DE60104394T2

DE60104394T2 - Verfahren zur herstellung von quinolylacrylonitrilen and deren zwischenprodukten

Info

Publication number: DE60104394T2
Application number: DE60104394T
Authority: DE
Inventors: Katsumasa Ube-shi HARADA; Shigeyoshi Ube-shi NISHINO; Naoko Ube-shi OKADA; Hidetaka Ube-shi SHIMA; Takashi Ube-shi HARADA
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2000-01-24
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: US6541636B2; CA2398113C; NO20023505L; NO20023505D0; ZA200205849B; ES2220705T3; DE60104394D1; NO323397B1; AU777959B2; CA2398113A1; EP1251123B1; MXPA02007182A; JP2001199962A; SK286905B6; NZ520415A; RU2260000C2; JP4496586B2; CN1419543A; WO2001053264A1; UA72025C2

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Chinolylacrylnitril-Derivats aus einem Chinolincarbaldehyd-Derivat. Das Chinolylacrylnitril-Derivat, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren produziert wird, ist als Ausgangsmaterial für die Herstellung eines Chinolylpropenal-Derivats verwendbar, welches für die Synthese eines Cholesterin-reduzierenden Mittels (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor) verwendbar ist.
STAND DER TECHNIK
Bis jetzt war bekannt, dass das Chinolylpropenal-Derivat durch das Zwei-Stufen-Verfahren hergestellt wird, das die Stufe des Reduzierens eines Chinolinacrylats durch Diisobutylaluminiumhydrid unter Erhalt von Chinolylpropenol und einen nachfolgenden Schritt des Oxidierens des Chinolylpropenol durch die Verwendung einer Kombination aus Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid oder Mangandioxid umfasst (J. Med. Chem., 34, 367 (1991)).
Bekannt ist außerdem eine Methode des selektiven Reduzierens der Cyanogruppe unter Bildung einer Formylgruppe durch die Verwendung eines Diisobutylaluminiumhydrid-Reduktionsmittels, Erhalten der Doppelbindung einer Acrylnitrilverbindung unter Herstellung einer Propenalverbindung (Heterocycles, 29, 691 (1989)).
Sowohl das oben genannte Verfahren als auch die Methode sind unter dem Gesichtspunkt einer industriellen Herstellung unvorteilhaft, da das Verfahren und die Methode Diisobutylaluminiumhydrid oder Mangandioxid verwenden, was sorgfältige Handhabungsvorgänge und eine komplizierte Nachbehandlung erfordert.
Das US-Patent 5 008 270 beschreibt eine Verbindung, die ein 2-Amino-7-(substituiertes Methyl)-3H,5H-pyrrolo[3.2-d]pyrimidin-4-on, worin substituiertes Methyl -CH₂-R ist, worin R eine gegebenenfalls substituierte heteroalicyclische Gruppe ist, enthält, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung enthält, und ein Verfahren zur selektiven Suppression der Säugetier-T-Zellfunktion ohne verminderte Wirkung auf die humorale Immunität, das die Verabreichung der Verbindung an ein Säugetier umfasst.
Das US-Patent 5 286 721 beschreibt 1-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Verbindungen der Formel:
worin
R¹ Carboxy, COO- oder geschütztes Carboxy ist,
R² Hydroxy(niedrig)alkyl oder geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl ist,
R⁸ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist,
Z eine Gruppe der Formel:
ist, worin
R³ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist;
R⁹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, und
R¹⁰ Niedrigalkyl ist,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die als antimikrobielles Mittel wirksam sind.
Die europäische Patentanmeldung EP 1 099 694 A1 , die Teil des Standes der Technik nach Artikel 54 (3) EPC bildet, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Chinolin-Derivats [3], das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Herstellung über Nitril [1] durchgeführt wird, welches durch Umsetzung eines Aldehyds [2] mit Diethylcyanomethylphosphonat hergestellt werden kann; und das Zwischenprodukt [1] dafür.
Kisangana et al. (J. Org. Chem. 1999, 64, 3090–3094) beschreibt die Synthese von β-Hydroxynitrilen aus Aldehyden und Ketonen in einer Reaktion, die durch eine starke nichtionische Base des Typs P(RNCH₂CH₂)₃N begünstigt wird. Die Reaktion läuft in Gegenwart von Magnesiumsalzen ab, die die Carbonylgruppe aktivieren und das so produzierte Enolat stabilisieren.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung basiert auf einem Verfahren zur Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril, das die Schritte Umsetzen von 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd mit Acetonitril in Gegenwart einer Base unter Herstellung eines Gemisches aus 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril und 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3-hydroxypropionitril und Dehydratisieren des Gemisches in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umfasst.
Die Ausgangsverbindung der erfindungsgemäßen Reaktion, d. h. 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd [im Folgenden als Chinolincarbaldehyd-Derivat bezeichnet], das Zwischenprodukt, d. h. 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3-hydroxypropionitril [im Folgenden als Chinolylhydroxypropionitril-Derivat bezeichnet] und die gewünschte Verbindung, d. h. 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril [im Folgenden als Chinolylacrylnitril-Derivat bezeichnet], sind die Verbindungen, die durch die folgenden Formeln (1), (2) beziehungsweise (3) dargestellt werden:
Die vorliegende Erfindung basiert außerdem auf dem oben genannten 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolin-3-yl]-3-hydroxypropionitril.
Die Erfindung basiert ferner auf einem Verfahren zur Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril, das die Schritte einer Umsetzung von 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd mit Acetonitril in Gegenwart einer Base und Dehydratisieren des resultierenden Produktes in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, umfasst.
Die Erfindung basiert außerdem auf einem Verfahren zur Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril, das das Umsetzen von 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd mit Acetonitril in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umfasst.
Das Chinolylacrylnitril-Derivat der Formel (3) {d. h. 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril}, das durch die Erfindung erhalten wird, kann in 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-enal umgewandelt werden, indem das Derivat unter Verwen dung von Raney-Nickel in Gegenwart einer Kombination aus Ameisensäure und Wasser [in einer Menge von 0,25 bis 1 Volumenteil pro ein Volumenteil Ameisensäure] reduziert wird.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd der Formel (1), das das Ausgangsmaterial der erfindungsgemäßen Reaktion ist, wird in JP-A-1-279866, EP-A-304063 und USP 5 011 930 beschrieben und ist bereits bekannt.
Beispiele der Basen, die in der erfindungsgemäßen Reaktion verwendet werden, umfassen ein Metallhydrid, z. B. Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid; ein Metallamid, wie z. B. Lithiumamid, Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid; ein Metallalkoxid, z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natrium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid, Magnesiummethoxid oder Magnesiumeth-oxid; ein Alkyllithium, z. B. Methyllithium, Butyllithium oder t-Butyllithium; oder ein Metallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kalziumhydroxid. Bevorzugt sind ein Metallhydrid, ein Metallalkoxid und ein Metallhydroxid. Bevorzugter sind ein Metallhydrid und ein Metallalkoxid.
Die Base wird in einer Menge von vorzugsweise 0,9 bis 3,0 mol, bevorzugter 1,0 bis 2,0 mol, pro 1 mol der Ausgangsverbindung, d. h. des Chinolincarbaldehyd-Derivats, verwendet.
In der Reaktion wird das Acetonitril in einer Menge von vorzugsweise 0,9 bis 100 mol, bevorzugter 1,0 bis 60 mol, pro 1 mol der Ausgangsverbindung, d. h. des Chinolincarbaldehyd-Derivats, verwendet.
In der Reaktion fungiert das Dehydratisierungsmittel derart, dass das unten genannte Chinolylhydroxypropionitril-Derivat, das eine Hydroxylgruppe hat, das wahrscheinlich in der Reaktion als Zwischenprodukt prodziert wird, dehydratisiert wird, wobei das gewünschte Produkt [Chinolylacrylnitril-Derivat mit einer Doppelbindung] nach der unten angegebenen Reaktion (4) erhalten wird:
Beispiele für die Dehydratisierungsmittel umfassen anorganische Säuren, z. B. Salzsäure und Schwefelsäure; organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure; organische Säureester, wie Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat und Ethylacetat; Amide, wie z. B. N,N-Dimethylformamid; organische Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid und Trifluoressigsäureanhydrid; Säurechloride, wie z. B. Mesylchlorid, Thionylchlorid und Acetylchlorid; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Diethyl isopropylamin und Benzyldimethylamin; und Silanverbindungen, wie z. B. 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan. Bevorzugt sind organische Säureester und eine Kombination aus einem Säurechlorid und einem tertiären Amin. Bevorzugter sind organische Säureester. Am bevorzugtesten sind Ameisensäureester. Das Dehydratisierungsmittel wird in einer Menge von vorzugsweise 0,1 bis 100 mol, bevorzugter 0,2 bis 50 mol, pro 1 mol der Ausgangsverbindung, d. h. des Chinolincarbaldehyd-Derivats, eingesetzt.
Die Reaktion der Erfindung kann durch Umsetzung des Chinolincarbaldehyd-Derivats und Acetonitril in Gegenwart einer Base durchgeführt werden um so ein Gemisch des Chinolylhydroxypropionitril-Derivats (Zwischenprodukt) und des Chinolylacrylnitril-Derivats (gewünschtes Produkt) herzustellen, und indem die Reaktion nach Zugabe eines Dehydratisierungsmittels bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck vervollständig wird. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von –78°C bis 80°C, bevorzugter von –30°C bis 50°C.
Die Reaktion der Ausgangsverbindungen (Chinolincarbaldehyd-Derivat und Acetonitril) in Gegenwart einer Base kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden um das gewünschte Produkt direkt (dies bedeutet "ohne Verwendung eines Dehydratisierungsmittels") zu produzieren. Das organische Lösungsmittel ist ein anderes als Acetonitril.
Das organische Lösungsmittel hat vorzugsweise eine Dielektrizitätskonstante von 10 oder kleiner im Temperaturbereich von 20 bis 25°C (bei einer gegebenenfalls ausgewählten Temperatur in diesem Bereich). Die Details der "Dielektrizitätskonstante" sind in "Chemistry Handbook, Basic Issue, 4. Ausgabe (II)" (Maruzen Publishing) und "Solvent Handbook, 1. Ausgabe" (Kodansha Scientific) beschrieben. Beispiele für die organischen Lösungsmittel umfassen aliphatische Lösungsmittel, z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; aromatische Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; und Etherlösungsmittel, wie Methylal, Tetrahydrofuran und Dioxan. Bevorzugt sind aromatische Lösungsmittel und Etherlösungsmittel. Bevorzugter sind aromatische Lösungsmittel. Am bevorzugtesten ist Toluol. Die organischen Lösungsmittel können einzeln oder in Kombination eingesetzt werden.
Das organische Lösungsmittel kann in einer Menge von vorzugsweise 0,5 bis 50 Gewichtsteilen, bevorzugter 1 bis 20 Gewichtsteilen, pro 1 Gewichtsteil des Chinolincarbaldehyd-Derivats (Ausgangsverbindung) verwendet werden.
Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem das Chinolincarbaldehyd-Derivat und Acetonitril bei Atmosphärendruck oder bei erhöhtem Druck in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von vorzugsweise 30 bis 140°C, bevorzugter von 40 bis 120°C.
In der Reaktion, die ein organisches Lösungsmittel verwendet, wird die Base in einer Menge von vorzugsweise 0,5 bis 3,0 mol, bevorzugter 0,8 bis 2,0 mol, pro 1 mol des Chinolincarbaldehyd-Derivats (Ausgangsverbindung) verwendet.
Bei der Reaktion, die ein organisches Lösungsmittel verwendet, wird Acetonitril in einer Menge von vorzugsweise 0,9 bis 50 mol, bevorzugter 1,0 bis 30 mol, pro 1 mol des Chinolincarbaldehyd-Derivats (Ausgangsverbindung) verwendet.
Das Reaktionsprodukt (gewünschtes Produkt) der erfindungsgemäßen Reaktionen, d. h. das Chinolylacrylnitril-Derivat, kann durch ein herkömmliches Verfahren, wie z. B. Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, isoliert und gereinigt werden, nachdem die Reaktion vollständig ist.
[Beispiel 1] Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril
In einen Glaskolben mit einem Volumen von 100 ml, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden unter Argonatmosphäre 1,94 g (6,66 mmol) 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd, 10 ml Acetonitril und 0,422 g (10,6 mmol) Natriumhydrid (Reinheit: 60%) eingefüllt. Der Inhalt wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf –10°C abgeschreckt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden 20 ml (248 mmol) Ethylformiat gegeben, und das Gemisch wurde für 4 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurden zu dem Gemisch langsam 11 ml Salzsäure (1 mol/l), die vorher in einem Eisbad abgekühlt worden war, gegeben. In dem Gemisch trennte sich ein organischer Teil von einem wässrigen Teil. Der organische Teil wurde entnommen, mit 10 ml-Portionen einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der organische Teil wurde filtriert und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert (absolute quantitative Analyse). Es wurde bestätigt, dass 1,71 g (Ausbeute: 85%) 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril produziert worden waren. Der organische Teil wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein gelber, fester Rückstand zurückblieb. Der feste Rückstand wurde aus Toluol/Hexan (1/8, Volumenverhältnis) umkristallisiert, wodurch 1,79 g 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril als gelbes, kristallines Produkt erhalten wurden (Reinheit: 97%).
Das erhaltene 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril hatte die folgenden Charakteristika:
Fp.: 174,5–175,0°C
EI-MS (m/e): 314 (M), CI-MS (m/e): 315 (M + 1)
IR (KBr, cm^–1): 2223, 1513, 1490, 1224, 1161, 846, 768.
Elementaranalyse: C 80,31%, H 4,74%, N 8,89%
(theoretischer Wert für C₂₁H₁₅N₂F: C 80,24%, H 4,81%, N 8,91%)
¹H-NMR CDCl₃, δ (ppm)): 1,06–1,15 (2H, m), 1,36–1,46 (2H, m), 2,23–2,33 (1H, m), 5,29 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,18–7,32 (4H, m), 7,34–7,39 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,60–7,73 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz).
[Beispiel 2] Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril
In einen Kolben, der ähnlich dem in Beispiel 1 verwendeten war, wurden unter Argonatmosphäre 1,96 g (6,73 mmol) 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd, 10 ml Acetonitril und 0,434 g (10,9 mmol) Natriumhydrid (Reinheit: 60%) gegeben. Der Inhalt wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden 0,85 ml (10,5 mmol) Ethylformiat gegeben, und das Gemisch wurde für 4 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurden 10 ml gekühltes Wasser langsam zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde dann mit 30 ml Ethylacetat, das vorher in einem Eisbad gekühlt worden war, extrahiert. Der organische Teil wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert (absolute quantitative Analyse). Es wurde bestätigt, dass 1,74 g (Ausbeute: 82%) 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril produziert worden waren.
[Beispiel 3] Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril
In einen Glaskolben mit einem Volumen von 50 ml, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet war, wurden unter Argonatmosphäre 200 mg (0,69 mmol) 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd, 2 ml Acetonitril und 41,5 mg (1,04 mmol) Natriumhydrid (Reinheit: 60%) gegeben. Der Inhalt wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden 0,08 ml (1,03 mmol) Methansulfonylchlorid und 0,15 ml (1,08 mmol) Triethylamin gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurden zu dem Gemisch 5 ml gekühltes Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit drei Portionen Ethylacetat (15 ml), die vorher in einem Eisbad gekühlt worden waren, extrahiert. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der organische Teil wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert (absolute quantitative Analyse). Es wurde bestätigt, dass 180 mg (Ausbeute: 83%) 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril produziert worden waren.
Beispiel 4
Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3-hydroxypropionitril
In einen Glaskolben mit einem Volumen von 40 ml, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet war, wurden unter Argonatmosphäre 0,20 g (0,68 mmol) 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd, 2 ml Acetonitril und 0,042 g (1,06 mmol) Natriumhydrid (Reinheit: 60%) gegeben. Der Inhalt wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurden 0,08 ml (1,40 mmol) Essigsäure gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 10 ml abgekühltem Wasser ver setzt, und das Gemisch wurde mit 20 ml Ethylacetat, das vorher in einem Wasserbad gekühlt worden war, extrahiert. Der organische Teil wurde nacheinander mit 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der organische Teil wurde dann filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Säule Wakogel C-200, erhältlich von Wako Junyaku Co., Ltd., Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan (7/93 → 15/85, Volumenverhältnis)], wodurch 0,17 g (Ausbeute 75%) 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3-hydroxypropionitril als weißer Feststoff erhalten wurden.
Das erhaltene 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3-hydroxypropionitril hatte die folgenden Charakteristika:
Fp.: 200°C
EI-MS (m/e): 332 (M), CI-MS (m/e): 333 (M + 1)
IR (KBr, cm^–1): 3496, 2253, 1512, 1491, 1226, 1078, 778.
Elementaranalyse: C 75,90%, H 5,17%, N 8,39%
(theoretischer Wert für C₂₁H₁₇N₂OF: C 75,89%, H 5,16%, N 8,43%)
¹H-NMR CDCl₃, δ (ppm)): 1,07–1,17 (3H, m), 1,79–1,84 (1H, m), 2,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,87–2,96 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J = 6,6, 16,9 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 8,6, 16,9 Hz), 5,25–5,35 (1H, m), 7,12–7,36 (6H, m), 7,63 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz).
¹H-NMR CDCl₃, δ (ppm)): 1,07–1,20 (3H, m), 1,76–1,84 (1H, m), 2,87–2,96 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 6,6, 16,9 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 8,6, 16,9 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 6,6, 8,6 Hz), 7,11–7,36 (6H, m), 7,64 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 9,0 Hz).
[Referenzbeispiel 1] Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-enal
In einen Glaskolben mit einem Volumen von 5 ml, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden unter Stickstoffatmosphäre 314 mg (1,0 mmol) 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril (hergestellt in Beispiel 1), 2,25 ml Ameisensäure (60 mmol, Mol berechnet als 100% Ameisensäure), 0,75 ml Wasser und 620 mg (5,3 mmol als Nickelatom) Wasser-enthaltendes, entwickeltes Raney-Nickel (NDHT-90, Nickelgehalt 50 Gew.-%, erhältlich von Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.) gegeben. Der Inhalt wurde 1,5 Stunden bei 80°C umgesetzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde der Inhalt auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zusatz von 9 ml Wasser und 9 ml Salzsäure (1 mol/l) wurde der Katalysator durch Filtration unter Verwendung von Celite entfernt. Die Celite wurde mit zwei Portionen 2-Butanol (1 ml) und zwei Portionen Toluol (9 ml) gewaschen. Der organische Teil wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete organische Teil wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 307 mg (Ausbeute 91%) 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-enal als gelber Feststoff (Reinheit 97%, als Flächenprozent gemäß Hochdruckflüssigkeitschromatographie) erhalten wurden.
Das erhaltene 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-enal hatte folgende Charakteristika:
CI-MS (m/e): 318 (M + 1)
¹H-NMR CDCl₃, δ (ppm)): 1,07–1,13 (2H, m), 1,40–1,45 (2H, m), 2,32–2,37 (1H, m), 6,43 (1H, dd, J = 7,8, 16,2 Hz), 7,22–7,26 (4H, m), 7,35–7,38 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,644–7,69 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,51 (1H, d, J = 7,5 Hz).
[Beispiel 5] Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril
In einen Glaskolben mit einem Volumen von 200 ml, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet war, wurden unter Argonatmosphäre 9,2 g (31,6 mmol) 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd, 7,5 ml (143 mmol) Acetonitril, 45 ml Toluol (Dielektrizitätskonstante bei 25°C: 2,38) und 1,99 g (36,8 mmol) Natriummethoxid gegeben. Der Inhalt wurde für 8 Stunden bei 50°C umgesetzt. Das resultierende Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden langsam unter Rühren nacheinander 40 ml Toluol und 34,0 ml (34,0 mmol) Salzsäure (1 mol/l) gegeben. Der abgetrennte organische Teil wurde entnommen. Nach Waschen mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wurde der organische Teil über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der organische Teil wurde dann filtriert und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert (absolute quantitative Analyse). Es wurde bestätigt, dass 9,52 g (Ausbeute: 96%) 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril produziert worden waren. Der organische Teil wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan (15/85, Volumenverhältnis) kristallisiert, wodurch 9,29 g (Ausbeute 88%) 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril als gelbes, kristallines Produkt erhalten wurden (Reinheit: 94%, gemessen durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie).
Das erhaltene 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril hatte fast dieselben Charakteristika wie die in Beispiel 1 beschriebenen.
[Beispiel 6] Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril
In einen Glaskolben mit einem Volumen von 50 ml, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet war, wurden unter Argonatmosphäre 1,75 g (6,01 mmol) 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd, 2,5 ml (47,5 mmol) Acetonitril, 13,5 ml Methylal (Dielektrizitätskonstante bei 20°C: 2,7) und 0,56 g (10,3 mmol) Natriummethoxid gegeben. Der Inhalt wurde für 9 Stunden bei 41°C umgesetzt. Das resultierende Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden langsam unter Rühren 30 ml Toluol und 7 ml (7,00 mmol) Salzsäure (1 mol/l) der Reihe nach gegeben. Der abgetrennte organische Teil wurde entnommen. Nach Waschen mit zwei Portionen gesättigter wässriger Natriumchlo ridlösung (10 ml) wurde der organische Teil über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der organische Teil wurde dann filtriert und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert (absolute quantitative Analyse). Es wurde bestätigt, dass 1,79 g (Ausbeute: 96%) 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril produziert worden waren.
[Beispiel 7] Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril
In einen Kolben, ähnlich dem von Beispiel 6, wurden unter Argonatmosphäre 1,74 g (5,98 mmol) 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd, 0,80 ml (15,2 mmol) Acetonitril, 8,0 ml Tetrahydrofuran (Dielektrizitätskonstante bei 25°C: 7,58) und 0,41 g (7,55 mmol) Natriummethoxid gegeben. Der Inhalt wurde bei 52°C für 4,5 Stunden umgesetzt. Das resultierende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden langsam nacheinander unter Rühren 30 ml Toluol und 7,0 ml (7,00 mmol) Salzsäure (1 mol/l) gegeben. Der abgetrennte organische Teil wurde entnommen. Nach Waschen mit zwei Portionen gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (10 ml) wurde der organische Teil über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der organische Teil wurde dann filtriert und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert (absolute quantitative Analyse). Es wurde bestätigt, dass 1,64 g (Ausbeute: 88%) 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril produziert worden waren.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren wird das bekannte 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril in einem einfachen Verfahren aus einem bekannten Chinolincarbaldehyd-Derivat produziert. Das Chinolylacrylnitril-Derivat kann in wirksamer Weise für das bekannte Chinolylpropenal-Derivat verwendet werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril, das die Schritte umfasst: – Umsetzen von 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd mit Acetonitril in Gegenwart einer Base unter Herstellung eines Gemisches aus 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril und 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3-hydroxy-propionitril; und – Dehydratisieren des Gemisches in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base in einer Menge von 0,9 bis 3,0 Mol pro 1 Mol des Carbaldehyds verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base ein Metallhydrid, ein Metallamid, ein Metallalkoxid, ein Alkyllithium oder Metallhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid oder Natriummethoxid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Acetonitril in einer Menge von 0,9 bis 100 Mol pro 1 Mol des Carbaldehyds verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Dehydratisierungsmittel eine anorganische Säure, eine organische Säure, ein organischer Säureester, ein Amid, ein organisches Säureanhydrid, ein Säurechlorid, ein tertiäres Amin oder eine Silanverbindung ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Dehydratisierungsmittel ein Ameisensäureester ist.
3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-yl]-3-hydroxypropionitril.
Verfahren zur Herstellung von 3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril, umfassend Umsetzen von 2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-carbaldehyd mit Acetonitril in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das organische Lösungsmittel im Temperaturbereich von 20 bis 25°C eine Dielektrizitätskonstante von 10 oder kleiner hat.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das organische Lösungsmittel, das im Temperaturbereich von 20 bis 25°C eine Dielektrizitätskonstante von 10 oder kleiner hat, ein aromatisches Lösungsmittel oder ein Etherlösungsmittel ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Base ein Alkoxid eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Reaktion im Temperaturbereich von 40 bis 120°C durchgeführt wird.