[go: up one dir, main page]

CZ20033413A3 - @@Fluorpyrrolidiny jako antidiabetická činidla - Google Patents

@@Fluorpyrrolidiny jako antidiabetická činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ20033413A3
CZ20033413A3 CZ20033413A CZ20033413A CZ20033413A3 CZ 20033413 A3 CZ20033413 A3 CZ 20033413A3 CZ 20033413 A CZ20033413 A CZ 20033413A CZ 20033413 A CZ20033413 A CZ 20033413A CZ 20033413 A3 CZ20033413 A3 CZ 20033413A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20033413A
Other languages
English (en)
Inventor
Pittágaryárobertáwilliam
Evansádavidámichal
Original Assignee
Ferringábv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferringábv filed Critical Ferringábv
Publication of CZ20033413A3 publication Critical patent/CZ20033413A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které jsou inhibitory dipeptidylpeptidázy IV nebo jejích proléčiv. Sloučeniny jsou užitečné k léčbě, mezi jiným, diabetů typu 2 a zhoršené toleranci ke glukóze.
Dosavadní stav techniky
Enzym dipeptidylpeptidáza IV, zde pod zkratkou DP-IV (jinde také DAP-IV nebo DPP-IV) a také známý pod klasifikací EC.3.4.14.5, je serinová proteáza, která odštěpuje N-terminální dipeptid z peptidů začínajících sekvencí H-Xaa-Pro (kde Xaa je jakákoliv aminokyselina, spíše však lipofilní a Pro je prolin). Jako substráty budou přijatelné i peptidy začínající sekvencí H-Xaa-Ala (kde Ala je alanin). DP-IV byla poprvé identifikována jako membránově vázaný protein. Nedávno byla popsána i rozpustná forma.
r . Původní zájem o DP-IV se zaměřoval na její úlohu v aktivaci T lymfocytů. DP-IV se shoduje s T-buněčným proteinem CD26. Uvažovalo se o tom, že by inhibitory DP-IV byly schopny modulovat míru T-buněčné odpovědi a mohly by tak být vyvinuty jako forma nových imu* nomodulátorů. Dále se předpokládalo, že CD26 je koreceptor nezbytný pro HIV a inhibitory
DP-IV by na základě toho mohly být použitelné v léčbě AIDS.
Pozornost se zaměřila na funkci DP-IV mimo imunitní systém. Zjistilo se, že DP-IV hraje klíčovou úlohu v degradaci několika peptidových hormonů, včetně hormonu uvolňujícího růstový hormon (GHRH) a glukagonu podobnému peptidů-1 a -2 (GLP-1 a GLP-2). Jelikož je znám potenciační vliv GLP-1 na účinek insulinu v kontrole postprandiálních hladin krevní glukózy je jasné, že DP-IV inhibitory mohou být také použité výhodně v léčbě diabetů typu II a zhoršené tolerance ke glukóze. Nejméně dva DP-IV inhibitory jsou v současné době podrobovány studiím, pokoušejících se ověřit tuto možnost.
i
Některé skupiny popsaly inhibitory DP-IV. Zatímco některé výsledky byly zjištěny z randomizovaných skríningových programů, většina prací v této oblasti se zaměřila na výzkum substrátových analogů. Inhibitory DP-IV, které jsou substrátovými analogy jsou • · · · popsány například v US 5 462 928, US 5 543 396, WO 95/15309 (ekvivalent k US 5 939 560 a EP 0 731 789), WO 98/19 998 (ekvivalent k US 6 011 155), WO 99/46 272 a WO 99/61 431 .Inhibitory s nej vyšší potencí jsou aminoacylpyrrolidinboronové kyseliny, jsou však nestabilní a mají tendenci k cyklizaci, zatímco stabilnější pyrrolidinové a thiazolidinové deriváty mají nižší afinitu k enzymu a vyžadují proto vyšší dávky pro klinické využití. Jako dobrý kompromis se jeví pyrrolidinnitrily mající vysokou afinitu k enzymu a ve formě volných bází poměrně dlouhý poločas rozpadu v roztoku. Nadále však přetrvává potřeba DPIV inhibitorů s lepšími vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se vztahuje ke skupině inhibitorů DP-IV se zlepšenou afinitou k enzymu a jejich proléčiv. Tyto sloučeniny mohou být použity k léčbě řady nemocí lidí, včetně zhoršené tolerance ke glukóze a diabetů typu II. Vynález se proto dále vztahuje použití sloučenin k přípravě farmaceutických prostředků, na prostředky jako takové a na použití těchto prostředků v terapii lidí. Sloučeniny podle vynálezu jsou popsány obecným vzorcem 1.
V tomto obecném vzorci A je F nebo H; jedna ze skupin R1A a R1B se vybere z H a CN a druhá je H; R2 se vybere z H, Ci-Cg alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného benzylu a R5; R3 se vybere z H, R6OCO, H2NCH(R7)CO, H2NCE[(R8)CONHCH(R9)CO a skupiny obecného vzorce 2;
R4 se vybere z H, Ci-Cs alkylu, adamantylu, adamantylmethylu, adamantylethylu a HetNH(CH2)a; nebo R2 a R4 spolu tvoří řetězec tří nebo čtyř methylenových skupin, takže tvoří, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, který může být dále kondenzován s benzoidním kruhem; R5 se vybere z CH2R13, CH2CH2R13 a • · · ·
• · · » · · · • · · · · · · ······ · · · · · ······· ·· ····
C(R14)(R15)-X1-R16; R6 se vybere z Ci-Cé alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného benzylu a R17CO2C(R18)(R19); R7, R8 a R9 jsou každý nezávisle vybrány z postranního řetězce bílkovinných aminokyselin; R10 se vybere z Ci-Cg alkylu, fenylu a O(Ci-Cs alkylu); R11 se vybere z H a Ci - Cs alkylu; R12 se vybere z H, Ci-Cs alkylu a fenylu; R13 se vybere z CO-N(R20)(R21), N(22)-C(=X2)R23 a N(R27)(R24); R14 a R15 jsou nezávisle vybrány z H a methylu nebo společně jsou -(CHhjz-; R16 se vybere z Ci-Cg alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného benzylu a -(Cthjb-R13; R17 se vybere z H a Ci-Cs alkylu; R18 a R19 se nezávisle vyberou z H a Cj-Cs alkylu nebo společně jsou -(CH2)y-; R20 a R21 se nezávisle vyberou z H, Ci-Cg alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného fenylalkylu, Het a -(CH2)cHet nebo R20 a R21 spolu tvoří řetězec čtyř nebo pěti methylenových skupin, takže tvoří, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, který může být dále kondenzován s benzoidním kruhem; R22 se vybere z H a methylu; R23 se vybere z R25, O-R25 a N(R26)(R27); R24 se vybere z případně substituovaného fenylu, Het a -CH2-Het; R se vybere z Ci-Cg alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného fenylalkylu, Het a -(CH2)c-Het; R26 a R27 se nezávisle vyberou z H, Ci-Cg alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného fenylalkylu, Het a -(CH2)cHet nebo R26 a R27 spolu tvoří řetězec čtyř nebo pěti methylenových skupin, takže tvoří, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, který může být dále kondenzován s benzoidním kruhem; Het je případně substituovaný aromatický heterocykl obsahující dusík nebo jeho benzenkondenzovaný analog; X1 se vybere z -0-, -S- a -CH2-; X2 se vybere z O a S; a je 2 nebo 3; b je 1, 2 nebo 3; c je 1 nebo 2; ay a z jsou 2, 3 nebo 4.
Podrobný popis vynálezu
V prvním aspektu předkládaný vynález zahrnuje sérii nových sloučenin, které jsou inhibitory enzymu DP-IV nebo jejich proléčiva a které jsou užitečné pro léčbu určitých lidských nemocí. Tyto sloučeniny jsou popsány obecným vzorcem 1.
• · · · · · • · · »999 4
V obecném vzorci 1 atom A může být buď vodík (H) nebo fluor (F). Výhodně je F. Jedna ze skupin R1A a R1B může být nitrilová skupina (CN) a druhá vodík. Alternativně mohou být obě skupiny R1A a R1B H. Ve výhodném provedení vynálezu jsou obě skupiny R1A a R1B H.
V dalším výhodném provedení vynálezu R1A je CN a R1B je H.
Ve zvlášť výhodném provedení, A je F a obě skupiny R1A a R1B jsou Η. V dalším zvláštním provedení A je F, R1A je CN a R1B je H.
V jednom provedení předkládaného vynálezu R2 je skupina vybraná z H, Ci-Cs alkylových skupin, případně substituovaného fenylového zbytku, případně substituované benzylové skupiny a skupin podle R5. Vhodné případné substituenty na fenylovém zbytku nebo benzylové skupině jsou nižší alkylové skupiny, nižší alkyloxyskupiny, atomy halogenu vybrané z atomů fluoru a chloru, hydroxylové skupiny, aminoskupiny vybrané z NH2, NH(nižší alkyl) a N(nižší alkyl)2, nitrilové skupiny, nitroskupiny, CO2H, CO2-(nižší alkyl), CONH2, CONH-(nižší alkyl) a CON(nižší alky 1)2. Fenylový zbytek nebo benzylová skupina mohou mít až tři substituenty, které mohou být stejné nebo mohou být různé. V tomto provedení se skupina R3 vybere z H, Ci-Cg alkylových skupin, adamantylu, adamantylmethylu, adamantylethylu a skupiny podle Het-NH(CH2)a, kde a je 2 nebo 3.
Ve druhém provedení předkládaného vynálezu R2 a R3 spolu tvoří řetěz tří nebo čtyř methylenových skupin, takže tvoří, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh. Tento kruh může být dále kondenzován s benzoidním kruhem, takže tvoří indolinovou, izoindolinovou, terahydrochinolinovou nebo tetrahydroizochinolinovou část.
Pro ty sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou přímými inhibitory DP-IV, R4 je H. Pro ty sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou proléčiva těchto přímých inhibitorů, se R4 vybere ze skupiny podle R6OCO, skupina podle H2NCH(R7)CO, skupina podle H2NCH(R8)CONHCH(R9)CO a skupina podle obecného vzorce 2
Proléčiva se převedou na odpovídající přímé inhibitory DP-IV po podání pacientovi.
Skupina R5 se vybere ze skupiny podle CH2R13, skupiny podle CH2CH2R13 a skupiny podle C(R14)(R15)-X1-R16, kde X1 se vybere z -0-, -S- a -CH2-.
Skupina R6 se vybere z Ci-C8 alkylových skupin, případně substituované fenylové nebo benzylové skupiny a skupiny podle R17CO2C(R18)(R19). Vhodné případné substituenty na fenylové nebo benzylové skupině jsou nižší alkylové skupiny, nižší alkyloxyskupiny, atomy halogenu vybrané z atomů fluoru a chloru, hydroxylové skupiny, aminoskupiny vybrané z NH2, NH-(nižší alkyl) a N(nižší alkyl)2, nitrilové skupiny, nitroskupiny, CO2H, CO2-(nižší alkyl), C0NH2, CONH-(nižší alkyl) a CON(nižší alky 1)2· Fenylová nebo benzylová skupina může mít až dva substituenty, které mohou být stejné nebo mohou být různé.
Skupiny R7, R8 a R9 se nezávisle vyberou s postranních řetězců bílkovinových aminokyselin. Tyto aminokyseliny a jejich postranní řetězce jsou uvedeny v tabulce dále
Alanin -ch3 Leucin -CH2CH(CH3)2
Arginin -(CH2)3NHC(=NH)NH2 Lysin -(CH2)4NH2
Asparagin -ch2conh2 Methionin -(CH2)2SCH3
Kyselina aspartová -ch2co2h Fenylalanin -ch2c6h5
Cystein -ch2sh Serin -ch2oh
Glycin -H Threonin -CH(CH3)0H
Kyselina glutamová -(CH2)2CO2H Tryptofan -ch2c8h6n
Glutamin -(CH2)2CONH2 Tyrosin -ch2c6h4oh
Histidin -ch2c3h3n2 Valin -CH(CH3)2
Izoleucin -CH(CH3)CH2CH3
V obecném vzorci 2 se skupina R10 vybere z Ci-Cg alkylových skupin, fenylové skupiny a O(Ci-Cg alkyl) skupin, skupina R11 se vybere z H a Ci-C8 alkylových skupin a skupina R12 se vybere z H, Ci-C8 alkylových skupin a fenylové skupiny.
Skupina R13 se vybere ze skupiny podle CO-N(R20)(R21), skupiny podle N(R22)-C(=X2)R23, kde X2 se vybere z O a S a skupiny podle N(R22)(R24).
• · · ·
Skupiny R14 a R15 se nezávisle vyberou z H a methylu nebo společně jsou -(CH2)Z-, kde z je 2, 3 nebo 4, takže tvoří, společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cyklopropanový, cyklobutanový nebo cyklopentanový kruh.
Skupina R16 se vybere z Ci-Cg alkylových skupin, případně substituované fenylové skupiny, případně substituované benzylové skupiny a skupiny pode -(CH2)i>-R13, kde b je 1, 2 nebo 3. Vhodné substituenty na fenylové nebo benzylové skupině jsou nižší alkylové skupiny, nižší alkyloxyskupiny, atomy halogenu vybrané z atomů fluoru a chloru, hydroxylové skupiny, aminoskupiny vybrané z NH2, NH-(nižší alkyl) a N(nižší alkyl)2, nitrilové skupiny, nitroskupiny, CO2H, CO2-(nižší alkyl), CONH2, CONH-(nižší alkyl) a CON(nižší alkyl)2. Fenylová nebo benzylová skupina může mít až dva substituenty, které mohou být stejné nebo mohou být různé.
Skupina R17 se vybere z H a z Cj-Cs alkylových skupin. Skupiny R18 a R19 se nezávisle vyberou z H a Ci-Cg alkylových skupin nebo společně jsou -(CH2)y-, kde y je 2, 3 nebo 4, takže tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány cyklopropanový, cyklobutanový nebo cyklopentanový kruh.
Skupiny R20 a R21 se mohou nezávisle vybrat z H, Ci-Cg alkylových skupin, případně substituované fenylové skupiny, případně substituované feny laiky lové skupiny, skupiny podle Het a skupiny podle -(CH2)cHet, kde c je 1 nebo 2. Vhodné substituenty na fenylové nebo benzylové skupině jsou nižší alkylové skupiny, nižší alkyloxyskupiny, atomy halogenu vybrané z atomů fluoru a chloru, hydroxylové skupiny, aminoskupiny vybrané z NH2, NH(nižší alkyl) a N(nižší alkyl)2, nitrilové skupiny, nitroskupiny, CO2H, CO2-(nižší alkyl), CONH2, CONH-(nižší alkyl) a CON(nižší alkyl)2. Fenylová nebo benzylová skupina může mít až dva substituenty, které mohou být stejné nebo mohou být různé. Alternativně skupiny R20 a R21 mohou spolu tvořit řetězec čtyř nebo pěti methylenových skupin, takže tvoří, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, který může být dále kondenzován s benzoidním kruhem, takže tvoří indolinovou, izoindolinovou, terahydrochinolinovou nebo tetrahydroizochinolinovou část.
• 00 ♦ 00 O 5
Skupina R se vybere z H a methylu. Skupina R se vybere ze skupiny podle R , skupiny podle -O-R a skupiny podle N(R )(R ). Skupina R se vybere z případně substituované fenylové skupiny, skupiny podle Het a skupiny podle -CH2-Het. Vhodné substituenty na fcfc·· fenylové skupině jsou nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenu vybrané z atomů fluoru a chloru, hydroxylové skupiny, aminoskupiny vybrané z NH2, NH-(nižší alkyl) a N(nižší alky 1)2, nitrilové skupiny, nitroskupiny, CO2H, CO2-(nižší alkyl), CONH2, CONH(nižší alkyl) a CON(nižší alkyl)2. Fenylová skupina může mít až dva substituenty, které mohou být stejné nebo mohou být různé.
Skupina R25 se vybere z Ci-Cg alkylových skupin, případně substituované fenylové skupiny, případně substituované fenylalkylové skupiny, skupiny podle Het a skupiny podle -(CH2)cHet. Vhodné substituenty na fenylové nebo fenylalkylové skupině jsou nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenu vybrané z atomů fluoru a chloru, hydroxylové skupiny, aminoskupiny vybrané z NH2, NH-(nižší alkyl) a N(nižší alkyl)2, nitrilové skupiny, nitroskupiny, CO2H, CO2-(nižší alkyl), CONH2, CONH-(nižší alkyl) a CON(nižší alkyl)2. Fenylová nebo fenylalkylová skupina může mít až dva substituenty, které mohou být stejné nebo mohou být různé.
Skupiny R26 a R27 se mohou nezávisle vybrat z H, Ci-Cg alkylových skupin, případně substituované fenylové skupiny, případně substituované fenylalkylové skupiny, skupiny podle Het a skupiny podle -(CH2)cHet. Vhodné substituenty na fenylové nebo fenylalkylové skupině jsou nižší alkylové skupiny, nižší alkyloxyskupiny, atomy halogenu vybrané z atomů fluoru a chloru, hydroxylové skupiny, aminoskupiny vybrané z NH2, NH-(nižší alkyl) a N(nižší alky 1)2, nitrilové skupiny, nitroskupiny, CO2H, CO2-(nižší alkyl), CONH2, CONH-(nižší alkyl) a CON(nižší alkyl)2. Fenylová nebo fenylalkylová skupina může mít až dva substituenty, které mohou být stejné nebo mohou být různé. Alternativně skupiny R26 a R27 mohou spolu tvořit řetězec čtyř nebo pěti methylenových skupin, takže tvoří, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, který může být dále kondenzován s benzoidním kruhem, takže tvoří indolinovou, izoindolinovou, terahydrochinolinovou nebo tetrahydroizochinolinovou část.
Het je aromatická heterocyklická skupina obsahující dusík, vybraná z pyridylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, imidazolylu, pyrazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, oxazolylu, izoxazolylu a jejich benzokondenzovaným analogům, jako je například chinolyl, izochinolyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl a podobně, přičemž všechny mohou být případně substituovány na jednom nebo více atomech uhlíku, a kde substituenty se vyberou z nižšího alkylu, hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, aminoskupiny, nižší alkylaminoskupiny, di(nižší • ft · · · · • · • ft ft··· · · · • ft·· · · · · ··· alkyljaminoskupiny, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylu, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny.
V kontextu předkládaného vynálezu výraz „alkylová skupina“, samotný nebo v kombinaci, například jako „alkyloxyskupina“ znamená lineární, rozvětvené a cyklické nasycené uhlovodíkové skupiny. Příklady Ci-Cs alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, noktyl, 2,2,4-trimethylpentyl a bicyklo[2.2.2]oktylové skupiny. Nižší alkylové skupiny jsou alkylové skupiny s až čtyřmi atomy uhlíku, t.j. C1-C4 alkylové skupiny, jako jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl a cyklobutylové skupiny. Výraz „fenylalkylová skupina“ znamená nižší alkylové skupiny s fenylovým substituentem. Příklady fenylalkylových skupin zahrnují benzyl, fenethyl, α-methylbenzylové a 4-fenylbutylové skupiny.
Sloučenina obecného vzorce 1 může mít jedno nebo více stereogenních center, atak může vykazovat optickou izomerii. Všechny takové izomery, včetně enantiomerů, diastereomerů a epimerů spadají do rozsahu vynálezu. Dále, vynález zahrnuje takové sloučeniny jako jednotlivé izomery a jejich směsi, včetně racemátů. Určité sloučeniny podle obecného vzorce 1, včetně sloučenin s heteroarylovou skupinou, která nese hydroxylový nebo aminový substituent mohou existovat v podobě tautomerů. Tyto tautomery, samotné nebo jako směsi jsou také zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle obecného vzorce 1, kde R4 je H mají alespoň jednu bazickou funkční skupinu. Mohou proto tvořit adiční soli s kyselinami. Další sloučeniny podle obecného vzorce 1, kde R4 není H mohou mít také bazickou funkční skupinu a jsou schopné tvořit adiční soli. Pokud jsou tyto adiční soli tvořeny s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu benzoovou, kyselinu pamoovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a podobně.
Určité sloučeniny podle obecného vzorce 1 mají kyselou skupinu a tak mohou tvořit soli s bázemi. Příklady takových solí zahrnují sodné, draselné a vápenaté soli, které vznikají reakcí kyseliny s odpovídajícím hydroxidem, oxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem kovu. Podobně, tetraalkylamoniové soli mohou vznikat reakcí kyseliny s tetraalkylamonium·· ···· ·· · hydroxidem. Primární, sekundární a terciární aminy, jako je triethylamin, mohou tvořit adiční soli s kyselinou. Zvláštním případem toho by byla vnitřní adiční sůl tvořená mezi kyselou skupinou a primární aminovou skupinou stejné molekuly, která se také nazývá zwitterion. Pokud jsou farmaceuticky přijatelné, všechny tyto soli jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Obecně je výhodné, když R2 a R3 nejsou v obou případech Η. V provedeních podle vynálezu, kde R2 je H, R3 se výhodně vybere z adamantylu, adamantylmethylu, adamantylethylu a ze skupin podle Het-(CH2)a. Výhodněji je skupina podle Het-(CH2)a, nej výhodněji je taková skupina, kde a je 2 a Het je 5-substituovaná 2-pyridylová část.
Výhodnější jsou ta provedení vynálezu, kde R3 je H a R2 se vybere z Ci-Cs alkylových skupin, případně substituovaného fenylového zbytku, případně substituované benzylové skupiny a skupin podle R5.
Jedno zvlášť výhodné provedení podle vynálezu je sloučenina kde R3 je H a R2 je Ci-Cg alkylová skupina.
Dalším zvlášť výhodným provedením je sloučenina, kde R je H a R je skupina podle R . Výhodnější jsou ještě ty sloučeniny, kde R5 je buď CH2CH2R13 nebo CfR^XR^j-X^R16. Výhodné sloučeniny s R5 jako CH2CH2R13 jsou ty sloučeniny, kde R13 je CO-N(R20)(R21). Výhodné sloučeniny s R5 jako C(R14XR15)-X1_R16jsou ty sloučeniny, kde R14 a R15 jsou buď H nebo methyl a R16 je -(CH2)b-R13, zejména ty, kde R14 a R15 jsou v obou případech Η, X1 je CH2 a b je 1 nebo 2, výhodněji ty sloučeniny, kde R13 je buď N(R22)-C(X2)R23 nebo N(R22)(R24), výhodněji zvlášť ještě ty sloučeniny, kde R13 je N(R22)-C(=X2)R23, R22 je H a X2 je O, nejvýhodněji ty, kde R23 je Het.
Dalším výhodným provedením podle vynálezu je sloučenina podle obecného vzorce 1, kde R2 je jiná skupina než vodík a absolutní stereochemie je jak je ukázáno v obecném vzorci 3.
V obvyklém systému názvosloví toto je „S“ konfigurace, kromě případů, kdy R2 je R5, R5 je C(R14)(R,5)-X1-R16 a X1 je S, kdy se jedná o „R“ konfiguraci.
·· ····
Dalším výhodným provedením podle předkládaného vynálezu je sloučenina podle obecného vzorce 1, kde R1A je CN, R1B je H a absolutní stereochemie je ukázána v obecném vzorci 4. V obvyklém systému názvosloví toto je „S“ konfigurace.
Dalším výhodným provedením předkládaného vynálezu je sloučenina podle obecného vzorce 1, kde R1A je H, R1B je CN a absolutní stereochemie je ukázána v obecném vzorci 5.
V obvyklém systému názvosloví toto je „R“ konfigurace.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou připravit za použití obvyklých syntetických metod.
Sloučeniny, kde R4 je jiná skupina než H se obvykle připraví z odpovídajících sloučenin, kde R4 je H. Když R4 je R6OCO-, žádaná sloučenina se může obvykle připravit reakcí aminové funkční skupiny s vhodným derivátem kyseliny uhličité.
Zde X je odštěpující se skupina, jako je atom chloru (Cl) nebo p-nitrofenoxyskupina (O2NC6H4O).
Sloučeniny, kde R4 je skupina podle obecného vzorce 2 se mohou připravit reakcí aminové funkční skupiny s 1,3-dikarbonylovou sloučeninou, jako je 1,3-diketon nebo β-ketoester.
·· 0000 ·· 00 00 · • · 0 · 0 · 0 0 0 · • ··· 0 0 0 0 0 0 0 • 000 0 0 · 0 0000
0000 000 0000 000 00 0000 00 0
Sloučeniny, kde R4 je aminoacylskupina H2NCH(R7)CO- se mohou připravit obvyklými metodami peptidové syntézy.
R
V prvním stupni reaguje amin s chráněnou aminokyselinou v přítomnosti kopulačního činidla. PG1 je chránící skupina jako terc-butyloxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z) nebo 9fluorenylmethyloxykarbonyl (Fmoc). Použití takových skupin je velmi dobře známo v oblasti techniky. Jestliže R7 má reaktivní funkční skupinu, jako je aminová nebo karboxylová kyselina, tato skupina bude také chráněna. Ve druhém stupni se chránící skupina odstraní.
Sloučeniny, kde R4 je skupina H2NCH(R8)CONHCH(R9)CO se mohou také připravit obvyklými metodami peptidové syntézy.
φφ φφφ· φφ · ·· ·· ♦ · φφφφ φ · · • φφφ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφ φφφφ ► φφφφ φ φ · »φφ φφφ φφ φφφφ φφ φ
Zde opět jsou PG2 a PG3 chránící skupiny. Postranní řetězce R8 a R9 mohou také obsahovat, pokud to je nezbytné, chránící skupiny. Cílová sloučenina může být také připravena stupňovitým postupem nebo přímo kopulací dipeptidového fragmentu.
Nejpřímější cesta ke sloučeninám podle vynálezu, kde R4 je H, spočívá v kondenzaci vhodně funkcionalizované a chráněné aminokyseliny a pyrrolidinového derivátu.
«i
AA AAAA A* 99 AA · •A* AAA· AAA • ··» · · · AAAA • AAA A A AA A AAAA • AAAA AAA
AAAA AAA AA AAAA AA A
V některých případech, kdy se má připravit velké množství různých sloučenin, může být obvyklejší připravit sloučeninu, která slouží jako obecný meziprodukt. Například, kdy je požadováno několik sloučenin, kde R2 je CH2CH2CON(R20)(R21), obvykle se připraví obecný meziprodukt, kde R2 je CH2CH2CO2H a následuje derivatizace reakcí s různými aminy.
Pyrrolidinové deriváty jsou buď známé sloučeniny nebo se připraví jednoduchou modifikací publikovaných syntetických metod. Tyto přípravy jsou podrobně popsány v příkladech.
Ve druhém aspektu zahrnuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek pro humánní terapeutické použití. Prostředek je charakterizován tím, že jako aktivní látku obsahuje alespoň jednu sloučeninu popsanou shora. Takový prostředek je možné použít k léčbě nemocí u lidí. Prostředek bude obecně obsahovat jednu nebo více dalších složek, vybraných z farmaceuticky přijatelných pomocných látek a farmaceuticky aktivních činidel jiných, než jsou popsány v předkládaném vynálezu.
Prostředek se může vyskytovat v pevné nebo kapalné formulaci, v závislosti na zamýšleném způsobu podání. Příklady pevných formulací zahrnují pilulky, tablety, kapsle a práškové formy pro perorální podání, čípky pro rektální nebo vaginální podání, prášky pro nasální nebo pulmonární podání a náplasti pro transdermální nebo transmukální (jako bukální) podání. Příklady kapalných formulací zahrnují kapalné roztoky a suspenze pro intrevenózní, subkutánní nebo intramuskulární podání a pro orální, nasální a pulmonární podání. Zvlášť • · β · • toto · · « · · · · • · · · · · · · · · · výhodné jsou tablety pro perorální podání. Další výhodné provedení, zejména pro akutní péči a péči v kritickém stavu je sterilní roztok pro intravenózní injekci.
Prostředek obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle shora uvedeného postupu. Prostředek může obsahovat více než jednu takovou sloučeninu, ale obecně se upřednostňuje, aby obsahoval pouze jednu sloučeninu. Množství sloučeniny použité v prostředku bude takové, aby celková denní dávka aktivní složky mohla být podána v jedné až čtyřech vyhovujících dávkových jednotkách. Například, prostředek může být tableta, obsahující množství sloučeniny, které odpovídá celkové nezbytné denní dávce, přičemž tato tableta se pak podá jedenkrát denně. Obdobně, tableta může obsahovat polovinu (nebo třetinu nebo čtvrtinu) denní dávky a potom bude podávána dvakrát (nebo třikrát nebo čtyřikrát) denně. Tableta také může být opatřena zářezem umožňujícím dělené dávkování, takže například tableta obsahující celou denní dávku může být rozlomena a podána ve dvou dávkách. Upřednostňuje se, aby tableta nebo jiná celková dávková forma obsahovala mezi 0,1 mg a 1 g aktivní sloučeniny. Výhodněji, aby obsahovala mezi 1 mg a 250 mg.
Prostředek bude obecně obsahovat jednu nebo více pomocných látek vybraných z těch, které jsou pokládány za farmaceuticky přijatelné. Vhodné pomocné látky zahrnují, nikoliv však s omezením, činidla pro doplnění objemu, pojivá, ředidla, rozpouštědla, konzervační látky a aromatizační činidla. Činidla, která modifikují schopnost látky uvolňovat se v organismu, jako jsou polymery, které se selektivně rozpouští ve střevě („enterálně potažené“) jsou také pokládány v rámci předkládaného vynálezu za vhodné nosiče.
Prostředek může obsahovat, vedle sloučeniny podle vynálezu, druhou farmaceuticky aktivní látku, například prostředek může obsahovat antidiabetické činidlo, činidlo podporující růst, protizánětlivé činidlo a antivirové činidlo. Nicméně, obecně je výhodné, když prostředek obsahuje pouze jedno aktivní činidlo.
Ve třetím aspektu předkládaný vynález zahrnuje použití sloučenin a prostředků popsaných shora pro léčbu nemocí lidí. Tento aspekt může být zároveň chápán tak, že zahrnuje způsob léčby takových nemocí. Nemoci, citlivé na léčbu jsou ty, kde inhibice DP-IV nebo CD-26 vede přímo nebo nepřímo ke klinicky prospěšnému výsledku. Přímé účinky zahrnují zamezení aktivace T lymfocitů. Nepřímé účinky zahrnují potenciaci aktivity peptidových hormonů na základě zabránění degradace těchto hormonů. Příklady chorob zahrnují, nikoliv • β · · 4 • · · • * ·· ·· · « ♦ · · · · · • · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · • · ···· r · · však s omezením, autoimunní a zánětlivé nemoci, jako jsou střevní záněty a revmatická artritida, deficit růstového hormonu vedoucí k malému vzrůstu, syndrom polycystického vaječníku, zhoršenou toleranci ke glukóze a k diabetů typu 2. Zvlášť se preferuje použití sloučenin a prostředků podle vynálezu k léčbě zhoršené tolerance ke glukóze a k diabetů typu 2 a stejně i způsob léčby těchto nemocí, podáním účinného množství sloučeniny nebo prostředku podle vynálezu.
