SK10812002A3 - Spôsob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátov a medziprodukty - Google Patents
Spôsob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátov a medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK10812002A3 SK10812002A3 SK1081-2002A SK10812002A SK10812002A3 SK 10812002 A3 SK10812002 A3 SK 10812002A3 SK 10812002 A SK10812002 A SK 10812002A SK 10812002 A3 SK10812002 A3 SK 10812002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- cyclopropyl
- base
- metal
- carbaldehyde
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 11
- -1 organic acid ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical group 0.000 claims description 5
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AJXPQJBVTAQBRE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3-hydroxypropanenitrile Chemical compound N#CCC(O)C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 AJXPQJBVTAQBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WULPWIFGZFQFEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]prop-2-enal Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=CC=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 WULPWIFGZFQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N acrylaldehyde Natural products C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXZCLBKDXISQA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-methoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical class C1=C(C=O)C(Cl)=NC2=CC(OC)=CC=C21 WRXZCLBKDXISQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHVQMSISUVMAP-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoic acid;quinoline Chemical compound OC(=O)C=C.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 QPHVQMSISUVMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Spôsob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátov a medziprodukty
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobov prípravy chinolylakrylonitrilových derivátov z chinolínkarbaldehydových derivátov. Chinolylakrylonitrilové deriváty pripravené spôsobom podľa vynálezu je možné použiť ako východiskové zlúčeniny na prípravu chinolylpropenalových derivátov, ktoré sa môžu .použiť na syntézu činidiel, ktoré znižujú cholesterol, t.j. inhibítorov HMG-CoA reduktázy.
Doterajší stav techniky
Doposiaľ bolo známe, že sa chinolylpropenalové deriváty pripravujú dvojstupňovým postupom, ktorý zahŕňa stupeň redukcie chinolínakrylátu pomocou diizobutylalumíniumhydridu za vzniku chinolylpropenolu a následný stupeň oxidácie tohto chinolyipropenolu pomocou kombinácie oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu alebo oxidu manganičitého (J. Med. Chem., 34, str. 367, 1991).
Ďalej je známy spôsob selektívnej redukcie kyanoskupiny na formylovú skupinu pomocou diizobutylalumíniumhydridového redukčného činidla, ktorý zachováva dvojitú väzbu akrylonitrilovej zlúčeniny za vzniku propenalovej zlúčeniny (Heterocycies, 29, str. 691, 1989).
Oba vyššie uvedené spôsoby sú z hľadiska priemyselnej výroby nevýhodné, pretože tieto spôsoby používajú diizobutylalumíniumhydrid alebo oxid manganičitý, a ich použitie vyžaduje opatrné postupy pri manipulácii s nimi a spôsobujú ťažkosti pri ďalšom spracovaní.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález spočíva v spôsobe prípravy 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu, ktorý zahŕňa stupne reakcie 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolín-3-karbaldehydu s acetonitrilom v prítomnosti zásady za vzniku zmesi 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]-prop-2-énnitritu a 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolín-3-yl]-3-hydroxypropionitrilu; a dehydratácie tejto zmesi v prítomnosti dehydratačného činidla.
Východisková zlúčenina reakcie podľa vynálezu, t.j. 2-cyklopropyl-4- (4-fluórfenyl) -3-chmolín-3 = karbaldehyd (ďalej nazývané ako chinolínkarbaldehydový derivát), medziprodukt, t.j. 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolín-3-yl]-3-hydroxypropionitril (ďalej nazývaný ako chinolylhydroxypropionitrilový derivát), a požadovaná zlúčenina, t.j. 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]-prop-2-énnitrit (ďalej nazývaná ako chinolylakrylonitrilový derivát), sú zlúčeniny vzorcami 1, 2 resp. 3:
(1) (2) (3)
Predkladaný vynález sa ďalej týka vyššie uvedeného 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolín-3-y1]-3-hydroxypropicnitrilu.
Predkladaný vynález ďalej spočíva v spôsobe prípravy 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu, ktorý zahŕňa stupne reakcie 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)3 chinolín-3-karbaldehydu s acetonitrilom v prítomnosti zásady; a dehydratáciu výsledného produktu v prítomnosti dehydratačného činidla.
Predkladaný vynález ďalej spočíva v spôsobe prípravy 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu, ktorý zahŕňa reakciu 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)chinolín-3-karbaldehydu s acetonitrilom v organickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady.
Chinolylakrylonitrilový derivát vzorca 3, t.j. 3-[2-cyklopropyl-4- (4,-f luór f enyl) -3-chinolyl] prop-2-énnitrit, získaný podľa vynálezu je možné pretvoriť na 3-[2-cyklopropyl-4-(4-flučrfenyl)-3-chinolyl]prop-2-enal redukciou derivátu pomocou Raney-niklu v prítomnosti zmesi kyseliny mravčej a vody (v množstve 0/25 až 1 objemový diel na 1 objemový diel kyseliny mravčej).
2-cyklopropyl-4- (4-fluórfenyl)chinolín-3-karbaldehydu vzorca 1, ktorý predstavuje východiskovú látku reakcie podľa vynálezu, je opísaný v JP-A-1-279866, EP-A-304063 a USP 5,011,930 a je už známy.
Medzi príklady zásad použitých v reakcii podľa vynálezu patria hydridy kovov, ako sú lítiumhydrid, nátriumhydrid, káliumhydrid alebo kalciumhydrid; amidy kovov, ako sú lítiumamid, nátriumamid, lítiumdiizopropylamid, lítium-bis(trimetylsilyl)amid alebo kálium-bis(trimetylsilyl)amid; alkoxidy kovov, ako sú nátriummetoxid, nátriumetoxid, nátrium-terc-butoxid, kálium-terc-butoxid, magnéziummetoxid alebo magnéziumetoxid; alkyllítia, ako sú metyllítium, butyllítium alebo terc-butyllítium; alebo hydroxidy kovov, ako sú hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid vápenatý. Výhodné sú hydridy kovov, alkoxidy kovov a hydroxidy kovov. Obzvlášť výhodné sú hydridy kovov a alkoxidy kovov.
Zásada sa použije v množstve výhodne 0,9 až 3,0 mol, výhodnejšie 1,0 až 2,0 mol, na jeden mól východiskovej látky,
t.j. chinolínkarbaldehydového derivátu.
Pri reakcii sa acetonitril použije v množstve výhodne 0,9 až
100 mol, výhodnejšie 1,0 až 60 mol, na jeden mól východiskovej látky, t.j. chinolínkarbaldehydového derivátu.
Dehydratačné činidlo spôsobuje pri reakcii dehydratáciu ďalej uvedeného chinolylhydroxypropionitrilového derivátu, ktorý obsahuje hydroxylovú skupinu, a ktorý sa pravdepodobne pri reakcii tvorí ako 'medziprodukt, za vzniku požadovaného produktu (chinolylakrylonitrilového derivátu, ktorý obsahuje dvojitú väzbu) podlá ďalej zobrazenej reakcie 4:
Medzi príklady dehydratačných činidiel patria anorganické kyseliny, ako sú kyselina chlorovodíková a kyselina sírová; organické kyseliny, ako sú kyselina mravčia, kyselina octová a kyselina trifluóroctová; estery organických kyselín, ako sú metylformiát, etylformiát, propylformiát, butylformiát a etylacetát; amidy, ako je N, W'-dimetylfcrmamid; anhydridy organických kyselín, ako sú anhydrid kyseliny octovej a anhydrid kyseliny trifluóroctovej; chloridy kyselín, ako sú mesylchlorid, tionylchlorid a acetylchlorid; terciárne amíny, ako sú trimetylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, dietylizopropylamín a benzyldimetylamín; a zlúčeniny kremíka, ako je 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazán. Výhodné sú estery organických kyselín a zmes chloridu kyseliny a terciárneho amínu. Výhodnejšie sú estery organických kyselín. Najvýhodnejšie sú estery kyseliny mravčej. Dehydratačné činidlo sa použije v množstve výhodne 0,1 až 100 mol, výhodnejšie 0,2 až 50 mol, na jeden mól východiskovej zlúčeniny, t.j. chinolínkarbaldehydového derivátu.
Reakciu podľa vynálezu je možné uskutočniť pomocou reakcie chinolínkarbaldehydového derivátu a acetonitrilu v prítomnosti zásady za vzniku zmesi chinolylhydroxypropionitrilového derivátu, t.j. medziproduktu, a chinolylakrylonitrilového derivátu, t.j. požadovaného produktu, a dokončenie reakcie po pridaní dehydratačného činidla za atmosférického tlaku, alebo zvýšeného tlaku. Reakčná teplota sa výhodne pohybuje v rozmedzí -78° C až 80° C, výhodnejšie v rozmedzí -30° C až 50° C.
Reakciu východiskových zlúčenín, t.j. chinolínkarbaldehydového derivátu a acetonitrilu, v prítomnosti zásady je možné uskutočňovať v organickom rozpúšťadle priamo, t.j. bez použitia dehydratačného činidla, za vzniku požadovaného produktu. Organickým rozpúšťadlom je iné organické rozpúšťadlo ako acetonitril .
Organické rozpúšťadlo výhodne vykazuje v teplotnom rozmedzí 20 až 25° C (pri prípadne zvolenej teplote v tomto rozmedzí) dielektrickú konštantu vo výške 10 alebo menej. Detaily „dielektrickej konštanty sú opísané v „Chemistry Handbook, Basic Issue, 4th’ edition (II) (Maruzen Publishing) a „Solvent Handbook, lst edition (Kodansha Scientific). Medzi príklady organických rozpúšťadiel patria alifatické rozpúšťadlá, ako sú hexán, heptán, cyklohexán, metylénchlorid, chloroform a tetrachlórmetán;. aromatické rozpúšťadlá, ako sú benzén, toluén, xylén, chlórbenzén a dichlórbenzén; a éterické rozpúšťadlá, ako sú metyial, tetrahydrofurán a dioxán. Výhodné sú aromatické rozpúšťadlá a éterické rozpúšťadlá. Výhodnejšie sú aromatické rozpúšťadlá. Najvýhodnejší je toluén. Organické rozpúšťadlá je možné použiť samostatne alebo v kombinácii.
Organické rozpúšťadlá je možné výhodne použiť v množstve 0,5 až 50 hmotnostných dielov, výhodnejšie 1 až 20 hmotnostných dielov, na jeden hmotnostný diel chinolínkarbaldehydového derivátu,, t.j. východiskovej zlúčeniny.
Reakciu je možné uskutočniť pomocou reakcie chinolínkarbal6 dehydového derivátu a acetonitrilu za atmosférického tlaku alebo za zvýšeného tlaku v organickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Reakčná teplota sa výhodne pohybuje v rozmedzí 30 až
140° C, výhodnejšie 40 až 120° C.
Pri reakcii s použitím organického rozpúšťadla sa zásada použije výhodne v množstve 0,5 až 3,0 mol, výhodnejšie 0,8 až 2,0 mol, na jeden mól chinolinkarbaldehydového derivátu, t.j. východiskovej zlúčeniny.
Pri reakcii s použitím organického rozpúšťadla sa acetonitril použije výhodne v množstve 0,9 až 50 mol, výhodnejšie 1,0 až 30 mol, na jeden mól chinolinkarbaldehydového derivátu, t.j. východiskovej zlúčeniny.
Reakčný produkt, t.j. požadovaný produkt reakcií podľa vynálezu, t.j. chinolylakrylonitrilový derivát je možné po dokončení reakcie izolovať a čistiť bežnými spôsobmi, ako je rekryštalizácia alebo stĺpcová chromatografia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava
3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu
Do sklenenej banky s objemom 100 ml vybavenej miešadlom,· teplomerom a prikvapkávacím lievikom sa vložili v argónovej atmosfére 1,94 g (6,66 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolín-3-karbaldehyču, 10 ml acetonitrilu a 0,422 g (10,6 mmol) nátriumhydridu (čistota 60%). Obsah v banke sa miešal pri teplote mie'stnosti počas 2 hodín. Výsledná zmes sa ochladila na -10° C. K vychladenej zmesi sa pridalo 20 ml (248 mmol) etylformiátu a zmes sa miešala pri rovnakej teplote počas 4 hodín. Následne sa ku zmesi pomaly pridalo 11 ml kyseliny chlorovodíkovej (1 mol/1), ktorá sa predtým ochladila v ľadovom kúpeli. V reakčnej zmesi je organická časť oddelená od vodnej. Organická časť sa vybrala, premyla dvakrát s 10 ml dávkami nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a sušila sa nad bezvodým síranom horečnatým. Organická časť sa filtrovala a analyzovala pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou citlivosťou (absolútna kvantitatívna analýza). Potvrdilo sa, že sa pripravilo 1,71 g (výťažok 85 %) 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu. Organická časť sa zakoncentrovala za zníženého tlaku za vzniku žltého pevného zvyšku. Tento pevný zvyšok sa rekpyštalizoval zo zmesi toluén a hexán (1/8, objemový pomer), pričom vzniklo 1,79 g 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu vo forme žltého kryštalického produktu (čistota 97 %) .
Získaný 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitrit vykazoval nasledujúce charakteristiky:
teplota topenia: 174,5 až 175° C, EI-MS(m/e): 314(M), CI-MS(m/e): 315(M+1), IR (KBr, cm'1): 2223, 1513, 1490, 1224] 1161, 846, 768
| elementárna | analýza: | C 8 | 0,31 %, H 4,Ί | ?4 | g. C r | N 8,89 | O O |
| (teoretické hodnoty pre C21H15N2F | : C 80,24 %, H 4 | ,81 | % | , N 8,91 %) | |||
| ^-NMR (CDCl, | , δ (ppm) | ) : 1, | 06 až 1,15 (2H, | m) | r | 1,36 až 1, | 46 |
| (2H, m) , 2,23 až | 2,33 (1H, | m) , | 5,29 (1H, d, J | = | 17 | ,0 Hz), 7, | 18 |
| až 7,32 (4H, m) , | 7,34 až | 7,39 | (1H, m), 7,52 | (1H | t | d, J = 17 | ,0 |
| Hz), 7,60 až 7,73 | (1H, m), | 7, 97 | (1H, d, J = 8,3 | Hz) | 1 |
Príklad 2
Príprava 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenvl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu
Do banky podobnej banke použitej v Príklade 1 sa vložilo v argónovej atmosfére 1,96 g (6,73 mmol) 2-cyklopropyl-4-(48
-fluórfenyl)chinolín-3-karbaldehydu, 10 ml acetonitrilu a 0,434 g (10,9 mmol) nátriumhydridu (čistota 60%). Obsah sa miešal pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Výsledná zmes sa ochladila na 0° C. K vychladenej zmesi sa pridalo 0,85 ml (10,5 mmol) etylformiátu a zmes sa pri rovnakej teplote miešala počas 4 hodín. Následne sa -ku zmesi pomaly pridalo 10 ml vychladenej vody. Zmes sa potom extrahovala 30 ml etylacetátu, ktorý sa predtým vychladil v ľadovom kúpeli. Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a filtrovala sa. Filtrát sa analyzoval pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou citlivosťou (absolútna kvantitatívna analýza). Pripravilo sa 1,74 g (výťažok 82 %) 3- [2-cyklopropyl-4- (4-fluórfenyl) -3-chinolyl] prop-2-énnitritu.
Príklad 3 '
Príprava 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu
Do sklenenej banky s objemom 50 ml vybavenej miešadlom a teplomerom sa vložilo v argónovej atmosfére 200 mg (0,69 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-flucpfenyl) chinolin-3-karbaldehydu, 2 ml acetonitrilu a 41,5 mg (1,04 mmol) nátriumhydridu (čistota 60%). Obsah sa miešal pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Výsledná zmes sa ochladila na 0° C. K vychladenej zmesi sa pridalo 0,08 ml (1,03 mmol) metánsulfonylchloridu a 0,15 ml (1,08 mmol) trietylamínu a zmes sa pri rovnakej teplote miešala počas 3 hodín. Následne sa ku zmesi pridalo 5 ml vychladenej vody a zmes sa extrahovala troma dávkami etylacetátu (15 ml), ktorý sa predtým vychladil v ľadovom kúpeli, nická časť od časti vednej
Z reakčnej zmesi sa oddelila orgaZmes sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Organická časť sa potom filtrovala a filtrát analyzoval pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou citlivosťou (absolútna kvantitatívna analýza). Pripravilo sa 180 mg (výťažok 83 %) 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu.
Príklad 4
Príprava
3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolín-3-yl]-3-hydroxypropionitrilu
Do sklenenej banky s objemom 50 ml vybavenej miešadlom a teplomerom sa vložilo v argónovej atmosfére 0,20 g (0,68 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)chinolín-3-karbaldehydu, 2 ml acetonitrilu a 0,042 g (1,06 mmol) nátriumhydridu (čistota 60%). Obsah sa miešal pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Výsledná zmes sa ochladila na 0° C. K vychladenej zmesi sa pridalo 0,08 ml (1,40 mmol) kyseliny octovej a zmes sa pri rovnakej teplote miešala počas 5 minút. Následne sa ku zmesi pridalo 10 ml vychladenej vody a zmes sa extrahovala 20 ml etylacetátu, ktorý bol predtým vychladený v ľadovom kúpeli. Organická časť sa následne premyla 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a sušila sa nad bezvodým síranom horečnatým. Organická časť sa potom filtrovala a zakoncentrovala za zníženého tlaku. Koncentrát sa čistil pomocou silikagélovej stĺpcovej chromatografie (stĺpec Wakogel C-200, dostupný od Wako Junyaku Co., Ltd., použité rozpúšťadlo: etylacetát/hexán v objemovom pomere 7/53 až 15/85) za vzniku 0,17 g (výťažok 75 %) 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)chinolín-3-yl]-3-hydroxypropionitrilu vo forme bielej pevnej látky.
Získaný 3- [2-cyklopropyl-4- (4-f luórfenyl) .«chinolín-3-yl].-3-hydroxyprópionitrilu vykazoval nasledujúce charakteristiky:
teplota topenia: 200° C, EI-MS(m/e): 332(M), CI-MS(m/e): 333(M+1), IR (KBr, cm'1): 3496, 2253, 1512, 1491, 1226, 1078, 778 elementárna analýza: C 75,90 %, H 5,17 %, N 8,39 % (teoretické hodnoty pre C21HÍ7N2OF: C 75,89 %, H 5,16 %, N 8,43 %) ^-NMR (CDCI3, δ (ppm)): 1,07 až 1,17 (3H, m), 1,79 až 1,84 (1Η, m), 2,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,87 až 2,96 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J = 6,6, 16,9 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 8,6, 16,9 Hz),
5,25 až 5,35 (1H, m), 7,12 až 7,36 (6H, m), 7,63 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz) ^-NMR (CDC13-D2O, δ (ppm)): 1,07 až 1,20 (3H, m), 1,76 až
1,84 (1H, m), 2,87 až 2,96 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 6,6, 16,9
Hz), 3,26 (1H, dd, J = 8,6, 16,9 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 6,6, 8,6
Hz), 7,11 až 7,36 (6H, m), 7,64 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 9,0
Hz)
Referenčný príklad 1
Príprava 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]-prop-2-enalu
Do sklenenej banky s objemom 50 ml vybavenej miešadlom, teplomerom a prikvapkávacím lievikom sa vložilo v argónovej atmosfére 314 mg (1,0 mmol 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl] prop-2-énnitritu pripraveného' v Príklade 1, 2,25 ml kyseliny mravčej (60 mmol, mól počítaný ako 100% kyselina mravčia), 0,75 ml vody a 620 mg (5,3 mmol v atómoch niklu) Raney-niklu, ktorý obsahuje vodu (NDHT-90, obsah niklu 50 % hmotnostných, dostupný od Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.). Celý tento obsah sa podrobil reakcii pri teplote 80° C počas 1,5 hodiny. Po dokončení reakcie sa obsah ochladil na teplotu miestnosti. Po pridaní 9 ml vody a 9 ml kyseliny chlorovodíkovej (1 mol/lj sa pomocou filtrácie s použitím celitu odstránil katalyzátor. Celit sa premyl dvakrát s 2-butanolom (1 ml) a dvakrát s toluénom (9 ml). Organická časť sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Suchá organická časť sa filtrovala a filtrát sa zakoncentroval za zníženého tlaku za vzniku 307 mg (výťažok 91 %) 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-enalu vo forme žltej pevnej látky (čistota 97 %, v hodnotách plošných' percent podlá kvapalinovej chromatografie s .vysokou citlivosťou).
Získaný 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-enal vykazoval nasledujúce charakteristiky:
CI-MS(m/e): 318(M+l)
| XH-NMR ( | CDC13, δ | (ppm) ) : 1, 07- až | 1,13 | (2H, m), | 1,40 až | 1,45 | |
| (2H, | m) , 2,23 až 2,37 | (1H, m), 6,43 ( | 1H, t | dd, J = 7 | ,8) 16,2 | Hz) , | |
| 7,22 | až 7,26 | (4H, m) | , 7,35 až 7,38 | (2H, | m) , 7,55 | (1H, d, | J = |
| 16,2 | Hz), 7,644 až 7, | 69 (1H, m), 7,97 | (1H | , d, J = | 8,4 Hz), | 9,51 |
(1H, d, J = 7,5 Hz)
Príklad 5
Príprava 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)- 3-chinolyl]prop-2—énnitritu
Do sklenenej banky s objemom 200 ml vybavenej miešadlom a teplomerom sa v argónovej atmosfére vložilo 9,2 g (31,6 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolín-3-karbaldehydu, 7,5 ml (143 mmol) acetonitrilu, 45 ml toluénu (dielektrická konštanta pri 25° C: 2,38) a 1,99 g (36,8 mmol) nátriummetoxidu. Obsah sa podrobil reakcii pri teplote 50° C počas 8 hodín. Výsledná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. K vychladenej zmesi sa za stáleho miešania pomaly pridalo 40 ml toluénu a následne 34,0 ml (34,0 mmol) kyseliny chlorovodíkovej (1 mol/1). Oddelila sa organická časť. Po premytí s 30 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného sa organická časť sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Potom sa organická časť filtrovala a analyzovala kvapalinovou chromatografiou s vysokou citlivosťou (absolútna kvantitatívna analýza). Pripravilo sa 9,52 g (výťažok 96 %) 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu. Organická časť sa zakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etylacetát a hexán (15/85 objemový pomer) pričom sa získalo 9,29 g (výťažok 88 %) 3-[2-cyklopropyl-4- (4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu kryštalického produktu (čistota: 94 vo forme žltého stanovené pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou citlivosťou).
Získaný 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitrit vykazoval v podstate rovnaké charakteristiky, ako sú opísané v Príklade 1.
Príklad 6
Príprava 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu
Do sklenenej banky s objemom 50 ml vybavenej miešadlom a teplomerom sa v argónovej atmosfére vložilo 1,75 g (6,01 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-chinolín-3-karbaldehydu, 2,5 ml (47,5 mmol) acetonitrilu, 13,5 ml metylalu (dielektrická konštanta pri 20 'C: 2,7) a 0,56 g (10,3 mmol) nátriummetoxidu. Obsah sa podrobil reakcii pri teplote 41° C počas 9 hodín. Výsledná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. K vychladenej zmesi sa za stáleho miešania pomaly pridalo 30 ml toluénu a následne 7,0 ml (7,00 mmol) kyseliny chlorovodíkovej (1 mol/1). Oddelila sa organická časť. Po premytí dvoma dávkami nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (10 ml) sa organická časť sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Potom sa organická časť filtrovala a analyzovala kvapalinovou chromatografiou s vysokou citlivosťou (absolútna kvantitatívna analýza). Pripravilo sa 1,79 g (výťažok 96 %) 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu.
Príklad 7
Príprava 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2—énnitritu
Do banky podobnej banke z Príkladu 6 sa v argónovej atmosfére vložilo 1,74 g (5,98 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)chinolín-3-karbaldehydu, 0,80 ml (15,2 mmol) acetonitrilu, 8,0 ml tetrahydrofuránu (dielektrická konštanta pri 25 C: 7,58) a 0,41 g (7,55 mmol) nátriummetoxidu. Obsah sa podrobil reakcii pri teplote 52° C počas 4,5 hodín. Výsledná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. K vychladenej zmesi sa za stáleho miešania pomaly pridalo 30 ml toluénu a následne 7,0 ml (7,00 mmol) kyseliny chlorovodíkovej (1 mol/1). Oddelená organická časť sa vybrala. Po premytí dvoma dávkami nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (10 ml) sa organická časť sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Potom sa organická časť filtrovala a analyzovala kvapalinovou chromatografiou s vysokou citlivosťou (absolútna kvantitatívna analýza). Pripravilo sa 1,64 g (výťažok 88 %) 3-(2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu.
Priemyselná využiteľnosť
Spôsobom prípravy podľa predkladaného vynálezu je možné jednoducho pripraviť známy 3-[2-cyklopropyl-4-(4-f.luórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitrit zo známeho chinolínkarbaldehydového derivátu. Tento chinolylakrylonitrilový derivát je možné účinne použiť na prípravu známeho chinolylpropenalového derivátu.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy 3-[ 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne:reakcie 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)chinolín-3-karbaldehydu s acetonitrilom v prítomnosti zásady za vzniku zmesi 3-[2cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu a 3-[2-cyklopropyl-4- (4-fluórfenyl) ch'inolín-3-yl] -3-hydroxypropioniti rilu; a dehydratácie tejto zmesi v prítomnosti dehydratačného činidla.
2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci s a tým, že sa zásada použije v množstve 0,9 až 3,0 mol na j eden mól karbal- dehydu. 3. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci s a tým, že zásadou je hydrid kovu, amid kovu, alkoxid kovu, alkyllítium alebo hydroxid kovu. 4. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci s a tým, že zásadou je nátriumhydrid, káliumhydrid, kalciumhydrid alebo ná- triummetoxid. 5. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci s a tým, že' sa acetonitril použije v množstve 0,9 až 100 mol na jeden mól karbaldehydu. 6. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci s a tým, že dehydratačným činidlom je anorganická kyselina, organická kyselina, ester organickej kyseliny, amid, anhydrid organickej kyse15 liny, chlorid kyseliny, terciárny amín alebo zlúčenina kremíka.7. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dehydratačným činidlom je ester kyseliny mravčej.8. 3-[2-cyklopropyl-4- (4-fluórfenyl)chinolín-3-yl]-3-hydroxypropionitril.9. Spôsob prípravy 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl]prop-2-énnitritu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa tstupne:reakcie 2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)chinolín-3^karbaldehydu s acetonitrilom v prítomnosti zásady; a ho dehydratácie výsledného produktu činidla.v prítomnosti dehydratačné10. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa sa zásada použije v množstve 0,9 až 3,0 mol na karbaldehydu.11. Spôsob pódia nároku 9, vyznačujúci sa zásadou je hydrid kovu, amid kovu, alkoxid kovu, alebo hydroxid kovu.tým, že jeden mól tým, že alkyllítium12. Spôsob podlá nároku 9·, vyznačujúci sa tým, zásadou je nátriumhydrid, káliumhydrid, kalciumhydrid alebo triummetoxid.ná13. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa acetonitril použije v množstve 0,9 až '.100 mol na jeden mól karbaldehydu.14. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že dehydratačným činidlom je anorganická kyselina, organická kyselina, ester organickej kyseliny, amid, anhydrid organickej kyseliny, chlorid kyseliny, terciárny amín alebo zlúčenina kremíka.15. Spôsob podľa nároku' 9, vyznačujúci sa tým, že dehydratačným činidlom je ester kys'eliny mravčej'.16. Spôsob prípravy 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluórfenyl)-3-chinolyl] prop-2-énnitritu, vyznačujúci sa tým, že· zahŕňa reakciu 2-cyklopropyl-4-’(4-fluórfenyl) chinolírt-3-karbaldehydu s acetonitrilom v organickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady.17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo vykazuje v teplotnom rozmedzí 20 až 25° C dielektrickú konštantu s hodnotou·10 alebo menej.18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom vykazujúcim v teplotnom rozmedzí 20 až 25° C dielektrickú konštantu s hodnotou 10 alebo menej, je aromatické rozpúšťadlo alebo éterické rozpúšťadlo.19. Spôsob podlá nároku 16, v y z n a č u j ú c i s a tým, že zásadou je alkoxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín. 20. Spôsob podlá nároku 16, v y z n a č u j ú c i s a tým, že sa reakcia uskutočňuje v 'teplotnom rozmedzí 40 až 120° C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000014864A JP4496586B2 (ja) | 2000-01-24 | 2000-01-24 | キノリルアクリロニトリルの製造法及びその中間体 |
| PCT/JP2001/000451 WO2001053264A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-01-24 | Process for preparing quinolylacrylonitrile and intermediates therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10812002A3 true SK10812002A3 (sk) | 2003-03-04 |
| SK286905B6 SK286905B6 (sk) | 2009-07-06 |
Family
ID=18542251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1081-2002A SK286905B6 (sk) | 2000-01-24 | 2001-01-24 | Spôsob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátov a medziprodukt |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541636B2 (sk) |
| EP (1) | EP1251123B1 (sk) |
| JP (1) | JP4496586B2 (sk) |
| KR (1) | KR100578776B1 (sk) |
| CN (1) | CN1179946C (sk) |
| AT (1) | ATE271545T1 (sk) |
| AU (1) | AU777959B2 (sk) |
| CA (1) | CA2398113C (sk) |
| CZ (1) | CZ301252B6 (sk) |
| DE (1) | DE60104394T2 (sk) |
| DK (1) | DK1251123T3 (sk) |
| ES (1) | ES2220705T3 (sk) |
| HU (1) | HU230001B1 (sk) |
| IL (2) | IL150881A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02007182A (sk) |
| NO (1) | NO323397B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ520415A (sk) |
| PT (1) | PT1251123E (sk) |
| RU (1) | RU2260000C2 (sk) |
| SI (1) | SI1251123T1 (sk) |
| SK (1) | SK286905B6 (sk) |
| TR (1) | TR200401864T4 (sk) |
| UA (1) | UA72025C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001053264A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200205849B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223428B2 (en) * | 1998-01-09 | 2007-05-29 | Mars Incorporated | Method of embossing chocolate products |
| JP2002155056A (ja) * | 2000-11-17 | 2002-05-28 | Ube Ind Ltd | キノリルアクリロニトリル誘導体の製法 |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| JP2007500219A (ja) * | 2003-05-16 | 2007-01-11 | アンビット バイオサイエンシス コーポレーション | 複素環化合物およびその使用法 |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20070178460A1 (en) * | 2003-10-09 | 2007-08-02 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne | Method for the identification of suitable fragmentation sites in a reporter protein |
| HUE033455T2 (en) | 2006-12-21 | 2017-12-28 | Basf Enzymes Llc | Amylases and glucoamylases, nucleic acids encoding them, and methods for their preparation and use |
| CN102106941B (zh) * | 2011-01-30 | 2012-05-30 | 广西柳州今传古草生物科技有限公司 | 治疗痔疮的中药制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| WO1991006548A1 (en) * | 1989-10-31 | 1991-05-16 | Biocryst, Inc. | Inhibitors of purine nucleoside phosphorylase |
| US5008270A (en) * | 1989-10-31 | 1991-04-16 | Biocryst, Inc. | 2-amino-7-(heterocyclomethyl)-3H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones and pharmaceutical uses and compositions containing the same |
| US5286721A (en) * | 1990-10-15 | 1994-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| JP3130342B2 (ja) * | 1991-10-04 | 2001-01-31 | 日産化学工業株式会社 | 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬 |
| US5710164A (en) * | 1995-06-06 | 1998-01-20 | American Home Products Corporation | Diheterocyclic styryl nitriles |
| ES2247813T3 (es) * | 1998-07-23 | 2006-03-01 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Procedimiento para producir un derivado de quinoleina y producto intermediario para este procedimiento. |
-
2000
- 2000-01-24 JP JP2000014864A patent/JP4496586B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-24 US US10/181,973 patent/US6541636B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 HU HU0204145A patent/HU230001B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 SK SK1081-2002A patent/SK286905B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 AU AU27099/01A patent/AU777959B2/en not_active Ceased
- 2001-01-24 DK DK01901537T patent/DK1251123T3/da active
- 2001-01-24 NZ NZ520415A patent/NZ520415A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 KR KR1020027009501A patent/KR100578776B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 TR TR2004/01864T patent/TR200401864T4/xx unknown
- 2001-01-24 SI SI200130159T patent/SI1251123T1/xx unknown
- 2001-01-24 RU RU2002122754/04A patent/RU2260000C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 DE DE60104394T patent/DE60104394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 CN CNB018070639A patent/CN1179946C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 WO PCT/JP2001/000451 patent/WO2001053264A1/ja not_active Ceased
- 2001-01-24 PT PT01901537T patent/PT1251123E/pt unknown
- 2001-01-24 AT AT01901537T patent/ATE271545T1/de active
- 2001-01-24 MX MXPA02007182A patent/MXPA02007182A/es active IP Right Grant
- 2001-01-24 CZ CZ20022546A patent/CZ301252B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 EP EP01901537A patent/EP1251123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 ES ES01901537T patent/ES2220705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 IL IL15088101A patent/IL150881A0/xx unknown
- 2001-01-24 CA CA002398113A patent/CA2398113C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 UA UA2002086974A patent/UA72025C2/uk unknown
-
2002
- 2002-07-22 ZA ZA200205849A patent/ZA200205849B/en unknown
- 2002-07-23 IL IL150881A patent/IL150881A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 NO NO20023505A patent/NO323397B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0520406B1 (en) | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid | |
| SK10812002A3 (sk) | Spôsob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátov a medziprodukty | |
| JP2001199962A5 (sk) | ||
| EP1375487B1 (en) | Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| KR100995882B1 (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| CZ304984B6 (cs) | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| JP3564982B2 (ja) | ４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エステル及びその製法 | |
| CZ304983B6 (cs) | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| EP1361215B1 (en) | Process for producing quinoline carboxyaldehyde derivative and intermediate thereof | |
| RU2315747C2 (ru) | Способ получения ацетиленового соединения | |
| JPH0557988B2 (sk) | ||
| US5633380A (en) | Substituted quinoline herbicide intermediates and process | |
| KR20110134249A (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| WO2009119086A1 (ja) | ９－ヒドロキシメチル－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JP2002155056A (ja) | キノリルアクリロニトリル誘導体の製法 | |
| JP2002187883A (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20170124 |