[go: up one dir, main page]

SI21656A - Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto - Google Patents

Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto Download PDF

Info

Publication number
SI21656A
SI21656A SI200300319A SI200300319A SI21656A SI 21656 A SI21656 A SI 21656A SI 200300319 A SI200300319 A SI 200300319A SI 200300319 A SI200300319 A SI 200300319A SI 21656 A SI21656 A SI 21656A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
ethoxyphenoxy
impurity
tamsulosin hydrochloride
propyl
methoxybenzenesulfonamide
Prior art date
Application number
SI200300319A
Other languages
English (en)
Inventor
Borut Furlan
Anton Čopar
Original Assignee
LEK farmacevtska družba d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK farmacevtska družba d.d. filed Critical LEK farmacevtska družba d.d.
Priority to SI200300319A priority Critical patent/SI21656A/sl
Priority to EP04809255A priority patent/EP1708990A1/en
Priority to RU2006127297/04A priority patent/RU2456269C2/ru
Priority to BRPI0418226-0A priority patent/BRPI0418226A/pt
Priority to US10/584,651 priority patent/US20080033207A1/en
Priority to CA002548316A priority patent/CA2548316A1/en
Priority to PCT/SI2004/000047 priority patent/WO2005063702A1/en
Priority to CN200480039427A priority patent/CN100584826C/zh
Priority to AU2004309315A priority patent/AU2004309315B8/en
Priority to JP2006546937A priority patent/JP5305593B2/ja
Publication of SI21656A publication Critical patent/SI21656A/sl
Priority to ZA2006/04240A priority patent/ZA200604240B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

V izumu prikazujemo postopek za pripravo tamsulozin hidroklorida in sledeče čiščenje s toplotno kristalizacijo, tako da dobimo v bistvu čist tamsulozin hidroklorid.ŕ

Description

Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1 -propil)-2metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto
Področje tehnike
Ta izum spada v področje kemijske sinteze in obravnava postopek za sintezo tamsulozina.
V ožjem smislu ta izum obravnava postopek za pripravo tamsulozina in sledeče čiščenje s toplotno kristalizacijo, tako da dobimo v bistvu čist tamsulozin hidroklorid.
Tehnični problem
Tamsulozin se uporablja za farmacevtske namene v obliki čistega R-enantiomera, ki se pripravi iz nekiralnih surovin. Bistvo v postopku priprave tamsulozina za proizvodnjo je pridobitev optične čistote več kot 99 % enantiomernega presežka (=e.e.) na končnem produktu ali intermediatu v čim zgodnejši fazi. Strokovnjaku je znano, da zagotovitev tako visoke optične čistote zahteva učinkovite in večkrat dolgotrajne procese, pri katerih se velik del substance izgubi med pretvorbo. Izgube močne podražijo surovine, zato je intermediat s kiralnim centrom, kot je (R)-5-(2-amino-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamid, bistveno dražji od nekiralnega dela. Tako je zaželeno, da se cenovno višji intermediat ne uporablja v prebitku, kot je znano v stanju tehnike (EP-B-380144), saj prebitni (R)-5-(2-amino1-propil)-2-metoksibenzensulfonamid (2) učinkuje kot baza.
Namen izuma je torej narediti postopek, s katerim dosežemo boljšo kakovost in višji izkoristek produkta, kot je bil doslej znan.
Stanje tehnike
Tamsulozin je farmacevtska učinkovina iz skupine antagonistov adrenoreceptorjev α-ι, ki se uporabljajo za zdravljenje motenj v delovanju prostate. Tamsulozin spada kemijsko med benzensulfonamide oziroma derivate sulfamoilfenetilamina in je (R)5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamid (formula 1)·
MeO i
H N
SO2NH2 0 'T'
OEt
Na trgu je v obliki hidroklorida čistega R-enantiomera (formula 1a) in se uporablja za zdravljenje benigne hiperplazije prostate.
MeO +H2N so2nh2
O
OEt
Cf
1a
Pripravimo ga lahko po osnovnem patentu, EP 34432 - dobimo racemat, ki ga čistimo s kolonsko kromatografijo.
Patent EP 380144 razkriva sintezo preko N-((R)-1 -feniletilj-derivata, vendar je tudi pri tem postopku potrebno ločevanje diastereoizomerov, ki je lahko nepopolno, poleg tega pa podaljša postopek in zniža izkoristek, s tem pa podraži proizvodnjo.
νη2
Br h3co so2nh2 oc2h5
H3CO oc2h5
SO2NH2
V W0 03/035608 se omenjenemu problemu izognejo tako, da vodijo reakcijo ob dodatku organskega amina kot baze in s tem znižajo prebitek do razmerja med 1:1 in 1:1,1, toda zato morajo uporabljati dražja in ekološko manj prijazna topila, kot so amidi, dimetilsulfoksid in sulfolan.
V patentni in drugi literaturi s tega področja nismo našli nobenega literaturnega vira, ki bi opisoval sintezo tamsulozina z visoko kemijsko čistoto.
Opis nove rešitve z izvedbenimi primeri
Presenetljivo smo ugotovili, da reakcija teče dobro, če ne uporabljamo baze, ki je lahko prebitni (R)-5-(2-amino-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamid (2) ali druga organska baza, ampak je že dovolj, če uporabimo prebitek drugega reagenta, 1(2-bromoetoksi)-2-etoksibenzena (3). Ekonomičnost postopka dosežemo z na minimum zmanjšano količino najteže pridobljene sestavine, ki je kiralna spojina (R)-5-(2-amino-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamid (2), ki jo dobimo po postopku, znanem iz literature. Premik ravnotežja reakcije v smeri tvorbe tamsulozina pomaknemo ravno z dodatkom prebitka drugega reagenta 1-(2bromoetoksi)-2-etoksibenzena (3), tako da reakcija poteče brez prisotnosti dodatne baze. Kot topilo uporabljamo metanol, ki je ekonomično in v proizvodnji med najpogostejšimi topili.
Ugotovili smo, da pričakovano prealkiliranje poteče le v omejenem obsegu, tako da vsebnost nobenega od prealkiliranih produktov ne presega 6 %, pa tudi vsebnost prebitnega 1-(2-bromoetoksi)-2-etoksibenzena (3) ne. Surovi produkt ima vsebnost tamsulozin hidroklorida med okrog 75 in okrog 90 %.
Surovi produkt, dobljen neposredno iz reakcijskega procesa, je ponavadi dodatno čiščen, pri čemer je najenostavnejša metoda vroča prekristalizacija. Presenetljivo smo ugotovili, da je pri čiščenju surovega tamsulozin hidroklorida zelo učinkovito, če uporabimo zmes etanola in metanola. Najboljše rezultate dobimo, če je razmerje med metanolom in etanolom okrog 1:1. S takšno zmesjo dobimo iz npr. 86 %-nega tamsulozin hidroklorida produkt z nad 99,8 % čistote že po dveh kristalizacijah. Takšen produkt vsebuje manj kot 0,06 % N,SO2N-prealkiliranega produkta (4), to je N-(2-(2-etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1propil)-2-metoksibenzen-sulfonamida, in manj kot 0,1 % vseh prealkiliranih produktov. Učinek čiščenja v smislu izuma omogoča, da postopek s prebitkom cenejšega reagenta (3) postane ekonomičen postopek za industrijsko proizvodnjo, saj že v dveh stopnjah dobimo farmacevtsko učinkovino z visoko kvaliteto.
Prebitek reagenta (3) je učinkovit nad razmerji okrog 1,2:1 in ga lahko povečujemo do okrog 5:1. Produkt, ki ga izoliramo neposredno iz reakcijske pretvorbe, vsebuje od okrog 75 do okrog 90 % tamsulozin hidroklorida, do 5 % N-(2-(2-etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida (5), do 6 % 5-(2-(bis-(2-(2-etoksifenoksi)etil)amino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida (4), do 2 % (R)-5-(2-amino-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida (2) in do 2 % 1,2-bis(2-etoksifenoksi)etana (6). Vsebnost prealkiliranih produktov se spreminja glede na velikost prebitka surovine (3), vendar je smiselno, da ga zmanjšamo do stopnje, ki še bistveno ne zmanjša izkoristka reakcije. Če uporabimo razmerje okrog 1:1,75, potem bistveno še ne zmanjšamo izkoristka, vsebnost prealkiliranih produktov (4) in (5) pa znižamo pod 2 %.
□
0 oc2h3
N 'O''
h3co A' OC2H5
so2nh2 4
H N J G......
h3co = OC2H5 oc2h5
o-«-s i n 0 H ,0 .
5
Da bi pocenili končni proizvod, lahko očiščene do nizkih vsebnosti primesi, v reakcijo vstopajo tudi spojine, ki niso vendar samo, če s tem ne vplivajo na
kakovost končnega proizvoda in če posledično bistveno ne vplivajo na izkoristek, kadar se v zadnji stopnji učinkovito očistijo. Tako se izkaže, da lahko izhodna spojina, 1-(2-bromoetoksi)-2-etoksibenzen (3), vsebuje tudi do okrog 8 % 1,2bis(2-etoksifenoksi)etana (6), pa v primeru, da uporabimo metodo iz tega izuma, v končnem proizvodu ni več kot 0,2 % te primesi.
ο
OC2H5 - || ,0.......J<> β rf' ......' O'
k. ;<· OC2H5
Takšen produkt čistimo s toplotno prekristalizacijo. Toplotna prekristalizacija je postopek, pri katerem raztopino produkta segrejemo na višjo temperaturo in potem zmes ohladimo, da produkt ponovno izkristalizira. Tamsulozin hidroklorid lahko prekristaliziramo iz alkoholov, pri čemer se iz produkta odstrani del nečistot. Presenetljivo se je izkazalo, da več nečistot odstranimo, če kombiniramo metanol in etanol. V ta namen smo pripravili poskusno študijo, pri kateri smo to surovino kristalizirali iz zmesi metanola, ki vsebujejo od O do okrog 70 % etanola. Izkaže se, da zmesi z več etanola bolje odstranijo nepolarne nečistote, zmesi z manj etanola pa so bolj učinkovite pri manj polarnih prealkiliranih produktih. Razmerja okrog 1:1 približno enakomerno očistijo vse nečistote, zato smo jih identificirali kot prednostna, pri čemer upoštevamo tudi boljši izkoristek, ker je izplen produkta nekoliko večji pri mešanicah, bogatejših z etanolom.
Za očiščenje surovega tamsulozin hidroklorida do visoke kvalitete sta potrebni dve kristalizaciji. Ti dve kristalizaciji lahko izvedemo v dveh različnih medijih. Tako je na primer pri nekoliko slabše kvalitetnih surovih vzorcih posebno učinkovito, da prvo kristalizacijo izvedemo v zmesi metanol : etanol = okrog 1:1, drugo pa v večjih razmerjih ali v samem metanolu.
Prisotnost in vsebnost nečistot smo dokazali s standardi teh spojin, pri čemer smo stranske produkte reakcij, ki niso enostavno dostopni, sami izolirali iz matičnic s preparativno kromatografijo.
Tamsulozin hidroklorid, pridobljen po postopku v smislu izuma, je primeren za farmacevtsko uporabo v katerikoli farmacevtski obliki, pri čemer lahko kristale še dodatno zmeljemo, tako da dobimo delce z velikostjo d(0,9) pod 120 pm in d(0,5) pod 50 μίτι.
Izum pojasnjujejo, vendar z ničimer ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri:
Primer 1 g (41 mmolov) 5-((R)-2-amino-1-propil)-2-metoksibenzenesulfonamida, 19 g (77 mmolov) 2-(2-etoksifenoksi)etilbromida in 170 ml metanola smo greli pod refluksom 43 ur. Metanol smo vakuumsko uparili na rotacijskem uparjalniku pri 60 °C. Preostanku smo dodali 170 ml vode, 130 ml etil acetata ter med hlajenjem in mešanjem 16 g 50 %-ne vodne raztopine natrijevega hidroksida. Po ločitvi obeh faz smo vodno fazo ekstrahirali še z dvakrat po 100 ml etil acetata. Združene ekstrakte smo sprali z dvakrat po 130 ml vode in vakuumsko uparili na rotacijskem uparjalniku pri 60 °C. Preostanek smo raztopili v 100 ml etanola ter med hlajenjem in mešanjem dodali 7 ml etanolnega klorovodika (300 mg HCI/ml). Med hlajenjem (0 °C) smo mešali 4 ure in nastali surovi (-)-(R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)1-propil)-2-metoksibenzensulfonamid hidroklorid (TH) odfiltrirali, sprali z 20 ml hladnega etanola in sušili v vakuumu pri 40 °C. Dobili smo 7,0 g surovega produkta.
HPLC-analiza:
(-)-(R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1-propil)-2- metoksibenzensulfonamid hidroklorid (TH) 78,0 %
5-((R)-2-amino-1-propil)-2-metoksibenzenesulfonamid (2) 0,8 %
2-(2-etoksifenoksi)etilbromid (3) 0,8 %
N-(2-(2-etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1- propil)-2- metoksibenzensulfonamid (HTB) 4,2 %
5-(2-(bis-(2-(2-etoksifenoksi)etil)amino)-1-propil)-2- metoksibenzensulfonamid (HMB) 5,9 %
1,2-bis(2-etoksifenoksi)etan (6) 7,9 %
Primer 2
200 g (0,82 mola) 5-((R)-2-amino-1-propil)-2-metoksibenzenesulfonamida, 350 g (1,43 mola) 2-(2-etoksifenoksi)etilbromida in 3,4 I metanola smo greli pod refluksom 45 ur. Metanol smo vakuumsko uparili na rotacijskem uparjalniku pri 60 °C. Preostanku smo dodali 3,4 I vode, 2,6 I etil acetata ter med hlajenjem in mešanjem 650 g 50 %-nega vodnega natrijevega hidroksida. Po ločitvi obeh faz smo vodno fazo ekstrahirali še z dvakrat po 2 I etil acetata. Združene ekstrakte smo sprali z dvakrat po 2,6 I vode in vakuumsko uparili na rotacijskem uparjalniku pri 60 °C. Preostanek smo raztopili v 2 I etanola ter med hlajenjem in mešanjem dodali 140 ml etanolnega klorovodika (300 mg HCI/ml). Med hlajenjem (0 °C) smo mešali 4 ure in nastali surovi (-)-(R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1-propil)-2metoksibenzensulfonamid hidroklorid (TH) odfiltrirali, sprali s 400 ml hladnega etanola in sušili v vakuumu pri 40 °C. Dobili smo 158,0 g surovega produkta.
HPLC-analiza:
(-)-(R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzen- sulfonamid hidroklorid (TH) 86,1 %
5-((R)-2-amino-1 -propil)-2-metoksibenzenesulfonamid (SMA) 1,53 %
2-(o-etoksifenoksi)etilbromid (BE) 2,84 %
N-(2-(2-etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1- propil)-2-metoksibenzensulfonamid (HTB) 1,79 %
5-(2-(bis-(2-(2-etoksifenoksi)etil)amino)-1-propil)-2-metoksibenzen- sulfonamid (HMB) 0,98 %
1,2-bis(2-etoksifenoksi)etan (6) (X) 6,17 %
Primer 3 g (-)-(R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1 -propil)-2-metoksibenzensulfonamid hidroklorida (TH) iz primera 2 smo prekristalizirali iz zmesi metanola in etanola.
Analiza:
Razmerje metanol : etanol HPLC-sestava izhodne spojine* Porabljena količina topila Dobitek (izkoristek) HPLC-sestava produkta*
100 : 0 TH 86,1 % nečistota (2) 1,53 % nečistota (3) 2,84 % nečistota (4) 1,79 % nečistota (5) 0,98 % nečistota (6) 6,17 % 120 ml 7,77 g (77,7 %) TH 95,84 % nečistota (2) 0,09 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,24 % nečistota (5) 0,05 % nečistota (6) 3,73 %
90 : 10 TH 86,1% nečistota (2) 1,53 % nečistota (3) 2,84 % nečistota (4) 1,79 % nečistota (5) 0,98 % nečistota (6) 6,17 % 140 ml 7,75 g (77,5 %) TH 95,5 % nečistota (2) 0,12 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,31 % nečistota (5) 0,08 % nečistota (6) 3,94 %
70 : 30 TH 86,1% nečistota (2) 1,53 % nečistota (3) 2,84 % nečistota (4) 0,98 % nečistota (5) 1,79 % nečistota (6) 6,17 % 210 ml 7,78 g (77,8 %) TH 95,9 % nečistota (2) 0,12% nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,31 % nečistota (5) 0,08 % nečistota (6) 3,49 %
50 : 50 TH 86,1% nečistota (2) 1,53 % nečistota (3) 2,84% nečistota (4) 0,98 % nečistota (5) 1,79 % nečistota (6) 6,17 % 340 ml 7,41 g (74,1 %) TH 99,27 % nečistota (2) 0,15 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,32 % nečistota (5) 0,08 % nečistota (6) 0,0 %
30 : 70 TH 86,1% nečistota (2) 1,53 % nečistota (3) 1,79 % nečistota (4) 0,98 % nečistota (5) 1,79 % nečistota (6) 6,17 % 500 ml 7,55 g (75,5 %) TH 99,28 % nečistota (2) 0,17 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,32 % nečistota (5) 0,10 % nečistota (6) 0,0 %
10
* nečistota (2) nečistota (3) : nečistota (4) : = 5-((R)-2-amino-1 -propil)-2-metoksibenzenesulfonamid = 2-(2-etoksifenoksi)etilbromid = N-(2-(2-etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etil- amino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamid
nečistota (5) : = 5-(2-(bis-(2-(2-etoksifenoksi)etil)amino)-1 -propil )-2- metoksibenzensulfonamid
nečistota (6) = 1,2-bis(2-etoksifenoksi)etan (6)
Primer 4
7,0 g prekristaliziranega (-)-(R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1-propil)-2metoksibenzensulfonamida hidroklorida (TH) iz primera 3 smo ponovno prekristalizirali iz zmesi metanola in etanola.
Analiza:
Razmerje metanol : etanol HPLC-sestava izhodne spojine* Porabljena količina topila Dobitek (izkoristek) HPLC-sestava produkta*
100 : 0 TH 95,84 % nečistota (2) 0,09 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,24 % nečistota (5) 0,05 % nečistota (6) 3,73 % 90 ml 5,44 g (77,7 %) TH 97,77 % nečistota (2) 0,0 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,04 % nečistota (5) 0,0 % nečistota (6) 2,19 %
90 : 10 TH 95,5 % nečistota (2) 0,12% nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,31 % nečistota (5) 0,08 % nečistota (6) 3,94 % 110 ml 5,64 g (80,6 %) TH 97,53 % nečistota (2) 0,12 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,06 % nečistota (5) 0,00 % nečistota (6) 2,41 %
70 : 30 TH 95,9 % nečistota (2) 0,12% nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,31 % nečistota (5) 0,08 % nečistota (6) 3,49 % 160 ml 5,70 g (81,4 %) TH 99,89 % nečistota (2) 0,0 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,05 % nečistota (5) 0,0 % nečistota (6) 0,0 %
50 : 50 TH 99,27 % nečistota (2) 0,15% nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,32 % nečistota (5) 0,08 % nečistota (6) 0,0 % 230 ml 5,95 g (85,0 %) TH 99,85 % nečistota (2) 0,0 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,06 % nečistota (5) 0,0 % nečistota (6) 0,0 %
30 : 70 TH 99,28 % nečistota (2) 0,17 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,32 % nečistota (5) 0,10% nečistota (6) 0,0 % 340 ml 5,98 g (85,4 %) TH 99,81 % nečistota (2) 0,02 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,08 % nečistota (5) 0,0 % nečistota (6) 0,0 %
* nečistota (2) = 5-((R)-2-amino-1-propil)-2-metoksibenzenesulfonamid nečistota (3) = 2-(2-etoksifenoksi)etilbromid nečistota (4) = N-(2-(2-etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamid nečistota (5) = 5-(2-(bis-(2-(2-etoksifenoksi)etil)amino)-1-propil)-2metoksibenzensulfonamid nečistota (6) = 1,2-bis(2-etoksifenoksi)etan (6)
Primer 5
7,0 g (-)-(R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1 -propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida (=TH) iz primera 1 smo prekristalizirali iz zmesi metanola in etanola 1:1, produkt posušili pri 40 °C v vakuumu in ga ponovno prekristalizirali iz metanola. Dobili smo 4,61 g produkta. Produkt smo zdrobili s kladivnim mlinom pri obratih 4800 vrtljajev na minuto.
Analiza:
HPLC-sestava izhodne spojine* HPLC-sestava enkrat kristaliziranega produkta* HPLC-sestava dvakrat kristaliziranega produkta*
TH 78,0 % nečistota (2) 0,8 % nečistota (3) 0,8 % nečistota (4) 4,2 % nečistota (5) 5,9 % nečistota (6) 7,9 % TH 95,84 % nečistota (2) 0,09 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,24 % nečistota (5) 0,05 % nečistota (6) 3,73 % TH 97,77 % nečistota (2) 0,0 % nečistota (3) 0,0 % nečistota (4) 0,04 % nečistota (5) 0,0 % nečistota (6) 2,19%
nečistota (2) = 5-((R)-2-amino-1-propil)-2-metoksibenzenesulfonamid nečistota (3) = 2-(2-etoksifenoksi)etilbromid nečistota (4) = N-(2-(2-etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamid nečistota (5) = 5-(2-(bis-(2-(2-etoksifenoksi)etil)amino)-1-propil)-2metoksibenzensulfonamid nečistota (6) = 1,2-bis(2-etoksifenoksi)etan (6)
Analiza velikosti delcev (Malvern): d (90) = 113,7 μιτι; d (50) = 31,3 gm.
Primer 6
Filtrat, ki smo ga dobili po filtriranju produkta iz primera 2 iz razmerja metanoketanol = 50:50, smo uparili in uparek po alikvotih po 2 g nanašali na kolono 200 x 50 mm z nosilcem Luna 1 μΜ, prep C18(2), ter eluirali z mobilno fazo (5 ml/l trietilamina, pH do 2,8 z ortofosforjevo kislino, 20 %-ni metanol) ob pretoku 150 ml/min. Lovili smo 2 frakciji, istoimenske frakcije iz različnih nanosov združili, uparili metanol, izvedli razsoljevanje, jih skoncentrirali in liofilizirali. Dobili smo trdni frakciji A in B v količinskem razmerju 1:1,5.
Frakcija A:
5-(2-(bis-(2-(2-etoksifenoksi)etil)amino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamid (5) Higroskopni beli kristali.
MS: 573 (M+H)+
NMR (300 MHz, TMS, CD3OD); δ (ppm): 6,8-7,8 (11 H, m, aromatski protoni); 3,804,10 (8H, m, OCH2); 3,87 (8H, S, OCH3); 2,40-3,20 (7H, m, CH2N, CH2CHN); 1,30 (6H, t, OCH2CH3); 1,05 (3H, d, CHCH3).
Frakcija B:
N-(2-(2-etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)-1-propil)-2metoksibenzensulfonamid (6)
Beli kristali.
MS: 573 (M+H)+
NMR (300 MHz, TMS, CD3OD); δ (ppm): 6,7-7,8 (11 H, m, aromatski protoni); 3,804,30 (8H, m, OCH2); 3,86 (8H, S, OCH3); 2,60-3,30 (7H, m, CH2N, CH2CHN); 1,35 in 1,38 (6H, t, t, OCH2CH3); 1,15 (3H, d, CHCH3).
Primer 7
Bis-(2-etoksifenoksi)etan je bil izoliran iz komercialne surovine 2-(2-etoksifenoksi)etilbromida s kolonsko kromatografijo na silikagelu (eter: petroleter = 1:2 v/v).
Lek farmacevtska družba d.d.

Claims (21)

  1. Patentni zahtevki
    1. Tamsulozin hidroklorid, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,1 % skupne količine prealkiliranih produktov, pri čemer so prealkilirani produkti bis-(2-(2etoksifenoksijetil substituirani derivati 4-metoksi-3-sulfonamidobenzenpropan-2amina, pri čemer je dodatno (2-(2-etoksifenoksi)etil substituenta vezana na dušikov atom v propanaminu ali v sulfonamidni skupini.
  2. 2. Tamsulozin hidroklorid po zahtevku 1, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,02 % 5-(2-(bis-(2-(2-etoksifenoksi)etil)amino)propil)-2-metoksibenzensulfonamida.
  3. 3. Tamsulozin hidroklorid po zahtevku 1, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,06 % N-(2-(2-etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)propil)-2-metoksibenzensulfonamida.
  4. 4. Postopek za pripravo tamsulozin hidroklorida, značilen po tem, da vsebuje reakcijo R-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida s prebitnim 1-(2bromoetoksi)-2-etoksibenzenom brez dodatne baze v organskem topilu.
  5. 5. Postopek za pripravo tamsulozin hidroklorida po zahtevku 4, značilen po tem, da je prebitek 1-(2-bromoetoksi)-2-etoksibenzena od okrog 1,2 do okrog 3.
  6. 6. Postopek za pripravo tamsulozin hidroklorida po zahtevku 5, značilen po tem, da je prebitek 1-(2-bromoetoksi)-2-etoksibenzena od okrog 1,5 do okrog 2.
  7. 7. Postopek za pripravo tamsulozin hidroklorida po zahtevku 6, značilen po tem, da je prebitek 1-(2-bromoetoksi)-2-etoksibenzena od okrog 1,7 do okrog 1,9.
  8. 8. Postopek za pripravo tamsulozin hidroklorida po zahtevkih 4-7, značilen po tem, da je organsko topilo metanol.
  9. 9. Postopek za čiščenje tamsulozin hidroklorida z manj kot okrog 90 % vsebnosti aktivne učinkovine, značilen po tem, da dosežemo vsebnosti nad 99,8 % aktivne učinkovine s samo dvema toplotnima kristalizacijama iz zmesi metanola in etanola.
  10. 10. Postopek za čiščenje tamsulozin hidroklorida po zahtevku 9, značilen po tem, da je razmerje metanol : etanol med okrog 3:7 in okrog 7:3.
  11. 11. Postopek za čiščenje tamsulozin hidroklorida po zahtevku 10, značilen po tem, da je razmerje metanol : etanol okrog 1:1.
  12. 12. Tamsulozin hidroklorid, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,1 % skupne količine prealkiliranih produktov in je bil očiščen s toplotno prekristalizacijo po postopku iz zahtevkov 9-11.
  13. 13. Tamsulozin hidroklorid, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,02 % 5-(2-(bis-(2(2-etoksifenoksi)etil)amino)propil)-2-metoksibenzensulfonamida in je bil očiščen s toplotno prekristalizacijo po postopku iz zahtevkov 9-11.
  14. 14. Tamsulozin hidroklorid, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,06 % N-(2-(2etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)propil)-2-metoksibenzensulfonamida in je bil očiščen s toplotno prekristalizacijo po postopku iz zahtevkov 9-11.
  15. 15. Tamsulozin hidroklorid, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,1 % skupne količine prealkiliranih produktov in je bil pridobljen po postopku iz zahtevkov 4-8.
  16. 16. Tamsulozin hidroklorid, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,02 % 5-(2-(bis-(2(2-etoksifenoksi)etil)amino)propil)-2-metoksibenzensulfonamida in je bil pridobljen po postopku iz zahtevkov 4-8.
  17. 17. Tamsulozin hidroklorid, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0.06 % N-(2-(2etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)propil)-2-metoksibenzensulfonamida in je bil pridobljen s postopkom iz zahtevkov 4-8.
  18. 18. Tamsulozin hidroklorid, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,1 % skupne količine prealkiliranih produktov, ki je bil pridobljen s postopkom iz zahtevkov 4-8 in očiščen s toplotno prekristalizacijo po postopku iz zahtevkov 9-11.
  19. 19. Tamsulozin hidroklorid, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,02 % 5-(2-(bis-(2(2-etoksifenoksi)etil)amino)propil)-2-metoksibenzensulfonamida, ki je bil pridobljen s postopkom iz zahtevkov 4-8 in očiščen s toplotno prekristalizacijo po postopku iz zahtevkov 9-11.
  20. 20. Tamsulozin hidroklorid, značilen po tem, da vsebuje manj kot 0,06 % N-(2-(2etoksifenoksi)etil)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)etilamino)propil)-2-metoksibenzensulfonamida, ki je bil pridobljen s postopkom iz zahtevkov 4-8 in očiščen s toplotno prekristalizacijo po postopku iz zahtevkov 9-11.
  21. 21. Farmacevtska formulacija s tamsulozin hidrokloridom, značilna po tem, da ima tamsulozin hidroklorid lastnosti ali je pripravljen po postopku iz kateregakoli od prejšnjih zahtevkov.
SI200300319A 2003-12-29 2003-12-29 Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto SI21656A (sl)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200300319A SI21656A (sl) 2003-12-29 2003-12-29 Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto
CA002548316A CA2548316A1 (en) 2003-12-29 2004-12-27 Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
RU2006127297/04A RU2456269C2 (ru) 2003-12-29 2004-12-27 Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты
BRPI0418226-0A BRPI0418226A (pt) 2003-12-29 2004-12-27 preparação de cloridrato r-5-(2-(2-(2-etoxifenoxietilamino) propil-2-metoxibenzenossulfonamida de alta pureza quìmica
US10/584,651 US20080033207A1 (en) 2003-12-29 2004-12-27 Preparation of R-5- (2-(2-Ethoxyphenoxyetylamino) -2-Methoxybenzen-Sulphonamide Hydrochloride of High Chemical
EP04809255A EP1708990A1 (en) 2003-12-29 2004-12-27 Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyethylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity
PCT/SI2004/000047 WO2005063702A1 (en) 2003-12-29 2004-12-27 Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
CN200480039427A CN100584826C (zh) 2003-12-29 2004-12-27 高化学纯度r-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备
AU2004309315A AU2004309315B8 (en) 2003-12-29 2004-12-27 Preparation of R-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity
JP2006546937A JP5305593B2 (ja) 2003-12-29 2004-12-27 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
ZA2006/04240A ZA200604240B (en) 2003-12-29 2006-05-25 Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200300319A SI21656A (sl) 2003-12-29 2003-12-29 Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21656A true SI21656A (sl) 2005-06-30

Family

ID=34738129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200300319A SI21656A (sl) 2003-12-29 2003-12-29 Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20080033207A1 (sl)
EP (1) EP1708990A1 (sl)
JP (1) JP5305593B2 (sl)
CN (1) CN100584826C (sl)
AU (1) AU2004309315B8 (sl)
BR (1) BRPI0418226A (sl)
CA (1) CA2548316A1 (sl)
RU (1) RU2456269C2 (sl)
SI (1) SI21656A (sl)
WO (1) WO2005063702A1 (sl)
ZA (1) ZA200604240B (sl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007004077A2 (en) * 2005-05-04 2007-01-11 Medichem, S.A. Process for the preparation of tamsulosin
WO2007031823A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing tamsulosin hydrochloride
CN101284807B (zh) * 2008-06-11 2010-12-08 药源药物化学（上海）有限公司 盐酸坦索罗辛的制备方法
EP2255793A1 (en) 2009-05-28 2010-12-01 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising tamsulosin
CN104926699B (zh) * 2015-07-02 2018-09-25 成都丽凯手性技术有限公司 一种高光学纯度盐酸坦索罗辛的制备方法
CN112142627A (zh) * 2019-12-31 2020-12-29 北京鑫开元医药科技有限公司 一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法
CN111413435B (zh) * 2020-04-26 2022-07-08 珠海润都制药股份有限公司 一种盐酸坦索罗辛中间体的检测方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
JPS62114952A (ja) * 1985-11-13 1987-05-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換フエネチルアミン誘導体の製造法
JPH02295967A (ja) * 1989-05-10 1990-12-06 Hokuriku Seiyaku Co Ltd フェノキシエチルアミン誘導体の製造方法
JP3662761B2 (ja) * 1999-02-10 2005-06-22 アステラス製薬株式会社 フェノキシアルキルハライド誘導体の新規製造法
KR100525493B1 (ko) * 2001-02-23 2005-11-02 연성정밀화학(주) 설파모일 치환 페네틸아민 유도체의 제조 방법
RU2205001C2 (ru) * 2001-06-05 2003-05-27 Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза Способ определения вида лечения больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
CZ291802B6 (cs) * 2001-10-25 2003-05-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu
US6835853B2 (en) * 2001-10-31 2004-12-28 Synthon Bv Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005063702A1 (en) 2005-07-14
AU2004309315A1 (en) 2005-07-14
RU2006127297A (ru) 2008-02-10
JP2007517797A (ja) 2007-07-05
CN100584826C (zh) 2010-01-27
AU2004309315B2 (en) 2011-10-20
ZA200604240B (en) 2007-10-31
AU2004309315B8 (en) 2011-12-15
BRPI0418226A (pt) 2007-04-27
CA2548316A1 (en) 2005-07-14
CN1902166A (zh) 2007-01-24
JP5305593B2 (ja) 2013-10-02
US20080033207A1 (en) 2008-02-07
RU2456269C2 (ru) 2012-07-20
EP1708990A1 (en) 2006-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI823911B (zh) 製備方法
CN110139865B (zh) Fgfr抑制剂
JP6514398B2 (ja) メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法
JP2008239629A (ja) 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法
BRPI0517515B1 (pt) composto de indolina, bem como métodos para produção de compostos de indolina
FI110096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi
JP2025128238A (ja) オキサゾール化合物結晶
SK152998A3 (en) Racemic separation of ketamine
SI21656A (sl) Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto
SK5292001A3 (en) Method for racemate splitting of 2-hydroxypropionic acids
JP3868488B2 (ja) 鏡像異性体を富化したオルト置換α，α−二芳香族メタノールの製造
WO2015011659A1 (en) Crystalline polymorphic forms of regorafenib and processes for the preparation of polymorph i of regorafenib
CZ20001722A3 (cs) Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,1]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami
CN102459163A (zh) 羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间产物的用途
US20180339964A1 (en) The process of preparing indoline compounds and a novel indolinesalt
SI21850A (sl) Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina
WO2021075494A1 (ja) センタナファジンの製造方法
WO2010126138A1 (ja) ３環性ベンゾピラン化合物の新規な結晶形態及びその製造方法
JPH02149550A (ja) Ｎ―（２―カルボキシ―３’，４’―ジメトキシ―シンナモイル）―アンスラニル酸及びその製造方法
US5338867A (en) Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds
US7279577B2 (en) Method for producing 2-anilino-4,6-dimethylpyrimidine
PL207042B1 (pl) Sposób wyodrębniania i oczyszczania (1RS,2RS) -2-[(dimetyloamino)metylo] -1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu
US20240383909A1 (en) Co-crystals
CN103339124A (zh) 二(芳氨基)芳基化合物的制备方法及其合成中间体
MXPA06007477A (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20040406

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20140205