Přesné detaily léčby, včetně dávkového režimu, určí ošetřující lékař, který zváží celkový profil pacienta a vážnost nemoci. V případě chorob, jako je střevní zánět, který má akutní fáze aktivity nemoci odděleny obdobími bez příznaků, by měl lékař volit poměrně vysokou dávku v průběhu akutní fáze a nižší, udržovací dávku v klidovém stavu. V případě chronických nemocí, jako je diabetes typu 2 a zhoršená tolerance ke glukóze, dávkování může vyžadovat udržování na vyšší hladině po déle trvající období. Dávkovači schéma jedna až čtyři tablety za den, přičemž každá obsahuje mezi 0,1 mg a 1 g (výhodně mezi 1 mg a 250 mg) účinné látky by mohlo být pro takové případy typické.
Vynález je ilustrován dále uvedenými příklady. Tyto příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Trifluoracetát (2S)-4,4-difluor-l-[N“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-l-omitinyl]pyrrolidin-2-karbonitrilu
1A. Methyl-(2S)-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4-pyrrolidon-2-karboxylát «· · • · · · · * · ··· • · · · · · · » · · ·
Metylester N-(terc-butyloxykarbonyl)-l-4-trans-hydroxyprolinu (2,5 g, 10,2 mmol) se rozpustí v CH2I2. Přidá se Dess-Martinův periodinan (5,0 g, 12,1 mmol) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (300 ml). Roztok se promyje s nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá bezbarvý olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 10 % ethylacetát, 90 % petrolether 60-80) a získá se bezbarvý olej, který se identifikuje jako methyl-(2S)-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4-pyrrolidon-2-karboxylát (2,4 g,
9,7 mmol, 95 %).
IB. Methyl-(2S)-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylát
Methyl-(2S)-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4-pyrrolidon-2-karboxylát (2,3 g, 9,3 mmol) se rozpustí v CH2C12 (70 ml). K roztoku se přidá při teplotě 0 °C (diethylamino)sulfurtrioxid (4,5 g, 27,9 mmol) a směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Reakční směs se opatrně vlije do nasyceného roztoku NaHCO3 (100 ml) a směs se míchá 15 minut a extrahuje se s CH2CI2. Organický extrakt se promyje s vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá oranžový olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent:
% ethylacetát, 90 % petrolether 60-80) a získá se bezbarvý olej, který byl identifikován jako methyl-(2S)-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylát (2,4 g, 8,9 mmol, 96 %).
IC. (2S)-N-(terc-Butyloxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Methyl-(2S)-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylát (2,2 g, 8,3 mmol) se rozpustí v THF (100 ml). Přidá se vodný hydroxid lithný (1M, 10,6 ml, 10,6 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté se zředí s ethylacetátem (150 ml), promyje se s 1M HCl, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá oranžový olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 95 % chloroform, 4 % methanol, 1 % kyselina octová) a získá se oranžový olej, identifikovaný jako (2S)-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylová kyselina (2,1 g, 8,3 mmol, 100 %).
ID. (2S)-N-(terc-Butyloxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxamid • · · · (2S)-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxyIová kyselina (1,0 g, 4,0 mmol) se rozpustí v CH2CI2/DMF (9:1, 50 ml). K tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (1,1 g, 8,1 mmol) a ve vodě rozpustný karbodiimid (960 mg, 4,8 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté se přidá amoniak (35%, 5 ml). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0°C a poté se odstraní rozpouštědla ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (200 ml). Roztok se promyje s 0,3 M KHSO4, nasyceným NaHCCF, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá žlutý olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 85 % ethylacetát, 15 % ethylether 60-80) a získá se bezbarvý olej, identifikovaný jako (2S)-N-(terc-butyloxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxamid (945 mg, 3,8 mmol, 95 %).
IE. (2S)-l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-Nt°-(pyrazinyl-2-karbonyl)-l-ornitinyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxamid (2S)-N-(terc-Butyloxykarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxamid (130 mg, 0,54 mmol) se rozpustí v 4M HCl/dioxan (30 ml). Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi CH2CI2/DMF (9:1, 20 ml).
K tomuto roztoku se přidá při 0 °C N“-(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-lomitin (180 mg, 0,53 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (90 mg, 0,67 mmol) a ve vodě rozpustný karbodiimid (136 mg, 0,65 mmol). Směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a poté se upraví pH na hodnotu 8 použitím N-methylmorfolinu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (70 ml). Roztok se promyje s 0,3 M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá žlutý olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 92 % chloroform, 8 % methanol) a získá se pevná látka (2S)-l-[Na(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-l-ornitinyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxamid (195 mg, 0,41 mmol, 77 %).
1F. (2S)-l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-l-ornitinyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karbonitril (2S)-l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-Nt0-(pyrazinyl-2-karbonyl)-l-ornitinyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxamid (175 mg, 0,37 mmol) se rozpustí v suchém THF (30 ml). Tento •» «» ·· * • ♦ · · e · · • · · · · · roztok se ochladí na 0 °C a přidá se triethylamin (75 mg, 0,75 mmol) a poté se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (190 mg, 0,9 mmol). Směs se míchá 5 minut a poté se upraví pH na hodnotu 9 za použití triethylaminu. Směs se míchá dalších 30 minut, poté se zředí s diethylacetátem (150 ml), promyje se vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá žlutý olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 70 % ethylacetát, 30 % petrolether 60-80) a získá se bílá pevná látka, identifikovaná jako (2S)-l-[N“-(terc-butyloxykarbonyl)-Nt°-(pyrazinyl-2-karbonyl)-l-ornitÍnyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karbonitril (148 mg, 0,33 mmol, 88 %).
1G. Trifluoracetát (2S)-4,4-difluor-l-N“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-l-ornitinyl]-pyrrolidin-2-karbonitrilu (2S)-l-[N“-(terc-ButyIoxykarbonyl)-N“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-l-ornitinyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karbonitril (135 mg, 0,3 mmol) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (10 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a získá se bezbarvý olej, který se identifikuje jako trifluoracetát (2S)-4,4-difluor-l-N<s-(pyrazinyl-2karbonyl)-l-ornitinyl]-pyrrolidin-2-karbonitrilu (140 mg, 0,3 mmol, 100 %).
[M+H]+ = 353,1 ’HNMR (CD3OD): δ 1,74-1,82 (2H, m), 1,90-2,02 (2H, m), 2,82-2,89 (2H, m), 3,30-3,32 (1H, m), 3,51 (2H, t, J=6,7Hz), 4,12 (2H, t, J=ll,9Hz), 4,25-4,29 (1H, m), 4,88 (2H, s), 5,095,14 (1H, m), 8,67-8,68 (1H, m), 8,7 (1H, d, J=2,5Hz), 9,23 (1H, d, J=l,4Hz) ppm.
Příklad 2
Hydrochlorid l-[N°^5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitinyl]-3,3-difluorpyrrolidinu
O • · · ·
• fl
2A. l-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-pyrroíidon (3R)-2-terc-Butyloxykarbonyl)-3-hydroxypyrrolidin (980 mg, 5,3 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (40 ml). Přidá se Dess-Martinův periodinan (2,5 mg, 5,8 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (300 ml). Roztok se promyje nasyceným roztokem NaHCCh, vodou, solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá bezbarvý olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíi (eluent: 20 % ethylacetát, 80 % petrolether 60-80) a získá se bezbarvý olej, identifikovaný jako 1(terc-butyloxykarbonyl)-3-pyrrolidon (842 mg, 4,6 mmol, 87 %).
2B. 1 -terc-Butyloxykarbonyl)-3,3-difluorpyrrolidin l-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-pyrrolidon (810 mg, 4,4 mmol) se rozpustí v CH2C12 (30 ml).
K tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C (diethylamino)sulfurtrioxid (2,2 g, 13,7 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C a poté se opatrně vlije do nasyceného roztoku NaHCCh (100 ml). Směs se míchá 15 minut a poté se extrahuje s CH2C12. Organický extrakt se promyje s vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá oranžový olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíi (eluent: 10 % ethylacetát, 90 % petrolether 6080) a získá se bezbarvý olej, identifikovaný jako l-terc-butyloxykarbonyl)-3,3-difluorpyrrolidin (580 mg, 2,8 mmol, 64 %).
2C. Hydrochlorid 3,3-difluorpyrrolidinu l-terc-Butyloxykarbonyl)-3,3-difluorpyrrolidin (540 mg, 2,6 mmol) se rozpustí v 4M HCl/dioxan (30 ml). Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a získá se bílá pevná látka, identifikovaná jako hydrochlorid 3,3-difluorpyrrolidinu (370 mg, 2,6 mmol, 100 %).
2D. terc-Butylester Na-(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitin
Hydrochlorid terc-butylesteru Na-(terc-butyloxykarbonyl)-l-omitinu (650 g, 2,0 mmol) se rozpustí ve směsi CH2C12/DMF (9:1, 40 ml). K tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C 5,6 dichlornikotinová kyselina (383 mg, 2,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (459 mg, 3,0
9 99 mmol) a ve vodě rozpustný karbodiimid (461 mg, 2,4 mmol). Směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a poté se upraví pH na hodnotu 8 za použití N-methylmorfolinu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (100 ml). Roztok se promyje s 0,3 M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCO.3, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá žlutý olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 50 % ethylacetát, 50 % petrolether 60-80) a získá se bílá pevná látka, identifikovaná jako terc-butylester Nw-(terc-butyloxykarbonyl)-N“(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitinu (660 mg, 1,42 mmol, 71 %).
2E. N“-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitin terc-Butylester N“-(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-omitinu (650 mg, 1,40 mmol) se rozpustí ve směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1:1, 20 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dioxanu (20 ml) a přidá se vodný hydrogenuhličitan draselný (1M, 10 ml) a di-terc-butyldikarbonát (327 mg, 1,5 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a poté se odstraní dioxan ve vakuu. Zbytek se zředí s vodou, promyje se díethyletherem, okyselí se na pH2 s 1M HCl a extrahuje se s chloroformem. Organický extrakt se promyje s vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá bezbarvý olej identifikovaný jako Na-(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitin (530 mg, 1,34 mmol, 96 %).
2F. l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(5,6-dichlomikotinoyl)-l-omitinyl]-3,3-difluorpyrrolidin
Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitin (98 mg, 0,24 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (20 ml). K tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C hydrochlorid 3,3-difluorpyrrolidinu (36 mg, 0,25 mmol), PyBOP (139 mg, 0,27 mmol) a triethylamin (60 mg, 0,6 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti a poté se odpaří rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (70 ml). Roztok se promyje s 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCCE, vodou a solankou, suší se (E^SCL) a po odpaření ve vakuu se získá oranžový olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 60 % ethylacetát, 40 % petrolether 60-80)a získá se bezbarvý olej, identifikovaný jako l-[N“-(terc• · · · • · · · · · · • · · · » » «·· • ··· · · » · · · « • · · · · * · · ·»·· butyloxykarbonyl)-N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitinyl]-3,3-difluorpyrrolidin (79 mg, 0,16 mmol, 68 %).
2G. Hydrochlorid l-[N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitinyl]-3,3-difluorpyrrolidinu l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitinyl]-3,3-difluorpyrrolidin (68 mg, 0,14 mmol) se rozpustí ve směsi 4M HCl/dioxan (20 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a získá se bezbarvý olej, identifikovaný jako hydrochlorid l-[N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitinyl]-3,3-difluorpyrrolidinu (49 mg, 0,117 mmol, 83 %).
[M+H]+- 395,1 *H NMR (CD3OD): δ 1,28-1,34 (2H, m), 1,72-1,76 (2H, m), 1,85-1,92 (2H, m), 2,25-2,71 (2H, m), 3,30-3,41 (2H, m), 3,87-4,30 (6H, m), 8,36-8,39 (1H, m), 8,73-8,79 (1H, m) ppm.
Příklad 3
Hydrochlorid 3,3-difluor-l-[N“-(2-chinoxalolyl)-l-lysinyl]pyrrolidinu
A. Methylester N“(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(2-chinoxalolyl)-l-lysinu
Acetát methylesteru Na-(terc-butyloxykarbonyl)-l-lysinu (640 mg, 2,0 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (40 ml). K tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C 2-chinoxaloylchlorid (385 mg, 2,0 mmol) a triethylamin (60 mg, 0,6 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplota místnosti a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (100 ml). Roztok se promyje s 0,3M KHSO4 a nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá žlutý olej. Zbytek se čistí • φ • · • · · φφφφ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ OQ * ΦΦΦΦ φφφφ φφφ
ΖΖ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ
Φ··· ··· Φ» ΦΦΦΦ ΦΦ Φ mžikovou chromatografií (eluent: 65 % ethylacetát, 35 % petrolether 60-80) a získá se pevná látka, identifikovaná jako methylester Na(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(2-chinoxalolyl)-l-lysinu (580 mg, 1,40 mmol, 70 %).
B. Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(2-chinoxalolyl)-l-ly sin
Methylester N“(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(2-chinoxalolyl)-l-lysinu (570 mg, 1,37 mmol) se rozpustí v THF (50 ml). Přidá se vodný hydroxid lithný (1M, 2 ml, 2,0 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, reakční směs se zředí s ethylacetátem (150 ml), promyje se 1M HCl, vodou a solankou, suší se (Na2SC>4) odpaří se ve vakuu a získá se bílá pevná látka, identifikovaná jako N“-(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(2-chinoxalolyl)-l-lysin (440 mg, 1,1 mmol, 80 %).
3C. l-[N“-(terc-Butyloxykarbonyl)-N<a-(2-chinoxalolyl)-l-lysinyl]-3,3-difluorpyrrolidin
N“-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(2-chinoxalolyl)-l-lysin (95 mg, 0,24 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (20 ml). K tomuto roztoku se při 0 °C přidá hydrochlorid 3,3-difluorpyrrolidinu (34 mg, 0,24 mmol), PyBOP (145 mg, 0,28 mmol) a triethylamin (60 mg, 0,6 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (70 ml). Roztok se promyje s 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCCb, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá oranžový olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 60 % ethylacetát, 40 % petrolether 60-80) a získá se bezbarvý olej, identifikovaný jako l-[N“-(terc-butyloxykarbonyl)-Ntt>-(2-chÍnoxalolyl)-l-lysinyl]-3,3-difluorpyrrolidin (87 mg, 0,18 ml, 75 %).
3D. Hydrochlorid 3,3-difluor-l-[N“-(2-chinoxalolyl)-l-lysinyl]pyrrolidinu l-[N“-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(2-chinoxalolyl)-l-lysinyl]-3,3-difiuorpyrrobdin (87 mg,
0,18 mmol) se rozpustí ve směsi 4M HCl/dioxan (20 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se bezbarvý olej, identifikovaný jako hydrochlorid 3,3-difluor-l-[N“-(2-chinoxalolyl)-l-lysinyl]pyrrolidinu (75 mg, 0,18 mmol, 100 %).
• · · · 9
99 [M+Hf = 392,3
Ή NMR (CD3OD): δ 1,51-1,59 (2H, m), 1,70-1,78 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 2,37-2,58 (2H, m), 3,51-3,59 (2H, m), 3,62-4,32 (8H, m), 7,88-7,91 (2H, m), 8,10-8,21 (2H, m), 9,41 (1H, s) ppm.
Příklad 4
Hydrochlorid 3,3 -difluor-1 -[N®-3 -hydroxy-2-chinoxaloyl)-l-lysinyl]pyrrolidinu
4A. l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-l-lysinyl]-3,3-difluorpyrrolidin
Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-l-lysin (1,14 g, 2,4 mmol) se rozpustí ve směsi CH2CI2/DMF (9:1, 100 ml). K tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (394 mg, 2,9 mmol), ve vodě rozpustný karbodiimid (680 mg, 3,4 mmol), hydrochlorid 3,3-difluorpyrrolidinu (380 mg, 2,43 mmol) a triethylamin (400 mg, mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (200 ml). Roztok se promyje 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 65 % ethylacetát, 35 % petrolether 60-80) a získá se bílá pevná látka, identifikovaná jako l-[N“-(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(9fluorenylmethyloxykarbonyl)-l-lysinyl]-3,3-difluorpyrrolidin (1,0 g, 1,8 mmol, 75 %).
4B. l-[N“-(terc-Butyloxykarbonyl)-l-lysinyl]-3,3-difluorpyrrolídÍn l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N<°-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-l-lysinyl]-3,3-difluorpyrrolidin (1,01 g, 1,8 mmol) se rozpustí v THF (20 ml). Přidá se diethylamin. Směs se míchá • ·
9 hodiny při teplotě místnosti, poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent; 90 % chloroform, 7 % methanol, 3 % triethylamin) a získá se žlutý olej, identifikovaný jako l-[Na-(terc-butyloxykarbonyl)-l-lysinyl]-3,3-difluorpyrrolidin (598 mg, 1,78 mmol, 99 %).
4C. 1 -[N“-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(3 -hydroxy-2-chinoxaloyl)-l-lysinyl] -3,3 -difluorpyrrolidin l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-l-lysinyl]-3,3-difluorpyrrolidin (147 mg, 0,44 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (20 ml). K tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C 3-hydroxy-2-chinoxalinkarboxylová kyselina (83 mg, 0,44 mmol), PyBOP (274 mg, 0,53 mmol) a triethylamin (100 mg, 1,0 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (70 ml). Roztok se promyje 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCCK vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá oranžový olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 96 % dichlormethan, 4 % methanol) a získá se žlutá gumovitá pevná látka, identifikovaná jako l-[N“-(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(3-hydroxy-2-chinoxaloyl)-l-lysinyl]3,3-difluorpyrrolidin (106 mg, 0,21 mmol, 47 %).
4D. Hydrochlorid 3,3-difluor-l-[N“-(3-hydroxy-2-chinoxaloyl)-l-lysinyl]pyrrolidinu l-[N“-(terc-Butyloxykarbonyl)-N<0-(3-hydroxy-2-chinoxaloyl)-l-lysinyl]-3,3-difluorpyrrolidin (106 mg, 0,3 mmol) se rozpustí ve směsi 4M HCl/dioxan (20 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a získá se bezbarvý olej identifikovaný jako hydrochlorid 3,3-difluor-l-[N“-(3-hydroxy-2-chinoxaloyl)-l-lysinyl]pyrrolidinu (66 mg, 0,15 mmol, 50 %).
[M+H]+ = 408,1 'HNMR (CD3OD): δ 1,85-1,87 (6H, m), 2,3-2,7 (2H, br m), 3,29-3,31 (6H, m), 3,4-3,7 (5H, br m), 7,35-7,5 (2H, m), 7,6-7,8 (1H, m), 7,9-8,0 (1H, m) ppm.
Příklad 5 ·· ·♦··
Hydrochlorid l-NT“-(3,4_dichlorbenzyl)glutaminyl]-3,3-difluorpyrrolidinu
5A. l-[N-(terc-Butyloxykarbonyl)-O“-methylglutamyl]-3,3-difluorpyrrolidin
N-(terc-Butyloxykarbonyl)-O<0-methylglutamová kyselina (462 mg, 1,04 mmol) se rozpustí v CH2C12/DMF (9:1, 20 ml). K tomuto roztoku se při teplotě 0 °C přidá hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (192 mg, 1,25 mmol), ve vodě rozpustný karbodiimid (277 mg, 1,46 mmol), hydrochlorid 3,3-difluorpyrrolidinu (150 mg, 1,04 mmol) a triethylamin (200 mg, 2,0 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (70 ml). Roztok se promyje s 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 40 % ethylacetát, 60 % petrolether 60-80) a získá se bezbarvý olej, identifikovaný jako l-[N-(terc-butyloxykarbonyl)-O“-methylglutamyl]-3,3-difluorpyrolidin (362 mg, 1,03 mmol, 99 %).
5B. l-[N-(terc-Butyloxykarbonyl)glutamyl]-3,3-difluorpyrrolidin l-[N-(terc-Butyloxykarbonyl)-O“-methylglutamyl]-3,3-difluorpyrrolidin (362 mg, 1,03 mmol) se rozpustí v dioxanu (5 ml). Přidá se vodný hydroxid lithný (1M, 2,5 ml, 2,5 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (70 ml). Roztok se promyje s 1M KHSO4, vodou a solankou, suší se (Na2SC>4) a po odpaření ve vakuu se získá bezbarvý olej, identifikovaný jako l-[N-(terc-butyloxykarbonyl)glutamyl]-3,3-difluorpyrrolidin (200 mg, 0,66 mmol, 58 %).
5C. l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(3,4-dichlorbenzyl)glutaminyl]-3,3-difluorpyrrolidin • ♦ ftft··
9A · · · ·
ZrV ······· « » « l-[N-(terc-Butyloxykarbonyl)glutamyl]-3,3-difluorpyrrolidin (100 mg, 0,30 mmol) se rozpustí ve směsi CH2CI2/DMF (9:1, 20 ml). K tomuto roztoku se při teplotě 0 °C přidá hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (53 mg, 0,36 mmol), ve vodě rozpustný karbodiimid (80 mg, 0,42 mmol), 3,4-dichlorbenzylamin (53 mg, 0,4 mmol) a triethylamin (61 mg, 0,6 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (200 ml). Roztok se promyje s 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 75 % ethylacetát, 25 % petrolether 60-80) a získá se bílá pevná látka, identifikovaná jako l-[N“-(terc-butyloxykarbonyl)-N“-(3,4-dichlorbenzyl)glutaminyl]-3,3-difluorpyrrolidin (144 mg, 0,29 mmol, 100 %).
