SE509635C2 - Förfarande för optisk upplösning av lägre estrar av treo-2- hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl) propionsyra - Google Patents
Förfarande för optisk upplösning av lägre estrar av treo-2- hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl) propionsyraInfo
- Publication number
- SE509635C2 SE509635C2 SE9002499A SE9002499A SE509635C2 SE 509635 C2 SE509635 C2 SE 509635C2 SE 9002499 A SE9002499 A SE 9002499A SE 9002499 A SE9002499 A SE 9002499A SE 509635 C2 SE509635 C2 SE 509635C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydroxy
- aminophenylthio
- methoxyphenyl
- propionic acid
- methyl ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- -1 acetic acid Chemical class 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- MPWGGMIUPWSNEV-JKSUJKDBSA-N methyl (2r,3r)-3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound S([C@@H]([C@H](O)C(=O)OC)C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1N MPWGGMIUPWSNEV-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 3
- MPWGGMIUPWSNEV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(C(O)C(=O)OC)SC1=CC=CC=C1N MPWGGMIUPWSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHQWPNQLSKDWAR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(O)C(O)=O)SC1=CC=CC=C1N KHQWPNQLSKDWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WWCWGFYNWAGIKZ-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)OC.C(C)(C)O Chemical compound C(CC)(=O)OC.C(C)(C)O WWCWGFYNWAGIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- MPWGGMIUPWSNEV-CVEARBPZSA-N methyl (2s,3s)-3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound S([C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1N MPWGGMIUPWSNEV-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
'509 635 2 scmaMA 1 sH /0\ + cufio gH-gH-cook _) , _ 5 'H2 h I II-trans 10 ocnq _) _' III-tree 15 NHZ coon L 20 /s __ IV-treo \NH2 coon 25 V-cis 30 í;::;:}:::l 35 i Diltiazem 10 15 20 25 30 35 so9 ezs 3 där R är en lägre alkyl och asteriskerna indikerar de asymmetriska kolatomerna.
Var och en av dessa metoderna kräver nödvändigtvis ett optiskt upplösningssteg i allmänhet på nivån för mellanprodukterna vid syntesen i syfte att separera (2S,3S)-enantiomeren från (2R,3R)-enantiomeren. Det är faktiskt känt att upplösa mellanprodukten med formeln IV med hjälp av optiskt aktiva baser, såsom alfa-fenyletyl- amin, vilket beskrivs i det europeiska patentet nr 98 892 (Tanabe Seiyaka Co. Ltd.), och L-lysin, vilket beskrivs i den brittiska patentansökningen nr 2 130 578 (Istituto Luso Farmaco).
De ovan angivna metoderna kräver emellertid dyra upplösningsmedel, och deras eventuella recirkulation kräver långvariga och besvärliga steg.
Såvitt är känt har spontana upplösningsförfaranden på nivån för mellanprodukterna för framställning av diltiazem aldrig beskrivits i litteraturen.
Vi har överraskande nog funnit att mellanprodukten med formeln III på lämpligt sätt kan upplösas i de två enantiomererna (2S,3S) och (2R,3R) genom spontan upplös- ning av den racemiska blandningen. Detta möjliggör und- vikande av användningen av upplösningsmedel och efter- följande reningssteg, vilka annars reducerar reaktions- processens totalutbyten och ökar kostnaderna.
Föremålet för föreliggande uppfinning är sålunda ett förfarande för spontan upplösning av lägre estrar av treo-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)- propionsyra med formeln III, vilket förfarande har de i patentkravets l kännetecknande del angivna särdragen, varvid estern företrädesvis är metylestern och förfaran- det sammanfattningsvis utförs genom kristallisation av en blandning av de två enantiomererna (2R,3R) och (2S,3S), varvid den ena dominerar över den andra, från övermättade lösningar av mellanprodukten med formeln III i ett po- lärt, inert lösningsmedel eller i en blandning av lös- ningsmedel, där åtminstone ett är polärt, och där den racemiska blandningen är löslig. 10 15 20 25 30 35 509 635 4 Specifika exempel på lämpliga, polära lösningsmedel är alkoholer, såsom metanol och isopropanol, svaga orga- niska syror, såsom ättiksyra, och dipolära, aprotiska lös- ningsmedel, såsom dimetylformamid. Små mängder vatten kan också tillåtas.
