SK12682003A3 - Prípravky obsahujúce imidazotriazinón na nazálnu aplikáciu - Google Patents
Prípravky obsahujúce imidazotriazinón na nazálnu aplikáciu Download PDFInfo
- Publication number
- SK12682003A3 SK12682003A3 SK1268-2003A SK12682003A SK12682003A3 SK 12682003 A3 SK12682003 A3 SK 12682003A3 SK 12682003 A SK12682003 A SK 12682003A SK 12682003 A3 SK12682003 A3 SK 12682003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrochloride
- carbon atoms
- alkyl
- optionally
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 74
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 46
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 10
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 10
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 claims description 10
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002226 polidocanol Drugs 0.000 claims description 5
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001290 butanilicaine Drugs 0.000 claims description 4
- VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N butanilicaine Chemical compound CCCCNCC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- CVHGCWVMTZWGAY-UHFFFAOYSA-N fomocaine Chemical compound C=1C=C(COC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CCCN1CCOCC1 CVHGCWVMTZWGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950003051 fomocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 4
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 claims description 4
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960005038 quinisocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZXSGQNYQJIUMQN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpiperidin-1-ium-1-yl)propyl benzoate;chloride Chemical compound Cl.CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 ZXSGQNYQJIUMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMWQQUMMGGIGJQ-UHFFFAOYSA-N Etidocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+](CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LMWQQUMMGGIGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960001050 bupivacaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 claims description 2
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960000385 dyclonine Drugs 0.000 claims description 2
- BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N dyclonine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNZADIMHVBBPOA-UHFFFAOYSA-N dyclonine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)CC[NH+]1CCCCC1 KNZADIMHVBBPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003462 dyclonine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001804 etidocaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 claims description 2
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- CGNCROPFTZJYCW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[2-(diethylamino)acetyl]amino]-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(=O)OC)=C1 CGNCROPFTZJYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 claims description 2
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005094 prilocaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- BJPJNTKRKALCPP-UHFFFAOYSA-N prilocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH2+]C(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C BJPJNTKRKALCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 claims description 2
- JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-ethenylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C=C)C1 JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002494 tetracaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AFFQPCNKJKMLTE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxyethyl-[2-[methyl-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)amino]-2-oxoethyl]amino]-n-methyl-n-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 AFFQPCNKJKMLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000986 oxetacaine Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N propipocaine Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 STHAHFPLLHRRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950011219 propipocaine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 22
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 10
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 10
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 6
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;trihydrate;hydrochloride Chemical group O.O.O.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEWNUXJEVSROFW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 WEWNUXJEVSROFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Natural products CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002691 topical anesthesia Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004573 vardenafil hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC(C)=O WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLARELGEGUUVPI-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-1-yl-1-(4-propoxyphenyl)propan-1-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 SLARELGEGUUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCBXBCPLUFJID-UHFFFAOYSA-N Pramoxine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 SYCBXBCPLUFJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- FNUZASGZEHGWQM-RJRMRWARSA-M flutropium bromide Chemical compound C[N@+](CCF)([C@H](CC1)C2)[C@@H]1C[C@H]2OC(C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)O)=O.[Br-] FNUZASGZEHGWQM-RJRMRWARSA-M 0.000 description 1
- 229950008319 flutropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960002660 mepivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RETIMRUQNCDCQB-UHFFFAOYSA-N mepivacaine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RETIMRUQNCDCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093932 potassium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000004003 serotonin 1D agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka prípravkov na nazálnu aplikáciu, obsahujúcich imidazotriazinón, ktoré okrem imidazotriazinónu obsahujú nepatrné množstvá lokálneho anestetika.
Doterajší stav techniky
Inhibítory cyklickej guanozín-3',5'-monofosfát-fosfodiesterázy, skrátene cGMP-PDE-inhibítory, majú známe spektrum účinku (pozri napríklad EP-A0 463 756, WO 99/24433). Imidazotriazinóny, zahrnuté v predmetnom vynáleze, sú opísané v WO 99/24433 ako takéto cGMP-PDE-inhibítory. Okrem iného boli pred niekoľkými rokmi objasnené biochemické základy procesu penilnej erekcie a na tomto základe sa opísalo, že cGMP-PDE-inhibítory, najmä PDE5-inhibítory, sú vhodné na ošetrenie mužskej erektilnej dysfunkcie (pozri Rajfer a kol., New England J. Med. 326 (1992), 90; Murray, Drug News Perspectives 6 (1993), 150). Vo WO 94/28902 bolo preto opísané použitie určitých cGMP-PDE-inhibítorov na ošetrenie mužskej erektilnej dysfunkcie, z ktorých jeden (sildenafil-citrát, Viagra) je zatiaľ prístupný ako orálne aplikovateľný medikament pre túto indikáciu. Nevýhoda orálnej indikácie však spočíva v oneskorenom nástupe účinku, čo najmä pri tejto indikácii vedie k obtiažiam spontánnosti, požadovanej pacientmi. Okrem toho môžu efektivitu orálne aplikovaného medikamentu ovplyvňovať First-Pass-effekt alebo FoodEffekt.
Zásadne by malo byť nazálnou aplikáciou účinnej látky dosiahnuteľné rýchlejšie prenikanie účinnej látky do krvného obehu a tým súčasne urýchlený nástup účinku. V stave techniky teda nechýbajú návrhy na aplikáciu cGMPPDE-inhibítorov nazálne, najmä na ošetrenie mužskej erektilnej dysfunkcie (pozri WO 96/32003, WO 97/03985, WO 98/53819, WO 99/24433, EP-A0 967 214 aWO 00/00199). Napríklad je v EP-A-0 967 214 opísaná nazálna
PP 1268-2003
32194/H aplikácia soli sildenafilu, ktorá je lepšie rozpustná vo vode, menovite sildenafilmesylátu a rýchlejšie dosiahnuteľný prienik účinnej látky do krvného obehu, ktorý sa dosiahne nižším množstvom potrebnej účinnej látky v porovnaní s orálnou cestou.
Avšak pri nazálnej aplikácii cGMP-PDE-inhibítorov môže dochádzať k problémom. Na základe mechanizmu účinku sú tieto substancie vazodilatátory. Vzhľadom na to, že sa PDE5 vyskytujú taktiež v tkanive nosnej dutiny, vedie nazálna aplikácia PDE5-inhibítorov k lokálnemu rozšíreniu ciev nosnej sliznice. Dôsledok toho dochádza k stavu v nose, pre pacientov nepríjemne citlivom, ako je svrbenie alebo brnenie, k slzeniu očí, k zvýšenému odporu dýchania nosom a/alebo k upchatiu nosa, avšak k žiadnej toxikologický zistiteľnej lokálnej iritácii. Aj keď bolo v EP-A-0 967 214 opísané, že tieto efekty nevedú k ovplyvneniu rýchlej absorpcie sildenafil-mesylátu, ostávajú priamo pri sexuálnej aktivite ako rušivo citlivé nepríjemné stavy v nose, zvýšenie odporu dýchania nosom, prípadne upchatie nosu, ako nie nepodstatná nevýhoda.
V spise EP-A-0 992 240, ktorému zodpovedá WO 98/53819, je na vylúčenie nedostatočnej absorpcie cGMP-PDE-inhibítora, vyvolávanej na základe vyššie uvádzaných nevýhod, navrhovaná prísada vazokonstrikčných účinných látok, ako je epinefrín, naftazolín-nitrát, tramazolín-hydrochlorid alebo tetrazolín, antialergických látok, ako je nátrium-cromoglikát alebo ketotifénfumarát, supresorov nosnej. mukozálnej sekrécie, ako je flutropium-bromid alebo steroidov, ako je napríklad prednizolón, bez toho, aby bolo exemplárne ukázané, že je tým výskyt vyššie opísaných nepríjemných pocitov pacientov dostatočne potlačený.
Nazálna aplikácia lokálnych anestetík je doteraz známa pri povrchovej anestézii pred chirurgickými zákrokmi v nosnej oblasti. Ďalej bolo v US 4 602 099 opísané použitie lokálnych anestetík ako pomocných látok v antirinovírusových medikamentoch, aby sa dodatočne ošetrili symptómy antirinovírusových infekcií. Ako príklad lokálneho anestetika sa v tomto patentovom spise uvádza iba benzylaikohol. Je potrebné vziať do úvahy, že benzylaikohol je taktiež známy ako konzervačné činidlo, prípadne ako látka
PP 1268-2003
32194/H zvyšujúca rozpúšťanie a v tejto funkcii je opisovaný v EP-A-0 967 214 a WO
00/00199 ako jedna z mnohých dodatočne použiteľných pomocných látok pre tu uvádzané prípravky. Pritom je potrebné v rámci predloženého vynálezu zdôrazniť, že benzylalkohol nie je schopný zmierniť alebo potlačiť vyššie uvedené nevýhody, vyskytujúce sa pri nazálnej aplikácii cGMP-PDE-inhibítorov.
Vo WO 99/15177 sú opisované kvapalné kryštalické nikotínové prípravky, ku ktorým sa na potlačenie nevýhodných efektov nikotínu, ktoré sú spôsobované jeho dráždivým účinkom, pridáva lokálne anestetikum. Lokálne anestetikum pôsobí pri tom blokovaním periférnych receptorov bolesti. Je potrebné vziať do úvahy skutočnosť, že cGMP-PDE-inhibítory pri nazálnej aplikácii takýto dráždivý účinok nevyvolávajú, alebo ho vyvolávajú iba v nepatrnej miere.
V GB-A-2 315 673 bola navrhnutá intranazálna aplikácia lokálneho anestetika, ako je lidokaín, dodatočne k 5-HT1D-agonistovi na ošetrenie migrén. Okrem efektu prerušenia vedenia bolesti, známeho pre lokálne anestetiká, spočíva tento návrh na vazodilatačnom účinku lokálneho anestetika, ktorý vedie k urýchleniu absorpcie 5-HT1D-agonistov a tým k rýchlejšiemu nástupu účinku.
Bolo by teda možné predpokladať, že vyššie opísané nevýhody, spočívajúce na vazodilatačných vlastnostiach cGMP-PDE-inhibítorov, by boli prítomnosťou lokálneho anestetika na základe jeho vazodilatačného účinku ešte zosilnené.
Úlohou predloženého vynálezu je nájdenie prípravkov, obsahujúcich imidazotriazinón, na nazálnu aplikáciu, ktorých použitie by nebolo spojené s nevýhodami, ako je nepríjemne citlivý stav nosa, slzenie očí, zvýšenie odporu nosa pri dýchaní alebo upchatie nosa.
Podstata vynálezu
Vyššie uvedená úloha bola vyriešená pomocou prípravku, obsahujúceho aspoň jeden imidazotriazinón a aspoň jedno lokálne anestetikum, pričom sa
PP 1268-2003
32194/H u lokálneho anestetika nejedná o benzylalkohol.
Prekvapivo sa zistilo, že na prekonanie vyššie opísaných nevýhod prípravkov, obsahujúcich imidazotriazinón, sa musí pridať iba nepatrné množstvo lokálneho anestetika. Potrebné dávky lokálneho anestetika sú všeobecne podstatne nižšie ako dávky, ktoré sú potrebné na povrchovú anestéziu. Pocit lokálneho znecitlivenia, ktorý nastáva po blokáde nervov vedúcich podráždenie, napríklad použitím lokálneho anestetika, môže byť preto pri použití prípravkov podľa predloženého vynálezu vylúčený. Okrem toho nevedie prídavok lokálneho anestetika k nazálnym prípravkom cGMP-PDEinhibítorov podľa predloženého vynálezu k tvorbe nadmerných špičiek hladiny plazmy, ako je možné predpokladať na základe vazodilatačných vlastností lokálneho anestetika a s tým očakávateľnú urýchlenú a zvýšenú absorpciu cGMP-PDE-inhibítora v nose. Pri použití prípravkov podľa predloženého vynálezu teda nedochádza k nevýhodám so zreteľom na dobu účinku alebo na zvýšené vedľajšie účinky.
Podľa predloženého vynálezu je v prípravkoch obsiahnutý cGMP-PDEinhibítor zlúčenina všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R2 znamená priamu alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne až dvakrát substituovaný rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou alebo
PP 1268-2003
32194/H metoxyskupinou, alebo
R3 a R4 znamenajú spoločne s dusíkovým atómom piperidinylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh alebo zvyšok vzorca
pričom
R7 znamená vodíkový atóm, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, a pod R3 a R4 uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény sú prípadne jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne, prípadne taktiež geminálne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo sú pod R3 a R4 uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou alebo karboxylovou skupinou, a/alebo sú pod R3 a R4 uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény prípadne substituované N-pripojenou piperidinylovou alebo pyrolidinylovou skupinou a
R5 a R6 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo
PP 1268-2003
32194/H rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ako aj ich soli, izoméry a/alebo hydráty.
Podľa predloženého vynálezu sú výhodné najmä prípravky, ktoré ako cGMP-PDE-nhibítor obsahujú 2-{2-etoxy-5-[(4-etylpiperazín-1 -yl)suIfonyl]fenyI}5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazín-4(3H)-ón (vardenafil) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, izoméry a/alebo hydráty, ako je zodpovedajúci hydrochlorid, hydrochlorid-trihydrát, citrát alebo mesylát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa môžu vyrobiť napríklad tak, ako je opísané vo WO 99/24433.
V rámci predloženého vynálezu majú substituenty, ak nie je uvedené inak, všeobecne nasledujúce významy:
Alkylová skupina znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť metylovú etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, pentylovú, izopentylovú, hexylovú a izohexylovú skupinu.
Acylová skupina znamená všeobecne priamu alebo rozvetvenú nízku alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je viazaná cez karbonylovú skupinu. Napríklad je možné uviesť acetylovú, etylkarbonylovú, propylkarbonylovú, izopropylkarbonylovú, butylkarbonylovú a izobutylkarbonylovú skupinu.
Alkoxyskupina znamená všeobecne cez kyslíkový atóm viazaný priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, pentoxy-, izopentoxy-, hexoxy- a izohexoxyskupinu. Výrazy alkoxy” a alkyloxy” sa používajú ako synonymá.
Alkylkarbonylová skupina sa napríklad môže znázorniť vzorcom:
-C-OAlkyl
II
O
PP 1268-2003
32194/H ”Alkyľ pri tom znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Ako príklady je pri tom možné uviesť nasledujúce alkoxykarbonylové zvyšky: metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová, butoxykarbonylová alebo izobutoxykarbonylová skupina.
Cykloalkylová skupina znamená všeobecne cyklický uhľovodíkový zvyšok s 3 až 8 uhlíkovými atómami. Ako výhodné je možné uviesť cyklopropylovú, cyklopentylovú a cyklohexylovú skupinu, ako príklady je možné uviesť cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú a cyklooktylovú skupinu.
Heterocyklus znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne nasýtený, nenasýtený alebo aromatický, trojčlenný až šesťčlenný, napríklad päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík a ktorý v prípade dusíkového atómu môže byť taktiež cez tento dusíkový atóm viazaný. Napríklad je možné uviesť oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, pyrazolylovú, pyridylôvú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, pyrazinylovú, tienylovú, furylovú, pyrolylovú, pyrolidinylovú, piperazinylová, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, 1,2,3-triazolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, morfolinylovú alebo piperidylovú skupinu. Výhodná je tiazoiylová, furylová, oxazolylová, pyrazolylová, triazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydrofuranylová skupina. Výraz heteroaryl” (prípadne ”hetaryľ) znamená aromatický heterocyklický zvyšok.
Vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať taktiež vo forme svojich solí. Všeobecne je možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou
PP 1268-2003
32194/H naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou, ako aj s cukrovými kyselinami, ako je kyselina glukurónová alebo kyselina laktobiónová.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť taktiež kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Výhodné sú najmä napríklad sodné soli, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako aj amóniové soli, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať aj v izomérnych formách. Podľa predloženého vynálezu sa pod tým rozumejú stereoizomérne formy, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka ako diastereomérov alebo enantiomérov, tak aj ich zodpovedajúcich zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti pomocou známych spôsobov, napríklad štiepením racemátov alebo chromatografickým delením. V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu prítomné dvojité väzby sa môžu vyskytovať v cis- alebo trans-konfigurácii (Z- alebo E-forma).
Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I vyskytovať taktiež ako hydráty, pričom v predloženom vynáleze sú zahrnuté ako hydráty voľných zlúčenín, tak aj hydráty ich solí. Príkladom hydrátu soli je trihydrát vardenafilhydrochloridu.
V porovnaní s množstvom cGMP-PDE-inhibítora, potrebným na orálnu aplikáciu sú u nazálne aplikovaných prípravkov podľa predloženého vynálezu potrebné iba množstvá 0,001 mg/kg až 0,5 mg/kg cGMP-PDE-inhibítora.
Lokálne anestetiká, použiteľné podľa predloženého vynálezu, sú známe a sú uvedené napríklad v Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, str.
PP 1268-2003
32194/H
1048-1056. Lokálne anestetiká sú zlúčeniny, ktoré reverzibilne inhibujú vzrušivosť senzorických nervov alebo neuronálnu vodivosť pre bolesť alebo iné senzorické stimuly v obmedzenej oblasti tela bez spôsobenia trvalých poškodení (pozri J. L. McGuire (Hrsg.), Pharmaceuticals, diel 2, Wiley-VCH, Weinheim 2000, str. 539 a ďalšie, Helwig/Otto, Arzneimittel, diel II, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, str. 37-1 a ďalšie). Ako lokálne anestetiká sa v zmysle predloženého vynálezu rozumejú napríklad látky, ktoré sú v Index Nominum 2000, International Drug Directory, Scientific Publishers Stuttgart 2000 označené terapeutickou kategóriou ”local anesthetic”. Na obsah tejto referencie sa tu vyslovene berie zreteľ.
Podľa predloženého vynálezu sú výhodné lokálne anestetiká zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II) v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo CH2O-fenylovú skupinu;
R2 znamená O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže mať prípadne zvyšok zo skupiny zahrňujúcej alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm a cez tento je viazaný, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, a prípadne nesie jeden až tri alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu (CH2)i-6-Het, pričom Het znamená nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm
PP 1268-2003
32194/H a cez tento je viazaný, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík, síru a prípadne nesie jeden až tri alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
R3 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
alebo zlúčeniny všeobecného vzorca III
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu;
R2 znamená skupinu alkyl-N(alkyl)2 s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, pričom mostíkový alkylový reťazec môže niesť jeden alebo viac alkylových zvyškov s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo znamená nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, a prípadne nesie jeden až tri ďalšie alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm halogénu alebo COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a n znamená číslo 1 alebo 2;
alebo zlúčenina zo skupiny zahrňujúcej
PP 1268-2003
32194/H
s COOCH
NH-n-C3H7
H
N{CH3)s
OH ako aj polidocanol a benoxinat, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo hydráty.
Podľa predloženého vynálezu sú výhodné najmä lokálne anestetiká všeobecného vzorca II, v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, n-butylaminoskupinu, O-npropylskupinu, O-n-butylskupinu alebo CH2-O-fenylovú skupinu;
R2 znamená etoxyskupinu, n-butoxyskupinu, skupinu O-(CH2)2N(C2H5)2,
O(CH2)2N(CH3)2 alebo zvyšok zo skupiny zahrňujúcej
O
R3 znamená vodíkový atóm, atóm chlóru, O-n-propylovú skupinu alebo O-nbutylovú skupinu;
alebo zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu,
R2 znamená skupinu CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-n-C3H7, CH2NH-n-C4Hg alebo zvyšok zo skupiny zahrňujúcej
PP 1268-2003
32194/H
R3 znamená metylovú skupinu, atóm chlóru alebo skupinu COOCH3 a n znamená číslo 1 alebo 2;
ako aj benoxinat a ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo hydráty.
Podľa predloženého vynálezu sa môžu výhodne ako lokálne anestetiká použiť; benzocain, butamben, piperocain, piperocain-hydrochlorid, procain, procain-hydrochlorid, chlorprocain, chlorprocain-hydrochlorid, oxybuprocain, oxybuprocain-hydrochlorid, proxymetacin, proxymetacin-hydrochlorid, tetracain, tetracain-hydrochlorid, nirvanin, lidocain, lidocain-hydrochlorid, prilocain, prilocain-hydrochlorid, mepivacain, mepivacain-hydrochlorid, bupivacain, bupivacain-hydrochlorid, ropivacain, ropivacain-hydrochlorid, etidocain, etidocain-hydrochlorid, butanilicain, butanilicain-hydrochlorid, atricain, atricainhydrochlorid, cinchocain, cinchocain-hydrochlorid, oxetacain, oxetacainhydrochlorid, propipocain, propipocain-hydrochlorid, dyclonin, dycloninhydrochlorid, pramocain, pramocain-hydrochlorid, fomocain, fomocainhydrochlorid, quinisocain, quinisocain-hydrochlorid, benoxinat a polidocandol. Tieto zlúčeniny sú komerčne dostupné alebo sa môžu vyrobiť spôsobmi pre odborníkov známymi, napríklad ako je opísané v publikácii J. L. McGuire (Hrsg), Pharmaceuticals, diel 2, Wiley-VCH 2000, str. 539 a ďalšie.
Podľa predloženého vynálezu sa výhodne použije ako lokálne anestetikum benzocain, lidocain, tetracain, benoxinat, polidocanol a ich farmaceutický prijateľné soli. Výhodný je podľa predloženého vynálezu najmä lidocain-hydrochlorid, prípadne lidocain-metánsulfonát.
Je však potrebné ešte raz vziať do úvahy, že príležitostne ako lokálne anestetikum označovaný benzylalkohol nie je zahrnutý do predmetu predloženého vynálezu, pretože sa nejaví ako vhodný na prekonanie vyššie
PP 1268-2003
32194/H uvedených nevýhod a dodatočne vedie k lokálnemu podráždeniu nosnej sliznice.
Prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú lokálne anestetikum alebo lokálne anestetiká v nižšej koncentrácii ako je štandardné množstvo v komerčne zvyčajných topických prípravkoch pre povrchovú anestéziu, totiž v koncentrácii nižšej ako 4 % (m/v), výhodne nižšej ako 3 % (m/v), pričom % (m/v) znamená % hmotnosť/objem, to znamená že 3 % (m/v) znamenajú napríklad 3 g substancie v 100 ml roztoku. Podľa predloženého vynálezu je lidocain obsiahnutý v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii nižšej ako 4 % (m/v), výhodne 0,5 až 3,0 % (m/v), čo pri aplikovateľnom objeme 100 μΙ v jednej dávke zodpovedá menej ako 4 mg, výhodne 0,5 až 3 mg. Toto leží pod koncentráciou lidocainu v komerčnom produkte Xylocain® 4 %, ktorý pre povrchovú anestéziu v oblasti krčno-nosno-ušnej obsahuje 200 mg lidocainu pre 5 ml objemu (Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulendorf). Podľa predloženého vynálezu je oxybuprocain (benoxinat) v prípravkoch podľa predloženého vynálezu obsiahnutý v koncentrácii nižšej ako 1 % (m/v) (zodpovedá jednej jednorazovej dávke 0,5 mg/50 μΙ), výhodne 0,1 až 0,8 % (m/v). Na porovnanie sa pri povrchovej anestézii v rinológii odporúča jednorazová dávka až 105 mg benoxinatu na 70 kg telesnej hmotnosti (Fachinfoservice Novesine® Wander 1 %, 1998, citované v: Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA). Podľa predloženého vynálezu je tetracain v prípravkoch podľa predloženého vynálezu obsiahnutý v koncentrácii nižšej ako 0,5 mg pre jednorazovú dávku, výhodne nižšej ako 0,25 mg pre jednorazovú dávku. Na porovnanie ša na anestéziu nosnej sliznice odporúča až 20 mg tetracínu (Reynolds 1990, citované v: Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).
Intranazálne prostriedky sú zo stavu techniky známe. Analogicky sa môžu prípravky podľa predloženého vynálezu formulovať ako roztoky, suspenzie, emulzie alebo prášky tak, aby sa mohli do nosa nastriekať, nasať, nakvapkať alebo naniesť na nosnú sliznicu. Prípravky vo forme roztokov, suspenzií, napríklad nanočasticových suspenzií, alebo emulzií, sa môžu
PP 1268-2003
32194/H aplikovať ako prípravky na kvapkanie, napríklad z fľaštičky na kvapkanie do nosa alebo pipety, z balenia s pumpičkou alebo tlakového balenia (napríklad ako aerosól alebo atomizačné zariadenie), pričom tieto prostriedky sú kalibrované tak, aby bolo možné podanie daného množstva účinnej látky alebo účinných látok. Práškové prípravky sa môžu napríklad nastrekovať do nosa z kapsuly, vybavenej malými otvormi, pomocou prúdu vzduchu, získaného napríklad z gumového balónika. Všetky formy prípravkov môžu byť ako viacdávkové nádobky alebo ako oddelené jednodávkové nádobky.
Komerčne dostupné nazálne aplikátory sú napríklad Pfeiffer-Unitdose a Bidosesystem, Valois-Monospraysystem, Valois-Bidosesystem, ValoisMonopowdersystem alebo Becton-Dickinson-Accuspray®-system. Ďalej sú vhodné taktiež sklenené alebo plastové fľaštičky s komerčne zvyčajnými hlavicami pre dávkovanie pumpičkou.
Nanočasticové suspenzie sa môžu získať rozomletím práškových súčastí prípravkov podľa predloženého vynálezu alebo jemne rozdeleným vyzrážaním z roztokov súčastí prípravkov podľa predloženého vynálezu a vykazujú spravidla zlepšené vlastnosti čo sa týka rozpustnosti.
Prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú u prípravkov v kvapalnej forme rozpúšťadlo, ako aj prípadne jednu alebo viac pomocných látok, ako sú napríklad pufry, prípadne látky pre nastavenie pH, látky zvyšujúce viskozitu, konzervačné činidlá, tenzidy, solubilizátory, izotonizačné činidlá, antioxídanty a/alebo chuťové látky.
Ako rozpúšťadlá sa môžu podľa predloženého vynálezu použiť voda, glycerol, polyetylénglykol, polypropylénglykol alebo triglyceridy so stredným reťazcom.
Podľa predloženého vynálezu sa hodnota pH kvapalných prípravkov upravuje na rozmedzie 2 až 9, výhodne 3 až 8, aby sa vylúčilo dráždenie v nose a aby sa optimalizovala absorpcia cGMP-PDE-inhibítora. Podľa predloženého vynálezu sa toto môže dosiahnuť prídavkom laktátového (kyselina mliečna), acetátového, fosfátového alebo citrátového pufra, prípadne
P P 1268-2003
32194/H prídavkom kyseliny metánsulfónovej, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny toluénsulfónovej, kyseliny glukónovej, kyseliny glukurónovej, kyseliny laktobiónovej, kyseliny dusičnej, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného alebo trometamolu.
Viskozitu zvyšujúce pomocné látky sú napríklad polyméry, ako je hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, karbomér, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, alebo xantánová guma. Podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť taktiež cukry alebo alkoholické cukry, ako je sorbitol. Koncentrácia viskozitu zvyšujúcich pomocných látok v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže voliť v závislosti od použitej látky a požadovanej viskozity prípravkov podľa predloženého vynálezu.
Ďalej môžu prípravky podľa predloženého vynálezu obsahovať jedno alebo viac konzervačných činidiel, ako je napríklad benzalkónium-chlorid, kyselina sorbová alebo jej soli, kyselina benzoová alebo jej soli, parabény, ako je metylparabén alebo propylparabén, alebo tiomersal. Koncentrácia konzervačného činidla v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže voliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je konzervačné činidlo, ak je použité, prítomné v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii až 2 % (m/v).
Podľa predloženého vynálezu môžu prípravky podľa predloženého vynálezu obsahovať taktiež jeden alebo viac tenzidov a/alebo solubilizátorov, aby sa prípadne zvýšila rozpustnosť použitého cGMP-PDE-inhibítora. Napríklad sa môžu podľa predloženého vynálezu použiť polysorbáty, polyetylénglykol, polyoxyetylénové deriváty poloesterov mastných kyselín s anhydridmi sorbitolu, ako je napríklad Tween 80, polyoxyl-40-stearát, polyoxyetylén-50-stearát, soli žlčových kyselín, octoxynol, polyoxyetylovaný ricínový olej, polyoxystearát, poloxaméry, fosfolipidy, kyselina benzoová, kofeín, vanilín, močovina, nikotínamid, cyklodextríny alebo cyklodextrínétery. Podľa predloženého vynálezu sa môžu používať neiónogénne, aniónogénne alebo katiónogénne prísady vyššie uvedených kategórií. Koncentrácia tenzidov a/alebo solubilizátorov v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže voliť
PP 1268-2003
32194/H v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je tenzid a/alebo stabilizátor, ak je použitý, prítomný v prípravku podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Podľa predloženého vynálezu môžu prípravky podľa predloženého vynálezu obsahovať taktiež jedno alebo viac izotonizačných činidiel. Podľa predloženého vynálezu sa môže použiť napríklad chlorid sodný, chlorid vápenatý, glycerol, manitol alebo glukóza. Koncentrácia izotonizačného činidla v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže zvoliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je izotonizačné činidlo, ak je použité, prítomné v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Podľa predloženého vynálezu môžu prípravky podľa predloženého vynálezu obsahovať taktiež jeden alebo viac antioxidantov. Podľa predloženého vynálezu je možné napríklad použiť metahydrogénsiričitan sodný, hydrogénsiričitan sodný, kyselinu askorbovú a jej soli, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol, kovové chelátory, ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová, butylhydroxyanizol, propylgalát, askorbylpalmitát alebo tokoferol. Koncentrácia antioxidantov v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže zvoliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je antioxidant, ak je použitý, prítomný v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Podľa predloženého vynálezu môžu prípravky podľa predloženého vynálezu obsahovať taktiež jednu alebo viac chuťových látok. Podľa predloženého vynálezu sa pre to môže napríklad použiť sodná soľ sacharínu, aspartam, draselná soľ acesulfámu alebo mentol. Koncentrácia chuťovej látky v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže zvoliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je chuťová látka, ak je použitá, prítomná v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Keď sa aplikujú prípravky podľa predloženého vynálezu vo forme tlakových balení, obsahujú tieto tlakové balenia ďalej nosné plyny, ako je
PP 1268-2003
32194/H napríklad propán, bután, dusík alebo rajský plyn.
Podľa predloženého vynálezu obsahujú prípravky podľa predloženého vynálezu v práškovej forme ďalej nosné látky, ako je napríklad glukóza, sacharóza, manitol, kryštalická celulóza alebo laktóza.
Podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať prípravky podľa predloženého vynálezu v práškovej forme ďalej látky na predĺženie kontaktnej doby s nosnou sliznicou, ako sú napríklad polyméry, ako karbomér, chitosan alebo étery celulózy. Koncentrácia tejto pomocnej látky v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže zvoliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je takáto pomocná látka, ak je použitá, prítomná v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Podľa predloženého vynálezu môžu prípravky podľa predloženého vynálezu k tomu obsahovať taktiež zvlhčovacie činidlá, aby sa zabránilo alebo potlačilo vysušovanie mukozálnych membrán a tým ich podráždeniu. Napríklad je pre to možné použiť podľa predloženého vynálezu sorbitol, propylénglykol alebo glycerol. Koncentrácia tohto zvlhčovacieho činidla v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže zvoliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je takáto zvlhčovacia látka, ak je použitá, prítomná v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).
Predložený vynález je v nasledujúcom bližšie znázornený na základe výhodných príkladov, bez toho, aby sa na ne nejako obmedzoval. Ak nie je uvedené inak, týkajú sa všetky údaje o množstve hmotnostných percent.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Rozpustné prípravky sa môžu ľahko vyrobiť tak, že sa obsahové látky rozpustia vo zvolenom rozpúšťadle, roztok sa potom prefiltruje, za aseptických podmienok sa naplní do určenej nádoby a prípadne sa sterilizuje teplom.
cGMP-PDE-inhibitor sa pri tom môže používať vo forme svojej soli,
PP 1268-2003
32194/H zvolenej pre zodpovedajúci prípravok. Alternatívne sa môže do uvedeného roztoku dať voľná báza spoločne so zodpovedajúcou kyselinou, takže sa zodpovedajúca soľ tvorí najprv v roztoku. Nasledujúce ďalšie spracovanie sa uskutoční analogicky ako je uvedené vyššie. Napríklad sa teda môže cGMPPDE-inhibítor vardenafil dávať do vyššie uvedeného roztoku vo forme svojho hydrochlorid-trihydrátu alebo ako voľná báza spoločne s kyselinou chlorovodíkovou.
Na aplikáciu vyšších dávok a na vylúčenie problémov so stabilitou môže byť výhodné formulovať prípravky podľa predloženého vynálezu ako prášok. V tomto prípade je žiaduce rozdelenie veľkosti čiastočiek v práškovom prípravku v rozmedzí 1 až 100 pm, výhodne 5 až 40 pm, pretože menšie čiastočky môžu prenikať nosom do pľúc, zatiaľčo väčšie čiastočky sú nedostatočne absorbované.
Zodpovedajúce nádobky pre hotové prípravky sú pre odborníkov známe a doteraz používané jednodávkové alebo viacdávkové nádobky.
Pod pojmom čistená voda sa rozumie voda, čistená v zmysle Európskeho liekopisu (Ph. Eur.), ktorý je odborníkom známy. Ide pri tom o demineralizovanú vodu normovanej kvality.
Príklad 1
Vyrobí sa roztok z nasledujúcich obsahových látok:
| Vardenafil-hydrochlorid trihydrát | 1,778 g |
| Benoxinat HCl | 0,500 g |
| kyselina mliečna 20 % | 0,805 g |
| glycerol bezvodý | 2,100 g |
| čistená voda | 95,657 q |
| 100,840 g = 100 ml |
Roztok sa potom sterilné filtruje a naplní sa do jednodávkového
PP 1268-2003
32194/H nazálneho aplikátora. 67 μΙ tohto roztoku obsahuje 1 mg použitého cGMP-PDEinhibítora.
Príklad 1 (porovnávací)
Vyrobí sa roztok analogicky ako v príklade 1, avšak benoxinat HCl sa nahradí čistenou vodou.
Príklad 2
Vyrobí sa roztok s nasledujúcimi obsahovými látkami:
| Vardenafil | 2,000 g |
| Lidocain | 1,000 g |
| kyselina metánsulfónová | 0,902-1,000 g (do pH 3,7) |
| glycerol bezvodý | 2,000 g |
| čistená voda | 95,168-95,070 q |
| 101,07 g |
100 μΙ tohto roztoku sa spoločne s nadbytkom 20 % naplní do produkčnej nádobky jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora a pri teplote vyššej ako 121 °C sa počas 15 minút tepelne sterilizuje. Produkčná nádobka sa potom zabuduje do jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora. Po uplatnení aplikátora sa podá 100 μΙ roztoku (čo zodpovedá 2 mg použitého cGMP-PDE-inhibítora) ako aerosól.