5D. Hydrochlorid l-[N'B-(3,4-dichlorbenzyl)glutaminyl]-3,3-difluorpyrrolidinu l-[N“-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(3,4-dichlorbenzyl)glutaminyl]-3,3-difluorpyrrolidin (144 mg, 0,29 mmol) se rozpustí ve směsi 4M HCl/dioxan (20 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a získá se bílá pevná látka, identifikovaná jako hydrochlorid l-[N“-(3,4-dichlorbenzyl)glutaminyl]-3,3-difluorpyrrolidinu (120 mg, 0,28 mmol, 100 %).
[M+H]+ = 394,0, 395,7 'H NMR (CD3OD): δ 2,00-2,20 (2H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 3,25-3,35 (3H, m), 3,60-4,20 (4H, m), 4,20-4,40 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m) ppm.
Příklad 6 ··
Hydrochlorid (3 S)-3 -fluor-1 -[N®-(2-chinoxalolyl)-l-lysinyl]pyrrolidinu
O ·· ···· ·····<
···· ··· ·· ····
6A. (3S)-l-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-fluorpyrrolidin (3R)-l-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-hydroxypyrrolidin (1,0 g, 5,34 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (30 ml). K tomuto roztoku se přidá při teplotě -78 °C (diethylamino)sulfurtrifluorid (860 g, 5,34 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě -78 °C až teplotě místnosti, poté se reakční směs opatrně nalije do nasyceného roztoku NaHCCb (100 ml) a směs se míchá 15 minut a poté se extrahuje s CH2CI2. Organický extrakt se promyje vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a po odpaření ve vakuu se získá oranžový olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 28 % ethylacetát, 72 % petrolether 60-80) a získá se bezbarvý olej, identifikovaný jako (3S)-l-(terc-butyloxykarbonyl)-3-fluorpyrrolidin (507 mg, 2,67 mmol, 50 %).
6B. Hydrochlorid (3S)-3-fluorpyrrolidinu (3S)-l-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-fluorpyrrolidin (507 mg, 2,68 mmol) se rozpustí ve směsi 4M HCl/dioxan (30 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a získá se ne zcela bílá pevná látka, identifikovaná jako hydrochlorid (3S)-3-fluorpyrrolidinu (320 mg, 2,6 mmol, 95 %).
6C. (3S)-l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(2-chinoxaloyl)-l-lysinyl]-3-fluorpyrrolidin
N“-(terc-Butyloxykarbonyl)-N<0-(2-chinoxaloyl)-l-lysin (50 mg, 0,124 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (20 ml). K tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C hydrochlorid (3S)-3-fluorpyrrolidinu (17 mg, 0,136 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (20 mg, 0,149 mmol), ve vodě rozpustný karbodiimid (35 mg, 0,17 mmol) a triethylamin (30 mg, 0,3 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (70 ml). Roztok se promyje s 0,3M KHSO4, nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou, suší se (NazSCL) a odpaří se ve vakuu a získá se oranžový olej. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent (60 % ethylacetát, 40 % petrolether 60-80) a získá se bezbarvý olej, identifikovaný jako (3S)-l-[Na-(terc-butyloxykarbonyl)-Nw-(2-chinoxaloyl)-l-lysinyl]-3-fluorpyrrolidin (50 mg, 0,107 mmol, 86 %).
6D. Hydrochlorid (3 S)-3-fluor-1 -[N“-(2-chinoxaloyl)-l-lysinyl]pyrrolidinu ·· 4444
4 (3S)-l-[Na-(terc-Butyloxykarbonyl)-N“-(2-chinoxaloyl)-l-lysinyl]-3-fluorpyrrolidin (50 mg, 0,105 mmol) se rozpustí ve směsi 4M HCl/dioxan (10 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a získá se ne zcela bílá pevná látka, identifikovaná jako hydrochlorid (3S)-3-fluor-l-[N“-(2-chinoxaloyl)-l-lysinyl]pyrrolidinu (43 mg, 0,105 mmol, 100 %).
[M+H]+ = 374,0 ’H NMR (CD3OD): δ 1,53-1,57 (2H, m), 1,72-1,75 (2H, m), 1,92-1,94 (2H, m), 2,21-2,31 (1H, m), 3,43-4,01 (8H, m), 4,16-4,18 (1H, m), 5,19-5,39 (1H, m), 7,96-7,97 (2H, m), 8,168,21 (2H, m), 9,41 (1H, s) ppm.
Příklad 7 (2S)- l-[N“-( 1Acetoxyethoxykarbonyl)-N“-(pyrazinyl)-2-karbonyl)-l-omitinyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karbonitril
Roztok trifluoracetátu (2S)-1 -[N“-(pyrazinyl)-2-karbonyl)-l-ornitinyl]-4,4-difluorpyrrolidin2-karbonitrilu (40 mg, 0,086 mmol), a-acetoxyethyl-p-nitrofenylkarbonátu (28 mg, 0,11 mmol; připraven podle Alexander a kol., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a triethylaminu (20 mg, 0,2 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do ethylacetátu (70 ml). Roztok se promyje s nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent 98 % chloroform, 2 % methanol) a získá se bílá pevná látka, identifikovaná jako (2S)-1-[N“-(1 '-acetoxyethoxykarbonyl)-N“-(pyrazinyl)-2-karbonyl)-lornitinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (26 mg, 0,53 mmol, 62 %).
· • ···
····
9 9
9 [M+H]+ = 483,1
NMR (CDC13): δ 1,41-1,46 (3H, m), 1,72-1,83 (4H, m), 2,01-2,05 (3H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 3,49-3,58 (2H, m), 4,03-4,11 (2H, m), 4,41-4,43 (IH, m), 4,94-4,98 (IH, m), 5,56 (IH, d, J = 8,6 Hz), 6,73-6,76 (IH, m), 7,90-7,93 (IH, m), 8,51-8,52 (IH, m), 8,75 (IH, d, J=2,4Hz),
9,37 (IH, d, J=l,4Hz) ppm.
Příklad 8 l-[N“-(Aceoxymethoxykarbonyl)-N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitinyl]-3,3-difluorpyrrolidin
l-[Na-(tercButyl°xy^arbonyO_N<ů-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-ornitinyl]-3,3-difluorpyrrolidin (88 mg, 0,18 mmol) se rozpustí ve směsi 4M HCl/dioxan (20 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (25 ml), přidá se acetoxymethyl p-nitrofenylkarbonát (60 mg, 0,24 mmol; připraven podle Alexander a kol., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a triethylamin (60 mg, 0,6 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se přenese do ethylacetátu (70 ml). Roztok se promyje s nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluent 80 % ethylacetát, 20 % petrolether 60-80) a získá se bílá pevná látka, identifikovaná jako l-[Na-(aceoxymethoxykarbonyl)-N“-(5,6-dichlornikotinoyl)-l-omitinyl]-3,3-difluorpyrrolidin (64 mg, 0,126 mmol, 71 %) [M+H]+ = 512,8 • · ·· ···· • · • ·*· ·· · • · · · · · « • · · · · ···· ··· • ···· ··· ··· ··· ·· <···· ·· · 'Η NMR (CDC13): δ 1,66-1,78 (4Η, m), 2,01 (3Η, s), 2,36-2,67 (2H, m), 3,49-3,53 (2H, m), 3,63-3,87 (4H, m), 4,25-4,70 (IH, m), 5,62-5,65 (IH, m), 5,72-5,76 (IH, m), 5,97-6,01 (IH, m), 6,85-7,09 (IH, m), 8,26 (IH, d, J=2Hz), 8,61 (IH, d, J=2,2Hz) ppm
Následující sloučeniny se připraví za použití analogických metod
Příklady 9-22
H2N
O
Př. č. R
9 Izopropyl
10 n-Butyl
11 sek-Butyl
12 terc-Butyl
13 Cyclohexyl
14 Benzyl
15 Tu
16 CH3S(CH2)2
17 hoch2
18 <?H3 HOX
19 H
20 ho2cch2
• fc fcfcfc fcfc fc fc fc · • · · · · • · fcfcfc • fc fcfcfcfc fcfc · fcfc fcfcfc· • · • fcfcfc fcfc • · • fcfcfc
Př. č. R
21 0 Fys H
22 ° η:7ήζ'·</
Příklady 30-36
Př. č. S3 S4 Ss
31 CN H H
32 NOZ H H
33 Cl H Cl
34 H Cl ' H
35 Cl H H
36 ch3 H Ή
Příklady 37-61
O
Př. Č. n S2 A4 Ss . S®
37 3 H CH H Cl
38 3 H CH H CH3
39 3 H CH H cf3
40 3 Cl CH H Cl
41 3 Cl CH H CH3
• to 9999
99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • *·· · 9 9 9 9 9 9 • ··♦♦ · Φ to to···· • to to · · 999
9999 999 99 9999 99 9
Př. č. n S2 Á S5 S6
42 3 ch3 CH H cf3
43 3 H N -CH=CH-CH=CH-
44 3 H N H ch3
45 3 H CH -CH=CH-CH=CH-
46 3- H CH Br H
47 3 H CH H SH
48 3 H CH H CN
49 3 OH N -CH=CH-CH=CH-
50 3 Cl CH H H
51 4 CO2H CH H H
52 4 H CH Cl OH
53 4 H C(CI) -C(CH3)=N-N(CH3)-
54 4 H CH Cl Cl
55 4 H CH -CH=CH-CH=CH-
56 4 H CH Br H
57 4 H CH ch3 H
58 4 H CH H SH
59 4 •H CH H CN
60 4 H CH H cf3
61 4 H N H ch3
Příklady 62-84
Př. č. Sa Sb SN S2 s3 S4 S5
62 H H H Cl H H H
·· · · · · ·· · · φφφ φ··· · • ··· · · · · · · · • φ φ φ φ · · · · φ · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ ·· ···· ·· ·
Př. č. S* Sb SN S2 S3 S4 S*
63 Η Η Η Η F Η Η
64 Η Η Η Η CF3 Η Η
65 Η Η Η Η Η F Η
66 Η Η Η Η Η C! Η
67 Η Η Η Η CF3 Η CF3
68 Η Η . Η Η Br Η Η
69 Η Η Η Η I Η Η
70 Η Η Η Η νο2 Η Η
71 Η Η Η Η Η Ο ζ Η
72 Η Η Η Η CI Η Η
.73 Η Η Η Η CI F Η
74 Η Η Η Η Η CH3SO2 Η
75 Η Η -CHz-CHj- Η Η Η
76 Η Η Η CH3SO2 Η Η Η
77 Η Η Η CH3SO2NHCO Η Η Η
78 Η Η Η Η H2NCO Η Η
79 Η Η Η -CH=CH-CH=CH- Η Η
80 CH3 Η Η Η Η Η Η
81 Η CH3 Η Η Η Η Η
82 Η Η Η Η CI Η CI
83 Η Η Η Η CH3CO Η Η
84 Η Η Η Η CHa Η Η
Příklady 85-100
Př. č. R
85 Izopropyl
86 n-Bulyl
87 sek-Butyl
• · · · • 9 • · • · · · · · · • · · 9 · 9 9
9 9 99 99999
9999 99 9
Př. č. R
88 ferf-Bulyl
89 Cyclohexyl
90 Benzyl
91 Tu
92 CH3S(CH2)2
93 hoch2
94 QH3 Hc/y
95 H ru ťkx
96 HO2CCH2
97 0 UTo^X''^'/ U
