[go: up one dir, main page]

PL218187B1 - Sole farmaceutyczne, środek leczniczy i zastosowanie tych soli - Google Patents

Sole farmaceutyczne, środek leczniczy i zastosowanie tych soli

Info

Publication number
PL218187B1
PL218187B1 PL364223A PL36422302A PL218187B1 PL 218187 B1 PL218187 B1 PL 218187B1 PL 364223 A PL364223 A PL 364223A PL 36422302 A PL36422302 A PL 36422302A PL 218187 B1 PL218187 B1 PL 218187B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
medicament
salt
dimethylamino
methyl
water
Prior art date
Application number
PL364223A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364223A1 (pl
Inventor
Johannes Bartholomäus
Heinrich Kugelmann
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL364223A1 publication Critical patent/PL364223A1/pl
Publication of PL218187B1 publication Critical patent/PL218187B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/68—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain with singly-bound oxygen atoms, six-membered aromatic rings and amino groups bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy soli farmaceutycznych substancji czynnej i przynajmniej jednej substancji zastępującej cukier, środka leczniczego zawierającego te sole oraz zastosowania tych soli do wytwarzania leków.
Wiele farmaceutycznych substancji czynnych o doskonałej skuteczności, przy podawaniu doustnym prowadzi do silnie gorzkiego, często wywołującego wstręt i mdłości, odczucia smakowego u pacjentów. U wielu pacjentów, z tego negatywnego przeżycia smakowego, bierze początek niedostateczne zachowanie reżimu dawkowania oraz niedostateczna akceptacja odpowiedniego środka leczniczego, który uwalnia taką substancję czynną już przy jego przyjmowaniu.
Sporządzanie leków z substancji czynnych o bardzo dużej rozpuszczalności w wodzie często stwarza problemy w praktyce farmaceutycznej. Tak więc, ze względu na bardzo dużą rozpuszczalność substancji czynnych, utrudnione jest często wytwarzanie postaci leków o kontrolowanym uwalnianiu. Przygotowanie postaci o opóźnionym uwalnianiu z tych substancji czynnych można wprawdzie uzyskać przez powlekanie postaci leku za pomocą warstw powłok opóźniających. Ten typ opóźniania związany jest jednak z dużym nakładem, ponieważ warstwy powłok uzyskiwane z wodnych układów powłokowych, powodujące opóźnione uwalnianie, stanowią często tylko niewystarczającą barierę dla dobrze rozpuszczalnych substancji czynnych. Dlatego wytwarzanie takich preparatów o opóźnionym uwalnianiu wymaga stosunkowo pracochłonnych sposobów powlekania wieloma warstwami. Jeśli takie powłoki o opóźnionym uwalnianiu nanosi się z rozpuszczalników organicznych, podraża to dodatkowo wytwarzanie odpowiednich preparatów, ze względu na związane z tym problemy z ochroną środowiska i pozostałościami rozpuszczalników.
Toteż zadaniem niniejszego wynalazku było oddanie do dyspozycji farmaceutycznych związków substancji czynnych, które nie wykazują gorzkiego smaku. Korzystnie z tych odpowiednich związków substancji czynnych powinny się dawać łatwo wytwarzać preparaty i skutecznie doprowadzać do postaci o opóźnionym działaniu.
Według wynalazku zadanie to rozwiązano przez oddanie do dyspozycji farmaceutycznych, to znaczy fizjologicznie tolerowanych soli farmaceutycznej substancji czynnej wybranej z grupy obejmującej:
(1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, (-)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-fluoro-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol i (-)-(2S,3S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol i przynajmniej jednego materiału zastępującego cukier.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są więc sole farmaceutyczne substancji farmaceutycznie czynnej i co najmniej jednej substancji zastępującej cukier, przy czym substancją zastępującą cukier tworzącą sól jest sacharyna, cyklamat lub acesulfam, charakteryzujące się tym, że substancja czynna jest tworzącym sól związkiem wybranym z grupy obejmującej (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, (-)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-fluoro-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol i (-)-(2S,3S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol.
W korzystnej postaci wykonania niniejszego wynalazku rozpuszczalność farmaceutycznych soli według wynalazku w wodzie wynosi < 250 mg/ml wody, korzystnie < 200mg/ml, szczególnie korzystnie < 150 mg/ml a wyjątkowo korzystnie < 100 mg/ml. Odznaczają się one przy tym w szczególności także tym, że rozpuszczalność w wodzie farmaceutycznych soli według wynalazku w stosunku do rozpuszczalności w wodzie najlepiej rozpuszczalnych soli odpowiednich substancji czynnych według listy substancji farmaceutycznych, wydanie 12 ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn/Taunus, korzystnie w stosunku do odpowiednich chlorowodorków jest zmniejszona o przynajmniej 50%, korzystnie o przynajmniej 65%, szczególnie korzystnie o przynajmniej 75% a wyjątkowo korzystnie
PL 218 187 B1 o przynajmniej 85%. Odpowiednie opisy z literatury służą jako materiał związany, a więc stanowią część niniejszego ujawnienia.
Znane są substancje zastępujące cukier (zamienniki cukru). Zgodnie z wynalazkiem należy uwzględnić substancje zastępujące cukier, które tworząc jedną przynajmniej jednoujemnie naładowaną postać, mogą utworzyć sól z każdorazową substancją czynną. Wynalazkiem objęte są także sole farmaceutyczne, w których substancja farmaceutycznie czynna wykazuje jako partnera dwie lub więcej różnych substancji zastępujących cukier.
Farmaceutyczne sole według wynalazku zawierają jako substancje zastępujące cukier tworzące sole sacharynę, cyklamat lub acesulfam, korzystnie sacharynę.
Jako substancje czynne zgodnie z wynalazkiem należy uwzględnić farmaceutycznie czynne substancje, wymienione powyżej w grupie, które tworząc jedną przynajmniej jednododatnio naładowaną postać, mogą utworzyć sól z każdorazową substancją zastępującą cukier w postaci anionowej.
Korzystny jest środek leczniczy zgodny z wynalazkiem, zawierający przynajmniej jedną farmaceutyczną sól określoną powyżej w grupie i ewentualnie fizjologicznie tolerowane substancje pomocnicze.
Korzystny jest środek leczniczy zawierający przynajmniej jedną farmaceutyczną sól określoną powyżej do zwalczania bólu.
Korzystny jest środek leczniczy zawierający przynajmniej jedną farmaceutyczną sól określoną powyżej do leczenia nietrzymania moczu.
Korzystny jest środek leczniczy, który został sporządzony w postaci żelu, gumy do żucia, soków, środków do natrysku, tabletek, tabletek do żucia, drażetek, proszku, którym ewentualnie wypełnione zostały kapsułki, preparatów stałych łatwych do odtworzenia, korzystnie w postaci żelu, wodnych lub oleistych soków, preparatów do natrysku pod język, tabletek lub tabletek do żucia.
Korzystny jest środek leczniczy, który został sporządzony w postaci rozdrobnionej, korzystnie w postaci mikrotabletek, mikrokapsułek, granulatów, kryształów substancji czynnej lub peletek, szczególnie korzystnie w postaci mikrotabletek, granulatów lub peletek, którymi ewentualnie wypełnione są kapsułki lub sprasowanych do postaci tabletek.
W korzystnym środku leczniczym sól występuje przynajmniej częściowo w postaci o opóźnionym uwalnianiu.
W szczególnie korzystnym środku leczniczym opóźnione uwalnianie substancji czynnej uzyskano przez naniesienie opóźniającej uwalnianie powłoki, zatopienie w opóźniającej uwalnianie matrycy, związanie z żywicą jonowymienną lub kombinacji przynajmniej dwóch sposobów z wymienionych sposobów opóźniania uwalniania.
Zwłaszcza w szczególnie korzystnym wariancie środka leczniczego opóźniająca uwalnianie powłoka bazuje na nierozpuszczalnych w wodzie, ewentualnie modyfikowanych polimerach naturalnych lub syntetycznych, ewentualnie w połączeniu ze zwykłym zmiękczaczem, lub na naturalnym, półsyntetycznym lub syntetycznym wosku lub tłuszczu lub alkoholu tłuszczowym lub mieszaninie z przynajmniej dwóch spośród wymienionych uprzednio składników.
W korzystnym wariancie środka leczniczego matryca bazuje na hydrofilowym materiale matrycowym, korzystnie hydrofilowych polimerach, szczególnie korzystnie eterach celulozy, estrach celulozy i/lub żywicach akrylowych, wyjątkowo korzystnie etylocelulozie, hydroksypropylometylocelulozie, hydroksypropylocelulozie, hydroksymetylocelulozie, poli(kwasie metakrylowym) i/lub jego solach, amidach lub estrach.
W innym korzystnym wariancie środka leczniczego matryca bazuje na hydrofobowym materiale matrycowym, korzystnie hydrofobowych polimerach, woskach, tłuszczach, kwasach tłuszczowych o długim łańcuchu, alkoholach tłuszczowych lub odpowiednich estrach lub eterach lub ich mieszaninie, szczególnie korzystnie na mono- lub diglicerydach kwasów tłuszczowych C12-C30, i/lub alkoholach tłuszczowych C12-C30 i/lub woskach lub ich mieszaninie.
Korzystny środek leczniczy wykazuje powłokę ochronną, korzystnie powłokę ochronną odporną na sok żołądkowy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przynajmniej jednej farmaceutycznej soli określonej powyżej do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie przynajmniej jednej farmaceutycznej soli określonej powyżej do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu.
Wytwarzanie farmaceutycznych soli zgodnych z wynalazkiem można prowadzić zwykłymi sposobami znanymi dla fachowców. Korzystnie do wytworzenia farmaceutycznej soli według wynalazku rozpuszcza się oddzielnie od siebie przynajmniej jedną sól substancji czynnej i przynajmniej jedną sól
PL 218 187 B1 substancji zastępującej cukier w możliwie niewielkiej ilości rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, ewentualnie ogrzewając.
Następnie dodaje się do siebie oba roztwory, ewentualnie miesza i ewentualnie chłodzi. O ile z tego ewentualnie schłodzonego roztworu farmaceutyczna sól według wynalazku z substancji czynnej i substancji zastępującej cukier przynajmniej częściowo wytrąca się z roztworu, oddziela się ją zwykłymi sposobami, korzystnie przez odsączenie. Oddzieloną farmaceutyczną sól, o ile jest to wymagane, oczyszcza się zwykłymi sposobami znanymi dla fachowców, przykładowo przez przekrystalizowanie, wymywanie lub przez mieszanie w odpowiednim rozpuszczalniku. Jeśli farmaceutyczna sól nie wytrąci się całkowicie, to pozostały roztwór zatęża się korzystnie całkowicie w wyparce rotacyjnej i ekstrahuje się pozostałość zwykłymi sposobami znanymi dla fachowców i oczyszcza, jak to poprzednio opisano.
Rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników nadające się do tego celu i odpowiednie warunki reakcji, takie jak przykładowo temperatura lub czas trwania reakcji, mogą być łatwo określone przez fachowca za pomocą prostych doświadczeń. Jeśli zarówno substancja czynna jak i sól substancji zastępującej cukier wykazują wystarczającą rozpuszczalność w wodzie, jako rozpuszczalnik stosuje się korzystnie wodę. Jako sól każdorazowej substancji czynnej stosuje się korzystnie jej chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, wodorofosforan, wodorosiarczan, siarczan, azotan lub metylosiarczan. Jako sól każdorazowej substancji zastępującej cukier stosuje się korzystnie jej sól sodową, potasową, wapniową lub amonową.
Oczywiście, możliwe jest także poddanie reakcji każdorazowej substancji czynnej, jako takiej, z wolnym kwasem substancji zastępującej cukier w odpowiednim ośrodku reakcji oraz wyodrębnienie tak otrzymanej soli farmaceutycznej i ewentualne oczyszczanie zwykłymi metodami znanymi dla fachowców.
Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku są środki lecznicze zawierające przynajmniej jedną farmaceutyczną sól według wynalazku i ewentualnie fizjologicznie dopuszczalne środki pomocnicze. Odpowiednie środki lecznicze mogą być stosowane do leczenia chorób zgodnie ze wskazaniami dla każdej z substancji czynnej.
Do zwalczania bólu stosuje się korzystnie środki lecznicze według wynalazku. Korzystnie środki lecznicze według wynalazku zawierają sacharyniany, jako farmaceutyczne sole tych substancji czynnych.
Do zwalczania nietrzymania moczu stosuje się korzystnie środki lecznicze według wynalazku, które zawierają przynajmniej jedną farmaceutyczną sól według wynalazku. Korzystnie środki lecznicze według wynalazku zawierają sacharyniany, jako farmaceutyczne sole substancji czynnych.
Środek leczniczy według wynalazku może występować w postaci stałej, pół-stałej lub ciekłej. Korzystnie środki lecznicze według wynalazku nadają się do podawania doustnego.
W korzystnej postaci wykonania, środek leczniczy według wynalazku znajduje się w postaci żelu, gumy do żucia, soku, środka do natrysku, tabletki, tabletki do żucia, drażetki, proszku, którym ewentualnie wypełnione zostały kapsułki, preparatów stałych łatwych do odtworzenia, korzystnie w postaci żelu, wodnego lub oleistego soku, preparatu do natrysku pod język, tabletek lub tabletek do żucia.
Środek leczniczy według wynalazku może występować korzystnie także w postaci rozdrobnionej, korzystnie w postaci mikrotabletek, mikrokapsułek, granulatów, kryształów substancji czynnej lub peletek, szczególnie korzystnie w postaci mikrotabletek, granulatów lub peletek, którymi ewentualnie wypełnione są kapsułki lub sprasowanych do postaci tabletek.
Jeśli środek leczniczy według wynalazku znajduje się w postaci granulatów lub peletek, mogą one wykazywać korzystnie wielkość w zakresie od 0,1 do 3 mm, szczególnie korzystnie w zakresie od 0,5 do 2 mm.
Jeśli środek leczniczy według wynalazku znajduje się w postaci mikrotabletek, mogą one wykazywać korzystnie średnice w zakresie od 0,5 do 5 mm, korzystnie 1 do 3 mm, szczególnie korzystnie w zakresie od 1 do 2 mm.
Jeśli środek leczniczy według wynalazku znajduje się w postaci kryształów substancji czynnej, mikrocząsteczek, mikrotabletek lub mikrokapsułek, mogą one wykazywać korzystnie średnice w zakresie od 10 gm do 1 mm, szczególnie korzystnie w zakresie od 15 gm do 0,5 mm, a zwłaszcza w zakresie od 30 gm do 200 gm.
W zależności od postaci wykonania, środek leczniczy według wynalazku może oprócz tego zawierać zwykłe znane środki pomocnicze tolerowane fizjologicznie, jako dalsze składniki.
PL 218 187 B1
Jeśli środek leczniczy według wynalazku występuje w postaci tabletek lub mikrotabletek, jako fizjologicznie tolerowane środki pomocnicze może on korzystnie zawierać mikrokrystaliczną celulozę, etery celulozy, laktozę, skrobię, pochodne skrobi, alkohole cukrowe, wodorofosforan wapnia oraz zwykłe, znane fachowcom środki wiążące, środki regulujące płynięcie, środki poślizgowe i/lub środki rozsadzające tabletkę.
Jeśli środek leczniczy według wynalazku występuje w postaci żeli lub gumy do żucia, jako fizjologicznie tolerowane środki pomocnicze może on korzystnie zawierać metyloparaben (benzoesan metylu), propyloparaben (benzoesan propylu), ksylit i/lub żywicę ksantanową.
Jeśli środek leczniczy według wynalazku występuje w postaci peletek, granulatów lub mikropeletek, jako fizjologicznie tolerowane środki pomocnicze może on korzystnie zawierać mikrokrystaliczną celulozę, etery celulozy, laktozę, skrobię i pochodne skrobi, alkohole cukrowe, wodorofosforan wapnia, alkohole tłuszczowe, estry gliceryny lub estry kwasów tłuszczowych.
Jeśli środek leczniczy według wynalazku występuje w postaci mikrokapsułek lub mikrocząstek, jako fizjologicznie tolerowane środki pomocnicze mogą one zawierać zwykłe, znane fachowcom fizjologicznie tolerowane środki pomocnicze dopasowane do sposobu wykorzystywanego przy ich wytwarzaniu.
Wytwarzanie środka leczniczego według wynalazku można prowadzić zwykłymi sposobami znanymi dla fachowców.
Jeśli środek leczniczy według wynalazku występuje w postaci tabletek, to korzystnie farmaceutyczną sól według wynalazku i ewentualnie fizjologicznie tolerowane substancje pomocnicze miesza się jednorodnie ze sobą, przerabia w granulat za pomocą granulowania na sucho, na mokro lub granulowania ze stopu i prasuje w tabletki lub też poddaje się bezpośredniemu tabletkowaniu sól farmaceutyczną z dalszymi substancjami pomocniczymi. Ponadto tabletki można sporządzać korzystnie przez prasowanie ewentualnie powlekanych peletek, kryształów substancji czynnej, mikrocząstek lub mikrokapsułek.
Środki według wynalazku w postaci tabletek można wytwarzać korzystnie przez mieszanie soli farmaceutycznej i fizjologicznie tolerowanych substancji pomocniczych, wytłaczanie i zaokrąglanie, przez tabletkowanie przez otoczkowanie lub bezpośrednie tabletkowanie w mieszalniku lub w wibrującym złożu fluidalnym. Szczególnie korzystne jest wytwarzanie peletek przez wytłaczanie wilgotnych mas i następujące dalej zaokrąglanie.
Wytwarzanie mikrokapsułek prowadzi się zwykłymi sposobami mikrokapsułkowania, takimi jak np., suszenie rozpyłowe, zestalanie rozpyłowe lub koacerwacja.
Środki lecznicze według wynalazku w postaci pół-stałej, jak na przykład, żele lub gumy do żucia, nadają się korzystnie do podawania farmaceutycznej soli według wynalazku przez śluzówkę jamy ustnej, zaś środki lecznicze według wynalazku w postaci stałej lub płynnej, jak przykładowo soki olejowe lub wodne, tabletki lub postaci rozdrobnione nadają się korzystnie do podawania farmaceutycznej soli według wynalazku przez przewód pokarmowy.
O ile pobieranie substancji czynnej ze środka leczniczego według wynalazku w postaci stałej przewidziane jest przez przewód jelitowy, muszą one wykazywać powłokę odporną przynajmniej na sok żołądkowy. Dzięki tej powłoce odpornej na sok żołądkowy uzyskuje się to, że przechodzą one przez przewód żołądkowy w stanie nierozpuszczonym a farmaceutyczna sól przedostaje się do uwalniania dopiero w przewodzie jelitowym. Korzystnie powłoka odporna na sok żołądkowy rozpuszcza się przy pH między 5 a 7,5.
Środek leczniczy według wynalazku może zawierać farmaceutyczną sól także częściowo lub całkowicie w postaci o opóźnionym uwalnianiu.
Uzyskanie opóźnionego uwalniania substancji czynnej opiera się korzystnie na naniesieniu opóźniającej powłoki, na zatopieniu w opóźniającej matrycy, związaniu z żywicą jonowymienną lub kombinacji wymienionych sposobów opóźniania.
Opóźniająca powłoka oparta jest korzystnie na nierozpuszczalnych w wodzie, ewentualnie modyfikowanych polimerach naturalnych lub syntetycznych lub na naturalnym, pół-syntetycznym lub syntetycznym wosku lub tłuszczu lub alkoholu tłuszczowym lub mieszaninie z przynajmniej dwóch spośród wymienionych uprzednio składników.
Jako polimery nierozpuszczalne w wodzie do wytwarzania opóźniającej powłoki, jako materiał powłokotwórczy stosuje się korzystnie poli(met)akrylany, szczególnie korzystnie poli((met)akrylany C1-4-alkilu), poli((met)akrylany (C1-4)-dialkiloamino-(C1-4)-alkilu) i/lub ich kopolimery, szczególnie korzystnie kopolimery akrylan etylu/metakrylan metylu o molowym stosunku monomerów 2:1, kopolimery akrylan etylu/metakrylan metylu/chlorek metakrylanu trimetyloamoniometylu o molowym stosunku
PL 218 187 B1 monomerów 1:2:0,1, kopolimery akrylan etylu/metakrylan metylu/chlorek metakrylanu trimetyloamonioetylu o molowym stosunku monomerów 1:2:0,2, lub mieszaninę z przynajmniej dwóch spośród wymienionych polimerów.
Te materiały powłokowe dostępne są na rynku w postaci 30%-owych wodnych lateksów pod oznaczeniami Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D®, wzgl. Eudragit RL30D® i stosowane są one korzystnie jako takie, także jako materiał powłokowy.
Jako polimery nierozpuszczalne w wodzie do wytwarzania opóźniającej powłoki dla środków leczniczych według wynalazku mogą być stosowane także poli(octany winylu), ewentualnie w kombinacji z dalszymi środkami pomocniczymi. Są one dostępne na rynku w postaci dyspersji wodnych zawierających 27% wagowych poli(octanu winylu), 2,5% wagowych Povidon'u i 0,3% wagowych lauryIosiarczanu sodu (Kollicoat SR 30 D®).
W dalszej korzystnej postaci wykonania powłoki opóźniające dla środków leczniczych według wynalazku oparte są na pochodnych celulozy nierozpuszczalnych w wodzie, korzystnie alkilocelulozach, takich jak, np., etyloceluloza lub estrach celulozy, jak np., octan celulozy, jako materiale powłokowym. Powłoki z etylocelulozy lub octanu celulozy nanosi się korzystnie z wodnych dyspersji pseudolateksowych. Wodne dyspersje pseudolateksowe wprowadzone zostały na rynek w postaci 30%-owych dyspersji (Aquacoat®) lub 25%-owych dyspersji (Surelease®) i korzystnie stosuje się je same, jako takie jako materiał powłokowy.
Jako naturalne, pół-syntetyczne lub syntetyczne woski, tłuszcze względnie alkohole tłuszczowe, opóźniająca powłoka w środku leczniczym według wynalazku może wykazywać korzystnie wosk Carnauba, wosk pszczeli, monostearynian gliceryny, monobehenian gliceryny (Compritol ATO888®), tripalmitynianostearynian digliceiyny (Precitol ATO5®), wosk mikrokrystaliczny, alkohol cetylowy, alkohol cetylowostearylowy lub mieszaninę z przynajmniej dwu spośród tych składników.
Jeśli opóźniająca powłoka oparta jest na nierozpuszczalnych w wodzie, ewentualnie modyfikowanych polimerach naturalnych lub syntetycznych, to dyspersja lub roztwór do powlekania, obok odpowiedniego polimeru może wykazywać zwykłe, znane fachowcom zmiękczacze dopuszczalne fizjologicznie, w celu obniżenia potrzebnej temperatury tworzenia powłoki.
Odpowiednimi zmiękczaczami są przykładowo lipofilowe diestry alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego C6-C40 i alifatycznego alkoholu C1-C8, takie jak np., ftalan dibutylu, ftalan dietylu, sebacynian dibutylu lub sebacynian dietylu, hydrofilowe lub lipofilowe estry kwasu cytrynowego, takie jak np., cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, cytrynian acetylotributylu, lub cytrynian acetylotrietylu, poli(glikole alkilenowe), takie jak poli(glikol etylenowy) lub glikole propylenowe, estry gliceryny, takie jak trójoctan gliceryny, Myvacet® (acetylowane mono- i diglicerydy, C23H44O5 do C25H47O7), triglicerydy o średniej długości łańcucha (Miglyol®), kwas olejowy lub mieszanina przynajmniej dwóch spośród wymienionych wyżej zmiękczaczy. Wodne dyspersje Eudragit'u RS® i ewentualnie Eudragit'u RL® zawierają korzystnie cytrynian trietyIowy jako zmiękczacz.
Opóźniająca powłoka zawiera korzystnie zmiękczacz w ilościach od 5 do 50% wagowych, szczególnie korzystnie 10 do 40% wagowych a wyjątkowo korzystnie 10 do 30% wagowych w stosunku do ilości stosowanego polimeru.
W niektórych wypadkach, przykładowo dla octanu celulozy, można stosować także większe ilości zmiękczaczy, korzystnie do 110% wagowych w przeliczeniu na ilość octanu celulozy.
Powłoka opóźniająca może ponadto zawierać dalsze zwykłe środki pomocnicze, znane dla fachowców, takie jak środki poślizgowe, korzystnie talk lub monostearynian gliceryny, pigmenty barwiące, korzystnie tlenki żelaza lub dwutlenek tytanu lub środki powierzchniowo czynne, takie jak np., Tween 80®.
Profil uwalniania opóźnionej części substancji czynnej można nastawić za pomocą zwykłych sposobów, znanych dla fachowców, np., przez grubość powłoki lub przez wprowadzenie dalszych środków pomocniczych, jako składników powłoki. Odpowiednimi środkami pomocniczymi są przykładowo hydrofilowe lub zależne od pH środki porotwórcze, takie jak np., sól sodowa karboksymetylocelulozy, octanoftalan celulozy, octanosukcynian hydroksypropylometylocelulozy, laktoza, poli(glikol etylenowy) lub mannit, lub polimery rozpuszczalne w wodzie, takie jak np., poliwinylopirolidon, lub celulozy rozpuszczalne w wodzie, korzystnie hydroksypropyIometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza. Opóźniająca powłoka, do dalszego wzmocnienia efektu opóźnienia, może zawierać także nierozpuszczalne lub lipofilowe środki pomocnicze, takie jak np., alkilowany dwutlenek krzemu, który został wprowadzony na rynek pod nazwą Aerosil R972®, lub stearynian magnezu.
PL 218 187 B1
Każdy preparat środka leczniczego według wynalazku, obok powłoki opóźniającej może zawierać także przynajmniej jedną dalszą powłokę. Może to być przykładowo powłoka polepszająca smak lub powłoka odporna na sok żołądkowy.
Powłoka odporna na sok żołądkowy oparta jest korzystnie na kopolimerach kwas metakrylowy/metakrylan metylu o molowym stosunku monomerów 1:1 (Eudragit L®), kopolimerach kwas metakrylowy/metakrylan metylu o molowym stosunku monomerów 2:1 (Eudragit S®), kopolimerach kwas metakrylowy/akrylan etylu o molowym stosunku monomerów 1:1 (Eudragit L30D-55®), kopolimerach kwas metakrylowy/akrylan metylu/metakrylan metylu o molowym stosunku monomerów 7:3:1 (Eudragit FS®), szelak, octanosukcynian hydroksypropylometylocelulozy, octanoftaIan celulozy lub mieszanina przynajmniej dwóch spośród wymienionych składników, które ewentualnie można stosować także w kombinacji z wyżej wymienionymi nierozpuszczalnymi w wodzie poli(met)akrylanami korzystnie w kombinacji z Eudragit'em NE30D® i/lub Eudragit'em RL® i/lub Eudragit'em RS.
Powłoki można nanosić zwykłymi sposobami, odpowiednimi dla każdego rodzaju powłoki, znanymi dla fachowców, takimi jak natrysk z roztworów, dyspersji lub zawiesin, metodą ze stopu lub przez opudrowywanie. Roztwory, dyspersje lub zawiesiny mogą być stosowane w postaci roztworów lub dyspersji w ośrodku wodnym i/lub roztworów lub dyspersji w ośrodku rozpuszczalników organicznych. Korzystnie stosuje się przy tym dyspersje wodne. Jako rozpuszczalniki organiczne można stosować korzystnie alkohole, przykładowo etanol lub izopropanol, ketony, np., aceton, estry, przykładowo octan etylu, chlorowcowane węglowodory, np., dichlorometan, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się alkohole lub ketony. Możliwe jest stosowanie przynajmniej dwóch spośród wymienionych rozpuszczalników.
Jeśli środek leczniczy występuje w postaci rozdrobnionej, a substancję czynną powinno się uwalniać przynajmniej częściowo w sposób opóźniony, to opóźniającą powłokę nanosi się w taki sposób, że rozdrobnione postaci leku, zawierające substancję czynną, po ich wytworzeniu powleka się odpowiednimi polimerami i ewentualnie innymi substancjami czynnymi i/lub taką samą sól substancji czynnej i ewentualnie dalsze substancje dopuszczalne fizjologicznie powleka się za pomocą sposobu wirującego złoża fluidalnego z ośrodków wodnych i/lub organicznych, korzystnie z ośrodków wodnych i powłokę korzystnie równocześnie w zwykłych temperaturach suszy się w złożu fluidalnym i ewent u alnie temperuje, jeśli to potrzebne.
Suszenie powłoki dla powłok z poli(met)akrylanów prowadzi się korzystnie przy temperaturze powietrza dolotowego w zakresie od 30 do 50°C, szczególnie korzystnie w zakresie od 35 do 45°C. Suszenie powłoki dla powłok na bazie celulozy, takich jak np. etylocelulozy lub octanu celulozy prowadzi się korzystnie w temperaturze w zakresie od 50 do 80°C, szczególnie korzystnie w zakresie od 55 do 65°C.
Powłoki woskowe mogą być nanoszone w złożu fluidalnym przez powlekanie ze stopu i ochłodzenie do temperatur poniżej każdorazowej temperatury topnienia do pełnego zestalenia. Nanoszenie powłok woskowych może odbywać się także przez natrysk ich roztworów w rozpuszczalnikach organicznych.
W celu modyfikacji profilu uwalniania substancji czynnej, środek leczniczy według wynalazku może zawierać także sól farmaceutyczną przeznaczoną do uwalniania w postaci zatopionej, korzystnie równomiernie, w opóźniającej matrycy.
Jako materiały na matrycę mogą służyć hydrofilowe materiały dopuszczalne fizjologicznie, znane dla fachowców. Jako hydrofilowe materiały stosuje się korzystnie polimery, szczególnie korzystnie etery celulozy, estry celulozy i/lub żywice akrylowe. Jako materiały na matrycę stosuje się wyjątkowo korzystnie etylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksymetylocelulozy, poli(kwas akrylowy) i/lub jego pochodne, takie jak np., jego sole, amidy lub estry.
Korzystne są także materiały na matryce z materiałów hydrofobowych, takich jak hydrofobowe polimery, woski, tłuszcze, kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu, alkohole tłuszczowe lub odpowiednie estry lub etery lub mieszanina z przynajmniej dwóch wymienionych wyżej materiałów. Szczególnie korzystnie jako materiały hydrofobowe stosuje się mono- lub diglicerydy kwasów tłuszczowych C12-C30, i/lub alkohole tłuszczowe C12-C30 i/lub woski lub mieszanina z przynajmniej dwóch wymienionych wyżej materiałów.
Możliwe jest także zastosowanie mieszaniny wyżej wymienionych hydrofilowych i hydrofo b owych materiałów, jako materiału matrycy opóźniającej.
Wytwarzanie matrycy opóźniającej może odbywać się zwykłymi sposobami znanymi dla fachowców.
PL 218 187 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie przynajmniej jednej farmaceutycznej soli według wynalazku i ewentualnie fizjologicznie dopuszczalnych substancji pomocniczych do wytwarzania środków leczniczych. Odpowiednie środki lecznicze mogą być stosowane do leczenia zgodnie ze wskazaniami dla każdorazowej substancji czynnej.
Korzystne jest zastosowanie przynajmniej jednej farmaceutycznej soli według wynalazku do wytwarzania leku do zwalczania bólu, przy czym jako sole substancji czynnej, korzystnie, stosuje się sacharyniany.
Korzystne jest zastosowanie przynajmniej jednej farmaceutycznej soli według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu, przy czym jako sole substancji czynnej, korzystnie, stosuje się sacharyniany.
Łączna ilość soli farmaceutycznej potrzebna każdorazowo pacjentom do podawania zmienia się, np., w zależności od masy ciała pacjenta, od wskazań oraz od stopnia ciężkości bólu względnie choroby. Na podstawie własności każdej z substancji czynnej, fachowcom znane jest, w jakich dawkach dozowania należy podawać daną substancję czynną, aby uzyskać pożądane działanie.
Farmaceutyczne sole według wynalazku z farmaceutycznej substancji czynnej i substancji zastępującej cukier, w stosunku do zwykle stosowanych soli tej substancji czynnej odznaczają się zwykle mniejszą rozpuszczalnością w wodzie. Korzystne są to sacharyniany każdej z substancji czynnych, których rozpuszczalność w wodzie wynosi najczęściej < 250 mg/ml wody i jest mniejsza w stosunku do zwykłych soli odpowiedniej substancji czynnej najczęściej o przynajmniej 50%.
Dzięki temu ułatwione zostało także sporządzanie preparatów tych soli farmaceutycznych w postaci środków leczniczych, przykładowo wytwarzanie granulatów na drodze wytłaczania. Ze względu na zmianę rozpuszczalności w porównaniu do zwykle stosowanych soli, farmaceutyczne sole według wynalazku umożliwiają skuteczne opóźnianie uwalniania przy stosowaniu zwykłych sposobów opóźniania. Środki lecznicze o przedłużonym działaniu, które zawierają te farmaceutyczne sole według wynalazku, mogą być dzięki temu wytwarzane w prostszy i bardziej ekonomiczny sposób. Dotyczy to także innych modyfikacji środków leczniczych według wynalazku, takich jak np. środków z powłoką odporną na sok żołądkowy.
Dla środków leczniczych według wynalazku, które stosowane są do podawania każdorazowej soli farmaceutycznej przez śluzówkę jamy ustnej lub przewód jelitowy, uzyskuje się ponadto znacznie lepiej kontrolowane uwalnianie substancji czynnej bez stosowania opóźniającej matrycy i/lub opóźniającej powłoki, lecz ewentualnie z powłoką odporną na sok żołądkowy.
Środki lecznicze według wynalazku w postaci do podawania doustnego, które uwalniają substancję czynną już przy, lub bezpośrednio po podaniu, wykazują ponadto tę korzyść, że ich silnie gorzki, lub wywołujący wymioty smak kompensowany jest przez równoczesne uwalnianie substancji zastępującej cukier. Polepsza się przez to zachowanie reżimu dawkowania u pacjentów, a środki lecznicze, które zawierają taką sól substancji czynnej zyskują większą akceptację. Środki lecznicze według wynalazku nadają się także dla cukrzyków.
Dla wielu substancji czynnych znana jest rozpuszczalność w wodzie ich zwykłych soli, przykładowo z listy substancji farmaceutycznych Pharmazeutische Stoffliste, wyd. 12, ABDATA Pharma_Daten-Service, 65735 Eshborn/Taunus.
Jeśli rozpuszczalność soli substancji czynnej nie jest znana, może być ona określona niżej podanym sposobem, zgodnie z którym określa się także rozpuszczalność soli farmaceutycznych według wynalazku.
W przezroczystym bezbarwnym naczyniu z przezroczystego materiału, takiego przykładowo jak szkło lub tworzywo sztuczne, w temperaturze 20°C umieszcza się 1 ml wody dejonizowanej Iub jej ułamek (ilość A w ml). Mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego dodaje się następnie porcjami zwykłą sól lub farmaceutyczną sól według wynalazku, przeznaczoną do badania.
Jeśli dodana ilość soli B (w mg) całkowicie się rozpuściła, powoli dodaje się dalsze ilości soli. Każdą dodaną ilość soli dokumentuje się i obserwuje się zachowanie się roztworu. Gdy tylko stwierdzi się pierwsze zmętnienie spowodowane przez nie rozpuszczoną sól, przez obserwacje na odpowiednim podłożu, miesza się dalej przez 10 minut. Jeśli składniki nie rozpuszczone następnie pozostaną nadal, określa się sumę C (w mg) ilości wprowadzonej substancji. Jeśli przy mieszaniu powstanie znowu przezroczysty roztwór, dodaje się każdorazowo tak długo dalsze małe ilości soli i miesza po 10 minut dalej, aż uzyska się pierwsze zmętnienie spowodowane nie rozpuszczoną solą. Następnie nadmierną ilość nie rozpuszczonej substancji doprowadza się do rozpuszczenia przez dodatek niewielkiej
PL 218 187 B1 ilości wody. Po uzyskaniu przezroczystego roztworu określa się sumę ilości dodanej wody (w ml).
Rozpuszczalność każdorazowej soli w 1 ml wody oznacza się następnie z poniższego wzoru:
(C/A) + (C/D) rozpuszczalność substancji czynnej w wodzie w mg/ml =---.
Jeśli dodawana ilość B (ilość mg) każdorazowej soli szybko się nie rozpuszcza i powstaje zmętnienie, po dodaniu soli miesza się przez dalsze 10 minut. Jeśli następnie ponownie sól pozostanie dalej nie rozpuszczona, nie rozpuszczony udział doprowadza się do roztworu przez dodatek niewielkich ilości wody, z mieszaniem. Po uzyskaniu przezroczystego roztworu oznacza się sumę E (w ml) dodanej ilości wody. Rozpuszczalność każdorazowej soli w 1 ml wody oznacza się następnie z poniższego wzoru:
B rozpuszczalność substancji czynnej w wodzie w mg/ml = —.
E
Następnie wynalazek zostanie objaśniony na podstawie przykładów. Objaśnienia te są jedynie przykładowe i nie ograniczają ogólnej idei wynalazku.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1:
Wytwarzanie i następujące dalej rozdzielanie optycznie czynnego związku (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenolu prowadzi się według opisu patentowego DE-A-4426245. Odpowiednią część ujawnienia wprowadza się niniejszym jako materiał związany i stanowi ona część niniejszego ujawnienia.
W celu wytworzenia sacharynianu (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenolu, w możliwie najmniejszej ilości wody rozpuszcza się całkowicie 2,58 g (10 mmoli) chlorowodorku (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenolu i 2,42 g (10 mmoli) dihydratu sacharynianu sodu, ogrzewając. Potem oba roztwory, miesza się ze sobą a następnie przez noc ustawia w chłodzie. Wytrącony sacharynian (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenolu oddziela się od pozostałego ługu macierzystego, oczyszcza etanolem i wyodrębnia znanymi sposobami.
P r z y k ł a d 2
W celu wytworzenia sacharynianu difenhydraminy, w możliwie najmniejszej ilości wody rozpuszcza się całkowicie 5,0 g (17,1 mmoli) chlorowodorku difenhydraminy i 4,13 g (17,1 mmoli) dihydratu sacharynianu sodu, ogrzewając. Potem oba roztwory, miesza się ze sobą a następnie przez noc ustawia w chłodzie. Wytrącony sacharynian difenhydraminy, oddziela się od pozostałego ługu macierzystego, oczyszcza etanolem i wyodrębnia znanymi sposobami.
P r z y k ł a d 3
W celu wytworzenia sacharynianu werapramilu, w możliwie najmniejszej ilości wody rozpuszcza się całkowicie 415 mg (0,845 mmoli) chlorowodorku werapramilu i 204 mg (0,845 mmoli) dihydratu sacharynianu sodu, ogrzewając. Potem oba roztwory, miesza się ze sobą a następnie przez noc ustawia w chłodzie. Wytrącony sacharynian werapramilu, oddziela się od pozostałego ługu macierzystego, oczyszcza etanolem i wyodrębnia znanymi sposobami.
P r z y k ł a d 4
W celu wytworzenia sacharynianu morfiny, w możliwie najmniejszej ilości wody rozpuszcza się całkowicie 285 mg (0,76 mmoli) trihydratu chlorowodorku morfiny i 183 mg (0,76 mmoli) dihydratu sacharynianu sodu, ogrzewając. Potem oba roztwory, miesza się ze sobą a następnie przez noc ustawia w chłodzie. Wytrącony sacharynian morfiny, oddziela się od pozostałego ługu macierzystego, oczyszcza etanolem i wyodrębnia znanymi sposobami.
P r z y k ł a d 5
Do wytwarzania żelu do podawania doustnego rozpuszcza się najpierw w temperaturze 80°C 0,33 g benzoesanu metylu (metyloparabenu), 0,05 g propyloparabenu (benzoesanu propylu) i 75 g ksylitu w 198,0 g oczyszczanej wody i mieszaninę schładza się najpierw do 40°C. Następnie, mieszając wprowadza się najpierw 0,94 g sacharynianu difenhydraminy otrzymanego według przykładu 2 a następnie 2 g żywicy ksantanowej, miesza się przez 1 godzinę i uzupełnia odparowaną wodę. Po schłodzeniu do temperatury 20 do 25°C mieszaninę aromatyzuje się, mieszając, za pomocą 0,625 g Tutti-Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberting & Co. AG, 37603 Holzminden).
PL 218 187 B1
P r z y k ł a d 6 g rozdrobnionej masy gumy do żucia (Popeye Amura Confections, Yorkville, Illinois, USA) ogrzewa się do temperatury 30 do 40°C w parownicy Fanta (Fantaschale). Do gęstopłynnej masy następnie, za pomocą tłuczka do moździerza wrabia się 187,9 mg sacharynianu difenhydraminy otrzymanej w przykładzie 2. Jednorodną masę porcjuje się następnie w formach pokrytych teflonem w porcje po 1 g.
Z testu smakowego wynika, że gumy do żucia, które zawierały sacharynian difenhydraminy, na początku wykazywały doskonały smak i były przyjemne w smaku jeszcze po dłuższym czasie żucia.
P r z y k ł a d 7
W celu wytworzenia soków na bazie wodnej w temperaturze 80°C rozpuszcza się najpierw 0,33 g benzoesanu metylu (metyloparabenu), 0,05 g propyloparabenu (benzoesanu propylu) i 75 g ksylitu w 199,22 g wody oczyszczanej. Mieszaninę schładza się do 40°C i mieszając dodaje się 78,5 mg sacharynianu (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenolu otrzymanego według przykładu 1. Następnie dodaje się 0,25 mg żywicy ksantanowej, miesza dalej przez jedną godzinę i uzupełnia odparowaną wodę. Po schłodzeniu do temperatury od 20 do 25°C mieszaninę aromatyzuje się, mieszając, za pomocą 0,075 g dodatku smakowego pomarańczowo-mandarynkowego OrangeMandarine Flavor 10888-56 (Givaudan Roure Flavors Ltd., Ch 8600 Dubendorf).
P r z y k ł a d 8
W tym przykładzie oznacza się rozpuszczalność w wodzie określonych soli farmaceutycznych oraz zwykłych soli odpowiednich substancji czynnych zgodnie z metodą podaną wyżej. Tak otrzymane wartości rozpuszczalności podane zostały w tabeli 1.
T a b e l a 1
Porównanie rozpuszczalności w wodzie określonych soli farmaceutycznych oraz zwykłych soli tych substancji czynnych. Każdorazowa zwykła sól została podana w nawiasie.
Substancja czynna Rozpuszczalność soli substancji czynnej w mg/ml wody Rozpuszczalność sacharynianu substancji czynnej w mg/ml wody
1 2 3
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylo-amino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenol 261 (chlorowodorek) 31
(1RS,3RS,6RS)-6-dimetyIo-aminometylo)-1-(3-metoksy-fenylo)- -cykloheksano-1,3-diol 500 (chlorowodorek) 71
(+)-(1S,2S)-3-(3-dimetylo-amino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenol 650 (chlorowodorek) 55
(-)-(1S,2S)-3-(3-dimetylo-amino-1-etylo-1-fluoro-2-metylo-propylo)fenol 568 (chlorowodorek) 130
(-)-(2S,3S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol 2000 (chlorowodorek) 90
(+)-(1R,2R,4S)-2-dimetylo-aminometylo-4-(4-fluoro-benzyloksy)-1-(3- -metoksy-fenylo)cykloheksanol 33 (chlorowodorek) 10
morfina 52 (chlorowodorek- trihydrat) 25
amezinium 25 (metylosiarczan) 8
fenylefryna 1250 (chlorowodorek) 380
werapamil 200 (chlorowodorek) 7
PL 218 187 B1 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3
difenhydramina 1000 (chlorowodorek) 7
benzalkonium 500 (chlorowodorek) <2
kodeina 250 (fosforan hemihydrat) 200
hydromorfon 330 (chlorowodorek) 130
buprenorfina 14 (chlorowodorek) 2
Jak to wynika z wartości rozpuszczalności podanych w tabeli 1, rozpuszczalność każdorazowego sacharynianu substancji czynnej jest mniejsza w porównaniu do rozpuszczalności odpowiednich zwykłych soli substancji czynnej.

Claims (16)

1. Sól farmaceutyczna substancji farmaceutycznie czynnej i co najmniej jednej substancji zastępującej cukier, przy czym substancją zastępującą cukier tworzącą sól jest sacharyna, cyklamat lub acesulfam, znamienna tym, że substancja czynna jest tworzącym sól związkiem wybranym z grupy obejmującej (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, (-)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-fluoro-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol i (-)-(2S,3S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylo-pentan-3-ol.
2. Sól farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalność soli w wodzie wynosi < 250 mg/ml wody, korzystnie < 200 mg/ml, szczególnie korzystnie < 150 mg/ml, a wyjątkowo korzystnie < 100 mg/ ml wody.
3. Sól farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że substancją zastępującą cukier tworzącą sól jest sacharyna.
4. Środek leczniczy zawierający przynajmniej jedną farmaceutyczną sól określoną w dowolnym zastrz. 1 do 3 i ewentualnie fizjologicznie tolerowane substancje pomocnicze.
5. Środek leczniczy zawierający przynajmniej jedną farmaceutyczną sól określoną w dowolnym zastrz. 1 do 3 do zwalczania bólu.
6. Środek leczniczy zawierający przynajmniej jedną farmaceutyczną sól określoną w dowolnym zastrz. 1 do 3 do leczenia nietrzymania moczu.
7. Środek leczniczy według dowolnego z zastrz. 4 do 6, znamienny tym, że został sporządzony w postaci żelu, gumy do żucia, soków, środków do natrysku, tabletek, tabletek do żucia, drażetek, proszku, którym ewentualnie wypełnione zostały kapsułki, preparatów stałych łatwych do odtworzenia, korzystnie w postaci żelu, wodnych lub oleistych soków, preparatów do natrysku pod język, tabletek lub tabletek do żucia.
8. Środek leczniczy według dowolnego z zastrz. 4 do 6, znamienny tym, że został sporządzony w postaci rozdrobnionej, korzystnie w postaci mikrotabletek, mikrokapsułek, granulatów, kryształów substancji czynnej lub peletek, szczególnie korzystnie w postaci mikrotabletek, granulatów lub peletek, którymi ewentualnie wypełnione są kapsułki lub sprasowanych do postaci tabletek.
9. Środek leczniczy według dowolnego z zastrz. 4 do 8, znamienny tym, że sól występuje przynajmniej częściowo w postaci o opóźnionym uwalnianiu.
PL 218 187 B1
10. Środek leczniczy według zastrz. 9, znamienny tym, że opóźnione uwalnianie substancji czynnej uzyskano przez naniesienie opóźniającej uwalnianie powłoki, zatopienie w opóźniającej uwalnianie matrycy, związanie z żywicą jonowymienną lub kombinacji przynajmniej dwóch sposobów z wymienionych sposobów opóźniania uwalniania.
11. Środek leczniczy według zastrz. 10, znamienny tym, że opóźniająca uwalnianie powłoka oparta jest na nierozpuszczalnych w wodzie, ewentualnie modyfikowanych polimerach naturalnych lub syntetycznych, ewentualnie w połączeniu ze zwykłym zmiękczaczem, lub na naturalnym, pół-syntetycznym lub syntetycznym wosku lub tłuszczu lub alkoholu tłuszczowym lub mieszaninie z przynajmniej dwóch spośród wymienionych uprzednio składników.
12. Środek leczniczy według zastrz. 10, znamienny tym, że matryca bazuje na hydrofilowym materiale matrycowym, korzystnie hydrofilowych polimerach, szczególnie korzystnie eterach celulozy, estrach celulozy i/lub żywicach akrylowych, wyjątkowo korzystnie etylocelulozie, hydroksypropyIometylocelulozie, hydroksypropylocelulozie, hydroksymetylocelulozie, poli(kwasie metakrylowym) i/lub jego solach, amidach lub estrach.
13. Środek leczniczy według zastrz. 10, znamienny tym, że matryca bazuje na hydrofobowym materiale matrycowym, korzystnie hydrofobowych polimerach, woskach, tłuszczach, kwasach tłuszczowych o długim łańcuchu, alkoholach tłuszczowych lub odpowiednich estrach lub eterach lub ich mieszaninie, szczególnie korzystnie na mono- lub diglicerydach kwasów tłuszczowych C12-C30, i/lub alkoholach tłuszczowych C12-C30 i/lub woskach lub ich mieszaninie.
14. Środek leczniczy według dowolnego z zastrz. 4 do 13, znamienny tym, że wykazuje powłokę ochronną, korzystnie powłokę ochronną odporną na sok żołądkowy.
15. Zastosowanie przynajmniej jednej farmaceutycznej soli określonej w dowolnym zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu.
16. Zastosowanie przynajmniej jednej farmaceutycznej soli określonej w dowolnym zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu.
PL364223A 2001-02-28 2002-02-28 Sole farmaceutyczne, środek leczniczy i zastosowanie tych soli PL218187B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10109763A DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2001-02-28 Pharmazeutische Salze
PCT/EP2002/002169 WO2002067916A2 (de) 2001-02-28 2002-02-28 Pharmazeutische salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364223A1 PL364223A1 (pl) 2004-12-13
PL218187B1 true PL218187B1 (pl) 2014-10-31

Family

ID=7675871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364223A PL218187B1 (pl) 2001-02-28 2002-02-28 Sole farmaceutyczne, środek leczniczy i zastosowanie tych soli

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1390023B1 (pl)
JP (2) JP4737583B2 (pl)
KR (1) KR20030078943A (pl)
CN (2) CN100352431C (pl)
AR (1) AR033423A1 (pl)
AT (1) ATE395053T1 (pl)
BR (1) BR0207726A (pl)
CA (2) CA2439269C (pl)
CZ (1) CZ306998B6 (pl)
DE (2) DE10109763A1 (pl)
ES (1) ES2307739T3 (pl)
HU (1) HU229048B1 (pl)
IL (2) IL157477A0 (pl)
MX (1) MXPA03007712A (pl)
NO (1) NO333986B1 (pl)
NZ (2) NZ528302A (pl)
PE (1) PE20020973A1 (pl)
PL (1) PL218187B1 (pl)
PT (1) PT1390023E (pl)
RU (1) RU2309942C2 (pl)
SI (1) SI1390023T1 (pl)
SK (1) SK287574B6 (pl)
WO (2) WO2002067651A2 (pl)
ZA (2) ZA200410015B (pl)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
PT1443917E (pt) * 2001-11-07 2006-06-30 Synthon Bv Comprimidos de tamsulosina
DE10163421A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
CA2499882C (en) * 2002-09-28 2010-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form with two cores
ES2640404T3 (es) 2002-11-22 2017-11-02 Grünenthal GmbH Combinación de analgésicos seleccionados con inhibidores de la COX II
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
DE10329386A1 (de) * 2003-06-30 2005-01-20 Novartis Ag Wässrige Opipramol-Lösungen
DE10333835A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10356362A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen
FR2865648B1 (fr) * 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
JP4895819B2 (ja) * 2004-10-29 2012-03-14 大鵬薬品工業株式会社 プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
BRPI0502736A (pt) * 2005-07-05 2007-02-27 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda formulações orais de ondansetrona com sabor residual mascarado
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8865743B2 (en) * 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
RU2465263C2 (ru) * 2006-04-28 2012-10-27 Грюненталь Гмбх Фармацевтическая комбинация, включающая 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и нестероидный противовоспалительный препарат
DE102007022790A1 (de) 2007-05-11 2008-11-20 Grünenthal GmbH Axomadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
JP2009007311A (ja) * 2007-06-29 2009-01-15 Lintec Corp ジフェンヒドラミン−アセスルファム付加物、その製造方法及び該付加物を含有する経口製剤
NZ586792A (en) 2008-01-25 2012-09-28 Gruenenthal Chemie Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
WO2010143126A2 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Firmenich Sa Extruded particles
ES2534908T3 (es) 2009-07-22 2015-04-30 Grünenthal GmbH Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
MX341072B (es) * 2010-07-23 2016-08-05 Grünenthal Gmbh * Sales o co-cristales de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-f enol.
PL2611425T3 (pl) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Odporna na ingerencję postać dawki zawierająca polimer anionowy
PE20131102A1 (es) 2010-09-02 2013-10-12 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
EP3597182A1 (en) * 2011-03-04 2020-01-22 Grünenthal GmbH Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
AU2012224954C1 (en) * 2011-03-04 2017-04-06 Grünenthal GmbH Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol
CN103501775A (zh) * 2011-03-04 2014-01-08 格吕伦塔尔有限公司 他喷他多的胃肠外给药
NO2736497T3 (pl) 2011-07-29 2018-01-20
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
DK2838512T3 (en) 2012-04-18 2018-11-19 Gruenenthal Gmbh MANIPULATED AND DOSAGE DUMPED PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP2942054A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
RU2588840C1 (ru) * 2015-03-26 2016-07-10 Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Таблетки кветиапина с пролонгированным высвобождением и способ их получения
CN107847471A (zh) 2015-03-27 2018-03-27 格吕伦塔尔有限公司 他喷他多肠胃外给药的稳定制剂
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9833408B1 (en) * 2016-07-28 2017-12-05 Allen Greenspoon Orally administrable formulation
PE20190908A1 (es) 2016-09-23 2019-06-26 Gruenenthal Chemie Formulacion estable para la administracion parenteral de tapentadol
EP3585370A1 (en) 2017-02-23 2020-01-01 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
DE3113132A1 (de) * 1981-04-01 1982-10-21 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Vincamin-cyclamat, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
DE3639901A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten aminen
DE3639903A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von aminomethylheterocyclen
DE3639902A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten hydroxypropylaminen
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19601744C2 (de) * 1996-01-19 1998-04-16 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol
SI0932617T1 (en) * 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
JP2003525855A (ja) * 1998-08-27 2003-09-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規な薬剤塩形態
IL148411A0 (en) * 1999-08-31 2002-09-12 Gruenenthal Chemie Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
DE19947747A1 (de) * 1999-10-05 2001-04-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol bzw. (+)-O-Demethyltramadol zur Therapie der Harninkontinenz
DE10013259A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Nutrinova Gmbh Acesulfam-Metall-Komplexe Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10013712A1 (de) * 2000-03-20 2001-09-27 Nutrinova Gmbh Nikotinsalze mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10130298A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-23 Nutrinova Gmbh Antimikrobiell wirksame Acesulfam-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CN101125137A (zh) 2008-02-20
RU2309942C2 (ru) 2007-11-10
JP2004527491A (ja) 2004-09-09
HK1064035A1 (zh) 2005-01-21
HUP0303325A2 (hu) 2004-01-28
CA2725635A1 (en) 2002-09-06
PE20020973A1 (es) 2002-10-26
SI1390023T1 (sl) 2008-10-31
WO2002067916A3 (de) 2003-12-18
NZ528302A (en) 2007-02-23
EP1390023B1 (de) 2008-05-14
CZ20032315A3 (cs) 2003-11-12
PL364223A1 (pl) 2004-12-13
HUP0303325A3 (en) 2008-03-28
CA2439269A1 (en) 2002-09-06
SK10612003A3 (sk) 2004-01-08
ZA200306529B (en) 2005-03-30
ES2307739T3 (es) 2008-12-01
NO20033815D0 (no) 2003-08-27
AR033423A1 (es) 2003-12-17
WO2002067916A2 (de) 2002-09-06
MXPA03007712A (es) 2004-03-16
NO20033815L (no) 2003-09-09
NZ551440A (en) 2007-08-31
BR0207726A (pt) 2004-07-27
HU229048B1 (hu) 2013-07-29
CN100352431C (zh) 2007-12-05
RU2003127396A (ru) 2005-03-20
IL157477A (en) 2009-12-24
IL157477A0 (en) 2004-03-28
CA2439269C (en) 2011-11-01
NO333986B1 (no) 2013-11-04
PT1390023E (pt) 2008-07-30
DE10109763A1 (de) 2002-09-05
CN1561203A (zh) 2005-01-05
JP4737583B2 (ja) 2011-08-03
ATE395053T1 (de) 2008-05-15
ZA200410015B (en) 2005-09-28
CZ306998B6 (cs) 2017-11-08
EP1390023A2 (de) 2004-02-25
SK287574B6 (sk) 2011-03-04
KR20030078943A (ko) 2003-10-08
JP2011079843A (ja) 2011-04-21
WO2002067651A2 (de) 2002-09-06
DE50212273D1 (de) 2008-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL218187B1 (pl) Sole farmaceutyczne, środek leczniczy i zastosowanie tych soli
US6576260B2 (en) Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
KR100735509B1 (ko) 지연 작용을 갖는 경구 약제학적 투여 형태
US7611730B2 (en) Tramadol-based medicament
CN1356102A (zh) 掩味药物颗粒
CZ298694A3 (en) Preparation containing morphine salt with controlled release
US20060153925A1 (en) Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride
RU2292877C2 (ru) Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола
HK1064035B (en) Pharmaceutical salts of 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds