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JP2003507476A - Ｎｏｓ阻害剤としてのｎ−複素環式誘導体 - Google Patents

Ｎｏｓ阻害剤としてのｎ−複素環式誘導体

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JP2003507476A
JP2003507476A JP2001518702A JP2001518702A JP2003507476A JP 2003507476 A JP2003507476 A JP 2003507476A JP 2001518702 A JP2001518702 A JP 2001518702A JP 2001518702 A JP2001518702 A JP 2001518702A JP 2003507476 A JP2003507476 A JP 2003507476A
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acetamide
methylpyrimidin
ethyl
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ジェイ． デブリン，ジェイムズ
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デイビッド エリクソン，シャウン
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エム． モリッセイ，マイケル
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パン，コンファ
マドハブ パラドカール，ビドヤドハール
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ビー． フィリップス，ゲイリー
イエ，ビン
ツャオ，ツーチュン
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バーレックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド
ファーマコペイア，インコーポレイティド
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Abstract

(57)【要約】 式(Ya)で示されるN-複素環式誘導体や他のN-複素環化合物を一酸化窒素シンターゼの阻害剤として開示している。これらの化合物を含む製剤組成物、一酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのこれらの化合物の使用法、及びこれらの化合物の製法もまた開示している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は一酸化窒素シンターゼ(NOS)の阻害剤として有効な一連のN-複素環式
化合物及び誘導体に、またそれらの化合物を使用する種々の疾病の治療法に関連
する。
【０００２】 発明の背景 一酸化窒素(NO)は、平滑筋弛緩、血小板抑制、神経伝達、免疫調節、陰茎勃起
など多種多様な生理過程に関与しているとみなされている。NOは種々の条件下で
ほぼすべての有核哺乳類細胞により産生される。卒中、インスリン依存性糖尿病
、敗血性ショック誘発型低血圧、リウマチ様関節炎、多発性硬化症など多数の病
理がNO産生異常に起因するとされている。NOは生体組織中で、一酸化窒素シンタ
ーゼ(NOS)という酵素により合成される。NOSはNADPHと酸素分子を用いてL-アル
ギニンを酸化しシトルリンとNOに変える働きをする。
【０００３】 NOSには少なくとも3つの異性体があり、それらは構成型と誘発型の2種類に大
別される。すでに同定されているのは、カルシウムとカルモジュリンに依存する
2つの構成型異性体と、1つの誘発型異性体である。構成型異性体は (1)脳や骨格
筋に存在する神経型異性体(NOS-1又はnNOS)、それに(2)血管内皮細胞、気管支樹
上皮組織及び脳で発現する内皮型異性体(NOS-3又はeNOS)である。これらの構成
型異性体は本発明のNOS阻害剤の標的ではない。
【０００４】 誘発型異性体(NOS-2又はiNOS)はほぼすべての有核哺乳類細胞中で、炎症性サ
イトカイン又はリポ多糖との接触後に発現する。それがマクロファージや肺上皮
細胞に存在することは特に注目に値する。誘発型異性体はカルシウムによる活性
化もカルモジュリン拮抗薬による阻害も受けない。それはFMN、FAD及びテトラヒ
ドロビオプテリンなどを含むいくつかの緊密に結合した補因子を構成成分として
いる。
【０００５】 誘発型NOSによって生成されるNOは種々の炎症性疾患の病因とされてきた。動
物実験では、リポ多糖又は腫瘍壊死因子αにより誘発された低血圧をNOS阻害剤
で逆転させることができる。サイトカイン誘発型低血圧を招く状態には敗血性シ
ョック、血液透析及びがん患者のインターロイキン療法などがある。iNOS阻害剤
はサイトカイン誘発型低血圧の治療に有効であると期待される。また、最近の研
究では炎症の病因におけるNOの役割が示唆されており、NOS阻害剤は炎症性腸疾
患、脳虚血及び関節炎に有効であろう。NOS阻害剤はまた、成人呼吸窮迫症候群(
ARDS)や心筋炎の治療にも有効であろうし、移植療法での短期免疫抑制のための
アジュバントとしても有効であろう。
【０００６】 NOの生理機能の多様性と偏在性との関連では、治療上の標的とするNO関連現象
をはっきりと絞り込むことが重要な問題となる。内因性のNO産生は関連し合うが
区別されるイソ酵素群の作用の結果であるため、イソ酵素群を差別的に阻害すれ
ば一段と選択的な、副作用の少ない療法が可能になる。
【０００７】 発明の要約 本発明は一態様において、次の式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される、単一異
性体又は異性体混合物としての化合物類、又はその製薬上許容しうる塩類に関連
する:
【０００８】
【化４】
【０００９】 [式中、 n及びmは独立に1〜4の整数であり； Aは-C(O)OR1又は-C(O)N(R1)R2であり； 各WはN又はCHであり； 各R1は独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり； 各R2は独立に水素、C0-C20アルキル、-(CH2)n-N(R1)2、ヘテロシクリルアルキ
ル(任意にアルキル、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよ
い)、アラルキル(任意にハロ、アルキル、アルコキシ、又は-N(R1)2で置換され
ていてもよい)であり； R4はヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R 1 )-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1又は-N(R1)-C(O)- N(R1)2であり； R5は水素、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル又はハロアルキルである。
]
【００１０】 本発明は他態様において、次の式(IV)で示される、単一異性体又は混合異性体
としての化合物類、又はその製薬上許容しうる塩類に関連する:
【化５】
【００１１】 [式中、 AAはアミノ酸であり； X、Y及びZは独立にN又はC(R19)であり； UはN又はC(R5)であり、ただしUがNであるのは、XがNでありかつZ及びYがC(R19 )である場合に限り； WはN又はCHであり； R1及びR2は独立に、水素、任意に置換されたC1-C20アルキル、任意に置換され
たシクロアルキル、-[C0-C8アルキル]-R9、-[C2-C8アルケニル]-R9、-[C2-C9ア
ルキニル]-R9、-[C2-C8アルキル]-R10(任意にヒドロキシで置換されていてもよ
い)、-[C1-C8]-R11(任意にヒドロキシで置換されていてもよい)、及び任意に置
換されたへテロシクリルからなる群より選択され；あるいは R1及びR2はその結合相手である窒素原子と一緒になって任意に置換されていて
もよいN-ヘテロシクリルを形成し；
【００１２】 R5は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアラ
ルキル、任意に置換されていてもよいアリール、-OR16、-S(O)t-R16、-N(R16)R2 1 、-N(R16)C(O)N(R1)R16、-N(R16)C(O)OR16、-N(R16)C(O)R16、-[C0-C8アルキル
]-C(O)OR16、-[C0-C8アルキル]-C(H)[C(O)OR16]2、及び-[C0-C8アルキル]-C(O)N
(R1)R16からなる群より選択され； 各R9は独立に、ハロアルキル、シクロアルキル(任意にハロ、シアノ、アルキ
ル又はアルコキシで置換されていてもよい)、カルボシクリル(任意に、ハロ、ア
ルキル及びアルコキシからなる群より選択される1以上の置換基により置換され
ていてもよい)、及びヘテロシクリル(任意にアルキル、アラルキル又はアルコキ
シにより置換されていてもよい)からなる群より選択され；
【００１３】 各R10は独立に、ハロ、アルコキシ、任意に置換されていてもよいアリールオ
キシ、任意に置換されていてもよいアラルコキシ、任意に置換されていてもよい
-S(O)t-R22、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
(トリフェニルメチル)アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びアルキルスルホン
アミドからなる群より選択され；
【００１４】 各R11は独立に、シアノ、ジ(アルコキシ)アルキル、カルボキシ、アルキルカ
ルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルア
ミノカルボニルから選択され； 各R16は独立に水素、アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意
に置換されていてもよいアラルキル又はシクロアルキルであり；
【００１５】 R19は水素、アルキル(任意にヒドロキシで置換されていてもよい)、シクロプ
ロピル、ハロ又はハロアルキルであり； 各R21は水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されていてもよいアリ
ール、任意に置換されていてもよいアラルキル、-C(O)R22又は-SO2R22であるか
；あるいは 各R21はその結合相手であるR1及び窒素と一緒になって任意に置換されていて
もよいN-ヘテロシクリルを形成し； 各R22は独立に、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されていてもよいア
リール又は任意に置換されていてもよいアラルキルであり；そして tは0、1又は2である。]
【００１６】 本発明は他態様において、前記の式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物
、並びに医薬として許容しうる担体を含有する製剤組成物に関連する。 本発明は他態様において、NO産生異常に由来する状態の治療法に関連し、該治
療法はNO産生異常に由来する状態に見舞われている哺乳動物に、治療有効量の、
前記式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物を投与することを含む。
【００１７】発明の詳細な説明 用語の意味 本明細書並びに添付請求項で使用する用語の意味は、特に断らない限り、次の
とおりとする。
【００１８】 「アルキル」は炭素原子と水素原子だけからなり、不飽和をまったく含まず、
炭素原子数が1〜8であり、かつ残りの分子部分と単結合で結合している直鎖又は
分岐炭化水素基をいい、たとえばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル
(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル (t-ブチル)など
である。炭素原子数が9以上のアルキル基は本書では[Cx-Cyアルキル]という表記
法で示すが、xとyは炭素原子存在数を示す。アルキル基は任意に、ハロ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アルコキシカルボニル、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルキルチオ、アミ
ジノ、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルアミ
ノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカ
ルボニルからなる群より独立に選択される1以上の置換基により置換される。
【００１９】 「アルケニル」は炭素と水素だけからなり、1以上の二重結合を含み、炭素原
子数が1〜8である直鎖又は分岐一価又は二価基をいい、たとえばエテニル、プロ
プ-1-エニル、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどであ
る。 「アルキニル」は炭素と水素だけからなり、1以上の三重結合を含み、炭素原
子数が1〜8である直鎖又は分岐一価又は二価基をいい、たとえばエチニル、プロ
プ-1-イニル、ブト-1-イニル、ペント-3-イニルなどである。 「アルコキシ」は式-ORaで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基
である)、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
【００２０】 「アルコキシカルボニル」は式-C(O)ORaで示される基をいい(式中Raは定義済
みのアルキル基)、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロ
ポキシカルボニルなどである。 「アルコキシカルボニルアルキル」は式-Ra-C(O)ORaで示される基をいい(式中
Raは独立に定義済みのアルキル基)、2-(メトキシカルボニル)エチル、3-(エトキ
シカルボニル)プロピル、4-(n-プロポキシカルボニル)ブチルなどである。 「アルキルスルホニルアミノ」は式-N(H)S(O)2-Raで示される基をいい(式中Ra は定義済みのアルキル基)、たとえばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニ
ルアミノなどである。
【００２１】 「アルキルスルホニル」は式-S(O)2-Raで示される基をいい(式中Raは定義済み
のアルキル基)、たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。 「アルキルチオ」は式-S-Raで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル
基)、たとえばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオなどである。 「アミジノ」は式-C(NH)-NH2で示される基をいう。 「アミノ」は式-NH2で示される基をいう。 「アミノカルボニル」は式-C(O) NH2で示される基をいう。 「アミノスルホニル」は式-S(O)2NH2で示される基をいう。
【００２２】 「アリール」はフェニル又はナフチル基をいう。アリール基は任意に、本書で
定義するとおりのヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、アルケニル、アル
キニル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、アルコキシ、フェ
ノキシ、フェニルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ホルミル、ニト
ロ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェ
ノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アミジノ、ウレイド、アルコキ
シカルボニルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノフ
ェニルアミノ、
【００２３】 モノフェニルアルキルアミノ、スルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ
、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、
モノフェニルアミノアルキル、モノフェニルアルキルアミノアルキル、アシル、
カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノ
アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルア
ルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル及びジアルキルアミノカルボニ
ルアルキルからなる群より選択される1以上の置換基で随意に置換される。
【００２４】 「アラルキル」は式-RaRbで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基
であり、Rbは定義済みのアリール基である)、たとえばベンジルなどである。ア
リール基は随意に、前述のように置換される。 「アリールオキシ」は式-ORbで示される基をいい(式中Rbは定義済みのアリー
ル基)、たとえばフェノキシやナフトキシなどである。アリール基は随意に、前
述のように置換される。 「アリールオキシカルボニル」は式-C(O)ORbで示される基をいい(式中Rbは定
義済みのアリール基)、たとえばフェノキシカルボニルなどである。 「アラルコキシ」は式-ORcで示される基をいい(式中Rcは定義済みのアラルキ
ル基)、たとえばベンジルオキシなどである。アラルキル基は随意に、前述のよ
うに置換される。
【００２５】 「アラルコキシカルボニル」は式-C(O)ORcで示される基をいい(式中Rcは定義
済みのアラルキル基)、たとえばベンジルオキシカルボニルなどである。アラル
キル基は随意に、前述のように置換される。 「アリールアミノカルボニル」は式-C(O)N(Rb)Hで示される基をいい(式中Rbは
定義済みのアリール基)、たとえばフェニルアミノカルボニルなどである。アリ
ール基は随意に、前述のように置換される。 「アリールアミノスルホニル」は式-S(O)2N(Rb)Hで示される基をいい(式中Rb
は定義済みのアリール基)、たとえばフェニルアミノスルホニルなどである。ア
リール基は随意に、前述のように置換される。
【００２６】 「アリールスルホニル」は式-S(O)2-Rbで示される基をいい(式中Rbは定義済み
のアリール基)、たとえばフェニルスルホニルなどである。アリール基は随意に
、前述のように置換される。 「アリールスルホニルアミノカルボニル」は式-C(O)N(H)S(O)2 Rbで示される
基をいい(式中Rbは定義済みのアリール基)、たとえばフェニルスルホニルアミノ
カルボニルなどである。アリール基は随意に、前述のように置換される。 「アシル」は式-C(O)-Ra及び-C(O)-Rbで示される基をいい(式中Raは定義済み
のアルキル基であり、Rbは定義済みのアリール基である)、たとえばアセチル、
プロピオニル、ベンゾイルなどである。
【００２７】 「アシルアミノ」は式-N(H)-C(O)-Ra及び-N(H)-C(O)-Rbで示される基をいい(
式中Raは定義済みのアルキル基であり、Rbは定義済みのアリール基である)、た
とえばアセチルアミノ、ベンゾイルアミノなどである。 「アルキレン」は炭素と水素だけからなり不飽和をまったく含まない炭素原子
数1〜8の直鎖又は分岐二価基をいい、たとえばメチレン、エチレン、プロピレン
、n-ブチレンなどである。アルキレン基は随意に、アルキル、ヒドロキシ、-N(R 16 )R21または-C(O)N(R1)R16 (式中R1、R16及びR21は「発明の要約」で定義した
とおりである)からなる群より選択される1以上の置換基で置換される。
【００２８】 「シクロアルキル」は飽和型の、炭素と水素だけからなる、安定した3〜10員
単環又は二環式基をいい、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキ
シル、デカリニルなどである。本書では特に断らない限り、用語「シクロアルキ
ル」は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、
カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群より選択される1以上の置換基
で随意に置換されたシクロアルキル基を含むものとする。
【００２９】 「カルボキシ」は式-C(O)OHで示される基をいう。 「カルボキシアルキル」は式-Ra-C(O)OHで示される基をいい(式中Raは定義済
みのアルキル基)、たとえばカルボキシメチル、2-カルボキシエチル、3-カルボ
キシプロピルなどである。 「ジ(アルコキシ)アルキル」は式-Ra(-ORa)2で示される基をいい(式中各Raは
定義済みのアルキル基であり、-ORa基はRa基中の任意の炭素に結合することがで
きる)、たとえば3,3-ジメトキシプロピルや2,3-ジメトキシプロピルなどである
。 「ジアルキルアミノ」は式-NRa(Ra)で示される基をいい(式中各Raは独立に定
義済みのアルキル基)、たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(メチル) (
エチル)アミノなどである。
【００３０】 「ジアルキルアミノカルボニル」は式-C(O)NRa(Ra)で示される基をいい(式中
各Raは独立に定義済みのアルキル基)、たとえばジメチルアミノカルボニル、メ
チルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカ
ルボニル、エチルプロピルアミノカルボニルなどである。 「ジアルキルアミノスルホニル」は式-S(O)2NRa(Ra)で示される基をいい(式中
各Raは独立に定義済みのアルキル基)、たとえばジメチルアミノスルホニル、メ
チルエチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノス
ルホニル、エチルプロピルアミノスルホニルなどである。
【００３１】 「ハロ」はブロモ、クロロ、ヨード又はフルオロをいう。 「ハロアルキル」は1以上の定義済みハロ基で置換された定義済みのアルキル
基をいい、たとえばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル
、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチル、3-ブロモ-
2-フルオロプロピル、1-ブロモメチル-2-ブロモエチルなどである。 「ハロアルコキシ」は式-ORdで示される基をいい(式中Rdは定義済みのハロア
ルキル基)、たとえばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロ
メトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1-フルオロメチル-2-フルオロエトキ
シ、3-ブロモ-2-フルオロプロポキシ、1-ブロモメチル-2-ブロモメトキシなどで
ある。
【００３２】 「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択
される1〜5個のヘテロ原子とからなる安定した3〜15員環基をいう。本発明では
、ヘテロシクリル基は単環系、二環系又は三環系とし、縮合又は架橋環系を含ん
でもよく、またヘテロシクリル基中の窒素、酸素又は硫黄原子は随意に酸化され
、窒素原子は随意に第四級化される場合があり、またヘテロシクリル基は飽和、
不飽和又は芳香族のいずれでもよい。ヘテロシクリル基は、安定化合物の生成に
つながる限り任意のヘテロ原子又は炭素原子上で主構造と結合してよい。
【００３３】 こうしたヘテロシクリル基の例は次のとおりであるが、それだけに限らない:
アゼピニル、アゼチジニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキ
ソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
ピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、シンノリニル、デ
カヒドロイソキノリル、ジオキソラニル、フリル、イソチアゾリル、キヌクリジ
ニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル
、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジ
ニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニ
ル、オキサジアゾリル、
【００３４】 オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニ
ル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オキ
サゾリル、オキサゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、4-ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、
フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル
、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チア
ゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、テトラヒドロフ
リル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロイソキノリル、チエニル、チオモル
ホリニル、チオモリホルニルスルホキシド及びチオモリホリニルスルホン。
【００３５】 ヘテロシクリル基は随意に、「発明の要約」で定義したとおりのR6で置換され
、あるいは随意に、本書で定義するとおりのヒドロキシ、メルカプト、ハロ、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアル
ケニル、アルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ハロアルキル、ハロア
ルコキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミジノ、シクロアルコキシ、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシア
ルキル、ウレイド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、モノフェニルアミノ、モノフェニルアルキルアミノ、アミ
ノアルキル、
【００３６】 モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノフェニルアミ
ノアルキル、モノフェニルアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、カル
ボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアル
キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキ
ル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアル
キル及びイミダゾリルからなる群より選択される1以上の置換基で置換される。
【００３７】 「ヘテロシクリルアルキル」は式-Ra-Rdで示される基をいい(式中Raは定義済
みのアルキル基であり、Rdは定義済みのヘテロシクリル基である)、たとえば2-(
1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチルや3-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)プロ
ピルなどである。 「モノアルキルアミノ」は式-N(H)Raで示される基をいい(式中Raは定義済みの
アルキル基)、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどであ
る。 「モノアルキルアミノカルボニル」は式-C(O)N(H)Raで示される基をいい(式中
Raは定義済みのアルキル基)、たとえばメチルアミノカルボニル、エチルアミノ
カルボニル、プロピルアミノカルボニルなどである。 「モノアルキルアミノスルホニル」は式-S(O)2N(H)Raで示される基をいい(式
中Raは定義済みのアルキル基)、たとえばメチルアミノスルホニル、エチルアミ
ノスルホニル、プロピルアミノスルホニルなどである。
【００３８】 「N-ヘテロシクリル」は、定義済みのヘテロシクリルのうち、1以上の窒素原
子を含み、かつ窒素原子を介して主構造と結合しているものをいう。N-ヘテロシ
クリル基は追加ヘテロ原子を3個まで含んでもよい。例はピペリジニル、ピペラ
ジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、イン
ドリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ペルヒドロアゼ
ピニル、テトラアゾリル、トリアゾリル、オキサジニルなどであり、ヘテロシク
リル基の説明で述べたのと同様に随意に置換される。N-ヘテロシクリル基はまた
、上述のように随意に置換される他に、「発明の要約」で定義したとおりのR6で
随意に置換される。 「フェニルアルキル」は定義済みのアルキル基のうちフェニルで置換されたも
のをいい、たとえばベンジルなどである。 「任意(の)」又は「任意に」は、後続の被修飾語で示される事態が起きる場合
もあれば起きない場合もあること、またこの修飾語は該事態が起きる場合と起き
ない場合の両方を含むことを意味する。たとえば、「随意置換型アリール」はア
リール基が置換されることも置換されないこともあること、またこの用語は置換
アリール基と非置換アリール基の両方を含むことを意味する。用語「-[C2-C6ア
ルキル]-R10 (随意にヒドロキシで置換される)」はアルキル基が随意置換型であ
ることを意味する。用語「-[C1-C8アルキル]-R11 (随意にヒドロキシで置換され
る)」の場合も同様である。用語「随意置換型-S(O)tR22」はすべてのR22置換基
が随意置換型であることを意味する。 「フェニルアルケニル」は定義済みアルケニル基のうちフェニルで置換された
ものをいう。
【００３９】 「医薬として許容しうる塩類」は製薬上許容しうる無毒の酸及び塩基をいい、
無機、有機の酸及び塩基を含む。本発明の化合物が塩基性である場合には、該塩
類は無機及び有機酸を含む製薬上許容しうる無毒の酸から調製されよう。本発明
の化合物にとって好適な製薬上許容しうる酸付加塩は酢酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩(ベシレート)、安息香酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、エテンス
ルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸
塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
【００４０】 リンゴ酸塩、マンデリン酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ
酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p-トルエン
スルホン酸塩などである。化合物が酸性側鎖を含む場合、本発明の化合物にとっ
て好適な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、
カリウム、ナトリウム及び亜鉛の金属塩、又はリシン、N,N-ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン
、メグルミン (N-メチルグルカミン)及びプロカインの有機塩などである。
【００４１】 「治療有効量」は、本発明の化合物の量であって、それを必要としている人間
に投与した場合に、NO産生異常に由来する状態の下記に定義する治療を実行する
に足る量をいう。「治療有効量」を構成する本発明の化合物量は、化合物、状態
及びその重大性、それに治療対象者の年齢に応じて異なろうが、当業者は自らの
専門知識と本明細書の開示を顧慮すれば、ごく普通に求めることができる。
【００４２】 「治療すること」又は「治療」は本書ではNO産生異常に由来する人間の状態の
治療をいい、次の事項が含まれる: (i) 人間に、特に該状態になりやすいが、そうした状態になっているとの診
断はまだ下されていない人間に、該状態が起こるのを防ぐこと、 (ii) 該状態を抑制する、すなわちその進行をとめること、又は (iii) 該状態を緩和する、すなわち該状態を後退させること。 本書で開示する各反応の収量は理論収量の百分率で表示する。
【００４３】 本書で開示するほとんどの化合物は1以上の不斉中心を有するため、絶対的な
立体化学の点からR体又はS体、あるいはアミノ酸の場合のD体又はL体として定義
されるような鏡像異性体、ジアステレオマー又は他の立体異性体を生じよう。本
発明はそうした可能な諸々の異性体を、それらのラセミ体及び光学純粋体と共に
包摂するものである。光学活性のあるR及びS異性体又はD及びL異性体はキラルシ
ントン又はキラル試薬を用いて合成してもよいし、在来手法で分離してもよい。
本書で開示する化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何不斉中心を含むときは
、特に断らない限り、該化合物にはE、Z両方の幾何異性体が包摂されるものとす
る。同様に、諸々の互変異性体も包摂されるものとする。
【００４４】 本書で使用する命名法は改正IUPAC命名法であり、本発明の化合物群はそれに
従ってアミド誘導体として命名される。例: 次式：
【化６】
【００４５】 で示される本発明の化合物は本書では2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)
メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミドと命名される。別に断らない限り、化合
物名は任意の単一立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体又はそれらの混合体を包摂
するものとする。
【００４６】本発明の化合物の効用 誘発型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)により生成されるNOは多数の炎症性及び自
己免疫疾患の病因に、また一般に非炎症性とされながらも局所的にiNOSを活性化
するサイトカイン類が関与している可能性のある疾患にも、関係しているとみな
されてきた。したがって、本発明の化合物を単体で、又は他薬剤との併用で使用
すると、NO産生異常に起因する状態に見舞われている哺乳動物、好ましくは人間
の治療に有効である。そうした状態の例は次のとおりであるが、それだけに限ら
ない:
【００４７】 多発性硬化症(Parkinson, J.F. et al., J. Mol. Med. (1997), Vol. 75, pp.
174-186); 卒中又は脳虚血(Iadecola, C. et al., J. Neurosci. (1997), Vol.
17, pp. 9157-9164); アルツハイマー病 (Smith, M.A. et al., J. Neurosci.
(1997), Vol. 17, pp. 2653-2657; Wallce, M.N. et al., Exp. Neurol. (1997)
, Vol. 144, pp. 266-272); HIV痴呆症(Adamson, D.C. et al., Science (1996)
, Vol. 274, pp. 1917-1921); パーキンソン病(Hunot, S. et al., Neuroscienc
e (1996), Vol. 72, pp. 355-363); 髄膜炎(Koedel, U. et al., Ann. Neurol.
(1995), Vol. 37, pp. 313-323); 拡張型心筋症及びうっ血性心不全(Satoh, M.
et al., J. Am. Coll. Cardiol. (1997), Vol. 29, pp. 716-724); アテローム
性動脈硬化症(Wilcox, J.N. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (199
7), Vol. 17, pp. 2479-2488);
【００４８】 再狭窄又は移植狭窄、敗血性ショック及び低血圧(Petros, A. et al., Cardio
vasc. Res. (1994), Vol. 28, pp.34-39); 出血性ショック(Thiernermann, C. e
t al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1993), Vol. 90, pp. 267-271); 喘息(Barnes
, P.J., Ann. Med. （1995）, Vol. 27, pp. 389-393; Flak, T.A. et al., Am.
J. Respir. Crit. Care Med. (1996), Vol. 154, pp. S202-S206); 成人呼吸窮
迫症候群、煤塵性肺損傷(Ischiropoulos, H. et al., Am. J. Respir. Crit. Ca
re Med. (1994), Vol. 150, pp. 337-341; Van Dyke, K., Agents Actions (199
4), Vol. 41, pp. 44-49); 病原性肺炎(Adler, H. et al., J. Exp. Med. (1997
), Vol. 185, pp. 1533-1540); 種々の原因による外傷(Thomae, K.R. et al., S
urgery (1996), Vol. 119, pp. 61-66);
【００４９】 リウマチ様関節炎及び変形性関節症(Grabowski, P.S. et al., Br. J. Rheuma
tol. (1997), Vol. 36, pp. 651-655); 糸球体腎炎(Weinberg, J.B. et al., J.
Exp. Med. (1994), Vol. 179, pp. 651-660); 全身性エリテマトーデス(Belmon
t, H.M. et al., Arthritis Pheum. (1997), Vol. 40, pp. 1810-1816); 潰瘍性
大腸炎やクローン病などのような炎症性腸疾患(Godkin, A.J. et al., Eur. J.
Clin. Invest. (1996), Vol. 26, pp. 862-872; Singer, I.I. et al., Gastroe
nterology (1996), Vol. 111, pp. 871-885); インスリン依存性糖尿病(McDanie
l, M.L. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), Vol. 211, pp. 24-32);
【００５０】 糖尿病性ニューロパシー及びネフロパシー(Sugimoto, K. and Yagihashi, S.,
Microvasc. Res. (1997), Vol. 53, pp. 105-112; Amore, A. et al., Kiddney
Int. (1997), Vol. 51, pp. 27-35); 急性及び慢性移植臓器拒絶(Worrall, N.K
. et al., Transplantation (1997), Vol. 63, pp. 1095-1101); 移植性バスク
ロパシー(Russell, M.E. et al., (1995), Vol. 92, pp. 457-464); 移植片対宿
主疾患(Kichian, K. et al., J. Immunol. (1996), Vol. 157, pp. 2851-2856);
乾癬等の炎症性皮膚疾患(Bruch-Gerharz, D. et al., J. Exp. Med. (1996), V
ol. 184, pp. 2007-2012); 及びがん(Thomsen, L.L. et al., Cancer Res. (199
7), Vol. 57, pp. 3300-3304)。
【００５１】 本発明の化合物は男性及び女性の性・生殖機能の管理にも単体で、又はこれら
の適用例に一般に使用される他薬剤との併用で使用すると、有効であろう。適用
例は次のとおりであるが、それだけに限らない: 受精、子宮内受容性及び着床の
抑制(単体で、又はプロゲステロン拮抗薬との併用で); 性交後避妊(単体で、又
はプロゲステロン拮抗薬との併用で); 中絶誘発(抗黄体ホルモンとの、さらにま
たプロスタグランジンとの併用で); 陣痛・分娩の調節と管理; 頸管無力症の治
療(単体で、又はプロゲステロンか黄体ホルモンとの併用で); 子宮内膜症の治療
(単体で、又は他薬剤、たとえばLHRH作動薬／拮抗薬、抗黄体ホルモン又は黄体
ホルモンとの併用で順次又は同時投与により)。
【００５２】 たとえば次の参考文献を参照: Chwalisz, K. et al., J. Soc. Gynecol. Inv
est. (1997), Vol. 4, No.1 (Supplement), p. 104a (単体での、又はプロゲス
テロン拮抗薬との併用による受精、子宮内受容性および着床の抑制、又は性交後
避妊について論じている); Chwalisx, K. et al., Prenat. Neonat. Med. (1998
), Vol. 1, pp. 292-329 (抗黄体ホルモンとの、さらにまたプロスタグランジン
との併用による中絶誘発、及び陣痛・分娩の調節・管理について論じている); C
hwalisx, K. et al., Hum. Reprod. (1997), Vol. 12, pp. 101-109 (単体での
、又はプロゲステロンか黄体ホルモンとの併用による頸管無力症の治療について
論じている)。
【００５３】 当業者は本発明の化合物類に1-置換イミダゾールが含まれることを認めるであ
ろう。この種の化合物についてはすでに、機構ベースのヘム結合阻害剤としてシ
トクロムP450ファミリーの酵素に(Maurice, M. et al., FASEB J. (1992), Vol.