98 0 qtT'—λ
99 0 Ϊ \ Η,Ν N 2 H
100 0 3 H '
fc ·
Příklady 101-126
O
Př. č. FUS R
101 R Lzopropyl
102 S
103 R ' n-Butyl
104 S
105 R sek-Butyl
106 S
107 R terc-Butyl
108 S
109 R Cyklohexyl
110 S
111 R Benzyl
112 S
113 R
114 S kAA
115 R CH3S(CH2)2
116 S
117 R hoch2
118 S
119 R
120 S HO</
121 R H
122 S
123 R ho2cch2
124 S
• · · · • · • · · · · · · • · · · · · · • · « · · · · · · ·» ♦ · · · ♦ · • · · · · · · · *
Př. č. R/S R
125 R O
126 S 1 1 k ~ H^C N S Λ 3 H 7
Příklady 127-134
Př. č. RIS n R
127 R 3
128 R 4 (ΓΡολ
129 S 3
130 S 4
131 R A nh2
132 S
133 R 3 M 0 Ě7/i4 \ o ch3
134 S
»
Příklady 135-139
Příklady 140-164 ······ · · · · ·· · • · · · · · ··· • · · · · · · · · · · • » · · · · · · · · · · • ···· · · · ··· ··· ·· ···· ·* ·
Př. č. S3 s4 S5
135 CN H H
136 no2 H H
137 Cl H Cl
138 H Cl H
139 Cl H H
Př. č. RIS n ·-. S2 A4 S5 S6
140 S 3 H CH H Cl
141 S 3 OH CH H ch3
142 S 3 H CH H OH
143 S 3 H CH H ch3
144 S 3 H CH Cl OH
145 S • 3 H C(CI) -C(CH3)=N-N(CH3)-
0 ···· ·· · · <1 · · * ···
0 0 0 » * · · · · « • · · · 0 0 «0 00000 0 ·«·· 000 •000 000 00 0000 00 · 39
Př. č. RIS n S2 A4 S3 Se
146 S 3 H CH Cl Cl
147 R 3 H CH Cl Cl
148 S 3 Cl CH H Cl
149 S 3 Cl CH H ch3
150 S 3 H N -CH=CH-CH=CH-
151 S 3 H N H ch3
152 S 3 OH N -CH=CH-CH=CH-
153 S 3 Cl CH. H H
154 S 4 CO2H CH H H
155 S 4 H CH Cl OH
156 S 4 H C(CI) -C(CH3)=N-N(CH3)-
157 S 4 H CH Cl Cl
158 S 4 H CH -CH=CH-CH=CH-
159 S 4 H CH Br H
160 S 4 H CH Cl OH
161 S 4 OH CH -CH=CH-CH=CH-
162 S 4 H CH ch3 H
163 S 4 H CH H SH
164 R 4 H N -CH=CH-CH=CH-
Příklady 165-166
O
Př. č. RIS
- 165 R
166 S
Příklad 167
Určení aktivity
Sloučeniny byly testovány jako inhibitory DP-IV podle postupů popsaných ve WO 95/15 309. Všechny sloučeniny popsané ve shora uvedených příkladech byly kompetitivními inhibitory DP-IV s hodnotami Ki menšími než 300 nM, kromě sloučenin příkladů 7 a 8. Tyto dvě sloučeniny jsou proléčivy a nevykazují významnou inhibici DP-IV při koncentracích do 5 μΜ.
Příklad 168
Určení aktivity in vivo
Antidiabetický účinek vybraných sloučenin byl demonstrován u obézních krys Zucker za použití standardního testu perorální glukózové tolerance. Kontrolním krysám byl žaludeční sondou podán glukózový roztok a byla určena plazmatická hladina glukózy. Tyto krysy vykazovaly významnou hyperglykemii. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly rozpuštěny v glukózovém roztoku různé koncentrace tak, že krysám mohla být podána různá dávka sloučeniny současně s glukózovou stimulací. Hypoglykemícká výchylka byla snížena v závislosti na dávce u zvířat, která dostala mezi 0,1 a 100 mg/kg inhibitoru DP-IV.
Příklad 169
Farmaceutický prostředek
Tablety obsahující 100 mg sloučeniny příkladu 1 jako aktivní složky jsou připraveny následujícím způsobem:
• · · ·
9 · · · · 9·· • ••9 9 9 9 9 999 » · 9 9 9 99 9999
9999 999
999 999 99 9999 99 ·
Sloučenina podle příkladu 1 200,0 g
Kukuřičný škrob 71,0 g
Hydroxypropylcelulóza 18,0 g
Karboxymethylcelulóza vápenatá 13,0 g
Stearát hořečnatý 3,0 g
Laktóza 195,0 g
Celkem 500,0 g
Látky se smíchají a poté se lisují do 2000 tablet o 250 mg, přičemž každá obsahuje 100 mg sloučeniny podle příkladu 1.
Výše popsané ukazuje, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory DP-IV nebo jejich proléčiva a lze předpokládat, že budou užitečné jako terapeutická činidla pro léčbu zhoršené tolerance ke glukóze, diabetů typu II a dalších nemocí, kde inhibice tohoto enzymu vede ke zlepšení vlastní patologie nebo symptomů.
Vynález je dále definován následujícími nároky.

Claims (33)

  1. φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφ ·
    Ε Sloučenina obecného vzorce 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
    A jeř nebo H;
    jedna ze skupin R1A a R1B se vybere z H a CN a druhá je H;
    R2 se vybere z H, Ci-Cg alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného benzylu a R5;
    R3 se vybere z H, Ci-Cg alkylu, adamantylu, adamantylmethylu, adamantylethylu a HetNH(CH2)a; nebo
    R2 a R4 spolu tvoří řetězec tří nebo čtyř methylenových skupin, takže tvoří, společně s atomy, ke kterým jsou vázány, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, který může být dále kondenzován s benzoidním kruhem;
    R4 se vybere z H, R6OCO, H2NCH(R7)CO, H2NCH(R8)CONHCH(R9)CO a skupiny obecného vzorce 2;
    R5 se vybere z CH2R13, CH2CH2R13 a C^XR^-X^R16;
    • · fc · • fcfc • · · · ·
    R6 se vybere z Ci-C6 alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného benzylu a R17CO2C(R18)(R19);
    R7, R8 a R9 jsou každý nezávisle vybrány z postranního řetězce bílkovinných aminokyselin;
    R10 se vybere z Ci-C8 alkylu, fenylu a O-(Ci-C8 alkylu);
    R11 se vybere z H a Ci - C8 alkylu;
    R12 se vybere z H, Ci-C8 alkylu a fenylu;
    R13 se vybere z CO-N(R20)(R21), N(22)-C(=X2)R23 a N(R27)(R24);
    R14 a R15 jsou nezávisle vybrány z H a methylu nebo společně jsou -(CH2)Z-;
    R16 se vybere z Ci-C8 alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného benzylu a -(CH2)b-R13;
    R17 se vybere z H a Ci-C8 alkylu;
    R18aR19 se nezávisle vyberou z H a Ci-C8 alkylu nebo společně jsou -(CH2)y-;
    R20 a R21 se nezávisle vyberou z H, Ci-C8 alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného fenylalkylu, Het a -(CH2)cHet nebo R20 a R21 spolu tvoří řetězec čtyř nebo pěti methylenových skupin, takže tvoří, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, který může být dále kondenzován s benzoidním kruhem;
    R22 se vybere z H a methylu;
    R23 se vybere z R25, O-R25 a N(R26)(R27);
    R24 se vybere z případně substituovaného fenylu, Het a -CH2-Het;
    • fc fc fc
    R25 se vybere z Ci-C8 alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného fenylalkylu, Het a -(CH2)c-Het;
    R26 a R27 se nezávisle vyberou z H, Ci-C8 alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného fenylalkylu, Het a -(CH2)cHet nebo R26 a R27 spolu tvoří řetězec čtyř nebo pěti methylenových skupin, takže tvoří, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, který může být dále kondenzován s benzoidním kruhem;
    Het je aromatická heterocyklická skupina obsahující dusík, vybraná z pyridylu, pyridazinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, imidazolylu, pyrazolylu, thiazolylu, izothiazolylu, oxazolylu, izoxazolylu a jejich benzokondenzovaným analogům, jako je například chinolyl, izochinolyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl a podobně, přičemž všechny mohou být případně substituovány na jednom nebo více atomech uhlíku, a kde substituenty se vyberou z nižšího alkylu, hydroxyskupiny, nižší alkyloxyskupiny, aminoskupiny, nižší alkylaminoskupiny, di(nižší alkyljaminoskupiny, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylu, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny.
    X1 se vybere z -0-, -S- a -CH2-;
    X2 se vybere z O a S;
    a je 2 nebo 3;
    b je 1, 2 nebo 3;
    c je 1 nebo 2; a y a z jsou 2, 3 nebo 4.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R1A a R1B jsou obě H.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kdeR1AjeCNa R1BjeH.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R1A je H a R1B je CN.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde A je F.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde A je H.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R4 je H.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R3 je H.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R2 je H a R3 se vybere z adamantylu, adamantylmethylu, adamantylethylu a Het-NH(CH2)a.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R3 je HetNH(CH2)a.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde a je 2 a Het je 5-substituovaný 2-pyridyl.
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R3 je H a R2 se vybere z Ci-C8 alkylu, případně substituovaného fenylu, případně substituovaného benzylu a R5.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R2 je Ci-Cg alkyl.
    Λ ff
  14. 14. Sloučenina podle nároku 12 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R je R .
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R5 se vybere z CH2CH2R13 a C^XR^-X^R16.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R5 je CH2CH2R13 a R13 je CO-N(R20)(R21).
    ‘
  17. 17. Sloučenina podle nároku 15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R5 je ’ C(R14)(R15)-X1-R16, R14 a R15 se nezávisle vyberou z H a methylu a R16 je -(CH2)b-R13.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R14 a R15 jsou obě Η, X1 je CH2 a b je 1 nebo 2.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R13 se vybere z N(R22)-C(=X2)R23 a N(R22)(R24).
  20. 20. Sloučenina podle nároku 19 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R13 je N(R22)C(=X2)R23, R22 je H a Xz je O.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R23 je Het.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je jiná skupina než H a absolutní stereochemie je ukázána v obecném vzorci 3.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 1, kde R1Aje CN, R18 je H a absolutní stereochemie je ukázána v obecném vzorci 4.
    • 9 99 99
    99 9999
  24. 24. Sloučenina podle nároku 1, kde R1A je H, R1B je CN a absolutní stereochemie je ukázána v obecném vzorci 5.
  25. 25. Farmaceutický prostředek pro terapeutické použití u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  26. 26. Prostředek podle nároku 25 pro léčbu diabetů typu 2 nebo zhoršené tolerance ke glukóze.
  27. 27. Prostředek podle nároku 25 pro léčbu deficitu hormonu vzrůstu nebo polycystického syndromu vaječníku.
  28. 28. Prostředek podle nároku 25 pro léčbu autoimunních a zánětlivých nemocí.
  29. 29. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu diabetů typu 2, zhoršené tolerance ke glukóze, deficitu růstového hormonu, polycystického syndromu vaječníku a autoimunních a zánětlivých nemocí.
  30. 30. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro léčbu diabetů typu 2, zhoršené tolerance ke glukóze, deficitu růstového hormonu, polycystického syndromu vaječníku a autoimunních a zánětlivých nemocí.
    •φ to··· /12 · ···· · · ·
    HO · 9 9 9 · 9 • •toto to·· ·· toto·· *
  31. 31. Způsob léčby diabetů typu 2, zhoršené tolerance ke glukóze, deficitu růstového hormonu, polycystického syndromu vaječníku a autoimunních a zánětlivých nemocí, vyznačující se tím, že se podá osobě, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  32. 32. Alespoň jeden optický izomer sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21.
  33. 33. Tautomer sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24.
CZ20033413A 2001-06-25 2002-06-24 @@Fluorpyrrolidiny jako antidiabetická činidla CZ20033413A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0115517.5A GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-06-25 Novel antidiabetic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033413A3 true CZ20033413A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=9917321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033413A CZ20033413A3 (cs) 2001-06-25 2002-06-24 @@Fluorpyrrolidiny jako antidiabetická činidla

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20040235752A1 (cs)
EP (1) EP1399154A1 (cs)
JP (1) JP2004534815A (cs)
KR (1) KR20040010748A (cs)
CN (1) CN1520293A (cs)
AR (1) AR036111A1 (cs)
AU (1) AU2002302857B2 (cs)
CA (1) CA2449441A1 (cs)
CZ (1) CZ20033413A3 (cs)
GB (1) GB0115517D0 (cs)
HU (1) HUP0400365A2 (cs)
IL (1) IL159152A0 (cs)
MX (1) MXPA03011981A (cs)
NO (1) NO20035775L (cs)
NZ (1) NZ529925A (cs)
PL (1) PL364902A1 (cs)
RU (1) RU2003136148A (cs)
UY (1) UY27357A1 (cs)
WO (1) WO2003000250A1 (cs)
ZA (1) ZA200309624B (cs)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
DK1404324T4 (da) 2001-06-11 2011-07-11 Xenoport Inc Prolægemidler af GABA analoger, sammensætninger og anvendelser deraf
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
IL158923A0 (en) 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003002553A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1399420B1 (en) 2001-06-27 2007-12-05 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
EA006860B1 (ru) * 2002-01-29 2006-04-28 Уайт Композиции и способы модулирования гемиканалов коннексина
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR0316327A (pt) 2002-11-18 2005-09-27 Pfizer Prod Inc Amidas cìclicas fluorinadas inibidoras de dipeptidilpeptidase iv
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004087053A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1620091B1 (en) 2003-05-05 2010-03-31 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2004099134A2 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
KR20100038477A (ko) 2003-05-05 2010-04-14 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
ATE464889T1 (de) 2003-05-05 2010-05-15 Probiodrug Ag Medizinische verwendung von hemmern von glutaminyl und glutamatcyclasen
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
CN1798556A (zh) * 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2005016911A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
WO2005019168A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1669350B1 (en) 2003-09-22 2012-02-29 Msd K.K. Piperidine derivatives
NZ546322A (en) 2003-10-15 2008-11-28 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7238683B2 (en) * 2003-11-04 2007-07-03 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP2839832A3 (en) 2003-11-17 2015-06-24 Novartis AG Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
JP2007530690A (ja) 2004-03-29 2007-11-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのジアリールトリアゾール
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
UA83133C2 (ru) * 2004-05-12 2008-06-10 Пфайзер Продактс Інк. Производные пролина и их применение в качестве ингибиторов дипептидилпетидазы-iv, фармацевтическая композиция на их основе
AU2005247684B2 (en) 2004-05-12 2008-10-23 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
CN1960990A (zh) * 2004-05-18 2007-05-09 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物
WO2006012395A2 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
AU2005271527B2 (en) 2004-08-06 2009-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20060046978A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Morphochem Ag Novel compounds that inhibit dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and neprilysin (NEP) and/or angiotensin converting enzyme (ACE)
RU2440112C2 (ru) 2004-11-04 2012-01-20 Ксенопорт, Инк. Пероральная дозированная форма габапентина замедленного высвобождения
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
US8003790B2 (en) 2005-02-18 2011-08-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof
WO2006116157A2 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JP5154927B2 (ja) 2005-05-30 2013-02-27 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
ES2376351T5 (es) 2005-09-14 2014-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa para el tratamiento de la diabetes
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1943216B1 (en) * 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
AU2006312557B2 (en) 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
BRPI0709984A2 (pt) 2006-04-12 2011-08-02 Probiodrug Ag inibidores de enzima
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
DK2091948T3 (da) 2006-11-30 2012-07-23 Probiodrug Ag Nye inhibitorer af glutaminylcyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
CA2682736C (en) 2007-04-03 2013-07-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combined use of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor and sweetener
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
AU2008248186B2 (en) 2007-05-07 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
CA2717384A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
CN102272103B (zh) 2008-10-30 2015-10-21 默沙东公司 异烟酰胺食欲素受体拮抗剂
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2009314200B2 (en) 2008-11-17 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
CN101899048B (zh) * 2009-05-27 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
PL2475428T3 (pl) 2009-09-11 2015-12-31 Probiodrug Ag Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CN102791701B (zh) 2009-12-30 2014-02-12 深圳信立泰药业股份有限公司 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
PH12013501686A1 (en) 2011-02-25 2017-10-25 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2681236B1 (en) 2011-03-01 2018-01-03 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
DK3517539T3 (en) 2011-07-15 2023-01-16 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutiske sammensætninger til behandling af type i og type ii diabetes
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
ES2912881T3 (es) 2014-12-23 2022-05-30 Convergence Pharmaceuticals Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina
US10555929B2 (en) 2015-03-09 2020-02-11 Coherus Biosciences, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
KR20170001885U (ko) 2015-11-20 2017-05-30 대우조선해양 주식회사 돌극형 발전기의 회전자 코일 휨 방지장치
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
EP3691634A4 (en) 2017-10-05 2021-03-31 Biogen Inc. PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE ALPHA-CARBOXAMIDE DERIVATIVES
CN112105354A (zh) 2017-12-15 2020-12-18 普拉西斯生物技术有限责任公司 成纤维细胞激活蛋白抑制剂
EP3883930A1 (en) 2018-11-20 2021-09-29 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US12331018B2 (en) 2019-02-13 2025-06-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CR20230089A (es) 2020-08-18 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina
CN115368344A (zh) * 2022-08-22 2022-11-22 湖北科技学院 组氨酸类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
WO1995034538A2 (en) * 1994-06-10 1995-12-21 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine proteases and synthetic inhibitors thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004534815A (ja) 2004-11-18
CA2449441A1 (en) 2003-01-03
NO20035775L (no) 2004-02-23
RU2003136148A (ru) 2005-05-20
WO2003000250A1 (en) 2003-01-03
EP1399154A1 (en) 2004-03-24
KR20040010748A (ko) 2004-01-31
UY27357A1 (es) 2002-09-30
GB0115517D0 (en) 2001-08-15
US20040235752A1 (en) 2004-11-25
AU2002302857B2 (en) 2007-01-25
HUP0400365A2 (hu) 2004-08-30
IL159152A0 (en) 2004-06-01
ZA200309624B (en) 2004-06-11
CN1520293A (zh) 2004-08-11
MXPA03011981A (es) 2004-06-03
PL364902A1 (en) 2004-12-27
NZ529925A (en) 2005-04-29
AR036111A1 (es) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033413A3 (cs) @@Fluorpyrrolidiny jako antidiabetická činidla
RU2280035C2 (ru) Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
AU2002302857A1 (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
HUP0300542A2 (hu) Dipeptidil-peptidáz IV inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
ES2266422T3 (es) Derivados de alfa-aminoacidos, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa iv (dpp iv).
US6232468B1 (en) Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity
KR101634656B1 (ko) 피롤리딘 유도체
SK12272001A3 (sk) Heterocyklické aromatické zlúčeniny používané ako stimulátory sekrécie rastového hormónu
CZ20021520A3 (cs) Deriváty 1-(2´-aminoacyl)-2-kyanopyrrolidinu, farmaceutický přípravek, způsob léčby poruchy glukózové tolerance nebo cukrovky typu 2 a pouľití derivátů
CZ283508B6 (cs) Deriváty N-acyl-alfa-aminokyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CS237311B2 (en) Processing of carboxyalkyldipeptide
SK899A3 (en) Thrombin inhibitors
HU222353B1 (hu) Az N-terminálison szulfonil- vagy szulfamoil-csoportokat tartalmazó dipeptid-(p-amido-benzil)-amidok és alkalmazásuk
Radau et al. New Cyanopeptide‐Derived Low Molecular Weight Inhibitors of trypsin‐like Serine Proteases
NZ236233A (en) 2-amide derivatives of 2-azabicyclo (2.2.2) octane- and (2.2.1) heptane-3-carboxylic acid derivatives with substituted amino acids
KR100531189B1 (ko) 아실기를 포함하는 피라졸리딘 유도체와 이의 약학적으로허용가능한 염 및 이의 제조 방법