Príklad 3
Vyrobí sa roztok z nasledujúcich obsahových látok:
PP 1268-2003
32194/H
| Vardenafil | 2,00 g |
| Lidocain | 1,00 g |
| kyselina metánsulfónová1' | 0,902-1,000 g |
| glycerol bezvodý | 1,20 g |
| hypromellosa | 2,00 g |
| čistená voda | 94,418-94,320 q |
| 101,52 g |
1} do pH 3,7
Obsahové látky sa rozpustia vo vode, roztok sa prefiltruje, naplní sa do plastových túb s obsahom 120 pl a tepelne sa sterilizuje. Pre tubu je možné odoberať a nazálne aplikovať 100 μΙ roztoku, čo zodpovedá jednorazovej dávke 2 mg použitého cGMP-PDE-inhibítora.
Príklad 2 (porovnávací)
Vyrobí sa roztok analogicky ako v príklade 3, pričom sa však vynechá lidocain a na tvorbu soli s lidocainom potrebné množstvo kyseliny metánsulfónovej:
| Vardenafil | 2,00 g |
| kyselina metánsulfónová1' | 0,492-0,590 g |
| glycerol bezvodý | 2,00 g |
| hypromellosa | 2,00 g |
| čistená voda | 94,988-94,89 g |
| 101,48 g |
ndopH 3,7
PP 1268-2003
32194/H
Príklad 4
Vyrobí sa roztok z nasledujúcich obsahových látok:
| Vardenafil | 1,00 g |
| Lidocain | 2,00 g |
| kyselina metánsulfónová1} | 1,0661-1,1152 g |
| glycerol bezvodý | 1,00 g |
| čistená voda | do 100 ml |
υ do pH 3,7
100 μΙ tohto roztoku sa spoločne s nadbytkom 25 % naplní do produkčnej nádobky jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora a pri teplote vyššej ako 121 °C počas 15 minút sa tepelne sterilizuje. Produkčná nádobka sa potom zabuduje do jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora. Po uplatnení aplikátora sa podá 100 μΙ roztoku (čo zodpovedá 1 mg použitého cGMP-PDE-inhibítora vardenafilu) ako aerosól.
Príklad 5
Vyrobí sa roztok z nasledujúcich obsahových látok:
| Vardenafil | 2,00 g |
| Polidocanol | 0,10g |
| glycerol bezvodý | 2,00 g |
| kyselina metánsulfónová | 0,492-0,590 g |
| čistená voda | 94,428-94,33 g |
| 101,02 g |
Roztok sa prefíltruje cez filter 0,2 pm a spoločne s nadbytkom 30 % sa naplní do produkčnej nádobky 50 μΙ jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora a pri teplote vyššej ako 121 °C počas 15 minút sa tepelne sterilizuje.
PP 1268-2003
32194/H
Produkčná nádobka sa potom zabuduje do jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora. Po uplatnení aplikátora sa podá 50 μΙ roztoku (čo zodpovedá 1 mg použitého cGMP-PDE-inhibítora vardenafilu) ako aerosól.
Biologické testy
Test 1: Porovnávacie farmakokinetiky na psoch intranazálne sa aplikuje vždy 200 μΙ roztokov z príkladu 1 a porovnávacieho príkladu 1 (čo zodpovedá 3 mg použitého cGMP-PDEinhibítora) fenám. Farmakokinetické výsledky týchto skúšok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1:
Tabuľka 1
| Prípravok príklad 1 | Prípravok porovnávací príklad 1 | |
| AUCnorm [kg.h/1] | 0,381 | 0,440 |
| Cmax.norm [kg/l] | 0,204 | 0,263 |
| T max [h] | 0,191 | 0,132 |
Pri tom znamená:
AUC: Plocha pod krivkou koncentrácia plazmy - čas od okamihu t = 0 až t = nekonečno
AUC™™: AUC oddelená aplikovanou dávkou (mg na kg telesnej hmotnosti)
Cmax.norm: maximálna koncentrácia účinnej látky v plazme, oddelená aplikovanou dávkou (mg na kg telesnej hmotnosti) tmax: čas až do dosiahnutia maximálnej koncentrácie účinnej látky
Výsledky z tabuľky 1 ukazujú, že prídavok lokálneho anestetika podľa predloženého vynálezu nevedie k nevýhodám vo farmakokinetike prípravku. Nevzniká žiadny nadmerný peak koncentrácie v plazme, ktorý by mohol viesť k zosilneným vedľajším účinkom. Navyše tiež nedochádza k neželanému
PP 1268-2003
32194/H rýchlemu vzostupu účinnej látky prídavkom lokálneho anestetika podľa predloženého vynálezu.
Test 2: Porovnávacia skúška prijateľnosti na zdravých probandoch zdravých probandov dostane v dvojitom slepom postupe v dvoch študijných dňoch 100 pl roztoku z príkladu 3 a 100 μΙ roztoku z porovnávacieho príkladu 2. Na základe dotazníka sa zistí lokálna prijateľnosť oboch roztokov. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2 - Nazálna prijateľnosť roztokov vardenafilu (10 minút po aplikácii)
| Príklad 3 | Porovnávací príklad 2 | |
| Dráždenie v nose žiadne | 14 | 8 |
| ľahké | 5 | 6 |
| stredné | 4 | |
| silné | 1 | |
| Slzenie očí žiadne | 13 | 2 |
| ľahké | 5 | 9 |
| stredné | 1 | 5 |
| silné | 3 | |
| Odpor pri dýchaní nosom žiadne ovplyvnenie | 9 | 5 |
| ľahké ovplyvnenie | 8 | 9 |
| stredné ovplyvnenie | 2 | 5 |
| Pálenie v nose žiadne | 14 | 8 |
| ľahké | 5 | 6 |
| stredné | 4 | |
| silné | 1 | |
| (vždy poče! | probandov) |
PP 1268-2003
32194/H izei-zoot
1. Prípravok, obsahujúci aspoň jeden cGMP-PDE-inhibítor a aspoň jedno lokálne anestetikum s tým, že sa u lokálneho anestetika nejedná o benzylalkohol, pričom sa u cGMP-PDE-inhibítora jedná o zlúčeninu všeobecného vzorca I
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY v ktoromR1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R2 znamená priamu alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne až dvakrát substituovaný rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, aleboR3 a R4 znamenajú spoločne s dusíkovým atómom piperidinylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh alebo zvyšok vzorca-N N-R7 \_7 pričomR7 znamená vodíkový atóm, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenúPP 1268-200332194/H acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, a pod R3 a R4 uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény sú prípadne jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne, prípadne taktiež geminálne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo sú pod R3 a R4 uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou alebo karboxylovou skupinou, a/alebo sú pod R3 a R4 uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény prípadne substituované N-pripojenou piperidinylovou alebo pyrolidinylovou skupinou aR5 a R6 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ako aj ich soli, izoméry a/alebo hydráty.
- 2. Prípravok podľa nároku 1, obsahujúci ako cGMP-PDE-inhibítor 2-{2etoxy-5-[(4-etylpiperazín-1-yl)sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4(3H)-ón alebo jeho soľ, izomér a/alebo hydrát
- 3. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 2, v ktorom je lokálne anestetikum zvolené zo zlúčenín všeobecného vzorca llPP 1268-200332194/H (II) v ktoromR1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylamínoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo CH2O-fenylovú skupinu;R2 znamená O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže mať prípadne zvyšok zo skupiny zahrňujúcej alkylamínoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyie alebo nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm a cez tento je viazaný, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, a prípadne nesie jeden až tri alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu (CH^ve-Het, pričom Het znamená nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm a cez tento je viazaný, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík, síru a prípadne nesie jeden až tri alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami;R3 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;alebo zlúčeniny všeobecného vzorca III (III)PP 1268-200332194/H v ktoromR1 znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu;R2 znamená skupinu alkyl-N(alkyl)2 s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, pričom mostíkový alkylový reťazec môže niesť jeden alebo viac alkylových zvyškov s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo znamená nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, a prípadne nesie jeden až tri ďalšie alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami;R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm halogénu alebo COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a n znamená číslo 1 alebo 2;alebo zlúčenina zo skupiny zahrňujúcej ako aj polidocanol a benoxinat, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo hydráty.
- 4. Prípravok podľa nároku 3, v ktorom je lokálne anestetikum zvolené zo zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktoromR1 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, n-butylaminoskupinu, O-npropylskupinu, O-n-butylskupinu alebo Chk-O-fenylovú skupinu;PP 1268-200332194/HR2 znamená etoxyskupinu, n-butoxyskupinu, skupinu O-(CH2)2N(C2H5)2, O(CH2)2N(CH3)2 alebo zvyšok zo skupiny zahrňujúcej —0(OH2)3—N h3cz —(CH,)—N-(CH,)R3 znamená vodíkový atóm, atóm chlóru, O-n-propylovú skupinu alebo O-nbutylovú skupinu;alebo zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktoromR1 znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu,R2 znamená skupinu CH2N(C2H5)2, CHCH3NH-n-C3H7, CH2NH-n-C4H9 alebo zvyšok zo skupiny zahrňujúcejR3 znamená metylovú skupinu, atóm chlóru alebo skupinu COOCH3 a n znamená číslo 1 alebo 2;hydrochlorid, hydrochlorid, hydrochlorid, hydrochlorid, ako aj benoxinat a ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo hydráty.
- 5. Prípravok podľa nároku 3, v ktorom je lokálne anestetikum zvolené zo skupiny zahrňujúcej benzocain, butamben, piperocain, piperocain-hydrochlorid, procain, procain-hydrochlorid, chlorprocain, chlorprocain-hydrochlorid, oxybuprocain, oxybuprocain-hydrochlorid, proxymetacin, proxymetacinhydrochlorid, tetracain, tetracain-hydrochlorid, nirvanin, lidocain, lidocainprilocain, prilocain-hydrochlorid, mepivacain, mepivacainbupivacain, bupivacain-hydrochlorid, ropivacain, ropivacainetidocain, etidocain-hydrochlorid, butanilicain, butanilicainatricain, atricain-hydrochlorid, cinchocain, cinchocainPP 1268-200332194/H
hydrochlorid, oxetacain, oxetacain-hydrochlorid, propipocain, propipocain- hydrochlorid, dyclonin, dyclonin-hydrochlorid, pramocain, pramocain- hydrochlorid, fomocain, fomocain-hydrochlorid, quinisocain, quinisocain- hydrochlorid, benoxinat a polidocandol. - 6. Prípravok podľa nároku 3, v ktorom sa lokálne anestetikum zvolí zo skupiny zahrňujúcej benzocain, lidocain, tetracain, benoxinat, polidocanol alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
- 7. Prípravok podľa nároku 3, v ktorom je lokálnym anestetikom lidocainhydrochlorid, prípadne lidocain-metánsulfonát.
- 8. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 7, v ktorom je lokálne anestetikum obsiahnuté v koncentrácii nižšej ako 4 % (m/v).
- 9. Prípravok podľa nároku 8, v ktorom je lokálne anestetikum obsiahnuté v koncentrácii nižšej ako 3 % (m/v).
- 10. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 9, v ktorom je cGMPPDE-inhibítor obsiahnutý v množstve 0,5 g/kg až 200 g/kg.
- 11. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 10, obsahujúci ďalej rozpúšťadlo, ako aj jednu alebo viac pomocných látok zo skupiny zahrňujúcej pufry alebo látky pre nastavenie hodnoty pH, látky zvyšujúce viskozitu, konzervačné činidlá, tenzidy, solubilizátory, izotonizačné činidlá, antioxidanty, chuťové látky, látky na predĺženie kontaktnej doby a zvlhčovacie činidlá.
- 12. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 11, obsahujúci ďalej jednu alebo viac pomocných látok zo skupiny zahrňujúcej pufry alebo látky pre nastavenie hodnoty pH, látky zvyšujúce viskozitu, konzervačné činidlá, tenzidy, solubilizátory, izotonizačné činidlá, antioxidanty, chuťové látky, nosiče, látky na predĺženie kontaktnej doby a zvlhčovacie činidlá.
- 13. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na ošetrenie chorôb.
- 14. Farmaceutický prostriedok na nazálnu aplikáciu, obsahujúci prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 13.
- 15. Použitie prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 14 na výrobuPP 1268-200332194/H liečiva na ošetrenie mužskej erektilnej dysfunkcie.
- 16. Použitie podľa nároku 15, pri ktorom sa ošetrenie uskutočňuje nazálnou aplikáciou.
- 17. Nazálny sprejový aplikátor, obsahujúci prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 14.
- 18. Nazálny sprejový aplikátor podľa nároku 17, u ktorého sa jedná o jednodávkový nazálny sprejový aplikátor.
- 19. Práškový insuflátor, obsahujúci prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 14.
- 20. Práškový insuflátor podľa nároku 19, u ktorého sa jedná o jednodávkový práškový insuflátor.PP 1268-200332194/H
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10118306A DE10118306A1 (de) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| PCT/EP2002/003663 WO2002083674A2 (de) | 2001-04-12 | 2002-04-03 | Imidazotriazinonhaltige zusammensetzungen zur nasalen applikation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12682003A3 true SK12682003A3 (sk) | 2004-03-02 |
Family
ID=7681379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1268-2003A SK12682003A3 (sk) | 2001-04-12 | 2002-04-03 | Prípravky obsahujúce imidazotriazinón na nazálnu aplikáciu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6740306B2 (sk) |
| EP (1) | EP1381368A2 (sk) |
| JP (1) | JP2004525968A (sk) |
| KR (1) | KR20030087072A (sk) |
| CN (1) | CN1537004A (sk) |
| AR (1) | AR035821A1 (sk) |
| BG (1) | BG108245A (sk) |
| BR (1) | BR0208813A (sk) |
| CA (1) | CA2443639A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20032752A3 (sk) |
| DE (1) | DE10118306A1 (sk) |
| DO (1) | DOP2002000373A (sk) |
| EC (1) | ECSP034795A (sk) |
| EE (1) | EE200300501A (sk) |
| GT (1) | GT200200070A (sk) |
| HU (1) | HUP0303877A3 (sk) |
| IL (1) | IL158255A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03009314A (sk) |
| NO (1) | NO20034556L (sk) |
| PE (1) | PE20021035A1 (sk) |
| PL (1) | PL363033A1 (sk) |
| RU (1) | RU2003133143A (sk) |
| SK (1) | SK12682003A3 (sk) |
| UY (1) | UY27256A1 (sk) |
| WO (1) | WO2002083674A2 (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0209541A (pt) * | 2001-05-09 | 2004-04-20 | Bayer Healthcare Ag | Uso das imidazotriazinonas 2-fenil-substituìdas |
| DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| KR20070091682A (ko) * | 2004-12-23 | 2007-09-11 | 록스로 파마 인코퍼레이티드 | 케토롤락의 비내 투여용 치료 조성물 |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| JP2008546786A (ja) * | 2005-06-23 | 2008-12-25 | シェーリング コーポレイション | Ｐｄｅ５インヒビターの迅速吸収性経口処方物 |
| RU2435588C2 (ru) * | 2005-09-29 | 2011-12-10 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Ингибиторы фдэ и их комбинации для лечения урологических расстройств |
| WO2008151734A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment |
| CA2727094A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Roxro Pharma, Inc. | Unit dose formulations of ketorolac for intranasal administration |
| US8277781B2 (en) * | 2009-03-13 | 2012-10-02 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Device for intranasal administration |
| US8551454B2 (en) * | 2009-03-13 | 2013-10-08 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Device for intranasal administration |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| WO2020006606A1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Helium 3 Resources Pty Ltd | A pharmaceutical composition and method of use of same |
| SE542968C2 (en) * | 2018-10-26 | 2020-09-22 | Lindahl Anders | Treatment of osteoarthritis |
| IL298432A (en) * | 2020-05-26 | 2023-01-01 | Strategic Drug Solutions Inc | Formulations and methods for treating erectile dysfunction |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602099A (en) * | 1973-04-02 | 1986-07-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antirhinovirus agents |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9514465D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514473D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| DE69720542D1 (de) | 1996-05-31 | 2003-05-08 | Mochida Pharm Co Ltd | PYRIDOCARBAZOL DERIVATE DIE EINEN cGMP-PDE INHIBILIERENDEN EFFEKT HABEN |
| GB2315673A (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-11 | Merck & Co Inc | Treatment of migraine |
| AU739417B2 (en) * | 1997-05-29 | 2001-10-11 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for erection dysfunction |
| WO1999015177A1 (en) | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Eli Lilly And Company | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
| DK1049695T3 (da) | 1997-11-12 | 2002-05-13 | Bayer Ag | 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesterase-inhibitorer |
| TWI223598B (en) * | 1998-06-22 | 2004-11-11 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate |
| WO2000000199A1 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Nasal delivery of sildenafil citrate |
| WO2000035434A2 (en) * | 1998-12-14 | 2000-06-22 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of anorectal disorders |
-
2001
- 2001-04-12 DE DE10118306A patent/DE10118306A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-03 IL IL15825502A patent/IL158255A0/xx unknown
- 2002-04-03 CA CA002443639A patent/CA2443639A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-03 WO PCT/EP2002/003663 patent/WO2002083674A2/de not_active Ceased
- 2002-04-03 MX MXPA03009314A patent/MXPA03009314A/es unknown
- 2002-04-03 EP EP02732548A patent/EP1381368A2/de not_active Withdrawn
- 2002-04-03 SK SK1268-2003A patent/SK12682003A3/sk unknown
- 2002-04-03 EE EEP200300501A patent/EE200300501A/xx unknown
- 2002-04-03 CN CNA028114574A patent/CN1537004A/zh active Pending
- 2002-04-03 HU HU0303877A patent/HUP0303877A3/hu unknown
- 2002-04-03 CZ CZ20032752A patent/CZ20032752A3/cs unknown
- 2002-04-03 PL PL02363033A patent/PL363033A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-03 BR BR0208813-4A patent/BR0208813A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-03 JP JP2002581429A patent/JP2004525968A/ja active Pending
- 2002-04-03 KR KR10-2003-7013280A patent/KR20030087072A/ko not_active Withdrawn
- 2002-04-03 RU RU2003133143/15A patent/RU2003133143A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 DO DO2002000373A patent/DOP2002000373A/es unknown
- 2002-04-10 AR ARP020101322A patent/AR035821A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 US US10/122,694 patent/US6740306B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 PE PE2002000303A patent/PE20021035A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 UY UY27256A patent/UY27256A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 GT GT200200070A patent/GT200200070A/es unknown
-
2003
- 2003-10-08 EC EC2003004795A patent/ECSP034795A/es unknown
- 2003-10-09 BG BG108245A patent/BG108245A/xx unknown
- 2003-10-10 NO NO20034556A patent/NO20034556L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-30 US US10/813,801 patent/US20040248891A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20034556D0 (no) | 2003-10-10 |
| GT200200070A (es) | 2003-01-31 |
| WO2002083674A2 (de) | 2002-10-24 |
| EE200300501A (et) | 2003-12-15 |
| PE20021035A1 (es) | 2002-11-29 |
| NO20034556L (no) | 2003-12-10 |
| AR035821A1 (es) | 2004-07-14 |
| BG108245A (en) | 2005-01-31 |
| EP1381368A2 (de) | 2004-01-21 |
| KR20030087072A (ko) | 2003-11-12 |
| RU2003133143A (ru) | 2005-04-10 |
| US20030022894A1 (en) | 2003-01-30 |
| CZ20032752A3 (cs) | 2004-01-14 |
| DOP2002000373A (es) | 2002-11-30 |
| MXPA03009314A (es) | 2004-03-10 |
| ECSP034795A (es) | 2003-12-01 |
| WO2002083674A3 (de) | 2003-01-09 |
| HUP0303877A3 (en) | 2005-05-30 |
| PL363033A1 (en) | 2004-11-15 |
| US6740306B2 (en) | 2004-05-25 |
| IL158255A0 (en) | 2004-05-12 |
| CA2443639A1 (en) | 2002-10-24 |
| CN1537004A (zh) | 2004-10-13 |
| JP2004525968A (ja) | 2004-08-26 |
| BR0208813A (pt) | 2004-03-09 |
| HUP0303877A2 (hu) | 2004-03-29 |
| US20040248891A1 (en) | 2004-12-09 |
| DE10118306A1 (de) | 2002-10-17 |
| UY27256A1 (es) | 2002-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11717571B2 (en) | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease | |
| AP1178A (en) | Intranasal formulations for treating sexual disorders | |
| EP2522365B1 (en) | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof | |
| SK12682003A3 (sk) | Prípravky obsahujúce imidazotriazinón na nazálnu aplikáciu | |
| US5169849A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
| US7220767B2 (en) | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan | |
| US20070065366A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a long-acting beta2-agonist for administration by nebulisation | |
| KR20020016831A (ko) | 비내용 모르핀을 함유하는 의약 조성물 및 그 제조방법 | |
| ES2791775B2 (es) | Formulaciones de epinefrina intranasal y metodos para el tratamiento de enfermedades | |
| AU2005281736A1 (en) | Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof | |
| US20040142944A1 (en) | Compositions for nasal application | |
| CY1490A (en) | Improvements in or relating to nasal pharmaceutical compositions | |
| FI81258C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition foer nasal administration. | |
| WO2025160542A1 (en) | Ketamine nasal spray formulation and methods of use |