 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,68 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,22 (2H, t), 7,38 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,19 (1H, s).
Ejemplo 111 N-(1-Dietilaminociclohexilmetil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazoio[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (35%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y (1-aminometil-ciclohexil)dietilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 192ºC
\delta (DMSO-d6): 1,0 (12H, m), 1,34 (10H, m), 1,83 (4H, m), 2,47 (4H, m), 3,06 (2H, s), 4,22 (4H, m), 7,39 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,23 (1H, s).
Ejemplo 112 N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-N-metil-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (42%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-metiletilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 92ºC
\delta (DMSO-d6): 0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,84 (4H, m), 2,72 (5H,m), 3,21 (2H, t), 3,33 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,25 (2H, t), 6,74 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,84 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,23 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,70 (1H, bs).
Ejemplo 113 N-(1-Dietilaminocicloheptilmetil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (30%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y (1-aminometilciclo-heptil)dietilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 171ºC
\delta (DMSO-d6): 1,0 (12H, m), 1,49 (12H, m), 1,84(4H, m), 2,50 (4H, m), 3,05 (2H, s), 4,21 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,22 (1H, s).
Ejemplo 114 N-(1-Metil-4-fenilpiperidin-4-ilmetil)-3-(5-oxo-6\simpropil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (54%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y 4-aminometil-1-metil-4-fenilpiperidina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 213ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,80 (6H, m), 2,04 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,51 (2H, bs), 2,82 (2H, d), 7,0-7,5 (7H, m), 7,73 (1H, d), 8,23 (1H, s), 9,22 (1H, s).
Ejemplo 115 8-{5-[4-(3-Hidroxipropil)piperazin-l-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
A una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 (40 mg, 0,09 mmol) y morfolina unida a polímero (65 mg, 2,75 mmol/g basado en análisis de nitrógeno) in diclorometano (3 ml) se añadió 3-piperazin-1-ilpropan-1-ol (14,1 mg, 0,098 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y el precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío obteniéndose el compuesto del epígrafe (41 mg, 82%) en forma de un sólido blanco.
ESI/MS m/e: 559 ([M+HF)^{+}, C_{25}H_{34}N_{8}0_{5}S)
Tiempo de retención (min): 11,7
Ejemplos 116-131
N,N-Dimetil-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida (116) N-1-[3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxifenil]sulfonilguanidina (117) N-(2-Hidroxietil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida (118) 3-(5-Oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxi-N-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-bencenosulfonamida (119) N-(2-Dimetilaminoetil)-N-metil-3-(oxopropil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]pirin-8-il)-4-propoxibenceno-sulfonamida (120) 3-(5-Oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxi-M-piridin-4-ilmetilbenceno-sulfonamida (121) 3-(5-Oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxi-N-(2-piridin-2-iletil)benceno-sulfonamida (122) M-(3-Imidazol-1-ilpropil)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida (123) N-Metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxi-bencenosulfonamida (124) 8-[5-(4-Isopropilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (125) N-Etil-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-10[1,2,4]-triazolo-[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benceno-sulfonamida (126) 3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-4-propoxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)benceno-sulfonamida (127) N-(4-Hidroxi-1-metilpiperidin-4-ilmetil)-N-metil-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida (128) N-(4-Hidroxi-1-metilpiperidin-4-ilmetil)-N-metil-3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-20-il)-4-propoxibencenosulfonamida (129) 8-{2-Propoxi-5-[4-(2,2,2-trifluoroethanoil)piperazin-1-sulfonil]fenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (130) N-(1-{[3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonil-amino]-metil}cicloheptil)acetamida (131)
Los compuestos anteriores se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 siguiendo el procedimiento del ejemplo 115 y empleando el reaccionante correspondiente, respectivamente. Los datos de FSI/MS data, tiempos de retención de retención de HPLC y rendimientos se resumen en la Tabla 3.
TABLA 3
34
Ejemplo 132 6-Butil-8-[5-(3-hidroxiazetidin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (50%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y azetidin-3-ol siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 238ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,39 (2H, m), 1,83 (4H, m), 3,36 y 3,39 (4H, 2d), 3,90 y 3,93 (4H, 2d), 4,24 (2H, t), 4,31 (2H, t), 5,74 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,8 (1H, s).
Ejemplo 133 6-Butil-8-[5-(piperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (60%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y piperazina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 147ºC
\delta (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,72 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,27 (4H, m), 4,20 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,27 (1H, s), 9,20 (1H, s).
Ejemplo 134 3-{6-Butil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-N-metil-N-(1-metilazetidin-3-il)-4-propoxi-bencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (19%)a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y metil(1-metilazeti-din-3-il)amina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 169ºC
\delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,06 (2H, t), 3,53 (2H, t), 4,02 (1H, m), 4,39 (4H, m), 7,19 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,80 (1H, d), 8,74 (1H, s), 8,96 (1H, s).
Ejemplo 135 6-Butil-8-[5-(3-dimetilaminometilazetidin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (56%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y el compuesto del epígrafe de la Preparación 33 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 198ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,37 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,99 (6H, s), 2,1 (2H, d), 2,51 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,83 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,31 (2H, t), 7,50 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,24 (1H, s).
Ejemplo 136 6-Butil-8-(5-{3-[(2-hidroxietil)metilamino]azetidin-1-sulfonil}-2-propoxifenil)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (54%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y 2-(azetidin-3-ilmetilamino)etanol siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 162ºC
\delta (DMSO-d6): 0,46 (4H, m), 1,33 (2H, m), 1,80 (4H, m), 1,90 (3H, s), 2,18 (2H, t), 3,21 (1H, m), 3,47 (2H, t), 3,75 (2H, t), 4,24 (6H, m), 7,47 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,23 (1H, s), 13,72 (1H, bs).
Ejemplo 137 6-Butil-8-{5-[4-(2-hidroxi-1-metiletil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (65%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y 2-piperazin-1-ilpropan-1-ol siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 221ºC
\delta (DMSO-d6): 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,83 (4H, m), 2,59 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,21 (1H, m), 3,39 (2H, m), 4,25 (4H, m), 7,46 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,7 (1H, s).
Ejemplo 138 6-Butil-8-(5-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (82%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 y el compuesto del epígrafe de la Preparación 37 siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 237ºC
\delta (DMSO-d6): 0,87 (6H, s), 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,86 (4H, m), 3,20 (2H, s), 4,25 (4H, m), 7,46 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,24 (1H, s).
Ejemplos 139-142
N,N-Bis-(2-hidroxietil)-3-(6-isobutil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida (139) 3-(6-Isobutil-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-N-(4-metilpiperazin-1-il)-4-propoxibencenosulfonamida (140) 8-{5-[4-(2-Hidroxietil)piperidin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-isobutil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (141) 8-(5-{4-[2-(2-Hidroxietoxi)etil]piperazin-1-sulfonil}-2-propoxifenil)-6-isobutil-6,9-dihidro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (142)
Los compuestos de los epígrafes se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 30 siguiendo el procedimiento del ejemplo 115 y utilizando el reaccionante correspondiente respectivamente. Los datos de ESI/MS, tiempos de retención de HPLC y rendimientos se resumen en la Tabla 4.
TABLA 4
Ejemplo Fórmula ESI/MS Tiempo de Remdimiento, %
molecular m/e [M+H]^{+} retención (min)
139 C_{23}H_{31}N_{7}O_{6}S 534 15,1 62
140 C_{24}H_{33}N_{9}O_{4}S 544 13,1 78
141 C_{26}H_{35}N_{7}O_{5}S 558 18,7 75
142 C_{27}H_{38}N_{8}O_{6}S 603 13,7 77
Ejemplo 143 N-(2-Hidroxietil)-3-[6-(2-metoxietil)-5-oxo-6,9-dihidro-5H- [1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il]-4-propoxi-N-propilbencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (43%)a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 34 y 2-propilaminoetanol siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 183ºC
\delta (DMSO-d6): 0,82 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,52 (2H, m),1,87 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,51 (2H, t), 3,79 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,29 (1H, s).
Ejemplo 144 3-[6-(2-Metoxietil)-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-il]-N-2-morfolin-4-il-etil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (48%)a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 34 y 2-morfolin-4-iletilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 171ºC
\delta (DMSO-d6): 0,98 (3H, t), 1,87 (2H, n), 2,27 (6H, m), 2,89 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,48 (4H, m), 3,79 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,42 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,61 (1H, t), 7,87 (1H, d), 8,34 (1H, s), 9,28 (1H, s).
Ejemplo 145 8-{5-[4-(3-Hidroxipropil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxi-fenil}-6-(2-metoxietil)-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (32%)a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 34 y 3-piperazin-1-ilpropan-1-ol siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 171ºC
\delta (DMSO-d6): 0,99 (3H,t), 1,50 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,28 (1H, s).
Ejemplo 146 3-[6-(2-Metoxietil)-5-oxo-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-il]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-propoxibencenosulfonamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (47%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 34 y 3-morfolin-4-ilpropilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 1.
p.f. 149ºC
\delta (DMSO-d6): 0,96 (3H, t), 1,49 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,19 (6H, m), 2,78 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,45 (4H, m), 3,76 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,39 (2H, t), 7,41 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,81 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,25 (1H, s).
Ejemplos 147-149
N,N-Bis(2-hidroxietil)-3-(5-oxo-6-pentil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-il)-4-propoxibencenosulfonamida (147) 8-{5-[4-(2-Hidroxietil)piperidin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-pentil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (148) 8-(5-{4-[2-(2-Hidroxietoxi)etil]piperazin-1-sulfonil}-2-propoxifenil)-6-pentil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona (149)
Los compuestos anteriores se sintetizaron a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 32 siguiendo el procedimiento del ejemplo 115 y empleando el reaccionante correspondiente respectivamente. Los datos de ESI/MS, tiempos de retención de HPLC y rendimientos se resumen en la Tabla 5.
TABLA 5
Ejemplo Fórmula ESI/MS Tiempo de Rendimiento, %
Molecular m/e[M+H]^{+} retención (min)
147 C_{24}H_{33}N_{7}O_{6}S 548 16,7 85
148 C_{27}H_{37}N_{7}O_{5}S 572 20,3 65
149 C_{28}H_{40}N_{8}O_{6}S 617 15,0 72
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, así como procedimientos para su preparación.
Ejemplo de composición 1
Se prepararon 50.000 cápsulas que contenían cada una 100 mg de ingrediente activo de acuerdo con la siguiente formulación:
Ingrediente activo 5 kg
Lactose monohidrato 10 kg
Dióxido de silicio coliodal 0,1 kg
Almidón de maíz 1 kg
Estearato magnésico 0,2 kg
Procedimiento
Los ingredientes anteriores se tamizaron por un tamiz de malla 60, se introdujeron en un mezclador adecuado y con la mezcla resultante se rellenaron 50.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición 2
Se prepararon 50.000 comprimidos que contenía cada uno 50 mg de ingrediente activo según la siguiente formulación:
Ingrediente activo 2,5 kg
Celulosa microcristalina 1,95 kg
Lactosa atomizada 9,95 kg
Carboximetil-almidón 0,4 kg
Estearil-fumarato sódico 0,1 kg
Dióxido de silicio coloidal 0,1 kg
Procedimiento
Todos los polvos se tamizaron a través de una malla con una apertura de 0,6 mm, se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se transformaron en comprimidos de 300 mg con punzones planos de 9 mm. El tiempo de desintegración de los comprimidos fue aproximadamente 3 minutos.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula (I):
36
en donde:
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa: hidrógeno; un grupo alquilo no sustituido o sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acilamino, carbamoilo o alquilcarbamoilo; o un grupo de fórmula
- (CH_{2})_{n}-R^{6}
en donde n es un número de 0 a 4 y R^{6} representa: un grupo cicloalquilo; un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo; o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino o hidroxicarbonilo o uno o más grupos alquilo los cuales pueden a su vez estar no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamino o hidroxicarbonilo;
R^{4} y R^{5} juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que comprende un total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, oxoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, amino, mono- o di-alquilamino o un grupo alquileno, o uno o más grupos alquilo, alquenilo o alquinilo los cuales pueden estar a su vez no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, amino o mono- o di-alquilamino, o
R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo amidino o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, o
R^{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo y R^{5} representa un grupo de fórmula
- (CH_{2})_{n}-R^{7}
en donde n es un número entero de 0 a 4 y R^{7} representa: un grupo cicloalquilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- or di-alquilamino, alquilamido, nitro, ciano o trifluorometilo; un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, hidroxi, alquilendioxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino, nitro, ciano o trifluorometilo o un anillo de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino o hidroxicarbonilo o uno o más grupos alquilo, los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno o grupos hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, fenilo, alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-alquilamino o hidroxicarbonilo;
y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los grupos y restos alquilo contienen de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos alquenilo y alquinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono y los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo de fórmula
- (CH_{2})_{n}R^{6}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{6} representa un grupo fenilo, piridilo o morfolinilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{2} y R^{3} representan independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo cicloalquilo C_{3-10}, o un grupo de fórmula
- (CH_{2})_{n}R^{6}
en donde n es 0, 1 ó 2 y R^{6} representa un grupo fenilo o piridilo no sustituido o sustituido.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{1} es hidrógeno, un prupo metilo, etilo, propilo, piridilo, piridilmetilo, bencilo o N-morfolinilmetilo; R^{2} es un grupo etilo, propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, metoxietilo, bencilo o 3-piridilmetilo sustituido o no sustituido; y R^{3} es un grupo etilo, propilo o n-butilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el anillo formado por R^{4}, R^{5} y el átomo de nitrógeno al cual estan unidos representa un grupo piperidilo, piperazinilo, [1,4]diazepan-1-ilo, morfolinilo, pirazolilo, azetidinilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo o hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazinilo que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, carbamoilo, amino, di-alquilamino C_{1}-C_{4}, (2-hidroxietil)metilamino, hidroxilo, 2,2,2-trifluoroetanoilo, 2,2,2-trifluoroetilo, formilo, hidroxialquilo y grupos hidroxialcoxialquilo en donde los restos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representa un grupo 4-hidroxipiperidilo, 4-carbamoilpiperidilo, 3-carbamoilpiperidilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etilpiperazinilo, 4-formil-piperazinilo, [1,4]-diazepan-1-ilo, 4-metil-[1,4]diazepan-1-ilo, 4-(2-hidroxetil)piperazinilo, 4-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-piperazinilo, morfolinilo, aminopirazolilo, diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 5-metildiazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 5-(2-hidroxietil)diazaabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 3(S)-metilpiperazinilo, 3(R)metilpiperazinilo, (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazinilo, (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazinilo, (2S,5R)-2,5-dimetil-piperazinilo, 3-dimetilamino-azetidinilo, 3-dimetilaminometilazetidinilo, 4-alil-piperazinilo, 4-propilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilo, (3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazinilo, 4-(2-metoxietil)piperazinilo, 4-(2-hidroxietil)[1,4]diazepan-1-il, 4-(2-hidroxi-1-metiletil)piperazinilo, 4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazinilo, 4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazinilo, 4-(3-hidroxipropil)piperazinilo, 4-(isopropil)piperazinilo, 4-(2-etoxietil)piperazinilo, 4-(2,2,2-trifluoroetanoil)piperazinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-(2-hidroxietil)metilaminoazetidinilo o 4-(2-hidroxietil)-piperidilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido con un grupo hidroxi o dimetilamino, un grupo propinilo o un grupo amidino.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y R^{5} representa un grupo de fórmula
- (CH_{2})_{n}R^{7}
en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y R^{7} es un grupo piridilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 1-etilaminociclohex-1-ilo, 1-etilamino-ciclohept-1-ilo, 1-dietilaminociclohept-1-ilo, 3,4-di-metoxifenilo, 1-metil-4-fenilpiperidin-4-ilo, imidazoilo, 1-metilpiperid-4-ilo, tetrahidrofuranilo, 2,2,6,6-tetra-metilpirid-4-ilo, 4-hidroxipiperid-4-ilo, 1-acetamido-ciclohept-1-ilo, 1-metil-3-azetidinilo o 4-metilpiperazin-1-ilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque tiene un valor de la CI_{50} para la inhibición de la PDE 5 inferior a 30 nM.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
6-etil-8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-[2-butoxi-5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-6-etil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-[5-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxi-fenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-[5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
6-butil-8-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
3-(5-oxo-6-propil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-8-il)-4-propoxi-N-piridin-4-ilbencenosulfonamida;
8-[5-((S)-3-metilpiperazin-1-sulfonilo)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-[5-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-sulfonil)-2-propoxifenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-[5-(3-dimetilaminometilazetidin-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
8-[5-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-sulfonil)-2-propoxi-fenil]-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona,
N-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3-(oxopropil-6,9-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-ilo)-4-propoxi-bencenosulfonamida,
8-{5-[4-(2-hidroxietil)-[1,4]diazepan-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-5-ona,
8-{5-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6-propil-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purin-5-ona y
6-butil-8-{5-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piperazin-1-sulfonil]-2-propoxifenil}-6,9-dihidro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-ona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende hacer reaccionar un derivado de hidrazinopurina de fórmula (II)
37
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con un ácido carboxílico de fórmula general (III):
(III)R^{1} --- CO_{2}H
en donde R^{1} es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o uno de sus derivados reactivos opcionalmente en presencia de un disolvente aprótico polar.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica.
14. Un compuesto de fórmula (II):
38
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido en la reivindicación 1.
15. Un compuesto de fórmula (IV):
39
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido en la reivindicación 1.
16. Un compuesto de fórmula (V):
40
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido en la reivindicación 1.
17. Un compuesto de fórmula (VI):
41
en donde R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1.
18. Uso de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, como producto intermedio en la preparación de un compuesto tal como se ha definido en la reivindicación 1.
19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende hacer reaccionar una fenilxantina de fórmula (IX):
42
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, con ácido clorosulfónico para obtener el cloruro de sulfonilo de fórmula (X):
43
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y hacer reaccionar el cloruro de sulfonilo de fórmula (X) con una amina de fórmula (VIII):
44
en donde R^{4} y R^{5} son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la reacción que forma el cloruro de sulfonilo de fórmula (X) se lleva a cabo utilizando un exceso de ácido clorosulfónico o el ácido clorosulfónico como disolvente, y la conversión del cloruro de sulfonilo de fórmula (X) se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar y en presencia de una base orgánica.
21. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo, al menos un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con la reivindicación 21, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
23. Uso de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de angina estable, inestable o variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, aterosclerosis, estados de reducción de la potencia de los vasos saguíneos, enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares, ictus, bronquitis, asma crónico, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina o enfermedades caracterizadas por trastornos en la motilidad intestinal.
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