SI20818A - N-heterociklični derivati kot nos inhibitorji - Google Patents

Abstract

Tukaj so opisani N-heterociklični derivati s formulo (Ya) pa tudi drugi N-heterocikli kot inhibitorji sintaze dušikovega oksida. V tem opisu so opisani tudi farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te spojine, postopki za uporabo teh spojin kot inhibitorjev sintaze dušikovega oksida in postopki za sintetiziranje teh spojin.ŕ

Description

^-HETEROCIKLIČNI DERIVATI KOT NOS INHIBITORJI

Področje izuma

Izum se nanaša na vrsto N-heterocikličnih spojin in derivatov, ki se uporabljajo kot inhibitorji sintaze dušikovega oksida (NOS), in na postopke terapije različnih bolezni, pri katerih se te spojine uporabljajo.

Ozadje izuma

Dušikov monoksid (NO) je vpleten v različne fiziološke procese, vključno v sproščanje gladke mišice, inhibicijo trombocitov, živčni prenos, imunsko regulacijo in erekcijo penisa. Dušikov oksid nastaja v različnih pogojih pri dejansko vseh sesalskih celicah z jedrom. Številne patologije pripisujemo abnormalnostim pri nastajanju NO, vključno kap, inzulinsko-odvisni diabetes, hipotenzijo inducirano zaradi sepse, revmatoidni artritis in multiplo sklerozo. Dušikov oksid sintentizira v bioloških tkivih encim, imenovan sintaza dušikovega oksida (NOS), ki uporablja NADPH in molekularni kisik, da oksidira Larginin v citrulin in dušikov oksid.

Sintaza dušikovega oksida (NOS) obstaja v vsaj treh izoformah, ki se ločijo v dve primarni kategoriji: konstitutivno in inducibilno. Identificirani sta bili dve konstitutivni izoformi, ki sta odvisni od kalcija in kalmodulina, in ena inducibilna izoforma. Konstitutivni izoformi sta (1) nevronalna izoforma, NOS-1 ali nNOS, ki jo najdemo v možganih in skeletnih mišicah, in (2) endotelijska izoforma, NOS-3 ali eNOS, ki se izraža v endoteliju krvnih žil, epiteliju bronhialnega vejevja in v možganih. Ti konstitutivni izoformi nista cilj NOS inhibitorjev pričujočega izuma.

Inducibilna izoforma (NOS2 ali iNOS) je izražena praktično v vseh sesalskih celicah z jedrom, če so izpostavljene vnetnim citokinom ali lipopolisaharidom. Njena prisotnost v makrofagih in pljučnih epitelijskih celicah je še posebno pomembna. Inducibilne izoforme ne inducira niti kalcij niti je ne blokirajo antagonisti kalmodulina. Vsebuje veliko tesno povezanih kofaktorjev, vključno FMN, FAD in tetrahidrobiopterin.

Dušikov oksid, ki ga generira inducibilna forma NOS, je vpleten v patogenezo vnetnih bolezni. Pri poskusnih živalih je mogoče hipotenzijo, ki smo jo inducirali z lipopolisaharidom ali tumorskim nekrotizirajočim faktorjem a, reverzirati z NOS inhibitorji. Stanja, ki vodijo k hipotenziji, ki jo inducira citokin, vključujejo septični šok, hemodializo in interleukinsko terapijo pri rakavih pacientih. Pričakujemo, da bi lahko bil inhibitor iNOS učinkovit pri zdravljenju citokinsko inducirane hipotenzije. Poleg tega so nedavne študije pokazale, da bi lahko NO igral vlogo pri patogenezi vnetja in NOS inhibitorji bi zato imeli ugodne učinke na vnetne črevesne bolezni, cerebralno ishemijo in artritis. Inhibitorji NOS bi se lahko učinkovito uporabljali tudi pri sindromu dihalne stiske pri odraslem (ARDS) in miokarditisu, in lahko bi bili učinkoviti tudi kot adjuvansi za kratkoročno imunosupresijo pri transplantaciji.

Zaradi raznolikosti in povsodne navzočnosti delovanja NO v fiziologiji je lahko specifična terapevtska usmerjenost NO-povezanih pojavov pomembna. Ker je endogeno nastajanje NO rezultat delovanja povezanih a ne distinktnih izocimov, omogoča diferencialna inhibicija NOS izocimov veliko bolj selektivno terapijo z manj stranskimi učinki.

POVZETEK IZUMA

V enem pogledu se izum nanaša na spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc):

R⁴-(CH₂)_m UCH₂)_n-A N

kjer:

n in m sta vsak neodvisno celo število od 1 do 4; A je -C(O)OR¹ ali -C(O)N(R¹)R²; vsak W je N ali CH;

vsak R¹ je neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil;

vsak R² je neodvisno vodik, C0-C20 alkil, -(CH2)_n-N(R¹)2, heterocikloalkil (po izbiri substituiran z alkilom, s halojem, haloalkilom ali z alkoksijem), aralkil (po izbiri substituiran s halojem, z alkilom, alkoksijem, ali -N(R¹)2);

vsak R⁴je hidroksi, ciano, heterociklil, -N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, N(R¹)-S(O)rR¹ ali -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2;

R⁵ je vodik, halo, alkil, aril, aralkil ali haloalkil;

kot enostavni stereoizomer ali njegova mešanica, ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol.

V drugačnem pogledu pa se izum nanaša na spojine s formulo (IV):

AA-N (IV)

Y' kjer:

AA je aminokislina;

X, Y in Z so neodvisno N ali C(R¹⁹);

U je N ali C(R⁵), če je U N samo takrat, kadar je X N ter Z in Y sta CR¹⁹;

W je N ali CH;

R¹ in R² neodvisno izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, po izbiri substituirani Ci-C2o-3lkil, po izbiri substituirani cikloalkil, -[Co-C8 alkil]-R⁹, -[C2-C8 alkenil]-R⁹, -[C2-C8 alkinilj-R⁹, [C2-C8 alkil]-R¹⁰ (po izbiri substituiran s hidroksijem), -[C^Csj-R¹¹ (po izbiri substituiran s hidroksijem) in po izbiri substituirani heterociklil;

ali R¹ in R² sta skupaj z dušikovim atomom, na katerega sta pripeta, po izbiri substituirani /V-heterociklill;

R⁵ izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halo, alkil, haloalkil, po izbiri substituirani aralkil, po izbiri substituirani aril, -OR¹⁶, -S(O)t-R¹⁶, -N(R¹⁶)R²¹, -N(R¹⁶)C(O)N(R¹)R¹⁶, -N(R¹⁶)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁶)C(O)R¹⁶, -[Co-C₈ alkil]-C(O)OR¹⁶,

-[C₀-C₈ alkil]-C(H)[C(O)OR¹⁶]₂ in -[C0-C8 alkil-C(O)N(R¹)R¹⁶;

vsak R⁹ neodvisno izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo haloalkil, cikloalkil (po izbiri substituiran s halojem, cianom, z alkilom ali alkoksijem), karbociklil (po izbiri substituiran z eno ali več substituentami, ki jih izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo halo, alkil in alkoksi) in heterociklil (po izbiri substituiran z alkilom, aralkilom ali alkoksijem); vsak R¹⁰ neodvisno izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo halo, alkoksi, po izbiri substituirani ariloksi, po izbiri substituirani aralkoksi, po izbiri substituirani -S(O)_t-R²², acilamino, amino, monoalkilamino, dialkilamino, (trifenilmetil)amino, hidroksi, merkapto in alkilsulfonamido;

vsak R¹¹ neodvisno izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo ciano, di(alkoksi)alkil, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil in dialkilaminokarbonil; R¹⁹ je vodik, alkil (po izbiri substituiran s hidroksijem), ciklopropil, halo ali haloalkil; vsak R²¹ je vodik, alkil, cikloalkil, po izbiri substituirani aril, po izbiri substituirani aralkil, -C(O)R²² ali -SO₂R²²;

ali R²¹ vzet skupaj z R¹ in dušikom, na katerega sta pripeta, je po izbiri substituirani /V-heterociklil;

ali R²¹ vzet skupaj z R¹⁶ in dušikom, na katerega sta pripeta, je po izbiri substituirani /V-heterociklil;

vsak R²² je neodvisno alkil, cikloalkil, po izbiri substituirani aril ali po izbiri substituirani aralkil; in t je nič, ena ali dva;

kot enostavni izomer ali njegova mešanica ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol.

Še v drugačnem pogledu se izum nanaša na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo spojino s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc), kot je opisano zgoraj, in farmacevtsko sprejemljivo nosilno učinkovino.

Še v drugačnem pogledu se izum nanaša na postopke za zdravljenje stanja, ki je rezultat abnormalnosti pri nastajanju dušikovega oksida, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc), kot opisano zgoraj, sesalcu, ki je v stanju, ki je rezultat abnormalnosti v nastajanju dušikovega oksida.

Podroben opis izuma

Definicije

Kot se uporabljajo v opisu in zahtevkih, če ni določeno drugače, imajo naslednji izrazi naslednji pomen:

Alkil se nanaša na radikal z ravno ali razvejeno ogljikovodično verigo, ki je sestavljena samo iz ogljikovih in vodikovih atomov, ne vsebuje nenasičenosti, ima od enega do osem ogljikovih atomov in je pripeta na preostalo molekulo z enojno vezjo, npr. metil, etil, n-propil, 1-metiletil(/zo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil(f-butil) in podobno. Alkilni radikali, ki imajo več kot osem ogljikovih atomov, so v tem opisu označeni [Cx-C_y alkil], kjer x in y označujeta število prisotnih ogljikov. Alkilne radikale lahko po izbiri substituiramo z eno ali več substituentami, ki jih neodvisno izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo halo, hidroksi, alkoksi, karboksi, ciano, karbonil, alkoksikarbonil, ciano, amino, monoalkilamino, dialkilamino, nitro, alkiltio, amidino, aril, heterociklil, ariloksi, aralkoksi, acilamino, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil in dialkilaminokarbonil. Alkenil se nanaša na enovalentni ali dvovalentni radikal z ravno ali razvejeno verigo, ki jo sestavljata samo ogljik in vodik, ki vsebuje vsaj eno dvojno vez in ima od enega do osem ogljikovih atomov, npr. etenil, prop-1-enil, but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil in podobno.

Alkinil se nanaša na enovalentni ali dvovalentni radikal z ravno ali razvejeno verigo, ki ga sestavljata samo ogljik in vodik, ki vsebuje vsaj eno trojno vez in ima od enega do osem ogljikovih atomov, npr. etinil, prop-1 -inil, but-1-inil, pent-1-inil, pent-3-inil in podobno.

Alkoksi se nanaša na radikal s formulo -OR_a, pri čemer je R_a alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. metoksi, etoksi, propoksi in podobno.

Alkoksikarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)OR_a, pri čemer je R_a alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil in podobno.

Alkoksikarbonilalkil se nanaša na radikal s formulo -R_aC(O)OR_a, kjer je vsak R_a neodvisno alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. 2-(metoksikarbonil)etil, 3(etoksikarbonil)propil, 4-(n-propoksikarbonil)butil in podobno.

Alkilsulfonilamino se nanaša na radikal s formulo -N(H)S(O)₂-R_a, kjer je R_a alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. metilsulfonilamino, etilsulfonilamino in podobno.

Alkilsulfonil se nanaša na radikal s formulo -S(O)₂-R_a, kjer je R_a alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. metilsulfonil, etilsulfonil in podobno.

Alkiltio se nanaša na radikal s formulo -S-R_a, kjer je R_a alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. metiltio, etiltio, n-propiltio in podobno.

Amidino se nanaša na radikal s formulo -C(NH)-NH₂.

Amino se nanaša na radikal s formulo -NH₂.

Aminokarbonil se nanaša na radikal s formulo ~C(O)NH₂.

Aminosulfonil se nanaša na radikal s formulo -S(O)₂NH₂.

Aril se nanaša na fenilni ali naftilni radikal. Arilni radikal lahko po izbiri substituiramo z eno ali več substituentami, ki jih izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo hidroksi, merkapto, halo, alkil, alkenil, alkinil, fenil, fenilalkil, fenilalkenil, alkoksi, fenoksi, fenilalkoksi, haloalkil, haloalkoksi, formil, nitro, ciano, cikloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, fenoksialkil, fenilalkoksialkil, amidino, ureido, alkoksikarbonilamino, amino, monoalkilamino, dialkilamino, monofenilamino, monofenilalkilamino, sulfonilamino, akilsulfonilamino, aminoalkil, monoalkiiaminoalkil, dialkilaminoalkil, monofenilaminoalkil, monofenilalkilaminoalkil, acil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil in dialkilaminokarbonilalkil, kot so definirani v tem opisu. Aralkil se nanaša na radikal s formulo -R_aRb, pri čemer je R_a alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, Rb pa je arilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. benzil in podobno. Arilni radikal lahko po izbiri substituiramo, kot je opisano zgoraj.

Ariloksi se nanaša na radikal s formulo -ORb, pri čemer je R_b arilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. fenilsulfonil ali naftilsulfonil

Arilsulfonil se nanaša na radikal s formulo -S(O)₂-R_b, pri čemer je R_b arilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. fenoksi in naftoksi in podobno. Arilni radikal lahko po izbiri substituiramo, kot je opisano zgoraj.

Ariloksikarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)OR_b, pri čemer je R_b arilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. fenoksikarbonil.

Aralkoksi se nanaša na radikal s formulo -OR_C, pri čemer je R_c aralkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. benziloksi in podobno. Aralkilni radikal lahko po izbiri substituiramo, kot je opisano zgoraj.

Aralkoksikarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)OR_c, pri čemer je R_c aralkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. benziloksikarbonil in podobno. Aralkilni radikal lahko po izbiri substituiramo, kot je opisano zgoraj.

Arilaminokarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)N(R_b)H, pri čemer je R_b arilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. fenilaminokarbonil in podobno. Arilni radikal lahko po izbiri substituiramo, kot je opisano zgoraj.

Arilaminosulfonil se nanaša na radikal s formulo -S(O)₂N(R_b)H, pri čemer je R_b arilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. fenilaminosulfonil in podobno. Arilni radikal lahko po izbiri substituiramo, kot je opisano zgoraj.

Arilsulfonil se nanaša na radikal s formulo -S(O)₂-R_b, pri čemer je R_b arilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. fenilsulfonil in podobno. Arilni radikal lahko po izbiri substituiramo, kot je opisano zgoraj.

Arilsulfonilaminokarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)N(H)S(O)₂R_b, pri čemer je R_b arilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. fenilsulfonilaminokarbonil in podobno.

Arilni radikal lahko po izbiri substituiramo, kot je opisano zgoraj.

Acil se nanaša na radikal s formulo -C(O)-R_a ali C(O)R_b, pri čemer je R_a alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, R_b pa arilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. acetil, propionil, benzoil in podobno.

Acilamino se nanaša na radikal s formulo -N(H)-C(O)-R_a in -N(H)-C(O)R_b, pri čemer je R_a alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, R_b pa arilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. acetilamino, benzoilamino in podobno.

Alkilen se nanaša na dvovalentni radikal z ravno ah' razvejeno verigo, ki ga sestavljata samo ogljik in vodik, ne vsebuje nenasičenosti in ima od enega do osem ogljikovih atomov, npr. metilen, etilen, propilen, n-butilen in podobno. Alkilenski radikal lahko po izbiri substituiramo z eno ali več substituentami, ki jih izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo alkil, hidroksi, -N(R¹⁶)R²¹ ali -C(O)N(R¹)R¹⁶, kjer so R¹, R¹⁶ in R²¹ taki, kot je definirano zgoraj v Povzetku izuma.

Cikloalkil! se nanaša na stabilen 3- do 10-členski monociklični ali biciklični radikal, kije nasičen, in ki ga sestavljajo samo ogljikovi in vodikovi atomi, npr. ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, dekalinil in podobno. Če ni drugače izrecno določeno v opisu, vključuje izraz cikloalkil cikloalkilne radikale, ki jih po izbiri substituiramo z eno ali več substituentami, ki jih neodvisno izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo alkil, halo, hidroksi, amino, ciano, nitro, alkoksi, karboksi in alkoksikarbonil.

Karboksi se nanaša na radikal s formulo -C(O)OH.

Karboksialkil se nanaša na radikal s formulo -R_a-C(O)OH, pri čemer je R_a alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. karboksimetil, 2-karboksietil, 3-karboksipropil in podobno.

Di(alkoksi)alkil se nanaša na radikal s formulo -R_a(-OR_a)₂, pri čemer je vsak R_a neodvisno alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, in kjer lahko skupine -OR_a pripnemo kateremukoli ogljiku v skupini R_a, npr. 3,3-dimetoksipropil, 2,3-dimetoksipropil in podobno.

Dialkilamino se nanaša na radikal s formulo -N(R_a)R_a, pri čemer je vsak R_a neodvisno alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. dimetilamino, dietilamino, (metil)(etil)amino in podobno.

Dialkilaminokarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)N(R_a)R_a, pri čemer je vsak R_a neodvisno alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. dimetilaminokarbonil, metiletilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, dipropilaminokarbonil, etilpropilaminokarbonil in podobno.

Dialkilaminosulfonil se nanaša na radikal s formulo -S(O)₂N(R_a)R_a, pri čemer je vsak R_a neodvisno alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. dimetilaminosulfonil, metiletilaminosulfonil, dietilaminosulfonil, dipropilaminosulfonil, etilpropilaminosulfonil in podobno.

Halo se nanaša na bromo, kloro, jodo ali fluoro.

Haloalkil se nanaša na alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, ki je substituiran z enim ali več halo radikali, kot definirano zgoraj, npr. trifluorometil, difluorometil, triklorometil,

2.2.2- trifluoroetil, 1 -fluorometil-2-fluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil,

1-bromometil-2-bromoetil in podobno.

Haloalkoksi se nanaša na radikal s formulo -OR_d, pri čemer je R_d haloalkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. trifluorometoksi, difluorometoksi, triklorometoksi,

2.2.2- trifluoroetoksi, 1 -fluorometil-2-fluoroetoksi, 3-bromo-2-fluoropropoksi, 1-bromometil-2-bromoetoksi in podobno.

Heterociklil se nanaša na stabilni radikal s 3- do 15-členskim obročem, kije sestavljen iz ogljikovih atomov in iz enega do petih heteroatomov, ki jih izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo dušik, kisik in žveplo. Za namene tega izuma je lahko heterociklilni radikal monociklični, biciklični ali triciklični obročni sistem, ki lahko vključuje kondenzirane ali premoščene obročne sisteme; in dušikove, ogljikove ali žveplove atome v

-1010 heterociklilnem radikalu lahko po izbiri oksidiramo; dušikov atom lahko po izbiri kvarterniziramo; in heterociklilni radikal je lahko delno ali popolnoma nasičen ali aromatičen. Heterociklilni radikal je lahko pripet na glavno strukturo pri kateremkoli heteroatomu ali ogljikovem atomu, zaradi česar nastane stabilna spojina. Primeri takih heterociklilnih radikalov vsebujejo, a ne omejujoče samo na te, azepinil, azetidinil, akridinil, benzimidazolil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzopiranil, benzofuranil, benzotienil, karbazolil, cinolinil, dekahidroizokvinolil, dioksolanil, furil, izotiazolil, kvinuklidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, indolizinil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, naftiridinil, oksadiazolil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksazolidinil, perhidroazepinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, kvinolinil, kvinuklidinil, izokvinolinil, tiazolil, tiazolidinil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidroizokvinolil, tienil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoksid in tiomorfolinil sulfon. Heterociklilni radikal je mogoče po izbiri substituirati z R⁶, kot je definiran zgoraj v Povzetku izuma, lahko pa ga po izbiri substituiramo z eno ali več substituentami, ki jih izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo hidroksi, merkapto, halo, alkil, alkenil, alkinil, fenil, fenilaikil, fenilalkenil, alkoksi, fenoksi, fenilalkoksi, haloalkil, haloalkoksi, formil, nitro, ciano, amidino, cikloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, fenoksialkil, fenilalkoksialkil, amidino, ureido, alkoksikarboniamino, amino, monoalkilamino, dialkilamino, monofenilamino, monofenilalkilamino, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, monofenilaminoalkil, monofenilalkilaminoalkil, alkilkarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarbonilalkil, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil in imidazolil, kot je definiran v tem opisu.

Heterociklilalkil se nanaša na radikal s formulo -R_a-R_e, pri čemer je R_a alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, R_e pa je heterociklilni radikal, kot je definirano zgoraj, npr. 2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil in 3-(1,4-benzodioksan-6-il)propil in podobno. Monoalkilamino se nanaša na radikal s formulo -N(H)R_a, pri čemer je R_a alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. metilamino, etilamino, propilamino in podobno.

-1111

Monoalkilaminokarbonil se nanaša na radikal s formulo -C(O)N(H)R_a, pri čemer je R_a alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, propilaminokarbonil in podobno.

Monoalkilaminosulfonil se nanaša na radikal s formulo -S(O)₂N(H)R_a, pri čemer je vsak R_a neodvisno alkilni radikal, kot definirano zgoraj, npr. metilaminosulfonil, etilaminosulfonil, propilaminosulfonil in podobno.

/V-heterociklil se nanaša na heterociklilni radikal, kot definirano zgoraj, ki vsebuje vsaj en atom dušika in ki je pripet na glavno strukturo z atom dušika. /V-heterociklilni radikal lahko vsebuje do tri dodatne heteroatome. Primeri vključujejo piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, azetidinil, indolil, pirolil, imidazolil, tetrahidroizokvinolil, perhidroazepinil, tetrazolil, triazolil, oksazinil in podobno in jih je mogoče po izbiri substituirati, kot je opisano zgoraj za heterociklilne radikale. Poleg tega, da jih lahko po izbiri substituiramo z zgoraj navedenimi substituentami za heterociklilni radikal, lahko /V-heterociklilni radikal tudi po izbiri substituiramo z R₆, kot je definiran zgoraj v Povzetku izuma.

Fenilalkil se nanaša na alkilni radikal, kot je definirano zgoraj, ki je substituiran s fenilnim radikalom, npr. benzil in podobno.

Po izbiri pomeni, da se naslednji opisani potek okoliščin lahko pojavi ali ne in da opis vključuje primere, kjer se omenjeni dogodek ali okoliščina pojavi, in primere, kjer se ne. Na primer po izbiri substituirani aril pomeni, da je lahko radikal arila substituiran ali ne in da opis vključuje tako substituirane radikale arila kot radikale arila, ki nimajo substitucije. Izraz -[C₂-C₈ alkil]-R¹⁰ (po izbiri substituiran s hidroksijem) pomeni, da ima alkil substitucijo po izbiri. Enako velja tudi za izraz -[CrC8alkil]R¹¹ (po izbiri substituiran s hidroksijem). Izraz po izbiri substituiran -S(O)tR²² pomeni, da imajo substituente R²² vse substitucijo po izbiri.

FenilafkemT' se nanaša na alkenilni radikal, kot definirano zgoraj, ki je substituiran s fenilnim radikalom

Izraz farmacevtsko sprejemljiva soi se nanaša na soli, ki jih pripravimo iz farmacevtsko sprejemljivih netoksičnih kislin ali baz, vključno anorganskih kislin in baz ter organskih kislin in baz. Kadar so spojine tega izuma bazične, lahko soli pripravimo iz farmacevtsko sprejemljivih netoksičnih kislin, ki vključujejo tako anorganske kot organske kisline. Primerne farmacevtsko sprejemljive netoksične kislinske adicijske soli za spojine v smislu tega izuma vključujejo naslednje kisline: ocetno, benzensulfonsko

-1212 (bezilatno), benzojsko, kafrno, citronsko, etensulfonsko, fumaijevo, glukonsko, glutaminsko, bromovodikovo, klorovodikovo, izetionsko, mlečno, maleinsko, jabolčno, mandljevo, metansulfonsko, mucinsko, dušikovo, pamojsko, pantotensko, fosforno, jantarno, žveplovo, vinsko, p-toluensulfonsko in podobno. Kadar spojine vsebujejo kislinsko stransko verigo, vključujejo ustrezne farmacevtsko sprejemljive bazične adicijske soli za spojine v smislu izuma kovinske soli iz aluminija, kalcija, litija, magnezija, kalija, natrija in cinka ali organske soli, izdelane iz lizina, Λ/,Λ/'-dibenziletilenediamina, kloroprokaina, holina, dietanolamina, etilenediamina, meglumina (N-metilglukamin) in prokaina.

Terapevtsko učinkovita količina se nanaša na tako količino spojine v smislu izuma, ki - kadar jo damo človeku, ki jo potrebuje - je zadostna za učinkovito zdravljenje, kot je definirano spodaj, za obolenja, ki so rezultat abnormalnosti pri nastajanju dušikovega oksida. Količina spojine v smislu izuma, ki predstavlja terapevtsko učinkovito količino, se bo spreminjala glede na spojino, stanje obolenja in njegovo resnost ter na starost pacienta, lahko pa jo določimo rutinsko z običajno spretnostjo, na osnovi lastnega znanja in tega opisa.

Zdravljenje, kot se uporablja tukaj, pokriva zdravljenje bolezni pri človeku, čigar zdravstveno stanje je rezultat abnormalnosti pri nastajanju dušikovega oksida in vključuje:

(i) preprečevanje obolenja od pojava na človeku, še posebno kadar je tak človek nagnjen k obolenju, a še ni dobil diagnoze, da to obolenje ima;

(ii) inhibiranje obolenja, se pravi ustavitev njegovega razvoja; ali (iii) lajšanje obolenja, se pravi povzročanje regresije obolenja.

Rezultat vsake od opisanih reakcij je izražen kot odstotek teoretičnega rezultata.

Večina od tukaj opisanih spojin vsebuje enega ali več asimetričnih središč in lahko tako omogoča enantiomere, diastereomere in druge stereoizomerne oblike, ki jih lahko definiramo z izrazi absolutne stereokemije kot (/?)- ali (S)- ali kot (D)- ali (L)- za aminokisline. Pričujoči izum vključuje vse take možne izomere, pa tudi njihove racemne in optično čiste oblike. Optično aktivne (R)- in (S)- ali (D)- in (L)-izomere lahko pripravimo z uporabo kiralnih sintonov ali kiralnih reagentov, ali raztopimo s konvencionalnimi tehnikami. Kadar vsebujejo tukaj opisane spojine olefinske dvojne vezi ali druga središča geometrične asimetrije, in če ni drugače določeno, velja, da

-1313 spojine vključujejo tako E in Z geometrične izomere. Podobno so vključene tudi vse tavtomerne oblike.

Tukaj uporabljena nomenklatura je prikrojena oblika iz sistema I.U.P.A.C., kjer so spojine v smislu izuma imenovane kot derivati amida. Na primer naslednja spojina v smislu izuma:

se tukaj imenuje 2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(7H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-/V,A/-dietilacetamid. Če ni drugače določeno, vključujejo imena spojin tudi vse stereoizomere, enantiomere, racemate ali njihovo mešanico.

Uporabnost spojin v smislu izuma

Dušikov oksid, ki ga generira inducibilna oblika sintaze dušikovega oksida (i-NOS) je vpleten v patogenezo številnih vnetnih in avtoimunskih bolezni ter tudi v bolezni, ki jih na splošno ne štejemo kot vnetne, ampak lahko vključujejo citokine, ki lokalno navzgorno regulirajo i-NOS. Spojine v smislu izuma, same ali v kombinaciji z drugimi farmacevtskimi sredstvi, so zato koristne pri zdravljenju sesalcev, prednostno ljudi, ki imajo obolenje, ki je rezultat abnormalnosti v nastajanju dušikovega oksida. Taka obolenja vključujejo, a ne omejujoče, naslednje:

Multiplo skleroso (Parkinson, J.F. et al., J. Mol. Med. (1997), 75. zvezek, str. 174-186); kap ali cerebralno ishemijo (ladecola, C. et al., J. Neurosci. (1997), 17. zvezek, str. 9157-9164); Alzheimerjevo bolezen (Smith, M.A. etal., J. Neurosci. (1997), 17. zvezek, str. 2653-2657; VVallace, MX et al., Exp. Neurol.(1997), 144. zvezek, str. 266-272); demenco povzročeno s HlV-om (Adamson D.C. et al., Science (1996), 274. zvezek, str. 1917-1921); Parkinsonovo bolezen (Hunot, S. et al., Neuroscience (1996), 72. zvezek, str. 355-363); meningitis (Koedel, U. et al., Ann. Neurol. (1995), 37. zvezek, str. 313323); dilatativno kardiomiopatijo in kongestivno srčno popuščanje (Satoh M et al., J.

-1414

Am. Coli. Cardiol. (1997), 29. zvezek, str. 716-72.4); aterosklerozo (Wilcox, J.,N. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. (1997), 17. zvezek, str. 2479-2488); restenozo ali restenozo presadka, septični šok in hipotenzijo (Petros, A. et al., Cardiovasc. Res. (1994), 28. zvezek, str. 34-39); hemoragični šok (Thiememnann, C. et al., Proč. Natl..cad. Sci: (1993), 90. zvezek, str. 267-271); astmo (Barnes, P.J., Ann. Med. (1995), 27. zvezek, str. 389-393; Flak, T.A. et al., Am. J. Respir: Crit. Čare Med. . (1996), 154. zvezek, str. 5202-5206); sindrom dihalne stiske pri odraslem, kajenje ali z delci povzročeno pljučno poškodbo (Ischiropoulos, H. et al., Am. J. Respir. Crit. Čare Med. (1994), 150. zvezek, str. 337-341; Van Dyke, K., Agents Actions (1994), 41. zvezek, str. 44-49); pljučnice povzročene s patogenimi organizmi (Adler, H. et al., J. Exp. Med. (1997), 185. zvezek, str. 1533-1540); travmo različnih etiologij (Thomae, K R. et al., Surgery (1996), 119. zvezek, str. 61-66); revmatoidni artritis in osteoartritis (Grabowski, P.S. et al., Br. J. Rheumatol. (1997), 36. zvezek, str. 651-655); glomeruionefritis (Weinberg, J.B. et al.; J. Exp. Med. (1994), 179. zvezek, pp: 651-660); sistemski lupus eritematosus (Belmont, H.M. etal., Arthritis Rheum. (1997), 40. zvezek, str. 1810-1816); vnetne bolezni črevesja, kot sta ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen (Godkin, A.J. et al.,. Eur. J. Ciin. Invest. (1996), 26. zvezek, str. 867-872; Singer, l.l. et al., Gastroenterology (1996), 111. zvezek, str. 871-885); inzulinsko-odvisni diabetes melitus (McDaniel, M.L., et al., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. (1996). 211. zvezek, str. 24-32); diabetično nevropatijo ali nefropatijo (Sugimoto, K. and Yagihashi, S., Microvasc. Res. (1997), 53. zvezek, str. 105-112; Amore, A. et al., Kidney Int. (1997), 51. zvezek, str. 27-35); akutno in kronično zavračanje presajenega organa (VVorrall, N.K. et al., Transplantation (1997), 63. zvezek, str. 1095-1101); vaskulopatije presadka (Russell, M.E. et al., (1995), 92. zvezek, str. 457-464); bolezen presadek-proti-gostitelj (Kichian,

K. et al., J. Imniunol: (1996), 157. zvezek, str. 2851-2856); psoriazo in druge vnetne kožne bolezni (Bruch-Gerharz, D. et al., J. Exp. Med. (1996), 184. zvezek, str. 20072012); ter rak (Thomsen, L.L et al., CancerRes. (1997), 57. zvezek, str. 3300-3304). Spojine v smislu pričujočega izuma lahko uporabljamo tudi pri obvladovanju reproduktivnih funkcij pri moških in ženskah, bodisi same ali v kombinaciji z drugimi zdravili, ki se običajno uporabljajo za te indikacije. Primeri brez vštetih omejitev vključujejo: inhibicijo fertilizacije, endometrično receptivnost in implantacijo (same ali v kombinaciji z antagonistom progesterona); post-koitalno kontracepcijo (same ali v kombinaciji z antagonistom progesterona); indukcijo abortusa (v kombinaciji z

-1515 antiprogestinom in v nadaljnji kombinaciji s prostaglandinom); nadziranje in vodenje popadkov in poroda; zdravljenje cervikalne inkompetence (same ali v kombinaciji s progesteronom ali progestinom); zdravljenje endometrioze (same ali v kombinaciji z drugimi zdravili, vključno z agonisti/antagonisti LHRH, antiprogestini ali progestini s sekvenčnim dajanjem ali s konkomitantnim dajanjem). Glej, na primer, naslednje reference: Chwalisz, K. et al., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), 4. zvezek, št. 1 (dodatek), stran 104a, ki govori o inhibiciji fertilizacije, endometrialni receptivnosti in implantaciji ali postkoitalni kontracepciji, same ali v kombinaciji z antagonistom progesterona; Chvvalisz, K. et al., Prenat. Neonat. Med. (1996), 1. zvezek, str. 292-329, ki govori o indukciji abortusa v kombinaciji z antiprogestinom in v nadaljnji kombinaciji s prostaglandinom ter o nadzoru in vodenju popadkov in poroda; in Chvvalisz, K. et al., Hum. Reprod. (1997), 12. zvezek, str. 101-109, ki govori o zdravljenju cervikalne inkompetence, same ali v kombinaciji s progesteronom ali progestinom.

Strokovnjaki bodo tudi razpoznali, da spojine pričujočega izuma vključujejo 1substituirane imidazole. Ta razred spojin je bil na osnovi mehanizma delovanja predhodno opisan kot inhibitorji vezave hema na družino encimov citokroma P450 (Maurice, M. et al., FASEB J. (1992), 6. zvezek, str. 752-8) poleg sinteze dušikovega oksida (Chabin, R.NM. et al., Biochemistry (1996), 35. zvezek, str. 9567-9575). Spojine v smislu pričujočega izuma se lahko torej uporabljajo kot inhibitorji izbranih članov družine citokroma P450 s terapevtskim učinkom, ki vključujejo, a se ne omejujejo samo nanje, encime P450, ki so prisotni pri biosintezi steroidov in retinoidov (Masamura et al., Breast Cancer Res. Treat. (1995), 33. zvezek, str. 19-26; Svvart, Pl. et al., J. Ciin. Endocrinol. Metab., 77. zvezek, str. 98-102; Docks, P. et al., Br. J. Dermatol. (1995), 133. zvezek, str. 426-32) in biosintezi holesterola (Burton, P.M. et al., Biochem. Pharmacol. (1995), 50. zvezek, str. 529-544; in Swinney, D.C. et al., Biochemistry (1994), 33. zvezek, str. 4702-4713). Spojine na osnovi imidazola imajo lahko tudi protiglivično funkcijo (Aoyama, Y. et al., Biochem. Pharmacol. (1992), 44. zvezek, str. 1701-1705). Inhibitorno aktivnost sestavin pričujočega izuma na P450 lahko ocenimo z uporabo poskusnih sistemov, ki so specifični za izoformo P450, ki nas zanima. Taki poskusi so vključeni v zgoraj citirane reference. En dodaten primer izoforme sesalskega citokroma P450, ki ga lahko inhibirajo spojine v smislu tega izuma, je citokrom P450 Ea4, ki ga lahko testiramo na podoben način, kot je opisano v Yamazaki et al., Carcinogenesis (1995), 16. zvezek, str. 2167-2170.

-1616

Testiranje spojin v smislu izuma

Sintaze dušikovega oksida so kompleksni encimi, ki katalizirajo pretvorbo L-arginina v dušikov oksid (NO) in citrulin. Kataliza potega prek dveh zaporednih oksidacij gvanidinium skupine L-arginina.

Poskus sintaze dušikovega oksida na osnovi celice obsega merjenje produkta oksidacije dušikovega oksida, nitrita, v kondicioniranem mediju gojenih celic in smo ga uporabljali za ocenjevanje spojin v smislu izuma. Monocitične celične črte glodavcev RAW 264.7 in J774 so dobro dokumentirane, da lahko tvorijo >10 pm nitrita kot odziv na imunostimulacijo:

Indukcija iNOS v mišjih monocitih RAW 264.7

Makrofagne celice glodavcev RAW 264.7 smo dobili od American Type Culture Collection (Rockville, Maryland) in jih ohranili v RPMI 1640, ki je vseboval 10-odstotni fetalni goveji serum (fetal bovine serum - FBS), 5000 enot/ml penicilina in steptomicina ter 2 mM glutamina (vzdrževalni medij). Aktivnost NOS smo merili s fluorescenčnim poskusom produkta oksidacije dušikovega oksida, nitrita, (Diamani et al., Talanta (1986), 33. zvezek, str. 649-652). Indukcijo iNOS (inducibilne sintaze dušikovega oksika) smo stimulirali z obdelavo celic z lipopolisaharidom in interferonom γ. Metoda poskusa je opisana spodaj.

Celice poberemo, razredčimo na 500.000 celic/ml z vzdrževalnim medijem in posejemo v plošče s 96 vdolbinami s 100 μΙ/vdolbino. Plošče prek noči inkubiramo pri 37°C v 5odstotni atmosferi CO₂. Medij potem zamenjamo z 90 pl medija BME, ki vsebuje 10odstotni FBS, 100 enot/ml penicilina, 100 μΙ steptomicina, 2 mM glutamina, 100 enot/ml interferona γ in 2 pg/ml lipopolisaharida. V štiri vdolbine dodamo N-guanidino-metil-Larginin (negativna kontrola) pri končni koncentraciji 200 μΜ z uporabo 10 μΙ 2 mM osnovne raztopine v 100 mM Hepes, pH 7,3 + 0,1-odstotni DMSO in v štiri vdolbine damo samo 100 mM Hepes/0,1-odstotni DMSO pufer (pozitivna kontrola). Spojine, kijih ocenjujemo, raztopimo pri 10-kratni želeni končni koncentraciji v Hepes/DMSO-ju in 10 μΙ teh raztopin prenesemo v ploščo s 96 vdolbinami. Plošče inkubiramo 17 ur pri 37°C v

5-odstotni atmosferi CO₂. Nitrit, ki se akumulira v gojitvenem mediju, določimo takole: dodamo 15 μΙ 2,3-diaminonaftalena (10 μg/ml v 0,75 M HCI) v vsako vdolbino in inkubiramo 10 minut pri sobni temperaturi. Dodamo 15 μΙ 1 N NaOH in merimo emisijo fluorescence pri 405 nm ob uporabi ekscitacijske valovne dolžine 365 nm. Aktivnost

-1717 encimov v poskusnih vdolbinah normaliziramo na odstotno kontrolo z uporabo pozitivnih in negativnih kontrolnih vrednosti. Razmerje signakšum je >10 na poskus.

Spojine v smislu izuma so pri tem poskusu pokazale sposobnost inhibiranja nastajanja dušikovega oksida.

Za ugotavljanje učinkovitosti spojin v smislu izuma pri zdravljenju stanja, ki je rezultat abnormalnosti pri nastajanju dušikovega oksida, kot je na primer artritis, lahko uporabimo različne poskuse in vivo. Sledi opis takega poskusa s podganami: Učinkovitost spojin v smislu izuma na artritisu pri podganah, induciranem z adjuvansom

Samcem Lewisovih podgan smo intradermalno (proksimalna četrtina repa) vbrizgali 0,1 ml Mycobacterium butyricum v Incomplete Freund's Adjuvant (100 mg/ml). Subkutano (dvakrat dnevno) smo dali vehikel (nakisano fiziološko raztopino, 1 ml/kg) ali spojino v smislu izuma (3, 10 ali 30 mg/kg), začeli pa en dan po imunizaciji adjuvansa ter nadaljevali do konca eksperimenta (N=10 podgan na testno skupino). Klinčine rezultate (glej spodaj) smo merili v vseh udih 3-krat na teden v času trajanja celotne študije. Podgane smo evtanazirali 34-35 dni po imunizaciji. V času evtanazije smo opravili radiološko oceno (glej spodaj) zadnjih tac, odvzeli krvni vzorec za klinične kemične preiskave krvi in stopnje zdravil (samo skupina z visokim odmerkom; 6 do 12 ur po zadnjem odmerku), odvzeli delček jeter za merjenje potencialne toksičnosti ter zadnje tace shranili za histopatološko določanje.

Klinični rezultati - vsak ud smo ocenili po naslednji lestvici:

ni znakov vnetja zmerna rdečica, prva indikacija otekanja, sklep gibljiv zmerna rdečica, rahlo otekanje, sklep gibljiv rdečica, vidno otekanje in zvita taca, sklep je pričel zatrjevati rdečica, obsežno otekanje in zvita taca, sklep popolnoma zatrdel Radiološki rezultati - vsak zadnji ud smo ocenili s pomočjo lestvice od 0-3 za vsakega od naslednjih parametrov:

otekanje mehkih tkiv izginjanje hrustanca erozijo heterotropno osifikacijo

Spojine v smislu izuma so v tem poskusu pokazale sposobnost za zdravljenje artritisa pri podganah.

-1818

Strokovnjaki bodo tudi ugotovili, da obstajajo številni poskusi za aktivnost NOS izoform (iNOS, nNOS in eNOS), ki se lahko uporabljajo za ocenjevanje biološke aktivnosti spojin pričujočega izuma. Ti vključujejo poskuse za domače NOS izoforme v tkivih, ki so jih preučevali ex vivo (Mitchell et al:, Br. J. Pharmacol. (1991), 104. zvezek, str. 289291; Szabo et al., Br. J. Pharmacol·. (1993), 108. zvezek, str. 786-792; Joly et al., Br. J. Pharmacol. (1995), 115. zvezek, str. 491-497) pa tudi primarne celične kulture in celične linije (Forstermann et al., Eur. J. Pharmacol. (1992), 225. zvezek, str. 161-165; Radmoski et al., Cardiovasc. Res. (1993), 27. zvezek, str. 1380-1382; Wang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), 268. zvezek, str. 552-557). Strokovnjaki bodo tudi ugotovili, da se lahko rekombinantni NOS encimi izražajo v heterolognih celicah bodisi s prehodno transfekcijo (Karlsen et al., Diabetes, (1995), 44. zvezek, str. 753-758), bodisi stabilno transfekcijo (McMillan et al., Proč. Natl. Acad. Sci. (1992), 89. zvezek, str. 11141-11145; Sessa et al., J. Biol. Chem. (1995), 270. zvezek, str. 17641-17644) bodisi prek uporabe litične virusne transfekcije (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), 47. zvezek, str. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996), 315. zvezek, str. 57-63) z uporabo NOS cDNA-jev. Heterologna izražanja lahko dosežemo v celicah sesalcev (McMillan et al., Proč. Nad. Acad. Sci. (1992), 89 zvezek, str. 11141-11145), celicah insektov (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), 47. zvezek, str. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996), 315. zvezek, str. 57-63), kvasovkah (Sari et al., Biochemistry (1996), 35. zvezek, str.7204-7213) ali bakterijah (Roman et al., Proč. Natl. Acad. Sci. (1995), 92. zvezek, str. 8428-8432; Martasek et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), 219. zvezek, str. 359-365). Vsak od teh heterolognih ekspresijskih sistemov se lahko uporablja za vzpostavitev iNOS, nNOS in eNOS poskusnih sistemov, da bi ocenili biološko aktivnost spojin pričujočega izuma.

Dajanje spojin v smislu izuma

Za dajanje lahko uporabimo katerokoli ustrezno pot, da dobi pacient učinkovit odmerek spojin v smislu izuma. Na primer peroralno, rektalno, parenteralno (subkutano, intramuskularno, intravenozno), transdermalno in drugače. Oblike odmerkov vključujejo tablete, pastile, disperzije, suspenzije, raztopine, kapsule, obliže in podobno. Farmacevtski pripravki pričujočega izuma obsegajo spojine v smislu izuma kot aktivno sestavino, lahko pa vsebujejo tudi farmacevtsko sprejemljivo nosilno učinkovino in po izbiri druge terapevtske sestavine. Nosilne učinkovine, kot so škrobi, sladkorji in

-1919 mikrokristalinska celuloza, razredčila, granulirna sredstva, maziva, veziva, razkrojna sredstva in podobno, so primerne v primeru peroralnih trdnih pripravkov (kot so praški, kapsule in tablete), peroralni trdni pripravki pa imajo prednost pred peroralnimi tekočimi pripravki. Postopki za njihovo pripravo so v stroki dobro poznani.

Zaradi preprostega dajanja predstavljajo tablete in kapsule najbolj prednostno peroralno obliko doziranja in v tem primeru se uporabljajo trdni farmacevtski nosilci. Če želimo, lahko tablete prevlečemo s standardnimi vodnimi in nevodnimi tehnikami. Poleg običajnih zgoraj navedenih dozirnih oblik lahko spojine v smislu tega izuma dajemo tudi s sredstvi s kontroliranim ali podaljšanim sproščanjem in z dozirnimi napravami. Farmacevtski preparati pričujočega izuma, ki so primerni za peroralno dajanje, so lahko pojavijo kot diskretne enote, kot so kapsule, pastile ali tablete, pri čemer vsaka vsebuje vnaprej določeno količino učinkovite sestavine, v obliki praška ali granul, ali kot raztopina ali suspenzija v vodni tekočini, nevodni tekočini, emulziji olje-v-vodi ali emulziji voda-v-olju. Take pripravke lahko pripravimo po kateremkoli farmacevtskem postopku, vsi postopki pa vključujejo korak povezovanja aktivne sestavine z nosilcem, ki predstavlja enega ali več potrebnih sestavin. Na splošno velja, da pripravljamo preparate tako, da enovito in temeljito primešamo aktivno sestavino s tekočimi nosilci ali končno razdeljenimi trdnimi nosilci ali oboje, in potem po potrebi oblikujemo produkt v želeno obliko.

Prednostni izvedbeni primeri

Izmed spojin s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc), kot so opisane zgoraj v Povzetku izuma, so prednostna skupina spojin tiste spojine, ki imajo formulo (Yc), pri čemer je n 1; me je 2 ali 3; A je -C(O)OR¹ ali -C(O)N(R¹)R²; vsak W je CH, R¹ je vodik ali alkil; in R² je vodik, alkil, -(CH)n-N(R¹)2, po izbiri substituiran heterociklilalkil ali poljubno substituirani aralkil.

Iz te podskupine spojin so prednostni razred spojin tiste spojine, pri čemer je R⁴ -N(R¹)R², kjer je R¹ vodik ali alkil in R² je heterociklilalkil, ki ga izberemo iz skupine, ki jo sestavljata (1,3-benzodioksol-5-il)metil ali (1,4-benzodioksan-6-il)metil.

Iz tega razreda spojin izberemo prednostne skupine iz skupine, ki jo sestavljajo: 2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]ocetna kislina, etil ester;

-2020

2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 /7-imidazol-1 -i!)-6metilpirimidin-4-il]amino]-/V,/V-dietilacetamid;

2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metilJ(metil)amino]propil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-/V-(2-dimetilaminoetil)acetamid;

2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6metilpirimidin-4-il]amino]acetamid;

2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V,/V-dietilacetamid;

2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V-metilacetamid;

2-[[3-[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpi rimid i n-4li]amino]-/V-metilacetamid;

2-[[3-[( 1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimid i n-4il]amino]-/V,/V-dietilacetamid;

2-[[3-[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]acetamid; in

2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]acetamid.

Iz prednostne podskupine spojin so prednostni razred spojin tiste spojine, pri katerih je R⁴ heterociklil.

Iz tega razreda spojin izberemo prednostne spojine iz skupine, ki jo sestavljajo: 2-[[piridin-3-ilmetil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

2-[[2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][(1,3-benzodioksol-5-il)metil]amino]-/V-[2(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid; in

2-[[2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]-A/-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid.

Iz te podskupine spojin so prednostni razred spojin tiste spojine, pri katerih je R⁴ hidroksi, ciano, -N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)t-R¹ ali -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2, kjer sta vsak R¹ in vsak R² neodvisno vodik, alkil ali aralkil.

Iz tega razreda spojin izberemo prednostne spojine iz skupine, ki jo sestavljajo.

2-[[3-hidroksipropil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

-2121

2-[[2-cianoetil][2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin~4-il]amino]-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamid;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,3benzod ioksol-5-i l)etil]acetamid;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirimid in-4-il]am i no]-/\/-[2-( 1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-ii)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,3benzod ioksol-5-il)etiI]acetam id;

2-[[3-aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,3benzodioksol-5-il )etil]acetamid;

2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2(4metoksifenil)etil]acetamid;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

2-[[3-(acetilamino)piOpil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

2-[[3-aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

-2222

2-[[3-(acetilam ino)propil][2-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino)-/V-[2(1,4-benzodioksan-6-il)etilJacetamid;

2-[[3-(dimetilamino)propii][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimid in-4-ii]amino]-/V-[2-( 1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1W-imidazol-1-il)-6-metiIpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-meti!pirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-iljamino]-/V-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

2-[[3-(ureido)propil][2~(1 /-/-imidazol-1 -i l)-6-meti Ipirimid in-4-il)am ino]-A/-[2-( 1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid; in

2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid.

-2323

Priprava spojin v smislu izuma

Rakcijske sheme 1 do 4 opisujejo postopke za pripravo spojin s formulo (Yc). Spojine s formulo (Ya) in formulo (Yc) lahko pripravimo podobno:

-2424

Reakcijska shema 1

(CH_z)_m (CH₂)_n OEt nc (^γ2)

N(R¹)(R²)H (V4)

R²-CH₂-N(H)-CH₂ (CH₂)_m (CH₂)_n N(R¹)R ' Y o

(Yc4)

-2525

Spojine s formulami (Υι), (Υ2), (Y₄) in (Y₅) so komercialno dostopne, lahko pa jih pripravimo po tukaj predstavljenih postopkih ali po postopkih, ki so strokovnjakom znane. Vsak R¹, R², m in n so neodvisno opisani zgoraj v Povzetku izuma za spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc); R⁵ in W sta tudi opisana zgoraj v Povzetku izuma za spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc).

Gornjo sintezo lahko izvedemo takole:

A/-cianoetilglicinu, etil estru (15,9 g, 102 mmol) (spojina s formulo (Υ2)), raztopljenem v DMSO (70 ml), smo dodali 4-kloro-6-metil-2-metilsulfonilpirimidin (18,8 g, 91 mmol) (spojina s formulo (Υ1)) in diizopropiletilamin (18 ml, 100 mmol). Po 16-urnem mešanju smo reakcijsko temperaturo povišali na 70°C in dodali imidazol (26,5 g, 0,39 mol). Ko smo to en dan mešali, smo reakcijo ohladili na sobno temperaturo in dodali ledeno vodo. Nastalo trdno snov smo filtrirali z odsesavanjem in zbrali na papir ter dobili 9,9 g 2-[(2-cianoetil)[2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]ocetne kisline, etil estra (spojina s formulo (Yc1)).

2-[(2-cianoetil)[2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]ocetni kislini, etil estru (4,51 g, 14,4 mmol), raztopljenem v THF (250 ml), smo dodali LiOH (0,91 g, 21,7 mmol) in vodo (30 ml). Po 18-urnem mešanju smo večino topila odstranili v vakuumu in dodali 1 N HCI (21,7 ml, 21,7 mmol). Nastalo trdno snov smo filtrirali z odsesavanjem in zbrali na papir ter dobili 3,17 g 2-[(2-cianoetil)[2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4iljaminojocetne kisline, etil estra (spojina s formulo (Yc2)).

2-[(2-cianoetil)[2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]ocetni kislini (1,53 g, 5,3 mmol), suspendirani v DMF (25 ml), smo dodali karbonildiimidazol (0,87 g, 5,4 mmol). Po 2-urnem mešanju smo dodali dietilamin (1,0 ml, 9,7 mmol) (spojina s formulo (Y₄)). Po 18-urnem mešanju smo reakcijo porazdelili z etilacetatom in vodo. Organski sloj smo ločili, posušili (Na₂SO₄) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili 0,91 g 2-[(2cianoetil)[2-(1F/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/,/V-dietilacetamida (spojina s formulo (Yc3)).

Naslednje spojine s formulo (Yc3) in njihove derivate pripravimo na podoben način z ustrezno substituiranimi izhodnimi snovmi:

2-[(2-cianoetil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-metilacetamid;

2-[(2-cianoetil)[2-(1F/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,4-benzodioksan6-il)etil]acetamid.

-2626

Amonijak (g) smo v mehurčkih spustili v 2-[(2-cianoetil)[2-(1/7-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]-/V,/V-dietilacetamid (0,22 g, 0,65 mmol), raztopljen v MeOH (25 ml). Dodali smo Raneyev nikelj (0,8 g) in mešanico dali pod atmosfero dušika pri 50 psi. Ko smo ugotovili, da bo reakcija zaključena s TLC, smo reakcijsko mešanico filtrirali z odsesavanjem skozi celit in topilo odstranili v vakuumu. Ostanku, raztopljenem v MeOH (10 ml), smo dodali piperonal (0,29 g, 1,9 mmol) in NaBH(OAc)₃ (0,40 g, 1,9 mmol). Po 18-urnem mešanju smo topilo pustili izhlapeti in ostanek porazdelili z etilacetatom in raztopino vodnega bikarbonata. Organski sloj smo ločili, posušili (Na₂SO₄) in topilo odstranili v vakuumu. S kromatografijo na silika gelu z acetonitrilom/amonijevim hidroksidom (19/1) smo dobili 2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1Himidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/,A/-dietilacetamid, spojino s formulo (Yc4); NMR (CDCI₃) 8,4 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,5 (d, 1), 6,05 (br, 1), 5,85 (s, 2), 4,3 (s, 2), 3,85 (s, 2),. 3,65 (br, 2), 3,4 (m, 4), 2,95 (t, 2), 2,3 (s, 3), 2,2 (m, 2), 1,25 (t, 3), 1,1 (t, 3) ppm.

Naslednje spojine s formulo (Yc4) in njihove derivate pripravimo na podoben način z ustrezno substituiranimi izhodnimi snovmi:

2-[[3-[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-A/-metilacetamid; NMR (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,25 (br, 1), 4,25 (s, 4), 4,15 (br, 2), 3,7 (s, 2), 3,6 (s, 2), 2,8 (d, 3), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm;

2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4iljaminoj-N-metilacetamid; NMR (DMSO-d₆) 8,4 (s, 1), 8,0 (m, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (s, 1), 6,8 (m, 2), 6,65 (s, 1), 6,3 (br, 1), 5,95 (s, 2), 4,1 (br, 2), 3,6 (s, 2), 3,55 (br, 2), 3,3 (br, 3), 2,6 (m,2), 2,3 (s, 3), 1,75 (m, 2) ppm;

2-[[3-[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimid in-4il]amino]-/V,/V-dietilacetamid; NMR (CDCI₃) 8,4 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,6 (m, 2), 6,3 (br, 1), 4,4 (s, 2), 4,25 (s, 4), 3,7 (s, 2), 3,6 (m, 2), 3,4 (q, 4), 2,7 (f, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,35 (t, 3), 1,15 (t, 3) ppm;

2-[[3-[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropilJ[2-(1W-imidazol-1-il)-6-metilpyrimidin-4iljaminojacetamid; NMR (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (br, 1), 6,0 (br, 1), 4,2 (s, 4), 4,15 (s, 2), 3,65 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm;

-2727

2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (br, 1), 5,95 (s, 2), 5,4 (br, 1), 4,15 (s, 2), 3,7 (br, 2), 3,6 (s, 2), 2,75 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm.

Spojine s formulo (Y₄), pri čemer je R₂ 2-(1,4-benzodioksan-6-il)etil, lahko pripravimo, kot je opisano v nadaljevanju, in reagiramo s spojino s formulo (Yc2), da pripravimo spojine s formulo (Yc3), ki jih lahko dalje reagiramo, kot je opisano zgoraj, da dobimo spojine s formulo (Yc4):

1,4-benzodioksan-6-karboksaldehidu (10,0 g, 60 mmol) v ocetni kislini (50 ml) smo dodali nitrometan (6,3 ml, 1,9 eq.) in aminijev acetat (5,1 g, 1.1 eq.). Po 4-urnem segrevanju pri 110°C smo mešanico ohladili na sobno temperaturo, dodali vodo (150 ml) in trdno oborino zbrali s filtracijo. Trdno snov smo kristalizirali iz metilen kloridheksana (1:1, 45 ml), da smo dobili 7,6 g (61 %) 6-(2-nitroetenil)-1,4-benzodioksana. Delu trdne snovi (3,58 g), raztopljenem v MeOH-EtOH-AcOEt (1:1:1, 450 ml), smo dodali 10-odstotni Pd/C (1,7 g) in koncentrirano HCI (3,3 ml, 2,3 eq). Po 5-urnem stresanju na Parrovem hidrogenatorju pri 45 psi smo katalizator odstranili s filtracijo skozi celit in oprali z metanolom. Z izhlapevanjem filtrata smo dobili 3,59 g (96%) 1,4benzodioksan-6-etanamina, hidroklorid.

Alternativno lahko spojine s formulo (Y₃) reagiramo, kot je opisano spodaj, da dobimo spojine s formulo (Yc3), pri čemer sta R¹ in R² oba vodik, ki jih lahko dalje reagiramo s spojino s formulo (Y5), da dobimo spojine s formulo (Yc4):

2-[(2-cianoetil)[2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]ocetni kislini, etil estru (2,3 g, 7,3 mmol), suspendirani v MeOH (50 ml), in ohlajeni v kopeli suhega ledu/acetona, smo v mehurčkih dodali NH₃. Bombo smo neprodušno zaprli in 2 dni segrevali v oljni kopeli pri 65°C. Reakcijo smo ohladili v kopeli iz suhega ledu/acetona in plombo odstranili. Trdno snov smo filtrirali z odsesavanjem, da smo dobili 1,7 g 2-[(2cianoetil)[2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]acetamida.

Reakcijska shema 2 prikazuje še en postopek za pripravo spojin s formulo (Yc). Spojine s formulo (Ya) in formulo (Yb) lahko pripravimo na podoben način:

-2828

Reakcijska shema 2

o

R\ X (CH₂)_n (CH₂)^N(CH₂)_n J £ >

^rN

N (Yc5>

R⁵ •νΛ I I W^/

Spojine s formulami (Υ^, (Y₆), (Υ7), (Υ9) in (Υ5) so komercialno dostopne, lahko pa jih pripravimo po tukaj predstavljenih postopkih ali po postopkih, ki so strokovnjakom znane. Vsak R¹, R², m in n so neodvisno opisani zgoraj v Povzetku izuma za spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc); R⁴, R⁵ in W so tudi opisani zgoraj v Povzetku izuma za spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc).

-2929

Gornjo sintezo lahko izvedemo takole:

Homopiperonilamin hidrokloridu (2,14 g, 10,6 mmol) (spojina s formulo (Y₇)) v CH₂CI₂ (20 ml) v ledeni kopeli smo dodali trietilamin (3,1 ml, 21 mmol) in kloroacetil klorid (0,85 ml, 10 mmol) (spojina s formulo (Y₆)). Po segretju na sobno temperaturo in 16-urnem mešanju smo reakcijo porazdelili z 1 N HCI. Organski sloj smo ločili, oprali z vodnim bikarbonatom, posušili (Na₂SO₄) in topilo odstranili v vakuumu ter tako dobili 1,8 g 2-kloro-/V-[2-(1,3-benzodioksoi-5-il)etil]acetamida, spojino s formulo (Ye).

2-kloro-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidu (0,45 g, 1,9 mmol) v etanolu (10 ml) smo dodali 3-aminopropanol (0,72 ml, 9,4 mmol) (spojina s formulo (Y₉)). Ko smo reakcijo 1 dan segrevali v oljni kopeli pri 60°C, smo jo porazdelili z etilacetatom in vodo. Organski sloj smo ločili, oprali s slanico, posušili (Na₂SO₄) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili 0,44 g 2-[(3-hidroksipropil)amino-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamida, spojino s formulo (Yio)·

Na podoben način smo pripravili naslednje spojine s formulo (Υ-ιο) iz ustrezno substituiranih izhodnih snovi.

2-[(3-piridinilmetil)amino-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid,

2-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

2-[( 1,3-benzod ioksol-5-ilmetil)amino-/V-[2-( 1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid.

2-[(3-hidroksipropil)amino]-/V-(1,3-benzodioksol-5-ilmetil]acetamidu (0,44 g, 1,6 mmol), raztopljenemu v DMSO (5 ml), smo dodali 4-kloro-6-metil-2-metilsulfonilpirimidin (0,31 g, 1,5 mmol) (spojina s formulo (Υ^) in diizopropiletilamin (0,55 ml, 3,1 mmol). Po 16urnem mešanju smo reakcijsko temperaturo zvišali na 70°C in dodali imidazol (0,47 g, 6,9 mol). Po enodnevnem mešanju smo reakcijo ohladili na sobno temperaturo in porazdelili z vodo in etilacetatom. Organski sloj smo ločili, posušili (Na₂SO₄) in topilo odstranili v vakuumu. S kromatografijo na silika gelu s CH₂CI₂/MeOH smo dobili 2-[[3hidroksipropil][2-(1-H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamid, spojino s formulo (Yc5).

Naslednje spojine s formulo (Yc5) in njihove derivate smo pripravili na podoben način z ustrezno substituiranimi izhodnimi snovmi:

2-[[piridin-3-il-metil][2-(1W-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,6 (s, 1), 8,45 (s, 2), 8,15 (t, 1), 7,8

-3030 (s, 1), 7,7 (d, 1), 7,35 (br, 1), 7,05 (s, 1), 6,8 (br, 2), 6,6 (br, 2), 6,0 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,2 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3) ppm;

2-([2-cianoetil](2-(1/7-imidazol·1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-Λ/-[2-(1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamid; NMR(CDCI₃) 8,5 (s,1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6,3 (t, 1), 6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (s, 2), 3,9 (t, 2), 3,55 (t, 2), 2,8 (t, 2), 2,75 (t, 2), 2,45 (s, 3) ppm;

2-[[3-[i(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propilJ[2-(1/7-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]ocetna kislina, etil ester; NMR (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (br, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (m, 4), 3,6 (m, 2), 3,4 (s, 2), 2,4 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (t, 3), 1,2 (t, 3) ppm;

2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]-A/-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,5 (d,

1), 6,3 (br, 1), 6,15 (s, 2), 5,7 (br, 2), 4,0 (m, 4), 3,45 (m, 8), 2,6 (m, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (m, 4) ppm; in

2-[[2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][(1,3-benzodioksol-5-il)metil]amino]-/V-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,75 (s, 1), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,15 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (m, 2), 6,55 (d, 1), 6,4 (m, 2), 6,2 (br, 1), 6,0 (s, 2), 5,9 (s, 2), 4,65 (br, 2), 4,1 (br, 2), 3,4 (m, 2), 2,3 (s, 3) ppm.

Alternativno lahko spojine s formulo (Υ10) in njihove derivate pripravimo takole:

Na podoben način, kot smo pripravili spojine s formulo (Yc3) zgoraj, smo 2-[(2cianoetil)(dimetiletoksikarbonil)amino]ocetni kislini (8,3 g, 39 mmol), raztopljeni v CH2CI2 (100 ml), dodali karbonildiimidazol (6,2 g, 38 mmol). Po 30-minutnem mešanju smo dodali homopiperonilamin, hidroklorid (8,0 g, 41 mmol) in diizopropiletilamin (7,5 ml, 43 mmol). Po 18-urnem mešanju smo večino topila odstranili v vakuumu in ostanek porazdelili z etilacetatom in 1 N HCI. Organski sloj smo ločili, oprali z vodnim bikarbonatom in slanico, posušili (Na₂SO₄) in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili 13 g 2-[(2-cianoetil)dimetiletoksikarbonil)amino]-/\/-[2-(1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamida.

2-[(2-cianoetil)dimetiletoksikarbonil)amino]-A/-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamidu (14 g, 37 mmol) v CH₂CI₂ (75 ml), ohlajenem v ledeni kopeli, smo dodali trifluoroocetno kislino (50 ml). Po 1-urnem mešanju smo ledeno kopel odstranili in topilo odstranili v vakuumu. Ostanek smo triturirali z etrom in dobili trdno snov. Trdno snov smo zbrali s

-3131 filtracijo in dobili 12 g 2-[(2-cianoetil)amino]-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamida, sol trifluoroocetne kisline, spojine s formulo (Yw).

Alternativno lahko spojine s formulo (Υ10) in njihove derivate pripravimo takole: /V-metil-p-alaninnitrilu (50 g, mmol v acetonitrilu smo dodali piperonil klorid (50 g, mmol). Po 18-urnem mešanju smo topilo odstranili v vakuumu. Ostanek smo raztopili v CH2CI2, oprali z vodnim karbonatom, osušili (MgSO₄) in topilo odstranili v vakuumu. Ostanek smo raztopili v metanolu, nasičenim z amonijakom (600 ml), in dodali Raneyev nikelj (10 g). Po 6-urnem tresenju pod atmosfero vodika pri 20 psi smo reakcijo filtrirali skozi celit in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili 65 g /V-(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)-/Vmetil-1,3-propandiamina.

/V-(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)-/V-metil-1,3-propandiaminu (33 g, 0,15 mol) v CH₂CI₂ (500 ml) smo dodali etil-glioksalat (30 ml 50% toluen raztopine, 0,15 mol) in natrijev triacetoksiborohidrid (40 g, 0,19 mol). Po 4-umem mešanju smo reakcijo oprali z vodnim kalijevim karbonatom in topilo odstranili v vakuumu. S kromatografijo na silika gelu s CH₂CI₂/MeOH/amonijevim hidroksidom smo dobili 14 g 2-[[3-(1,3-benzodioksol-5ilmetil)amino]propil]amino]ocetne kisline, etil ester, spojino s formulo (Y₁₀).

Reakcijska shema 3 prikazuje še en postopek za pripravo spojin s formulo (Yc). Spojine s formulo (Ya) in formulo (Yb) lahko pripravimo podobno z ustrezno substituiranimi izhodnimi snovmi.

-3232

Reakcijska shema 3

(Yc8)

N(R¹)R² (R₁)₂N-C(O)-N(H)(CH₂)_m (CH₂)_n -CH/ 'N' γ

O

(Yc9)

Spojine s formulami (Yc3) pripravimo po tukaj opisanih postopkih.

Vsak R¹, R², m in n so neodvisno opisani zgoraj v Povzetku izuma za spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc); R⁵ in W sta tudi opisana zgoraj v Povzetku izuma za spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc).

Gornjo sintezo lahko izvedemo takole:

-3333

2-[(2-cianoetil)[2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilp i rimid i η-4-i l]am i no]-/V-[2-(1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamidu (2,5 g, 5,8 mmol) (spojina s formulo (Yc3)) v MeOH (50 ml) smo v mehurčkih dodali amonijak. Dodali smo Raneyejev nikelj (10 g 50-odstotne brozge) in reakcijo dali na Parrov hidrogenator pri 50 psi. Po 16-urnem tresenju smo tlak spustili in reakcijsko mešanico filtrirali z odsesavanjem skozi celit. Topilo smo odstranili v vakuumu, ostanek pa kromatografirali na silika gelu (9:1 CH₃CN/NH₄OH), da smo dobili 2-[[3-aminopropil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-( 1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid, spojino s formulo (Yc6); kot belo trdno snov;

NMR (DMSO-d₆, 90°C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (s, 1), 6,6 (d, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,6 (br, 2), 3,3 (m, 2), 2,75 (t, 2), 2,6 (t, 2), 2,3 (s, 3), 1,8 (m, 2) ppm.

Naslednje spojine s formulo (Yc6) in njihove derivate smo pripravili na podoben način z ustrezno substituiranimi izhodnimi snovmi:

2-[[3-aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid; NMR (DMSO-d₆, 90°C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (m, 3),

6,75 (d, 2), 6,45 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,55 (t, 2), 3,3 (m, 2), 3,2 (s, 2), 3,6 (m, 4), 2,3 (s, 3) ppm;

2-[[3-aminopropil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid; NMR (DMSO-d₆) 8,42 (br, 1), 8,08 (br, 1), 7,80 (br,

1), 7,02 (s, 1), 6,65 (m, 4), 4,16 (m, 6), 4,05 (br, 1), 3,65 (br, 1), 3,45 (br, 2), 3,15 (br, 2), 2,59 (m, 4), 2,35 (s, 3), 1,62 (m, 2) ppm; in

2-[[3-aminopropil][2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s,

1) , 6,80 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,52 (d, 1), 6,18 (or, 1), 4,46 (t, 2), 4,06 (br, 2), 3,60 (br,

2) , 3,45 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,78 (br, 2), 2,65 (m, 2), 2,39 (s, 3), 1,70 (br, 4) ppm.

Spojine s formulo (Yc6) lahko uporabljamo za pripravo spojin s formulo (Yc7), (Yc8) in (Yc9), kot je prikazano spodaj:

2-[(3-aminopropil)[2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamidu (0,3 g, 0,7 mmol) (spojina s formulo (Yc6)), raztopljenem v MeOH (10 ml), smo dodali formalin (0,15 ml, 2,0 mmol) in natrijev triacetoksiborohidrid (0,37 g, 1,7 mmol). Po 16-urnem mešanju smo topilo odstranili v vakuumu. Ostanek smo porazdelili z etilacetatom in vodnim bikarbonatom. Organski sloj smo ločili, oprali s slanico, posušili (Na₂SO₄), in topilo odstranili v vakuumu. S

-3434 kromatografijo na silika gelu z acetonitrilom/amonijevim hidroksidom smo dobili 0,14 g 2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamida, spojine s formulo (Yc8); NMR (CDCI3) 8,5 (s, 1), 7,8 (s,

1) , 7,1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,45 (s, 2), 6,4 (d, 1), 6,2 (m, 1), 5,9 (s, 2), 4,15 (s, 2), 3,55 (m,

2) , 3,5 (q, 2), 2,6 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,25 (s, 6),1,7 (m, 2) ppm.

2-[(3-aminopropil)[2-(1 /7-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamidu (50 mg, 0,11 mmol) (spojina s formulo (Yc6)) v metanolu (2 ml) smo dodali benzaldehid (0,2 M v metanolu, 68 μΙ, 0,14 mmol). Po 15 minutah mešanja smo dodali boran-piridin kompleks (0,2 M v metanolu, 0,14 mmol). Po 2 urah smo raztopino pustili izhlapeti. Ostanek smo porazdelili z vodo in etilacetatom. Vodni sloj smo ekstrahirali dvakrat z etilacetatom. Kombinirane frakcije etilacetata smo oprali s slanico, posušili nad natrijevim sulfatom in koncentrirali. Ostanek smo očistili s kromatografijo na silika gelu (2:1 etilacetat/heksani), da smo dobili

2-[[3(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamida, spojine s formulo (Yc8); kot belo trdno snov; NMR (CDCI3) 8,65 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,2 (br, 5), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,1 (br, 2), 5,9 (s, 2), 3,95 (br, 2), 3,5 (br, 6), 2,7 (m, 3), 2,35 (s, 6) ppm.

Naslednje spojine s formulo (Yc8) in njihove derivate smo pripravili na podoben način z ustrezno substituiranimi izhodnimi snovmi:

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,2 (br, 5), 7,05 (s,

1) , 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (br, 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,6 (br, 2), 3,45 (dd, 2), 2,7 (m, 4), 2,35 (s, 3), 1,8 (s, 2) ppm;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-irnidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (d,

2) , 6,6 (d, 2), 6,3 (br, 1), 6,25 (br, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,2 (s, 6), 1,75 (m, 2) ppm;

2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2~ (1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,70 (s, 1), 7,35 (m, 10), 7,04 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,06 (br, 1), 5,96 (br, 1), 4,15 (br, 4), 3,92 (br, 2), 3,60 (s, 4), 3,45 (m, 4), 2,62 (t, 2), 2,50 (t, 2), 2,30 (s, 3), 1,72 (m, 2) ppm;

-3535

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid; NMR (CDCb) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,25 (m,6), 7,05 (s, 1), 6,60 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,20 (br, 1), 4,10 (m, 6), 3,70 (br, 4), 3,40 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,60 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,90 (br, 1), 1,76 (m, 2) ppm;

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s, 1), 6,42 (s, 1), 6,30 (t, 1), 6,16 (br, 1), 4,12 (m, 6), 3,50 (m, 4),

2,75 (m, 2), 2,62 (t, 2), 2,56 (s, 6), 2,40 (s, 3), 2,10 (m, 2) ppm;

2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,30 (m, 6), 7,10 (s, 1), 6,82 (s, 1), 6,68 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,25 (br, 1), 4,46 (t, 2), 4,10 (br,

2), 3,70 (br, 2), 3,62 (br, 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (t, 2), 2,65 (m, 4), 2,40 (s, 3), 1,78 (m, 2) ppm; in

2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI3) 8,45 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,50 (d, 1), 6,16 (br, 2), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,52 (m, 4), 3,05 (t, 2), 2,76 (m, 2), 2,68 (m, 2), 2,62 (s, 6), 2,42 (s, 3), 2,10 (m, 2) ppm.

2-[(3-aminopropil)[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamidu (0,3 g, 0,7 mmol) (spojina s formulo (Yc6)), raztopljenem v piridinu (5 ml), smo dodali ocetni anhidrid (0,10 ml, 1,0 mmol). Po 16urnem mešanju smo reakcijo porazdelili z etilacetatom in vodo. Organski sloj smo ločili, oprali z vodo in slanico, posušili (Na₂SO₄) in topilo odstranili v vakuumu. S kromatografijo na silika gelu s CH₂CI₂ smo dobili 0,14 g of 2-[[3-(acetilamino)propil][2(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamida, spojine s formulo (Yc7); NMR (DMSO-d₆) 8,4 (s, 1), 8,05 (t, 2), 7,85 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,7 (m, 2), 6,6 (m, 1), 6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (m, 2), 3-3,6 (m, 6), 2,6 (m, 2), 2,3 (m, 3), 1,8 (s, 3), 1,65 (m, 2) ppm.

Naslednje spojine s formulo (Yc7) in njihove derivate smo pripravili na podoben način z ustrezno substituiranimi izhodnimi snovmi:

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,55 (m, 2), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,15 (br, 1), 5,95 (br, 1), 5,85 (s, 2), 4,1 (s, 2),

-3636

3,65 (br, 2), 3,45 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,9 (s, 3), 2,65 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2) PPm;

2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/[2(1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,1 (s,

1) , 6,55 (d, 1), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,3 (br, 1), 6,1 (br, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 4) ppm;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1B-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,95 (d,

2) , 6,7 (d, 2), 6,25 (br, 1), 6,15 (br, 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,6 (br, 2), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,95 (s, 3), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) ppm;

2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2(4-metoksifenil)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6,2 (br, 1), 6,1 (br, 1), 4,05 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,65 (s, 2), 3,5 (s, 3), 3,2 (m, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (m, 4) ppm;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (br, 1), 6,1 (s, 1), 4,05 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 3,25 (dd, 2),

2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,9 (s, 3), 1,8 (m, 2) ppm;

2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/[2(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,60 (s, 1), 7,78 (s, 1), 7,08 (s, 1), 6,64 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,44 (d, 1), 6,25 (br, 1), 6,15 (s, 1), 5,05 (br, 1), 4,12 (m, 6), 3,65 (s, 3), 3,45 (m, 4), 3,20 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,80 (m, 2) ppm;

2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-meti Ipirimid in-4-il]am i ηο]-Λ/-[2-( 1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,50 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,58 (br, 1), 6,45 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,15 (s, 1), 4,10 (m, 6), 3,55 (m, 4), 3,30 (m, 2), 2,64 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,92 (s, 3), 1,82 (m, 2) ppm;

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,03 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,18 (br, 1), 5,80 (br, 1), 4,20 (m, 6), 3,65 (br, 2), 3,48 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,92 (s, 3), 2,65 (m, 2), 2,40 (s, 3), 1,90 (m, 2) ppm;

2-([3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s,

-3737

1), 6,86 (s, 1), 6,72 (d,1), 6,55 (d, 1), 6,45 (br, 2), 6,13 (s, 1), 4,50 (t, 2), 4.08 (s, 2), 3,55 (m, 4), 3,30 (q, 2), 3,06 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,93 (s, 3), 1,85 (m, 2)

PPm;

2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-(2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,84 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,26 (br, 2), 6,10 (s, 1), 5,08 (br, 1), 4,50 (t, 2), 4,06 (s, 2), 3,65 (s, 3), 3,50 (m, 4), 3,22 (q, 2), 3,04 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,42 (s,

3), 1,80 (m, 2) ppm; in

2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; NMR (CDCI₃) 8,44 (s, 1), 7,74 (s, 1), 7,02 (s, 1), 6,86 (s, 1), 6,72 (d, 1), 6,52 (m, 2), 6,19 (s, 2), 5,80 (br, 1), 4,50 (t, 2), 4,10 (s; 2), 3,62 (br, 2), 3,46 (q, 2), 3,20 (q, 2), 3,06 (t, 2), 2,95 (s, 3), 2,66 (t, 2), 2,38 (s,

3), 1,86 (m, 2) ppm.

2-[(3-aminopropil)[2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-(2-(4metoksifenil)etil]acetamidu (135 mg, 0,32 mmol) (spojina s formulo (Yc6)) v piridinu (1,5 ml) smo dodali vodno (1,5 ml) raztopino kalijevega cianata (64 mg, 0,76 mmol). Mešanico smo zlili v vodo in ekstrahirali z etilacetatom (3x20 ml). Kombinirane frakcije etilacetata smo oprali s slanico, posušili nad natrijevim sulfatom in koncentrirali. Ostanek smo očistili s kromatografijo na silika gelu (9:1 CH₃CN/NH₄OH), da smo dobili 2-[[3-(ureido)propil][2-(1/-/-imidazoi-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(4metoksifenil)etil]acetamida, spojine s formulo (Yc9); kot belo trdno snov; NMR (DMSOde, 90°C) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (d, 2), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 2), 6,4 (s,1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,3,(s, 3), 1,7 (m, 2) ppm. Naslednje spojine s formulo (Yc9) in njihove derivate smo pripravili na podoben način z ustrezno substituiranimi izhodnimi snovmi:

2-[[3-(ureido)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,4benzodioksan-6-ii)etil]acetamid; NMR (DMSO-d₆,) 8,42 (br, 1), 8,08 (t, 1), 7,80 (br,

1) , 7,05 (s, 1), 6,60 (m, 3), 6,03 (br, 1), 5,45 (br, 1), 4,18 (br, 6), 3,40 (m, 6), 3,00 (m, 2), 2,55 (m, 2), 2,35 (br, 3),1,70 (m, 2) ppm; in

2-[[3-(ureido)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid; NMR (DMSO-d₆) 8,45 (br, 1), 8,12 (br, 1), 7,80 (br, 1), 7,00 (m, 2), 6,82 (m, 1), 6,60 (br, 1), 6,10 (br, 1), 5,42 (br, 1), 4,42 (t,

2) , 4,14 (m, 2), 3,00-3,60 (m, 10), 2,60 (m, 2), 2,30 (s, 3), 1,68 (m, 2) ppm.

-3838

Reakcijska shema 4 prikazuje drug postopek priprave spojin s formulo (Yc). Spojine s formulo (Ya) in formulo (Yb) lahko pripravimo na podoben način.

Reakcijska shema 4

N(R¹)(R²)H

PG)

Spojine s formulami (Yc10) pripravimo po tukaj opisanih postopkih. Vsak R¹, R², m in n so neodvisno taki, kot opisani zgoraj v Povzetku izuma za spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc); in R⁵ in W sta tudi taka, kot opisana zgoraj v Povzetku izuma za spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) in formulo (Yc).

Gornjo sintezo lahko izvedemo takole:

2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino](metil)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]ocetni kislini, etil estru (2,2 g, 4,6 mmol) (spojina s formulo (Yc10)), raztopljeni v THF (50 ml), smo dodali LiOH (0,34 g, 8,1 mmol) in vodo (10 ml). Po 16-urnem mešanju smo topilo odstranili v vakuumu in dodali 1 N HCI (8,1 ml, 8,1 mmol). Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili 2-[[3-[(1,3-benzodioksol-3939

5ilmetil)(metil)amino]propil][2-(1 H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]ocetno kislino, spojino s formulo (Yc11).

2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)(metil)amino]propil][2-(1/-/-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]ocetni kislini (0,35 g, 0,8 mmol) (spojina s formulo (Yc11)), suspendirani v DMF (5 ml), smo dodali karbonildiimidazol (0,14 g, 0,8 mmol). Po 20 minutah mešanja smo dodali dietilamin (0,25 ml, 2,4 mmol). Po 18-urnem mešanju smo reakcijo porazdelili z etilacetatom in vodo. Organski sloj smo ločili, oprali z vodo, posušili (Na₂SO₄), in topilo odstranili v vakuumu, da smo dobili 0,91 g želenega produkta. S kromatografijo na silika gelu CH₂CI₂/ MeOH smo dobili 2-[[3-[[(1,3benzodioksol-5il)metil](metil)amino]propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4iljaminoj-A/, /V-dietilacetamid; NMR (CDCI₃) 8,4 (s, 1), 7,85 (s, 1), 7,1 (m, 1), 6,85 (s, 1),

6,75 (m, 2), 6,4 (br, 1), 5,95 (s, 2), 4,4 (br, 2), 3,6 (br, 2), 3,4 (m, 6), 2,45 (t, 2), 2,35 (s,

3), 2,2 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,3 (t, 3), 1,15 (t, 3) ppm.

Naslednje spojine s formulo (Yc12) in njihove derivate smo pripravili na podoben način: 2-[[3-[[( 1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1 /-/-imidazol-1 -i l)-6metilpirimidin-4-il]amino]-/V-(2-dimetilaminoetil)acetamid; NMR (CDCI₃) 8,5 (s, 1),

7.8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,8 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,25 (br, 1), 5,95 (s, 2), 4,15 (br, 2), 3,6 (br, 2), 3,4 (s, 2), 3,35 (m, 2), 2,4 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (t, 2), 2,2 (s, 3), 2,0 (br, 6),

1.8 (m, 2), 1,6 (m, 2) ppm; in .

2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]acetamid; NMR (DMSO-de) 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,5 (s, 1), 7,1 (m, 2), 6,8 (m, 3), 6,3 (br, 1), 6,0 (s, 2), 5,4 (br, 1), 4,1 (m, 2), 3,4 (m, 4), 2,4 (t, 2), 2,3 (s, 3),2,1 (s, 3), 1,75 (m, 2) ppm.

*****

Ker smo pričujoči izum opisali glede na njegove specifične izvedbene primere, morajo strokovnjaki razumeti, da je mogoče opraviti različne spremembe in da je mogoče nadomestiti ekvivalente, ne da bi se oddaljili od bistva in obsega izuma. Poleg tega je mogoče opraviti mnogo sprememb, da bi se prilagodili določeni situaciji, materialu, sestavi snovi, postopku, koraku ali korakom postopka, cilju, duhu in obsegu pričujočega izuma. Vse take spremembe štejejo v okvir priloženih zahtevkov.

Claims (15)

1. Patentni zahtevki

   1. Spojina s formulo (Ya), formulo (Yb) ali formulo (Yc):

   (Ya);

   R^CH^. <(CH₂)_n-A N

   N (Yb);

   R⁴-(ch₂)„ (CH₂)_n-A pri čemer:

   n in m sta neodvisno celo število od 1 do 4;

   A je -C(O)OR¹ ali -C(O)N(R¹)R²;

   vsak W je N ali CH;

   vsak R¹ je neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil;

   vsak R² je neodvisno vodik, Ci-C2o alkil, -(CH2)n-N(R¹)2, heterocikloalkil (po izbiri substituiran z alkilom, s halojem, haloalkilom ali z alkoksijem), aralkil (po izbiri substituiran s halojem, z alkilom, alkoksijem ali -N(R¹)₂);

   -4141 kadar je m celo število od 2 do 4, je lahko R⁴ hidroksi, -N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹,

   -N(R¹)-C(O)OR¹, N(R¹)-S(O)t-R¹ ali -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2;

   kadar je m celo število od 1 do 4, je lahko R⁴ tudi ciano ali heterociklil;

   R⁵ je vodik, halo, alkil, aril, aralkil ali haloalkil;

   kot enostavni stereoizomer ali njegova mešanica ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol.
2. 2. Spojina po zahtevku 1 s formulo (Yc), pri čemer:

   nje 1;

   m je 2 ali 3;

   A je -C(O)OR¹ ali -C(O)N(R¹)R²;

   vsak W je CH;

   R¹ je vodik ali alkil; in

   R² je vodik, alkil, -(CH2)n-N(R¹)2, po izbiri substituirani heterocikloalkil ali po izbiri substituirani aralkil.
3. 3. Spojina s formulo 3, pri čemer je R⁴ -N(R¹)R², kjer je R¹ vodik ali alkil in R² je heterociklilalkil, ki ga izberemo iz skupine, ki jo sestavljata (1,3-benzodioksol-5-il)metil ali (1,4-benzodioksan-6-il)metil.
4. 4. Spojina po zahtevku 4, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:

   2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]ocetna kislina, etil ester;

   2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6meti!pirimidin-4-il]amino]-A/,JV-dietilacetamid;

   2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]aminoj-/V-(2-dimetilaminoetil)acetamid;

   2-[[3-[[(1,3-benzodioksol-5-il)metil](metil)amino]propil][2-(1/-/-imidazol-1-il)-6metilpirimidin-4-il]amino]acetamid;

   2-[[3-[(1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 /7-imidazol-1 -il)-6-metilp irim id in-4il]amino]-A/,/V-dietilacetamid;

   -4242

   2-[[3-[( 1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropiI][2-(1 /7-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-A/-metilacetamid;

   2-[[3-[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4li]am inoj-ZV-metilacetam id;

   2-[[3-[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]-/V,/\/-dietilacetamid;

   2-[[3-[(1,4-benzodioksan-6-il)metil]aminopropill[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4il]amino]acetamid; in

   2-[[3-[( 1,3-benzodioksol-5-il)metil]aminopropil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metil piri m id in-4il]amino]acetamid.
5. 5. Spojina po zahtevku 2, pri čemer je R⁴ heterociklil.
6. 6. Spojina po zahtevku 5, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:

   2-[[piridin-3-ilmetil][2-(1 /-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

   2-[[2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][(1,3-benzodioksol-5-il)metil]amino]-/V-[2(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid; in

   2-[[2-(1 /-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il][2-(morfolin-4-il)etil]amino]-/V-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid.
7. 7. Spojina po zahtevku 2, pri čemer je R⁴ hidroksi, ciano, -N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)t-R¹ ali -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2, kjer sta vsak R¹ in vsak R² neodvisno vodik, alkil ali aralkil.
8. 8. Spojina po zahtevku 7, izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:

   2-[[3-hidroksipropil][2-(1 /-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

   2-[[2-cianoetil][2-(1 /-/-imidazol-1 -il)-6-metilpirim id in-4-il]amino]-/V-[2-( 1,3-benzodioksol-5il)etil]acetamid;

   2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]arnino]-/V-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

   -4343

   2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2(1,3benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2 (1,3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1A7-imidazol-1-ii)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1_l3-benzodioksol-5-il)etil]acetamid;

   2-[[3-aminopropil][2-(1/-/-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,3benzodioksol-5-il )etil]acetamid;

   2-[[3-aminopropil][2-(1W-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

   2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

   2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2 (4metoksifenil)etil]acetamid;

   2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

   2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

   2-[[3-aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2 (1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(di(fenilmetil)amino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino)-/\/-[2(1,4-benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

   -4444

   2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]arnino]-/V-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/\/-[2-(4metoksifenil)etil]acetamid;

   2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(4metoksifenil)etiljacetamid;

   2-[[3-(fenilrnetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-ii]amino]-/V-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(fenilmetilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

   2-[[3-aminopropil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(dimetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(acetilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2-(2,3~ dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(metoksikarbonilamino)propil][2-(1/7-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-/V-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(metilsulfonilamino)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-iljarnino]-/V-[2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid;

   2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)arnino]-/V-[2-(1,4benzodioksan-6-il)etil]acetamid; in

   2-[[3-(ureido)propil][2-(1H-imidazol-1-il)-6-metilpirimidin-4-il]amino]-A/-[2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)etil]acetamid.
9. 9. Farmacevtski pripravek, ki vsebuje spojino s formulo (Ya), formulo (Yb) ali formulo (Yc);

   -4545

   R⁴-(CH₂)_m MCH₂)„-A N

   R^CH^ MCH^-A N

   Ν^χΧ^ι (Yb):

   R⁴-(CH₂)_m MCH₂)„-A N pri čemer:

   n in m sta neodvisno celo število od 1 do 4;

   A je -C(O)OR¹ ali -C(O)N(R¹)R²;

   vsak W je N ali CH;

   vsak R¹ je neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil;

   vsak R² je neodvisno vodik, Ci-C2o alkil, -(CH2)n-N(R¹)2, heterocikloalkil (po izbiri substituiran z alkilom, s halojem, haloalkilom ali z alkoksijem), aralkil (po izbiri substituiran s halojem, z alkilom, alkoksijem ali -N(R¹)₂);

   kadar je m celo število od 2 do 4, je lahko R⁴ hidroksi, -N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹,

   -N(R¹)-C(O)OR¹, N(R¹)-S(O)t-R¹ ali -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2;

   kadar je m celo število od 1 do 4, je lahko R⁴ tudi ciano ali heterociklil;

   R⁵ je vodik, halo, alkil, aril, aralkil ali haloalkil;

   -4646 kot enostavni stereoizomer ali njegova mešanica ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol in njegov farmacevtsko sprejemljiv ekscipient.
10. 10. Spojine s formulo (Ya), formulo (Yb) ali formulo (Yc):

    pri čemer:

    n in m sta neodvisno celo število od 1 do 4;

    A je -C(O)OR¹ ali -C(O)N(R¹)R²; vsak W je N ali CH;

    vsak R¹ je neodvisno vodik, alkil, aril ali aralkil;

    -4747 vsak R² je neodvisno vodik, C1-C20 alkil, -(CH2)n-N(R¹)2, heterocikloalkil (po izbiri substituiran z alkilom, s halojem, haloalkilom ali z alkoksijem), aralkil (po izbiri substituiran s halojem, z alkilom, alkoksijem ali -N(R¹)2);

    kadar je m celo število od 2 do 4, je lahko R⁴ hidroksi, -N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹,

    -N(R¹)-C(O)OR¹, N(R¹)-S(O)t-R¹ ali -N(R¹)-C(O)-N(R¹)2;

    kadar je m celo število od 1 do 4, je lahko R⁴ tudi ciano ali heterociklil;

    R⁵ je vodik, halo, alkil, aril, aralkil ali haloalkil;

    kot enostavni stereoizomer ali njegova mešanica ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol, za uporabo kot zdravilo za zdravljenje stanja, ki je rezultat abnormalnosti v nastajanju dušikovega oksida, pri čemer zdravljenje obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine navedene spojine sesalcu, ki ima obolenje, ki je rezultat abnormalnosti v nastajanju dušikovega oksida.
11. 11. Spojine po zahtevku 10, pri čemer je stanje, ki je rezultat abnormalnosti v nastajanju dušikovega oksida, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo multipla skleroza, kap ali cerebralna ishemija, Alzheimerjeva bolezen, demenca HIV, Parkinsonova bolezen, meningitis, dilatativna kardiomiopatija in kongestivno srčno popuščanje, ateroskleroza, restenoza ali stenoza vsadka, septični šok ali hipotenzija, hemoragični šok, astma, sindrom dihalne stiske pri odraslem, poškodba pljuč zaradi kajenja ali delcev, pljučnice povzročene s patogenimi organizmi, travme različnih etiologij, revmatoidni artritis in osteoartritis, glomerulonefritis, sistemski lupus eritematosus, vnetne bolezni črevesja, kot so ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen, inzulinsko-odvisni diabetes melitus, diabetična nevropatija ali nefropatija, akutno ali kronično zavračanje presajenega organa, faskulopatije presajenega organa, bolezen presadek-proti-gostitelj, psoriaza in druge vnetne kožne bolezni ter rak.
12. 12. Spojine po zahtevku 11, pri čemer je stanje multipla skleroza.
13. 13. Spojine po zahtevku 11, pri čemer je stanje revmatoidni artritis.
14. 14. Spojine po zahtevku 11, pri čemer je stanje dilatativna kardiomiopatija.
15. 15. Spojine po zahtevku 11, pri čemer je stanje kongestivno srčno popuščanje.