NL194371C - Resolutiewerkwijze van een mengsel van enantiomeren van een threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)- propionzuurester. - Google Patents
Resolutiewerkwijze van een mengsel van enantiomeren van een threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)- propionzuurester. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194371C NL194371C NL9001710A NL9001710A NL194371C NL 194371 C NL194371 C NL 194371C NL 9001710 A NL9001710 A NL 9001710A NL 9001710 A NL9001710 A NL 9001710A NL 194371 C NL194371 C NL 194371C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- mixture
- enantiomers
- methoxyphenyl
- hydroxy
- enantiomer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- -1 diltiazem Chemical class 0.000 description 13
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- MPWGGMIUPWSNEV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(C(O)C(=O)OC)SC1=CC=CC=C1N MPWGGMIUPWSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- MPWGGMIUPWSNEV-JKSUJKDBSA-N methyl (2r,3r)-3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound S([C@@H]([C@H](O)C(=O)OC)C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1N MPWGGMIUPWSNEV-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- MPWGGMIUPWSNEV-CVEARBPZSA-N methyl (2s,3s)-3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound S([C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1N MPWGGMIUPWSNEV-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LHBHZALHFIQJGJ-CABCVRRESA-N (2s,3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 LHBHZALHFIQJGJ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPLREMAGZISSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-acetamidophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(O)C(O)=O)SC1=CC=CC=C1NC(C)=O BKPLREMAGZISSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHQWPNQLSKDWAR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(O)C(O)=O)SC1=CC=CC=C1N KHQWPNQLSKDWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ARQVRCKIVSELCG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(OC)C=C1 ARQVRCKIVSELCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 194371
Resolutiewerkwljze van een mengsel van enantiomeren van een threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-{4-methoxyfenyl)-propionzuurester
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor optische resolutie van een mengsel van de (2R,3R) en 5 (2S,3S) enantiomeren van een threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuur alkyl (met 1-4 koolstofatomen) ester.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit EP-A-098 892. Deze publicatie betreft een werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine derivaten zoals diltiazem, d.i. (+)-(2S,3S)-3-acetoxy-5-(N,N-dimethyl-aminoethyl)-2,3-dihydro-2-(4'-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Merck Index, X ed., nr. 3189,466), 10 een bekend geneesmiddel met calcium-antagonistische werking, beschreven in GB-A-1.236.467.
Bekende werkwijzen voor de bereiding van diltiazem verlopen ruwweg volgens Schema 1 van het formuleblad.
Diltiazem wordt volgens EP-A-098 892 bereid door een verbinding met formule IV eerst met een base (bijv. Pyridine) en dan met een acetyleringsmiddel (bijv. Azijnzuuranhybride) te laten reageren en dan het 15 reactieproduct te laten reageren met Ν,Ν-dimethylaminoethyl chloride.
De verbinding met formule IV is threo-2-hydroxy-3-(2'-aminofenylthio)-3-(4"-methoxyfenyl)-propionzuur. Deze wordt verkregen door 2-aminothiofenol (formule I) te laten reageren met methyl 3-(4'-methoxyfenyl)-glycidaat (formule ll-trans) waarbij methyl threo-2-hydroxy-3-(2'-aminofenylthio)-3-(4'r-methoxyfenyl)-propionaat (formule lll-threo) ontstaat dat dan door hydrolyse wordt omgezet in de threo vorm van formule 20 IV. Deze threo vorm is een racemisch mengsel van het d-isomeer en het l-isomeer.
Om diltiazem te krijgen, dat het (+)-(2S.3S) enantiomeer is, kan het racemisch mengsel van de verbinding met formule 1 in de optisch actieve isomeren worden gescheiden, maar bij voorkeur wordt de optische resolutie uitgevoerd aan de verbinding met formule IV.
Om optische resolutie van de verbinding met formule IV te realiseren laat men het racemische mengsel 25 van de threo vorm reageren met een optisch actief alfa-fenylethylamine onder vorming van twee diastereo-mere zouten met verschillende oplosbaarheidseigenschappen. Het gewenste zout wordt uit de oplossing uitgekristalliseerd en dan gehydrolyseerd om de gewenste optisch actieve verbinding met formule IV te verkrijgen (de threo-d-type verbinding).
Uit GB-A-2.130.578 is eveneens een optische resolutie van de verbinding met formule IV bekend, waarbij 30 opnieuw eerst diastereomere zouten worden gevormd. In dit geval wordt hiervoor als optisch actieve base L-lysine toegepast JP-A-61-145160 bevestigt dat het wenselijk Is om al in een vroeg stadium van de synthese gebruik te maken van een optische actief isomeer. Daartoe wordt in dit geval voorgesteld optische resolutie uit te voeren op het niveau van de 2,3-epoxy-3-(4-methoxyfenyl)-propionzuur verbinding.
35 Evenals in EP-A-098 892 worden de enantiomeren in het racemisch mengsel omgezet met een (mineraal zuur zout van) een optisch actief organisch amine (bijv. (-)-(S)-alfa-methylbenzylamine, hemisulfaat). Daarbij worden twee diastereomere zoüten verkregen met verschillende oplosbaarheid. Het minst oplosbare diastereomere zout wordt uitgekristalliseerd en dan gehydrolyseerd om de optisch actieve epoxy verbinding terug te vormen. De optisch actieve (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyfenyl)-propionzuur verbinding wordt 40 dan veresterd en de ester omgezet met 2-aminothiofenol. Na hydrolyse wordt de verbinding met formule IV verkregen, d.w.z. 2-hydroxy-3-(2,-aminofenylthio)-3-(4"-methoxyfenyl)-propionzuur.
In de oudere, niet vóórgepubliceerde (23 november 1989) EP-A-342 902 wordt een soortgelijke werkwijze beschreven. De stof 2-aminothiofenol wordt omgezet met een optisch actief alkyl 3-(4-methoxyfenyl)-glycidaat. De resolutie, uitgevoerd om dit optisch actieve glycidaat te verkrijgen, geschiedt door het 45 racemisch mengsel van de epoxyverbinding met optisch zuiver (-)-methylbenzylamine om te zetten, gevolgd door precipitatie van het minst oplosbare diastereomere zout en hydrolyse daarvan tot de optisch zuivere epoxyverbinding.
De bekende werkwijzen hebben alle het nadeel dat gebruik moet worden gemaakt van dure optische actieve basen. Omslachtige stappen zijn nodig om deze weer in een voor hergebruik geschikte vorm terug 50 te krijgen, terwijl ook de noodzaak om de te scheiden enantiomeren eerst in diastereomere zouten om te zetten en later weer door hydrolyse terug te vormen, een duidelijk nadeel van de bekende werkwijzen is.
Thans is verrassenderwijze gevonden, dat het racemische tussenproduct met formule III (zie Schema 1 van het formuleblad) door spontane resolutie in de twee enantiomeren kan worden gescheiden, zonder dat daarvoor het gebruik van optische actieve basen en de vorming van diastereomeren nodig zijn.
55 De uitvinding verschaft een werkwijze van de in de aanhef vermelde soort, die gekenmerkt wordt doordat een spontane resolutie wordt gerealiseerd door een oververzadigde oplossing te bereiden van een mengsel van de (2R,3R) en (2S,3S) enantiomeren, waarin een van de enantiomeren in grotere hoeveelheid 194371 2 aanwezig is dan het andere enantiomeer, in een oplosmiddel waarin het racemaat oplosbaar is, welk oplosmiddel een polair inert oplosmiddel is, gekozen uit alcoholen, organische zuren met een pKa groter of gelijk aan 4 en dipolaire aprotische oplosmiddelen, of een mengsel daarvan met een apolair oplosmiddel, te bewerkstelligen dat het in grotere hoeveelheid aanwezige enantiomeer uit de oplossing uitkristalliseert en dit 5 af te scheiden.
Overigens is spontane resolutie een op zichzelf bekende methode; zie Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, 1962, 44-49; en J. Jaques, A. Collet, S.H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolution, J. Wiley & Son, New York, 1981.
De toepassing van spontane resolutie ligt voor de vakman niet voor de hand, omdat het algemeen 10 bekend is dat optische enantiomeren slechts bij hoge uitzondering door deze techniek van elkaar kunnen worden gescheiden. Spontane resolutie is bij hoge uitzondering bruikbaar. Ook bij gebruik van een optisch actief entmateriaal kristalliseren normaliter beide enantiomeren en het is dan ook een gelukkig toeval dat bij een lage (d.i. 1-4 koolstofatomen) alkylester van threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4"-methoxyfenyl)-propionzuur wel spontane resolutie kan worden verkregen.
15 Geen van de bovengenoemde documenten met betrekking tot de bereiding van diltiazem bevat ook maar de geringste suggestie dat het gebruik van dure en omslachtige resolutiestappen kan worden vermeden door directe kristallisatie van een van de isomeren van de alkyl (met 1-4 koolstofatomen) ester van threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4"-methoxyfeny!)-propionzuur, die de voorloper van de verbinding met formule IV is.
20 In de oudere, niet vóórgepubliceerde (2 augustus 1989) EP-A-32S 965 wordt een werkwijze voor optische resolutie van een racemisch mengsel beschreven, die evenals de onderhavige uitvinding gebruik maakt van spontane resolutie. In deze oudere aanvrage gaat het echter om de optische resolutie van een andere stof, nl. Het Na-zout van 2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-acetylaminofenylthio)-propionzuur.
In de oudere NL-A-9001515 wordt spontane kristallisatie beschreven van (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-25 2-(4-methoxyfenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on uit een mengsel daarvan met ondergeschikte hoeveelheden van het (2R,3R) Isomeer vanuit een oplossing in alcohol met 1-4 koolstofatomen, aromatische koolwaterstoffen en ketonen eventueel gemengd met dipolair aprotische oplosmiddelen. Het mengsel kan bestaan uit het product van de cyclisatie van een mengsel van methylester van threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzuur dat verrijkt is aan het (2S.3S) isomeer ten opzichte van het (2R,3R) isomeer 30 met paratolueensulfonzuur monohydraat en xyleen.
In de werkwijze van de onderhavige uitvinding wordt de kristallisatie van het in grotere hoeveelheid aanwezige enantiomeer bij voorkeur met een kleine hoeveelheid van dit enantiomeer geönt
Het mengsel van enantiomeren wordt bij voorkeur bij 40-50°C in het oplosmiddel opgelost en de kristallisatie van het in grotere hoeveelheid aanwezige enantiomeer bewerkstelligd bij een temperatuur 35 beneden 35°C.
Een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt gekenmerkt doordat een zodanige hoeveelheid van één enantiomeer wordt uitgekristalliseerd dat de verhouding van de enantiomeren in de moedervloeistof verandert in een meerderheid voor het andere enantiomeer, uit de moedervloeistof en een hoeveelheid racemaat die het uitgekristalliseerde materiaal compenseert, een oververzadigde oplossing 40 wordt bereid waarin het andere enantiomeer in grotere hoeveelheid aanwezig is, hieruit door spontane resolutie dit andere enantiomeer wordt uitgekristalliseerd en afscheiden en de cyclus van het afwisselend afscheiden van het ene enantiomeer en het andere enantiomeer desgewenst meerdere malen wordt herhaald. Als deze werkwijze wordt gecombineerd met een racemisatie van het ongewenste enantiomeer, kan aldus een bijzonder hoge opbrengst van het gewenste enantiomeer met zeer weinig opbrengstverties 45 worden gerealiseerd.
De lagere alkylester is bij voorkeur de methylester.
Geschikte polaire oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld alcoholen, zoals methanol en isopropanol, zwakke organische zuren, zoals azijnzuur, en dipolaire aprotische oplosmiddelen, zoals dimethylformamide. Kleine hoeveelheden water zijn ook toegestaan. Als oplosmiddel wordt bij voorkeur een mengsel van tolueen en 50 dimethylformamide toegepast. Mengsels van isopropanol en azijnzuur zijn eveneens zeer geschikt.
Niet geschikte oplosmiddelen voor de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding, zijn de zure oplosmiddelen met een pKj, kleiner dan 4 of de oplosmiddelen die met de functies van het molecuul van tussenproduct III interfereren.
In de spontane resolutiewerkwijze die het doel is van de onderhavige uitvinding wordt een mengsel van 55 enantiomeren (2R.3R) en (2S.3S) van verbinding III, waarin één van de twee enantiomeren iets prevaleert boven de ander, als startproduct gebruikt.
Dit mengsel kan kunstmatig bereid worden door toevoegen van één van de enantiomeren aan het 3 194371 racemisch mengsei (over het algemeen de ongewenste enantiomeer).
. De volledige oplossing van de verbinding met formule III kan over het algemeen verkregen worden bij temperaturen tussen 40 en 50°C met een vrij hoge concentratie van zelfs 25-30% wN. De oplossing wordt onder mild roeren gehandhaafd, wordt vervolgens gekoeld tot een temperatuur lager dam 35°C, en de 5 geprefereerde kristallisatie van de belangrijkste enantiomeer van de ester van formule III wordt geënt door het toevoegen van een kleine hoeveelheid van dezelfde enantiomeer.
De industriële toepassing van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is eveneens mogelijk, omdat de oplossingsstabiliteit toestaat om het neerslag bij kamertemperatuur te filteren.
Na filtratie van het gekristalliseerde enantiomeer, wordt een hoeveelheid van het racemisch mengsel van 10 de verbinding met formule III, gelijk aan de hoeveelheid van het neergeslagen enantiomeer, gevoegd aan de moederlogen en wordt dit verhit tot volledige oplossing.
Indien noodzakelijk worden de startomstandigheden hersteld door het toevoegen van racemisch mengsel en ongewenst enantiomeer en, indien noodzakelijk, wordt eveneens het oplossingsvolume hersteld.
De voorgaande stappen worden herhaald onder verkrijging van een nieuwe neerslag (de andere 15 enantiomeer).
De startomstandigheden worden herstel door filtratie van het neerslag en door weer racemisch mengsel toe te voegen, steeds in dezelfde hoeveelheid als het neergeslagen enantiomeer. De cyclus kan zo gedurende een oneindig aantal keren herhaald worden.
Voor de details van de behandeling van de spontane resoluties kan verwezen worden naar J. Jaques, A. 20 Collet, S.H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolution”, J. Wiley & Son, New York, 1981.
De bovenbeschreven werkwijze, herhaald in een continue cyclus, staat de scheiding van de enantiomers esters van 2-hydroxy-3-(2-aminolfenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzuur toe met praktisch kwantitatieve opbrengsten en hoge optische zuiverheid, geschikt voor het verkrijgen van Diltiazem met de gewenste zuiverheid.
25 Indien noodzakelijk, kan het neergeslagen enantiomeer verder gezuiverd worden door kristallisatie. De moederlogen, die in hoofdzaak een racemisch mengsel bevatten, worden hergebruikt in de werkwijze van spontane resolutie.
De verbinding met formule lil in optisch zuivere vorm wordt vervolgens direct of na hydrolyse gecydi-seerd om een cyclisch tussenproduct van formule V van het formuleblad, waaruit Diltiazem verkregen wordt 30 na alkylering en acetylering, te geven.
De spontane resolutiewerkwijze volgens de onderhavige uitvinding staat toe de (2S,3S) enantiomeer van de verbinding met formule lil te verkrijgen met hoge optische zuiverheid en hoge productiviteit. De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is bijzonder voordelig door zijn eenvoud en industriële bruikbaarheid.
Een verder voordeel bestaat uit het feit, dat de resolutie (spontaan en daarom zonder gebruik van 35 optisch actieve basen) uitgevoerd wordt op een tussenproduct aan het begin van de synthesetrappen voor Diltiazem.
Voorbeeld I
Threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)*3*(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (10 g; 0,03 mol, 40 (2R,3R):(2S,3S)=5,5:4,5), ijsazijn (35 ml) en isopropanoi (100 ml) werden in een kolf uitgerust met roerder, thermometer en koeler gestopt.
Het mengsel werd verhit tot 40-45°C tot volledige oplossing en vervolgens bij 34°C gedurende 15 minuten gekoeld.
(2R,3R)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (50 mg; 0,15 mmol) 45 werd toegevoegd bij deze temperatuur.
Na koelen bij 24°C gedurende 1 uur, werd deze temperatuur gehandhaafd gedurende nog een uur onder langzaam roeren. Het neerslag werd gefiltreerd en gewassen met isopropanoi (20 ml) om 2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (1,82 g) met [0)0^=-95,8° (c=0,5% CHCI3; (2R,3R):(2S,3S)=97:3) te geven.
50 De wasvloeistoffen werden verdampt tot droogheid en het vaste residu (ongeveer 300 mg) werd aan de moederlogen toegevoegd.
Racemische threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (2,00 g; 0,006 mol werd toegevoegd aan de moederlogen en de werkwijze werd herhaald door enten met (2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (50 mg; 0,15 mmol).
55 Uit de tweede cyclus werd 2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (1,85 g) verkregen met [a]D2o=+66,0° (c=0,5% CHCI3; (2S,3S):(2R,3R)=83:17).
Voor de derde cyclus werden de racemische threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4- 194371 4 methoxyfenyl)propionzuurmethylester (1,1 g; 0,0033 mol) en (2R,3R)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (0,47 g; 0,0014 mol) toegevoegd, door enten met optisch zuivere (2R,3R) enantiomeer (50 mg; 0,15 mmol).
Aldus werd 2-hydroxy-3>(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (1,77 g) verkregen 5 met [a]o20=-85,8° (c=0,5% CHCI3; (2R,3R):(2S,3S)=93:7).
De vierde cyclus werd uitgevoerd door toevoegen, net als in de tweede cyclus, van het racemisch methylester (2,00 g; 0,006 mol) en door enten met het optisch zuivere (2S,3S) enantiomeer (100 mg; 0,30 mmol).
2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (2,32 g) werd verkregen met 10 [0^=+36,5° (c=0,5% CHCI3; (2S,3S):(2R,3R)=68;32).
De moederlogen werden onder roeren in 8%-ige NaHC03-oplossing (250 mi) gegoten en tweemaal met CH2CI2 (100 ml + 50 ml) geëxtraheerd. De verzamelde organische fasen werden gewassen met water (100 ml + 50 ml).
Na drogen op Na2S04, werd de organische fase gefiltreerd en tot droogheid verdampt om het threo-2-15 hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (8,26 g) met 97,2% HPLC titer te geven.
Het geladen product werd herwonnen voor een totale hoeveelheid van 99,8% (15,79 g; 100% HPLC titer).
20 Voorbeeld II
Threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (12,3375 kg; 37,00 mol, (2S,3S):(2R,3R)=52,4:47,6) tolueen (35,24 I) en dimethylformamide (5,09 I) werden geladen in een 60-liter reactor.
Het mengsel werd verhit tot 43-45°C tot volledige oplossing en vervolgens gekoeld bij 20°C.
25 (2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (5,8 g; 0,0174 mol) werd toegevoegd bij deze temperatuur als ent.
De koeling werd gecontinueerd tot de temperatuur van 15°C gedurende 30-35 minuten en het zo verkregen neerslag werd gefiltreerd (zie tabel) gewassen met een mengsel van tolueen:dimethylformamide = 87:13 (0,891), welke verzameld werd en toegevoegd aan de moederloog, en vervolgens met tolueen (0,78 30 I).
Een hoeveelheid gelijk aan de hoeveelheid van het gefiltreerde neerslag, van racemisch threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4*methoxyfenyl)propionzuurmethylester werd toegevoegd en met volume (50 I) werd hersteld met een mengsel van tolueen:dimethylformamide.
Het mengsel werd verhit bij 43-45°C tot volledige oplossing, vervolgens gekoeld bij 20°C en geënt met 35 (2R,3R)-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionzuurmethylester (5,8 g; 0,0174 mol) en de procedure van de eerste cyclus werd herhaald.
De cyclus werd 11 maal in totaal herhaald en de verkregen data staan weergegeven in de volgende tabel.
TABEL
40--—-—-
Cyclus Neergeslagen Neergeslagen [ajo23 (a) Optische zuiverheid hoeveelheid (2S.3S) hoeveelheid (2R,3R) enantiomeer enantiomeer 45 1 1,22 kg +274,0° 92,7% 2 1,268 kg -289,0° 97,7% 3 1,288 kg +287,2° 97,1% 4 1,283 kg -278,6° 94,2% 5 1,294 kg +288,6° 97,6% 50 6 1,331 kg -288,0° 97,4% 7 1,429 kg +284,1° 96,0% 8 1,406 kg -287,6° 97,3% 9 1,355 kg +287,2° 97,1% 10 1,355 kg -289,2° 97,8% 55 11 1,245 kg +285,8° 96,7% (a): Oe waarde werd bepaald door 0,175 g van het product in 50 ml methanol op te lossen.
Claims (4)
1. Werkwijze voor optische resolutie van een mengsel van de (2R,3R) en (2S.3S) enantiomeren van threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)-propionzuur alkyl (met 1-4 koolstofatomen) ester, met het kenmerk, dat een spontane resolutie wordt gerealiseerd door een oververzadigde oplossing te 10 bereiden van een mengsel van de (2R,3R) en (2S,3S) enantiomeren, waarin een van de enantiomeren in grotere hoeveelheid aanwezig is dan het anders enantiomeer, in een oplosmiddel waarin het racemaat oplosbaar is, welk oplosmiddel een polair inert oplosmiddel is, gekozen uit alcoholen, organische zuren met een pKa groter of gelijk aan 4 en dipolaire aprotische oplosmiddelen, of een mengsel daarvan met een apolair oplosmiddel, te bewerkstelligen dat het in grotere hoeveelheid aanwezige enantiomeer uit de 15 oplossing uitkristalliseert en dit af te scheiden.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het mengsel van enantiomeren bij 40-50°C in het oplosmiddel wordt opgelost en de kristallisatie van het in grotere hoeveelheid aanwezige enantiomeer wordt bewerkstelligd bij een temperatuur beneden 35°C.
3. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-2, met het kenmerk, dat de lagere alkylester de 20 methylester is.
4. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat als oplosmiddel een mengsel van tolueen en dimethylformamide wordt toegepast. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8921338A IT1232306B (it) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem |
| IT2133889 | 1989-07-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9001710A NL9001710A (nl) | 1991-02-18 |
| NL194371B NL194371B (nl) | 2001-10-01 |
| NL194371C true NL194371C (nl) | 2002-02-04 |
Family
ID=11180324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9001710A NL194371C (nl) | 1989-07-27 | 1990-07-27 | Resolutiewerkwijze van een mengsel van enantiomeren van een threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)- propionzuurester. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5097059A (nl) |
| JP (1) | JP2873609B2 (nl) |
| AT (1) | AT400143B (nl) |
| BE (1) | BE1003314A3 (nl) |
| CA (1) | CA2021342C (nl) |
| CH (1) | CH680855A5 (nl) |
| DE (1) | DE4023773B4 (nl) |
| ES (1) | ES2020789A6 (nl) |
| FR (1) | FR2650272B1 (nl) |
| GB (1) | GB2234243B (nl) |
| IT (1) | IT1232306B (nl) |
| NL (1) | NL194371C (nl) |
| SE (1) | SE509635C2 (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL102592A (en) * | 1992-07-21 | 1996-09-12 | Teva Pharma | Optical resolution of threo-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionic acid |
| FI93741C (fi) * | 1993-03-24 | 1995-05-26 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi |
| IT1295376B1 (it) * | 1997-10-22 | 1999-05-12 | Zambon Spa | Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
| IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
| JPS59110668A (ja) * | 1982-12-17 | 1984-06-26 | Tokawa Tetsuo | ２−置換−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−〔（２−置換）フエニルチオ〕プロピオン酸の光学分割法 |
| US4552695A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for production of diltiazem hydrochloride |
| EP0320532A1 (en) * | 1986-07-15 | 1989-06-21 | Nihon Iyakuhin Kogyo Co., Ltd. | Novel optically active carboxylic acid derivative l-lysine salt and process for production thereof |
| IT1217988B (it) * | 1988-01-28 | 1990-03-30 | Ind Chimica Profarmaco Spa | Procedimento per la risoluzione ottica di un pacemo |
| US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| IT1226300B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
-
1989
- 1989-07-27 IT IT8921338A patent/IT1232306B/it active
-
1990
- 1990-07-05 CH CH2245/90A patent/CH680855A5/it not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 GB GB9015302A patent/GB2234243B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-16 JP JP2189251A patent/JP2873609B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-17 CA CA002021342A patent/CA2021342C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 FR FR909009492A patent/FR2650272B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 DE DE4023773A patent/DE4023773B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 AT AT0156790A patent/AT400143B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 ES ES909002010A patent/ES2020789A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 BE BE9000745A patent/BE1003314A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 US US07/557,808 patent/US5097059A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 SE SE9002499A patent/SE509635C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 NL NL9001710A patent/NL194371C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1003314A3 (fr) | 1992-02-25 |
| ATA156790A (de) | 1995-02-15 |
| SE9002499L (sv) | 1991-01-28 |
| FR2650272A1 (fr) | 1991-02-01 |
| DE4023773A1 (de) | 1991-01-31 |
| AT400143B (de) | 1995-10-25 |
| ES2020789A6 (es) | 1991-09-16 |
| NL194371B (nl) | 2001-10-01 |
| GB9015302D0 (en) | 1990-08-29 |
| GB2234243B (en) | 1992-11-25 |
| SE9002499D0 (sv) | 1990-07-26 |
| JP2873609B2 (ja) | 1999-03-24 |
| IT1232306B (it) | 1992-01-28 |
| IT8921338A0 (it) | 1989-07-27 |
| CA2021342C (en) | 2002-01-29 |
| CH680855A5 (nl) | 1992-11-30 |
| GB2234243A (en) | 1991-01-30 |
| US5097059A (en) | 1992-03-17 |
| JPH03188059A (ja) | 1991-08-16 |
| SE509635C2 (sv) | 1999-02-15 |
| FR2650272B1 (fr) | 1992-08-28 |
| NL9001710A (nl) | 1991-02-18 |
| CA2021342A1 (en) | 1991-01-28 |
| DE4023773B4 (de) | 2004-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5013834A (en) | Process for the preparation of an optically active benzothiazepinone | |
| NL194371C (nl) | Resolutiewerkwijze van een mengsel van enantiomeren van een threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)- propionzuurester. | |
| US4963671A (en) | Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers | |
| US5144025A (en) | Process for the resolution of intermediates useful in the preparation of 1,5-benzothiazepines | |
| JP2004511476A (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| EP0998470B1 (fr) | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes | |
| US4908469A (en) | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| US5183922A (en) | Process for the optical resolution of threo-2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)-3-(4"-methoxyphenyl)-propionic acid | |
| US20080214833A1 (en) | Process For Manufacture of Racemic Carvedilol | |
| JP2714315B2 (ja) | 光学活性エポキシプロピオン酸誘導体およびその製法 | |
| US5705638A (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor | |
| US5315005A (en) | Process for the single crystallization of enatiomeric ratio's (2S,3S):(2R,3R) of substituted 1,5-benzothiazepinone | |
| US5929068A (en) | Optically active benzothiazepine compounds and process for preparing the same | |
| AU2005212390A1 (en) | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenil)acetate | |
| KR910002879B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US6495694B2 (en) | Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer | |
| EP0370366A2 (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| FR2642425A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzothiazepine-1,5 one-4 | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| JPH09216874A (ja) | 光学活性ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法 | |
| BE896927A (fr) | Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et medicament les contenant | |
| JPH09216875A (ja) | 光学活性ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法 | |
| IL153085A (en) | Enantiomer separation of piperidone derivatives with simultaneous in situ racemization of the unwanted enantiomer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20060201 |