6, pp. 752-8)、またNOSにも(Chabin, R. NM. et al., Biochemistry (1996),
Vol. 35, pp. 9567-9575)有効であると説明されている。したがって本発明の化
合物は、治療上重要な特定のシトクロムP450ファミリー酵素の阻害剤として有効
であろう。
【００５４】 そうした酵素の例は、ステロイドやレチノイドの生合成 (Masamura et al., B
reast Cancer Res. Treat. (1995), Vil. 33, pp. 19-26; Swart, P. et al., J
. Clin. Endocrinol. Metab. Vol. 77, pp. 98-102; Docks, P. et al., Br. De
rmatol. (1995), Vol. 133, pp. 423-32)及びコレステロールの生合成(Burton,
P.M. et al., Biochem. Pharmacol. (1995), Vol. 50, pp. 529-544; Swinny, C
.D. et al., Biochemistry (1994), Vol. 33, pp. 4702-4713)に関与しているP4
50酵素類であるが、それだけに限らない。
【００５５】 また、イミダゾール系化合物には抗菌活性もあろう(Aoyama, Y. et al., Bioc
hem. Pharmacol. (1992), Vol. 44, 1701-1705)。本発明の化合物のP450阻害活
性は、目的とするP450イソフォームに合った適正な検定法を用いて評価すること
ができる。そうした検定法は前掲文献に盛り込まれている。本発明の化合物によ
る阻害が可能とおもわれる哺乳動物シトクロムP450イソフォームの追加例はP450
3A4であり、これはYamazaki et al., Carcinogenesis (1995), Vol. 16, pp. 2
167-2170に記載の方法に準じて検定することができる。
【００５６】本発明の化合物の試験 NOSはLアルギニンの一酸化窒素(NO)とシトルリンへの変換を触媒する複雑な酵
素である。触媒反応はLアルギニンのグアニジノ基の2回にわたる逐次酸化を経る
。 本発明の化合物の評価は細胞ベースのNOS検定法により、培養細胞のならし培
地中のNO酸化生成物、すなわち亜硝酸塩の量を測定して実行した。マウス単球細
胞株RAW 264.7及びJ774は免疫刺激に応答して>10 μMの亜硝酸塩を産生しうるこ
とが十分に裏付けられている。RAW 264.7マウス単球細胞におけるiNOSの誘発 マウスのマクロファージ系細胞RAW 264.7をAmerican Type Culture Collectio
n (Rockville, Maryland)から入手し、10%ウシ胎仔血清(FBS)、5000単位/mLのペ
ニシリンとストレプトマイシン、それに2 mMのグルタミンを含むRPMI 1640 (維
持培地)中で維持した。NOS活性の測定にはNO酸化生成物の亜硝酸塩の蛍光検定法
を用いた(Diamani et al., Talanta (1995), Vol. 33, pp. 649-652)。iNOS (誘
発型一酸化窒素シンターゼ)の誘発刺激は、リポ多糖とγ-インターフェロンによ
る細胞処理で行う。以下、この検定法について説明する。
【００５７】 細胞を収穫し維持培地で500,000細胞/mLに希釈後、96穴プレートに100 μl/ウ
ェルをまく。プレートを5% CO2雰囲気下、37℃で一晩インキュベートする。次い
で培地を、10% FBS、100単位/mLペニシリン、100 μlストレプトマイシン、2 mM
グルタミン、100単位/mLインターフェロン-γ及び2 μg/mLリポ多糖を含むBME培
地90 μlへと取り代える。N-グアニジノメチル-Lアルギニンを４ウェル(ネガテ
ィブコントロール)に加え、 2 mMの100 mM Hepes, pH 7.3 + 0.1% DMSOストック
溶液10 μlを用いて最終濃度を200 μMとする。また、4ウェルには100 mM Hepes
/ 0.1% DMSO緩衝液だけを加える(ポジティブコントロール)。
【００５８】 評価対象の化合物をHepes/DMSOに溶かして所望最終濃度の10倍とし、この溶液
を10 μlだけ96穴プレートに移す。プレートを5% CO2雰囲気下、37℃で17時間イ
ンキュベートする。培地に蓄積した亜硝酸塩を次の要領で求める: 各ウェルに2,
3-ジアミノナフタレン(10 μg/mL HCl溶液)15 μlを加え、室温で10分間インキ
ュベートする。1 N NaOHを15 μl加え、365 nmの励起波長を用いて405 nmでの蛍
光発光を測定する。実験ウェル内の酵素活性はポジティブ及びネガティブコント
ロール値を用いてパーセント・コントロールへと正規化する。本検定法のSN比は
>10である。
【００５９】 本発明の化合物は、この検定法で試験すると、NO産生阻害能を示した。 NO産生異常に起因する状態たとえば関節炎などを治療するうえでの本発明の化
合物の有効性は、種々のin vivo検定法を用いて判定することができよう。以下
、ラットを対象としたその種の検定法について説明する。
【００６０】ラットのアジュバント誘発関節炎に対する本発明化合物の効果 ミコバクテリウム・ブチリカム(Mycobacterium butyricum)フロイント不完全
アジュバント溶液(10 mg/mL) 0.1 mlをオスのLewisラットに皮内注射した。担体
(酸性化食塩水1 mL/kg)かまたは本発明の化合物(3, 10 or 30 mg/kg)の皮下投与
(b.i.d.)をアジュバント予防接種の翌日から開始し、実験終了まで続行した(N=
処理群当たり10匹)。実験期間中毎週、四肢で治験評点(後述)を求めた。ラット
は免疫接種の34〜35日後に安楽死させた。安楽死時に、後足のX線検査(後述)を
実施し、生化学試験及び薬物濃度分析(高用量群に限る。最終投与の6〜12時間後
)用に採血し、潜在毒性測定用に肝臓の切片を採取し、また組織病理学検査用に
後肢を保存した。
【００６１】 各肢の治験評点は次の尺度に従って求めた。 0 炎症の兆候なし 1 中度の赤み、腫れの兆し、関節柔軟 2 中度の赤み、中度の腫れ、関節柔軟 3 赤み、後足の著しい腫れと変形、関節固着し始める 4 赤み、後足のひどい腫れと変形、関節完全に固着。 各肢のX線評点は次の0〜3尺度に従って求めた。 軟組織の腫れ 軟骨喪失 糜爛 異所性骨化 本発明の化合物はこの検定法で試験すると、ラットの関節炎を治療する能力を
示した。
【００６２】 当業者はまた、NOSイソフォーム(iNOS、nNOS、eNOS)の活性を調べる検定法が
多数存在し、それらを使用すれば本発明の化合物の生物活性を評価しうることを
認めよう。その種の検定法には、組織内の天然NOSイソフォームの生体外検定法(
Mitchell et al., Br. J. Pharmacol. (1991), Vol. 104, pp. 289-291; Szabo
et al., Br. J. Pharmacol. (1993), Vol. 108, pp. 786-792; Jolly et al., B
r. J. Pharmacol. (1995), Vol. 115, pp. 491-497)や初代細胞培養及び細胞株
内の天然NOSイソフォームの生体外検定法(Forstermann et al., Eur. J. Pharma
col. (1992), Vol. 225, pp. 161-165; Radmoski et al., Cardiovasc. Res. (1
993), Vol. 27, pp. 1380-1382; Wang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (199
4), Vol. 268, pp. 552-557)などがある。
【００６３】 当業者はまた、NOS cDNAを使用して一過性トランスフェクション法(Karisen e
t al., Diabetes (1995), Vol. 44, pp. 753-758)、安定トランスフェクション
法(McMillan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11
145; Sessa et al., J. Biol. Chem. (1995), Vol. 270, pp. 17641-17644)、又
は溶菌トランスフェクション法(Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), V
ol. 47, pp. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-6
3)により、異種細胞内で組換えNOS酵素を発現させることも可能であることを認
めよう。
【００６４】 この異種発現の実現には哺乳動物細胞(McMillan et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145)、昆虫細胞(Busconi & Michel, Mol.
Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996)
, Vol. 315, pp. 57-63)、酵母菌(Sari et al., Biochemistry (1996), Vol. 35
, pp. 7204-7213)又は細菌(Roman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1995), Vo
l. 92, pp. 8428-8432; Martasek et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1
996), Vol. 219, pp. 359-365)を用いることができる。これらの異種発現系はい
ずれも、本発明の化合物の生物活性を評価するためのiNOS、nNOS及びeNOS検定法
の確立に用いることができる。
【００６５】本発明の化合物の投与 本発明の化合物を患者に有効量投与するには、任意の好適な投与経路を用いて
よい。たとえば経口、直腸、腸管外(皮下、筋内、静脈内)、経皮等の投与方式を
採用してよい。剤型には錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、パ
ッチなどがある。
【００６６】 本発明の製剤組成物は本発明の化合物を有効成分として含むが、製薬上許容し
うる担体、及び随意に他の治療成分を含んでもよい。経口固形剤(粉剤、カプセ
ル剤、錠剤など)の場合にはスターチ、糖質、ミクロ結晶セルロース、希釈剤、
顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体が好適であり、また経口固
形剤のほうが経口液剤よりも好ましい。その調製法は技術上周知である。 錠剤とカプセル剤は投与しやすいため最も有利な経口剤型であるが、その場合
には固形の製薬担体が使用される。もし望むなら、錠剤を標準水性法又は非水性
法で被覆してもよい。本発明の化合物は前述の一般的な剤型のほかに、徐放に適
した手段および投与器具を用いて投与してもよい。
【００６７】 経口投与に好適な本発明の製剤組成物はカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの
ような不連続単位とし、各単位に所定量の有効成分を粉末又は顆粒として、ある
いは水溶液、非水溶液、水中油乳濁液又は油中水乳濁液系の溶液又は懸濁液とし
て、含有させるようにしてもよい。その種の組成物は任意の製剤法で製造してよ
いが、いずれの方法にも、有効成分を、1以上の所要成分を構成する担体と一体
化するステップが含まれる。一般に、該組成物は有効成分を液体担体又は微粉化
固形担体と、又はその両方と、均一に混和し、次いで必要ならば所望どおりに賦
形するという方法で製剤する。
【００６８】好ましい実施態様 「発明の要約」に掲げた式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物類のうち
、好ましいのは式(Yc)で示される化合物群である(式中nは1、mは2又は3、Aは-C(
O)OR1又は-C(O)N(R1)R2であり、各WはCH、R1は水素又はアルキル、R2は水素、ア
ルキル、-(CH)n-N(R1)2、随意置換型ヘテロシクリルアルキル又は随意置換型ア
ラルキルである)。 この下位化合物群のうち、好ましい種類はR4が- N(R1)R2 [式中R1は水素又は
アルキル、R2は(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル又は(1,4-ベンゾジオキサ
ン-6-イル)メチルからなる群より選択されるヘテロシクリルアルキル]である化
合物である。
【００６９】 この種類の化合物のうち、好ましい化合物は次の化合物群から選択される: 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸、エチルエ
ステル； 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルア
セトアミド； 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-(2-ジメチル
アミノエチル)アセトアミド； 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド；
【００７０】 2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]- N,N-ジエチルアセトアミ
ド； 2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド； 2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド； 2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N, N-ジエチルアセトアミ
ド； 2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド；及び 2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド。
【００７１】 好ましい下位化合物群のうち、好ましい種類はR4がヘテロシクリルである化合
物である。 この種類の化合物のうち、好ましい化合物は次の化合物群から選択される: 2-[[ピリジン-3-イルメチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン
-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][(1,3-ベンゾジ
オキソル-5-イル)メチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]
アセトアミド；及び 2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][2-(モルホリン-
4-イル)エチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトア
ミド。
【００７２】 この下位化合物群のうち、もう1つの好ましい種類はR4がヒドロキシ、シアノ
、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1又は-N(R1)-C(
O)-N(R1)2であり、式中各R1及び各R2は独立に水素、アルキルまたはアラルキル
である化合物である。 この種類の化合物のうち、好ましい化合物は次の化合物群から選択される:
【００７３】 2-[[3-ヒドロキシプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-
4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[2-シアノエチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル
]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトア
ミド； 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトア
ミド； 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]
アセトアミド；
【００７４】 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル
]アセトアミド； 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]ア
セトアミド； 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミ
ド；
【００７５】 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトア
ミド； 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド
； 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル
]アセトアミド；
【００７６】 2-[[3-(ジ(フェニルメチル)アミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル
]アセトアミド； 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトア
ミド； 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]
アセトアミド； 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトア
ミド； 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
【００７７】 2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-
4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]ア
セトアミド； 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル
]アセトアミド； 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセ
トアミド；
【００７８】 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセ
トアミド； 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エ
チル]アセトアミド； 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチ
ル]アセトアミド； 2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-
4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；及
び 2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-
4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド
。本発明の化合物の製造 反応式1〜4は式(Yc)で示される化合物の製造法を示す。式(Ya)及び式(Yb)で示
される化合物もまた同様にして製造されよう。
【００７９】
【化７】
【００８０】 式(Y1)、(Y2)、(Y4)及び(Y5)で示される化合物は市販されているか又は本書で
開示する方法により、あるいは公知の方法により製造することができる。式中の
各R1、R2、m及びnは独立に、「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)
で示される化合物に関して説明したとおりであり、R5とWもまた「発明の要約」
において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりで
ある。
【００８１】 上記の合成は次のようにして行うことができる: N-シアノエチルグリシンエチルエステル(15.9 g, 102 mmol) (式(Y2)の化合物
)のDMSO (70 mL) 溶液に4-クロロ-6-メチル-2-メチルスルホニルピリミジン(18
g, 91 mmol)(式(Y1)の化合物)とジイソプロピルエチルアミン(18 mL, 100 mmol)
を加えた。16時間撹拌後、反応液の温度を70℃に高め、イミダゾール(26.5 g, 0
.39 mol)を加えた。一昼夜撹拌後、反応液を周囲温度まで冷まし、氷水に加えた
。形成された固形物を吸引ろ過し、ろ紙上に回収すると9.9 gの2-[(2-シアノエ
チル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸、エ
チルエステル(式(Yc1)の化合物)が得られた。
【００８２】 2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル
]アミノ]酢酸、エチルエステル(4.51 g, 14.4 mmol)のTHF (250 mL) 溶液にLiOH
(0.91 g, 21.7 mmol)と水(30 mL)を加えた。18時間撹拌後、大部分の溶媒を減
圧除去し、1N HCl (21.7 mL, 21.7 mmol)を加えた。形成された固形物を吸引ろ
過し、ろ紙上に回収すると3.17 gの2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-
イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸 (式(Yc2)の化合物)が得られた
。
【００８３】 2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル
]アミノ]酢酸 (1.53 g, 5.3 mmol)のDMF (25 mL)懸濁液にカルボニルジイミダゾ
ール(0.87 g, 5.4 mmol)を加えた。2時間撹拌後、ジエチルアミン(1.0 mL, 9.7
mmol) (式(Y4)の化合物)を加えた。18時間撹拌後、反応液を酢酸エチルと水で分
配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧除去すると0.91 gの2-[(
2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミ
ノ]-N,N-ジエチルアセトアミド(式(Yc3)の化合物)が得られた。
【００８４】 式(Yc3)で示される次の化合物とその誘導体は、適当な置換型出発原料から同
様にして製造した: 2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル
]アミノ]-N -メチルアセトアミド; 2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル
]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド。
【００８５】 アンモニア(g)を2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピ
リミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミド(0.22 g, 0.65 mmol)のMeO
H (25 mL)溶液中に吹き込んだ。ラネーニッケル(0.8 g)を加え、混合物を50 psi
の窒素雰囲気下に置いた。反応の完了がTLCにより確認されところで、反応混合
物をセライトで吸引ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をMeOH (10 mL)に溶か
し、それにピペロナール(0.29 g, 1.9 mmol)とNaBH(OAc)3 (0.40 g, 1.9 mmol)
を加えた。18時間撹拌後、溶媒を飛ばし、残留物を酢酸エチルと炭酸水素塩水溶
液に分配した。
【００８６】 有機層を分離し、乾燥 (Na2SO4) し、溶媒を減圧除去した。シリカクロマトグ
ラフィー(アセトニトリル／水酸化アンモニウム19/1)により、2-[[3-[(1,3-ベン
ゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミド、すなわち式(Yc4)
の化合物が得られた: NMR (CDCl3) 8.4(s, 1), 7.65(s, 1), 7.0(s, 1), 6.85(s
, 1), 6.75(d, 1), 6.5(d, 1), 6.05 (br, 1), 5.85(s, 2), 4.3(s, 2), 3.85(s
,2), 3.65(br, 2), 3.4(m, 4), 2.95(t, 2), 2.3(s, 3), 2.2(m, 2), 1.25(t, 3
), 1.1 (t, 3) ppm.
【００８７】 式(Yc4)で示される次の化合物とその誘導体も適当な出発物質から同様にして
製造した: 2-[[3-[(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド：
NMR (CDCl3) 8.5(s, 1), 7.8(s, 1), 7.1(s, 1), 6.75(m, 3), 6.25 (br, 1), 4
.25(s, 4), 4.15(br, 2), 3.7(s, 2), 3.6 (s, 2), 2.8(d, 3), 2.75(m, 2), 2.
4(s, 3), 1.85(m, 2) ppm. 2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド:
NMR (DMSO-d6) 8.4(s, 1), 8.0(m, 1), 7.8(s, 1), 7.05(s, 1), 6.9(s, 1), 6.
8(m, 2), 6.65(s, 1), 6.3 (br, 1), 5.95(s, 2), 4.1(br, 2), 3.6(s,2), 3.55
(br, 2), 3.3(br, 3), 2.6(m, 2), 2.3(s, 3), 1.75(m, 2) ppm.
【００８８】 2-[[3-[(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N -ジエチルアセトアミ
ド：NMR (CDCl3) 8.4(s, 1), 7.7(s, 1), 7.05(s, 1), 6.85(s, 1), 6.6(m, 2),
6.3 (br, 1), 4.4(s, 2), 4.25(s, 4), 3.7(s, 2), 3.6 (m, 2), 3.4(q, 4), 2
.7(t, 2), 2.35(s, 3), 1.9(m, 3), 1.35(t, 3), 1.15(t, 3) ppm. 2-[[3-[(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド：NMR (CDCl3 ) 8.5(s, 1), 7.8(s, 1), 7.1(s, 1), 6.75(m, 3), 6.3 (br, 1), 6.0(br, 1),
4.2 (s, 4), 4.15(s, 2), 3.65(m, 4), 2.75(m, 2), 2.4(s, 3), 1.85(m, 2) pp
m. 2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド：NMR (CDCl3 ) 8.5(s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05(s, 1), 6.75(m, 3), 6.3 (br, 1), 5.95(s, 2
), 5.4(br, 1), 4.15(s, 2), 3.7(br, 2), 3.6 (s, 2), 2.75(t, 2), 2.4(s, 3)
, 1.85(m, 2) ppm.
【００８９】 式(Y4)の化合物(式中R2は2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチルである)は
次の要領で製造し、式(Yc2)の化合物と反応させて、式(Yc3)の化合物を合成し、
それをさらに前述の要領で反応させて式(Yc4)の化合物とすることができる: 1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボキサルデヒド(10.0 g, 60 mmol)の酢酸(50 mL
)溶液にニトロメタン(6.3 mL, 1.9 eq.)と酢酸アンモニウム(5.1 g, 1.1 eq.)を
加えた。110℃に4時間加熱後、混合物を周囲温度に冷まし、水(150 mL)を加え、
固形沈殿をろ過回収した。固形物を塩化メチレン−ヘキサン(1:1, 45 mL)から結
晶させて7.6 g (61%)の6-(2-ニトロエチル)-1,4-ベンゾジオキサンを得た。該固
形物の一部(3.58 g)をMeOH-EtOH-AcOEt (1:1:1, 450 mL)に溶かしたものに10% P
d/C (1.7 g)及び濃HCl (3.3 mL, 2.3 eq.)を加えた。Parr水素添加装置により45
psiで5時間振とう後、触媒をセライトで漉し取り、メタノールで洗った。ろ液
を蒸発させると3.59 g (96%)の1,4-ベンゾジオキサン-6-エタンアミン塩酸塩が
得られた。
【００９０】 あるいは、式(Y3)の化合物を次の要領で反応させて、式(Yc3)の化合物(式中R1 とR2はどちらも水素である)とし、それをさらに式(Y5)の化合物と反応させて式(
Yc4)の化合物とすることもできる: MeOH (50 mL)に懸濁させドライアイス／アセトン浴で冷却した2-[(2-シアノエ
チル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸、エ
チルエステル(2.3 g, 7.3 mmol)中にNH3を吹き込んだ。このボンベをシールし、
油浴で65℃に2日間加熱した。反応液をドライアイス／アセトン浴で冷却してか
ら、シールを壊した。固形物を吸引ろ過して、1.7 gの2-[(2-シアノエチル)[2-(
1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミドを得
た。
【００９１】 反応式2は式(Yc)で示される化合物のもう1つの製造法を示す。式(Ya)及び(Yb)
で示される化合物も同様にして製造されよう。
【化８】
【００９２】 式(Y1)、(Y6)、(Y7)、(Y9)及び(Y5)の化合物は市販されているか又は本書で開
示する方法により、あるいは公知の方法により製造することができる。式中の各
R1、R2、m及びnは独立に、「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で
示される化合物に関して説明したとおりであり、R4、R5及びWもまた「発明の要
約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとお
りである。
【００９３】 上記の合成は次の要領で行うことができる: 氷浴中の塩酸ホモピペロニルアミン (2.14 g, 10.6 mmol) (式(Y7)の化合物)
のCH2Cl2 (20 mL)溶液にトリエチルアミン(3.1 mL, 21 mmol)と塩化クロロアセ
チル(0.85 mL, 10 mmol) (式(Y6)の化合物)を加えた。周囲温度まで温め、16時
間撹拌後、反応液を1N HClで分配した。有機層を分離し、炭酸水素水溶液で洗い
、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去すると1.8 gの2-クロロ-N-[2-(1,3-ベンゾジ
オキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Y8)の化合物)が得られた。
【００９４】 2-クロロ-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(0.45 g,
1.9 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に3-アミノプロパノール(0.72 mL, 9.4 mmo
l) (式(Y9)の化合物)を加えた。反応液を油浴で60℃に一昼夜加熱後、酢酸エチ
ルと水で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減
圧除去すると0.44 gの2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジ
オキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Y10)の化合物)が得られた。
【００９５】 式(Y10)で示される次の化合物も、適当に置換した出発原料から同様にして製
造した: 2-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチ
ル]アセトアミド; 2-[(2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル
)エチル]アセトアミド; 2-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソ
ル-5-イル)エチル]アセトアミド。
【００９６】 2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-N- (1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル
)アセトアミド(0.44 g, 1.6 mmol)のDMSO (5 mL)溶液に、4-クロロ-6-メチル-2-
メチルスルホニルピリミジン(0.31 g, 1.5 mmol) (式(Y1)の化合物)とジイソプ
ロピルエチルアミン(0.55 mL, 3.1 mmol)を加えた。16時間撹拌後、反応液を70
℃に加熱し、イミダゾール(0.47 g, 6.9 mmol)を加えた。一昼夜撹拌後、反応液
を周囲温度まで冷まし、水と酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、乾燥(Na2 SO4)し、溶媒を減圧除去した。シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で2-[[3
-ヒドロキシプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]
アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Yc5)の
化合物)が得られた。
【００９７】 式(Yc5)で示される次の化合物とその誘導体は適当な置換型出発原料から同様
にして製造した: 2-[[ピリジン-3-イルメチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン
-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド: N
MR (CDCl3) 8.6 (s, 1), 8.45 (s, 2), 8.15 (t,1), 7.8 (s, 1), 7.7 (d, 1),
7.35 (br, 1), 7.05 (s, 1), 6.8 (br, 2), 6.6 (br, 2), 6.0 (s, 2), 4.8 (m,
2), 4.2 (m, 2), 3.3 (m, 2), 2.6 (m, 2), 2.3 (s, 3) ppm.
【００９８】 2-[[2-シアノエチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル
]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDC
l3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.6 (d, 1), 6.55 (d, 1), 6.3 (t,
1), 6.2 (s, 1), 5.9 (s, 2), 4.2 (s, 2), 3.9 (t, 2), 3.55 (t, 2), 2.8 (t
, 2), 2.75 (t, 2), 2.45 (s, 3) ppm. 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸エチルエス
テル: NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.75
(m, 2), 6.4 (br, 1), 5.9 (s, 2), 4.2 (m, 4), 3.6 (m, 2), 3.4 (s, 2), 2.
4 (t, 2), 2.35 (s, 3), 2.2 (s, 3), 1.9 (t, 3), 1.2 (t, 3) ppm.
【００９９】 2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][2-(モルホリン-
4-イル)エチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトア
ミド: NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.3 (b
r, 1), 6.15 (s, 2), 5.7 (br, 2), 4.0 (m, 4), 3.45 (m, 8), 2.6 (m, 2), 2.
4 (s, 3), 2.35 (m, 4) ppm、及び 2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][(1,3-ベンゾジ
オキソル-5-イル)メチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]
アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.75 (s, 1), 8.15 (t, 1), 7.8 (s, 1), 7.15 (s,
1), 6.75 (d, 1), 6.7 (m, 2), 6.55 (d, 1), 6.4 (m, 2), 6.2 (br, 1), 6.0
(s, 2), 5.9 (s, 2), 4.65 (br, 2), 4.1 (br, 2), 3.4 (m, 2), 2.3 (s, 3) pp
m.
【０１００】 あるいは、式(Y10)で示される化合物及びその誘導体は次のようにして製造す
る: 式(Yc3)で示される化合物の前記製法と類似の方法で、2-[(2-シアノエチル)(
ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]酢酸(8.3 g, 39 mmol)のCH2Cl2 (100 mL)
溶液にカルボニルジイミダゾール(6.2 g, 38 mmol)を加えた。30分間撹拌後、ホ
モピペロニルアミンの塩酸塩(8.0 g, 41 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(7
.5 mL, 43 mmol)を加えた。18時間撹拌後、ほとんどの溶媒を減圧除去し、残留
物を酢酸エチルと1N HClで分配した。有機層を分離し炭酸水素塩水溶液と食塩水
で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去すると13 gの2-[(2-シアノエチル)(ジ
メチルエトキシカルボニル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチ
ル]アセトアミドが得られた。
【０１０１】 2-[(2-シアノエチル)(ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベン
ゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(14 g, 37 mmol)の氷浴CH2Cl2 (75 m
L)溶液にトリフルオロ酢酸(50 mL)を加えた。1時間撹拌後、氷浴を取り去り、溶
媒を減圧除去した。残留物をエーテルと共に十分にすりつぶすと、固形物が形成
された。この固形物をろ過回収すると12 gのトリフルオロ酢酸塩、2-[(2-シアノ
エチル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(
Y10)の化合物)が得られた。
【０１０２】 あるいは、式(Y10)で示される化合物及びその誘導体は次のようにして製造す
る: N-メチル-β-アラニンニトリル(50 g, mmol)のアセトニトリル溶液に塩化ピペ
ロニル(50 g, mmol)を加えた。18時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残留物をCH 2 Cl2に溶かし、炭酸水素塩水溶液で洗い、乾燥 (Na2SO4)し、次いで溶媒を減圧
除去した。残留物をアンモニア飽和メタノール(600 mL)に溶かし、ラネーニッケ
ル(10 g)を加えた。水素雰囲気下、20 psiで6時間振とう後、反応液をセライト
でろ過し、溶媒を減圧除去すると、65 gのN-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチ
ル)-N-メチル-1,3-プロパンジアミンが得られた。
【０１０３】 N-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)-N-メチル-1,3-プロパンジアミン(33
g, 0.15 mol)のCH2Cl2 (500 mL)溶液にグリオキサル酸エチル (30 mLの50%トル
エン溶液, 0.15 mol)とトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(40 g, 0.19 mol)を
加えた。4時間撹拌後、反応液を炭酸カリウム水溶液で洗い、溶媒を減圧除去し
た。シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2 /MeOH/水酸化アンモニウム)により、14
gのエチルエステル、2-[[3-[1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)アミノ]プロ
ピル]アミノ]酢酸(式(Y10)の化合物)が得られた。
【０１０４】 反応式3は式(Yc)で示される化合物のもう1つの製法を示す。式(Ya)及び(Yb)の
化合物も同様にして、適当な置換型出発原料から製造することができよう。
【化９】
【０１０５】 式(Yc3)で示される化合物はここに開示する方法で製造する。式中の各R1、R2
、m及びnは独立に、「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示され
る化合物に関して説明したとおりであり、R5とWもまた「発明の要約」において
式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりである。 上記の合成は次のようにして行うことができる:
【０１０６】 2-[[2-シアノエチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル
]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド (2.5 g, 5
.8 mmol) (式(Yc3)で示される化合物)のMeOH (50 mL)溶液にアンモニアを吹き込
んだ。ラネーニッケル(1.0 gの50%懸濁液)を加え、反応液を50 psiのParr水素添
加装置上におき16時間振とう後、除圧し、反応混合物をセライトで吸引ろ過した
。
【０１０７】 溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 CH2Cl2/NH4O
H)で精製すると、式(Yc6)で示される化合物2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミ
ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキ
ソル-5-イル)エチル]アセトアミドが白色固形物として得られた: NMR (DMSO-d6,
90℃) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.0 (s, 1), 6.75 (d, 1), 6.7 (s, 1), 6.6
(d, 1), 5.9 (s, 2), 4.1 (s, 2), 3.6 (br, 2), 3.3 (m, 2), 2.75 (t, 2), 2.
6 (t, 2), 2.3 (s, 3), 1.8 (m, 2) ppm.
【０１０８】 式(Yc6)で示される次の化合物及びその誘導体は同様の要領で、適当な置換型
出発原料から製造した: 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド: NMR (DMSO-d6, 9
0℃) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (m, 3), 6.75 (d, 2), 6.45 (s, 1), 4.1
(s, 2), 3.7 (s, 3), 3.55 (t, 2), 3.3 (m, 2), 3.2 (s, 2), 3.6 (m, 4), 2.3
(s, 3) ppm. 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド: NMR (D
MSO-d6) 8.42 (br, 1), 8.08 (br, 1), 7.80 (br, 1), 7.02 (s, 1), 6.65 (m,
4), 4.16 (m, 6), 4.05 (br, 1), 3.65 (br, 1), 3.45 (br, 2), 3.15 (br, 2),
2.59 (m, 4), 2.35 (s, 3), 1.62 (m, 2) ppm.
【０１０９】 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド: NM
R (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.06 (s, 1), 6.80 (s, 1), 6.70 (d, 1
), 6.52 (d, 1), 6.18 (br, 1), 4.46 (t, 2), 4.06 (br, 2), 3.60 (br, 2), 3
.45 (m, 2), 3.05 (m, 2), 2.78 (br, 2), 2.65 (m, 2), 2.39 (s, 3), 1.70 (b
r, 4) ppm.
【０１１０】 式(Yc6)で示される化合物は以下説明するように、式(Yc7)、(Yc8)及び(Yc9)で
示される化合物の製造に使用されよう: 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(0.3 g,
0.7 mmol) (式(Yc6)で示される化合物)のMeOH (10 mL)溶液にホルマリン(0.15 m
L, 2.0 mmol)とトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(0.37 g, 1.7 mmol)を加えた
。16時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素塩水溶液
で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去
した。
【０１１１】 シリカクロマトグラフィー(アセトニトリル／水酸化アンモニウム)により、0.
14 gの2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチル
ピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセ
トアミド(式(Yc8)で示される化合物)が得られた: NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8
(s, 1), 7.1 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.45 (s, 2), 6.4 (d, 1), 6.2 (m, 1), 5.
9 (s, 2), 4.15 (s, 2), 3.55 (m, 2), 3.5 (q, 2), 2.6 (t, 2), 2.4 (s, 3),
2.3 (t, 2), 2.25 (s, 6), 1.7 (m, 2) ppm.
【０１１２】 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(50 g, 0
.11 mmol) (式(Yc6)で示される化合物)のメタノール(2 mL)溶液にベンズアルデ
ヒド(0.2 Mメタノール溶液、68 μL, 0.14 mmol)を加えた。15分間撹拌後、ボラ
ン−ピリミジン複合体(0.2 Mメタノール溶液、0.14 mmol)を加えた。2時間後、
溶液を蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルで分配した。水性層を酢酸エチルで
2回抽出した。酢酸エチル画分を合わせて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮した。
【０１１３】 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1酢酸エチル／ヘキサン)で精製す
ると、2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル
]アセトアミド(式(Yc8)で示される化合物)が白色固形物として得られた: NMR (C
DCl3) 8.65 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.2 (br, 5), 7.1 (s, 1), 6.6 (d, 1), 6.55
(s, 1), 6.5 (d, 1), 6.1 (br, 2), 5.9 (s, 2), 3.95 (br, 2), 3.5 (br, 6),
2.7 (m, 3), 2.35 (s, 6) ppm.
【０１１４】 式(Yc8)で示される次の化合物及びその誘導体も同様にして、適当な置換型出
発原料から製造した: 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド
: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.2 (br, 5), 7.05 (s, 1), 6.9 (d
, 2), 6.65 (d, 2), 6.4 (br, 1), 4.1 (s, 2), 3.75 (s, 2), 3.7 (s, 2), 3.6
(br, 2), 3.45 (dd, 2), 2.7 (m, 4), 2.35 (s, 3), 1.8 (s, 2) ppm. 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド: NMR
(CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.85 (d, 2), 6.6 (d, 2),
6.3 (br, 1), 6.25 (br, 1), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 4), 2.7 (t, 2
), 2.4 (s, 3), 2.3 (t, 2), 2.2 (s, 6), 1.75 (m, 2) ppm.
【０１１５】 2-[[3-(ジ(フェニルメチル)アミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル
]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.70 (s, 1), 7.35 (m, 10), 7.04
(s, 1), 6.62 (d, 1), 6.45 (s, 1), 6.40 (d, 1), 6.06 (br, 1), 5.96 (br, 1
), 4.15 (br, 4), 3.92 (br, 2), 3.60 (s, 4), 3.45 (m, 4), 2.62 (t, 2), 2.
50 (t, 2), 2.30 (s, 3), 1.72 (m, 2) ppm. 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]ア
セトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.25 (m, 6), 7.05 (s,
1), 6.60 (d, 1), 6.45 (s, 1), 6.40 (d, 1), 6.20 (br, 1), 4.10 (m, 6), 3.
70 (br, 4), 3.40 (m, 2), 2.65 (t, 2), 2.60 (t, 2), 2.40 (s, 3), 1.90 (br
, 1), 1.76 (m, 2) ppm.
【０１１６】 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトア
ミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.65 (d, 1), 6.
50 (s, 1), 6.42 (s, 1), 6.30 (t, 1), 6.16 (br, 1), 4.12 (m, 6), 3.50 (m,
4), 2.75 (m, 2), 2.62 (t, 2), 2.56 (s, 6), 2.40 (s, 3), 2.10 (m, 2) ppm
. 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル
]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.30 (m, 6), 7.10 (
s, 1), 6.82 (s, 1), 6.68 (d, 1), 6.54 (d, 1), 6.25 (br, 1), 4.46 (t, 2),
4.10 (br, 2), 3.70 (br, 2), 3.62 (br, 2), 3.45 (m, 2), 3.05 (t, 2), 2.6
5 (m, 4), 2.40 (s, 3), 1.78 (m, 2) ppm、及び
【０１１７】 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセ
トアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.06 (s, 1), 6.85 (s, 1)
, 6.70 (d, 1), 6.50 (d, 1), 6.16 (br, 2), 4.50 (t, 2), 4.10 (s, 2), 3.52
(m, 4), 3.05 (t, 2), 2.76 (m, 2), 2.68 (m, 2), 2.62 (s, 6), 2.42 (s, 3)
, 2.10 (m, 2) ppm.
【０１１８】 2-[(3-アミノプロピル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(0.3 g,
0.7 mmol) (式(Yc6)で示される化合物)のピリジン(5 mL)溶液に無水酢酸(0.10 m
L, 1.0 mmol)を加えた。16時間撹拌後、反応液を酢酸エチルと水で分配した。有
機層を分離し水と食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去した。シリカ
クロマトグラフィー(CH2Cl2)により0.14 gの2-[[(3-アセチルアミノ)プロピル][
2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベ
ンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Yc7)で示される化合物)が得ら
れた: NMR (DMSO-d6) 8.4 (s, 1), 8.05 (t, 2), 7.85 (t, 1), 7.8 (s, 1), 7.
05 (s, 1), 6.7 (m, 2), 6.6 (m, 1), 6.2 (s, 1), 5.9 (s, 2), 4.1 (m, 2), 3
-3.6(m, 6), 2.6(m, 2), 2.3 (m, 3), 1.8 (s, 3), 1.65 (m, 2) ppm.
【０１１９】 式(Yc7)で示される次の化合物及びその誘導体も、適当な置換型出発原料から
同様にして製造した: 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]
アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.65 (s, 1), 7.0 (s, 1), 6.55 (m,
2), 6.5 (s, 1), 6.45 (d, 1), 6.15 (br, 1), 5.95 (br, 1), 5.85 (s, 2), 4
.1 (s, 2), 3.65 (br, 2), 3.45 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.9 (s, 3), 2.65(t, 2
), 2.35 (s, 3), 1.9 (m, 2) ppm.
【０１２０】 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル
]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.55 (d,
1), 6.5 (s, 1), 6.45 (d, 1), 6.3 (br, 1), 6.1 (br, 1), 5.9 (s, 2), 4.1
(s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.7(t, 2), 2.4 (s, 3), 1.85
(m, 4) ppm. 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミ
ド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.95 (d, 2), 6.7 (
d, 2), 6.25 (br, 1), 6.15 (br, 1), 4.1 (s, 2), 3.75 (s, 3), 3.6 (br, 2),
3.5 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.95 (s, 3), 2.7(t, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 2
) ppm.
【０１２１】 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトア
ミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.7
(d, 2), 6.2 (br, 1), 6.1 (br, 1), 4.05 (s, 2), 3.75 (s, 3), 3.65 (s, 2),
3.5 (s, 3), 3.2 (m, 2), 2.7(t, 2), 2.4 (s, 3), 1.8 (m, 4) ppm. 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド: NMR
(CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.65 (d, 2), 6
.4 (br, 1), 6.1 (br, 1), 4.05 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 4), 3.25 (dd,
2), 2.7(t, 2), 2.4 (s, 3), 1.9 (s, 3), 1.8 (m, 2) ppm.
【０１２２】 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル
]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.60 (s, 1), 7.78 (s, 1), 7.08 (s, 1), 6.64 (
d, 1), 6.45 (s, 1), 6.44 (d, 1), 6.25 (br, 1), 6.15 (br, 1), 5.05 (br, 1
), 4.12 (m, 6), 3.65 (s, 3), 3.45 (m, 4), 3.20 (m, 2), 2.65(t, 2), 2.40
(s, 3), 1.80 (m, 2) ppm. 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトア
ミド: NMR (CDCl3) 8.50 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.06 (s, 1), 6.62 (d, 1), 6.
58 (br, 1), 6.45 (s, 1), 6.42 (d, 1), 6.15 (s, 1), 4.10 (m, 6), 3.55 (m,
4), 3.30 (m, 2), 2.64(t, 2), 2.40 (s, 3), 1.92 (s, 3), 1.82 (m, 2) ppm.
【０１２３】 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]
アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.03 (s, 1), 6.65 (d
, 1), 6.50 (s, 1), 6.42 (d, 1), 6.18 (br, 1), 5.80 (br, 1), 4.20 (m, 6),
3.65 (br, 2), 3.48 (m, 2), 3.20 (m, 2), 2.92(s, 3), 2.65 (m, 2), 2.40 (
s, 3), 1.90 (m, 2) ppm. 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセ
トアミド: NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.86 (s, 1)
, 6.72 (d, 1), 6.55 (d, 1), 6.45 (br, 2), 6.13 (s, 1), 4.50 (t, 1), 4.08
(s, 2), 3.55 (m, 4), 3.30 (q, 2), 3.06 (t, 2), 2.66 (t, 2), 2.40 (s, 3)
, 1.93 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm.
【０１２４】 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エ
チル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.
84 (s, 1), 6.70 (d, 1), 6.54 (d, 1), 6.26 (br, 2), 6.10 (s, 1), 5.08 (br
, 1), 4.50 (t, 2), 4.06 (s, 2), 3.65 (s, 3), 3.50 (m, 4), 3.22 (q, 2), 3
.04 (t, 2), 2.66 (t, 2), 2.42 (s, 3), 1.80 (m, 2) ppm. 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチ
ル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.44 (s, 1), 7.74 (s, 1), 7.02 (s, 1), 6.86
(s, 1), 6.72 (d, 1), 6.52 (m, 2), 6.19 (s, 2), 5.80 (br, 1), 4.50 (t, 2
), 4.10 (s, 2), 3.62 (br, 2), 3.46 (q, 2), 3.20 (q, 2), 3.06 (t, 2), 2.9
5 (s, 3), 2.66 (t, 2), 2.38 (s, 3), 1.86 (m, 2) ppm.
【０１２５】 2-[(3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
ル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド(135 mg, 0.32 mmo
l)(式(Yc6)で示される化合物)のピリミジン(1.5 mL)溶液にシアン酸カリウム(64
mg, 0.76 mmol)の水(1.5 mL)溶液を加えた。混合物をかき混ぜ、油浴で一晩80
℃に加熱した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×20 mL)。酢酸エ
チル画分を合わせ、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
【０１２６】 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 CH3CN/NH4OH)で精製すると式(Yc
9)で示される化合物、2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6
-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセト
アミドが白色固形物として得られた: NMR (DMSO-d6, 90℃) 8.4 (s, 1), 7.8 (s
, 1), 7.05 (d, 2), 7.0 (s, 1), 6.75 (d, 2), 6.4 (s, 1), 4.1 (s, 2), 3.7
(s, 3), 3.5 (m, 2), 3.25 (m, 2), 3.05 (m, 2), 2.65 (t, 2), 2.3 (s, 3), 1
.7 (m, 2) ppm。
【０１２７】 式(Yc9)で示される次の化合物及びその誘導体も同様の方法で、適当な置換型
出発原料から製造した: 2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-
4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド: NM
R (DMSO-d6) 8.42 (br, 1), 8.08 (t, 1), 7.80 (br, 1), 7.05 (s, 1), 6.60 (
m, 3), 6.03 (br, 1), 5.45 (br, 1), 4.18 (br, 6), 3.40 (m, 6), 3.00 (m, 2
), 2.55 (m, 2), 2.35(br, 3), 1.70 (m, 2) ppm、及び 2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-
4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド
: NMR (DMSO-d6) 8.45 (br, 1), 8.12 (br, 1), 7.80 (br, 1), 7.00 (m, 2), 6
.82 (m, 1), 6.60 (br, 1), 6.10 (br, 1), 5.42 (br, 1), 4.42 (t, 2), 4.14
(m, 2), 3.00-3.60 (m, 10), 2.60 (m, 2), 2.30 (s, 3), 1.68 (m, 2) ppm.
【０１２８】 反応式4は式(Yc)で示される化合物のもう1つの製法を示す。式(Ya)及び(Yb)で
示される化合物もまた同様にして製造できよう。
【化１０】
【０１２９】 式(Yc10)で示される化合物はここに開示する方法で製造する。式中の各R1、R2 、m及びnは独立に、「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示され
る化合物に関して説明したとおりであり、R5とWもまた「発明の要約」において
式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりである。
【０１３０】 上記の合成は次のようにして行うことができる: 2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)アミノ](メチル)プロピル][2-(
1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸エチルエステ
ル(2.2 g, 4.6 mmol)(式(Yc10)で示される化合物)をTHF (50 mL)に溶かしたもの
に、LiOH (0.34 g, 8.1 mmol)と水(10 mL)を加えた。16時間撹拌後、溶媒を減圧
除去し、1N HCl (8.1 mL, 8.1 mmol)を加えた。溶媒を減圧除去すると2-[[3-[(1
,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)(メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾ
ル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸(式(Yc11)で示される化合
物)が得られた。
【０１３１】 2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)(メチル)アミノ]プロピル][2-(
1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸(0.35 g, 0.8
mmol) (式(Yc11)で示される化合物)のDMF(5 mL)懸濁液にカルボニルジイミダゾ
ール(0.14 g, 0.8 mmol)を加えた。20分間撹拌後、ジエチルアミン(0.25 mL, 2.
4 mmol)を加えた。18時間撹拌後、反応液を酢酸エチルと水で分配した。
【０１３２】 有機層を分離し、水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去して、シリカク
ロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で精製すると0.91 gの所望産物、2-[[3-[[(1,3-
ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル
-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミドが得
られた: NMR (CDCl3) 8.4 (s, 1), 7.85 (s, 1), 7.1 (m, 1), 6.85 (s, 1), 6.
75 (m, 2), 6.4 (br, 1), 5.95 (s, 2), 4.4 (br, 2), 3.6 (br, 2), 3.4 (m, 6
), 2.45 (t, 2), 2.35 (s, 3), 2.2 (s, 3), 1.9 (m, 2), 1.3 (t, 3), 1.15 (t
, 3) ppm。
【０１３３】 式(Yc12)で示される次の化合物とその誘導体も同様の方法で製造した: 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-(2-ジメチル
アミノエチル)アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1
), 6.8 (s, 1), 6.75 (m, 2), 6.25 (br, 1), 5.95 (s, 2), 4.15 (br, 2), 3.6
(br, 2), 3.4 (s, 2), 3.35 (m, 2), 2.4 (t, 2), 2.4 (s, 3), 2.35 (t, 2),
2.2 (s, 3), 2.0 (br, 6), 1.8 (m, 2), 1.6 (m, 2) ppm、及び 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド: N
MR (DMSO-d6) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.5 (s, 1), 7.1 (m, 2), 6.8 (m, 3),
6.3 (br, 1), 6.0 (s, 2), 5.4 (br, 1), 4.1 (m, 2), 3.4 (m, 4), 2.4 (t, 2
), 2.3 (s, 3), 2.1 (s, 3), 1.75 (m, 2) ppm.
【０１３４】 以上、本発明について具体的な実施態様を引き合いにして説明したが、本発明
の真の精神と範囲から逸脱することなく種々の変更を加え、また同等物をもって
置換しうることは言うまでもない。さらに、特殊な事情、原料、合成物、方法、
方法ステップへの適合を図るために、本発明の目的、精神及び範囲に多数の修正
が加えられる場合もあろう。その種の修正はすべて添付の特許請求の範囲に包摂
されるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年６月１４日（２００２．６．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アーナイズ，ダミアン オー． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94547， ハークリーズ，ベッドフォード 103 (72)発明者 ボールドウィン，ジョン ジェイ． アメリカ合衆国，ペンシルベニア 19437， グウィンド バリー，ジプシー ヒル サ ークル 621 (72)発明者 ディビー，デイビッド ディー． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94803， エル ソブランテ，ペインティド ポニー ロード 3813 (72)発明者 デブリン，ジェイムズ ジェイ． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94549， ラファイエット，アッパー ハッピー バ リー ロード 1146 (72)発明者 ドーレ，ローランド エルウッド ザ サ ード アメリカ合衆国，ペンシルベニア 19460， キング オブ プロシア，プリンス フレ デリック ストリート 550 (72)発明者 エリクソン，シャウン デイビッド アメリカ合衆国，ニュージャージー 07605，レオニア，オークツリー プレイ ス 122 (72)発明者 マクミラン，カーク アメリカ合衆国，カリフォルニア 94010， バーリンゲイム，アランデル 14 (72)発明者 モリッセイ，マイケル エム． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94506， ダンビル，アルタ ビスタ ウェイ 129 (72)発明者 オールマイヤー，マイケル エイチ．ジェ イ． アメリカ合衆国，ニュージャージー 08536，プレインズボロ，ビーチツリー レーン ６ (72)発明者 パン，コンファ アメリカ合衆国，コネチカット 06340， グロトン，メリディアン ストリート エ クステンション 600 ＃1307 (72)発明者 パラドカール，ビドヤドハール マドハブ アメリカ合衆国，ニュージャージー 08876，ソマービル，パイン リッジ ド ライブ ３ (72)発明者 パーキンソン，ジョン アメリカ合衆国，カリフォルニア 94553， マルティネス，ウェイバーリー ロード 6727 (72)発明者 フィリップス，ゲイリー ビー． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94523， プレザント ヒル，シェトランド ドライ ブ 3043 (72)発明者 イエ，ビン アメリカ合衆国，カリフォルニア 94806， リッチモンド，リッチモンド パークウェ イ 3400，アパートメント 3022 (72)発明者 ツャオ，ツーチュン アメリカ合衆国，カリフォルニア 94803， エル ソブランテ，セッロ サー 5368 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB01 BB09 CC81 DD12 DD25 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA37 ZA43 ZA45 ZA59 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB02 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ya)、式(Yb)又は式(Yc)： 【化１】 [式中、 n及びmは独立して1〜4の整数であり； Aは-C(O)OR1又は-C(O)N(R1)R2であり； 各WはN又はCHであり； 各R1は独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり； 各R2は独立に水素、C1-C20アルキル、-(CH2)n-N(R1)2、ヘテロシクリルアルキ
    ル(任意にアルキル、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよ
    い)、アラルキル(任意にハロ、アルキル、アルコキシ、又は-N(R1)2で置換され
    ていてもよい)であり； mが2〜4の整数であるとき、R4はヒドロキシ、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(
    R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1、又は-N(R1)-C(O)- N(R1)2であることができ； mが1〜4の整数であるとき、R4はまたシアノ又はヘテロシクリルであってもよ
    い； R5は水素、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル又はハロアルキルである。
    ] で示される単一異性体又は異性体混合物としての化合物、又はその医薬として許
    容しうる塩。
  2. 【請求項２】 式(Yc)を有し、 nは1であり； mは2又は3であり； Aは-C(O)OR1又は-C(O)N(R1)R2であり； 各WはCHであり； R1は水素又はアルキルであり；そして R2は水素、アルキル、-(CH)n-N(R1)2、任意に置換されていてもよいヘテロシ
    クリルアルキル又は任意に置換されていてもよいアラルキルである； 請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R4が-N(R1)R2 [式中R1は水素又はアルキルであり、R2は(1,3
    -ベンゾジオキソル-5-イル)メチル又は(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチルか
    らなる群より選択されるヘテロシクリルアルキルである]である請求項1に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 次の化合物群： 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
    -(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸エチルエス
    テル； 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
    -(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルア
    セトアミド； 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
    -(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-(2-ジメチル
    アミノエチル)アセトアミド； 2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2
    -(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド； 2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
    ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]- N,N-ジエチルアセトアミ
    ド； 2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
    ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド； 2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
    ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド； 2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
    ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N, N-ジエチルアセトアミ
    ド； 2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
    ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド；及び 2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミ
    ダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド； より選択される請求項3に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R4がヘテロシクリルである請求項2記載の化合物。
  6. 【請求項６】 次の化合物群： 2-[[ピリジン-3-イルメチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン
    -4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][(1,3-ベンゾジ
    オキソル-5-イル)メチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]
    アセトアミド；及び 2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][2-(モルホリン-
    4-イル)エチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトア
    ミド； から選択される請求項5記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R4がヒドロキシ、シアノ、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R 1 )-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1、又は-N(R1)-C(O)-N(R1)2 (式中、各R1及び各R2
    は独立に水素、アルキルまたはアラルキルである) である請求項2記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 次の化合物群： 2-[[3-ヒドロキシプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-
    4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[2-シアノエチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル
    ]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
    ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトア
    ミド； 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
    ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトア
    ミド； 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
    チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]
    アセトアミド； 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
    メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル
    ]アセトアミド； 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
    ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]ア
    セトアミド； 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
    ル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
    ル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
    チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミ
    ド； 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
    メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトア
    ミド； 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
    ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド
    ； 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
    ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
    ル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
    メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル
    ]アセトアミド； 2-[[3-(ジ(フェニルメチル)アミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
    メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル
    ]アセトアミド； 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
    ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトア
    ミド； 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
    チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]
    アセトアミド； 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
    ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトア
    ミド； 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
    ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-
    4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
    ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]ア
    セトアミド； 2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチ
    ルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル
    ]アセトアミド； 2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イ
    ル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド； 2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
    ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセ
    トアミド； 2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリ
    ミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセ
    トアミド； 2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-
    メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エ
    チル]アセトアミド； 2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メ
    チルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチ
    ル]アセトアミド； 2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-
    4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；及
    び 2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-
    4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド
    ； から選択される請求項7記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式(Ya)、式(Yb)又は式(Yc)： 【化２】 [式中、 n及びmは独立に1〜4の整数であり； Aは-C(O)OR1又は-C(O)N(R1)R2であり； 各WはN又はCHであり； 各R1は独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり； 各R2は独立に水素、C1-C20アルキル、-(CH2)n-N(R1)2、ヘテロシクリルアルキ
    ル(任意にアルキル、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよ
    い)、アラルキル(任意にハロ、アルキル、アルコキシ、又は-N(R1)2で置換され
    ていてもよい)であり； mが2〜4の整数であるとき、R4はヒドロキシ、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(
    R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1、又は-N(R1)-C(O)- N(R1)2であることができ； mが1〜4の整数であるとき、R4はまたシアノ又はヘテロシクリルであってもよ
    く； R5は水素、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル又はハロアルキルである。
    ] で示される単一異性体又は異性体混合物としての化合物又はその医薬として許容
    しうる塩と、その医薬として許容しうる賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 一酸化窒素産生の異常に由来する状態の治療法であって、
    一酸化窒素産生の異常に由来する状態に見舞われている哺乳動物に、式(Ya)、式
    (Yb)又は式(Yc)： 【化３】 [式中、 n及びmは独立に1〜4の整数であり； Aは-C(O)OR1又は-C(O)N(R1)R2であり； 各WはN又はCHであり； 各R1は独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり； 各R2は独立に水素、C1-C20アルキル、-(CH2)n-N(R1)2、ヘテロシクリルアルキ
    ル(任意にアルキル、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよ
    い)、アラルキル(任意にハロ、アルキル、アルコキシ、又は-N(R1)2で置換され
    ていてもよい)であり； mが2〜4の整数であるとき、R4はヒドロキシ、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(
    R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1又は-N(R1)-C(O)- N(R1)2であることができ； mが1〜4の整数であるとき、R4はまたシアノ又はヘテロシクリルであってもよ
    く； R5は水素、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル又はハロアルキルである。
    ] で示される単一異性体又は異性体混合物としての化合物又はその医薬として許容
    しうる塩を治療有効量投与することを含む治療法。
  11. 【請求項１１】 一酸化窒素産生の異常に由来する状態が多発性硬化症、卒
    中又は脳虚血、アルツハイマー病、HIV痴呆症、パーキンソン病、 髄膜炎、拡張
    型心筋症及びうっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄又は移植狭窄、
    敗血性ショック及び低血圧、出血性ショック、喘息、成人呼吸窮迫症候群、煤塵
    性肺損傷、病原性肺炎、種々の原因による外傷、リウマチ様関節炎及び変形性関
    節症、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎やクローン病などの
    ような炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性ニューロパシー及びネ
    フロパシー、急性及び慢性移植臓器拒絶、移植性バスクロパシー、移植片対宿主
    疾患、乾癬等の炎症性皮膚疾患、及びがんからなる群より選択されることを特徴
    とする、請求項10記載の方法。
  12. 【請求項１２】 状態が多発性硬化症である請求項11記載の方法。
  13. 【請求項１３】 状態がリウマチ様関節炎である請求項11記載の方法。
  14. 【請求項１４】 状態が拡張型心筋症である請求項11記載の方法。
  15. 【請求項１５】 状態がうっ血性心不全である請求項11記載の方法。
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