Blandningar av isopropanol/ättiksyra eller toluen/di- metylformamid används företrädesvis.
Sura lösningsmedel med ett pKa-värde understigande 4 eller lösningsmedel som interfererar med funktionerna hos mellanprodukten III är inga lämpliga lösningsmedel för förfarandet enligt föreliggande uppfinning.
Vid det spontana upplösningsförfarandet enligt före- liggande uppfinning används såsom utgångsmaterial en blandning av enantiomererna (2R,3R) och (2S,3S) av före- ningen III, där den ena av de tvà enantiomererna dominerar svagt över den andra.
Denna blandning kan framställas artificiellt genom tillsättning av en av enantiomererna till den racemiska blandningen (i allmänhet den oönskade enantiomeren), eller kan den vara ett resultat från föregående syntessteg.
Den fullständiga solubiliseringen av föreningen med formeln III kan i allmänhet erhållas vid temperaturer mellan 40 och 50°C vid en ganska hög koncentration, t o m av 25-30 vikt%/volymenhet. Lösningen hålls under svag om- röring och kyls därefter till en temperatur understigande 35°C, varvid den föredragna ympkristallisationen av huvud- enantiomeren av estern med formeln III sker genom till- sättning av en liten mängd av samma enantiomer.
Industriell tillämpning av förfarandet enligt före- liggande uppfinning är också möjlig, eftersom lösningens stabilitet möjliggör filtrering av fällningen vid rums- temperatur.
Efter filtrering av den kristalliserade produkten sätts en lika stor mängd av den racemiska blandningen av föreningen med formeln III som mängden av den utfällda enantiomeren till modervätskorna, och upphettning sker för fullständig upplösning. 10 15 20 25 30 35 '509 635 5 Om så är nödvändigt, återupprättas startbetingelserna genom tillsättning av racemisk blandning och oönskad enantiomer, och vid behov återupprättas även lösnings- volymen.
Föregående steg upprepas efter erhållande av en ny fällning (den andra enantiomeren). ' Startbetingelserna àterupprättas genom filtrering av fällningen och genom tillsättning av den racemiska bland- ningen på nytt, alltid i samma mängd som den utfällda enantiomeren. Cykeln kan på så sätt upprepas ett obestämt antal gånger.
För en allmän behandling av de spontana upplösningar- na hänvisas till följande text för ej i detalj specifice- rade uppgifter: J. Jaques, A. Collet, S.H. wilen, "Enan- tiomers, Racemates and Resolution", J. Wiley & Son, New York, 1981.
Vid upprepning i en kontinuerlig cykel möjliggör det ovan beskrivna förfarandet separation av enantiomerest- rarna av 2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)- propionsyra i praktiskt taget kvantitativa utbyten och med hög optisk renhet, vilka estrar är lämpliga för erhållande av diltiazem med önskad renhet.
Om så är nödvändigt, kan den utfällda enantiomeren renas ytterligare genom kristallisation. Modervätskorna, som väsentligen innehåller en racemisk blandning, åter- används vid det spontana upplösningsförfarandet.
Föreningen med formeln III i optiskt ren form cykli- seras därefter direkt eller efter hydrolys för erhållande av den cykliska mellanprodukten med formeln V, från vilken diltiazem erhålls genom alkylering och acetylering.
Det spontana upplösningsförfarandet enligt förelig- gande uppfinning möjliggör erhållande av (2S,3S)-enantio- meren av föreningen med formel III med hög optisk renhet och hög produktivitet. Förfarandet enligt föreliggande uppfinning är dessutom särskilt fördelaktigt p g a dess enkla industriella tillämpbarhet och dess besparande karaktär. 509 635 10 15 20 25 30 35 6 En ytterligare fördel är det faktum att upplösningen (spontan användning av optiskt aktiva baser ej nödvändig) utförs med avseende på en tidigare, och därför mindre värdefull, mellanprodukt vid syntesen.
I syfte att bättre belysa föreliggande uppfinning anges nedanstående exempel. _ EXEMPEL 1 Treo-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)- (2R,3R):(2S,3S) = 5,5:4,5), iskall ättiksyra (35 ml) och isopropanol propionsyrametylester (10 g, 0,03 mol, (100 ml) placerades i en flaska försedd med omrörare, termometer och kylare.
Blandningen upphettades till 40-45°C till fullständig lösning och kyldes därefter vid 34°C under 15 min. (2R,3R)-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxi- fenyl)propionsyrametylester (50 mg, 0,15 mmol) tillsattes därefter vid denna temperatur.
Efter kylning vid 24°C under l h bibehölls denna tem- peratur under ytterligare 1 h vid långsam omröring. Fäll- ningen filtrerades och tvättades med isopropanol (20 ml) för erhållande av 2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4- metoxifenyl)propionsyrametylester (l,82 g) med värdet [cqšo = -9s,s° (c = 0,511; cHc13, (2n,3R)=(2s,3s) = 97:3).
Tvättvätskan förångades till torrhet, och den fasta återstoden (ca 300 mg) sattes till modervätskan.
Den racemiska treo-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3- (4-metoxifenyl)propionsyrametylestern (2,00 g, 0,006 mol) sattes till modervätskan, och förfarandet upprepades genom ympning med (ZS,3S)-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4- 0,15 mmol).
Från den andra cykeln erhölls 2-hydroxi-3-(2-amino- metoxifenyl)propionsyrametylester (50 mg, fenyltio)-3-(4-metoxifenyl)propionsyrametylester (l,85 g) med värdet [a]â° = +ee,o° (c = 0,52; cnc13, (zs,ss)=(za,aa) = 83:17). 10 15 20 25 30 35 509 635 7 Vid den tredje cykeln tillsattes den racemiska treo- 2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)propion- syrametylestern (1,1 g, 0,0033 mol) och (2R,3R)-2-hydroxi- 3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)propionsyramety1- estern (0,47 g, 0,0014 mol) genom ympning med den optiskt rena (2R,3R)-enantiomeren (50 mg, 0,15 mmol). 2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)- propionsyrametylestern (l,77 g) erhölls på så sätt med värdet [a]š° = -ss,a° (c = 0,52; cnc13, 93:7).
Den fjärde cykeln utfördes, liksom vid den andra cykeln, genom tillsättning av den racemiska metylestern (2,00 g, 0,006 mol) och genom ympning med den optiskt rena (2S,3S)-enantiomeren (100 mg, 0,30 mmol). 2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)- propionsyrametylestern (2,32 g) erhölls med värdet [a]âo = +36,5° (c = 0,5% CHCI3, (2S,3S):(2R,3R) = 68:32).
Modervätskan hälldes under omröring i en 8% NaHC03- lösning (250 ml) och extraherades två gånger med CH2Cl2 (100 ml + 50 ml). De uppsamlade organiska faserna tvätta- des med vatten (100 ml + 50 ml).
Efter torkning pá Na2S04 filtrerades den organiska fasen och föràngades till torrhet för erhållande av treo- 2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifeny1)propion- syrametylestern (8,26 g) med en HPLC-titer av 97,2%.
Den satsade produkten átervanns till totalt 99,8% (l5,79 g, 100% HPLC-titer).
EXEMPEL 2 Treo-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)- propionsyrametylester (12,3375 kg, 37,00 mol), (2S,3S):(2R,3R) = 52,4:47,6), toluen (35,24 liter) och dimetylformamid (5,09 liter) satsades i en reaktor med volymen 60 liter.
Blandningen upphettades till 43-45°C för fullbordande av upplösning och kyldes därefter vid 20°C. (2S,3S)-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxi- fenyl)propionsyrametylester (5,8 g, 0,0174 mol) tillsattes vid denna temperatur som ymp. 10 15 20 25 30 35 509 635 8 Kylningen fortsatte till temperaturen l5°C under 30-35 min, och den pá så sätt erhållna fällningen filtre- rades (se tabellen) och tvättades med en blandning av toluen och dimetylformamid i förhållandet 87:13 (0,89 liter), vilken blandning uppsamlades och sattes till modervatskan, följt av :einen (of/a liter).
En lika stor mängd av racemisk treo-2-hydroxi-3-(2- aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)propionsyrametylester som mängden av den filtrerade fällningen tillsattes, och volymen (50 liter) àterupprättades med en blandning av toluen och dimetylformamid.
Blandningen upphettades vid 43-45°C till fullständig upplösning, kyldes därefter vid 20°C och ympades med (2R,3R)-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)- propionsyrametylester (5,8 g, 0,0l74 mol), varefter för- farandet vid den första cykeln upprepades. Cykeln upprepa- des ll gànger totalt, och de erhållna värdena är rapporte- rade i följande tabell. 509 635 10 15 20 25 30 35 9 TABELL cykel utfana Utfänd [01123 optisk nr mängd mängd D renhet (2s,3s)- (2R,3R)- (a) enantiomer enantiomer I 1 1,22 kg +274,0° 92,7% 2 1,268 kg -289,9° 97,7% 3 1,288 kg +287,2° 97,1% 4 1,283 kg -278,6° 94,2% 5 1,294 kg +288,6° 97,6% 6 1,331 kg -288,0" 97,4% 7 1,429 kg +284,1° 96,0% 8 1,406 kg -287,6” 97,3% 9 1,355 kg +287,2° 97,1% 10 1,355 kg -289,2° 97,8% 11 1,245 kg +285,8° 96,7% (a) Värdet bestämdes genom upplösning av 0,175 g av produkten i 50 ml metanol. Maximala specifika vrid- ningen för proverna av de tvà rena, kristalliserade enantiomererna var efter upprepade gànger +295,5 och -295,5 vid samma betingelser.
Claims (2)
1. Förfarande för spontan upplösning av lägre estrar av treo-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl)- -propionsyra med formeln “III (treo) NH COOR varvid R är en lägre alkyl, k ä n n e t e c k n a t därav, att en blandning av de (2R,3R) (2S,3S), dominerar över den andra, löses vid 40-50°C i ett lös- två enantiomererna och varvid den ena ningsmedel, som är valt bland alkoholer, svaga organiska syror och dipolära, aprotiska lösningsmedel, eventuellt i blandning med ett opolärt lösningsmedel, att den resulte- rande övermättade lösningen kyls till en temperatur understigande 35°C, att den dominerande enantiomeren ymp- kristalliseras genom tillsättning av en liten mängd av densamma, och att fällningen separeras genom filtrering.
2. Förfarande enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att efter filtreringen àterupprättas över- mättningsbetingelserna genom tillsättning av racematet, varefter cykeln upprepas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8921338A IT1232306B (it) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9002499D0 SE9002499D0 (sv) | 1990-07-26 |
| SE9002499L SE9002499L (sv) | 1991-01-28 |
| SE509635C2 true SE509635C2 (sv) | 1999-02-15 |
Family
ID=11180324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9002499A SE509635C2 (sv) | 1989-07-27 | 1990-07-26 | Förfarande för optisk upplösning av lägre estrar av treo-2- hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl) propionsyra |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5097059A (sv) |
| JP (1) | JP2873609B2 (sv) |
| AT (1) | AT400143B (sv) |
| BE (1) | BE1003314A3 (sv) |
| CA (1) | CA2021342C (sv) |
| CH (1) | CH680855A5 (sv) |
| DE (1) | DE4023773B4 (sv) |
| ES (1) | ES2020789A6 (sv) |
| FR (1) | FR2650272B1 (sv) |
| GB (1) | GB2234243B (sv) |
| IT (1) | IT1232306B (sv) |
| NL (1) | NL194371C (sv) |
| SE (1) | SE509635C2 (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL102592A (en) * | 1992-07-21 | 1996-09-12 | Teva Pharma | Optical resolution of threo-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionic acid |
| FI93741C (sv) * | 1993-03-24 | 1995-05-26 | Orion Yhtymae Oy | Förfarande för framställning av optiskt rena (2S,3S)- och (2R,3R)-threo-alkyl-2-hydroxi-3-(4-metoxifenyl)-3-(2-X-fenyltio)propionater eller motsvarande acylerade föreningar |
| IT1295376B1 (it) * | 1997-10-22 | 1999-05-12 | Zambon Spa | Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
| IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
| JPS59110668A (ja) * | 1982-12-17 | 1984-06-26 | Tokawa Tetsuo | ２−置換−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−〔（２−置換）フエニルチオ〕プロピオン酸の光学分割法 |
| US4552695A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for production of diltiazem hydrochloride |
| EP0320532A1 (en) * | 1986-07-15 | 1989-06-21 | Nihon Iyakuhin Kogyo Co., Ltd. | Novel optically active carboxylic acid derivative l-lysine salt and process for production thereof |
| IT1217988B (it) * | 1988-01-28 | 1990-03-30 | Ind Chimica Profarmaco Spa | Procedimento per la risoluzione ottica di un pacemo |
| US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| IT1226300B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
-
1989
- 1989-07-27 IT IT8921338A patent/IT1232306B/it active
-
1990
- 1990-07-05 CH CH2245/90A patent/CH680855A5/it not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 GB GB9015302A patent/GB2234243B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-16 JP JP2189251A patent/JP2873609B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-17 CA CA002021342A patent/CA2021342C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 FR FR909009492A patent/FR2650272B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 SE SE9002499A patent/SE509635C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 AT AT0156790A patent/AT400143B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 ES ES909002010A patent/ES2020789A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 BE BE9000745A patent/BE1003314A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 DE DE4023773A patent/DE4023773B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 US US07/557,808 patent/US5097059A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-27 NL NL9001710A patent/NL194371C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2650272A1 (fr) | 1991-02-01 |
| SE9002499L (sv) | 1991-01-28 |
| IT8921338A0 (it) | 1989-07-27 |
| GB2234243B (en) | 1992-11-25 |
| ES2020789A6 (es) | 1991-09-16 |
| BE1003314A3 (fr) | 1992-02-25 |
| CA2021342C (en) | 2002-01-29 |
| CH680855A5 (sv) | 1992-11-30 |
| NL194371B (nl) | 2001-10-01 |
| FR2650272B1 (fr) | 1992-08-28 |
| SE9002499D0 (sv) | 1990-07-26 |
| GB2234243A (en) | 1991-01-30 |
| JP2873609B2 (ja) | 1999-03-24 |
| DE4023773B4 (de) | 2004-01-08 |
| DE4023773A1 (de) | 1991-01-31 |
| US5097059A (en) | 1992-03-17 |
| CA2021342A1 (en) | 1991-01-28 |
| NL9001710A (nl) | 1991-02-18 |
| IT1232306B (it) | 1992-01-28 |
| GB9015302D0 (en) | 1990-08-29 |
| JPH03188059A (ja) | 1991-08-16 |
| ATA156790A (de) | 1995-02-15 |
| NL194371C (nl) | 2002-02-04 |
| AT400143B (de) | 1995-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0613945A2 (pt) | método de preparo de esomeprazol e sais do mesmo | |
| EP0325965B1 (en) | A process for the optical resolution of a racemic acid | |
| JPH01135747A (ja) | 光学活性塩、その製法および光学活性３‐クロル‐２‐ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドの製法 | |
| HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| SE509635C2 (sv) | Förfarande för optisk upplösning av lägre estrar av treo-2- hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxifenyl) propionsyra | |
| JP4257573B2 (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| CN1046901A (zh) | 1，5-苯并硫氮杂衍生物的制备方法 | |
| US5144025A (en) | Process for the resolution of intermediates useful in the preparation of 1,5-benzothiazepines | |
| FR2662161A1 (fr) | Procede pour le dedoublement de derives d'acide 3-(phenyl 4-substitue)-glycidique. | |
| JPH0859517A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 | |
| JP2555244B2 (ja) | 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−メチルフェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法 | |
| WO1985003932A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| US5183922A (en) | Process for the optical resolution of threo-2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)-3-(4"-methoxyphenyl)-propionic acid | |
| US4551548A (en) | Process for the recovery of S-(carboxymethyl)-(R)-cysteine and S-(carboxymethyl)-(S)-cysteine | |
| JP2022514306A (ja) | （５ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を製造する方法 | |
| JP2714315B2 (ja) | 光学活性エポキシプロピオン酸誘導体およびその製法 | |
| JPH1059947A (ja) | キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法 | |
| US2945879A (en) | Resolution of di-glutamic acid | |
| DE69601210T2 (de) | Optisch aktive Benzothiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69333903T2 (de) | Optisch aktive 1-Phenylpyrrolidonderivate | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| EP0437566A1 (en) | PHENYLGLYCINE DERIVATIVES. | |
| JP2551375B2 (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| KR20010020236A (ko) | 거울상이성질체적으로 순수한 비아릴케토카르복실산의 제조 | |
| JPH0259817B2 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |