[go: up one dir, main page]

SK12272001A3 - Heterocyklické aromatické zlúčeniny používané ako stimulátory sekrécie rastového hormónu - Google Patents

Heterocyklické aromatické zlúčeniny používané ako stimulátory sekrécie rastového hormónu Download PDF

Info

Publication number
SK12272001A3
SK12272001A3 SK1227-2001A SK12272001A SK12272001A3 SK 12272001 A3 SK12272001 A3 SK 12272001A3 SK 12272001 A SK12272001 A SK 12272001A SK 12272001 A3 SK12272001 A3 SK 12272001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
chiral
group
compound
mmol
alkyl
Prior art date
Application number
SK1227-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Robl
Joseph A. Tino
Andres S. Hernandez
James J. Li
Jun Li
Stephen G. Swartz
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK12272001A3 publication Critical patent/SK12272001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

HETEROCYKLICKÉ AROMATICKÉ ZLÚČENINY POUŽITEĽNÉ AKO STIMULÁTORY SEKRÉCIE RASTOVÉHO HORMÓNU.
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka heterocyklických aromatických zlúčenín stimulujúcich endogénnu tvorbu a/alebo uvoľňovanie rastového hormónu a spôsobov liečenia obezity, zlepšovania kostnej denzity (na liečenie osteoporózy) a stimulácie prírastkov svalovej hmotnosti a svalovej sily s použitím týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Hypofýza vylučuje rastový hormón, ktorý stimuluje rast telesných tkanív schopných rastu a ovplyvňuje metabolické procesy zvyšovaním rýchlosti tvorby proteínov a znižovaním rýchlosti tvorby glycidov v bunkách. Rastový hormón tiež zvyšuje mobilizáciu voľných mastných kyselín a využitie voľných mastných kyselín na získanie energie.
Doterajšie poznatky sú bohato vyplnené patentmi/prihláškami, ktoré uverejňujú zlúčeniny užitočné ako stimulátory sekrécie rastového hormónu.
Nasledujúce patenty/prihlášky uverejňujú benzokondenzované laktámy, ktoré sa opisujú ako látky použiteľné pri podpore uvoľňovania rastového hormónu.
US patenty č. 5 206 235, 5 283 741, 5 284 841, 5 310 737, 5 317 017, 5 374 721, 5 430 144, 5 434 261, 5 438 136, 5 545 735, 5 583 130, 5 606 054, 5 672 596 a 5 726 307, WO 96-05195 a WO 95-16675.
Nasledujúce patenty/prihlášky uverejňujú rôzne chemotypy použiteľné pri podpore uvoľňovania rastového hormónu.
US patenty č. 5 536 716, 5 578 593, 5 622 973, 5 652 235, 5 663 171, WO 9419367, WO 96-22997, WO 97-24369 a WO 98-58948.
PP-I227-01. U6a/Ts/l 9.7,2002
Podľa tohto vynálezu sa poskytujú heterocyklické aromatické zlúčeniny, ktoré stimulujú sekréciu rastového hormónu a majú všeobecný vzorec I
Podstata vynálezu
(I) včítane ich farmaceutický prijateľných solí, esterových prekurzorov a všetkých stereoizomérov, v ktorom
Ri je alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylové skupina, cykloalkylalkylové skupina, alkoxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroarylové skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina alebo cykloheteroalkylalkylová skupina (kde vyššie vymenované skupiny zodpovedajú definíciám opísaným nižšie) a tieto skupiny môžu byť prípadne substituované 1, 2 alebo 3 substituentami vybratými z prípadov atóm halogénu, skupina OR8, -OC(O)R8, alkylová skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, halofenylová skupina, skupina CF3, OCF3, -N(R8a)C(O)(R8) alebo -N(R8)(R8a),
Ria je atóm vodíka, alkylová skupina alebo cykloalkylové skupina,
Xa je heteroarylové skupina zahrňujúca prednostne nasledujúce prípady
PP-l227-01, 116a/Ts/I 9.7.2002
A je atóm kyslíka, atóm síry, skupina -NH-, -N-R5 alebo -NC(O)-R2,
B je skupina -GRsb alebo -N-,
Z je väzba alebo -S-,
G je atóm kyslíka alebo atóm síry,
U je atóm kyslíka, atóm síry, skupina -NH- alebo -N-R5b,
R2 je alkylová skupina, arylová skupina, alkenylové skupina, alkinylová skupina,
PP-1227-01, 116aZTs/I 9.7.2002 arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylové skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina (kde tieto vyššie vymenované skupiny zodpovedajú definíciám opísaným nižšie a tieto skupiny možno prípadne substituovať 1, 2 alebo 3 substituentami, zvolenými z prípadov atóm halogénu, skupina -OR8b, -OC(O)R8b. alkylová skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, halofenylová skupina, skupina -CF3, -OCF3, -N(R8c)C(O)(R8b) alebo -N(R8c)(R8b),
R3 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkarylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina alebo J1 a menovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina alebo aryloxyskupina môže byť prípadne substituovaná jedným až troma substituentami J1,
R4 a R4a sú totožné alebo navzájom rozdielne a každý z nich je nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupina -CF3, alkylová skupina alebo arylová skupina,
Rs je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylové skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina, skupina -SCVl·, -SO2N(Tia)T1 alebo heteroarylalkylová skupina a menovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylové skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina môže byť nezávisle prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami J1,
Rsa a R5b sú totožné alebo navzájom rozdielne a každý z nich je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, alebo J1 a každá táto vymenovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina,
PP-1227-01, Il6a/Ts/I 9.7.2002 alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina môže byť nezávisle prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami J1,
Y je f7 '~Γ^(ΘΗ2)χ· ~j—(CH2)y \-Xc~(CH2)x C-(CH2)y—
V 1 ť ( R?a alebo ^-(ch2)x— C=C-(ch2)zRad Re« kde x a y sú nezávisle od seba 0 až 3 a z je 1 až 3,
Xc je väzba, skupina -N-R6a alebo -0-,
R7 a R7a sú totožné alebo navzájom rozdielne a každý z nich je nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -CF3, fenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a cykloalkylová skupina alebo jeden alebo obidva R7 a R7a môžu byť nezávisle od seba pripojené k jednej alebo obom skupinám Rg a R10 (skupiny Xb) za vytvorenia alkylénového mostíka s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo sa R7 a R7a spájajú spolu za vytvorenia kruhu s tromi až siedmimi atómami uhlíka,
R6, Reai R6b, R6c> Re, Rea> Rôb, Rflci Red, R8ei Refi Reg, Reh, Reii Rekí Rei θ Rem SÚ rovnaké alebo navzájom odlišné a každý z nich je nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina alebo
PP-1227-01, 116a/Ts/I 9.7.2002 arylová skupina,
Rej je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, hydroxylová skupina alebo skupina -OC(O)R8k,
Xb je
alebo
Rg a R10 sú totožné alebo navzájom rozdielne a každý z nich sa nezávisle od seba zvolí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina a substituovaná alkylová skupina, v ktorej substituentami môžu byť 1 až 3 hydroxylové skupiny, 1 až 3 CVC1O alkanoyloxyskupiny, 1 až 3 Ci-C6 alkoxyskupiny, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, CrC6 alkoxykarbonylové skupiny alebo môžu Rg a Rio spoločne tvoriť skupinu -(CH2)tXd(CH2)u, kde Xd je skupina C(R8h)(R8j), -Oalebo -N(R6b), t a u sú nezávisle od seba 1 až 3,
R11 je atóm vodíka, Ci-C6 alkylová skupina, skupina -CF3, arylalkylová skupina alebo arylová skupina, a alkylové a arylové skupiny môžu byť prípadne substituované 1 až 3 hydroxylovými skupinami, 1 až 3 CrC10 alkanoyloxyskupinami, 1 až 3 C1-C6 alkoxyskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami alebo C1-C6 alkoxykarbonylovými skupinami,
R12 a R13 sú nezávisle od seba atóm vodíka, Ci-C6 alkylová skupina, skupina -CF3, arylová skupina alebo atóm halogénu a alkylové a arylové skupiny môžu byť prípadne substituované 1 až 3 hydroxylovými skupinami, 1 až 3 C1-C10 alkanoyloxyskupinami, 1 až 3 Ci-C6 alkoxyskupinami alebo CrC6 alkoxykarbonylovými skupinami,
J1 je nitroskupina, skupina -(CH2)vN(Tia)C(O)T1, -(CH2)VCN, -(CH2)VCN,
-(CH2)vSO2N(Tia)T1, -(CH2)vC(O)Ti, -(CH^vCHíOHjT!, cykloheteroalkylová
PP-1227-01, I 16a/Ts/l 9.7.2002
Ί skupina alebo heteroarylová skupina, ako sa definujú nižšie, kde v je 0 až 5,
Ή, T1a a T1b sú totožné alebo navzájom rozdielne a každý z nich je nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylové skupina, alkinylová skupina, nižšia alkyltioalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina alebo cykloalkylová skupina a každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými z nasledujúcich skupín: atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina -NR8fC(O)NR8gR8i, C(O)NR8fR8g, -NR8fC(O)R8g, -CN, -N(R8f)SO2Ri4, -OC(O)R8f, -SO2NR8fR8g, -SOR14, -SO2R14i alkoxyskupina, karboxylová skupina, cykloheteroalkylová skupina alebo skupina -C(O)ORi4 alebo môžu TT a Tia alebo Ti a T1b spolu vytvárať skupinu -(CH2)wXe(CH2)z-, kde Xe je skupina -C(R8m)(R8i), -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NC(O)OR14a, -NC(0)NR14aRi4b, -NC(O)R14a alebo -N(R6C), kde w a z sú navzájom nezávisle 1 až 3 s podmienkou, že T-i nemôže byť atóm vodíka, pokiaľ je pripojený na karbonylovú skupinu alebo na atóm síry, ako je to v skupinách -0(0)1^ alebo -SCVh,
Ri4, Ri4a a R14b sú nezávisle od seba Ci-C8 alkylová skupina, heteroarylová skupina alebo arylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná skupinou -(CH2)sOH, kde s je O až 5, s podmienkou, že pokiaľ
(1) ak je jeden alebo obidva R7 a R7a a jeden alebo obidva Rg a Rio tvoria alkylénový mostík, potom keď R5 je -(CH2)C(O)N(Tia)Ti tak aspoň jeden z Tia a T nie je atómom vodíka alebo (2) ak je Ri arylalkylová skupina a Ria je atóm vodíka a R5 je
-(CH2)C(O)N(T1a)Ti potom T1a alebo je odlišný od
-C—C0-alkyl -C-COOH
OH alebo w — OH alebo
PP-1227-01, 116a/Ts/l 9.7.2002 (3) ak skupiny R; a R7 sú obidve skupiny 2-naftyl-CH2-, potom R5 nie je fenetylová skupina.
Všetky zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú aspoň jedno asymetrické centrum, ktoré sa označuje hviezdičkou v štruktúrnom všeobecnom vzorci I. V molekule môžu byť ďalšie asymetrické centrá v závislosti od povahy rôznych substituentov tejto molekuly. Každé takéto asymetrické centrum bude poskytovať dva optické izoméry a je potrebné uvažovať, že všetky tieto optické izoméry, ktoré sú separované, čisté alebo čiastočne purifikované optické izoméry alebo ich racemické zmesi, sa zahrňujú do rámca tohto vynálezu. V prípade asymetrického centra znázorneného hviezdičkou vo všeobecnom vzorci I je aktívnejšia a preto preferovanejšia konfigurácia R, ako určujú pravidlá R/S, pokiaľ R1a je atóm vodíka. Izoméry možno separovať konvenčnými spôsobmi, napríklad chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu zahrňujú soli alkalických kovov, ako je lítium, sodík alebo draslík, soli alkalických zemín, ako je vápnik alebo horčík, rovnako tak ako zinok či hliník a ďalšie katióny, ako je amónny katión, katióny cholínu, dietanolamínu, etyléndiamínu, tercbutylamínu, ŕerc-oktylamínu, dehydroabietylamínu, rovnako tak ako farmaceutický prijateľné anióny, ako sú fosfátové, mandelátové, chloridové, bromidové, jodidové, tartrátové, acetátové, metánsulfonátové, maleátové, sukcinátové, glutarátové ióny a soli prirodzených aminokyselín, ako je arginín, lyzín, alanín a podobne, a ich prekurzorové estery.
Navyše sa v súlade s týmto vynálezom poskytuje spôsob zvyšovania hladín endogénneho rastového hormónu alebo zvyšovanie endogénnej tvorby alebo uvoľňovanie rastového hormónu, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca I, ako sa definuje vyššie, podáva v terapeuticky účinnom množstve.
Ďalej sa v súlade s týmto vynálezom poskytuje spôsob prevencie alebo liečenia osteoporózy (zlepšovanie kostnej denzity a/alebo pevnosti) alebo liečenie obezity alebo zvyšovanie svalovej hmotnosti a/alebo svalovej sily alebo udržiavanie svalovej sily a funkcie u starších osôb alebo zlepšenie či prevencia ochabnutosti fragility u starších osôb, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca I, ako sa definuje vyššie, podáva v terapeuticky účinnom množstve.
PP-l227-01, 116a/Ts/I 9.7.2002
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Pre pojmy použité v celom tomto opise platí nasledujúca definícia, pokiaľ nie sú tieto pojmy vo zvláštnych prípadoch obmedzené.
Pokiaľ sa neuvádza inak, používa sa tu pojem „nižší alkyl.....alkyl,, alebo „alk,„ samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny tak, že zahrňuje uhľovodíky s priamym i rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 40 atómov uhlíka, prednostne 1 až 20 atómov uhlíka, prednostnejšie 1 až 6 atómov uhlíka v normálnom reťazci, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, ŕerc-butylová skupina, izobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, izohexylová skupina, heptylová skupina, 4,4-dimetylpentylová skupina, oktylová skupina, 2,2,4-trimetylpentylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, rôzne ich izoméry s rozvetveným reťazcom a podobne, rovnako tak ako tieto skupiny s jedným až tromi substituentami, ako je alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, hydroxylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyskupina, arylalkyloxyskupina, alkanoylová skupina, aminoskupina, haloarylová skupina, skupina CF3, skupina OCF3, aryloxyskupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina alebo cykloheteroalkylová skupina.
Pokiaľ sa neuvádza inak, zahrňuje pojem „cykloalkylová skupina,,, ako sa tu používa samotný alebo ako časť názvu ďalšej skupiny, nasýtené alebo čiastočne nenasýtené (obsahujúce 1 alebo 2 dvojité väzby) cyklické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 1 až 3 kruhy včítane monocykloalkylového, bicykloalkylového a tricykloalkylového obsahujúceho celkom 3 až 20 atómov uhlíka vytvárajúcich kruhy, prednostne 4 až 7 atómov vytvárajúcich kruh, ktorý môže byť kondenzovaný s jedným aromatickým kruhom, ako sa opisuje pre arylovú skupinu, a tieto cykloalkylová skupiny zahrňujú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu, cyklodecylovú skupinu, cyklododecylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, skupiny
CO
PP-I227-0I, llóafTs/l 9.7.2002 a ktorákoľvek z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami, ktoré sa definujú vyššie pre alkylovú skupinu.
Pojem „arylová skupina,,, ako sa tu používa samostatný alebo ako časť názvu ďalšej skupiny, sa týka monocyklických a bicyklických aromatických skupín obsahujúcich 6 až 10 atómov uhlíka v kruhovej časti (ako je fenylová či naftylová skupina) a môže prípadne zahrňovať jeden až tri ďalšie kruhy kondenzované s „arylovou skupinou,, (ako je arylový, cykloalkylový, heteroarylový alebo cykloheteroalkylový kruh) a môže byť prípadne substituovaný na dostupných atómoch uhlíka jednou, dvoma alebo tromi skupinami, ktoré sa volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, haloalkylová skupina, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, alkenylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, alkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, fluorenylová skupina, cykloheteroalkylová skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, aryloxyskupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkoxyskupina, aryltioskupina, arylazoskupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkenylová skupina, heteroarylheteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, hydroxylové skupina, nitroskupina, oxoskupina, kyanoskupina, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, kde táto skupina zahrňuje 1 alebo 2 substituenty (ktorými sú alkylová skupina, arylová skupina alebo ďalšie arylové skupiny opísané v definíciách), tiolová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, heteroaryltioskupina, aryltioalkylová skupina, alkoxyaryltioskupina, alkylkarbonylová skupina, arylkarbonyiová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylkarbonyloxyskupina, alkylkarbonylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfinylalkylová skupina, arylsulfonylaminoskupina alebo arylsulfónaminokarbonylová skupina alebo prednostne ktorýkoľvek z arylových substituentov vymenovaných vyššie.
Prednostne zahrňujú arylové skupiny fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu.
Pojem „aralkylová skupina,,, „aryl-alkylová skupina,,, alebo „aryl-nižšia alkylová skupina,, sa tu používa samostatný alebo ako časť názvu ďalšej skupiny a vzťahuje sa k alkylovým skupinám, ako sa diskutuje vyššie, ktoré nesú arylový substituent, ako je benzylová skupina alebo fenetylová skupina alebo naftylpropylová skupina alebo
PP-1227-01. I lôa/Ts/l 9.7.2002 niektorá z arylových skupín, ako sa definujú vyššie.
Pojem „nižšia alkoxylová skupina.....alkoxylová skupina.....aryloxylová skupina,, alebo „aralkoxyskupina,,, ako sa tu používa samostatný alebo ako časť názvu ďalšej skupiny, zahrňuje ktorúkoľvek z vyššie opísaných alkylových, aralkylových alebo arylových skupín pripojených na atóm kyslíka.
Pojem „aminoskupina,,, ako sa tu používa samostatný alebo pre časť názvu ďalšej skupiny, môže platiť pre skupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentami, ako je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkyiová skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina a/alebo cykloalkylová skupina.
Pojem „nižšia alkyltioskupina,,, „alkyltioskupina,,, „aryltioskupina,, alebo „aralkyltioskupina,,, ako sa tu používa samostatný alebo pre časť ďalšej skupiny, zahrňuje ktorúkoľvek z vyššie vymenovaných alkylových, aralkylových alebo arylových skupín pripojených k atómu síry.
Pojem „nižšia alkyloaminoskupina,,, „alkylaminoskupina,,, „arylaminoskupina,, alebo „arylalkylaminoskupina,,, ako sa tu používa samostatný alebo pre časť ďalšej skupiny, zahrňuje ktorúkoľvek z vyššie vymenovaných alkylových, arylových alebo arylalkylových skupín pripojených k atómu dusíka.
Pojem „acylová skupina,,, ako sa tu používa samostatný alebo pre časť ďalšej skupiny, sa týka organickej skupiny pripojenej na karbonylovú skupinu (C=O), a príklady acylových skupín zahrňujú alkanoylovú skupinu, alkenoylovú skupinu, aroylovú skupinu, aralkanoylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, cykloalkanoylovú skupinu a podobne.
Pojem „alkanoylová skupina,,, ako sa tu používa samostatne alebo pre časť ďalšej skupiny, sa týka alkylovej skupiny pripojenej na karbonylovú skupinu.
Pokiaľ sa neuvádza inak, pojem „nižšia alkenylová skupina,, alebo „alkenylová skupina,,, ako sa tu používa samostatný alebo pre časť ďalšej skupiny, sa týka skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 20 atómami uhlíka, prednostne s 3 až 12 atómami uhlíka a výhodnejšie s 2 až 6 atómami uhlíka v normálnom reťazci, ktoré zahrňujú jeden až šesť dvojitých väzieb v normálnom reťazci, ako je vinylová skupina, 2-propenylová skupina, 3-butenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 2-hexenylová skupina, 3-hexenylová skupina, 2-heptenylová skupina, 3PP-1227-0I, 116a/Ts/I 9.7.2002 heptenylová skupina, 4-heptenylová skupina, 3-oktenylová skupina, 3-nonenylová skupina, 4-decenylová skupina, 3-undecenylová skupina, 4-dodecenylová skupina, 4,8,12-tetradekatrienylová skupina a podobne a tieto skupiny môžu byť prípadne substituované 1 až 4 substituentami, ktorými sú menovite atóm halogénu, haloalkylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupína, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylové skupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, heteroarylové skupina, cykloheteroalkylová skupina, alkanoylaminoskupina, alkylamidoskupina, arylkarbonylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, tioskupina, alkyltioskupina alebo ktorýkoľvek zo substituentov alkylovej skupiny, ako sú tu vymenované.
Pokiaľ sa neuvádza inak, pojem „nižšia alkinylová skupina,, alebo „alkinylová skupina,,, ako sa tu používa ako taký alebo pre časť ďalšej skupiny, sa vzťahuje ku skupinám s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 20 atómami uhlíka, prednostne s 2 až 12 atómami uhlíka a výhodnejšie s 2 až 8 atómami uhlíka v normálnom reťazci, ktorá zahrňuje jednu trojitú väzbu v normálnom reťazci, ako je 2-propinylová skupina, 3-butinylová skupina, 2-butinylová skupina, 4-pentinylová skupina, 3-pentinylová skupina, 2-hexinylová skupina, 3-hexinylová skupina, 2heptinylová skupina, 3-heptinylová skupina, 4-heptinylová skupina, 3-oktinylová skupina, 3-noninylová skupina, 4-decinylová skupina, 3-undecinylová skupina, 4dodecinylová skupina a podobne a táto skupina môže byť prípadne substituovaná 1 až 4 substituentami, ktorými sú konkrétne atóm halogénu, haloalkylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupína, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylové skupina, aminoskupina, heteroarylové skupina, cykloheteroalkylová skupina, hydroxylová skupina, alkanoylaminoskupina, alkylamidoskupina, arylkarbonylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, tiolová skupina a/alebo alkyltioskupina alebo ktorýkoľvek zo substituentov alkylovej skupiny, ktoré sa tu vymenovávajú.
Pojem „alkylénová skupina,,, ako sa tu používa samostatne alebo ako súčasť označenia ďalšej skupiny, sa týka alkylových skupín, ako sa definujú vyššie, ktoré majú jednoduché väzby na pripojenie k ostatným skupinám v miestach 2 rôznych atómov uhlíka, a tieto skupiny môžu byť prípadne substituované tak, ako sa definuje vyššie pre „alkylovú skupinu,,.
Pojmy „alkenylénová skupina,, a „alkinylénová skupina,,, ako sa tu používajú
PP-l 227-01, 116a/Ts/l 9.7.2002 samostatne alebo ako súčasť označenia ďalšej skupiny, sa týkajú alkenylových skupín, ako sa definujú vyššie a alkinylových skupín, ako sa definujú vyššie, ktoré majú jednoduché väzby na pripojenie v miestach dvoch rôznych atómov uhlíka.
Príklady skupín (CH2)X, (CH2)y, (CH2)W, (CH2)V, (CH2)S, (CH2)t, (CH2)U alebo (CH2)z (ktoré môžu zahrňovať alkylénovú a alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu, ako sa tu definujú a ktoré môžu pripadne zahrňovať 1,2 alebo 3 substituenty, ktorými môžu byť ktorékoľvek alkylové substituenty, ktoré sa tu vymenovávajú), sú nasledujúce:
CCH2)2— ? -(CH2)3— —(CH2)4Γ3 (CH2)2—c—ch2ch2— 5 -CH2ra— , —ch2chch2— , ch3 c2h5
CH, ' j^CH2 , CH3 chch2ch2— c2h5 chchch2ÍJH' ch3 ch3 f3 — ch2—c— ch2 , -(ch2): ch3
-C—CH 2
I
F
C! ch3 ch3 i II ch2-ch-ch2— , (CH2)2—CH— , — ch2— ch-—C— J ch3 ch3
CK2—(jľH—(JľH—CH2ch2 ch2
-ch-ch2ch2alebo — ch2-<^h-(j:h2-chch3 ch3
-(CH2)3—cf3
PP-1227-01, llóafTs/l 9.7.2002
Pojem „halogén,, alebo „halo,,, ako sa tu používa samostatný alebo ako súčasť označenia ďalšej skupiny, sa týka chlóru, brómu, fluóru a jódu, rovnako tak ako skupiny CF3 a z týchto prípadov sa preferuje chlór alebo fluór.
Pojem „kovový ión,, sa týka iónov alkalických kovov, ako je sodný ión, draselný ión alebo lítny ión a iónov alkalických zemín, ako je horečnatý ión a vápenatý ión, rovnako tak ako zinočnatého iónu a hlinitého iónu.
Pojem „heterocyklický.....heterocyklo,, alebo „heterocyklus,,, ako sa tu používa samostatný, alebo ako časť označenia inej skupiny, sa týka „heteroarylových skupín,, alebo „cykloheteroalkylových,, skupín.
Pojem „cykloheteroalkylová skupina,,, ako sa tu používa samostatný alebo ako časť označenia inej skupiny, sa týka 4-, 5-, 6- alebo 7-členného nasýteného alebo čiastočne nenasýteného kruhu, ktorý zahrňuje 1 až 2 heteroatómy, ako je atóm dusíka, atóm kyslíka a/alebo atóm síry, pripojený prostredníctvom atómov uhlíka alebo heteroatómov, pokiaľ je to možné, prípadne prostredníctvom spojovacej skupiny (CH2)P (ktorá sa definuje vyššie), ako je
a podobne. Tieto vyššie opísané skupiny môžu zahrňovať 1 až 4 substituenty, ako je alkylová skupina, atóm halogénu, oxoskupina a/alebo ktorýkoľvek zo substituentov
PP-1227-01, I I6a/Ts/I 9.7.2002 arylových skupín, ktoré sa tu vymenovávajú. Navyše môže byť ktorýkoľvek z vyššie opísaných kruhov kondenzovaný s cykloalkylovým, arylovým, heteroarylovým alebo cykloheteroalkylovým kruhom.
Pojem „heteroarylový,, alebo „heterocykloarylový,,, ako sa tu používa samostatný alebo ako časť označenia inej skupiny, sa týka 5- alebo 6-členného aromatického kruhu, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, ako je atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, a tohto kruhu kondenzovaného s arylovým, cykloalkylovým, heteroarylovým alebo cykloheteroalkylovým kruhom (napríklad benzotiofenylový kruh, indolylový kruh) a zahrňuje prípadne N-oxidy, ako je
a podobne.
Heteroarylové skupiny môžu pripadne obsahovať 1 až 4 substituenty, ako je ktorýkoľvek z arylových substituentov, ktoré sa tu vymenovávajú. Navyše môže byť ktorýkoľvek z vyššie opísaných kruhov kondenzovaný s cykloalkylovým, arylovým, heteroarylovým alebo cykloheteroalkylovým kruhom.
Pojem „prekurzorové estery,, zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňuje estery hydroxylových zlúčenín a fenolov, ako sú acetáty, benzoáty, pivoláty, stearoyláty, izobutyráty a podobne, ktoré sú známe v odbore.
PP-1227-01. l I6a/Ts/I 9.7.2002
Všeobecné schémy prípravy.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť podľa všeobecných schém prípravy, rovnako tak ako podľa príslušných spôsobov opísaných v literatúre, ktoré používajú tí, ktorí majú skúsenosť v odbore. Prípravy činidiel a spôsobov pre tieto reakcie sa opisujú nižšie a v pracovných prípadoch. Pokiaľ sa neuvádza inak, definujú sa rôzne substituenty zlúčenín rovnakým spôsobom ako pri zlúčenine I podľa tohto vynálezu.
V nasledujúcich reakciách sa tvorba amidovej väzby (peptidové spájanie) uskutočňuje štandardnými spôsobmi peptidového spájania známymi v odbore. Optimálne sa táto reakcia uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF), pri teplotách od 0 °C do teploty miestnosti s použitím 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC) alebo (WSC), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBt) alebo 1hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt) a bázy, napríklad 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) alebo Hunigovej bázy.
Umelé chránené aminokyseliny možno zakúpiť alebo pripraviť štandardnými spôsobmi známymi v odbore. Chirálne spôsoby prípravy zahrňujú tie, ktoré opisuje A. G. Meyers a kol., J. Am. Chem. Soc., 119, 656-673 (1997). O-Alkylované serínové deriváty možno pripraviť zo serínu známymi spôsobmi, P. E. Maligres a kol., Tetrahedron, 53, 10983-10992 (1997).
Cyklizáciu na benzimidazoly alebo benzoxazoly v schémach 1, 1a a 1b možno uskutočňovať pri štandardných podmienkach známych v odbore. Vhodné spôsoby cyklizácie opisuje J. J. Nestor Jr., J. Med. Chem., 27. 320-325 (1994) a optimálne sa uskutočňujú zahrievaním (60 až 90 °C) v niektorom kyslom rozpúšťadle, ako je kyselina octová. Benzotiazoly možno pripraviť, ako opisuje M. J. Spitulnik, Synthesis, 730 (1976) a ďalšími spôsobmi známymi v odbore.
Zavedenie a odstránenie chrániacich skupín (protekcia a deprotekcia) znázornené v schémach nižšie sa môže uskutočňovať spôsobmi všeobecne známymi v odbore. Viď napríklad T. W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991. Chrániace skupiny v schémach nižšie znamenajú chrániacu skupinu s dusíkom, optimálne BOC. Skupinu BOC možno odstrániť pri kyslých podmienkach, optimálne v kyseline chlorovodíkovej alebo v kyseline trifluóroctovej.
PP-1227-01, 116a/Ts/I 9.7.2002
Redukcia nitroskupín v schémach 1c a 1d sa môže uskutočniť spôsobmi známymi v odbore. Optimálne sa redukcia uskutočňuje vodíkom za prítomnosti katalyzátora (paládium alebo platina).
Reakcie arylácie znázornenej v schéme 2 možno uskutočňovať za dobre známych podmienok Suzukiho spájania opísaných v literatúre alebo za iných podmienok s použitím kovov zinku alebo cínu známych v odbore. Pokiaľ je Rx atóm chlóru, možno spájanie uskutočňovať, ako opisuje A. F. Indolese, Tet. Lett., 38, 3513-3516 (1997) alebo W. Shen, Tet. Lett., 38, 5575-5578 (1997), s použitím niklového katalyzátora.
Reakciu tvorby tetrazolu znázornenú v schéme 3 možno uskutočniť za štandardných podmienok známych v odbore. Vhodné spôsoby opisuje Duncia a kol., J. Org. Chem., 56, 2395 (1991).
Reakciu tvorby triazolu znázornenú v schéme 4 možno uskutočniť za štandardných podmienok známych v odbore. Vhodné spôsoby opisujú K. Sung a kol., Heterocyc. Chem., 29, 1101 (1992), J. S. Shukla a kol., Indián J. Chem., 30B, 332 (1991) a M. W. Wilson a koľ, Molecular Diversity, 3, 95 (1998).
Ďalšie heterocyklické zlúčeniny možno pripraviť spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore, a spôsobmi opísanými v A. Katritzky, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, diel 1 a diel 2, Elseveir. Oxazoly možno pripravovať podľa spôsobov opísaných Y. Hamadou a kol., Tet. Lett., 23, 235-236 (1982). Oxazoly možno tiež pripravovať tak, ako opisuje X. Zhang a kol., J. Heterocyclic Chem., 34, 1061-1064 (1997) a odkazy, ktoré sú v tejto práci. Tiazoly možno pripravovať podľa spôsobov, ktoré opisujú M. W. Bredenkamp a kol., Synth. Commun., 2235-2249 (1990) alebo E. Aguilar, Tet. Lett., 2473-2476 (1994). Oxadiazoly možno pripraviť podľa S. Borga a kol., J. Org. Chem., 60, 3112-3120 (1995).
Transformáciu alkoholov 69 na azidové zlúčeniny 70 a 75 až 76 (schémy 5 a 5a) možno uskutočniť spôsobmi známymi v odbore. Optimálnou transformáciou je spôsob uskutočňovaný v jednej nádobe opísaný A. S. Thompsonom a kol., J. Org. Chem., 58, 886 (1993).
Prípravu imidazolov znázornenú v schémach 5 a 5a možno uskutočniť podľa spôsobov opísaných D. J. Chadwickom a kol., J. Chem., Soc. Perkin Trans., I, 481 (1984) a B. Iddonom, Heterocycles, 23, 117 (1985).
PP-1227-01, I16a/Ts/I 9.7.2002
Reakciu tvorby tetrazolov znázornenú v schéme 6 možno uskutočniť na živici v pevnej fáze.
Pevné guľôčky v schémach a príkladoch opísaných nižšie sa používajú na voľbu živice v pevnej fáze, napríklad polystyrén
Touto živicou môže byť živica Merrifieldovho typu.
Medziprodukty 28 a 42 možno ďalej transformovať, ako vyššie ukazuje schéma 3. Alternatívne možno medziprodukty 28 a 42 spracovať kyselinou pripojenou na živicu, ako je Merrifieldova alebo Rinkova živica za získania amidov viazaných na živicu, ktoré je možné odštiepiť za získania zlúčenín VI a IX. Jednou z možností je karbamatové pripojenie na živicu znázornené v schéme 6 [A. Hernandez a kol., J. Org. Chem., 62. 3153 (1997)].
Zlúčeniny vo všetkých schémach okrem 1b s terminálnym zvyškom -NH-Rg možno transformovať spôsobmi známymi v odbore, ako je redukčná aminácia alebo alkylácia na zlúčeniny vo forme —hk
PP-1227-01, I Ióa/Ts/1 9.7.2002
Schéma 1
*1. ľ's ±r peptidové spájanie
-► f-Xb
COOH
6a R3 tyľz'R^a
Ra
IIA
kde R9 a R,o nie sú atómy vodíka or \^NyRl2 i ý
HZ-*»
X=O, SH, NH,
Ya=Ó, S, NH
PG= chrániaca skupina
PP-1227-01, 116a/Ts/I 9.7.2002
Schéma 1a R D peptidové
R1a *p€ deprotekcia R1a 76 spájanie
Rr^>N-.pG CO2CH3
CO2CH3 ^Rg 10 Y'N-PG
COOH
Ria
Γγ
MeO ° hydrolýza
-PG
-*Rg
Ria ťŕYVG
HÚ 0 *9 peptidové spájanie R3 ii
NH,
WD 2 R4 R<a
O R!>
’jV'N-PG
Yar^N O Rg deprotekcia
Ria
X = < Ya = cyklizácia
5, SH, NH2 O, S, NH
PP-1227-01, 1 lóa/Ts/I 9.7.2002
Schéma 1b R ps deprotekcia Ηΐ~~γ-Ν—PG. _>_ co2ch3
co2ch3 peptidové spájanie
MeO hydrolýza Γ*2
COOH
11a
X = O, SH, NH2 Ya = O, S, NH xb =
kde R$ a Rio nie sú atómy alebo vodíka
Vf2 /Or rii
PP-1227-01, 116a/Ts/l 9.7.2002
Schéma 1c f v ‘‘ r-N’PG redukcia Rla I Rr~-Ii-N— pG acylat ľaÁ
V alebo sultónvla'i kde R3 je nitroskupina (NCX) ^a^C/^ NH2 r4
R5COCI alebo R5SO2CI
Ri. j>« Rl-U-S-ps
K R4a t/_^N-2^Rs R4 H 14
1) deprotekcia Rr-J>N peptidové spájanie kyselina 6
ΙΥ'Γ 'TV»-'.
H —- M 0
PG R4a'VyrJ^ R4 K III
Z = -CO, -SO2.
< /
X2= <-n'rx kde R, a RI0 o nie sú atómy vodíka alebo .τζ
N^VRi2
PP-1227-01, I I6a/Ts/I 9.7.2002
Schéma 1d
1) redukcia /
2) acylal alebo sullbnylat
R5COCI
R5SO2CI alebo
3) deprotekcia
2) peptidové spájanie kyselina 6a
1) deprotekcia
kde R.3 je nitroskupina (NO?)
Ya = O, S, NH /Rg kdeRx,aRm = -CO, -SO2. X2 = š-N~ Rlo nie sú atómy vodíka alebo l12
PP-1227-01, 1 16aZTs/I 9.7.2002
Schéma 1e Rla VS Rla Rr—y-'-^-'-pG Rr~~Vi-N— pg báza
T1aX R4a^'y^J<N-'Z' R_
Ya = O, S, NH Z = -CO, -SO2.
Yf 'n
l) deprotekcia
->2) peptidové spájanie , kyselina 6
Ei. f<
E’
Ya^M· o x? N u
B..,.
mm Rs 3) deprotekcia R4a /'NZ'-R R4 t, d I Lla
Tla
V z = -co, -so2.
1) deprotekcia § Peptidové spájanie , kyselina 6a
El.
RrJV^
YS^N O
4a</JSN-Z-Rs . R* Tla
VA
Ya = O, S, NH y _ S_n^ Z = -CO, -SO2. Äb ’ Rs kde Rg a Rjo Bo nie sú atómy vodíka alebo
Xi *12 ,---YR13 Rn
PP-l227-01, 116a/Ts/l 9.7.2002
Schéma 2
kde R3 je atóm halogénu (Cl, Br, I)
1) deprotekcia
-2) peptidové spájanie kyselina 6
Ya = O, S, NH
1) deprotekcia
-►
2) peptidové spájanie kyselina 6a
VA
Ya = 0, S, NH Xb = s /R9 kde R, a RI0 alebo nie sú atómy vodíka
PP-1227-01, 116a/Ts/I 9.7.2002
Schéma 3: Tetrazol peptidové Rla spájanie
Κι-γ-Ν-PG + R5NH2 COOH < 25 .
Ria f6
43', Rľ'-V-N—pG deprotekcia
Mitsunobu n==\ -»26
N
N— R5
peptidové spájanie •jr'^PG
COOH
xa peptidové spájanie
COOH
6a
zRs Xb = V^Rio kde R9 a Rio nie sú atómy vodíka alebo 'yV12
Z>Kl3 *11
PP-1227-01, 1 16aZTs/l 9.7.2002
Schéma 3a: Tetrazol
deprotekcia kde R5je chrániaca skupina PGx
R5X (31a) alkylácia
Ria
Rt-i*-N^pG
A n~N Rs 32 deprotekcia 32 ->R1a
Rr-y-NH
N-''\ •Qn n^N Rs peptidové spájanie /9 γ-Ν-pQ
COOH
deprotekcia 34--*J Rs nQ-n N^NRs
Vil peptidové spájanie
Re Xb = , Λ NR kde R9 a R10 10 nie sú atómy vodíka kyselina 6a
Qn N R5 VIIA alebo Rl2
PP-1227-01, I I6a/Ts/I 9.7.2002
Schéma 3b
COOH (kde R5 je chrániaca skupina PGx)
Peptidové spájanie
IZ
R, peptidové spájanie —---kyselina 6a «„y*·
X
N-Rs N ľ' ?a J *b ‘*6 2) ROH (39), *b =
VIJIA . .(kdeRj/e chran'aca skupina
Mitsunobu
j) deprotekcia
PGx) < Λ» ^~n-r kde Ry a R,„ nie sú atómy vodíka alebo
PP-1227-01, 116a/Ts/I 9 7 7nm
Schéma 3c
alebo
1. hydrolýza
2. T1(T1a)NH (40k peptidové spájanie
T1(T1a)NH (40),
deprotekcia kde R5= -CH2(CH2)nCO2Rx n = 0-4, Rx=alkyl, alkaryl, alkenyl
peptidové spájanie
PG
COOH
Riy>NH M nJ\ T?
N—x N—T1a
N (CH2)r^
IX r°vy'x2 peptidové R1Z^NH spájanie I
- nA T ' N—χ ιί (1 N'Ň (C>W kyselina 6a q *°yYxPG
R^i-N
R« T
N ' ,N (CH2)n^
Xb
N—T, a
N—T, a deprotekcia kde R9 a Rio í-io nie sú atómy vodíka
R12 alebo I ,)
NZr
R/ R13
IX
PP-1227-01, 1 16a/Ts/I 9.7.2002
Schéma 3d
Rr-Al-N^
Q”*5
Ak ,PG
Y N'\ 1. hydrolýza 2- T-|(Tia)NH (40), peptidové spájanie .PG
RlaT \
R>Yn r9 υΛ Rt~ deprotekcia ->- IX
--- J alebo T^T-igJNH (40), KCN N {™2)^
N-Tla
O kde · Rj= -CH2(CH2)nCO2Rx n = 0-4
1. hydrolýza
2. Ti(Tia)NH (40), peptidové spájanie aleb° Tl(Tia)NH (40), KCN
IXA “Ti* kde Rj= -CH^CH^nCOjRx n = 0-4
Rs xb= b-*~*io kde R$ a R,n j nie sú atómy vodíka alebo
YV
PP-1227-01. 116a/Ts/I 9.7.2002
Schéma 3e
Rrj>N;^
W~Rs deprotekcia
2. T-|CO2H(40e) peptidové spájanie alebo
TiCOCI(40l)
RM>K, Rs N<ľbí (CH2)n-N/KT1 T13 e
deprotekcia
IX kde Rs=-CHzíCH^n-NfTiaJ-PGjj n = 0-4, PGx= chrániaca skupina deprotekcia 2. LCOzH^Od)
O Y
R,.Y Xb 1.
Rt4>N.
R«
A
Ň ^*5 n^n r°yY peptidové spájanie O Xb = ΧΝΥο kde a R, o nie sú atómy vodíka
29a alebo LCOCK40I)
T13 alebo kde R s= -CHztCH z)n-N(T, J-PGv n = 0-4, PGx= chrániaca skupina
IXB
ZN^R13 <11
Schéma 3f %Υ\Λ
XŇ- YRS
N j deprotekcia
2. T1(T1a)NH2(40), tri fosgén alebo. (4) a fosgén kde Rs= -CH^CHjjn-NrriJ-PGx n = 0-4, PG,= chrániaca skupina úrv5
X* Ν*Ν'Ν(ΟΗ2)η-^Λ'Ν·'Τι Tia Ύ
43f deprotekcia
-«- IX
Rl;
Rl-U
Λ.
Y Xb 1-'deprotekcia
Re
2. T1(T1a)NH2(40), tri fosgén
Ň xN_Rs
29a alebo fosgén (40) a
RiľYX
RrJ>N ργ , Λ X2 = YN'Rio kde Rg a Rio nie sú atómy vodíka kde Riŕ-CH^CHzjn-NfľiJ-PGx n = 0-4, PGx= . . .
chramaca skupina
X (CHj)n-XX1 Τη3 Tl3 IXC alebo
Y/12 u •v.»
Rií <13
PP-I227-0I. 1163/Ts/I 9.7.2002
Schéma 3g
kde R5=-CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX= chrániaca skupina
X*
V , z·
Yn~r,.
kde R$ a Ri0 nie sú atómy vodíka kde R5=-CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX= ' chrániaca skupina
Schéma 3h
Ň >Rs n*=N
X
A./r«
N (CHJn-0 y'
Tia
IXD deprotekcia
2. X-Ti alkylácia alebo HO-Tt Mitsunobu (Ti je aryl) kde R5=-CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX= chrániaca skupina
R„Y Xb
1. deprotekcia or r°Y^<g
X* (CH2)n-O—Ti h
deprotekcia
Rs
XŇ O
2. X-Τι alkylácia
RuY^Xb \,= Xn-R x* kde R9 a R10 nie sú atómy vodíka
29a alebo
HO-T,
Mitsunobu (T, je aryl) N-X^ (CHjJn-O-Ti alebo kde R5=-CH2(CH2)n-O-PGx n=z0-4, PGX= chrániaca skupina
IXE »,O
PP-1227-01, I I óaZTs/I 9.7.2002
Schéma 4: Triazoly
Ria
COOH
R1a
Ri~~X—N—pg NH2NH2
K-O-_
Me môže byť akákoľvek prirodzená alebo umelá ct-aminokyselina
Ria I f6
Rl*~4i-N—PG
NHNSj
báza
Ria
N—
PG deprotekcia
VJ-'5
SH
Ria .
Rj-^-NH vp
SH peptidové spájanie /Rs jf-W-PG. COOH
deprotekcia
Z
K
SH peptidové spájanie
-* kyselina 6a
XA kde a Rio
X& = < n~Rio η'θ sú atómy vodíka
X alebo
Xi
ÍÍz R12 *13
R11
PP-1227-01, 116a/Ts/I 9.7.2002
1) Η2Ο2
2) deprotekcia
Ria V®jf
Rx-Ad-N—^-y
A Xb
H
SH
53a h2o2
xb=
Schéma 4b
RSaX (56) alkylácia
ľ'Rs
PP-1227-01, 116a/Ts/l 9.7.2002
Schéma 4c
kyslá deprotekcia
Me Me
XIII
kyselina
Me Me s
ΜθΓ_Χ
XIIIA ,x*>
Xb = í—«-Rio kde a Rio nie sú atómy vodíka alebo
PP-1227-01, I 16a/Ts/l 9.7.2002
Schéma 4d
R5aX (56) R alkylácia pgn-r9
J . — ..
N-(CH2)nCO2Me hydrolýza
HX1—Tj (62) —-3 spájanie
.. 60 pnldad
R5 je -(CH2)nCO2Me, f?6JL
v. ° R1a ľ/~^Y pgn-r9 R5a
X1 je NH, O T, nie je H
1) hydrolýza
2) HX1—η (62) νΛ *b q N-(CH2)nCO2Me N=<
^Sa 60a príklad :
Rsje -(CH2)nCO2Me, Spajanie
X‘jeNH,0
L nie je H
XIVA $ ../1^9 kde R, a R,o
Xb= h-N-R10 nie sú atómy vodíka alebo
R R11
PP-1227-01, l I6a/Ts/I 9.7.2002
Schéma 5: Imidazoly
Rsb Rsa
0
eík<Rsb' S R5t>2 I metalácia
(65) >=< 0 'R5b2 Rsb Rsa 2. R^HO
alkylácia (68)
67
R .OH
Rsb Rsa
R4, R4a sú nezávisle od seba H, Halogén alkyl, aryl, alkoxy, aryloxyalkyl Ji alebo (PhO)2P(O)N3 alebo
1) MsCI
2) NaN3
'R5b2 redukcia
spájanie
Rsb Rsa 71
deprotekcia
H j _>N—
Λ γ-Ν-pQ
COOH í?
W;
Rsb
Rsa zRg N s H ^Rsbi
Rsb2
XV spájanie
-► kyselina 6a
Λ xb= l-N'R,,, alebo
R5b, a R5b2sú nezávisle od seba alkyl nebo aryl kde R, a r,0 nie sú atómy vodíka \í^bRl2
R-ti 'R13
PP-1227-0I. I I6a/Ts/l 9.7.2002
Schéma 5a a|kylácia Ršb R5a 65 N\^7N~R5
Rsb Rsa 1) me^lácia
RhyC
N^N(PhO)2p(O)N3 alebo
V MsCl 2) NaN3 *τγΝ3
N^N-r /X *5Í>
redukcia
N^N-r rX Rsb Rsa Rsb R 75 sP3jani( Rry_ J Ríb Rsa 78
-N iX r9 ^Protekcia Rry-N·
N-r,
Rsb Rsa XVI
\ R
N'K9
H ^PG
COOH *0‘ l~Nl7 “.»8.
*10 nie sú atómy vodí aíebc r/Λ,
PP-1777.0
Schéma 6
BSA
TMSN3
Mitsunobu kyselina
R.aY
RrAí-NH
odštiepenie od živice
I, N-Rs peptidové spájanie
PP-I227-0I, ! I6a/Ts/I 9.7.2002
Alternatívne, pokiaľ R5 je -CH2(CH2)nCO2Rx
82a -CN, zahrievanie
Rx je atkyl, aJkaryl, akenyl njeod0do4
r
Ti a •L
IX
1) peptidové spájanie ako v schéme 3c 2) kyslé štiepenie
PP-1227-01, 116a/Ts/I 9.7.2002
Podmienky, ktoré sa tu opisujú na uskutočnenie každého kroku vo všeobecných syntetických schémach sú konvenčné a môžu sa v širokej miere meniť. Opisujú sa iba na ilustráciu a nezamýšľajú sa tak, aby obmedzovali obsah tohto vynálezu.
Konečné zlúčeniny možno jednoducho purifikovať rekryštalizáciou, chromatografiou na silikagéli alebo vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. V prípadoch, keď sa použije preparatívna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia, sa elúcia uskutočňuje zmesou rozpúšťadla A (10 % metanolu/ 90 % vody/ 0,2 % kyseliny trifluóroctovej) a rozpúšťadla B (90 % metanolu/ 10 % vody/ 0,2 % kyseliny trifluóroctovej).
Preferovanými zlúčeninami všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých je Xa podľa nasledujúcich všeobecných vzorcov:
(IA)
PP-1227-01, 116a/Ts/I 9.7.2002
y 2 v „___·/ R5
N·· N (IB)
ľ (IC)
PP-1227-01, 116a/Ts/I 9.7.2002
Preferujú sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom Ri je arylalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, napríklad
CHz-CHj-CHz—
CHr
CHj- OCHjRia je atóm vodíka alebo alkylová skupina a
kde R5 je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo heteroaryloxyalkylová skupina každá substituovaná substituentami J1, a J1 je -(CH2)vOC(O)N(T1a)(T1),
-(CHíKCN alebo heteroarylová skupina, alebo (2) Xaje
Ria
PP-1227-01, 116b/Ts/l 9.7.2002 kde A je skupina NH, R4 a R4a sú atómy vodíka a R3 je substituent J1 alebo (3) Xaje
kde B je -N-, Zje väzba alebo -S-, R5a je atóm vodíka alebo alkylová skupina alebo arylalkylová skupina, každá substituovaná 1 až 3 substituentami J1, Rs je alkylová skupina prípadne substituovaná substituentom J1,
R6 je atóm vodíka,
Y je r
^-Xc— (CH2) x— C- (CH2) y—
R?a kde x a y sú atóm kyslíka, Xc je väzba a R7 a R7a sú nezávisle od seba alkylové skupiny,
Xbje
Rgj je hydroxylová skupina alebo skupina -OC(O)Rak. kde R8k je alkylová skupina alebo arylová skupina,
Rg a Ri0 sú nezávisle od seba atóm vodíka a substituovaná alkylová skupina, kde tieto substituenty môžu byť 1 alebo 2 hydroxylové skupiny,
PP-1227-0I, 116b/Ts/I 9.7.2002
J1 je skupina -(CH2)VCN, -(CH^NO^SOJ!, -(ΟΗ^Ο^Τι^ΤΊ,
-(CH2)vN(T1a)C(O)·!-,, -(CH2)vOC(O)N(Tia)Ti, -(CH^N^ ^0(0)1^7^ alebo heteroarylová skupina, kde v je O až 4,
Ti, T1a a Tib sú nezávisle od seba alkylová skupina, nižšia alkyltioalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina alebo cykloalkylová skupina a každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná skupinou
-OC(O)R8f, -C(O)NR8R8a, -(CH2)sOH, kde s je O až 2, skupinou -SO2NR8R8a,
-SO2Ri4 alebo alkoxyskupinou alebo Ti a Tia alebo ΖΊ a 7ib môžu spoločne vytvárať (CH2)wXe(CH2)z-, kde Xe je C(R8m)(R8,),
R14 je 0-ι-06 alkylová skupina prípadne substituovaná skupinou -(CH2)VOH, kde v je O až 2.
Preferované zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrňujú nasledujúce látky:
PP-1227-01, 116b/Ts/I 9.7.2002
Chirálna °
o
Chirálna
Ύΐ M ľ
Chirálna cy ^70
Vk ZCH, NH, Č
Q^OX
Chirálna
I l N~N
NH, \Ť*o
Chirálna (TTľ
Chirálna
M,C ,CH,
Chirálna 1 /x-zvA
N=N
Chirálna
HA .CHj NH,
Chirálna ií'V''
Chirálna
U'^A.
O O 's
CH, cy
N=N
PP-1227-01, 116b/Ts/I 9.7.2002
PP-1227-01, 116b/Ts/I 9.7.2002
ο
Chirálna
ο
Λ
Ν
Chirálna
ΡΡ-1227-01, 1I6b/Ts/I 9.7.2002
Preferovanejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrňujú nasledujúce látky:
PP-1227-01, 116b/Ts/l 9.7.2002
ΡΡ-1227-01, 116b/Ts/l 9.7.2002
Zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobujúce uvoľňovanie rastového hormónu je možné podávať živočíchom včítane človeka in vivo. Tieto zlúčeniny je možné napríklad podávať komerčne dôležitým zvieratám, ako sú ošípané, dobytok, ovce a podobne, na zvýšenie rýchlosti a rozsahu ich rastu a na zvýšenie produkcie mlieka u týchto zvierat.
Tento vynález zahrňuje do svojho rámca farmaceutické prostriedky obsahujúce ako účinnú zložku aspoň jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca I v spojení s farmaceutickým nosičom alebo zried’ovacím prostriedkom. Pripadne môže účinná zložka týchto farmaceutických prostriedkov zahrňovať prostriedok podporujúci rast navyše k aspoň jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ďalší prostriedok, ktorý vykazuje inú účinnosť, napríklad antibiotikum alebo inú farmaceutický účinnú látku.
Prostriedky podporujúce rast zahrňujú, avšak bez obmedzenia, TRH, dietylstilbesterol, teofylín, enkefalíny, prostaglandíny radu E, zlúčeniny uverejnené v US patente č. 3 239 345, napríklad zeranol, a zlúčeniny uverejnené v US patente č. 4 036 979, napríklad sulbenox, alebo peptidy uverejnené v US patente č. 4 411 890.
Ďalšie použitie opisovaných zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu je v kombinácii s ďalšími stimulátormi rastového hormónu, ako je GHRP-6, GHRP-1, ako sa opisujú v US patente č. 4 411 890 a v publikáciách WO 89/07110 a WO 89/07111 a B-HT920 alebo s faktorom uvoľňujúcim rastový hormón a jeho analógmi alebo s rastovým hormónom a jeho analógmi alebo somatomediny včítane IGF-1 a IGF-2. Ďalšie použitie opisovaných látok všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu je v kombinácii s parathormónom alebo bifosfonátom, ako je MD-217 (alendronát), pri liečení osteoporózy .
Ďalšie použitie opisovaných zlúčenín všeobecného vzorca I je v kombinácii s estrogénom, testosterónom, selektívnym modulátorom estrogénových receptorov, ako je tamoxifén alebo raloxifén, alebo selektívnym modulátorom androgénových receptorov, ako opisujú J. P. Edwards a kol., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) a L. G. Hamann a kol., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999) na liečenie aspektov metabolického syndrómu, udržovania svalovej sily a funkcie u starších osôb, nápravu alebo prevenciu slabosti u starších osôb, stimuláciu a nárast svalovej hmoty a svalovej sily, zoslabenie proteínového katabolizmu po veľkej operácii alebo
PP-1227-01, 116b/Ts/l 9.7.2002 traume, zníženie kachexie a straty proteínov následkom chronického ochorenia, ako je rakovina alebo AIDS, zlepšenie svalovej mobility a udržovanie hrúbky kože.
Ako je dobre známe tým, ktorí majú skúsenosť v odbore, sú známe rôzne a mnohé potenciálne použitia rastového hormónu. Preto môže podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu na stimuláciu uvoľňovania endogénneho rastového hormónu vykazovať rovnaké účinky ako použitie rastového hormónu samotného. Tieto rôzne použitia rastového hormónu možno zhrnúť nasledujúcim spôsobom: stimulácia uvoľňovania rastového hormónu u starších osôb, udržovanie svalovej sily a funkcie u starších osôb, náprava alebo prevencia slabosti u starších osôb, prevencia katabolických vedľajších účinkov glukokortikoidov, liečenie osteoporózy, stimulácia a zväčšenie svalovej hmoty a svalovej sily, stimulácia imunitného systému, zrýchlenie hojenia rán, zrýchlenie reparácie zlomenín kostí, liečenie renálneho zlyhania alebo nedostatočnosti následkom retardácie rastu, liečenie fyziologicky nízkej postavy včítane detí s nedostatočnosťou rastového hormónu, liečenie nízkej postavy v spojení s chronickým ochorením, liečenie obezity a retardácie rastu spojené s obezitou, liečenie retardácie rastu v spojení s Praderovým-Willisovým syndrómom a Turnerovým syndrómom, zrýchlenie zotavenia a skrátenie doby hospitalizácie u pacientov s popáleninami, liečenie intrauterinnej rastovej retardácie, skeletálnej dysplázie, hyperkortizolizmu a Cushingovho syndrómu, indukcia pulzného uvoľňovania rastového hormónu, náhrada rastového hormónu pri stresovaných pacientoch, liečenie osteochondrodysplázie, Noonanovho syndrómu, schizofrenickej depresie, Alzheimerovej choroby, oneskoreného hojenia rán a psychologickej deprivácie, liečenie pľúcnej dysfunkcie a závislosti od použitia ventilačného zariadenia, zoslabenie katabolickej odpovede po veľkej operácii alebo traume, zníženie kachexie a straty proteínov následkom chronického ochorenia, ako je rakovina alebo AIDS, liečenie hyperinzulinémie včítane nezidioblastózy, adjuvantná liečba na indukciu ovulácie, stimulácia rozvoja týmusu a prevencia poklesu funkcie týmusu v starobe, liečenie pacientov s potlačenou imunitou, zlepšovanie svalovej mobility, udržovanie hrúbky kože, metabolické homeostázy, renálne homeostázy u slabých starších osôb, stimulácia osteoblastov, remodelácia kosti a predlžovanie chrupavky, stimulácia imunitného systému u domácich zvierat a liečenie porúch v starobe u domácich zvierat, podpora rastu u zvierat chovaných na mäso a stimulácia rastu vlny u oviec.
PP-1227-01, 1I6b/Ts/I 9.7.2002
Navyše možno s použitím zlúčenín podľa tohto vynálezu liečiť stavy ochorenia a choroby spoločne uvádzané ako „syndróm X„ alebo metabolický syndróm, ako podrobne opisuje J. Johannsson, Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú prostriedky, ktoré stimulujú sekréciu rastového hormónu a môžu sa podávať rôznym druhom cicavcov, ako sú osly, psy, mačky, krysy, ľudia a tak ďalej, ktorí potrebujú takéto liečenia. Tieto prostriedky možno podávať systémovo, ako napríklad perorálne alebo parenterálne.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno zahrnúť do konvenčnej systémovej dávkovej formy, ako je tableta, tobolka, elixír alebo injekčný prípravok. Vyššie opísané dávkové formy budú tiež zahrňovať nevyhnutné fyziologicky prijateľné nosné látky, pomocné látky, mazivá, pufry, antibakteriálne prostriedky, prostriedky na zväčšenie objemu (ako je manitol), antioxidanty (kyselina askorbová alebo bisulfit sodný) a podobne. Perorálne dávkové formy sa preferujú, i keď parenterálne, intranazálne alebo aerosólové prípravky sú taktiež celkom uspokojivé.
Podávaná dávka sa musí starostlivo upraviť vzhľadom na vek, hmotnosť a stav pacienta, rovnako tak vzhľadom na formu podávania, dávkovú formu a dávkový režim a vzhľadom na požadovaný výsledok. Všeobecne možno vyššie opísané dávkové formy podávať v množstve od približne 0,0001 do približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti alebo v množstve v rozmedzí od približne 1 do približne 1000 mg na deň, prednostne od približne 5 do približne 500 mg na deň v jednotlivej dávke alebo v rozdelených dávkach jeden alebo štyrikrát denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady predstavujú preferované uskutočnenie tohto vynálezu. Všetky teploty sú v °C, pokiaľ sa neuvádza inak.
Všeobecné experimentálne uskutočnenie
Pojem HPLCa sa vzťahuje na vysokovýkonnú kvapalinovú chromatografiu (HPLC) Shimadzu s použitím gradientu počas 4 min 0 až 100 % rozpúšťadla A [metanohvoda: 0,2 % kyseliny fosforečnej] so zadržaním 1 min, s použitím súboru detektora ultrafialového svetla (UV) pri 220 nm a kolóny (4,6 x 50 mm) plnenej živicou
PP-1227-01, 116b/Ts/I 9.7.2002
YMC C18 5 pm. Pojem HPLCb sa týka HPLC Shimadzu s použitím gradientu v priebehu 4 min od 0 do WO % rozpúšťadla B [metanoľ.voda: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej] so zadržaním 1 min, súboru ultrafialového detektora (UV) pri 220 nm a kolóny (4,6 x 50 mm) plnenej živicou YMC C18 5 pm. Zmes rozpúšťadiel A (10 % metanolu/ 90 % vody/ 0,2 % kyseliny trifluóroctovej) a rozpúšťadla B (90 % metanolu/ 10 % vody/ 0,2 % kyseliny trifluóroctovej) sa používa na preparatívnu vysokovýkonnú kvapalinovú chromatografiou s reverznými fázami v automatizovanom systéme Shimadzu. Preparatívne kolóny sa plnia živicou YMC ODS C18 5 pm.
Príklad 1
A.
K roztoku karboxylovej kyseliny
NH-Boc oh s teplotou 0°C (5,0 g, 16,9 mmol, Sigma), dianilínu
NH
PP-1227-01, 116b/Ts/I 9.7.2002 (2,3 g, 15 mmol, Aldrich) a 1-hydroxyazabenzotriazolu (HOAt) (2,5 g, 18 mmol) v dimetylformamide (48 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDAC alebo EDCI) (3,25 g, 17 mmol) a potom diizopropyletylamín (2,95 ml, 17 mmol). Reakčná zmes sa nechá pomaly cez noc zohriať na teplotu miestnosti. Po 18 h. sa reakčná zmes zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa extrahuje zriedeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa vo vákuu za získania
vo forme červenej olejovej kvapaliny (5,47 g) obsahujúcej východiskový dianilín (tu opisovanej ako surová zlúčenina). Táto vyššie opísaná surová zlúčenina sa používa v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,19 min.
Podiel vyššie opísanej surovej zlúčeniny (1,25 g, <2,9 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (45 ml) a zahrieva sa pri teplote 69 °C počas 4,5 h.. Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa odstránia prchavé zložky vo vákuu za získania surovej zlúčeniny podľa nadpisu vo forme červeno sfarbenej olejovitej kvapaliny, ktorá sa môže použiť bez ďalšieho čistenia. Alternatívne sa táto červená olejovitá kvapalina rozpustí v etylacetáte a organické vrstvy sa extrahujú trikrát 1N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia sa vo vákuu za získania čistej zlúčeniny podľa nadpisu (0,92 g) ako tmavo sfarbenej olejovitej peny.
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCa rt = 3,99 min.
PP-1227-01, 1 lób/Ts/I 9.7.2002
Surová zlúčenina z časti A (<450 mg, <1,04 mmol) sa spracuje roztokom chlorovodíka v dioxáne (6 ml, 4N) a z roztoku sa po 45 min vyzráža hnedá tuhá látka. Prchavé zložky sa po 2 hodinách odparia vo vákuu za získania tmavo sfarbenej tuhej látky. Zvyšok sa trituruje trikrát horúcim etylacetátom za získania surovej zlúčeniny
no2 vo forme hnedo zafarbenej tuhej látky (338 g). Táto surová zlúčenina sa použije bez ďalšej purifikácie v ďalšej reakcii.
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCa rt = 2,93 min.
K roztoku Boc-metylalanínkarboxylovej kyseliny (256 mg, 1,26 mmol, Aldrich), vyššie opísanej surovej zlúčeniny (338 mg, <0,97 mmol) a HOAt (207 mg, 1,52 mmol) v dimetylformamide (5 ml) s teplotou 0 °C sa pod atmosférou dusíka pridá EDAC (245 mg, 1,28 mmol) a potom diizopropyletylamín (0,39 ml, 2,25 mmol). Reakčná zmes sa nechá pomaly zohrievať cez noc na teplotu miestnosti. Po 18 h. sa reakčná zmes zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa extrahuje zriedeným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa vo vákuu za získania tmavo sfarbenej olejovitej kvapaliny (564 mg). Surový zvyšok sa spojí s látkou z ďalšej reakcie (0,10 mmol) a purifikuje okamžitou chromatografiou (silikagél, 40 g) elúciou 3,5 % zmesou metanol/ dichlórmetán za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme oranžovo sfarbenej olejovitej kvapaliny (305 mg).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 4,20 min.
Hmotnostné spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 498 (M+H).
PP-1227-01, 1 lób/ľs/l 9.7.2002
C.
Roztok zlúčeniny z časti B (100 mg, 0,2 mmol) v metanole (2 ml) obsahujúci 10 % paládium na uhlíku (115 mg) sa premýva vodíkom a mieša pod vrstvou vodíka počas 2 h. Reakčná zmes sa prefiltruje nylonovou fritou, dobre premyje metanolom a rozpúšťadlá sa odparia za získania amínu
vo forme oranžovo sfarbenej peny (82 mg, 88 % výťažku surovej látky), čistota približne 80 % podľa vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie HPLCa, retenčný čas rt = 3,0 min. Tento amín sa používa bez ďalšieho čistenia v ďalšej reakcii.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 468 (M+H).
K roztoku surového amínu (82 mg, 0,18 mmol) a trietylamínu (35 μΙ, 0,25 mmol) v dichlórmetáne (1,8 ml) sa pod atmosférou dusíka pridáva metánsulfonylchlorid (18 μΙ, 0,23 mmol). Po 2 h sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a organická vrstva sa extrahuje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Surový zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (silikagél, 10 g) elúciou zmesi 5,25 % metanolu/dichlórmetán za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme oranžovo sfarbenej tuhej látky (30,7 mg).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCa rg = 3,37 min.
PP-1227-01, 116b7Ts/l 9.7.2002
D.
o
K čistej zlúčenine z časti C (31 mg, 56,8 pmol) sa pridá chlorovodík (0,8 ml, 4N roztok v dioxáne) a zmes sa mieša počas 2,5 h. Prchavé zložky sa odstránia vo vákuu a odparujú sa dvakrát spolu s dichlórmetánom za získania hnedo sfarbenej tuhej látky. Surový zvyšok sa spojí s látkou z ďalšej reakčnej zmesi (39,8 pmol) a zneutralizuje rozpúšťaním v zmesi 9 % metanolu/dichlórmetán obsahujúcej hydroxid amónny. Výsledná suspenzia sa purifikuje okamžitou chromatografiou (silikagél, 5 g) elúciou zmesi 9 % metanolu/dichlórmetán obsahujúcou 0,9 % hydroxidu amónneho za získania sklovitej tuhej látky (35 mg). Zvyšok sa rozpustí v metanole (2,5 ml) a spracuje kyselinou trifluóroctovou (4,5 pl). Po 15 min sa prchavé zložky odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (43 mg) vo forme hnedo sfarbenej tuhej látky.
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 2,43 min.
Hmotnostná spektrometria MS (ES, kladné ióny) m/z 446 (M+H).
Príklad 2
NC
CN
A.
Me
PP-l227-01. 1 lóbZTs/l 9.7.2002
N-Metylmorfolín (1,08 ml, 9,83 mmol) a izobutylchlórmravčan (1,27 ml, 9,80 mmol) sa pridá k roztoku N-Boc-O-benzylserínu (2,91 g, 9,84 mmol, Sigma) v tetrahydrofúráne (14,0 ml) ochladenom na teplotu -18 °C. Po miešaní zmesi počas 0,5 hod. pri teplote -18 °C sa pridá roztok 3-aminopropionitrilu (0,73 ml, 9,89 mmol) a N-metylmorfolínu (1,08 ml, 9,83 mmol) v tetrahydrofúráne (6,0 ml) a výsledná zmes sa nechá zohriať na teplotu -6 °C v priebehu 5,25 h. Zmes sa prefiltruje a roztok sa odparí takmer do sucha. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (70 ml) a premyje sa 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 60 ml), vodou (60 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (60 ml). Organický roztok sa vysuší síranom sodným, odparí sa a podrobí sa chromatografii (36 až 63 pm, zmes hexán/ etylacetát 1/1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (3,33 g, výťažok 97 %).
Hmotnostná spektrometria (ES, kladné ióny) m/z 348 (M+H).
B.
Dietylazodikarboxylát (1,51 ml, 9,59 mmol) a azidotrimetylsilán (1,27 ml, 9,57 mmol) sa pridá k roztoku zlúčeniny z časti A (3,33 g, 9,60 mmol), trifenylfosfínu (2,52 g, 9,61 mmol) a diizopropyletylamínu (0,42 ml, 2,42 mmol) v tetrahydrofúráne (30 ml) predbežne ochladenom na 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa po ďalšom ekvivalente trifenylfosfínu (2,52 g), dietylazodikarboxylátu (1,51 ml) a azidotrimetylsilánu (1,27 ml) a miešanie pokračuje počas ďalších 28 h pri teplote miestnosti.. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a zmieša s vodným roztokom dusičnanu ceričitoamónneho (2,63 g/ 100 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 ml) a spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, odparia sa a podrobia chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, zmes hexán/etylacetát 1/1) za získania tetrazolu (3,5 g, kontaminovaného 1,2dikarbetoxyhydrazínom) a zlúčeniny z časti A (1,47 g kontaminovanej
PP-1227-01, I 16b/Ts/I 9.7.2002 trifenylfosfínoxidom). Kontaminovaný tetrazol sa rozpustí v chloroforme a pridá sa éter na vyzrážanie zlúčeniny podľa nadpisu (2,08 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrometria (ES, kladné ióny) m/z 373 (M+H).
C.
K roztoku zlúčeniny z časti B (354 mg, 0,95 mmol) v dichlórmetáne (2,0 ml) sa pridá 4M roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (3,0 ml) a získaný roztok sa nechá odstáť počas 1,25 h. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie izopropylalkoholom (1,5 ml). Pridá sa nasýtený roztok chloridu sodného (25,0 ml) a pH vodného roztoku sa upraví na 10 prídavkom 1M roztoku uhličitanu draselného. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 40 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia sa za získania amínu podľa nadpisu (258 mg) ako bezfarebnej olejovitej kvapaliny. Táto látka sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalšej reakcii.
1H NMR δ (CDCI3, ppm) 7,31 (m, 5H), 4,80 (m, 2H), 4,54 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,82 (široký s, 2H).
vT
-Me
NH
Me
Me
N-Boc-metylalanín
Me
Me
X
HOjC NH-Boc
PP-1227-01, 116bZTs/l 9.7.2002 (285 mg, 1,40 mmol, Sigma), EDAC (272 mg, 1,42 mmol), HOAt (190 mg, 1,40 mmol), 1,2-dichlóretán (1,2-DCE) (1,6 ml) a dimetylformamid (250 pl) sa zmieša pri teplote 0 °C a mieša sa počas 15 min. Výsledný zakalený roztok sa prenesie injekčnou striekačkou do roztoku surového amínu z časti C ochladeného na teplotu 0 °C (258 mg, 0,95 mmol) v 1,2-DCE (1,4 ml) a zmes sa mieša počas 20 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (75 ml) a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 40 ml), vodou (40 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (40 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, odparí sa a podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia zmesou hexán/etylacetát 1/1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (338,5 mg) vo forme bezfarebnej olejovej kvapaliny.
1H NMR δ (CDCI3, ppm) 7,36 (m, 6H), 5,55 (m, 1H), 5,13 (široký s, 1H), 4,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,51 (2d, J = 12 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 9,2, 5,8 Hz, 1H), 3,86 (t, J =
8,3 Hz, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
E.
Zlúčenina z časti D (181 mg, 0,40 mmol) sa spracuje 15 % kyselinou trifluóroctovou (4,0 ml) v priebehu 2,2 h a odparí sa vo vákuu a zvyšná kyselina trifluóroctová sa odstráni súčasným odparovaním s dichlórmetánom (5x6 ml). Olejovitý surový zvyšok sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/metanol (niekoľko kvapiek) a pridá sa éter na vyzrážanie zlúčeniny podľa nadpisu (157 mg) vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 358 (M+H).
PP-1227-01, 116b/Ts/1 9.7.2002
Príklad 3
Dietylazodikarboxylát (1,51 ml, 9,59 mmol) a azidotrimetylsilán (1,27 ml, 9,57 mmol) sa pridajú k roztoku zlúčeniny z časti A príkladu 2
(3,33 g, 9,60 mmol), trifenylfosfínu (2,52 g, 9,61 mmol) a diizopropyletylamínu (0,42 ml, 2,41 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) predbežne ochladenom na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa po ďalšom ekvivalente trifenylfosfínu (2,52 g), dietylazodikarboxylátu (1,51 ml) a azidotrimetylsilánu (1,27 ml) a miešanie pokračuje počas ďalších 28 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a zmieša sa s vodným roztokom dusičnanu ceričitoamónneho (2,63 g/100 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 ml) a spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, odparia sa a podrobia sa chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia zmesou
PP-1227-01. 116b/Ts/I 9.7.2002 hexán/etylacetát 1/1 za získania surovej zlúčeniny časti B príkladu 2 (3,5 g). Kontaminovaný zvyšok obsahujúci zlúčeninu časti B príkladu 2 sa rozpustí v chloroforme, zlúčenina z časti B príkladu 2 (2,08 g) sa vyzráža prídavkom éteru a filtrát sa odparí. Výsledný zvyšok obsahujúci ďalšiu zlúčeninu časti B príkladu 2 sa rozpustí v tetrahydrofuráne (12 ml) a pridá sa 1M roztok hydroxidu sodného a ďalšie objemy tetrahydrofuránu až do zmiznutia zlúčeniny časti B príkladu 2 pri sledovaní chromatografiou na tenkej vrstve (zmes hexán/etylacetát 1/1). Konečná reakčná zmes sa zriedi nasýteným roztokom chloridu sodného (70 ml) a premyje éterom (60 ml) a chloroformom (2 x 50 ml). pH vodnej vrstvy sa upraví na 3 prídavkom 1M roztoku kyseliny fosforečnej a roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 60 ml). Spojené organické fázy sa premyjú fosfátovým pufrom (2 x 40 ml, pH 3) a nasýteným roztokom chloridu sodného (40 ml), vysušia sa síranom sodným a odparia sa za získania zlúčeniny podľa nadpisu (571 mg).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 320 (M+H).
Benzylbromid (54 pl, 0,45 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii zlúčeniny z časti A (115 mg, 0,36 mmol) a uhličitanu cézneho (258 mg, 0,79 mmol) v kyanometáne (1,0 ml) a zmes sa mieša počas 18 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a premyje vodou (8 ml). Vodná fáza sa extrahuje späť dvakrát dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, odparia sa a podrobia chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia zmesou hexán/etylacetát 3/1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu ako zmesi N-1/N-2 tetrazolových izomérov (122 mg).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 410 (M+H).
PP-1227-0I, 116b/Ts/I 9.7.2002
C.
Zmes izomérov zlúčeniny z časti B (122,2 mg, 0,30 mmol) sa spracuje 15 % kyselinou trifluóroctovou (3,0 ml) v priebehu 2,0 h a odparí sa. Ku zvyšku sa pridá izopropanol (2 ml) a nasýtený roztok chloridu sodného (15,0 ml) a pH tohto vodného roztoku sa upraví na 10 prídavkom 1M roztoku uhličitanu draselného. Vodný roztok sa extrahuje dichlormetánom (3 x 25 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia za získania aminu podľa nadpisu (94 mg). Tento amín sa používa v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Hmotnostné spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 310 (M+H).
N-Boc-metylalanín (79 mg, 0,39 mmol), EDAC (75 mg, 0,39 mmol), HOAT (53 mg, 0,40 mmol), 1,2-dichlóretán (0,7 ml) a dimetylformamid (60 pl) sa zmieša pri teplote 0 °C a mieša sa počas 15 min. Výsledný zakalený roztok sa prenesie injekčnou striekačkou do roztoku surového aminu (94 mg, 0,30 mmol) v 1,2dichlóretáne (0,6 ml) ochladenom na teplotu 0 °C a zmes sa mieša počas 24 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (30 ml) a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 20 ml), vodou (20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, odparí sa a podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, zmes chloroform/éter 7/3) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (44,6 mg).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 495 (M+H).
D.
PP-1227-01, 116b/Ts/I 9.7.2002
Zlúčenina z časti C (44,6 mg, 0,09 mmol) sa spracuje približne 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dichlórmetáne, metanolom, metylacetátom (3,0 ml pripravené prídavkom acetylchloridu do zmesi dichlórmetán/metanol 8/1) v priebehu
2,3 h a odparí sa. Zvyšok sa ďalej suší vo vysokom vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bezfarebnej tuhej látky (41,1 mg).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 395 (M+H).
Príklad 4
sr'
HCI
A.
Benzylbromid (54 μΙ, 0,45 mmol sa pridá k miešanej suspenzii zlúčeniny z časti A príkladu 3
PP-1227-01. I I6b/Ts/I 9.7.2002
(115 mg, 0,36 mmol) a uhličitanu céznemu (258 mg, 0,79 mmol) v kyanometáne (1,0 ml) a zmes sa mieša počas 18 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a premyje vodou (8 ml). Vodná fáza sa reextrahuje dvakrát dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, odparia sa a podrobia chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, zmes hexán/ etylacetát 3/1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu ako zmesi tetrazolových izomérov N-1/N-2 (122 mg).
Hmotnostné spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 410 (M+H).
Izomérna zmes z časti A (122,2 mg, 0,30 mmol) sa spracuje 15 % kyselinou trifluóroctovou (3,0 ml) v priebehu 2,0 h a odparí sa. Ku zvyšku sa pridá izopropanol (2 ml) a nasýtený roztok chloridu sodného (15,0 ml) a pH tohto vodného roztoku sa upraví na 10 prídavkom 1M roztoku uhličitanu draselného. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia za získania amínu
PP-1227-01, 116bZTs/I 9.7.2002 (94 mg). Táto látka sa použije v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 310 (M+H).
N-Boc-metylalanín (79 mg, 0,39 mmol), EDAC (75 mg, 0,39 mmol), HOAT (53 mg, 0,40 mmol), 1,2-dichlóretán (0,7 ml) a dimetylformamid (60 pl) sa zmieša pri teplote miestnosti a mieša sa počas 15 min. Výsledný zakalený roztok sa prenesie injekčnou striekačkou do roztoku surového amínu (94 mg, 0,30 mmol) ochladeného na teplotu 0 °C v 1,2-dichlóretáne (0,6 ml) a zmes sa mieša počas 24 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (30 ml) a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 20 ml), vodou (20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, odparí sa a podrobí sa chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, zmes chloroform/éter 7/3) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (81,0 mg) vo forme bielej tuhe látky.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 495 (M+H).
C.
•HCI
Zlúčenina z časti B (81,0 mg, 0,09 mmol) sa spracováva roztokom približne 2M kyseliny chlorovodíkovej v zmesi dichlórmetánu, metanolu, metylacetátu (3,0 ml) (pripravenej prídavkom acetylchloridu do zmesi dichlórmetán/metanol 8/1) počas 2,3 h a odparí sa. Zvyšok sa ďalej vysuší vo vysokom vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (72,4 mg) vo forme bledej žltej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 395 (M+H).
Príklad 5
PP-1227-01, 116b/Ts/l 9.7.2002
A.
1M roztok hydroxidu sodného (0,67 ml) a izopropanol (0,50 ml) sa pridá k roztoku zlúčeniny z časti D príkladu 2
(308 mg, 0,67 mmol) v zmesi tetrahydrofurán/dioxán 6/1 (3,5 ml) a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 13 h. Reakčná zmes sa zriedi nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml) a pH vodného roztoku sa upraví na 3 prídavkom 1M roztoku kyseliny fosforečnej. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml) a spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia sa za získania zlúčeniny podľa nadpisu (234 mg).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 405 (M+H).
B.
PP-l227-01, 11 óbATs/I 9.7.2002
Diizopropyletylamin (10 μΙ, 57 pmol) a dietylazodikarboxylát (53 μΙ, 0,34 mmol) sa pridá k roztoku (+)-metyl-L-mandelátu (56 mg, 0,34 mmol, Aldrich), zlúčeniny z časti A (118,5 mg, 0,29 mmol) a trifenylfosfín (87 mg, 0,33 mmol) v dichlóretáne (0,9 ml) predbežne ochladenom na teplotu 0 °C. Po miešaní zmesi pri teplote miestnosti počas 34 h sa pridajú ďalšie množstvá trifenylfosfínu (99 mg), (+)-metyl-Lmandelátu (56 mg) a dietylazodikarboxylátu (53 μΙ). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 24 h a odparí sa vo vákuu. Výsledný zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, zmes dichlórmetán/éter 4/1) za získania zmesi obsahujúcej zlúčeninu podľa nadpisu (57,5 mg) kontaminovanej 1,2dikarbetoxyhydrazidom. Zmes sa čistí chromatografiou (silikagél, 36 až 63 pm, zmes chloroform/metanol 95/5) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (49,2 mg, zmes diastereomérov 1/1) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Hmotnostné spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 553 (M+H).
C.
HCI
Zlúčenina z časti B (49,2 mg, 89 pmol) sa spracuje približne 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dichlórmetáne, metanole, metylacetáte (3,0 ml roztoku pripraveného prídavkom acetylchloridu do zmesi dichlórmetán/metanol 8/1)
PP-l227-01. I I6bfľs/I 9.7.2002 v priebehu 2,3 h a odparí sa. Zvyšok sa ďalej vysuší vo vysokom vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (42,7 mg, zmes diastereomérov 1/1) vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostné spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 453 (M+H).
Príklad 6
Diizopropyletylamín (10 pl, 57 pmol) a dietylazodikarboxylát (53 μΙ, 0,34 mmol) sa pridá k roztoku (+)-metyl-L-mandelátu (56 mg, 0,334 mmol, Aldrich), zlúčenine z časti A príkladu 5
PP-1227-01, 116b/Ts/l 9.7.2002 (118,5 mg, 0,29 mmol) a trifenylfosfínu (87 mg, 0,33 mmol) v dichlórmetáne (0,9 ml) vopred ochladenom na teplotu 0 °C. Po miešaní zmesi na teplotu miestnosti počas 34 h sa pridajú ďalšie podiely reagujúcich zložiek, trifenylfosfínu (99 mg), (+)-metyl-Lmandelátu (56 mg) a dietylazodikarboxylátu (54 pl). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 24 h a odparí sa vo vákuu. Výsledný zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, zmes dichlórmetán/éter 4/1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (70,6 mg, zmes diastereomérov 1/1) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 553 (M+H).
B.
• HCI
Zlúčenina časti A (70,6 mg, 0,13 mmol) sa spracuje približne 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dichlórmetáne, metanole, metylacetáte (3,0 ml roztoku pripraveného prídavkom acetylchloridu do zmesi dichlórmetán/metanol 8/1) v priebehu 2,5 h a odparí sa. Zvyšok sa ďalej vysuší vo vysokom vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (61,9 mg, zmes diastereomérov 1/1) vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 453 (M+H).
Príklad 7
PP-l227-01, I I6b/Ts/I 9 7.2002
A.
Do vopred vychladených 160 ml metanolu sa pri teplote 0 °C pomaly pridáva acetylchlorid (10 g, 128 mmol). Po miešaní pri teplote 0 °C počas 15 min sa pridá Obenzyl-D-serín
(5 g, 25,6 mmol) a roztok sa varí pod spätným chladičom počas 2 h. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vysuší vo vysokom vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (6,29 g, 100 %),
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCa rt = 1,90 min.
B.
O~Me
K roztoku zlúčeniny z časti A (3,65 g, 14,9 mmol) v 100 ml suchého metylénchloridu sa pridá di-terc-butylkarboximát (3,89 g, 17,8 mmol) a potom trietylamín (2,25 g, 22,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc a pridá sa 50 ml vody a zmes sa extrahuje metylénchloridom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa za získania surového produktu podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny (5,01 g).
PP-1227-01, I I6b/Ts/I 9.7.2002
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,24 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 310 (M+H).
K roztoku surovej zlúčeniny z časti B (0,98 g, 3,17 mmol) v 10 ml suchého metanolu sa pridá hydrazín (0,447 g, 13,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h a potom sa varí pod spätným chladičom počas 5 h. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vysuší vo vysokom vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny (0,96 g, 98 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,21 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 310 (M+H).
Do roztoku surovej zlúčeniny z časti C (0,53 g, 1,72 mmol) v 10 ml suchého etanolu sa pridá benzylizotiokyanát (307 mg, 2,06 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 4 h. Nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa potom spracuje 1N roztokom hydroxidu sodného a výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 109 °C počas 4 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa výsledná biela zrazenina oddelí filtráciou. Tuhá látka sa premyje vodou a vysuší vo vysokom vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,36 g, 62 %).
PP-1227-01, I 16b<Ts/I 9.7.2002
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,29 min,
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 341 (M+H).
E.
Do roztoku zlúčeniny z časti D (153 mg, 0,45 mmol) v 4 ml dimetylformamidu sa pridá Boc-metylalanínkarboxylová kyselina (96 mg, 0,47 mmol, Sigma), HOAt (64 mg, 0,47 mmol), EDAC (91 mg, 0,47 mmol) a diizopropyletylamín (61 mg, 0,47 mmol) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 h a pridá sa voda (10 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml), organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu za získania surovej látky vo forme žltého oleja. Surový zvyšok sa vyčistí okamžitou chromatografiou elúciou zmesi hexán/etylacetát (2:1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny (153 mg, 65 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 4,13 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 526 (M+H).
F.
Zlúčenina z časti E (133 mg, 0,25 mmol) sa spracuje v priebehu 1 h s 2 ml zmesi kyselina trifluóroctová/dichlórmetán (1:3) pri teplote miestnosti v priebehu 1 h,
PP-1227-01, 116b/Ts/I 9.7.2002 rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyčistí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Shimadzu, 30 až 100 % zmes B, gradient 30 min, zadržanie 5 min, 220 nm) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (80 mg, 59 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,25 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 425 (M+H).
Príklad 8
Zlúčenina z časti E príkladu 7 (133 mg, 0,25 mmol) sa spracuje v priebehu 1 h s 2 ml zmesi kyselina trifluóroctová/dichlórmetán (1:3) pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyčistí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Shimadzu, 30 až 100 % zmes B, gradient 30 min, zadržanie 5 min, 220 nm) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (42 mg, 28 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,80 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 481 (M+H).
Príklad 9
ΡΡ-1227-01, 116b/Ts/1 9.7.2002
Roztok zlúčeniny z časti E príkladu 7 (78 mg, 0,15 mmol), v 7,5 ml tetrahydrofuránu sa pridá do peroxidu vodíka (0,33 ml, 30 objemových %). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 2 dní sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa potom spracuje v priebehu 1 h s 3 ml zmesi kyselina trifluóroctová/dichlórmetán (1:3) pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyčistí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Shimadzu, 20 až 100 % zmes B, gradient 30 min, zadržanie 5 min 220 nm) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (59 mg, 79 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 2,99 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 394 (M+H).
Príklad 10
A.
í?
-sä —S—N 1=/
Do suspenzie imidazolu (19,08 g, 0,28 mol) v 300 ml suchého benzénu sa pridá dimetylchlórsulfónamid (26 ml, 0,24 mol) a trietylamín (36 ml, 0,26 mol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka počas 24 h, potom sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Výsledný surový produkt sa destiluje pri zníženom tlaku (4 Pa) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (36,4 g, 86 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 0,64 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 176 (M+H).
B.
PP-1227-01, 116b/Ts/l 9.7.2002 .OH
n^n—s-n v=/ ó
Do suspenzie zlúčeniny z časti A (1,88 g, 10,75 mmol) v 100 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridáva po kvapkách n-butyllítium (4,60 ml, 2,5 M v hexáne, 11,51 mmol) pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 h a potom sa naraz pridá 4-fenylbutylaldehyd
Ph
O v 20 ml suchého éteru. Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 5 min a potom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 3 h pri teplote miestnosti sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml), organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa vo vákuu za získania surovej žltej olejovitej kvapaliny. Surový zvyšok sa vyčistí okamžitou chromatografiou elúciou zmesi hexán/etylacetát (1:3) za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny (3,24 g, 93 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,44 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 324 (M+H).
C.
Do zmesi zlúčeniny z časti B (3,2 g, 9,91 mmol) a difenylfosforazidu (3,27 g, 11,89 mmol) v 17 ml suchého toluénu sa pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka
PP-I227-0I, 1 lób/Ts/l 9.7.2002 pridáva 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) (1,81 g, 11,89 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 2 h pri teplote 0 °C a potom počas 20 h pri teplote miestnosti. Do výslednej dvojfázovej zmesi sa pridá voda a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, odparí vo vákuu a vyčistí okamžitou chromatografiou s použitím zmesi hexán/etylacetát 3:1 za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny (1,64 g, 48 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 4,15 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 349 (M+H).
D.
Zmes zlúčeniny z časti C (232 mg, 0,67 mmol) a 5 % paládia na uhlíku (50 mg) v 3 ml etanolu sa hydrogenuje pod atmosférou vodíka 0,1 MPa. Po 9 h sa tuhá látka odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu za získania zlúčeniny časti D vo forme olejovitej kvapaliny (200 mg, 93 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,10 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 323 (M+H).
E.
Me
NHBoc
PP-1227-01, 116b/Ts/I 9.7.2002
Do roztoku zlúčeniny z časti D (172 mg, 0,53 mmol) a Boc-metylalanínkarboxylovej kyseliny (114 mg, 0,56 mmol, Sigma) v 3 ml acetonitrilu sa pridá benzotriazol-1-yloxy-bis(dimetylamín)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP) (248 mg, 0,56 mmol). Po miešaní počas 20 min pri teplote miestnosti sa pridá trietylamín (56,6 mg, 0,56 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 5 h pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyčistí okamžitou chromatografiou elúciou zmesi hexán/etylacetát (1:1) za získania zlúčeniny časti E vo forme olejovitej kvapaliny (238 mg, 88 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 4,13 min.
Hmotnostné spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 508 (M+H).
F.
Zlúčenina z časti E (167 mg, 0,33 mmol) sa spracuje s 2 ml zmesi kyselina trifluóroctová/ dichlórmetán (1:3) pri teplote miestnosti v priebehu 1 h, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyčistí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Shimadzu, zmes B 30 až 100 %, gradient 30 min, zadržanie 5 min, 220 nm) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (137 mg).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,33 min.
Hmotnostné spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 408 (M+H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia s použitím spôsobov opísaných vyššie a pracovných príkladov.
PP-1227-01, I I6b/Ts/I 9.7.2002
Príklady 11 až 45
Príklad č.
Kladné ióny M+H
O · Chirálna
Štruktúra
387
Cl
319
421 h3c H 2N'
Chirálna
421
440
440
488
PP-1227-01, 116c/Ts/l 9.7.2002
Chirálna
488
488
488
488
488
'52 6
526
469
PP-1227-01, H6c/Ts/I 9.7.2002
423
416
472
H ,C > Η S Η 3C
463
519
449
505
510
PP-1227-01, 1 lóc/Ts/l 9.7.2002
N H Cľhirálí-íq
401
514
514
481 h H jcx 2 H j Chirálna N H c o
X-c h ,
H ,C CH, 1
478
H ,C
Chirálna
512
S O-CH,
461
537
PP-l227-01. 116c/Ts/[ 9.7.2002
494
570
PP-1227-01, 116c7Ts/l 9.7.2002
Príklad 46
.0
NH2 *CF3COOH
A.
C02Me
N-Metylmorfolín (2,5 ml) a izobutylchlórmravčan (2,88 ml, 22,8 mmol) sa pridá do roztoku N-Boc-O-benzyl-D-serínu (6,73 g, 22,8 mmol, Sigma) v tetrahydrofúráne (35 ml) ochladenom na -18 °C. Po miešaní zmesi počas 0,5 h pri teplote -18 °C sa pridáva roztok metyl-4-aminobutyráthydrochloridu
COjMe (3,53 g, 23 mmol) v tetrahydrofúráne (15 ml) a dimetylformamide (25 ml) a Nmetylmorfolín (5 ml) pri udržiavaní teploty reakčnej zmesi pod hodnotou -10 °C. Výsledná zmes sa mieša počas 5 h pri teplotách medzi -10 °C a -15 °C. Zmes sa prefiltruje, filter sa premyje etylacetátom a roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (160 ml) a premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 40 ml), vodou (50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, odparí sa a podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia dichlórmetánom so 4 % metanolom) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (8,5 g) vo forme bezfarebnej sirupovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 395 (M+H).
PP-1227-01, 1 16c/Ts/l 9.7.2002
B.
Me
CO2Me
Dietylazodikarboxylát (13,4 ml, 21,6 mmol) a azidotrimetylsilan (2,87 ml, 21,6 mmol) sa pridá do roztoku zlúčeniny časti A (8,5 g, 21,6 mmol), trifenylfosfínu (5,7 g, 21,6 mmol) a diizopropyletylamínu (1 ml, 5,4 mmol) v tetrahydrofuráne (70 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 h a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa ďalší ekvivalent trifenylfosfínu (5,7 g), dietylazodikarboxylátu (13,4 ml) a azidotrimetylsilánu (2,87 ml) a miešanie pokračuje pri teplote miestnosti počas ďalších 48 h. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu na tretinu pôvodného objemu, zriedi sa etylacetátom (200 ml) a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa vodný roztok dusičnanu ceričitoamónneho (65 g/ 250 ml) a zmes sa mieša počas 15 min. Organická vrstva sa oddelí, vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (150 ml) a spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným. Po odparení vo vákuu sa zvyšok podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, 40 % zmes etylacetát/hexán) za získania tuhej látky (5,5 g kontaminovanej menej polárnou nečistotou) a zlúčeniny z časti A (5,5 g kontaminovanej trifenylfosfínoxidom). Kontaminovanú zlúčeninu podľa nadpisu možno použiť v ďalšej reakcii. Alternatívne sa nečistá zlúčenina podľa nadpisu (4,2 g) podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, 25 % zmes dietyléter/ dichlórmetán) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (3,5 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 420 (M+H).
C.
PP-l227-01, 116c/Ts/l 9.7.2002
Do roztoku zlúčeniny z časti B (3,5 g, 8,48 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá 4M roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (5 ml). Po 3 h sa pridá ďalší 4M roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (4 ml) a celkom o 5 h sa prchavé zložky odparia vo vákuu za získania sirupovitej zmesi. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml), premyje 1N roztokom hydroxidu sodného (75 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 80 ml), vysuší sa síranom sodným a odparí sa za získania zlúčeniny podľa nadpisu (2,46 g) vo forme sirupovitej látky. Táto látka sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalšej reakcii.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 320 (M+H).
D.
Roztok N-Boc-metylalanínu
Me
Me
X
HO/r NH-Boc (1,88 g, 9,2 mmol, Sigma), zlúčeniny z časti C (2,46 g, 7,7 mmol), HOAT (1,17 g, 8,5 mmol) a EDAC (1,62 g, 8,5 mmol) v dimetylformamide (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 h. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (3 x 100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou (silikagél, 36 až 63 pm) elúciou 40 % zmesou éter/dichlórmetán za získania zlúčeniny podľa nadpisu (3,14 g) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 505 (M+H).
PP-1227-01, 116cZTs/l 9.7.2002
E.
Do roztoku zlúčeniny z časti D (1,4 g, 2,78 mmol) v tetrahydrofuráne (8 ml) sa pridá vodný roztok hydroxidu lítneho (143 mg, 6 mmol v 2 ml vody) a zmes sa mieša počas 20 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa upraví na pH 1 až 2 1N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (200 ml). Organická fáza sa premyje vodou (60 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (1,32 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky. Táto látka sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 491 (M+H).
(24 mg, 0,15 mmol) sa pridá roztok zlúčeniny z časti E (50 mg, 0,1 mmol), EDAC (28,8 mg, 0,15 mmol) a dimetylaminopyridín (18,3 mg, 0,15 mmol, DMAP) v dichlórmetáne (1 ml) a dimetylformamide (0,5 ml). Reakčná zmes sa trepe počas 20 h, potom sa zriedi metanolom (5 ml). Výsledný roztok sa nechá prejsť kolónou
PP-1227-01, 116c/Ts/I 9.7.2002 živice SCX (1 g) s elúciou metanolom (15 ml) a eluent sa odparí vo vákuu za získania surového amidu ako medziproduktu.
Výsledný zvyšok sa rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkovej v zmesi dichlórmetán/metanol (1,5 ml), príprava rozpustením acetylchloridu (10,2 ml) v zmesi 3/2 dichlórmetán/metanol (40 ml), 3,5 M, roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 h s následným odstránením prchavých zložiek pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme tmavo sfarbenej peny (44 mg).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 533 (M+H).
Spôsobom podobným príprave zlúčeniny v príklade 46 sa pripravia zlúčeniny z príkladov 47 až 91 vymenované v tabuľke nižšie zo zlúčeniny časti E príklad 46 (0,1 mmol) a príslušného aminu (0,15 až 0,2 mmol). Zlúčeniny príkladov 47 až 50 sa spracujú kyselinou trifluóroctovou (0,4 ml) a tioanizolom (0,05 ml) v dichlórmetáne (1 ml) namiesto použitia kyseliny chlorovodíkovej za vytvorenia konečných produktov. Všetky, okrem zlúčeniny príkladu 70, sa purifikujú preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou elúciou gradientovým systémom metanolu a vody s obsahom 0,2 % kyseliny trifluóroctovej. Všetky zlúčeniny sa izolujú vo forme solí kyseliny trifluóroctovej.
V tabuľkách zlúčenín, ktoré nasledujú sa označenie Xi vzťahuje na miesto pripojenia daného zvyšku R ku zostávajúcej časti molekuly.
PP-1227-01, I I6c/Ts/I 9.7.2002
Príklady 47 až 91
U
Príklad č.
Kladné ióny M+H
508
472
480
494
6
460
504
490
476
462
448
PP-1227-01, 116c/Ts/l 9.7.2002
481
495
481
506
466510
545
558
510
497
486
573
447
PP-1227-01, 116c/Ts/l 9.7.2002 o
XX
Hj
O
462
443
476
434
476
478
494
443
462
490
475
502
515
503
464
478
496
PP-1227-01, 116c/Ts/l 9.7.2002
Príklad 92
A.
<CH,
O O
510
526
508
462
Metyltriflát (1,30 ml, 11,5 mmol) sa alkoxykarbonyl)imidazolu viazaného na živicu pridá k suspenzii (terc
ΡΡ-1227-01, 116c/Ts/l 9.7.2002 (8,68 g, 0,72 mmol/g) [Poznámka: tento spôsob je adaptáciou spôsobu Hernandeza a Hodgesa, J. Org. Chem., 62, 3153 (1997)] v suchom 1,2-dichlóretáne (60,0 ml) vychladenom na teplotu 5 °C. Zmes sa mieša počas 20 min pri tejto teplote a počas 15 min pri zohrievaní na teplotu miestnosti. Po pridaní DMAP (2,96 g, 24,2 mmol) pokračuje miešanie počas ďalších 10 min.
N,O-Bis(trimety!silyl)acetamid (4,48 ml, 18,1 mmol) sa pridá k suspenzii Obenzyl-D-serín (3,54 g, 18,1 mmol) v dimetylformamide (21 ml) a zmes sa mieša počas 30 min pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa prenesie injekčnou striekačkou do miešanej suspenzie živice. Zmes sa trepe počas 8 h pri teplote miestnosti a prefiltruje. O-Benzyl-D-serín viazaný na živicu sa premyje dimetylformamidom (3x), 5 % zmesou kyselina octová/ dimetylformamid, metanolom (3x, celkom 100 ml), tetrahydrofuránom (3x) a dichlórmetánom (3x) a vysuší sa. Hmotnosť po vysušení je 9,58 g.
Infračervená spektrometria 1717 (široký) cm'1.
Elementárna analýza: nájdené množstvo ( %) - C 80,78, H 8,00, N 0,91.
Množstvo látky podľa obsahu dusíka: 0,65 mmol/g.
Podiel živice (27 mg) sa spracuje 10 % zmesou kyselina trifluóroctová/ dichlórmetán (1,0 ml) v priebehu 4,5 h a prefiltruje sa. Živica sa premyje dichlórmetánom (3x) a metanolom (2x) a filtráty sa odparia a vysušia (vo vákuu cez noc) za získania O-benzyl-D-serínu vo forme soli kyseliny trifluóroctovej (4,4 mg).
Hmotnostné spektrometria LC/MS 100 % plocha (ES, kladné ióny) m/z 196 (M+H).
Množstvo látky vzťahujúce sa na odštiepené množstvo O-benzyl-D-serínu viazaného na živicu: 0,53 mmol/g.
B.
PP-I227-01, 11ôc/Ts/l 9.7.2002
Do O-benzyl-D-serínu viazaného na živicu podľa časti A (1,75 g, 1,14 mmol) sa pridá roztok hydrochloridu metylesteru β-alanínu (315 mg, 2,27 mmol), diizopropyletylamín (0,39 ml, 2,24 mmol) a HOAT (308 mg, 2,26 mmol) v dimetylformamide (3,0 ml) a potom roztok EDAC (433 mg, 2,26 mmol) v dimetylformamide (5,5 ml). Zmes sa pomaly trepe počas 24 h pri teplote miestnosti a prefiltruje sa. Polymér sa premyje trikrát každým z rozpúšťadiel: dimetylformamid, tetrahydrofurán a dichlórmetán za získania O-benzyl-D-serín-2metoxykarbonyletylamidu viazaného na živicu.
K amidu viazanému na živicu sa pridá roztok trifenylfosfínu (955 mg, 3,64 mmol) v 1,2-dichlóretáne (3,0 ml) a roztok, predbežne ochladený na 0 °C, trimetylsilylazidu (0,48 ml, 3,62 mmol) a dietylazodikarboxylátu (DEAD) (0,57 ml, 3,62 mmol) v 1,2-dichlóretáne (3,0 ml). Zmes sa pomaly mieša počas 24 h pri teplote miestnosti a prefiltruje sa. Živica sa premyje dimetylformamidom (3x) a dichlórmetánom (6x) a znovu sa podrobí dvakrát vyššie opísaným podmienkam Mitsunobuovej reakcie. Polymér sa konečne premyje dimetylformamidom (3x), tetrahydrofuránom (3x) a dichlórmetánom (3x) za získania 1-(2metoxykarbonyletyl)tetrazolu viazaného na živicu.
C.
Do zlúčeniny časti B viazanej na živicu (307 mg, <0,20 mmol) v n-butylamíne (2,0 ml) sa pridá roztok tetra-n-butylamóniumkyanidu (40 mg, 0,15 mmol) v metanole (0,3 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 3,6 h Po filtrácii sa polymér premyje trikrát každým z rozpúšťadiel: dimetylformamid, metanol, tetrahydrofurán a dichlórmetán za získania amidu viazaného na živici.
Živica sa spracuje približne 3M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dichlórmetáne, metanolom, metylacetátom (4,0 ml, pripravený prídavkom acetylchloridu do zmesi dichlórmetán/metanol 3/2) v priebehu 4,5 h a prefiltruje sa.
PP-1227-01, I I6cZTs/I 9.7.2002
Živica sa premyje dichlórmetánom (3x) a metanolom (2x) a filtráty sa odparia za získania medziproduktu vo forme hydrochloridu amínu. Táto látka sa vyberie izopropanolom (1,5 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml). pH vodnej fázy sa upraví na 10 prídavkom 1M roztoku uhličitanu draselného a roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia sa za získania voľného amínu kontaminovaného trifenylfosfínoxidom (30,7 mg).
Kyselina N-Boc-izomaslová (36 mg, 0,18 mmol), EDAC (34 mg, 0,18 mmol), HOAT (25 mg, 0,18 mmol), 1,2-dichlóretán (0,3 ml) a dimetylformamid (30 pl) sa miešajú pri teplote 0 °C počas 15 min. Výsledný roztok sa pridá k roztoku surového amínu (30,7 mg, <0,09 mmol) v 1,2-dichlóretáne (0,2 ml) ochladenom na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša počas 22 h pri teplote miestnosti a zriedi etylacetátom (25 ml). Roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 20 ml), vodou (20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysuší sa a odparí za získania surovej zlúčeniny z časti C (44,4 mg). Preparatívna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (rozpúšťadlo B: štart 30 %, konečný stav 90 %, čas gradientu 15 min, prietok 20 ml/min, vlnová dĺžka 220 nm, stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm) poskytuje zlúčeninu z časti C (19,0 mg).
Hmotnostné spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 532 (M+H).
D.
Zlúčenina z časti C (19,0 mg, 0,036 mmol) sa spracuje približne 3M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dichlórmetáne, metanole, metylacetáte (2,0 ml, príprava prídavkom acetylchloridu do zmesi dichlórmetán/metanol 3/2) v priebehu 2,2 h a odparí sa. Zvyšok sa ďalej vysuší (vo vákuu v priebehu 2 h) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (16,6 mg) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
PP-1227-01, 116c/Ts/I 9.7.2002
Hmotnostné spektrometria LC/MS 96 % plocha (ES, kladné ióny) m/z 432 (M+H).
Príklad 93
A.
Metyltriflát (0,80 ml, 7,11 mmol) sa pridá k suspenzii (tercalkoxykarbonyl)imidazolu viazanému na živicu (5,06 g, množstvo viazanej látky 0,70 mmol/g)
o v suchom 1,2-dichlóretáne (30 ml) vychladenom na teplotu 10 °C. Zmes sa mieša počas 15 min pri tejto teplote a počas 10 min pri zohrievaní na teplotu miestnosti. Po prídavku trietylamínu (2,40 ml, 17,2 mmol) pokračuje miešanie počas ďalších 10 min. Suspenzia metyl-2-aminoizobutyrátu (1,14 g, 7,42 mmol) a trietylamínu (0,98 ml, 7,04 mmol) v dimetylformamide (13 ml) sa prefiltruje a prenesie injekčnou striekačkou do miešanej suspenzie živice. Zmes sa mieša počas 5,5 h pri teplote miestnosti a
PP-1227-01, 1 I6c/Ts/I 9.7.2002 prefiltruje sa. Zlúčenina časti A viazaná na živici sa premyje tetrahydrofuránom (3x), zmesou tetrahydrofurán/metanol (3x) a dichlórmetánom (3x) a vysuší sa.
Infračervená spektrometria 1728 cm'1.
Elementárna analýza: nájdené množstvo (%) - C 82,02, H 7,96, N 0,89. Množstvo vzhľadom na obsah dusíka: 0,64 mmol/g.
B.
*x°vV»
Zmes dioxán/0,25 M roztok hydroxidu draselného 3/2 (40 ml) sa pridá k zlúčenine časti A (2,63 g, množstvo naviazanej látky 0,64 ml/g) a suspenzia sa zahrieva na teplotu 75 °C počas 4,5 h. Po prefiltrovaní sa polymér premyje dimetylformamidom (3x), 5 % zmesou kyselina octová/dimetylformamid (3x, celkom 50 ml), metanolom (3x), tetrahydrofuránom (3x) a dichlórmetánom (3x) a vysuší sa za získania zlúčeniny časti B (2,50 g).
Podiel živice (53 mg) sa spracuje 10 % zmesou kyselina trifluóroctová/ dichlórmetán (1,5 ml) v priebehu 5 h a prefiltruje sa. Živica sa premyje dichlórmetánom (3x) a metanolom (2x) a filtráty sa odparia a vysušia (vo vákuu cez noc) za získania čistej kyseliny 2-aminoizomaslovej vo forme soli s kyselinou trifluóroctovou (6,3 mg).
1H NMR δ (CD3OD, ppm) 1,55 (s, 6H).
Množstvo zlúčeniny časti B, kyseliny 2-aminoizomaslovej naviazanej na živicu vzhľadom na odštiepené množstvo: 0,53 mmol/g.
C.
PP-1227-01, 1 lóc/Ts/l 9.7.2002
Do suspenzie z príkladu 92 sa pridá zlúčenina z časti C v fenetylamíne (1,40 ml) a roztok tetra-n-butylamóniumkyanidu (22 mg, 0,08 mmol) v metanole (0,3 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote 60 až 65 °C počas 3 h. Po prefiltrovaní sa polymér premyje 3x každým z rozpúšťadiel dimetylformamid, zmes tetrahydrofurán/metanol 1/1, tetrahydrofurán a dichlórmetán za získania amidu viazaného na živicu.
Živica sa spracuje približne 3M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dichlórmetáne, metanolom, metylacetátom (3,0 ml, príprava prídavkom acetylchloridu ku zmesi dichlórmetán/metanol 3/2) v priebehu 5 h a prefiltruje sa. Živica sa premyje dichlórmetánom (3x) a metanolom (2x) a filtráty sa odparia za získania medziproduktu
(69,3 mg).
Tento medziprodukt (69,3 mg, 0,18 mmol), zlúčenina z časti A (400 mg, množstvo naviazanej látky 0,53 mmol/g) a roztok EDAC (115 mg, 0,60 mmol), HOAT (82 mg, 0,60 mmol) a diizopropyletylamín (0,10 ml, 0,60 mmol) v dimetylformamide (3,0 ml) sa zmieša a výsledná suspenzia sa mieša kývavým pohybom pri teplote miestnosti počas 24 h. Po filtrácii sa živica premyje dimetylformamidom (3x) a dioxánom (3x). Živica sa nechá napučať zmesou dioxán/voda 3/2 pri miešaní kývavým pohybom cez noc, prefiltruje sa a premyje tetrahydrofuránom (3x) a dichlórmetánom (3x).
Živica sa spracuje približne 3M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dichlórmetáne, metanolu a metylacetátu (4,0 ml, príprava prídavkom acetylchloridu do roztoku dichlórmetán/metanol 3/2) v priebehu 6 h a prefiltruje sa. Živica sa premyje dichlórmetánom (2x) a metanolom a filtráty sa odparia za získania surovej zlúčeniny podľa nadpisu. Táto surová zmes sa rozpustí v zmesi acetonitril/metanol a
PP-l227-01, 116cZTs/l 9.7.2002
100 nechá sa prejsť kartridžou meniča aniónov (3,0 g, CHQAX) elúciou acetonitrilom (18 ml) za získania amínu (22,2 mg). Ďalšia elúcia zmesi acetonitril/metanol 1/1 (20 ml) poskytuje ďalšie množstvo amínu (29,8 mg). Spojené podiely amínu sa ďalej vyčistia preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (rozpúšťadlo B: štart 30 %, konečný pomer 80 %, čas gradientu 20 min, prietok 20 ml/min, vlnová dĺžka 220 nm, stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (20,7 mg).
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % plocha.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 480 (M+H).
Príklady 94 a 95
Nátrium-bórhydrid (110 mg, 2,92 mmol) sa pridá k roztoku cinamoylacetonitrilu (1,0 g, 5,84 mmol, Maybridge) v zmesi metanol/ voda 4/1 (30 ml), ochladí sa na teplotu 0 °C a zmes sa mieša počas 1,5 h. Po zohriatí na teplotu miestnosti sa pridávajú malé podiely nátrium-bórhydridu v intervaloch 45 min do dokončenia reakcie (ďalších 90 min). Po odparení väčšiny metanolu vo vákuu sa pridá pufor fosforečnanu draselného (pH 3,45 ml) a zmes sa mieša počas 15 min. Pridá sa 5 % roztok hydrogénuhličitanu sodného (45 ml) a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia sa.
PP-1227-01, I 16c/Ts/l 9.7.2002
101
Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, zmes hexán/etylacetát 1/1) za získania zlúčeniny z časti A (842,5 mg) vo forme žltej kvapaliny.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % plocha.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 156 (M-OH).
NHBOC
Diizopropyletylamin (31 pl, 0,18 mol) a dietylazodikarboxylát (0,18 ml, 1,14 mmol) sa pridajú k roztoku alkoholu z časti A (198 mg, 1,14 mmol), zlúčeniny časti A z príkladu 5
(360 mg, 0,89 mmol) a trifenylfosfínu (303 mg, 1,15 mmol) v dichlórmetáne (2,6 ml) vopred ochladenom na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 h a odparí sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, zmes hexán/ etylacetát 1/1) za získania N-1 substituovaných tetrazolov časti B (98,3 mg, výťažok 20 %, 2 diastereoméry).
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % plocha spojených diastereomérov.
PP-1227-01, I 16cZTs/I 9.7.2002
102
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 560 (M+H).
C. a D.
Roztok zlúčeniny z časti B (72 mg, 0,13 mmol, 2 diastereoméry) a tioanizolu (45 μΙ, 0,38 mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) sa spracuje 4M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (1,5 ml) v priebehu 1,2 h a odparí sa. Preparatívna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (rozpúšťadlo B: štart 40 %, konečný pomer 90 %, čas gradientu 30 min, prietok 20 ml/min, vlnová dĺžka 220 nm, stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 ml) poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 94 (23,8 mg, výťažok 32 %, jeden diastereomér) ako bezfarebnú tuhú látku.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % plocha.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 46 (M+H).
Súčasne sa získa zlúčenina podľa nadpisu 95 (26,7 mg, výťažok 36 %, druhý diastereomér) ako bezfarebná tuhá látka.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % plocha.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 460 (M+H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia použitím spôsobov opísaných v príkladoch 96 až 101.
PP-1227-01, I16c/Ts/I 9.7.2002
103
Príklad č
Štruktúra
Kladné ióny M+H
100
N H , °yV
Chirálna
O
A
N =N
nh. Chirálna °-s=r^T'
405
400
405
391
446
PP-1227-01, 116c/Ts/l 9,7.2002
104
101
Chirálna
466
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobov opísaných v príkladoch 102 až 117 a všeobecných spôsobov opísaných podrobne v pracovných príkladoch.
Príklad č.
Štruktúra
Kladné ióny M+H
102
460
103
N H2
Chirálna
4S0
104
105
N-N
Chirálna
443
448
PP-1227-01. 1 16c/Ts/I 9.7.2002
105
106
Chirálna
462
107 n h Chirálna
462
108
109
110
111
N H
n H 2 Chirálna .N H ( '
462
OrN=N
nh2 °γΑNH
Chirálna
N H
N =H
Chirálna
462
512
530 cr°:x .N H n u=s —
530
112
PP-1227-01, 1 16c/Ts/l 9.7.2002
106
113
416
372
115
116
117
448
448
384
ΡΡ-1227-01, 1 lóc/Ts/1 9.7.2002
107
Príklad 118
K roztoku surového
(pripraveného podľa opisu v príklade 7, časť C) (7,84 g, 25,37 mmol) v 150 ml suchého etanolu sa pridá metylizotiokyanát (2,04 g, 27,91 mmol). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 6 h. Nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni v odparovacom zariadení. Zvyšok sa spracuje 1N roztokom hydroxidu sodného (70 ml, výsledná zmes sa varí pod spätným chladičom (113 °C, v olejovom kúpeli) počas 12 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje 300 ml zmesi metylchlorid/ metanol (100:7,5). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí a ďalej sa odparuje spolu s toluénom za získania surovej zlúčeniny podľa nadpisu (7,54 g).
ΡΡ-1227-01, 116c/Ts/l 9.7.2002
108
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 2,37 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 265 (M+H).
B.
K roztoku zlúčeniny z časti A. (7,54 g, 28,6 mmol) a Boc-metylalanínkarboxylovej kyseliny (6,96 g, 34,3 mmol, Sigma) v 100 ml dimetylformamidu sa pridá HOAt (5,05 g, 37,1 mmol) a EDAC (8,21 g, 42,8 mmol) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa zriedi vodou (100 ml). Zmes sa extrahuje zmesou etylacetát/éter 1/1 (3 x 200 ml), organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje sa . Filtrát sa uloží pri teplote 0 °C a výsledná tuhá látka sa získa filtráciou za získania zlúčeniny z časti B (1,45 g). Výsledný filtrát sa potom odparí a zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou, elúciou zmesí hexán/ etylacetát (2 : 1) za získania ďalšieho podielu zlúčeniny B vo forme bielej tuhej látky (6,92 g).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,19 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 450 (M+H).
PP-1227-01. I lóc/Ts/l 9.7.2002
109
Do roztoku zlúčeniny z časti B (67,4 mg, 0,15 mmol) v 1 ml suchého dioxánu sa pridá trietylamín (30,3 mg, 0,3 mmol) a 2-kyanobenzylbromid (58,8 mg, 0,3 mmol) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa trepe cez noc a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania medziproduktu
Zvyšok sa potom spracováva zmesou kyselina trifluóroctová/dichlórmetán (1 ml, 1:3) počas 2 h. Rozpúšťadlo sa odparí a reakčná zmes sa purifikuje na stĺpci SCX (2 g) nasledujúcim spôsobom. Stĺpec sa upraví premytím metanolom (10 ml). Reakčná zmes v 1 ml metanolu sa aplikuje na kolónu s následnou aplikáciou metanolu (30 ml). Produkt sa potom eluuje 2N roztokom hydroxidu amónneho v metanole (7 ml). Rozpúšťadlo sa potom odstráni rýchlym odparením vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (53 mg, 79 %) vo forme olejovitej kvapaliny.
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,15 min.
Hmotnostné spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 465 (M+H).
Príklad 119
PP-1227-01, 1 I6c/Ts/I 9.7.2002
110
Do roztoku zlúčeniny z časti B príkladu 118 (67,4 mg, 0,15 mmol) v 1 ml suchého dioxánu sa pridá trietylamín (30,3 mg, 0,3 mmol) a 4-(2brómizovaleryl)morfolín (75 mg, 0,3 mmol) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa trepe cez noc, potom sa pridá uhličitan draselný (103 mg, 0,75 mmol) a reakčná zmes sa nepretržite trepe počas ďalších 24 h. Tuhá látka sa odfiltruje, filtrát sa zbiera a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa potom spracuje zmesou kyselina trifluóroctová/metylénchlorid (2 ml, 1:3) pri teplote miestnosti v priebehu 2 h. Rozpúšťadlo sa odparí a reakčná zmes sa purifikuje na stĺpci SCX (2 g) nasledujúcim spôsobom. Stĺpec sa upraví premytím metanolom (10 ml). Reakčná zmes v 1 ml metanolu sa nanesie na stĺpec a potom sa nanesie metanol (30 ml). Produkt sa potom eluuje 2N roztokom hydroxidu amónneho v metanole (7 ml). Rozpúšťadlo sa zo vzorky odstráni použitím rýchleho odparenia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (41 mg, 53 %) vo forme olejovitej kvapaliny:
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 3,06 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 519 (M+H).
Príklad 120
Do roztoku zlúčeniny z časti B príkladu 118 (67,4 mg, 0,15 mmol) v 1 ml suchého dioxánu sa pridá trietylamín (30,3 mg, 0,3 mmol) a 2-brómbutyrolaktón (49,5 mg, 0,3 mmol) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa trepe cez noc, potom sa pridá uhličitan draselný (103 mg, 0,75 mmol) a reakčná zmes sa nepretržite trepe počas ďalších 24 h. Tuhá látka sa odfiltruje, filtrát sa zbiera a rozpúšťadlo sa odparí vo
PP-1227-01. I16c/Ts/I 9.7.2002
111 vákuu. Reakčná zmes sa purifikuje krátkou kartridžou so silikagélom (2 g) nasledujúcim spôsobom. Stĺpec sa upraví premytím etylacetátom (10 ml). Reakčná zmes v 1 ml etylacetátu sa aplikuje na stĺpec s následnou aplikáciou etylacetátu (7 ml). Roztok sa zbiera a rozpúšťadlo sa odstráni rýchlym odparovaním vo vákuu. Zvyšok sa potom spracuje zmesou kyselina trifluóroctová/metylchlorid (1 ml, 1/3) v priebehu 2 h pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme trifluóracetátovej soli (47,1 mg, 57 %).
Retenčný čas pri vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografii HPLCb rt = 2,56 min.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 434 (M+H).
Spôsobom analogickým spôsobom prípravy z príkladu 118 až 120 sa pripravia zlúčeniny príkladov 121 až 172 vymenované v tabuľke nižšie zo zlúčeniny z častí B príkladu 118 (0,15 mmol) a príslušného bromidu (0,3 mmol). Príklady 159 až 172 vyžadujú ďalšie spracovanie pred odstránením chrániacej skupiny kyselinou trifluóroctovou. Niekoľko prípadov zlúčenín sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou chromatografiou elúciou gradientovým systémom metanolu a vody s obsahom 0,2 % kyseliny trifluóroctovej. Zlúčeniny príkladov 121 až 172 sa izolujú ako trifluóracetátové soli alebo ako voľné bázy.
PP-1227-01, 116c/Ts/I 9.7.2002
112
Príklady 121 až 172
Príklad č.
Χι-R Kladné ióny M+H
121
122
123
124
498
508
545
450
HjC
PP-1227-01, 116c/Ts/I 9.7.2002
113
Η Ο
H3C
Ο
H3C
408
422
498
436
448
480
450
454
554
461
484
544
PP-1227-01, 116c/Ts/l 9.7.2002
114
137
138
139
140
141
142
143
4
145
146
147
148
149
497 ο
462
<3
CH ,
675
460
478
492
508
475
490
501
594
571
498
PP-1227-01, I 16cZTs/l 9.7.2002
115
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
%_//—=f
J1*
//
516
465
465
485
470
389
406
463
440
497
539
555
565
536
ΡΡ-1227-01, 116c/Ts/I 9.7.2002
116
164
165
166
167
168
169
170
576
519
535
557
571
606
606
Zlúčeniny príkladov 173 až 216 vymenované v tabuľke nižšie sa pripravia spôsobom podobným spôsobom pre zlúčeniny príkladov 118 až 172.
Príklady 173 až 216
H 2 Me χχ víX = xľR
R
PP-1227-01, 1 lóc/Ts/l 9.7.2002
117
Príklad
Xi-R
Kladné ióny M+H
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
472 )VCH3 h3c ch 3
531
562
374
585
556
567
660
651
564
636
PP-I227-0I. 116c/Ts/I 9.7.2002
118
ΡΡ-1227-01. 116c/Ts/l 9.7.2002
119
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205 hct
474
560
491
564
473
574
611
516
488
574
620
PP-1227-01, 1 I6cZTs/I 9.7.2002
120
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
ο κ
ο X, 0 *,
546
610
563
528
585
741
624 /ζ
Ο
Ο j—CH1
H,C
628
526
544
564
PP-1227-01. 11 óc/Ts/1 9.7.2002
121
Príklad 217 o
NH
O
A.
N-Metylmorfolín (1,86 ml, 16,9 mmol) a izobutylchlórmravčan (2,19 ml, 16,9 mmol) sa pridá k roztoku N-Boc-O-benzyl-D-serínu (5 g, 16,9 mmol, Chemlmpex) v tetrahydrofuráne (35 ml) ochladenom na teplotu -18 °C pod atmosférou dusíka. Po miešaní zmesi počas 0,5 h pri teplote -18 °C sa pridá roztok N-Cbz-1-3-diaminobutánhydrochloridu •HCI (4,14 g, 16,9 mmol) a N-metylmorfolínu (1,86 ml, 16,9 mmol) v dimetylformamide (10 ml) a výsledná zmes sa nechá zohriať do -5 °C v priebehu 4 h. Zmes sa prefiltruje a roztok sa odparí takmer do sucha. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom sodným a odparí sa za získania zlúčeniny časti A (7,84 g, výťažok 97 %).
PP-1227-01, I 16c/Ts/l 9.7.2002
122
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 486 (M+H).
B.
Dietylazodikarboxylát (2,57 ml, 16,3 mmol) a azidotrimetylsilan (2,16 ml, 16,3 mmol) sa pridá do roztoku zlúčeniny z časti A (7,92 g, 16,3 mmol) a trifenylfosfínu (4,28 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml) vopred ochladenom na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa ďalší ekvivalent trifenylfosfínu (4,28 g), dietylazodikarboxylátu (2,57 ml) a azidotrimetylsilánu (2,16 ml) a miešanie pokračuje počas ďalších 24 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa vodný roztok (75 ml) dusičnanu ceričitoamónneho (2,63 g/100 ml) a zmes sa mieša počas 1 h. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa vysuší síranom sodným, odparí sa a podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia zmesí hexán/etylacetát 1/1) za získania znečistenej zlúčeniny časti B. Kontaminovaný tetrazol sa rozpustí v chloroforme a pridá sa éter na vyzrážanie zlúčeniny časti B (2,6 g) vo forme bezfarebnej látky.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 511 (M+H).
C.
Me o Z-O Me
O
PP-1227-01, 116c/Ts/l 9.7.2002
123
Do roztoku zlúčeniny časti B (2,5 g, 4,80 mmol) v dichlórmetáne sa pridá 4M roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (14,7 ml) a zmes sa mieša počas 3 h. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku, zvyšok sa odparí z dichlórmetánu a zostávajúca látka sa vyberie minimálnym množstvom izopropanolu. Pridá sa nasýtený roztok chloridu sodného (150 ml) a pH sa upraví na 10 prídavkom 1M roztoku uhličitanu draselného. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší síranom sodným a odparí sa za získania amínového medziproduktu ktorý sa ďalej používa v ďalšej reakcii bez čistenia.
N-Boc-metylalanín (1,49 g, 7,35 mmol, Sigma), EDAC (1,14 g, 7,35 mmol), HOAt (1 g, 7,35 mmol), 1,2-dichlóretán a dimetylformamid (1,29 ml) sa zmiešajú pri teplote 0 °C a miešajú počas 15 min. Výsledný roztok sa prenesie do roztoku medziproduktu surového amínu (pripraveného vyššie) ochladeného na teplotu 0 °C v
1,2-dichlóretáne a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, odparí sa a podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, zmes hexán/etylacetát 1/1) za získania zlúčeniny časti C (1,58 g) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria MS (ES, kladné ióny) m/z 596 (M+H).
D.
NH
PP-1227-01. I lód/Ts/I 9.7.2002
124
Metanolový roztok (3 ml) zlúčeniny časti C (100 mg, 0,17 mmol) a 5 % paládium na uhlíku (50 mg) sa hydrogenuje počas 1 h vodíkom pri tlaku 310 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje Celitom a odparí sa za získania medziproduktu
(68,1 mg). Výsledný zvyšok možno purifikovať preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou za získania čistého medziproduktu (47,6 mg).
Hmotnostná spektrometria MS (ES, kladné ióny) m/z 462 (M+H).
Roztok hydantoínu v dichlórmetáne (1 ml) a dimetylformamide (0,5 ml) o
o (25,3 mg, 0,16 mmol), EDAC (31,3 mg, 0,16 mmol) a dimetylaminopyridín (DMAP) (20,4 mg, 0,16 mmol) sa pridá do dichlórmetánového roztoku (1 ml) roztoku medziproduktu (75 mg, 0,16 mmol) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti cez noc a prchavé zložky sa odstránia vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustí v metanole a nechá sa prejsť kolónou živice SCX za získania zlúčeniny časti D (72 mg).
Hmotnostná spektrometria MS (ES, kladné ióny) m/z 602 (M+H).
PP-1227-01. 116d/Ts/1 9.7.2002
125
Roztok zlúčeniny časti D v dichlórmetáne (64,3 mg, 0,107 mmol) sa spracuje roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3,0 ml, 10,2 ml acetylchloridu v 40 ml zmesi dichlórmetán/metanol 3/2) v priebehu 3 h a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa odparuje 4x spolu s dichlórmetánom za získania zlúčeniny podľa nadpisu (51,4 mg) vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 5,2 (M+H).
Príklad 218
H
HU I
NH2· HCI
OH
A.
ίΤΆ1*
Me
NH
OH
N-Metylmorfolín (2,23 ml, 20,3 mmol) a izobutylchlórmravčan (2,64 ml, 20,3 mmol) sa pridajú k roztoku N-Boc-O-benzyl-D-serínu (6 g, 20,3 mmol, Chemlmpex) v tetrahydrofuráne (30 ml) ochladenom na teplotu -20 °C pod atmosférou dusíka. Po miešaní zmesi počas 45 min pri teplote -20 °C sa pridá roztok etanolamínu (1,3 g, 21,4 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a výsledná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti v priebehu 4 h. Po miešaní cez noc sa zmes prefiltruje a roztok sa odparí takmer dosucha, zvyšok sa purifikuje okamžitou stĺpcovou chromatografiou (silikagél) elúciou zmesi hexámetylacetát (1:4) za získania zlúčeniny časti A (7,3 g).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 339 (M+H).
PP-1227-01. 116d/Ts/I 9.7.2002
126
B.
Me
NH
NH
Do roztoku zlúčeniny z časti A (3,60 g, 10,7 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá pod atmosférou dusíka pyridín (3,44 ml, 42,6 mmol) a acetanhydrid (1,1 ml, 11,7 mmol). Po 14 h sa prchavé zložky odparia vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesi hexán/etylacetát (2:1) za získania zlúčeniny časti B (3,85 g).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 381 (M+H).
C.
•HCI
O
Me
K tetrahydrofuránovému (30 ml) roztoku zlúčeniny časti B (3,83 g, 10,1 mmol) sa pridá trifenylfosfín (2,64 g, 10,1 mmol), dietylazodikarboxylát (1,24 ml, 10,1 mmol) a azidotrimetylsilán (1,34 ml, 10,1 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 h a potom sa pridá po ďalšom ekvivalente trifenylfosfínu (2,64 g), dietylazodikarboxylátu (1,24 ml) a azidotrimetylsilánu (1,34 ml) a miešanie pokračuje počas ďalších 24 h pri teplote miestnosti. Prchavé zložky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa vyčistí okamžitou chromatografiou (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia zmesi hexán/etylacetát 8/1) za získania čiastočne znečisteného medziproduktu.
PP-1227-01. I 1 Ďd/Ts/l 9 7.2002
127 (2,71 g). Tento kontaminovaný tetrazol je dostatočne čistý na ďalšiu reakciu.
4M roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (10 ml) sa pridá do vyššie opísaného medziproduktu (2,71 g, <6,69 mmol) a mieša sa počas 1,5 h. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa odparuje 2x spolu so zmesou toluénu a metanolu za získania zlúčeniny časti C (2,28 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 381 (M+H).
D.
Do roztoku zlúčeniny z časti C (2,28 g, 6,7 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridá diizopropyletylamín (2,33 ml, 12,4 mmol), N-Boc-metylalanín (2,04 g, 10,0 mmol, Chemlmpex), HOAt (1,36 g, 10 mmol) a ECAC (1,92 g, 10 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a vodná vrstva sa premyje trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia za získania medziproduktu
dostatočne čistého na nasledujúcu reakciu.
PP-1227-01. I I6d/Ts/I 9.7.2002
128
Vyššie opísaný medziprodukt rozpustený v zmesi tetrahydrofurán/ metanol (20 ml, 20/1) sa spracuje 2N roztokom hydroxidu lítneho (10 ml) v priebehu 1 h. Po ochladení na teplotu 0 °C sa reakčná zmes neutralizuje na pH 7 a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia zmesi hexán/etylacetát 1/1) za získania zlúčeniny časti D (1,69 g).
Hmotnostná spektrometria (ES, kladné ióny) m/z 449 (M+H).
E.
Me
Do roztoku zlúčeniny časti D (1,34 g, 3,0 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri teplote 0 °C pridá pyridín (0,53 ml, 6,6 mmol). Po 3 min sa pridá roztok „p-nitrochlórmravčanu“ (1,33 g, 6,6 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 h a pri teplote miestnosti počas 2 h. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (silikagél, 36 až 63 pm), elúciou zmesi hexán/etylacetát 1/1, za získania zlúčeniny časti E (1,52 g).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 614 (M+H).
F.
H
OH
PP-1227-01. 116d/Ts/l 9.7.2002
129
K roztoku zlúčeniny časti E (3,4 g, 5,55 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá h2
oh (0,74 g, 8,32 mmol) a po 3 h pri teplote miestnosti sa prchavé zložky odstránia vo vákuu. Výsledný zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (silikagél, 36 až 63 pm) elúciou zmesi hexán/etylacetát 1/2 (4/1 až 1/1) za získania čistej zlúčeniny časti F (2,325 g) a menšieho množstva menej čistej látky (1,03 g).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 564 (M+H).
G.
Zlúčenina z časti F (1,59 g, 2,82 mmol) sa spracuje 4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (15 ml) v priebehu 1,5 h. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (1,44 g) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 464 (M+H).
Vyššie opísaný medziprodukt sa spracuje 4N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne v priebehu 3 h a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou za získania zlúčeniny podľa nadpisu (85 mg) vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria MS (ES, kladné ióny) m/z 566 (M+H).
Medziprodukt z príkladu 218, časť F možno pripraviť modifikáciou podmienok opísaných v príklade 219.
PP-l 22 7-01, 116d/Ts/l 9.7.2002
130
Príklad 219
A.
K roztoku zlúčeniny časti B z príkladu 218 (47,0 g, 120 mmol) v tetrahydrofuráne (250 ml) ochladenom na 1 °C sa pridá trifenylfosfín (32,6 g, 123 mmol) a diizopropyletylamín (5,4 ml, 32 mmol). Po kvapkách sa pridáva dietylazodikarboxylát (19,6 ml, 123 mmol, DEAD) počas 15 min pri udržovaní teploty pod hodnotou 5 °C s následným prídavkom azidotrimetylsilánu (16,5 ml, 123 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 h a potom sa pridá po ďalšom ekvivalente trifenylfosfínu (32,6 g), DEAD (19,6 ml) a azidotrimetylsilánu (16,5 ml) ako vyššie a miešanie pokračuje počas ďalších 24 h pri teplote miestnosti. Pridá sa po ďalšom ekvivalente trifenylfosfínu (32,6 g), DEAD (19,6 ml) a azidotrimetylsilánu (16,5 ml) ako vyššie a miešanie pokračuje počas ďalších 24 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 1 °C a pridá sa roztok dusičnanu ceričitoamónneho (136 g) vo vode (500 ml) v priebehu 45 min. Zostávajúca zmes sa prefiltruje celitom a odparí sa vo vákuu a extrahuje sa 2x etylacetátom (250 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu za získania oranžovej olejovitej kvapaliny (236 g). Táto olejovitá kvapalina sa rozpustí v metyl-terc-butyletéri (1 liter, MTBE), premyje sa dvakrát 1N roztokom hydroxidu sodného (500 ml), jedenkrát vodou (500 ml) a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného (500 ml),
PP-1227-01, 11 6d/Ts/I 9.7.2002
131 vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu za získania žltej tuhej látky (166
g). Táto tuhá látka sa purifikuje vrstvou silikagélu (500 g, 36 až 63 pm) elúciou 15 až 40 % zmesi etylacetátu s hexánom za získania acetátového medziproduktu vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
(20,6 g, výťažok 41 %).
4M roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (325 ml) sa pridá k roztoku vyššie opísaného medziproduktu (106,6 g, 263 mmol, spojeného z viacerých reakcií) v dichlórmetáne (600 ml) a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa odparuje dvakrát spolu so zmesou toluénu a metanolu za získania požadovanej zlúčeniny (89,3 g, výťažok 100 %) vo forme hnedej peny.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 381 (M+H).
B.
Me
K roztoku zlúčeniny A (80,0 g, 262 mmol) v dichlórmetáne (1 liter) sa pridá diizopropyletylamín (120 ml, 262 mmol), N-Boc-metylalanín (80,0 g, 393 mmol), HOAt (53,5 g, 393 mmol), EDAC (75,3 g, 393 mmol) a zmes sa mieša počas 1 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodou (500 ml), 0,5 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (500 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (500
PP-1227-01. I lódATs/l 9.7 2002
132 ml), vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa za získania medziproduktu vo forme žltej peny (146,8 g)
ktorý je dostatočne čistý pre nasledujúcu reakciu.
Vyššie opísaný medziprodukt v roztoku tetrahydrofurán/metanol (1,25 I, 4/1) sa umiestni do vodného kúpeľa a v priebehu 15 min sa pridáva 2N roztok hydroxidu lítneho (65 ml) za udržiavania vnútornej teploty pod 25 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h. Potom sa odparí vo vákuu na zmes olejovitá kvapalina/tuhá látka, ktorá sa rozpustí vo vode (500 ml) a pH sa upraví na 5,5 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (40 ml). Pridá sa dichlórmetán (500 ml) a zmes sa mieša počas 30 min. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (250 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (400 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (400 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania zlúčeniny časti D (123,2 g) vo forme svetložltej peny.
Hmotnostná spektrometria (ES, kladné ióny) m/z 449 (M+H).
C.
K roztoku zlúčeniny z časti B (123 g, 260 mmol) v dichlórmetáne (350 ml) sa pridá pyridín (32,0 ml, 391 mmol). Po 10 min sa pridá roztok „p-nitrochlórmravčanu“
PP-l227-01, I l6d/Ts/l 9.7.2002
133 (63,0 g, 313 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) v priebehu 1 h a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h. Reakčná zmes sa premyje vodou (300 ml), 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (300 ml), vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu za získania hnedej olejovitej kvapaliny (187,3 g). Táto surová látka sa purifikuje vrstvou silikagélu (500 g, 39 až 63 pm), eluuje 30 až 50 % zmesou etylacetátu v hexáne za získania zlúčeniny časti A vo forme šedobielej peny (130,98 g, výťažok 81,9 %).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 614 (M+H).
D.
Me
OH
K roztoku zlúčeniny z časti C (117,5 g, 190 mmol) v tetrahydrofuráne (600 ml) vo vodnom kúpeli sa pridáva aminobutanol
OH (19,4 ml, 210 mmol) po kvapkách v priebehu 30 min a po 1 h pri teplote miestnosti ďalší alikvót 4-amino-1-butanolu (1,7 ml, 18 mmol). Po miešaní počas ďalších 30 min pri teplote miestnosti sa prchavé zložky odstránia vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (600 ml) a premyje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (200 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1 x 400 ml a 2 x 200 ml, emulzia) a nasýteným roztokom chloridu sodného (3 x 200 ml, pomalá separácia), vysuší sa síranom horečnatým a odparí vo vákuu za získania olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa rozpustí v MTBE (600 ml) a premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1 x 300 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 500 ml), vysuší sa síranom sodným a odparí sa vo vákuu za získania žltej olejovitej kvapaliny (156,52
PP-1227-01. 116d/Ts/l 9.7.2002
134
g). Táto olejovitá kvapalina sa rozpustí v MTBE (1 liter) a premyje 1N roztokom hydroxidu sodného (500 ml) a vodou. Organická vrstva sa premyje znova 1N roztokom hydroxidu sodného (500 ml) a spojené premývacie podiely sa extrahujú MTBE (400 ml). Spojené vrstvy MTBE sa premyjú vodou (500 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (500 ml), vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu za získania čistej zlúčeniny časti D vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny (103,08 g, výťažok 95,5 %).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 564 (M+H).
Príklady 220 až 352 sa uskutočnia spôsobom podobným príprave zlúčenín opísaných vyššie v tomto vynáleze a spôsobmi známymi v odbore.
PP-1227-01, 116d/Ts/I 9.7.2002
135
Príklady 220 až 352
Príklad č.
220
221
222
223
224
225
226
227
XrR
o o
o
OH
O
Kladné ióny M+H
466
478
505
505
418
415
434
433
ΡΡ-1227-01. 116d/Ts/l 9.7.2002
136
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
482
476
475
590
474
544
518
462
442
447
434
464
448
502
479
PP-1227-01. 116d/Ts/l 9 7.2002
137
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
511
574
485
462
463
349
524
496
448
434
462
498
496
466
PP-1227-01, 1 l6dZTs/l 9 7.2002
138
257
253
259
260
261
262
263
264
265
266
267 ' 268
269
270
271
498
497
542
512
512
511
462
511
547 . 404
390
418
518
510
496
ΡΡ-1227-01, 1 l6d/Ts/l 9.7.2002
139
272
273
274
275
x
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
O
O
510
391 '
524
489
543
492
506
513
527
582
553
520
476
448
462
PP-1227-01. 116d/Ts/l 9.7.2002
140
267
2S8
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
ο
476
450
464
480
478
432
510
510
524
562
62
630
512
475
524
524
462
PP-1227-01 , 1 lód/Ts/l 9.7.2002
141
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
524
462
573
552
478
492
506
520
482
524
504
539
553
532
518
518
ΡΡ· 1227-01. 116d/Ts/I 9.7.2002
142
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
554
468
553
526
386
372
567
508
478
474
553
440
498
540
537
528
450
462
PP-1227-01. 1 16dZTs/l 9.7.2002
143
338
N—
II O O
480
339
536
340
341
540
563
342
343
344
345
346
347
348
349
350
O
507
556
494
549
542
531
549
377
439
PP-1227-01. I I6d/Ts/I 9.7.2002
144
508
351
Príklad č.
Štruktúra
Kladné ióny M+H
352
Príklad 353
A.
CA'X
o Chirálna i^J4-ch,
”Ν^ΝΗ2·Ηε' o Y Me Me n=n
477
K roztoku zlúčeniny 218, časť F (929 mg, 1,65 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (8 ml) sa pridá pyridín (400 μΙ, 4,95 mmol) a DMAP (40 mg, 0,33 mmol) a potom benzoylchlorid (287 μΙ, 2,48 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 5 h sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa purifikuje okamžitou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 20 % až 50 % etylacetát v hexáne) za získania požadovaného produktu (1,09 g, výťažok 99 %).
PP-1227-01, 116d/Ts/l 9.7.2002
145
B.
K roztoku zlúčeniny časti A (580 mg) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania požadovaného produktu (469 mg, výťažok 89 %).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 567 (M+H).
Príklad 353, alternatívny spôsob prípravy o
o
K roztoku zlúčeniny z príkladu 219 (102,66 g, 182 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (650 ml) sa pridá pyridín (37,0 ml, 455 mmol) a DMAP (2,23 g, 18,2 mmol). Banka sa ponorí do vodného kúpeľa a po kvapkách sa pridáva benzoylchlorid (25 ml, 219 mmol) v priebehu 20 min. Po miešaní počas 2 h pri teplote miestnosti sa
ΡΡ-1227-Oi, Il6d/Ts/I 9.7.2002
146 po kvapkách pridá ďalší benzoylchlorid (6,0 ml, 54 mmol) a reakčná zmes sa ďalej mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa premyje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (300 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (300 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (300 ml), vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu a zvyšok sa purifikuje filtráciou vrstvou silikagélu (silikagél, 650 g, 10 % až 85 % etylacetát v hexáne) za získania požadovaného produktu (116,34 g, výťažok 97 %) vo forme bezfarebnej peny.
B.
O
NHz-HCI
Me
O
K roztoku zlúčeniny z časti A (116,0 g, 174 mmol) v dichlórmetáne (700 ml) sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (218 ml, 870 mmol) po kvapkách v priebehu 30 min. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode (500 ml) a premyje MTBE (250 ml). Vodná vrstva sa zmieša s dichlórmetánom (300 ml) a pH sa upraví na 11 1N roztokom hydroxidu sodného (190 ml). Dichlórmetánová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (300 ml). Spojené dichlórmetánové vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 300 ml), vysušia síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu za získania požadovaného produktu (92,8 g, výťažok 94 %) vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 567 (M+H).
Príklad 354
PP-l 227-01. I I6d/Ts/I 9.7.2002
147
A.
o
H NH-Boc
Me Me
Me
K roztoku zlúčeniny 219 (100 mg, 0,18 mmol) v 1,2-dichlóretáne (250 μΙ) sa pri teplote 0 °C pridá roztok kyseliny 2-fenylpropiónovej (50 μΙ, 0,37 mmol), EDAC (69 mg, 0,36 mmol) a DMAP (44 mg, 0,36 mmol) v 1,2-dichlóretáne (250 μΙ). Reakčná zmes sa mieša počas 36 h pri teplote miestnosti. Zriedi sa etylacetátom (50 ml) a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 m), vodou (25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysuší sa síranom sodným a odparí sa za získania surového produktu (128 mg). Táto látka sa purifikuje okamžitou stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesi hexán:etylacetát 1:1 za získania produktu (122,4 mg, výťažok 99 %).
B.
o
Zlúčenina z časti A (122 mg, 0,18 mmol) sa mieša s 10 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne (4,0 ml) počas 2,5 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšujúca kyselina trifluóroctová sa odstráni súčasným odparovaním s dichlórmetánom (4x3 ml) a metanolom (2x3 ml). Zvyšok sa rozpustí v metanole a
PP-1227-01, llódTTs/l 9.7.2002
148 zahrieva pri teplote 60 °C počas 8 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (20 % až 100 % zmes B, gradient 12 min, 20 ml/min, YMCS5 ODS 20 x 100 mm) za získania požadovaného produktu (115,4 mg, výťažok 93 %).
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 596 (M+H).
Analogickým spôsobom ako príprava zlúčenín príkladu 353 a 354 sa pripravia zlúčeniny príkladu 355 až 392, vymenované v tabuľke nižšie, zo zlúčeniny časti F príkladu 218 a z príslušnej kyseliny alebo chloridu kyseliny.
PP-1227-01, 11 ód/Ts/I 9.7.2002
149
Príklady 355 až 392
Príklad č.
Xi-R
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
H3C
Ach,
H,C x’-\\ /
V
X1-CH3
X,.
\
Kladné ióny M+H
534
548
582
610
506
548
520
586
604
636
PP-1227-01, I 16d/Ts/l 9.7.2002
150
h3c x,.
582
596
582
596
644
598
626
603
548
562
582
588
644
618
ΡΡ-1227-01. 116dZTs/l 9.7.2002
151
379
618
380
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
Μ· Χ,Ο Χ'Χ
F 'F
660
660
574
560
546
594
574
560
636
652
650
534
546
Zlúčeniny príkladov 393 až 424 vymenované v tabuľkách nižšie sa pripravia analogickým spôsobom ako zlúčeniny príkladov 353 a 354.
PP-1227-01, I I6d/Ts/1 9 7.2002
152
Príklady 393 až 424
Príklad č.
hJLnh2
Me Me n=n n
o
Xi-R
XrR
Kladné ióny M+H
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
566
580
572
580
594
560
596
606
610
610
586
598
PP-1227-01. I I6d/Ts/I 9.7.2002
153
Príklad č
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
405
406
407
408
Xc
648
648
546
700
409
410
Cl z°
M .
X <-0 h^c^ch,
CM,
Χ,-^ΝΗ, 1
O
580
544
Xx-R
Kladné ióny M+H
563
596
582
630
625
597
644
665
660
610
ΡΡ-1227-01. I lôdfls/1 9.7.2002
154
421 A 650
422 ...C 648
423 χ,Ά 624
OS
424 r\ 636
Príklad 425 j
'X^NH2-CF3CO2H mw i Ma
A.
Mev /Me O
X JJ Me
O N A l.Me \__/ °x
L Me
H<0
K roztoku metyl R-(+)-3-BOC-2,2-dimetyl-4-oxazolidínkarboxylátu
Me Me o
O
Me
Me
X
Me
Me
PP-1227-01, 116d/Ts/I 9.7.2002
155 (2,05 g, 7,75 mmol, Aldrich, 98 %) v tetrahydrofuráne (24,0 ml) sa pridá svetlá suspenzia chloridu vápenatého (437 mg, 3,94 mmol) v etanole (16,5 ml) a výsledný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa nátrium-bórhydrid a zmes sa mieša počas 2 h pri teplote 0 °C a počas 4 h pri teplote miestnosti. Konečná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa pufor fosforečnanu draselného (pH 3, 40 ml). Vodná zmes sa mieša počas 30 min pri teplote miestnosti a potom sa extrahuje diehlormetánom (3 x 70 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia za získania surovej látky, ktorá sa podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia zmesi hexán/etylacetát 3/2 až 1/1) za získania východiskového esteru (409 mg, výťažok 20%) a požadovaného alkoholu (1,46 g, výťažok 80 %).
1H NMR δ (CDCI3, ppm, rotaméry) 4,18-3,56 (4m, 6H), 1,55 a 1,50 (2s, 15 H).
B.
Me
O
K roztoku zlúčeniny z časti A (2,90 g, 12,5 mmol), 2-hydroxypyridínu (1,54 g,
15,7 mmol) a trifenylfosfínu (4,11 g, 15,7 mmol) v tetrahydrofuráne (27 ml) sa pridá dietylazodikarboxylát (2,47 ml, 15,7 mmol) po kvapkách. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 13,5 h a potom sa čiastočne odparí. Zostávajúci roztok sa nechá prejsť silikagélom (36 až 63 pm) s elúciou stĺpca zmesi hexán/etylacetát 7/3 za získania požadovanej zlúčeniny (1,88 g, výťažok 49 %) vo forme tuhej látky.
1H NMR δ (CDCI3l ppm, rotaméry) 8,15 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25-3,95 (niekoľko m, 4H), 1,61-1,45 (niekoľko s, 15H).
C.
Me
Ne
NH Me
HO'
PP-l 227-01, 116d/Ts/[ 9.7.2002
156
Roztok zlúčeniny časti B (434 mg, 1,41 mmol) a monohydrátu kyseliny ptoluénsulfónovej (295 mg, 1,55 mmol) v suchom metanole (14,1 ml) sa zahrieva na teplotu 35 °C počas 7 h a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 3,8 h. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridá 1M roztok uhličitanu draselného (0,8 ml) a objem zmesi sa zmenší odparovaním vo vákuu na 4 ml. Pridá sa nasýtený roztok chloridu sodného (50 ml) a pH vodného roztoku sa upraví na 10 prídavkom 1M roztoku uhličitanu draselného. Extrakcia dichlórmetánom (4 x 50 ml), sušenie síranom sodným, odparenie a chromatografia (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia zmesi hexán/etylacetát 1/1 ) tejto surovej látky poskytuje východiskovú zlúčeninu časti B (93 mg, spätný výťažok 21 %) a požadovaný alkohol (249 mg, výťažok 66 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % plocha.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 269 (M+H).
D.
n Me
K roztoku zlúčeniny časti C (1,34 g, 5,00 mmol) a trifenylfosfínu (1,58 g, 6,02 mmol) v dichlórmetáne (34,0 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa po kvapkách pridáva dietylazodikarboxylát (0,95 ml, 6,03 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3,75 h. Objem zmesi sa zmenší na 8 ml odparením vo vákuu a zostávajúci roztok sa nechá prejsť silikagélom (35 až 63 pm) s elúciou stĺpca zmesi hexán/etylacetát 7/3 za získania požadovanej zlúčeniny (862 mg, výťažok 70 %) vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
1H NMR δ (CDCI3, ppm) 8,13 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11,6 , 5,5 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 3,9 Hz, 1 H). 1,43 (s, 9H).
PP-1227-01, Il6d/Ts/I 9.7.2002
157
E.
K suspenzii zlúčeniny z časti D (97 mg, 0,39 mmol) a kyanidu draselného (51 mg, 0,78 mmol) v dimetylsulfoxide (2,6 ml) sa pridá voda (7 μΙ) a zmes sa zahrieva na teplotu 30 až 40 °C počas 11 h. Miešanie pokračuje počas ďalších 9 h pri teplote miestnosti a zmes sa zriedi zmesou hexán/etylacetát 9/1 (60 ml). Roztok sa premyje vodou (2 x 30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml) a vysuší síranom sodným a odparí sa za získania 92 mg surovej látky. Chromatografia (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia zmesi hexán/etylacetát 7/3) poskytuje východiskový aziridín (8,0 mg, spätný výťažok 8 %) a požadovanú látku (75,6 mg, výťažok 72 %) vo forme bezfarebnej tuhe látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % plocha.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 278 (M+H).
% roztok kyseliny trifluóroctovej (6,0 ml) sa pridá do banky obsahujúcej zlúčeninu časti E. (199 mg, 0,72 mmol) a tioanizol (254 μΙ, 2,16 mmol) a výsledný roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 4 h. Roztok sa odparí a zostávajúca kyselina trifluoroctová sa odstráni súčasným odparovaním s dichlórmetánom (2x5
PP-1227-01, 1 lôd/ľs/I 9.7.2002
158 ml) a metanolom (3x5 ml) a vysušením vo vysokom vákuu v priebehu 1 h. Surový amín
NH2 TFA
O
sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.
N-Boc-O-benzyl-D-serín (298 mg, 1,00 mmol), EDAC (194 mg, 1,01 mmol), HOAT (137 mg, 1,01 mmol), 1,2-dichlóretán (0,47 ml) a dimetylformamid (940 pl) sa zmieša pri teplote 0 °C a zmes sa mieša počas 15 min. Výsledný zakalený roztok sa prenesie injekčnou striekačkou do roztoku surového amínu (z vyššie opísanej prípravy) s teplotou 0 °C v 1,2-dichlóretáne (400 pl) a dimetylformamide (470 pl) a zmes sa mieša počas 10 min pri teplote 0 °C. Pridá sa diizopropyletylamin a miešanie pokračuje pri teplote miestnosti počas 36 h. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (80 ml) a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu scdného (2 x 40 ml), vodou (40 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (40 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, odparí sa a podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, elúcia zmesi hexán/etylacetát 1/1) za získania požadovanej zlúčeniny (311 mg, výťažok 95 %) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Ή NMR δ (CDCI3, ppm) 8,17 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 6,94 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,52 (m, 5H), 4,31 (široký s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
G.
Me
PP-1227-01. 116d/Ts/I 9.7.2002
159
Dietylazodikarboxylát (131 μΙ, 0,83 mmol, DEAD) a azidotrimetylsilan (110 μΙ, 0,83 mmol) sa pridajú do roztoku zlúčeniny časti F (311 mg, 0,69 mmol) a trifenylfosfínu (217 mg, 0,83 mmol) v dichlóretáne (1,4 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 22 h a pridajú sa ďalšie množstvá trifenylfosfínu (217 mg), DEAD (131 μΙ) a azidotrimetylsilánu (110 μΙ). Miešanie pokračuje počas ďalších 24 h pri teplote miestnosti a konečná zmes sa nechá prejsť silikagélom (36 až 63 pm) s elúciou stĺpca zmesi hexán/etylacetát 3/2 až 1/1 za získania požadovanej zlúčeniny (248 mg, 76 %) vo forme hustej olejovitej kvapaliny.
1H NMR δ (CDCI3, ppm) 8,11 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,44 (m, 2H), 4,73 (dd, J = 11,6, 4,9 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,0 Hz; 1H), 4,44 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 17,0, 7,1 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 17,0, 7,1 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
H.
% roztok kyseliny trifluóroctovej (6,2 ml) sa pridá do banky obsahujúcej zlúčeninu z časti G (227 mg, 0,47 mmol) a tioanizol (166 μΙ, 1,41 mmol) a výsledný roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 4 h. Roztok sa odparí a zostávajúca kyselina tirfluóroctová sa odstráni súčasným odparovaním s dichlórmetánom (2x8 ml) a metanolom (3x8 ml) a sušením vo vysokom vákuu počas 1 h. Zvyšok sa zahrieva na teplotu 60 °C v metanole (25 ml) a roztok sa zahustí odparením.
Surový amín
PP-I227-0I. I l6u.Ts/I 9.7.2002
160
N sa používa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii. N-Boc-metylalanín
HOjC
Me
NH-Boc (125 mg, 0,62 mmol), EDAC (117 mg, 0,61 mmol), HOAT (84 mg, 0,62 mmol), 1,2dichlórmetán (350 pl) a dimetylformamid (700 pl) sa zmieša pri teplote 0 °C a miešajú sa počas 15 min. Výsledný roztok sa prenesie injekčnou striekačkou do roztoku surového amínu (z vyššie opísanej prípravy) pri teplote 0 °C v 1,2-dichlóretáne (300 pl) a dimetylformamide (400 pl) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 min. Pridá sa diizopropyletylamín (205 pl, 1,18 mmol) a miešanie pokračuje počas 25 h pri teplote miestnosti. Konečná zmes sa zriedi etylacetátom (75 ml) a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 30 ml), vodou (30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, odparí a podrobí chromatografii (silikagél, 36 až 63 pm, zmes hexán/etylacetát 3/2 až 2/3) za získania požadovanej zlúčeniny (175,4 mg, výťažok 66 %) vo forme bezfarebnej peny.
1H NMR δ (CDCb, ppm) 8,13 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 H, 1H),
7,31 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 H, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,75 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,73 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 11,6, 7,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1H),4,43 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 17,1, 6,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 17,0, 7,7 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
PP-1227-01 116d/Ts/I 9.7.2002
161
Ο
nh2-cf3co2h
Me
O
Zlúčenina z časti H (492 mg, 0,87 mmol) sa spracuje 15 % kyselinou trifluóroctovou (14,0 ml) v priebehu 2,5 h a roztok sa odparí vo vákuu. Zostávajúca kyselina trifluóroctová sa odstráni súčasným odparovaním s dichlormetánom (3 x 10 ml) a metanolom (2 x 10 ml) a sušením vo vysokom vákuu počas 1 h. Zvyšok sa zahrieva na teplotu 60 °C v metanole (40 ml) počas 10 h a roztok sa odparí za získania surovej žiadanej látky. Následné zrážanie zo zmesi metanol/éter poskytuje požadovanú zlúčeninu (418 mg). Matečný lúh sa odparí a zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (Shimadzu, 10 až 100 % zmes B [metanol:voda:0,1 % kyselina trifluóroctová], gradient 30 min, prietok 20 ml/min, 220 nm, YMC S5 ODS 20 x 100 mm) za získania ďalšieho množstva zlúčeniny podľa nadpisu (67,6 mg). Kombinovaný výťažok je 96 %.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % plocha.
Hmotnostná spektrometria LC/MS (ES, kladné ióny) m/z 465 (M+H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia použitím spôsobov opísaných vyššie a pracovných príkladov.
Príklady 426 až 477
Me
Xx-R
R
PP-1227-01, 116d/Ts/I 9.7.2002
162
Príklad č.
XrR
Kladné ióny M+H
426
427
428
429
430
431
2
433
434
435
Χ,-Ν
Χ,-Νχ
X,—N.
NH,
O-04,
-S o
-Á
CH, x— v, *s
436
437
438
439
440
441
442
443
H’C'·*
'-1 OH
540
490
462
504
449
450
480
477
463
523
500
466
575
504
464
581
490
478
OH
ΡΡ-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
163
444
445
446
447
448
449
450
451
452
453
454
455
456
457
OH
HO
OH
X,—N
OH
OH
OH
X,—N )
OH
540
508
494
490
503
491
436
499
520
554
476
476
476
490
PP-1227-01. 116e/Ts/I 9.7.2002
164
458
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472 x,—n
X) 0-o
°s
CU
Zšo
-Ar
-ΌΎ
α
CH,
OH
476
462
503
546
546
567
601
464
560
517
593
595
518
565
476
PP-1227-01, 116e/Ts/I 9.7.2002
165
473
474
475
476
477
552
622
565
579
607
Príklady 478 až 498
Príklad č.
XrR
Kladné ióny M+H
473
479
480
481
482
483
484
O
566
566
552
519
532
572
510
PP-1227-01, 116e7Ts/I 9.7.2002
166
523
574
573
460
516
545
489
501
474
3
574
473
544
508
ΡΡ-1227-01. 116e<ľs/l 9.7.2002
167
Príklady 499 až 530
Príklad č.
499
500
501
502
503
504
505
506
XrR
CH, 'Ν-ος
y Vch,
Kladné ióny M+H
464
525
496
532
511
496
532
511
PP-1227-01, I16e/Ts/I 9.7.2002
168
544
483
455
482
524
496
565
450
482
497
518
497
539
510
546
PP-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
169
522
523
524
525
526
527
528
529
530
525
482
496
496
482
512
512
511
525
Príklady 531 až 554
Príklad č.
531
532
533
534
535
XrR
Kladné ióny M+H
581
450
464
497
511
PP-1227-01. 116e/Ts/l 9.7.2002
170
536
537
538
539
540
541
542
543
544
545 ο
ο
o'°S
Ν-«
546
547
548
549
550
551
552
462
476
490
405
344
464
536
536
557
557
506
589
370
521
583
465
426
PP-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
171
553
554
535
480
Príklady 555 až 583
= X,-R
Príklad č.
XrR
Kladné ióny M+H
555
Y,
453
556
489
557 v°ď CHj νχ 0 ^CK
511
558
525
CH
559
CH
560 <-o
CH
483
465
PP-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
172
561
562
481
416
563
h,cx/cm, Chirálna
500
564
565
566
567
HH3C\ 5*> Chirálna
Chirálna
Chirálna
498
618
602
601
615
568
PP-1227-01. I 16e/Ts/l 9.7.2002
173
Chirálna
Chirálna
Chirálna
Chirálna
Chirálna
V
Chirálna
Chirálna
O% o
M,C 04,
Chirálna
Chirálna
Chirálna
539
553
662
595
604
699
447
495
509
507
610
PP-1227-01, 116eZTs/19.7.2002
174
580
581
517
531
582
583
377
463
PP-1227-01, 116e/Ts/I 9.7.2002

Claims (25)

1. Zlúčenina všeobecnej štruktúry včítane ich farmaceutický prijateľných solí, esterových prekurzorov a všetkých stereoizomérov, v ktorom
Ri je alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina alebo cykloheteroalkylalkylová skupina (kde vyššie vymenované skupiny zodpovedajú definíciám opísaným nižšie) a tieto skupiny môžu byť prípadne substituované 1, 2 alebo 3 substituentami vybratými z prípadov atóm halogénu, skupina OR8, -OC(O)R8, alkylová skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, halofenylová skupina, skupina CF3l -OCF3, -N(R8a)C(O)(R8) alebo -N(R8)(R8a),
R1a je atóm vodíka, alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina,
Xa je heteroarylová skupina zahrňujúca prednostne nasledujúce prípady
PP-1227-01. II6e/Ts/l 9.7.2002
176
A je atóm kyslíka, atóm síry, skupina -NH-, -N-R5 alebo -NC(O)-R2,
B je skupina -CRsb alebo -N-,
Z je väzba alebo -S-,
G je atóm kyslíka alebo atóm síry,
U je atóm kyslíka, atóm síry, skupina -NH- alebo -N-Rsb,
R2 je alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina (kde tieto vyššie vymenované skupiny zodpovedajú definíciám opísaným nižšie a tieto skupiny možno prípadne substituovať 1, 2 alebo 3 substituentami vybratými z prípadov atóm halogénu, skupina -OR6b,
PP-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
177
-OC(O)R8b, alkylová skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, halofenylová skupina, skupina -CF3, -OCF3, -N(R8c)C(O)(R8b) alebo -N(R8c)(R8b),
R3 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkarylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina alebo J1 a spomínaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina alebo aryloxyskupina môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentami J1,
R4 a R4a sú totožné alebo navzájom rozdielne a každý z nich je nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupina -CF3, alkylová skupina alebo arylová skupina,
Rs je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina, skupina -SO2Ti, -SO2N(Tia)T1 alebo heteroarylalkylová skupina a spomínaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina môže byť nezávisle prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami J1,
R5a 3 Rsb sú totožné alebo navzájom rozdielne a každý z nich je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo J1 a každá táto vymenovaná alkylová skupina, arylová skupina, alkenylová skupina, arylalkenylová skupina, alkinylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkinylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, cykloalkylalkoxyalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina môže byť nezávisle pripadne substituovaná 1 až 3 substituentami J1,
PP-l227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
178 y je t
alebo ^-(ch2)x-c=c-(ch2)zI
Red Rs« kde
X a Y sú nezávisle od seba 0 až 3 a z je 1 až 3,
Xc je väzba, skupina -N-R6a alebo -0-,
R7 a R7a sú totožné alebo navzájom rozdielne a každý z nich je nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, skupina -CF3, fenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a cykloalkylová skupina alebo jeden alebo oba R7 a R7a môžu byť nezávisle od seba pripojené k jednej alebo obom skupinám Rg a R10 (skupiny Xb) za vytvorenia alkylénového mostíka s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo sa R7 a R7a spájajú spolu za vytvorenia kruhu s tromi až siedmimi atómami uhlíka,
Rďi Rôa. R6bi R6ci Re· Rsa, Rsb, Rec· Red, Reei Ref> Reg· Rfihi Rei· Rek, Rei a Rem sú rovnaké alebo navzájom odlišné a každý z nich je nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina alebo arylová skupina,
Rgj je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, hydroxylová skupina alebo skupina -0C(0)R8k,
PP-1227-01, 116e7Ts/l 9.7.2002
179
Xb je
N alebo
Rg a R-io sú totožné alebo navzájom rozdielne a každý z nich sa nezávisle od seba zvolí z prípadu atóm vodíka, alkylová skupina a substituovaná alkylová skupina, v ktorej substituentami môžu byť 1 až 3 hydroxylové skupiny, 1 až 3 C1-C10 alkanoyloxyskupiny, 1 až 3 Ci-C6 alkoxyskupiny, fenylové skupiny, fenoxyskupiny, CrC6 alkoxykarbonylové skupiny alebo môžu Rg a R10 spoločne tvoriť skupinu -(CH2)tXd(CH2)u, kde Xd je skupina C(R8h)(R8j), -0alebo -N(R6b), t a u sú nezávisle od seba 1 až 3,
R11 je atóm vodíka, Ci-C6 alkylová skupina, skupina -CF3, arylalkylová skupina alebo arylová skupina, a alkylové a arylové skupiny môžu byť prípadne substituované 1 až 3 hydroxylovými skupinami, 1 až 3 C1-C10 alkanoyloxyskupinami, 1 až 3 0,-06 alkoxyskupinami, fenylovými skupinami, fenoxyskupinami alebo C1-C6 alkoxykarbonylovými skupinami,
R12 a R13 sú nezávisle od seba atóm vodíka, CrC6 alkylová skupina, skupina -CF3, arylová skupina alebo atóm halogénu a alkylové a arylové skupiny môžu byť pripadne substituované 1 až 3 hydroxylovými skupinami, 1 až 3 C1-C10 alkanoyloxyskupinami, 1 až 3 0,-06 alkoxyskupinami alebo 0,-06 alkoxykarbonylovými skupinami,
J1 je nitroskupina, skupina -(CH2)vN(Tia)C(O)T1, -(CH2)VCN,
-(CHzKNíLaJCíOjOL.-ÍCH^N^aJCÍOJNíTwJTn-ÍCHzJvNÍT^jSOzT!, -(CH^CÍOJNCIdajK -(CH2)vC(O)OT1, -(0^00(0)7,, -(CH^OC^T,, -(CH2)vOC(O)N(T1a)Ti, -(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)Ti, -(CH^OT,, -(CH^SO^,
-(CH2)vSO2N(T1a)Ti, -(CH2)vC(0)Ti, -(CH2)vCH(OH)T1t cykloheteroalkylová skupina alebo heteroarylová skupina, ako sa definujú nižšie, kde v je O až 5,
T.T^aTw sú totožné alebo navzájom rozdielne a každý z nich je nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina,
PP-1227-01, HóoTs/l 9.7.2002
180 nižšia alkyltioalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová skupina alebo cykloalkylová skupina a každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybratými z nasledujúcich skupín: atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina -NR8fC(O)NR8gR8i, C(O)NR8fR8g, -NR8fC(O)R8g, -CN, -N(R8f)SO2R14, OC(O)R8f, -SO2NR8fR8g, -SOR14, -SO2R14, alkoxyskupina, karboxylová skupina, cykloheteroalkylová skupina alebo skupina -C(O)OR14 alebo môžu Ti a T-ia alebo ΤΊ a T1b spolu vytvárať skupinu -(CH2)wXe(CH2)z-, kde Xe je skupina
-C(R8m)(R8l), -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NC(O)ORi4a, -NC(O)NR14aR14b, -NC(O)R14a alebo -N(R6C), kde w a zsú navzájom nezávislé 1 až 3 s podmienkou, že Ti nemôže byť atóm vodíka, pokiaľ je pripojený na karbonylovú skupinu alebo na atóm síry, ako je to v skupinách -C(O)T 1 alebo -SO2T1,
Ri4, Ri4a a Ri4b sú nezávisle od seba C1-C6 alkylová skupina, heteroarylová skupina alebo arylová skupina, z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná skupinou -(CH2)SOH, kde s je 0 až 5, s podmienkou, že pokiaľ
Xa je
N“N (1) ak je jeden alebo obidva R? a R7a a jeden alebo obidva Rg a Ri0 tvoria alkylénový mostík, potom ak R5 je -(CH2)C(O)N(T1a)Ti, tak aspoň jeden z T1a a T nie je atómom vodíka alebo (2) ak Rí je arylalkylová skupina a R1a je atóm vodíka a R5 je -(CH2)C(O)N(Tia)Ti potom T 1a alebo TΊ je odlišný od
OH alebo
OH alebo
PP-1227-01, 11 óe/Ts/l 9.7.2002
181 (3) ak skupiny R! a R7 sú obidve skupiny 2-naftyl-CH2-, potom R5 nie je fenetylová skupina.
2. Zlúčenina podľa definície v nároku 1, v ktorej substituent Xa je
3. Zlúčenina podľa definície v nároku 1, ktorá má štruktúru
PP-1227-01. 116eZTs/l 9.7.2002
182
4. Zlúčenina podľa definície v nároku 1, ktorá má štruktúru
5. Zlúčenina podľa definície v nároku 1, v ktorej Ri je aralkylová skupina, arylalkyloxyalkylová skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina.
6. Zlúčenina podľa definície v nároku 1, v ktorej Ria je atóm vodíka alebo alkylová skupina.
7. Zlúčenina podľa definície v nároku 1, v ktorej Ri je arylalkyloxyalkylová skupina a Ria je atóm vodíka.
8. Zlúčenina podľa definície v nároku 1, v ktorej R6 je atóm vodíka.
9. Zlúčenina podľa definície v nároku 7, v ktorej (1)Xaje
N kde Rs je alkylová skupina alebo alkenylová skupina alebo heteroaryloxyalkylová skupina, z ktorých každá je substituovaná substituentom J1 a J1 je skupina -(CH2)vOC(O)N(Tia)T1, -(CH2)vCN alebo heteroarylová skupina alebo (2) Xaje kde A je skupina NH, R4 a R4a sú atómy vodíka a R3 je substituent J1, alebo
PP-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
183 (3)Xaje kde B je -N- alebo CR5b, Zje väzba alebo -S-, R5 je alkylová skupina prípadne substituovaná substituentom J1 a R5a je atóm vodíka alebo alkylová skupina alebo aralkylové skupina substituovaná jedným až tromi substituentami J1.
R6 je atóm vodíka.
10. Zlúčenina podľa definície v nároku 1 ,v ktorej Y je R7 \-Xc— (CH2) x— C- (CH2) y— R7a kde x a y sú 0, Xc je väzba a R7 a R7a sú nezávisle od seba alkylová skupiny,
11. Zlúčenina podľa definície v nároku 1 ,v ktorej Xb je
R9
R-io
Rg a Rio sú rovnaké alebo navzájom rozdielne a nezávisle od seba sa volia z prípadov atóm vodíka a substituovaná alkylová skupina, kde substituentami môžu byť 1 až 2 hydroxylové skupiny.
PP-1227-01, 116e/Ts/I 9.7.2002
184
12. Zlúčenina podľa definície v nároku 1, v ktorej J1 je -(ChfeKCN, -(CH2)vC(O)N(T1a)T1t -(CH2)vN(T1a)C(O)T1t -(CH2)vOC(O)N(T1a)T1t -(CH2)vN(Tia)C(O)N(Tib)Ti alebo heteroarylová skupina, kde v je 0 až 4.
T-ι, Tia a T-ib sú rovnaké alebo navzájom rozdielne a nezávisle od seba sa volia z prípadov alkylová skupina, nižšia alkyltioalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina alebo cykloheteroalkylová skupina, z ktorých každá môže byť pripadne substituovaná skupinou -OC(O)Ref, -C(O)NR8fR8g, -(CH2)SOH, kde s je 0 až 2, -SO2NR8fR8g alebo -SO2R-|4, alebo Ti a Tia alebo Ti a T1b môžu spolu tvoriť -(CH2)wXe(CH2)z, kde Xe je C(R8m)(R8l).
Ref je alkylová skupina alebo arylová skupina.
PP-1227-01, 116e/Ts/l9.7.2002
185
13. Zlúčenina podľa definície v nároku 1, ktorá má štruktúru
M -C CH J H,N
Chirálna
HjC. j \-<m Chirálna
Chirálna
Chirálna
H jC CH M ,N'
NZ
Q _ Chirálna H. CH. N=N Chirálna v ‘ vo
Chirálna cX \o H>CVZCHj οΆ' «ι ir n
M N---
H ,C =Mj N—«
Chirálna
Chirálna ý—\ Chirálna
Chirálna
Chirálna
H X .CM °o^ch3
PP-1227-01. I 16e/Ts/l 9.7.2002
186
Chirálna z
PP-1227-01. 1I6e/Ts/I 9.7.2002
187
5-7 d
(XX
Chirálna
Chirálna
O^'Xλ=-ζ <“·
Chirálna __ w\ )j· N.M j Chirálna
CX “-C
I ✓ N—N
PP-1227-01, 116e/Ts/I 9.7.2002
188
Ο~γχ<χ·. ο—
C5~—
Chirálna
Y Chirálna
Chirálna
H,C .CH,
Chirálna H,c CH,
H,C .CH, N N II '«=,-^m
Chirálna H,c CH,
N=N
Chirálna
OH
CH, n
H,C C n=n
Chirálna
0 HN NH
H,C CH,
Chirálna
Y ί S b~. Cl,'rál a
Cr-χΥ
K PY h,c CH, so,
XX
Chirálna íTOX \ t N=N
Chirálna
ΡΡ-1227-01. 1 16e/Ts/l 9.7.2002
189
NH.
%A-ch3 crov
Chirálna ha ch3
Chirálna
H.
o X
HjC CH,
ÍA-xA..
H’Cx /°% \ i N=N hH^VCH’
-»A.
\ t ’
N=N Q'
Chirálna
NH,
N=n cMna crxx
CH i
Chirálna ,0H σχχ
Chirálna
Chirálna
Kv
O“°m
PP-l227-ΰI, 116eZTs/I 9.7.2002
190 HA Chirálna
PP-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
191 o
Chirálna oyV
C^0X.
Chiráí na .N H
W x u
S-N Z>
nh Chirálna cr°X o
Ň = N
Chirálna θη=χ ho
N -N
7H z Chirálna °yV
NH N=N trp N N N =N
CT'°'ľrNH
-Y?
Chirálna
Chirálna s^° xS'O
PP-I227-0I, 116e/Ts/l 9.7.2002
192
NH,
Chirálna .N H
N -N —N s —
H N'
O H
Chirálna cr°;V n -NN=N
Xi-R =
CH,
XK
Λ
x
N
l’P-1227-01, I 16e/Ts/l 9.7.2002
193
PP-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
194 ρΡ-Ι227-η í 1 X
195
PP-1227-0!, 116e/Ts/l 9.7.2002
ΡΡ-1227-01. 1 I ňe/Ts/l 9.7.2002
197 ο
PP-1227-01, 1 lóe/Ts/19.7.2002
198
Ο
Ο
PP-1227-01. 1 Ióerrs/l 9.7.200
199
PP-l227-0Ι, Il6e/Ts/I 9.7.2002
200
PP-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
201
Xi-R
PP-1227-01. I l6eZTs/I 9.7.2002
202
PP-1227-01, I l6e,Ts/I 9.7.2002
203
PP-1227-01, I I6c7l s/i 9.7.2002
204
PP-1227-01. I 16e/Ts/l 9.7.2002
205
PP-1227-01. I 16cZTs/l 9.7.2002
206
PP-1227-01. I I6c/Ts/1 9.7.2002
207 ο· μ-l Chirálna
S-i-Y .
Chirálna
w. Chirálna °Y^v°S \ / rt=N
ΓΉ
-OH,
Chirálna
Chirálna
Chirálna
Chirálna
A/*· *s
O
Chirá/na crccv
Chirálna >4
I
OS zroďJ, vx“·
O \ '-o
X λϋΊ
Chirálna *s y-,
Chirálna
Chirálna
Ό
Chirálna -*s
Ô
Chirálna
Chirálna
PP-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
208 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
14. Zlúčenina podľa definície v nároku 1, ktorá má štruktúru
PP-1227-01 IIne,Ts.'l 9.7.2002
209
NH. Chirálna
PP-1227-01, I lócZTs/I 9.7.2002
210 * Chirálna •NH, í*=fí
Ž'
PP-1227-OI. I I6c/Ts/I 9.7.2002
211
Chirálna alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
15. Zlúčenina podľa definície v nároku 1 so štruktúrou
PP-l227-01. 116e7Ts/I 9.7.2002
212 οχχ
Ν \ /
Ν=Ν ΗΑ,%
V'™· so, HA zCH3 n^n f? 'n=n' \ I N=N
ΟΧ
NHj
9 M· n=n
A.
HjC CH3 rrXr
Chirálna o—zfc fcj* hk^ -M.
Chirálna
Chirálna //°
OH
Chirálna cn
SJA<NH’
M· M· ľ'.—-0A n=n 0
PP-1227-01, 116e/Ts/l 9.7.2002
213 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
16. Zlúčenina podľa definície v nároku 15, ktorá má štruktúru
M ,C H,N'
Chirálna o
Chirálna
Chirálna alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
17. Zlúčenina podľa definície v nároku 15, ktorá má štruktúru
Chirálna alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
18. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa definície v nároku 1 a jej farmaceutický prijateľný nosič.
PP-1227-01. 1 lóe/Ts/l 9 7.2002
214
19. Spôsob zvyšovania hladín endogénneho rastového hormónu, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa definície v nároku 1.
20. Spôsob liečenia obezity, osteoporózy, ochorenia obličiek, kardiálnej myopatie, kachexie, syndrómu chradnutia pri infekcii HIV, dlhotrvajúceho kritického ochorenia, sarkopénie a/alebo na stimuláciu hojenia rán a/alebo na podporu imunitného systému alebo na zvyšovanie svalovej hmotnosti a/alebo svalovej sily alebo na udržiavanie svalovej sily a funkcie u starších osôb alebo na nápravu alebo prevenciu slabosti u starších osôb, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa definície v nároku 1.
21. Spôsob liečenia syndrómu X, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa definície v nároku 1.
22. Spôsob profylaxie a/alebo liečenia diabetu a/alebo zvyšovania hmotnosti ušľachtilých telesných tkanív, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa definície v nároku 1.
23. Spôsob prevencie alebo liečenia osteoporózy, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa definície v nároku 1.
24. Spôsob liečenia osteoporózy, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa definície v nároku 1 v kombinácii s parathormónom alebo difosfonátom.
25. Spôsob liečenia syndrómu X, kachexie, syndrómu chradnutia pri infekcii HIV, dlhotrvajúceho kritického ochorenia alebo sarkopénie alebo zvyšovania svalovej hmotnosti a/alebo svalovej sily alebo udržiavania svalovej sily a funkcie u starších osôb alebo nápravy alebo prevencie slabosti u starších osôb, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa definície v nároku 1 v kombinácii s estrogénom, testosterónom, selektívnym modulátorom estrogénových receptorev alebo selektívnym modulátorom androgénnych receptorov.
SK1227-2001A 1999-03-12 2000-03-02 Heterocyklické aromatické zlúčeniny používané ako stimulátory sekrécie rastového hormónu SK12272001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12413199P 1999-03-12 1999-03-12
US15491999P 1999-09-21 1999-09-21
PCT/US2000/005704 WO2000054729A2 (en) 1999-03-12 2000-03-02 Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12272001A3 true SK12272001A3 (sk) 2002-10-08

Family

ID=26822239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1227-2001A SK12272001A3 (sk) 1999-03-12 2000-03-02 Heterocyklické aromatické zlúčeniny používané ako stimulátory sekrécie rastového hormónu

Country Status (26)

Country Link
US (5) US6518292B1 (sk)
EP (1) EP1175213A4 (sk)
JP (1) JP2002539141A (sk)
KR (1) KR20020088343A (sk)
CN (1) CN1344160A (sk)
AR (1) AR029157A1 (sk)
AU (1) AU3512500A (sk)
BG (1) BG105843A (sk)
BR (1) BR0008937A (sk)
CA (1) CA2367461A1 (sk)
CO (1) CO5280063A1 (sk)
CZ (1) CZ20013254A3 (sk)
EE (1) EE200100479A (sk)
GE (1) GEP20033080B (sk)
HU (1) HUP0201787A3 (sk)
IL (1) IL144592A0 (sk)
LT (1) LT4958B (sk)
LV (1) LV12752B (sk)
NO (1) NO20014407L (sk)
PE (1) PE20001590A1 (sk)
PL (1) PL364046A1 (sk)
RU (1) RU2001127848A (sk)
SK (1) SK12272001A3 (sk)
TR (1) TR200102780T2 (sk)
UY (1) UY26056A1 (sk)
WO (1) WO2000054729A2 (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
KR20010112408A (ko) * 1999-04-07 2001-12-20 모리타 다카카즈 Ｎ-치환되고-Ｎ'-치환된 우레아 유도체 및 ＴＮＦ-α 생성억제제로서의 그의 용도
WO2001085695A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
WO2002057241A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation 8-(AMINOALKOXYMINO)-8H-DIBENZO[a,e]TRIAZOLO[4,5-c]CYCLOHEPTENES AS GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004065372A1 (en) * 2003-01-20 2004-08-05 Medigene Aktiengesellschaft Tetrazole-functionalized amino acids, their production and use
EP2382984A3 (en) 2003-05-29 2011-11-23 Theratechnologies Inc. GRF analog compositions and their use
WO2006042408A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Theratechnologies Inc. Gh secretagogues and uses thereof
CN1838968A (zh) 2003-08-08 2006-09-27 艾伯吉尼斯公司 针对甲状旁腺激素(pth)之抗体和其用途
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
CA2542433A1 (en) * 2003-10-20 2005-04-28 Theratechnologies Inc. Use of growth hormone releasing factor analogs in treating patients suffering from wasting
AR046778A1 (es) 2003-11-12 2005-12-21 Phenomix Corp Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW200530181A (en) * 2004-01-13 2005-09-16 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
AU2005277389A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7502229B2 (en) * 2004-10-15 2009-03-10 Alcatel Lucent Heat dissipation system for multiple integrated circuits mounted on a printed circuit board
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
EP1757290A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
RU2415134C9 (ru) * 2005-08-15 2011-05-27 Этерна Центарис ГмбХ Способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредуемых рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста, триазолы и фармацевтическая композиция на их основе
EA015542B1 (ru) * 2006-01-24 2011-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые 2-замещённые бензимидазолы в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена (sarms)
US9371297B2 (en) 2007-02-09 2016-06-21 Ocera Therapeutics, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
EP1958631A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-20 AEterna Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ligands of G-protein coupled receptors
EP2003119A1 (de) * 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Acetamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
UA100527C2 (en) * 2007-10-10 2013-01-10 Астразенека Аб Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
WO2010050445A1 (ja) 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
US20100131210A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Fingerhut Martin Method and system for non-destructive inspection of a colony of stress corrosion cracks
PL2732818T3 (pl) 2009-03-31 2017-12-29 Ligand Pharmaceuticals Inc. Bifenylosulfonamidowy antagonista receptora endoteliny i angiotensyny II do leczenia stwardnienia kłębków nerkowych
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
US12369722B2 (en) 2018-05-23 2025-07-29 L&P Property Management Company Method of disassembling pocketed spring assembly with dimensionally stabilizing substrate
US11013340B2 (en) 2018-05-23 2021-05-25 L&P Property Management Company Pocketed spring assembly having dimensionally stabilizing substrate

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239345A (en) * 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4036979A (en) 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
GB8829296D0 (en) * 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
AU640016B2 (en) * 1990-05-30 1993-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Hydroquinazoline derivatives
FR2662987B1 (fr) 1990-06-08 1992-07-31 Valeo Electronique Dispositif de commande d'un dispositif d'assistance de direction pour vehicule.
US5206235A (en) 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
GB9200245D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5283241A (en) 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
HUT72076A (en) 1992-12-11 1996-03-28 Merck & Co Inc Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them
US5430150A (en) 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5545735A (en) 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone
US5438136A (en) 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
US5492916A (en) 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1995014666A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
WO1995016675A1 (en) 1993-12-13 1995-06-22 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5606054A (en) 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
IL114955A (en) 1994-08-17 1999-12-22 Novo Nordisk As N-substituted naphthofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
ID18218A (id) * 1995-01-27 1998-03-19 Novo Nordisk As Senyawa dengan sifat-sifat pelepas hormon pertumbuhan
PT873123E (pt) * 1995-11-06 2003-08-29 Univ Pittsburgh Inibidores de proteina-isoprenil-transferase
AU715856B2 (en) * 1995-12-22 2000-02-10 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
US6114310A (en) 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
RU2263111C2 (ru) 1998-06-12 2005-10-27 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас Имидазольные производные
OA11577A (en) * 1998-06-30 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell vinding useful in treating inflammatory, autoimmune,and respiratory diseases.
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
AU1916401A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LV12752A (lv) 2001-11-20
CA2367461A1 (en) 2000-09-21
AU3512500A (en) 2000-10-04
LT2001087A (en) 2002-04-25
LT4958B (lt) 2002-10-25
NO20014407D0 (no) 2001-09-11
EP1175213A4 (en) 2007-04-11
US7053110B2 (en) 2006-05-30
WO2000054729A3 (en) 2001-01-11
KR20020088343A (ko) 2002-11-27
WO2000054729A2 (en) 2000-09-21
AR029157A1 (es) 2003-06-18
WO2000054729A8 (en) 2002-02-21
BG105843A (en) 2002-05-31
UY26056A1 (es) 2000-10-31
NO20014407L (no) 2001-11-08
US6660760B1 (en) 2003-12-09
US6969727B2 (en) 2005-11-29
CN1344160A (zh) 2002-04-10
US20040002525A1 (en) 2004-01-01
US6908938B2 (en) 2005-06-21
EP1175213A2 (en) 2002-01-30
TR200102780T2 (tr) 2002-08-21
CZ20013254A3 (cs) 2002-06-12
US6518292B1 (en) 2003-02-11
PE20001590A1 (es) 2001-04-01
LV12752B (en) 2003-10-20
JP2002539141A (ja) 2002-11-19
US20040072881A1 (en) 2004-04-15
HUP0201787A3 (en) 2004-12-28
PL364046A1 (en) 2004-12-13
IL144592A0 (en) 2002-05-23
CO5280063A1 (es) 2003-05-30
US20040029935A1 (en) 2004-02-12
RU2001127848A (ru) 2004-01-27
BR0008937A (pt) 2002-09-24
EE200100479A (et) 2002-12-16
GEP20033080B (en) 2003-10-27
HUP0201787A2 (en) 2002-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12272001A3 (sk) Heterocyklické aromatické zlúčeniny používané ako stimulátory sekrécie rastového hormónu
DE69331197T2 (de) Die freisetzung von wachstumshormon stimulierende benzoverknüpfte lactame
DE69213318T2 (de) Neue Benzo-kondensierte Lactame welche die Freigabe von Wachstumshormon befördern
US6469024B2 (en) Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
KR100413985B1 (ko) 아로일-피페리딘유도체
US4727060A (en) Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
CZ20033413A3 (cs) @@Fluorpyrrolidiny jako antidiabetická činidla
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
EP1060190B1 (en) New salt forms of (2e)- 5-amino-5- methylhex-2- enoic acid n-methyl-n-((1r)-1-(n- methyl-n-((1r)-1-(methylcarbamoyl)-2- phenylethyl)carbamoyl)-2- (2-naphtyl)ethyl)amide
JPH09502961A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ−縮合ラクタム
JP7132125B2 (ja) ニューロペプチドｓ受容体（ｎｐｓｒ）アゴニスト
US6525203B1 (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6380184B1 (en) Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
US4863953A (en) [3R]-3-amino-1-hydroxy pyrrolidin-2-one and its use as a neuroprotective agent
WO2010065861A2 (en) Inhibitors of bace 1 and methods for treating alzheimer&#39;s disease
EP4493546A1 (en) Imidazole derivatives as potassium channel inhibitors
MXPA01009106A (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
JPS61122296A (ja) 新規５‐アミノ‐４‐ヒドロキシバレリル誘導体
CN117561247A (zh) 新型钾通道抑制剂
CA3173936A1 (en) Prodrugs of mitochondria-targeting oligopeptides
DD298410A5 (de) Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
MXPA00008576A (es) Nuevas formas salinas de la n-metil-n-( (1r)-1-(n-metil-n- ( (1r)-1-(metilcarbamoil)- 2-feniletil)carbamoil)-2- (2-naftil)etil)amida del acido (2e)-5-metilhex- 2-enoico

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure