[go: up one dir, main page]

SK10612003A3 - Farmaceutické soli - Google Patents

Farmaceutické soli Download PDF

Info

Publication number
SK10612003A3
SK10612003A3 SK1061-2003A SK10612003A SK10612003A3 SK 10612003 A3 SK10612003 A3 SK 10612003A3 SK 10612003 A SK10612003 A SK 10612003A SK 10612003 A3 SK10612003 A3 SK 10612003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
salt
agents
hydrogen
active compound
Prior art date
Application number
SK1061-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287574B6 (sk
Inventor
Johannes Bartholom�Us
Heinrich Kugelmann
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK10612003A3 publication Critical patent/SK10612003A3/sk
Publication of SK287574B6 publication Critical patent/SK287574B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/68—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain with singly-bound oxygen atoms, six-membered aromatic rings and amino groups bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických solí účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru, liečiv obsahujúcich tieto soli a použitia týchto solí na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Pri orálnom podaní vedie veľký počet farmaceutických účinných zlúčenín majúcich výborné aktivity k silne horkým chuťovým pocitom často spôsobujúcim nevoľnosť pacientov. Niektorí pacienti preto nedostatočne dodržiavajú dávkovacie inštrukcie a pre túto negatívnu chuťovú skúsenosť aj odmietajú zodpovedajúce liečivá, ktoré uvoľňujú takúto účinnú zlúčeninu tak spočiatku, ako aj počas užívania.
Formulácia farmaceutický účinných zlúčenín majúcich veľmi dobrú rozpustnosť vo vode na získanie liečiv, spôsobuje často problémy vo farmaceutickej praxi. Tak sa často stáva problematickou príprava farmaceutických prostriedkov majúcich riadené uvoľňovanie kvôli veľmi dobrej rozpustnosti solí účinnej zlúčeniny vo vode. Oneskorené uvoľňovanie týchto účinných zlúčenín je možné skutočne dosiahnuť, napríklad potiahnutím farmaceutických prostriedkov filmovými povlakmi oneskorujúcimi uvoľňovanie. Tento spôsob oneskoreného uvoľňovania je ale spojený s pomerne vysokými nákladmi, pretože filmové povlaky, oneskorujúce uvoľňovanie z vodných povlakových systémov, sú často iba nedokonalou bariérou proti difúzii účinnej zlúčeniny majúcej veľmi dobrú rozpustnosť vo vode. Príprava týchto prostriedkov s oneskoreným uvoľňovaním účinnej zlúčeniny vyžaduje preto pomerne zložitý proces poťahovania s filmami v niekoľkých vrstvách. Ak sú takéto povlaky oneskorujúce uvoľňovanie aplikované z organických rozpúšťadiel, problémy spojené s ochrannou životného prostredia a so zvyškami rozpúšťadiel prípravu príslušných prostriedkov ešte viacej predražujú.
Je preto úlohou vynálezu poskytnúť farmaceutické kombinácie účinných zlúčenín, ktoré nemajú horkú chuť. Výhodne by mali byť zodpovedajúce účinné zlúčeniny jednoduchšie formulovateľné a ich uvoľňovanie by malo byť účinnejšie oneskorované.
Tento cieľ sa podľa vynálezu dosahuje farmaceutickými soľami, teda fyziologicky prijateľnými soľami pozostávajúcimi z farmaceutický účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutická soľ farmaceutický účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru s výnimkou farmaceutickej soli náhrady cukru a tramadolu, (+)-tramadolu, (-)-tramadolu, (+)-demetyltramadolu a (-)demetyltramadolu.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je rozpustnosť farmaceutických solí vo vode podľa vynálezu <1250 mg/ml vody, výhodne < 200 mg/ml, obzvlášť výhodne <150 mg/ml, najvýhodnejšie <100 mg/ml. Je teda zrejmé, že obzvlášť so zreteľom na skutočnosť, že rozpustnosť vo vode farmaceutických solí podľa vynálezu v porovnaní s najlepšie vo vode rozpustnými soľami zodpovedajúcej účinnej zlúčeniny podľa Pharmazeutische Stoffliste [Pharmaceutical Substance List] 12. vydanie ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschbor/Taunus), je prakticky znížená aspoň o 50 %, výhodne aspoň o 65 %, obzvlášť výhodne aspoň o 75 % a najvýhodnejšie o 85 %, v porovnaní so zodpovedajúcim hydrochloridom. Na zodpovedajúcu literatúru je tu uvedený odkaz a je teda považovaný za súčasť vynálezu.
Podľa vynálezu sú vhodnými náhradami cukru všetky náhrady cukru, ktoré môžu tvoriť soľ s príslušnou farmaceutický účinnou zlúčeninou za vytvorenia aspoň jednej negatívne nabitej formy. Podľa vynálezu sú zahrnuté také farmaceutické soli, v ktorých má farmaceutický účinná zlúčenina dve alebo niekoľko rôznych náhrad cukru ako zložiek soli. Výhodne obsahujú farmaceutické soli podľa vynálezu sacharín, cyklamát alebo acesulfam, obzvlášť výhodne sacharín ako solitvornú náhradu cukru.
Podľa vynálezu sú výhodnými účinnými zlúčeninami všetky farmaceutický účinné zlúčeniny, ktoré môžu vytvárať soľ v aniónovej forme s príslušnou náhradou cukru za vytvorenia aspoň jedinej kladne nabitej formy.
V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je solitvorná účinná zlúčenina vo farmaceutickej soli podľa vynálezu volená zo súboru zahŕňajúceho solitvorné zlúčeniny zo súboru zahŕňajúceho analgetiká, činidlá proti obezite, analeptiká, antihypoxemiká, antireumatiká, opioidové antagonisty, antihelmintiká, antialergiká, antiarytmiká, antibiotiká, antidementíva (nootropiká), antidiabetiká, antiemetiká, antivertiginózne činidlá, antiepileptiká, antihypertenzíva, antihypotenzíva, antimykotiká, protizápalové činidlá, činidlá proti kašľu, činidlá uľahčujúce vykašliavanie, artériosklerotické činidlá, blokátory β-receptorov, blokátory vápnikových kanálov, broncholytiká, antiastmatiká, cholínergiká, diuretiká, cirkuláciu podporujúce činidlá, odvykacie činidlá, geriatriká, hypnotiká, sedatíva, imunomodulátory, orálne terapeutiká, faryngeálne terapeutiká, koronárne činidlá, hypolipidemiká, lokálne anestetiká, neurálne terapeutiká, gastrické činidlá, intestinálne činidlá, protimigrénové činidlá, činidlá uvoľňujúce svalové napätie, anestetiká, neuropatické činidlá, oftalmologiká, otologiká, činidlá proti Parkinsonovej chorobe, psychofarmaceutiká, rinologiká, sinusitické činidlá, spazmolytiká, inhibítory zrážania doštičiek, protituberkulózne činidlá, urologiká a cytostatiká. Obzvlášť výhodné solitvorné činidlá sú volené zo súboru zahŕňajúceho solitvorné analgetiká, analeptiká, antihypoxemiká, antialergiká, antiarytmiká, antiemetiká, antivertiginózne činidlá, antihypersenzitíva, antihypotenzíva, činidlá proti kašľu, činidlá uľahčujúce vykašliavanie, βreceptorové blokátory, blokátory vápnikových kanálov, oftalmologiká, otologiká, spazmolytiká a urologiká. Veľmi výhodné solitvorné účinné zlúčeniny sú volené zo súboru zahŕňajúceho solitvorné analgetiká, s výnimku tramadolu, (+)tramadolu, (-)-tramadolu, (+)-demetyltramadolu a (-)-demetyltramadolu.
Ak je farmaceutický účinnou zlúčeninou solitvorné analgetikum, je to výhodne solitvorný opioid alebo jeho analóg (E. Friderichs, T. Christoph, H. Buschman, „Analgesics and Antipyretics,, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, šieste vydanie na CD-ROM, Wiley-VCH, Weinhem 2000 alebo Pharmacetuicals, J. L. McGuire (vydavateľ), Analgesics and Antipyretics, zv. 2, str. 341 až 434, Wiley-VCH, Weinheim) alebo efedrín, chlorchin, lidokaín, etaverín, preglumemtacín alebo triflupromazín. Zodpovedajúca literatúra sa tu aj následne uvádza ako odkaz a považuje sa teda za súčasť vynálezu. Obzvlášť výhodne sú zvolené solitvorné analgetiká zo súboru zahŕňajúceho morfín, kodeín, etylmorfín, diacetylmorfín, dihydrokodeín, etorfín, hydrokodon, hydromorfon, levorfanol, oxykodon, oxymorfon, petidin, ketobemidon, fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, levometadon, levometadyl, dextromoramid, dextropropoxyfen, difenoxylát, piritramid, tilidin, buprenofrín, butorfanol, dezozin, meptazinol, nalbufín, nalorfin, pentazocín, flupirtin a nefopan alebo reprezentant súboru zahŕňajúceho efedrín, chlorochin, lidokaín, etaverín, preglumetacín, triflupromazín. Obzvlášť výhodným solitvorným analgetikom je solitvorný opioid alebo jeho analóg, zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfín, kodeín, hydrokodon, hydromorfon, oxykodon, tilidin, fenantyl a buprenorfin.
Obdobne sú výhodne solitvornou účinnou zlúčeninou solitvorné deriváty 1-fenyl-3-dimetylaminopropánu všeobecného vzorca I
kde znamená
X skupinu hydroxylovú, atóm fluóru, chlóru, vodíka alebo skupinu OCOR6,
R1 skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R3 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym reťazcom, alebo
R2 a R3 spolu dohromady skupinu cykloalkylovú so 4 až 7 atómami uhlíka, a ak
R5 znamená atóm vodíka, znamená R4 skupinu meta-O-Z, kde znamená Z atóm vodíka skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka, PO(O-Ci.4-alkyl)2, CO(O-Ci.5-alkyl), CONH-C6H4-(Ci-3-alkyl), CO-C6H4-R7, kde znamená R7 skupinu orto-OCOCi-3-alkyl alebo metá- alebo para-CH2N(R8)2, kde znamená R8 skupinu Ci.4-alkyl alebo 4-morfolinoskupinu alebo znamená R4 skupinu meta-S-Ci-3-alkyl, meta-CI, meta-F, meta-CR9R10R11, kde R9, R10 a R11 znamenajú atóm vodíka alebo fluóru, orto-OH, orto-O-C2-3-alkyl, para-F alebo para-CR9R10R11, kde znamená R9, R10, R11 atóm vodíka alebo fluóru alebo ak znamená R5 skupinu para-CI, para-F, para-OH alebo -O-Ci.3-alkyl, znamená R4 meta-CI, atóm fluóru, skupinu hydroxylovú alebo -O-Ci-3-alkyl alebo R4 a R5 spolu dohromady znamenajú skupinu 3,4-OCH=CH alebo 3,4-OCH=CHO,
R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, vo forme ich možných stereoizomérov ako racemátov alebo diastereomérne čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov, v ktorých sú príslušné enantioméry obsiahnuté v neekvimolárnych množstvách.
Výhodnou solitvornou zlúčeninou sú deriváty 1-fenyl-36 dimetylaminopropánu všeobecného vzorca I, kde znamená X skupinu hydroxylovú, atóm fluóru, chlóru alebo vodíka, R1 alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R2 atóm vodíka alebo metylovú skupinu a R3 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a v prípade, že R5 znamená atóm vodíka, znamená R4 skupinu meta-O-alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka, metahydroxylovú, meta-S-akrylovú s 1 až 3 atómami uhlíka, meta-fluór, meta-chlór, meta-metylovú, meta-difluórmetylovú, meta-trifluórmetylovú alebo paratrifluórmetylovú alebo v prípade, že R5 znamená para-chlór alebo para-fluór, znamená R4 meta-chlór alebo meta-fluór alebo R4 a R5 spolu dohromady znamenajú skupinu 3,4-OCH=CH.
Obzvlášť výhodnou solitvornou zlúčeninou sú deriváty 1-fenyl-3dimetylaminopropánu všeobecného vzorca I, kde R a R znamenajú odlišné skupiny, a ktoré sú vo forme svojich diastereomérov všeobecného vzorca la
Predovšetkým výhodnou solitvornou zlúčeninou sú deriváty 1-fenyl-3dimetylaminopropánu všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho (1RS,2RS)-3-(3-dimetylamino-1-hydroxy-1,2-dimetylpropyl)-fenol, (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)fenol, (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)fenol, (1R,2RS)-1-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentán-3-ol, (-)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-1-fluór-2-metylpropyl)fenol, (+)-(1 R,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -hydroxy-1,2-dimetylpropyl)fenol, (+)-(2R,3R)-1-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentán-3-ol a (-)-(2S,3S)-1-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentán-3-ol.
Príprava solitvorných zlúčenín derivátov 1-fenyl-3-dimetylaminopropánu všeobecného vzorca I a prípadne ich delenie na čisté optické antipódy je možné spôsobmi známymi pracovníkom v odbore. Príprava a prípadné delenie sa uskutočňuje výhodne spôsobmi opísanými v nemeckom patentovom spise číslo DE-A-4426245 alebo v európskom patentovom spise číslo EP 0 693475 B1.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými soľami výhodne solitvorné deriváty 6-dimetylaminometyl-1-fenylcyklohexánu všeobecného vzorca II
CH kde znamená
R1 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm chlóru alebo fluóru, výhodne atóm vodíka, skupinu hydroxylovú alebo atóm fluóru,
R2 a R3 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, OCH2-C6H5, O-C1.4alkyl, atóm chlóru alebo fluóru, s podmienkou, že aspoň jeden zo symbolov R2 a R3 znamená atóm vodíka,
R4 atóm vodíka, skupinu metylovú, PO(O-Ci-4-alkyl)2, CO(OC1.5-alkyl), CONH-C6H4-C1.3-alkyl), CO-C6H4-R5', CO-Ci-5-alkyl, CO-CHR6'-NHR7' alebo nesubstituovanú alebo substituovanú skupinu pyridylovú, tienylovú, tiazoylovú [sic] alebo fenylovú,
R5 skupinu OC(O)Ci-3-alkyl v polohe orto alebo skupinu CH2N(R8 )2 v polohe metá alebo para, kde R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oba R8 s atómom dusíka 4-morfolinoskupinu,
R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, za podmienky, že pokiaľ ako R2 tak R3 znamenajú atóm vodíka, neznamená R4 metylovú skupinu, pokiaľ R1 znamená atóm vodíka, skupinu hydroxylovú alebo atóm chlóru alebo R4 neznamená atóm vodíka, pokiaľ R1 znamená skupinu hydroxylovú, vo forme ich možných stereoizomérov ako racemátov alebo diastereomérne čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov, v ktorých sú príslušné enantioméry obsiahnuté v neekvimolárnych množstvách.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými soľami výhodne solitvorné deriváty 6-dimetylaminometyl-1-fenylcyklohexánu všeobecného vzorca II, ktoré majú konfiguráciu všeobecného vzorca Ha
kde fenylový kruh a skupina dimetylaminometylová sú usporiadané vo vzájomnej ekvatoriálnej polohe.
Predovšetkým výhodnou solitvornou zlúčeninou sú deriváty 6dimetylaminometyl-1-fenylcyklohexánu všeobecného vzorca II, zo súboru zahŕňajúceho (-)-(1 R, 2R)-3-(2-dimetylaminometylcyklohexyl)fenol, (1 R,3RS,6RS)-6-(dimetylaminometyl)-1-(3-metoxyfenyl)-cyklohexán-1,3-diol a (1RS,3RS,6RS)-6-(dimetylaminometyl)-1-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexán-1,3-diol.
Príprava solitvorných zlúčenín derivátov 6-dimetylaminometyl-1fenylcyklohexánu všeobecného vzorca II a prípadne ich delenie na čisté optické antipódy je možné spôsobmi známymi pracovníkom v odbore. Príprava a prípadné delenie sa uskutočňuje výhodne spôsobmi opísanými v nemeckom patentovom spise číslo DE-A-19525137.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými soľami výhodne solitvorné deriváty 1-fenyl-2-dimetylaminometylcyklohexán-1-olu všeobecného vzorca III
kde znamená
A atóm kyslíka alebo síry,
R1 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 5 až 7 atómami uhlíka alebo halogénovanú alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
skupinu vzorca /
CHj-CH
-CH — alebo /
— O-Cl^
R2 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele alebo substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu fenylovú alebo substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu benzylovú, vo forme ich možných stereoizomérov ako racemátov alebo diastereomérne čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov, v ktorých sú príslušné enantioméry obsiahnuté v neekvimolárnych množstvách.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými soľami výhodne solitvorné deriváty 1-fenyl-2-dimetylaminometylcyklohexán-1-olu všeobecného vzorca III, kde znamená
R1 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu 2'-metyl2'-propenylovú, cyklopentylovú alebo fluóretylovú s podmienkou, že R1 znamená skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, pokiaľ A znamená atóm síry,
R2 skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 4 atómami uhlíka, cyklopentylmetylovú, fenylovú, alkoxyfenylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxypodiele, benzylovú, alkylbenzylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, monohalogénovanú alebo dihalogénovanú fenylovú alebo monohalogénovanú alebo dihalogénovanú benzylovú skupinu.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými soľami obzvlášť výhodné solitvorné deriváty 1-fenyl-2-dimetylaminometylcyklohexán-1olu všeobecného vzorca III, kde znamená
R1 atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, izopropylovú, 2'-metyl-2'propenylovú, cyklopentylovú alebo fluóretylovú za podmienky, že R1 znamená skupinu metylovú, pokiaľ A znamená atóm síry,
R2 skupinu metylovú, propylovú, 2'-metylpropylovú, alylovú, 2'-metyl-2'propenylovú, cyklopentylmetylovú, fenylovú, 3-metoxyfenylovú, benzylovú, 4-terc-butyl-benzylovú, 4-chlórbenzylovú, 4-fluórbenzylovú alebo 3,4-dichlórbenzylovú.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými soľami výhodne solitvorné deriváty 1-fenyl-2-dimetylaminometylcyklohexán-1-olu všeobecného vzorca III, ktoré majú konfiguráciu všeobecného vzorca Hla
OH
( Hla) kde fenylový kruh a skupina dimetylaminometylová sú usporiadané vo vzájomnej ekvatoriálnej polohe.
Predovšetkým výhodnou solitvornou zlúčeninou sú deriváty 1-fenyl-2dimetylaminometylcyklohexán-1-olu všeobecného vzorca III, zo súboru zahŕňajúceho (+)-(1 R,2R,4S)-2-(dimetylaminometyl)-4-(4-fluórbenzyloxy)-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, (+)-(1 R,2R,4S)-2-(dimetylaminometyl)-4-(4-chlórbenzyloxy)-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol a (+)-(1 R,2R,4S)-3-[2-(dimetylaminometyl)-4-(4-fluórbenzyloxy)-1 hydroxycyklohexylj-fenol
Príprava solitvorných zlúčenín derivátov 1-fenyl-2-dimetylaminometylcyklohexán-1-olu všeobecného vzorca III a prípadne ich delenie na čisté optické antipódy je možná spôsobmi známymi pracovníkom v odbore. Príprava a prípadné delenie sa uskutočňuje výhodne spôsobmi opísanými v nemeckom patentovom spise číslo DE-A-19547766.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými soľami výhodne solitvorné deriváty dimetyl-(3-arylbut-3-enyl)amínu všeobecného vzorca IV [sic]
kde znamená
R1 skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka alebo spolu dohromady znamená R1 a R2 skupinu -(CH2)2-4, -(CH2)2-CHR7 alebo -CHz-CHR7 -CH2.,
R3 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka,
R4 atóm vodíka, skupinu OH, C1.4-aikyl, O-CM-alkyl, O-benzyl, CF3, O-CF3,
Cl, F alebo OR8',
R5 atóm vodíka, skupinu OH, C^-alkyl, O-Ci-4-alkyl, O-benzyl, CHF2, CF3, O-CF3, Cl, F alebo OR8' a
R6 atóm vodíka, skupinu OH, CM-alkyl, O-Ci.4-alkyl, O-benzyl, CF3, O-CF3, Cl, F alebo OR8', za podmienky, že znamenajú dva zo symbolov R4 , R5 a R6 atóm vodíka, alebo
R4 a R5 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=C(R9 )-O- alebo
-CH=C(R9 )-S-, za podmienky, že R6 znamená atóm vodíka, alebo
R5 a R6 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=CH-C(OR10 )=CH-, za podmienky, že R4 znamená atóm vodíka,
R7 skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, O-alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, O-benzylovú, trifluórmetylovú, atóm chlóru alebo fluóru,
R8 skupinu CO-Ci-5-alkyl, PO(O-C^-alkyl)2, CO-C6H4-Rir, CO-(O-Ci.5alkyl), CO-CHR12 -NHR13 , CO-NH-C6H3-(R14 )2 alebo nesubstituovanú alebo substituovanú skupinu pyridylovú, tienylovú, tiazoylovú [sic] alebo fenylovú,
R9 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R10 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka,
R11 skupinu OC(O)-Ci.3-alkyl v polohe orto alebo CH2-N-(R15 )2 v polohe metá alebo para, kde znamená R15 skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo obe skupiny R15 spolu s atómom dusíka znamenajú 4morfolinoskupinu,
R12 a 13 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo R12 a R13 spolu dohromady skupinu -(CH2)3_8-,
R14 atóm vodíka alebo skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, O-alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, fenylovú, O-arylovú, trifluórmetylovú, atóm chlóru alebo fluóru za podmienky, že dve skupiny R14 sú rovnaké alebo rôzne, vo forme ich možných stereoizomérov ako racemátov alebo diastereomérne čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov, v ktorých sú príslušné enantioméry obsiahnuté v neekvimolárnych množstvách.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými soľami výhodne solitvorné deriváty dimetyl-(3-arylbut-3-enyl)-amínu všeobecného vzorca IV, kde znamená
R1 skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka alebo spolu dohromady znamená R1 a R2 skupinu -(CH2)2-4 alebo -(CH2)2-CHR7 ,
R3 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka,
R4 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, atóm chlóru, fluóru alebo skupinu OR8 ,
R5 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, Oalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, O-benzylovú, difluórmetylovú, trifluórmetylovú, atóm chlóru, fluóru alebo skupinu OR8 a
R6 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, O-alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, O-benzylovú, trifluórmetylovú, atóm chlóru, fluóru alebo skupinu OR8 , za podmienky, že znamenajú dva zo symbolov R4 , R5 a R6 atóm vodíka, alebo
R4 a R5 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=C(R9 )-O- alebo
-CH=C(R9 )-S-, za podmienky, že R6 znamená atóm vodíka, alebo
R5 a R6 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=CH-C(OR10 )=CH-, za podmienky, že R4 znamená atóm vodíka,
R7 skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú, atóm chlóru alebo fluóru.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými sol’ami obzvlášť výhodné soiitvorné deriváty dimetyl-(3-arylbut-3-enyl)amínu všeobecného vzorca IV, kde znamená
R1 skupinu metylovú alebo propylovú,
R2 atóm vodíka alebo skupinu metylovú alebo etylovú alebo spolu dohromady znamená R1 a R2 skupinu -(CH2)2.3 alebo -(CH2)2-CHR7 ,
R3 atóm vodíka alebo skupinu metylovú alebo etylovú,
R4 atóm vodíka alebo skupinu hydroxylovú,
R5 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, metoxyskupinu, skupinu difluórmetylovú alebo skupinu OR8 a
R6 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú alebo trifluórmetylovú, za podmienky, že znamenajú dva zo symbolov R4 , R5 a R6 atóm vodíka, alebo
R4 a R5 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=C(CH3)-S-, za podmienky, že R6 znamená atóm vodíka, alebo
R5 a R6 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=CH-C(OH)=CH-, za podmienky, že R4 znamená atóm vodíka,
R8 skupinu CO-C6H4-R11 , kde znamená R11 skupinu OCÍOJCva-alkyl v polohe orto.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú farmaceutickými soľami výhodne solitvorné deriváty dimetyl-(3-arylbut-3-enyl)-amínu všeobecného vzorca IV, kde znamená
R1 skupinu metylovú,
R2 atóm vodíka alebo skupinu metylovú alebo spolu dohromady znamená
R1' a R2 skupinu -(CH2)2.3 alebo -(CH2)2-CH(CH3)-,
R3 atóm vodíka alebo skupinu metylovú,
R4 atóm vodíka,
R5 skupinu hydroxylovú alebo skupinu OR8 ,
R6 atóm vodíka,
R8 skupinu CO-C6H4-R11 , kde znamená R11 skupinu OC(O)-CH3 v polohe orto.
Predovšetkým výhodným solitvorným derivátom dimetyl-(3-arylbut-3enyl)amínu všeobecného vzorca IV je trans-(-)(1R)-3-[1-(2-dimetylamino-1metyletyl)propenyl]fenol.
Príprava solitvorných zlúčenín derivátov dimetyl-(3-arylbut-3-enyl)amínu všeobecného vzorca IV a prípadne ich delenie na čisté optické antipódy je možné spôsobmi známymi pracovníkom v odbore. Príprava a prípadné delenie sa uskutočňuje výhodne spôsobmi opísanými v európskom patentovom spise číslo EPO 799819 A1.
Ako solitvorné činidlá proti obezite môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať D-norpseudoefedrín, fenylpropanolamín, amfepramon, mefenorex alebo efedrín.
Ako solitvorné analeptiká a/alebo antihypoxemiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať norfenefrin, heptaminol alebo amezinium, obzvlášť výhodne amezinium.
Ako solitvorné opiopidné antagonisty môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať levallopran, naloxon alebo naltrexon.
Ako solitvorné antihelmintiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať pyrvinium.
Ako solitvorné antialergiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať reproterol, triprolidin, hydroxyzin, azelastin, difenhydramin, prometazin, feniramin, dexchlórfeniramin, clemastin, tramazolin, bromfeniramin, dimetinden, levocabastin, doxylamín, cyproheptadin, carbinoxamin, meclozin, bamipn, chlórfenoxamin, ketotifen alebo cetirizin, obzvlášť výhodne difenhydramin.
Ako solitvorné antiarytmiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať orciprenalin, aprindin, verapamil, metoprolol, chinidin, amiodaron, sotalol, propafenon, diltiazem, dizopyramid, propranolol, ipatropium [sic], mexiletin, prajmalin, procainamid, gallopamil, propafenon, detajmium, flecainid, oxprenolol alebo tocainid, obzvlášť výhodne verapamil alebo diltiazem.
Ako solitvorné antibiotiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať vancomycín, tetracyklín, clindamycín, minocyclín, lincomycín, bacampicilín, amicacín, chlórtetracyklín, neomycín, tobramycín, netilmicín, quinin, chlóroquin, ciprofloxacín, cylindamycín, colistin, erytromycín, gentamicín, tobramycín [sic], cefetametpivotil, amantadin, halofantrin, saquinavir, mefloquin, framycetin, cefepim, bromhexin, cefpodoximeproxetil, oxytetracyklín, proquanil, pefloxacín, polymyxin B, hydroxychloroquin, spectinomycín, sultamicilín, valaciclovir alebo grepafloxacin.
Ako solitvorné antidementíva (nootropiká) môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať butalamin, memantin, pyritinol, donepezil, moxaverin, meclofenoxat, dihydroergotoxin, viquidil, naftidrofuryl, dihydroergocornin, dihydroergocristin, benzyclan, prokaín, deamol, diizopropylamín alebo 3-pyridylmetanol.
Ako solitvorné antidiabetiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať metformín.
Ako solitvorné antiemetiká a/alebo antivertiginózne činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať betahistidín, dolasetron, mcelozin, hydroxycin, difenhydramín, pyridoxin, granisetron, triflupromazin, trietylperazin, betahistin, alizaprid alebo odansetron, obzvlášť výhodne difenhydramín.
Ako solitvorné antiepiletiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať tiagabin.
Ako solitvorné antihypertenzíva môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať dihydralazin, prazosin, amilorid, bunazosin, nicardipin, alprenolol, candesartancilexetil, metoprolol, verapamil, propranolol, penbutolol, doxazosin, clonidin, benazepril, fenoxybenzamin, diltiazem, diizopropylamín, urapid, carteolol, guanetidin, quanfacin, terazosin, oxprenolol, cicletanin, betaxolol, nebivolol, acebutolol, enalapril alebo indoramin, obzvlášť výhodne verapamil alebo diltiazem.
Ako solitvorné antihypotenzíva môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať etilefrin, foledrin, norfenefrin, cafedrin, teodrenalin, oxilofrin, dobutamid, dopamín, fenylefrin, midodrin, heptaminol, oxedrintartrát, foledrin alebo gepefrin, obzvlášť výhodne fenylefrin.
Ako solitvorné antimykotiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať benzalkonium, econazol, miconazol, metylrosanilinium, terbinafin, amorolfin, fenticonazol, dequalinium, oxyconazol, croconazol, isoconazol alebo sertaconazol.
Ako solitvorné protizápalové činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať orfenadrin.
Ako solitvorné činidlá proti kašľu a činidlá podporujúce vykašliavanie môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať ambroxol, doxycyclin, bromhexin, dextrometorfan, difenhydramín, terbutalin, chlórfenamin, eprazinon, efedrín, chlórbutinol, pentoxyverin, pipazetát alebo benproperin, obzvlášť výhodne difenhydramín.
Ako solitvorné antisklerotiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať butalamin.
Ako blokátory β-receptoru a blokátory vápnikového kanálu môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať acebutolol, nicardipín, alprenolol, metoprolol verapamil, enalapril, bupronolol, penbutolol, propranolol, bisoprolol, esmolol, celiprolol, benzepril, diltiazem, mepindolol, sotalol, carteolol, galopamil alebo oxprenolol, obzvlášť výhodne verapamil alebo diltiazem.
Ako solitvorné broncholytiká a/alebo antiastmatiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať ketotifen, reproterol, orciprenalin, salbutamol, terbutalin, efedrín, tolobuterol, ipatropium [sicj, fenoterol, terbutalin [sicj, formoterol, salbutamol [sic], oxytropium alebo pirbuterol.
Ako solitvorné cholínergiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať pyridostigmin, betanechol alebo neostigmin.
Ako solitvorné diuretiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať amilotid alebo osprenolol.
Ako solitvorné činidlá promotujúce cirkuláciu môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať butalamin, naftidrofuryl, buflomedil, moxaverin, bendydlan alebo meclofenoxát.
Ako solitvorné činidlá na odstavenie dojčaťa môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať naltrexon, metadon, buprenofrin.
Ako solitvorné geriatriká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať prokain alebo deanolace.
Ako solitvorné hypnotiká a/alebo sedatíva môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať prometazin, zolpidemtartrát, midazolam, melperon alebo flurazepam.
Ako solitvorné imunomodulátory môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať levamisol.
Ako solitvorné orálne a/alebo faryngeálne terapeutická môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať chlórhexidin alebo cetylpyridinium.
Ako solitvorné koronárne činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať oxyfedrin.
Ako solitvorné hypolipidemiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať colestipol.
Ako solitvorné lokálne anestetiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať bupivacain, lidocain, mepivacain, topivacain, procain, articain alebo prilocain.
Ako solitvorné gastrické a/alebo intestinálne činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať pizotifen, pirenzepin, roxatidín, ranitidin, butinolin, metantelinium alebo metoclopramid.
Ako solitvorné protimigrénové činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať lisurid, metysergid, dihydroergotamin, ergotamin, sumatriptan, rizatriptan alebo naratriptan.
Ako solitvorné svalové relaxanty môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať alcuronium, mivacuronium, atracurium, vecurmium, pancurmium, suxametonium, tolperison, pridinol, orphenadrin alebo tizamidin.
Ako solitvorné anestetiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať ketamin alebo midazolam.
Ako solitvorné neuropatické činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať tiamin.
Ako solitvorné oftalmologické a/alebo otologické činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať oxybuprokain, proxymetakain, kanamycín, tolazolin, tetryzolin, tramazolin, fenylefrin, xylometazol [sic], naphazolin, timolol, netipranolol, betaxolol, befunolol, levobunolol, brimonidin, clonidin, pilocarpin, dipivefrin, aceclidin, apraclonidin, neostigmin, dorzolamid, atropim, skopolamin, cyklopentolát alebo homatropin, obzvlášť výhodne fenylefrin.
Ako solitvorné činidlá proti Parkinsonovej chorobe môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať amantadin, biperiden, selegilin, bromcriptin, trihexyfenidyl, metrixen, benzaserid, lisurid, benzatropin, ropinirol, pergolid, bupidin, procyclidin, pramipexol, bomapin alebo tiaprid.
Ako solitvorné psychofarmaceutické činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať tranylcypromin, amitriptylin, doxepin, maprotilin, clomipramin, opipramol, imipramin, trimipramin, lofepramin, desipramin, dibenzepin, nortriptylin, mianserin, citalopram, fluvoxamin, fluoxetil, trazodon, paroxetin, nefazodon, sertralin, viloxacín, venlafaxin, prometazin, chlorportixen, zuclopentixol, pipamperon, flupenazin, flupentixol, melperon, protipendyl, tioridazin, levomepromazin, quetiapin, triflupromazin, perazin, fenetylin, metylfenidát, hydroxycin, buspiron, deanolace alebo memantin.
Ako solitvorné rinologické/sinusitické činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať difenylpyralin, xylometazon, oxymetazolin, tramazolin, indanazolin, nafazolin alebo tetryzolin.
Ako solitvorné spazmolytiká môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať atropin, fenamazid, butylskopolaminium, propiverin, mebeverin, pipenzolát, oxybutynin, flavoxát, trospium, denaverin alebo glykopyronium.
Ako solitvorné inhibítory agregácie doštičiek môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať tirofiban, ticlopidin alebo clopidogrel.
Ako solitvorné protituberkulózne činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať etambutol.
Ako solitvorné urologické činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať cholín, tolterodin, fenoxybenzamín, atropin, propiverin, distigmin, emepronium, tamsulosin, doxazosin, terazosin, alfuzosin, bemetan, yohinbin alebo sildenafil.
Ako solitvorné cytostatické činidlá môžu farmaceutické soli podľa vynálezu výhodne obsahovať aclarubicín, nimustatín, doxorubicín, bleomycín, vinblastin, vincristin, daunorubicín, decarbazin, vindesin, epirubicín, gemcitabin, procarbazil, mitoxantron, bedamustin, idarubicín, aclarubicín [sic], irinotecan, topotecan, toremifen alebo tamoxifen.
Farmaceutické soli podľa vynálezu sa môžu pripravovať spôsobmi známymi pracovníkom v odbore. Výhodne sa na prípravu farmaceutických solí podľa vynálezu výhodne aspoň jedna soľ príslušnej účinnej látky a aspoň jedna soľ príslušnej náhrady cukru v každom prípade oddelene rozpustí v množstve rozpúšťadla alebo rozpúšťadlovej zmesi v tak malom, ako je len možné, prípadne pri zahrievaní.
Oba roztoky sa potom spoja, prípadne za miešania a prípadne pri chladení. Ak sa farmaceutická soľ podľa vynálezu účinnej zlúčeniny a náhrady cukru vyzráža aspoň čiastočne z prípadne chladeného roztoku, oddelí sa zrazenina známymi spôsobmi, výhodne filtráciou za odsávania. Oddelená farmaceutická soľ sa prípadne čistí spôsobmi známymi pracovníkom v odbore, napríklad rekryštalizáciou, premytím alebo miešaním vo vhodnom rozpúšťadle.
Ak stále ešte nie je farmaceutická soľ dokonale vyzrážaná, skoncentruje sa zvyšný roztok výhodne dokonale na rotačnej odparke a farmaceutická soľ podľa vynálezu sa extrahuje so zvyškom spôsobom známym pracovníkom v odbore a čistí sa, ako je uvedené vyššie.
Rozpúšťadlo alebo rozpúšťadlovú zmes na spôsob prípravy a vhodné reakčné podmienky, ako sú napríklad teplota alebo reakčný čas, vždy môžu určiť pracovníci v odbore na základe jednoduchých predbežných skúšok. Ak majú ako soľ účinnej zlúčeniny, tak aj soľ náhrady cukru primeranú rozpustnosť vo vode, je rozpúšťadlom výhodne voda. Soľou príslušnej použitej účinnej zlúčeniny je výhodne hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, hydrogenfosfát, hydrogensulfát, sulfát, nitrát alebo metisulfát. Soľou príslušnej použitej náhrady cukru je výhodne soľ sodná, draselná, vápenatá alebo amóniová.
Ostatne je tiež možné nechať vzájomne reagovať príslušnú účinnú zlúčeninu ako takú [sic] s voľnou kyselinou náhrady cukru vo vhodnom reakčnom prostredí a izolovať a prípadne čistiť farmaceutickú soľ takto získanú spôsobom známym pracovníkom v odbore.
Vynález sa tiež týka liečiv obsahujúcich aspoň jednu farmaceutickú soľ podľa vynálezu a prípadne fyziologicky prijateľné excipienty. Zodpovedajúce liečivá sa môžu používať na ošetrovanie indikácií známych pre príslušné účinné zlúčeniny.
Výhodne sa liečivá podľa vynálezu, obsahujúce aspoň jednu farmaceutickú soľ podľa vynálezu solitvorného opioidu, opioidného analógu, efedrínu, chlorquinu, lidokaínu, etaverinu, preglumetacínu alebo triflupropazinu alebo solitvornú zlúčeninu všeobecného vzorca I, II, III alebo IV, vyššie charakterizovanú, a náhradu cukru, používajú na ošetrovanie bolesti. Výhodne liečivo podľa vynálezu obsahuje zodpovedajúce sacharináty ako farmaceutické soli týchto účinných zlúčenín.
Na ošetrovanie močovej inkontinencie sa výhodne používajú liečivá podľa vynálezu obsahujúce aspoň jednu farmaceutickú soľ solitvornej zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo IV, vyššie charakterizované alebo zlúčeniny zo súboru zahŕňajúceho oxybutymin, tolterodin, propiverin a trospium a náhradu cukru. Výhodne liečivo podľa vynálezu obsahuje zodpovedajúce sacharináty ako farmaceutické soli týchto účinných zlúčenín.
Liečivá podľa vynálezu môžu byť v pevnej, v polopevnej alebo kvapalnej forme. Výhodne sú liečivá podľa vynálezu vhodné na orálne podanie.
Výhodne majú liečivá podľa vynálezu formu gélu, žuvacej gumy, šťavy, spreja, tabliet, žuvacích tabliet, potiahnutých tabliet, prášku, prípadne plneného do kapsúl, ľahko rekonštituovateľných suchých prostriedkov, výhodne gélu, vodných alebo olejových štiav, sublinguálnych sprejov, tabliet alebo žuvacích tabliet.
Podobne výhodne sa liečivá podľa vynálezu môžu formulovať v mnohočasticovej forme, výhodne vo forme mikrotabliet, mikrokapsúl, granúl, kryštálov alebo peliet účinnej zlúčeniny, predovšetkým výhodne vo forme mikrotabliet, granúl alebo peliet, prípadne plnených do kapsúl alebo zlisovaných do tablety.
Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme granúl alebo peliet, môžu mať granuly alebo pelety veľkosť v rozmedzí 0,1 až 3 mm, obzvlášť výhodne v rozmedzí 0,5 až 2 mm.
Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme mikrotabliet, môžu mať priemer v rozmedzí 0,5 až 5 mm, obzvlášť výhodne v rozmedzí 1 až 3 mm a predovšetkým v rozmedzí 1 až 2 mm.
Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme kryštálov, mikročastíc, mikropeliet alebo mikrokapsúl, môžu mať priemer v rozmedzí 10 μιτι až 1 mm, obzvlášť výhodne v rozmedzí 15 μιτι až 0,5 mm a predovšetkým v rozmedzí 30 pm až 200 pm.
V závislosti od vyhotovenia liečiva podľa vynálezu môže prídavné ako ďalšie zložky obsahovať bežné fyziologicky prijateľné excipienty, známe odborníkom v odbore.
Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme tabliet alebo mikrotabliet, môže obsahovať fyziologicky prijateľné excipienty, výhodne mikrokryštalickú celulózu, étery celulózy, laktózu, škrob, deriváty škrobu, cukrové alkoholy, hydrogenfosforečnan vápenatý a bežné spojivá, regulátory tečenia, mazadlá a/alebo dezintegranty, známe pracovníkom v odbore.
Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme gélu alebo žuvacej gumy, môže výhodne obsahovať metylparabén, propylparabén, xylitol a/alebo xantánovú gumu ako fyziologicky prijateľné excipienty.
Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme peliet, granúl alebo mikropeliet, obsahuje výhodne mikrokryštalickú celulózu, étery celulózy, laktózu, škrob, deriváty škrobu, cukrové alkoholy, hydrogenfosforečnan vápenatý, mastné alkoholy, estery glycerolu alebo estery mastných kyselín ako fyziologicky prijateľné excipienty.
Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme mikrokapsúl alebo mikročastíc, môže obsahovať v závislosti od povahy spôsobu použitého na ich prípravu, známe fyziologicky prijateľné excipienty známe pracovníkom v odbore.
Liečivá sa môžu pripravovať spôsobmi známymi pracovníkom v odbore.
Ak sú liečivá vo forme tabliet, výhodne farmaceutická soľ podľa vynálezu a prípadne farmaceutický prijateľné excipienty sa výhodne spolu miesia za získania homogénnej zmesi, zmes sa spracuje na získanie granúl granuláciou za vlhka, za sucha alebo za tavenia a granuly sa zlisujú za získania tabliet alebo sa farmaceutická soľ s ďalšími excipientmi priamo tabletizuje. Tablety sa tiež môžu vyrábať lisovaním prípadne potiahnutím peliet, kryštálov účinnej látky, mikročastíc alebo mikrokapsúl.
Liečivá podľa vynálezu vo forme peliet sa môžu výhodne vyrábať miešaním farmaceutickej soli a farmaceutický prijateľných excipientov, vytlačovaním a sferonizáciou za peletizácie alebo priamou peletizáciou vo vysokorýchlostnom mixéri alebo v rotore fluidizovanej vrstvy. Pelety sa zvlášť výhodne pripravujú vytlačovaním vlhkej hmoty a následnou sferonizáciou.
Mikrokapsuly sa vyrábajú známymi spôsobmi napríklad rozprašovacím sušením, solidifkáciou spreja alebo koacerváciou.
Liečivá podľa vynálezu v polopevnej forme, ako sú napríklad gély alebo žuvacia guma, sú výhodne vhodné na podávanie farmaceutickej soli podľa vynálezu prostredníctvom ústnej sliznice; liečivá podľa vynálezu v pevnej alebo v kvapalnej forme, napríklad vo forme olejových alebo vodných štiav, tabliet alebo multičastíc, sú predovšetkým vhodné na podávanie farmaceutických solí podľa vynálezu prostredníctvom zažívacieho traktu. Ak absorpcia účinnej zlúčeniny z liečiva podľa vynálezu v pevnej forme je iba zameraná na zažívací trakt, musia byť liečivá opatrené enterickým povlakom. Tento enterický povlak umožňuje priechod gastrickým traktom v nerozpustenej forme a uvoľnenie farmaceutickej soli iba v črevnom trakte. Výhodne sa enterický povlak rozpúšťa pri hodnote pH v rozmedzí 5 až 7,5.
Liečivá podľa vynálezu môžu obsahovať farmaceutické soli podľa vynálezu tiež čiastočne alebo úplne vo forme s oneskoreným uvoľňovaním.
Oneskorené uvoľňovanie účinnej zlúčeniny sa výhodne dosahuje nanesením povlaku umožňujúceho oneskorené uvoľňovanie, zapustením účinnej zlúčeniny do matrice umožňujúcej oneskorené uvoľňovanie, viazanie na ionexovú živicu alebo kombináciou týchto spôsobov umožňujúcich oneskorené uvoľňovanie.
Výhodne sú povlaky umožňujúce oneskorené uvoľňovanie na báze vo vode nerozpustného, prípadne modifikovaného prírodného alebo syntetického polyméru alebo prírodného, polosyntetického alebo syntetického vosku alebo tuku alebo mastného alkoholu alebo na báze zmesí aspoň dvoch týchto uvedených zložiek.
Vo vode nerozpustné polyméry, používané na prípravu povlakov umožňujúcich oneskorené uvoľňovanie, sú výhodne poly(met)akryláty, zvlášť polyalkyl(met)akryláty s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, polydialkylaminoalkyl(met)akryláty s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele a/alebo ich kopolyméry, predovšetkým kopolyméry etylakrylát/metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 2:1, etylakrylát/metylmetakrylát/trimetylamóniumetylmetakrylátchlorid s molárnym pomerom monomérov 1:2:0,1, etylakrylát/metylmetakrylát/ trimetylamóniummetylmetakrylátchlorid s molárnym pomerom monomérov 1:2: 0,2 alebo zmes aspoň dvoch vyššie uvedených polymérov.
Tieto povlakové materiály sú obchodne dostupné ako hmotnostné 30 % vodné latexové disperzie pod obchodným názvom Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® a Eudragit RL30D® a výhodne sa ako také používajú ako povlakové materiály.
Obdobne výhodne vo vode nerozpustnými polymérmi, používanými na prípravu povlakov na oneskorené uvoľňovanie pre liečivá podľa vynálezu môžu byť polyvinylacetáty prípadne v kombinácii s ďalšími excipentmi. Sú obchodne dostupné ako vodné disperzie obsahujúce hmotnostné 27 % polyvinylacetátu, 2,5 % povidónu a 0,3 % nátriumlaurylsulfátu (Kollicoat SR 30 D®).
Podľa ďalšieho uskutočnenia povlaky na oneskorené uvoľňovanie liečiv podľa vynálezu sú na báze vo vode nerozpustných derivátov celulózy, výhodne alkylcelulóz, ako je napríklad etylcelulóza alebo na báze esterov celulózy, ako sú napríklad acetátcelulózy. Povlaky z etylcelulózy alebo z acetátu celulózy sa výhodne nanášajú z vodných pseudolatexových disperzií. Vodné pseudolatexové disperzie sú obchodne dostupné ako hmotnostné 30 % disperzie (Aquacoat®) alebo hmotnostné 25 % disperzie (Surelease®) a môžu sa výhodne používať ako poťahový materiál.
Ako výhodné prírodné, polosyntetické alebo syntetické vosky, tuky alebo mastné alkoholy pre povlaky na oneskorené uvoľňovanie liečiv podľa vynálezu sa uvádzajú vosk karnaubský, včelí, glycerolmonostearát, glycerolmonobehenát, (Compritol ATO888®), glycerolditripalmitostearát (Precirol ATO5®), mikrokryštalický vosk, cetylalkohol, cetylstearylalkohol alebo zmes aspoň dvoch týchto produktov.
Ak je povlak na oneskorené uvoľňovanie na báze vo vode nerozpustného, prípadne modifikovaného prírodného a/alebo syntetického polyméru, poťahová disperzia alebo roztok môžu obsahovať prídavné k zodpovedajúcemu polyméru známe fyziologicky prijateľné zmäkčovadlo známe pracovníkom v odbore na zníženie minimálnej nutnej teploty filmu.
Ako vhodné zmäkčovadlá sa uvádzajú napríklad lipofilné diestery alifatických alebo aromatických dikarboxylových kyselín so 6 až 40 atómami uhlíka a alifatické alkoholy s 1 až 8 atómami uhlíka, ako sú napríklad dibutylftalát, dietylftalát, dibutylsebakát alebo dietylsebakát, hydrofilné alebo lipofilné estery kyseliny citrónovej, ako napríklad trietylcitrát, tributylcitrát, acetyltributylcitrát alebo acetyltrietylcitrát, polyalkylénglykoly, napríklad polyetylénglykoly alebo polypropylénglykoly, estery glycerolu, napríklad triacetin, acetylované monoglyceridy a diglyceridy C23H44O5 až C25H47O7 (Myvacet®), glyceridy so stredným reťazcom (Miglyol®), olejová kyselina alebo zmesi aspoň dvoch týchto zmäkčovadiel.
Výhodne vodné disperzie Eudragitu RS® a prípadne Eudragitu RL® obsahujú trietylcitrát ako zmäkčovadlo.
Výhodne povlak na oneskorené uvoľňovanie obsahuje zmäkčovadlo alebo zmäkčovadlá v hmotnostnom množstve v rozmedzí 5 až 50 %, zvlášť výhodne 10 až 40 a predovšetkým 10 až 30 %, vztiahnuté na hmotnosť použitého polyméru.
V jednotlivých prípadoch, napríklad v prípade acetátu celulózy, sa tiež môže použiť väčšie množstvo zmäkčovadla, výhodne hmotnostné až 110 %, vztiahnuté na hmotnosť acetátu celulózy.
Okrem toho povlaky na oneskorené uvoľňovanie môžu obsahovať ďalšie, pracovníkom v odbore známe excipienty, ako sú napríklad mazadlá, výhodne mastenec alebo glycerolmonostearát, farbiace pigmenty, výhodne oxidy železa alebo oxid titaničitý alebo povrchovo aktívne činidlá, napríklad Tween 80®.
Profil uvoľňovania oneskorene účinnej zlúčeniny sa môže nastaviť pracovníkom v odbore známymi spôsobmi, napríklad hrúbkou povlaku alebo použitím ďalších excipientov ako zložiek povlaku. Takými vhodnými excipientmi sú napríklad hydrofilné činidlá alebo od hodnoty pH závislé pórotvorné činidlá, ako sú napríklad karboxymetylcelulóza acetátftalát celulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, laktóza, polyetylénglykol alebo manitol alebo vo vode rozpustné celulózy, výhodne hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydroxypropylcelulóza.
Povlaky na oneskorené uvoľňovanie môžu tiež obsahovať nerozpustné alebo lipofilné excipienty, ako sú napríklad alkylizovaný kremík, ako je napríklad obchodný produkt Aerosil R972® alebo stearát horečnatý, na ďalšiu intenzifikáciu oneskoreného uvoľňovania.
Príslušné prostriedky liečiv podľa vynálezu môžu prípadne tiež obsahovať prídavné k povlaku na oneskorené uvoľňovanie aspoň ešte jeden ďalší povlak. Tým môže byť napríklad povlak na zlepšenie chuti alebo enterický povlak.
Enterický povlak je výhodne na báze kopolymérov metakrylová kyselina/metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 1 : 1 (Eudragit L®), kopolymérov metakrylová kyselina/metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 1 : 2 (Eudragit S®), kopolymérov metakrylová kyselina/etylakrylát s molárnym pomerom monomérov 1 : 1 (Eudragit L30D-55®), kopolymérov metakrylová kyselina/metylakrylát/metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 7:3:1 (Eudragit FS®), na báze šelaku acetátsukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalátu celulózy alebo zmesi aspoň dvoch týchto produktov, ktoré sa prípadne môžu tiež používať v kombinácii s vyššie uvedenými vo vode nerozpustnými poly(met)akrylátmi, výhodne v kombinácii s obchodným produktom Eudragit NE30D® a/alebo Eudragit RL® a/alebo Eudragit RS®.
Povlaky sa môžu nanášať známym spôsobom vhodným pre príslušný povlak a známym pracovníkom v odbore, ako sú napríklad nastriekanie roztoku, disperzie alebo suspenzie, nanášanie taveniny alebo nanášanie prášku. Roztoky, disperzie alebo suspenzie sa môžu používať vo forme vodných a/alebo organických roztokov alebo disperzií. Výhodne sa používajú vodné disperzie. Ako organické rozpúšťadlá, ktoré sa môžu používať na tento účel, sa napríklad uvádzajú alkoholy ako napríklad etanol alebo izopropanol, ketóny ako napríklad acetón, estery ako napríklad etylacetát, chlórované uhľovodíky, ako napríklad dichiórmetán, pričom sú zvlášť výhodné alkoholy alebo ketóny. Tiež sa môžu používať zmesi aspoň dvoch týchto rozpúšťadiel.
Ak je liečivom multičasticová forma a účinná zlúčenina sa má uvoľňovať aspoň čiastočne oneskorene, nanáša sa povlak na oneskorené uvoľňovanie výhodne tak, že multičasticové formy, obsahujúce soľ účinnej zlúčeniny, sa potiahnu po svojej príprave zodpovedajúcimi polymérmi prípadne inou ďalšou účinnou zlúčeninou a/alebo rovnakou soľou účinnej zlúčeniny a prípadne ďalšími fyziologicky prijateľnými excipientmi z vodného a/alebo z organického prostredia, výhodne z vodného prostredia spôsobom vo fluidizovanej vrstve a povlak sa výhodne súčasne suší vo fluidizovanej vrstve pri známych teplotách a prípadne za rýchleho ochladenia.
Výhodne sa sušenie povlaku uskutočňuje v prípade poly(met)33 akrylátových povlakov privádzaným vzduchom s teplotou v rozmedzí 30 až 50 °C, zvlášť v rozmedzí 35 až 45 °C.
Povlaky na celulózovej báze, napríklad na báze etylcelulózy alebo acetátu celulózy, sa výhodne sušia pri teplote v rozmedzí 50 až 80 °C, zvlášť v rozmedzí 55 až 65 °C.
Voskové povlaky sa môžu nanášať taveninou povlakovej hmoty vo fluidizovanej vrstve pri ochladení na teplotu pod príslušnú teplotu topenia po skončení poťahovania na dokonalé stuhnutie. Voskové povlaky sa tiež môžu nanášať nastriekaním roztokov v organických rozpúšťadlách.
Na modifikáciu profilu uvoľňovania účinnej zlúčeniny môže liečivo podľa vynálezu obsahovať farmaceutickú soľ, ktorá sa uvoľňuje oneskorene po zapustení do matrice na oneskorené uvoľňovanie výhodne za rovnomerného dispergovania.
Matricové materiály, ktoré sa môžu použiť, sú fyziologicky prijateľné hydrofilné materiály, ktoré sú pracovníkom v odbore známe. Výhodne sa ako hydrofilné matricové materiály používajú polyméry obzvlášť výhodne polymérne étery celulózy, estery celulózy a/alebo akrylové živice. Obzvlášť výhodnými matricovými materiálmi sú etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, poly(met)akrylová kyselina a/alebo jej deriváty, napríklad jej soli, amidy alebo estery.
Podobne výhodné sú matricové materiály pripravené z hydrofóbnych materiálov, ako sú hydrofobné polyméry, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy alebo vhodné estery alebo étery alebo zmesi aspoň dvoch uvedených materiálov. Obzvlášť výhodnými hydrofóbnymi používanými materiálmi sú monoglyceridy alebo diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 atómami uhlíka a/alebo mastné alkoholy s 12 až 30 atómami uhlíka a/alebo vosky alebo zmesi aspoň dvoch týchto materiálov.
Tiež sa môžu používať vyššie uvedené hydrofilné a hydrofóbne materiály ako matricové materiály na oneskorené uvoľňovanie.
Matrice na oneskorené uvoľňovanie sa môžu pripravovať spôsobmi známymi pracovníkom v odbore.
Vynález sa tiež týka použitia aspoň jednej farmaceutickej soli podľa vynálezu a prípadne fyziologicky prijateľných excipientov na výrobu liečiv. Zodpovedajúce liečivá sa môžu používať na ošetrovanie indikácií známych na použitie príslušných účinných zlúčenín.
Výhodné je použitie aspoň jednej farmaceutickej soli solitvorného opioidu, opioidného analógu, efedrínu, chlorquinu, lidokainu, etaverinu, preglumetacínu alebo triflupromazinu alebo solitvornej zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo IV, vyššie charakterizovanej na výrobu liečiva na ošetrovanie bolesti, pričom sú soľami týchto účinných zlúčenín výhodne ich sacharináty.
Celkové množstvo príslušnej farmaceutickej soli, ktoré sa podáva pacientom, sa mení napríklad podľa hmotnosti pacienta, podľa indikácie a závažnosti ošetrovanej bolesti alebo poruchy. Pracovníkom v odbore je známe podľa príslušnej účinnej látky, aká veľkosť dávky sa má zvoliť na dosiahnutie žiaduceho cieľa.
Farmaceutické soli podľa vynálezu farmaceutický účinnej zlúčeniny a náhrada cukru sú odlišné od doposiaľ bežne používaných solí týchto účinných zlúčenín s nízkou rozpustnosťou vo vode. Výhodne majú tieto sacharináty príslušných účinných látok rozpustnosť vo vode bežne < 250 mg/ml vody, v porovnaní s rozpustnosťou bežných solí zodpovedajúcej účinnej zlúčeniny nižšie aspoň o 50 %.
Formulácia týchto farmaceutických solí na liečivá, napríklad prípravou granúl vytlačovaním, je tak zjednodušená. V dôsledku zmienenej rozpustnosti farmaceutickej soli podľa vynálezu ďalej umožňujú účinnejšie oneskorené uvoľňovanie účinnej zlúčeniny pri použití známych spôsobov v porovnaní so zvyčajne používanými soľami. Liečivá s oneskoreným uvoľňovaním, ktoré obsahujú farmaceutické soli podľa vynálezu sa preto môžu vyrábať jednoduchšie a menej nákladné. To platí aj pre iné modifikácie liečiv podľa vynálezu, ako sú napríklad enterické povlaky.
Pri liečivách podľa vynálezu, ktoré sa používajú na podávanie príslušnej farmaceutickej soli prostredníctvom ústnej sliznice alebo gastrického traktu, sa navyše dosahuje širšie riadenie uvoľňovania príslušnej účinnej zlúčeniny bez použitia matrice na oneskorené uvoľňovanie a/alebo povlaku na oneskorené uvoľňovanie, ale prípadne s enterickým povlakom.
Liečivá podľa vynálezu vo forme, ktoré sa majú podávať orálne, a ktoré uvoľňujú príslušnú účinnú zlúčeninu ihneď alebo bezprostredne po podaní, sú výhodné tiež tým, že horká alebo na vracanie nútiaca chuť je kompenzovaná súčasne uvoľňovaním náhrady cukru. Podľa inštrukcií sa pacientom výrazne zlepšuje prijateľnosť liečiva, ktoré obsahuje príslušnú účinnú zlúčeninu v podobe soli. Liečivá podľa vynálezu sú okrem toho vhodné pre diabetikov.
Pre veľký počet vyššie uvedených účinných zlúčenín je rozpustnosť vo vode bežných solí účinných látok známa napríklad z publikácie Pharmazeutische Stoffliste [Pharmaceutical Substance List], 12, vydanie ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschbor/Taunus, na ktorú sa tu výrazne [sic] poukazuje.
Ak rozpustnosť vo vode soli účinnej zlúčeniny nie je známa, môže sa stanoviť nižšie uvedeným spôsobom, ktorým sa stanovuje rozpustnosť vo vode farmaceutických solí podľa vynálezu:
Do čírej bezfarebnej nádoby, vyrobenej z priehľadného materiálu napríklad zo skla alebo z plastu, sa vnesie 1 ml vody bez iónov alebo frakcie (množstvo A v ml) pri teplote 20 °C. Za miešania magnetickou miešacou tyčinkou sa testuje po častiach pridávaná bežná soľ účinnej zlúčeniny alebo farmaceutická soľ podľa vynálezu.
Ak sa množstvo pridanej soli B (v mg) dokonale rozpustí, pridá sa pomaly ďalšie množstvo rovnakej soli. Každé ďalšie pridané množstvo sa zaznamená a správanie roztoku sa pozoruje. Akonáhle sa zistí prvý zákal v dôsledku nerozpustenej soli pri pozorovaní proti čiernemu pozadiu, pokračuje sa v miešaní počas 10 minút. Ak aj potom ostanú nerozpustené podiely, suma C (v mg) použitého množstva zlúčeniny sa stanoví. Ak sa po miešaní znovu vytvorí číry roztok, pridá sa ďalšie malé množstvo príslušnej soli a zmes sa znovu mieša počas 10 minút, až do času, keď prvý zákal ostane trvalý v dôsledku nerozpustenej soli. Nadbytok množstva nerozpustenej zlúčeniny sa potom uvedie do roztoku za miešania pridaním malého množstva vody. Po získaní číreho roztoku sa stanoví suma D (v ml) množstva použitej vody. Rozpustnosť príslušnej soli v 1 ml vody sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:
(C/A) + (C/D) rozpustnosť soli účinnej zlúčeniny v mg/ml vody = 2
Ak množstvo B pridané (v mg) príslušnej soli sa nerozpustí bezprostredne a vznikne zákal, po pridaní soli sa zmes mieša počas ďalších 10 minút. Ak soľ ďalej ostáva nerozpustená, prevedie sa nerozpustený podiel do roztoku pridaním malého množstva vody za miešania. Po získaní číreho roztoku sa stanoví suma E (v ml) množstva použitej vody. Rozpustnosť soli v 1 ml vody sa vyráta podľa nasledujúceho vzorca:
rozpustnosť soli účinnej zlúčeniny v mg/ml vody =
Vynález objasňujú, avšak neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava a nasledujúca separácia opticky čistej zlúčeniny (+)-(1 S,2S)-3(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol sa uskutočňuje podľa nemeckého patentového spisu číslo DE-A-4426245. Zodpovedajúca časť spisu [sic] je tu zaradená ako odkaz a je teda považovaná za súčasť vynálezu.
Na prípravu (+)-(1 S, 2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)fenolsacharinátu sa úplne rozpustí tak 2,58 g (10 mmol) (+)-(1 S,2S)-3-(3dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol-hydrochloridu, ako aj 2,42 g (10 mmol) nátriumsacharíndihydrátu pri ohreve v pokiaľ možno malom množstve vody. Oba roztoky sa navzájom zmiešajú za miešania a potom sa cez noc nechajú na chladnom mieste. Vyzrážaný (+)-(1 S, 2S)-3-dimetylamino-1-etyl-2metylpropyl)fenolsacharinát sa oddelí od matečného roztoku ako supernatantu, vyčistí sa etanolom a izoluje sa zvyčajným spôsobom.
Príklad 2
Na prípravu difenhydramínsacharinátu sa úplne rozpustí tak 5,0 g (17,1 mmol) difenhydramínhydrochloridu, ako aj 4,13 g (17,1 mmol) nátriumsacharíndihydrátu pri ohreve, v čo najmenšom množstve vody. Oba roztoky sa potom zmiešajú za miešania a potom sa cez noc nechajú na chladnom mieste. Vyzrážaný difenhydramínsacharinát sa oddelí od matečného roztoku ako supernatantu, vyčistí sa etanolom a izoluje sa zvyčajným spôsobom.
Príklad 3
Na prípravu verapamilsacharinátu sa úplne rozpustí tak 415 mg (0,845 mmol) verapamilhydrochloridu, ako aj 204 mg (0,845 mmol) nátriumsacharíndihydrátu pri ohreve v čo najmenšom množstve vody. Oba roztoky sa potom zmiešajú za miešania a následne sa cez noc nechajú na chladnom mieste. Vyzrážaný verapamilsacharinát sa oddelí od supernatantu matečného roztoku, vyčistí sa etanolom a izoluje sa zvyčajným spôsobom.
Príklad 4
Na prípravu morfínsacharinátu sa úplne rozpustí tak 285 mg (0,76 mmol) morfinhydrochloridtrihydrátu, ako aj 183 mg (0,76 mmol) nátriumsacharíndihydrátu pri ohreve, v čo najmenšom množstve vody. Oba roztoky sa potom zmiešajú za miešania, a následne sa cez noc nechajú na chladnom mieste. Vyzrážaný morfínsacharinát sa oddelí od matečného roztoku ako supernatantu, vyčistí sa etanolom a izoluje sa zvyčajným spôsobom.
Príklad 5
Na prípravu orálneho gélu sa vopred rozpustí v 198,0 g vyčistenej vody 0,33 g metylparabénu, 0,05 g propylparabénu a 75,0 g xylitolu pri teplote 80 °C a zmes sa ochladí na teplotu 40 °C. Potom sa za miešania pridá vopred 0,94 g difenhydramínsacharinátu získaného podľa príkladu 2 a následne 2 g xantánovej gumy, v miešaní sa pokračuje hodinu a odparená voda sa dopĺňa. Po vychladnutí na teplotu 20 až 25 °C sa zmes za miešania ochutí 0,625 g Tutti-Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).
Príklad 6
Zahreje sa 5 g žuvačkovej hmoty (Popeye Amural Confections, Yorkville,
Illinois, USA) na teplotu 30 až 40 °C vo Fantovej miske. Do viskóznej žuvačkovej hmoty sa špachtlou zapracuje 187,9 mg difenhydramínsacharinátu získaného podľa príkladu 2. Homogénna hmota sa následne rozdelí na porcie po 1 g do foriem opatrených teflonom.
Chuťový test ukázal, že žuvačka, ktorá obsahovala difenhydramínsacharinát mala spočiatku výbornú chuť a bola stále prijateľná po dlhšom čase žuvania.
Príklad 7
Pri príprave šťavy na vodnom základe sa rozpustí 0,33 g metylparabénu, 0,05 g propylparabénu a 75,0 g xylitu v 199,22 g vyčistenej vody pri teplote 80 °C. Zmes sa ochladí na teplotu 40 °C a za miešania sa pridá 78,5 mg (+)(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)fenolsacharinátu získaného podľa príkladu 1. Pridá sa 0,25 g xantáncvej gumy, v miešaní sa pokračuje ďalšiu 1 hodinu a odparená voda sa dopĺňa. Po ochladení [lacuna] na teplotu 20 až 25 °C sa zmes ochutí za miešania 0,075 g pomarančovo-mandarínkovou príchuťou 10888-56 (Givaudon Roure Flavours Ltd. CH 8600 Dubendorf).
Príklad 8
V tomto príklade sa zisťuje rozpustnosť vo vode niektorých farmaceutických solí a bežných solí zodpovedajúcej účinnej zlúčeniny vyššie uvedeným spôsobom. Takto získané hodnoty rozpustnosti sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1 - Porovnanie rozpustnosti vo vode niektorých farmaceutických solí podľa vynálezu a zodpovedajúcich bežných solí týchto účinných zlúčenín. Bežná soľ použitá v každom prípade je uvedená v zátvorke.
Účinná zlúčenina Rozpustnosť soli účinnej zlúčeniny v mg/ml vody Rozpustnosť sacharinátu účinnej zlúčeniny v mg/ml vody
(-)-(1 R,2R)-3-(3- dimetylamino-1 -etyl-2- metylpropyl)fenol 261 (hydrochlorid) 31
(1RS,3RS,6RS)-6- dimetylaminometyl-1 -(3- metoxyfenyl)-cyklohexán- 1,3-diol [sic] 500 (hydrochlorid) 71
(+)-(1 S,2S)-3-(3- dimetylamino-1 -etyl-2- metylpropyl)fenol 650 (hydrochlorid 55
(-)-(1 S, 2S)-3-(3dimetylamino-1 -ety 1-1 -fluór- 2-metylpropyl)fenol 568 (hydrochlorid) 130
(-)-(2S,3S)-1-dimetylamino- 3-(3-metoxyfenyl-2- metylpentán-3-ol 2000 (hydrochlorid) 90
(+)-(1 R, 2R,4S)-2- dimetylaminometyl-4-(4- fluórbenzyloxy)-1 -(3- metoxyfenyl)cyklohexanol 33 (hydrochlorid) 10
morfín 52 (hydrochlorid trihydrát) 25
amezinium 25 (metilsulfát) 8
fenylefrin 1250 (hydrochlorid) 380
verapamil 200 (hydrochlorid) 7
difenhydramín 1000 (hydrochlorid) 7
benzalkonium 500 (hydrochlorid) < 2
kodeín 250 (fosfáthemihydrát) 200
hydromorfon 330 (hydrochlorid) 130
buprenorfin 14 (hydrochlorid) 2
Ako z tabuľky hodnôt rozpustnosti vyplýva, je rozpustnosť sacharidov príslušnej účinnej zlúčeniny znížená oproti rozpustnosti zodpovedajúcich solí bežných účinných zlúčenín.
Priemyselná využiteľnosť
Farmaceutická soľ farmaceutický účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru na výrobu farmaceutických prostriedkov so zlepšenou chuťou, jednoduchšie formulovateľných a s účinne oneskoreným uvoľňovaním.

Claims (39)

1. Farmaceutická soľ, vyznačujúca sa tým, že obsahuje soľ farmaceutický účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru s výnimkou farmaceutickej soli náhrady cukru a tramadolu, (+)-tramadolu, (-)-tramadolu, (+)-demetyltramadolu a (-)-demetyltramadolu.
2. Farmaceutická soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že rozpustnosť farmaceutickej soli vo vode je < 250 mg/ml vody, výhodne < 200 mg/ml, obzvlášť výhodne <150 mg/ml, najvýhodnejšie < 100 mg/ml.
3. Farmaceutická soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že solitvornou náhradou cukru je sacharín, cyklamát alebo acesulfam, obzvlášť výhodne sacharín.
4. Farmaceutická soľ podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že solitvorná účinná zlúčenina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho solitvorné analgetiká, činidlá proti obezite, analeptiká, antihypoxemiká, antireumatiká, opioidové antagonisty, antihelmintiká, antialergiká, antiarytmiká, antibiotiká, antidementíva (nootropiká), antidiabetiká, antiemetiká, antivertiginózne činidlá, antiepileptiká, antihypertenzíva, antihypotenzíva, antimykotiká, protizápalové činidlá, činidlá proti kašľu, činidlá uľahčujúce vykašliavanie, artériosklerotické činidlá, blokátory β-receptorov, blokátory vápnikových kanálov, broncholytiká, antiastmatiká, cholínergiká, diuretiká, cirkuláciu podporujúce činidlá, odvykacie činidlá, geriatriká, hypnotiká, sedatíva, imunomodulátory, orálne terapeutiká, faryngeálne terapeutiká, koronárne činidlá, hypolipidemiká, lokálne anestetiká, neurálne terepeutiká, gastrické činidlá, intestinálne činidlá, protimigrénové činidlá, činidlá uvoľňujúce svalové napätie, anestetiká, neuropatické činidlá, oftalmologiká, otologiká, činidlá proti Parkinsonovej chorobe, psychofarmaceutiká, rinologiká, sinusitické činidlá, spazmolytiká, inhibítory zrážania doštičiek, protituberkulózne činidlá, urologiká a cytostatiká.
5. Farmaceutická soľ podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že solitvorná účinná zlúčenina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho solitvorné analgetiká, analeptiká, antihypoxemiká, antialergiká, antiarytmiká, antiemetiká, antivertiginózne činidlá, antihypersenzitíva, antihypotenzíva, činidlá proti kašľu, činidlá uľahčujúce vykašliavanie, β-receptorové blokátory, blokátory vápnikových kanálov, oftalmologiká, otologiká, spazmolytiká a urologiká, výhodne zo súboru zahŕňajúceho solitvorné analgetiká.
6. Farmaceutická soľ podľa nároku 4 alebo 5, vyznačujúca sa tým, že solitvorné analgetiká sú volené zo súboru zahŕňajúceho opioidy a solitvorné opioidové analógy, efedrín, chloroquin, lidokain, etaverin, preglumetacín, triflupromazin.
7. Farmaceutická soľ podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že solitvorné opioidy alebo solitvorné opioidové analógy sú volené zo súboru zahŕňajúceho morfín, kodeín, etylmorfín, diacetylmorfín, dihydrokodeín, etorfin, hydrokodon, hydromorfon, levorfanol, oxykodon, oxymorfon, petidin, ketobemidon, fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, levometadon, levometadyl, dextromoramid, dextropropoxyfen, difenoxylát, piritramid, tilidin, buprenorfin, butorfanol, dezozin, meptazinol, nalbufin, nalorfin, pentazocin, nefopam, flupirtin a metazinol.
8. Farmaceutická soľ podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že solitvorné opioidy sú volené zo súboru zahŕňajúceho morfín, kodeín, hydrokodon, hydromorfon, oxykodon, tilidin, fentanyl a buprenorfin.
9. Farmaceutická soľ podľa nároku 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 1-fenyl-3-dimetylaminopropán všeobecného vzorca I kde znamená
X skupinu hydroxylovú, atóm fluóru, chlóru, vodíka alebo skupinu OCOR6,
R1 skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R3 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym reťazcom, alebo
R2 a R3 spolu dohromady skupinu cykloalkylovú so 4 až 7 atómami uhlíka, a ak
R5 znamená atóm vodíka, znamená R4 skupinu meta-O-Z, kde znamená Z atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka, PO(O-C1^-alkyl)2, CO(O-Ci-5-alkyl), CONH-C6H4-(Ci-3-alkyl), CO-C6H4-R7, kde znamená R7 skupinu orto-OCOCi-3-alkyl alebo metá- alebo para-CH2N(R8)2, kde znamená R8 skupinu
Cϊ„4-aIkyl alebo 4-morfolinoskupinu, alebo znamená R4 skupinu meta-S-Cd.3alkyl, meta-CI, meta-F, meta-CR9R10R11, kde R9, R10 a R11 znamenajú atóm vodíka alebo fluóru, orto-OH, orto-O-C2-3-alkyl, para-F alebo para-CR9R10R11, kde znamená R9, R10 a R11 atóm vodíka alebo fluóru, alebo ak znamená R5 skupinu para-CI, para-F, para-OH alebo -O-Ci.3-alkyl, znamená R4 meta-CI, atóm fluóru, skupinu hydroxylovú alebo -O-Ci.3-alkyl alebo R4 a R5 spolu dohromady znamenajú skupinu 3,4-OCH=CH alebo 3,4-OCH=CHO,
R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, vo forme svojich možných stereoizomérov ako racemátov alebo diastereomérne čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov, v ktorých sú príslušné enantioméry obsiahnuté v neekvimolárnych množstvách.
10. Farmaceutická soľ podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 1-fenyl-3-dimetylaminopropán všeobecného vzorca I, kde znamená X skupinu hydroxylovú, atóm fluóru, chlóru alebo vodíka, R1 alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R2 atóm vodíka alebo metylovú skupinu a R3 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a v prípade, že R5 znamená atóm vodíka, znamená R4 skupinu metaO-alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka, meta-hydroxylovú, meta-S-alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka, meta-fluór, meta-chlór, meta-metylovú, meta-difluórmetylovú, meta-trifluórmetylovú alebo para-trifluórmetylovú alebo v prípade, že R5 znamená para-chlór alebo para-fluór, znamená R4 meta-chlór alebo meta-fluór alebo R4 a R5 spolu dohromady znamenajú skupinu 3,4-OCH=CH.
11. Farmaceutická soľ podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 1-fenyl-3-dimetylaminopropán všeobecného vzorca I, kde znamená R2 a R3 odlišné skupiny, a ktorý je vo forme svojich diastereomérov všeobecného vzorca la
Cla)
12. Farmaceutická soľ podľa nároku 9 až 11, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 1-fenyl-3-dimetylaminopropán všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho (1 RS,2RS)-3-(3-dimetylamino-1 -hydroxy-1,2-dimetylpropyl)-fenol, (-)-(1 R, 2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol, (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamíno-1 -etyl-2-metylpropyl)fenol, (1RS,2RS)-1-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentán-3-ol, (-)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -fluór-2-metylpropyl)fenol, (+)-(1 R, 2R)-3-(3-dimetylamino-1-hydroxy-1,2-dimetylpropyl)fenol, (+)-(2R,3R)-1-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-pentán-3-ol a (-)-(2S,3S)-1-dimetyIamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentán-3-ol.
13. Farmaceutická soľ podľa nároku 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 6-dimetylaminometyl-1fenylcyklohexánu všeobecného vzorca II •CH kde znamená
R1 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm chlóru alebo fluóru, výhodne atóm vodíka, skupinu hydroxylovú alebo atóm fluóru,
R2 a R3 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, OCH2-C6H5, O-Cv4alkyl, atóm chlóru alebo fluóru, za podmienky, že aspoň jeden zo symbolov R2 a R3 znamená atóm vodíka,
R4 atóm vodíka, skupinu metylovú, PO(O-Ci.4-alkyl)2, CO(OCi.5-alkyl),
CO-NH-C6H4-C1.3-alkyl), CO-C6H4-R5', CO-Ci.5-alkyl, CO-CHR6'-NHR7 alebo nesubstituovanú alebo substituovanú skupinu pyridylovú, tienylovú, tiazoylovú [sic] alebo fenylovú,
R5 skupinu OC(O)Ci-3-alkyl v polohe orto alebo skupinu CH2N(R8 )2 v polohe metá alebo para, kde R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo oba R8 s atómom dusíka 4-morfolinoskupinu,
R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, za podmienky, že pokiaľ ako R2 tak R3 znamenajú atóm vodíka, neznamená R4 metylovú skupinu, pokiaľ R1 znamená atóm vodíka, skupinu hydroxylovú alebo atóm chlóru, alebo R4 neznamená atóm vodíka, pokiaľ R1 znamená skupinu hydroxylovú, vo forme svojich možných stereoizomérov ako racemátov alebo diastereomérne čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov, v ktorých sú príslušné enantioméry obsiahnuté v neekvimolárnych množstvách.
14. Farmaceutická soľ podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 6-dimetylaminometyl-1fenylcyklohexánu všeobecného vzorca II, kde znamená R1 atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo atóm fluóru.
15. Farmaceutická soľ podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 6-dimetylaminometyl-1fenylcyklohexánu všeobecného vzorca II v konfigurácii, kde fenylový kruh a skupina dimetylaminometylová sú usporiadané vo vzájomnej ekvatoriálnej polohe.
16. Farmaceutická soľ podľa nároku 13 až 15, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 6-dimetylaminometyl-1fenylcyklohexánu všeobecného vzorca II zo súboru zahŕňajúceho (-)-(1 R, 2R)-3-(2-dimetylaminometylcyklohexyl)fenol, (1RS,3RS,6RS)-6-(dimetylaminometyl)-1-(3-metoxyfenyl)-cyklohexán-1,3-diol a (1RS,3RS,6RS)-6-(dimetylaminometyl)-1-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexán-1,3-diol.
17. Farmaceutická soľ podľa nároku 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 1-fenyl-2-dimetylaminometylcyklohexán-1-olu všeobecného vzorca III kde znamená
A atóm kyslíka alebo síry,
R1 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 5 až 7 atómami uhlíka alebo halogénovanú alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, .γ_skupinu vzorca — ch^-ch , — CH= alebo /
-o-c^
R2 skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu fenylovú, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú skupinu benzylovú, vo forme svojich možných stereoizomérov ako racemátov alebo diastereomérne čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov, v ktorých sú príslušné enantioméry obsiahnuté v neekvimolárnych množstvách.
18. Farmaceutická soľ podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 1-fenyl-2-dimetylaminometylcyklohexán-1-olu všeobecného vzorca III, kde znamená
R1 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu 2'-metyl2'-propenylovú, cyklopentylovú alebo fluóretyiovú za podmienky, že R1 znamená skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, pokiaľ A znamená atóm síry,
R2 skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 4 atómami uhlíka, cyklopentylmetylovú, fenylovú, alkoxyfenylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxypodiele, benzylovú, alkylbenzylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, monohalogénovanú alebo dihalogénovanú fenylovú alebo monohalogénovanú alebo dihalogénovanú benzylovú skupinu.
19. Farmaceutická soľ podľa nároku 17 až 18, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 1-fenyl-2-dimetylaminometylcyklohexán-1-olu všeobecného vzorca III, kde znamená
R1 atóm vodíka, skupinu metylovú, etylovú, izopropylovú, 2'-metyl-2'propenylovú, cyklopentylovú alebo fluóretylovú za podmienky, že R1 znamená skupinu metylovú, pokiaľ A znamená atóm síry,
R2 skupinu metylovú, propylovú, 2'-metylpropylovú, alylovú, 2'-metyl-2'propenylovú, cyklopentylmetylovú, fenylovú, 3-metoxyfenylovú, benzylovú, 4-terc-butylbenzylovú, 4-chlórbenzylovú, 4-fluórbenzylovú alebo 3,4-dichlórbenzylovú.
20. Farmaceutická soľ podľa nároku 17 až 19, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 1-fenyl-2-dimetylaminometylcyklohexán-1-olu všeobecného vzorca III v konfigurácii, kde fenylovú kruh a skupina dimetylaminometylová sú usporiadané vo vzájomnej ekvatoriálnej polohe.
21. Farmaceutická soľ podľa nároku 17 a 20, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát 1-fenyl-2-dimetylaminometylcyklohexán-1-olu všeobecného vzorca III zo súboru zahŕňajúceho (+)-(1 R, 2R,4S)-2-(dimetylaminometyl)-4-(4-fluórbenzyloxy)-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, (+)-(1 R,2R,4S)-2-(dimetylaminometyl)-4-(4-chlórbenzyloxy)-1-(3-metoxyfenyl)51 cyklohexanol a (+)-(1 RI2R,4S)-3-[2-(dimetylaminometyl)-4-(4-fluórbenzyloxy)-1 hydroxycyklohexyl]fenol.
22. Farmaceutická soľ podľa nároku 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát dimetyl-(3-arylbut-3-enyl)amínu všeobecného vzorca IV [sic] ( IV) kde znamená
R1 skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 5 atóm uhlíka, alebo spolu dohromady znamená R1 a R2 skupinu -(CH2)2-4, -(CH2)2-CHR7 alebo -CH2-CHR7 -CH2-,
R3 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka,
R4 atóm vodíka, skupinu OH, Ci^-alky), O-Ci_4-alkyl, O-benzyl, CF3, O-CF3,
Cl, F alebo OR8 ,
R5 atóm vodíka, skupinu OH, Ci_4-alkyl, O-Ci_4-alkyl, O-benzyl, CHF2, CF3,
O-CF3, Cl, f alebo OR8 a
R6 atóm vodíka, skupinu OH, Ci.4-alkyl, O-C1.4 alkyl, O-benzyl, CF3, O-CF3, Cl, F alebo OR8', za podmienky, že dva zo symbolov R4 , R5 a R6 znamenajú atóm vodíka, alebo
R4 a R5 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=C(R9 )-O- alebo
-CH=C(R9 )-S-, za podmienky, že R6 znamená atóm vodíka, alebo
R5 a R6 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=CH-C(OR10 )=CH-, za podmienky, že R4 znamená atóm vodíka,
R7 skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, O-alkylovú s 1 až 4 atóm uhlíka, O-benzylovú, trifluórmetylovú, atóm chlóru alebo fluóru,
R8 skupinu CO-Cvs-alkyl, PO(O-CM-alky)2, CO-C6H4-R11 ”, 00-(0-0^alkyl), CO-CHR12 -NHR13 , CO-NH-C6H3-(R14 )2, alebo nesubstituovanú alebo substituovanú skupinu pyridylovú, tienylovú, tiazoylovú [sic] alebo fenylovú,
R9 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka,
R10 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka,
R11 skupinu OC(O)-Ci.3-alkyl v polohe orto alebo CH2-N-(R15 )2 v polohe metá alebo para, kde znamená R15 skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo obe skupiny R15 spolu s atómom dusíka 4morfolinoskupinu,
R12 a R13 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo R12 a R13 spolu dohromady skupinu -(CHab-e-,
R14 atóm vodíka alebo skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, O-alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, fenylovú, O-arylovú, trifluórmetylovú, atóm chlóru alebo fluóru za podmienky, že dve skupiny R14 sú rovnaké alebo rôzne, vo forme svojich možných stereoizomérov ako racemátov alebo diastereomérne čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov, v ktorých sú príslušné enantioméry obsiahnuté v neekvimolárnych množstvách.
23. Farmaceutická soľ podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát dimetyl-(3-arylbut-3-enyl)amínu všeobecného vzorca IV, kde znamená
R1 skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo spolu dohromady znamená R1 a R2 skupinu -(CH2b-4 alebo -(CH2)2-CHR7',
R3 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 3 atómami uhlíka,
R4 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, atóm chlóru, fluóru alebo skupinu OR8 ,
R5 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, Oalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, O-benzylovú, difluórmetylovú, trifluórmetylovú, atóm chlóru, fluóru alebo skupinu OR8 a
R6 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, O-alkylovú s 1 až 4 atóm uhlíka, Obenzylovú, trifluórmetylovú, atóm chlóru, fluóru alebo skupinu OR8 , za podmienky, že dva zo symbolov R4 , R5 a R6 znamenajú atóm vodíka, alebo
R4 a R5 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=C(R9 )-O- alebo
-CH=C(R9 )-S-, za podmienky, že R6 znamená atóm vodíka, alebo
R5 a R6 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=CH-C(OR10 )=CH-, za podmienky, že R4 znamená atóm vodíka,
R7 skupinu alkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú, atóm chlóru alebo fluóru.
24. Farmaceutická soľ podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát dimetyl-(3-arylbut-3-enyl)amínu všeobecného vzorca IV, kde znamená
R1 skupinu metylovú alebo propylovú,
R2 atóm vodíka alebo skupinu metylovú alebo etylovú alebo spolu dohromady znamená R1 a R2 skupinu -(CH2)2-3 alebo -(Cľhh-CHR7 ,
R3 atóm vodíka alebo skupinu metylovú alebo etylovú,
R4 atóm vodíka alebo skupinu hydroxylovú,
R5 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, metoxyskupinu, skupinu difluórmetylovú alebo skupinu OR8 a
R6 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú alebo trifluórmetylovú, za podmienky, že dva zo symbolov R4 , R5 a R6 znamenajú atóm vodíka, alebo
R4 a R5 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=C(CH3)-S-, za podmienky, že R6 znamená atóm vodíka, alebo
R5 a R6 znamenajú spolu dohromady skupinu -CH=CH-C(OH)=CH-, za podmienky, že R4 znamená atóm vodíka,
R8 skupinu CO-C6H4-R11 , kde znamená R11 skupinu OC(O)Ci_3-alkyl v polohe orto.
25. Farmaceutická soľ podľa nároku 22 alebo 24, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát dimetyl-(3-arylbut-3-enyl)amínu všeobecného vzorca IV, kde znamená
R1 skupinu metylovú,
R2 atóm vodíka alebo skupinu metylovú alebo spolu dohromady znamená
R1 a R2 skupinu -(CH2)2-3 alebo -(CH2)2-CH(CH3)-,
R3 atóm vodíka alebo skupinu metylovú,
R4 atóm vodíka,
R5 skupinu hydroxylovú alebo skupinu OR8 ,
R6 atóm vodíka,
R8 skupinu CO-C6H4-R11 , kde znamená R11 skupinu OC(O)-CH3 v polohe orto.
26. Farmaceutická soľ podľa nároku 22 alebo 25, vyznačujúca sa tým, že solitvornou účinnou zlúčeninou je derivát dimetyl-(3-arylbut-3-enyl)amínu všeobecného vzorca IV, ktorým je trans-(-)(1R)-3-[1-(2-dimetylamino-1metyletyl)propenyl]fenol.
27. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu farmaceutickú soľ podľa nároku 1 až 26 a prípadne fyziologicky prijateľné excipienty.
28. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu farmaceutickú soľ podľa nároku 6 až 26 na ošetrovanie bolesti.
29. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu farmaceutickú soľ podľa nároku 9 až 26 na ošetrovanie močovej inkontinencie.
30. Liečivo podľa nároku 27 až 29, vyznačujúce sa tým, že je vo forme [sic] gélu, žuvacej gumy, šťavy, spreja, tabliet, žuvacích tabliet, potiahnutých tabliet, prášku, prípadne plneného do kapsúl, ľahko rekonštituovateľných suchých prostriedkov, výhodne vo forme gélu, vodných alebo olejových štiav, sublinguálnych sprejov, tabliet alebo žuvacích tabliet.
31. Liečivo podľa nároku 27 až 29, vyznačujúce sa tým, že je v mnohočasticovej forme, výhodne vo forme mikrotabliet, mikrokapsúl, granúl, kryštálov alebo peliet účinnej zlúčeniny, predovšetkým výhodne vo forme mikrotabliet, granúl alebo peliet, prípadne plnených do kapsúl alebo zlisovaných do tablety.
32. Liečivo podľa nároku 27 až 31, vyznačujúce sa tým, že obsahuje soľ aspoň čiastočne vo forme s oneskoreným uvoľňovaním.
33. Liečivo podľa nároku 32, vyznačujúce sa tým, že oneskorené uvoľňovanie sa dosahuje nanesením povlaku umožňujúceho oneskorené uvoľňovanie, zapustením účinnej zlúčeniny do matrice umožňujúcej oneskorené uvoľňovanie, viazaním na ionexovú živicu alebo kombináciou aspoň dvoch týchto spôsobov.
34. Liečivo podľa nároku 33, vyznačujúce sa tým, že povlaky umožňujúce oneskorené uvoľňovanie sú na báze vo vode nerozpustného, prípadne modifikovaného prírodného alebo syntetického polyméru, prípadne v kombinácii so známym fyziologicky prijateľným zmäkčovadlom alebo na báze prírodného polosyntetického alebo syntetického vosku alebo tuku alebo mastného alkoholu alebo na báze zmesi aspoň dvoch týchto zložiek.
35. Liečivo podľa nároku 33, vyznačujúce sa tým, že matrica je na báze hydrofilného matricového materiálu, ktorým sú výhodne hydrofilné matricové materiály, výhodne étery celulózy, estery celulózy a/alebo akrylové živice predovšetkým etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, poly(met)akrylová kyselina a/alebo jej deriváty, napríklad jej soli, amidy alebo estery.
36. Liečivo podľa nároku 33, vyznačujúce sa tým, že matrica je na báze hydrofóbneho matricového materiálu, ktorým sú výhodne hydrofóbné polyméry, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy alebo vhodné estery alebo étery alebo zmesi aspoň dvoch uvedených materiálov, obzvlášť výhodne monoglyceridy alebo diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 atómami uhlíka a/alebo mastné alkoholy s 12 až 30 atómami uhlíka a/alebo vosky alebo zmesi aspoň dvoch týchto materiálov.
37. Liečivo podľa nároku 27 až 36, vyznačujúce sa tým, že má ochranný povlak výhodne enterický ochranný povlak.
38. Použitie aspoň jednej farmaceutickej soli podľa nároku 6 až 26 na výrobu liečiv na ošetrovanie bolesti.
39. Použitie aspoň jednej farmaceutickej soli podľa nároku 9 až 26 na výrobu liečiv na ošetrovanie močovej inkontinencie.
SK1061-2003A 2001-02-28 2002-02-28 Farmaceutická soľ farmaceuticky účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru, liečivo, ktoré ju obsahuje, a jeho použitie SK287574B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10109763A DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2001-02-28 Pharmazeutische Salze
PCT/EP2002/002169 WO2002067916A2 (de) 2001-02-28 2002-02-28 Pharmazeutische salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10612003A3 true SK10612003A3 (sk) 2004-01-08
SK287574B6 SK287574B6 (sk) 2011-03-04

Family

ID=7675871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1061-2003A SK287574B6 (sk) 2001-02-28 2002-02-28 Farmaceutická soľ farmaceuticky účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru, liečivo, ktoré ju obsahuje, a jeho použitie

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1390023B1 (sk)
JP (2) JP4737583B2 (sk)
KR (1) KR20030078943A (sk)
CN (2) CN100352431C (sk)
AR (1) AR033423A1 (sk)
AT (1) ATE395053T1 (sk)
BR (1) BR0207726A (sk)
CA (2) CA2439269C (sk)
CZ (1) CZ306998B6 (sk)
DE (2) DE10109763A1 (sk)
ES (1) ES2307739T3 (sk)
HU (1) HU229048B1 (sk)
IL (2) IL157477A0 (sk)
MX (1) MXPA03007712A (sk)
NO (1) NO333986B1 (sk)
NZ (2) NZ551440A (sk)
PE (1) PE20020973A1 (sk)
PL (1) PL218187B1 (sk)
PT (1) PT1390023E (sk)
RU (1) RU2309942C2 (sk)
SI (1) SI1390023T1 (sk)
SK (1) SK287574B6 (sk)
WO (2) WO2002067651A2 (sk)
ZA (2) ZA200410015B (sk)

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US9750701B2 (en) 2008-01-25 2017-09-05 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DK1443917T3 (da) * 2001-11-07 2006-07-17 Synthon Bv Tamsulosintabletter
DE10163421A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
CA2499977A1 (en) * 2002-09-28 2004-04-08 Mcneil-Ppc, Inc. Edible solid composition and dosage form
EP1562567B1 (de) 2002-11-22 2017-06-14 Grünenthal GmbH Kombination ausgewählter analgetika mit cox ii-inhibitoren
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
DE10329386A1 (de) * 2003-06-30 2005-01-20 Novartis Ag Wässrige Opipramol-Lösungen
DE10333835A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE10356362A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen
FR2865648B1 (fr) * 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
JP4895819B2 (ja) * 2004-10-29 2012-03-14 大鵬薬品工業株式会社 プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法
BRPI0502736A (pt) * 2005-07-05 2007-02-27 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda formulações orais de ondansetrona com sabor residual mascarado
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8865743B2 (en) * 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
PT2012763E (pt) * 2006-04-28 2011-04-29 Gruenenthal Gmbh Combinação farmacêutica que compreende 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol e um aine
DE102007022790A1 (de) 2007-05-11 2008-11-20 Grünenthal GmbH Axomadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
JP2009007311A (ja) * 2007-06-29 2009-01-15 Lintec Corp ジフェンヒドラミン−アセスルファム付加物、その製造方法及び該付加物を含有する経口製剤
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
ES2628780T3 (es) * 2009-06-08 2017-08-03 Firmenich S.A. Partículas extrudidas
MX341072B (es) * 2010-07-23 2016-08-05 Grünenthal Gmbh * Sales o co-cristales de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-f enol.
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
CN103501773A (zh) 2011-03-04 2014-01-08 格吕伦塔尔有限公司 用于口服给予的他喷他多含水药物制剂
DK2680833T3 (en) * 2011-03-04 2016-05-23 Gruenenthal Gmbh PARENTERAL SUBMISSION OF TAPENTADOL
NO2680834T3 (sk) * 2011-05-03 2018-03-17
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
EP2942054A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
RU2588840C1 (ru) * 2015-03-26 2016-07-10 Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Таблетки кветиапина с пролонгированным высвобождением и способ их получения
ES2710299T3 (es) 2015-03-27 2019-04-24 Gruenenthal Gmbh Formulación estable para la administración parenteral de tapentadol
US9833408B1 (en) * 2016-07-28 2017-12-05 Allen Greenspoon Orally administrable formulation
ES3027562T3 (en) 2016-09-23 2025-06-16 Gruenenthal Gmbh Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
WO2018153947A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
DE3113132A1 (de) * 1981-04-01 1982-10-21 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Vincamin-cyclamat, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
DE3639901A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten aminen
DE3639903A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von aminomethylheterocyclen
DE3639902A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten hydroxypropylaminen
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19601744C2 (de) * 1996-01-19 1998-04-16 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol
EP1136498A1 (en) * 1996-10-18 2001-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
WO2000012067A1 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel pharmaceutical salt form
PT1207866E (pt) * 1999-08-31 2005-02-28 Gruenenthal Gmbh Forma de administracao retardada contendo sacarinato de tramadol
DE19947747A1 (de) * 1999-10-05 2001-04-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol bzw. (+)-O-Demethyltramadol zur Therapie der Harninkontinenz
DE10013259A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Nutrinova Gmbh Acesulfam-Metall-Komplexe Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10013712A1 (de) * 2000-03-20 2001-09-27 Nutrinova Gmbh Nikotinsalze mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10130298A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-23 Nutrinova Gmbh Antimikrobiell wirksame Acesulfam-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form
US10675278B2 (en) 2005-02-04 2020-06-09 Grünenthal GmbH Crush resistant delayed-release dosage forms
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US9750701B2 (en) 2008-01-25 2017-09-05 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10493033B2 (en) 2009-07-22 2019-12-03 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US10864164B2 (en) 2011-07-29 2020-12-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002067916A3 (de) 2003-12-18
CN101125137A (zh) 2008-02-20
ZA200410015B (en) 2005-09-28
PE20020973A1 (es) 2002-10-26
ZA200306529B (en) 2005-03-30
JP2004527491A (ja) 2004-09-09
NZ528302A (en) 2007-02-23
NZ551440A (en) 2007-08-31
CA2439269C (en) 2011-11-01
RU2003127396A (ru) 2005-03-20
PT1390023E (pt) 2008-07-30
CN1561203A (zh) 2005-01-05
ATE395053T1 (de) 2008-05-15
HUP0303325A3 (en) 2008-03-28
NO20033815L (no) 2003-09-09
JP2011079843A (ja) 2011-04-21
SI1390023T1 (sl) 2008-10-31
HU229048B1 (hu) 2013-07-29
WO2002067916A2 (de) 2002-09-06
ES2307739T3 (es) 2008-12-01
WO2002067651A2 (de) 2002-09-06
IL157477A (en) 2009-12-24
MXPA03007712A (es) 2004-03-16
PL364223A1 (en) 2004-12-13
EP1390023B1 (de) 2008-05-14
IL157477A0 (en) 2004-03-28
CZ306998B6 (cs) 2017-11-08
DE10109763A1 (de) 2002-09-05
BR0207726A (pt) 2004-07-27
DE50212273D1 (de) 2008-06-26
HK1064035A1 (zh) 2005-01-21
HUP0303325A2 (hu) 2004-01-28
CA2725635A1 (en) 2002-09-06
CA2439269A1 (en) 2002-09-06
JP4737583B2 (ja) 2011-08-03
KR20030078943A (ko) 2003-10-08
SK287574B6 (sk) 2011-03-04
PL218187B1 (pl) 2014-10-31
CZ20032315A3 (cs) 2003-11-12
EP1390023A2 (de) 2004-02-25
RU2309942C2 (ru) 2007-11-10
AR033423A1 (es) 2003-12-17
CN100352431C (zh) 2007-12-05
NO20033815D0 (no) 2003-08-27
NO333986B1 (no) 2013-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10612003A3 (sk) Farmaceutické soli
US10160719B2 (en) Pharmaceutical salts
KR100730502B1 (ko) 약제학적 트라마돌 염 및 이를 함유하는 투여 제형
RU2305562C2 (ru) Комбинация определенных опиоидов с мускариновыми антагонистами для терапии недержания мочи
AU2002220736B2 (en) Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treating urinary incontinence
JP2008542394A (ja) 少なくとも１つの形態のベンラファキシンの調節放出性組成物
US20040241135A1 (en) Therapeutic compositions including bio-availability enhancers
US7687520B2 (en) Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors and uses thereof
EP4260847A1 (en) Timed-elution masking particles and oral pharmaceutical composition containing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20210228