[go: up one dir, main page]

SE453083B - PROCEDURE FOR PREPARING AZETIDINONETIC ACID DERIVATIVES - Google Patents

PROCEDURE FOR PREPARING AZETIDINONETIC ACID DERIVATIVES

Info

Publication number
SE453083B
SE453083B SE8207475A SE8207475A SE453083B SE 453083 B SE453083 B SE 453083B SE 8207475 A SE8207475 A SE 8207475A SE 8207475 A SE8207475 A SE 8207475A SE 453083 B SE453083 B SE 453083B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
trans
dioxolan
oxo
general formula
Prior art date
Application number
SE8207475A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8207475D0 (en
SE8207475L (en
Inventor
K Lempert
G Doleschall
J Fetter
G Hornyak
P Huszthy
J Nyitrai
G Simig
K Zauer
T Gizur
K Harsanyi
G Fekete
L Szporny
G Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of SE8207475D0 publication Critical patent/SE8207475D0/en
Publication of SE8207475L publication Critical patent/SE8207475L/en
Publication of SE453083B publication Critical patent/SE453083B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

453 085 malonsyra- semiestersalt ë 'g CO H C00 m z CH2 C 2 Q w I m H _ ä *i O få 1 R u -ià 'Q sulfonsyra~ ä azid w '° i E. = pnzcocuzcoog ______' N /' O Reaktionsschema A fi r/í CHZCOOX , 1/ N 0 \ 1. 2. förestring h; reduktion 2* L' å' _ z nu O N O O x avlagsnande av R O 3 reduktion H. = cnzcoon }_NH malonsyra- semiestersalt \ O 4. 453 085 malonic acid- semi-salt ë 'g CO H C00 mz CH2 C 2 Q w I m H _ ä * i O få 1 R u -ià' Q sulfonic acid ~ ä azid w '° i E. = pnzcocuzcoog ______' N / ' O Reaction Scheme A for CHZCOOX, 1 / N 0 \ 1. 2. esterification h; reduction 2 * L 'å' _ z now O N O O x removal of R O 3 reduction H. = cnzcoon} _NH malonic acid semester salt \ O 4.

E cazcocnzcooq 4» W aßíö 453 083 COOQ O-acyler ing ,merkaptan , saltbildning. lflfi SR" Oš z /'\ COOQ ' 10 15 20 25 30 35 453 083 I de i reaktionsschema A visade formlerna har Y1, Y2 och R ovan angivna betydelser och X är en selek- tivt avlägsningsbar förestringsgrupp, Q är en C1_5- alkylgrupp eller en substituerad bensylgrupp, Q' är en C1_5-alkylgrupp, en substituerad bensylgrupp, väte- atom eller en alkalimetalljon och R" är en bensyl-, aminoetyl- eller N-acylaminoetylgrupp.E cazcocnzcooq 4 »W aßíö 453 083 COOQ O-acylation, mercaptan, salt formation. In the formulas shown in Reaction Scheme A, Y1, Y2 and R have the meanings given above and X is a selectively removable esterification group, Q is a C1-5 alkyl group or a substituted benzyl group, Q 'is a C 1-5 alkyl group, a substituted benzyl group, hydrogen atom or an alkali metal ion and R "is a benzyl, aminoethyl or N-acylaminoethyl group.

Thienamycin, ett antibiotikum med bredspektrum- aktivitet, framställdes först mikrobiologiskt (US 3 950 375) och senare genom kemisk syntes (DE-OS 2 751 597).Thienamycin, an antibiotic with broad-spectrum activity, was first prepared microbiologically (US 3,950,375) and later by chemical synthesis (DE-OS 2,751,597).

Syftet med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt sätt att syntetisera thienamycin och dess analoger, där azetidinonskelettet och siaokeajan eller en siaokeaja. som lätt kan omvandlas till en °(-hydroxietylgrupp, samtidigt bildas i ett tidigt skede av syntesen och den erhållna nyckelmellan produkten därefter omvandlas till den önskade slut- produkten.The object of the invention is to provide a new way of synthesizing thienamycin and its analogues, in which the azetidinone skeleton and the siaokeaja or a siaokeaja. which can be easily converted to a ° (hydroxyethyl group, at the same time is formed at an early stage of the synthesis and the key obtained between the product is then converted to the desired end product.

Det har visat sig att när ett dialkyl-(skyddad amino)-malonat acyleras med diketen och den erhållna acylerade produkten omsätts med jod och ett alkali- metallalkoholat man erhåller en azetidinonförening med den allmänna formeln VI O H H c - c (cooz) 3 I 2 VI r----'N a \ R O innehållande en°(-acetylsidokedja, vilken förening kan användas som nyckelmellanprodukt vid syntesen.It has been found that when a dialkyl (protected amino) malonate is acylated with diketene and the resulting acylated product is reacted with iodine and an alkali metal alcoholate an azetidinone compound of the general formula VI is obtained OH OHH c - c (cooz) 3 I 2 VI r ---- 'N a \ RO containing a ° (acetyl side chain, which compound can be used as a key intermediate in the synthesis.

I ovan angivna formeln har R samma betydelse som angivits ovan och Z är en C1_5-alkylgrupp.In the above formula, R has the same meaning as given above and Z is a C 1-5 alkyl group.

Mellanprodukterna med den allmänna formeln VI och framställningen därav beskrivs i detalj i ungerska patentansökan 2262/80. Framställningen av dessa mellan- produkter beskrivs även i utföringsexemplen nedan. 10 15 20 25 30 35 453 083 Det har även visat sig att det före omvandling av mellanprodukten med den allmänna formeln VI till thienamycin eller en analog därav är föredraget att skydda ketogruppen i0(-C-acetylsidokedjan med en grupp, i synnerhet en ketalgrupp eller en tioanalog därav, som lätt kan avlägsnas i ett senare skede av syn- tesen. Etylenglykol eller en tioanalog därav, såsom merkaptoetanol, kan i synnerhet användas för att bil- da etylenketal- eller hemitioketalskyddsgruppen. Den erhållna föreningen med den allmänna formeln V 1 Y2 \ / H C - C 3 ñ (cooz)2 v L~_. 04 N \- Y R vari R, Z, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelse, om sätts därefter med en alkalimetallhalid i pyridin eller ett besläktat lösningsmedel eller i vattenhal- tid dimetylsulfoxid för erhållande av en förening med den allmänna formeln IV SQ/Yz h! å] cooz r Iv Ö7L_____ N\*R n 2 vari R, Y1, Y och Z har ovan angivna betydelser.The intermediates of the general formula VI and their preparation are described in detail in Hungarian patent application 2262/80. The preparation of these intermediates is also described in the working examples below. It has also been found that prior to conversion of the intermediate of general formula VI to thienamycin or an analogue thereof, it is preferable to protect the keto group in the O-C-acetyl side chain with a group, in particular a ketal group or a thio analogue thereof, which can be easily removed at a later stage of the synthesis Ethylene glycol or a thio analogue thereof, such as mercaptoethanol, can be used in particular to form the ethylene ketal or hemitioketal protecting group.The obtained compound of the general formula V 1 Y 2 Wherein R, Z, Y1 and Y2 have the meanings given above, if added then with an alkali metal halide in pyridine or a related solvent or in aqueous solution. dimethyl sulfoxide to give a compound of the general formula IV SQ / Yz h] å] cooz r Iv Ö7L _____ N \ * R n 2 wherein R, Y1, Y and Z have the meanings given above.

Den erhållna föreningen med den allmänna formeln IV är en blandning av cis- och trans-isomerer. Isome- rerna kan separeras från varandra.mede1st kromatografi eller på basis av deras olika lösligheter. Den separera- de trans-isomeren med den allmänna formeln IVa 1 \ / gi cooz Iva HBC - c 10 15 20 25 30 35 453 085 kan omvandlas till trans-karboxylsyran med den allmänna formeln III i H H *C f Hsc _ c = coon III l/ N o \ R genom hydrolys. Det är emellertid mera föredraget att underkasta själva isomerblandningen hydrolys, eftersom reaktionen är selektiv, det vill säga endast trans- estern omvandlas till respektive karboxylsyra.The resulting compound of general formula IV is a mixture of cis and trans isomers. The isomers can be separated from each other by chromatography or on the basis of their different solubilities. The separated trans isomer of the general formula IVa 1 \ / gi cooz Iva HBC - c 10 15 20 25 30 35 453 085 can be converted to the trans-carboxylic acid of the general formula III in HH * C f Hsc _ c = coon III l / N o \ R by hydrolysis. However, it is more preferable to subject the isomer mixture itself to hydrolysis, since the reaction is selective, i.e. only the transester is converted to the respective carboxylic acid.

Vissa av föreningarna med de allmänna formlerna V, IV och IVa är beskrivna i den ungerska patentansökan 2263/80, medan andra representanter för dessa föreningar och föreningarna med den allmänna formeln III är be- skrivna i samtidigt med denna ansökan av oss ingivna ansökningar. Framställningen av föreningarna med de allmänna formlerna VI-III beskrivs även i utförings- exemplen nedan.Some of the compounds of general formulas V, IV and IVa are described in Hungarian patent application 2263/80, while other representatives of these compounds and the compounds of general formula III are described in applications filed by us at the same time as this application. The preparation of the compounds of general formulas VI-III is also described in the working examples below.

Den separerade trans-karboxylsyran med den allmänna formeln III omsätts först med en aktivator för karboxi- gruppen och därefter med diazometan och den erhållna föreningen med den allmänna formeln II I 2 Y1 Y .The separated trans-carboxylic acid of general formula III is reacted first with an activator of the carboxy group and then with diazomethane and the resulting compound of general formula II I 2 Y1 Y.

\. H C _ d/ 1 g COCHN2 3 II á N o \R vari R, Y1 och R2 har ovan angivna betydelser, under- kastas diazoketonutbyte (Wolffs omlagring) i närvaro av vatten. I detta sistnämnda steg erhålls de önskade produkterna med den allmänna formeln I.\. H C _ d / 1 g COCHN2 3 II á N o \ R wherein R, Y1 and R2 have the meanings given above, are subjected to diazoketone exchange (Wolff's rearrangement) in the presence of water. In this latter step, the desired products of general formula I are obtained.

Föreningarna med de allmänna formlerna I-VI är racemiska blandningar.The compounds of the general formulas I-VI are racemic mixtures.

Baserat på det ovan sagda avser uppfinningen även ett förfarande för framställning av nya föreningar med den allmänna formel I, vari Y1 och Y2 tillsammans är 10 15 20 25 30 35 453 083 enetylenketalgruppellerentioanalog därav och R är en bensylgrupp uppbärande en eller flera C1_4-alkoxi- substituenter eller en fenylgrupp uppbärande eventuellt en eller flera C1_4-alkoxisubstituenter, vilket för- farande utmärks av att en förening med den allmänna 1 och Y2 har ovan angivna be- formeln III, vari R, Y tydelser, aktiveras på karboxigruppen och därefter om- sätts med diazometan, varefter den erhållna föreningen med den allmänna formeln II, vari R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, underkastas diazoketonutbyte Wolffs omlagring i närvaro av vatten, eller en förening med den allmänna formeln II, vari R, Yl och Y2 har ovan angivna .betydelser, underkastas diazoketonutbyte i närvaro av vatten och den erhållna produkten med den allmänna for- meln I separeras.Based on the above, the invention also relates to a process for the preparation of novel compounds of the general formula I, wherein Y 1 and Y 2 together are an ethylene ketal group or enio analogue thereof and R is a benzyl group bearing one or more C 1-4 alkoxy. substituents or a phenyl group optionally bearing one or more C 1-4 alkoxy substituents, which process is characterized in that a compound of the general 1 and Y2 has the above formula III, wherein R, Y meanings, is activated on the carboxy group and then reacted with diazomethane, after which the resulting compound of general formula II, wherein R, Y1 and Y2 have the meanings given above, is subjected to diazoketone exchange Wolff's rearrangement in the presence of water, or a compound of general formula II, wherein R, Y1 and Y2 have the above specified conditions, the diazoketone exchange is subjected to the presence of water and the product obtained with the general formula I is separated.

Framställningen av utgångsföreningarna med den all- männa formeln III beskrivs närmare i utföringsexemplen nedan.The preparation of the starting compounds of the general formula III is described in more detail in the working examples below.

Azetidinkarboxylsyran med den allmänna formeln III aktiveras först på karboxigruppen. Man kan för detta ändamål använda vilket som helst aktiveringsmedel, som är kompatibelt med P-daktamringen. Det är före- draget att aktivera karboxigruppen såsom en blandan- hydrid, för vilket ändamål etylklorformiat har visat sig vara en speciellt lämplig reaktant. Blandanhydriden bildas i närvaro av ett syrabindande medel, företrädes- vis en tertiär amin.The azetidinecarboxylic acid of general formula III is first activated on the carboxy group. Any activating agent compatible with the β-dactam ring can be used for this purpose. It is preferred to activate the carboxy group as a mixed anhydride, for which purpose ethyl chloroformate has been found to be a particularly suitable reactant. The mixed anhydride is formed in the presence of an acid-binding agent, preferably a tertiary amine.

Saltet av den tertiära aminen, som separerar från reaktionsblandningen, kan lätt avlägsnas..Den aktiverade formen av föreningen med formeln III omsätts därefter med diazometan. Diazometan framställs företrädesvis ut- gående från N-metyl-N-nitrosokarbamid och sätts till reaktionsblandningen företrädesvis såsom en eterlös- ning. När gasutvecklingen har upphört sönderdelas över- skottet diazometan företrädesvis med ättiksyra och den erhållna föreningen med den allmänna formeln II separeras 10 15 20 25 30 35 453 083 från reaktionsblandningen. Om så erfordras kan denna produkt renas exempelvis medelst kolonnkromatografi.The salt of the tertiary amine which separates from the reaction mixture can be easily removed. The activated form of the compound of formula III is then reacted with diazomethane. Diazomethane is preferably prepared from N-methyl-N-nitrosocarbamide and is added to the reaction mixture preferably as an ether solution. When gas evolution has ceased, the excess diazomethane is preferably decomposed with acetic acid and the resulting compound of general formula II is separated from the reaction mixture. If required, this product can be purified, for example, by column chromatography.

Därefter underkastas föreningen med den allmänna formeln II Wolffs omlagring, varefter 01-diazoketon- sidokedjan först omvandlas till keten genom kväveelimi- nering och därefter omsätts med vatten för bildning av den önskade produkten med den allmänna formeln I.Thereafter, the compound of general formula II is subjected to the rearrangement of Wolff, after which the 01-diazoketone side chain is first converted to the chain by nitrogen elimination and then reacted with water to give the desired product of general formula I.

Wolff-omlagringen kan befrämjas med en katalysator, genom bestrålning av blandningen med ultraviolett ljus, genom termisk behandling eller någon kombination därav.Wolff rearrangement can be promoted with a catalyst, by irradiating the mixture with ultraviolet light, by thermal treatment or any combination thereof.

Bestrålning med ultraviolett ljus har visat sig vara speciellt föredraget. Bestrâlningen kan utföras exem- pelvis i en fotoreaktor, företrädesvis under inert gasatmosfär, i närvaro av vatten och eventuellt ett inert organiskt lösningsmedel. ' Den erhållna produkten kan separeras från reak- tionsblandningen genom indunstning och/eller fasöver- föringsmetoder och kan renas exempelvis genom omkristal- lisation, om så erfordras.Ultraviolet light irradiation has been found to be particularly preferred. The irradiation can be carried out, for example, in a photoreactor, preferably under an inert gas atmosphere, in the presence of water and optionally an inert organic solvent. The product obtained can be separated from the reaction mixture by evaporation and / or phase transfer methods and can be purified, for example, by recrystallization, if required.

Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följan- de utföringsexempel.The invention is further illustrated by the following working examples.

Exempel 1 (trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra En blandning av 2,25 g (e mmnlfïrnns-Lz-(aiazo- acetyl)-1-(2,4-dimetoxibensy1)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-2-azetidinon, 100 ml peroxidfri.tetrahydrofuran och 50 ml vatten bestrålas cirka 4 timmar med en hög- tryckskvicksilverlampa (HPK~125), som är nedsänkt i det av pyrexglas tillverkade reaktíonskärlet, under argon- atmosfär. Lösningen indunstas i vakuum till en slut- volym av 50 ml och koncentratet späds med vatten till 130 ml. 4,2 ml av 10 %-ig vattenlösning av natrium- hydroxid sätts till den vattenhaltiga blandningen och den alkaliska blandningen tvättas tre gånger &ryar_ dera 20 ml diklormetan. Därefter surgjörs vattenfasen till pH = 2 med en koncentrerad vattenlösning av klor- vätesyra. Den sura lösningen extraheras-tre gånger med 10 15 20 25 30 35 453 083 vardera 20 ml diklormetan, extrakten kombineras, tor- kas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas till torrhet. Aterstoden kristalliseras ur eter. 1,82 g (83 %) av den önskade produkten erhålls som en vit kristallin substans med smältpunkten 124°C (eter).Example 1 (trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2yl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetic acid A mixture of 2.25 g (e methylphenyl-L2- (aiazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone, 100 ml of peroxide-free tetrahydrofuran and 50 ml water is irradiated for about 4 hours with a high-pressure mercury lamp (HPK ~ 125), which is immersed in the pyrex glass reaction vessel, under an argon atmosphere, the solution is evaporated in vacuo to a final volume of 50 ml and the concentrate is diluted with water to 130 ml. 4.2 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution are added to the aqueous mixture and the alkaline mixture is washed three times with 20 ml of dichloromethane, then the aqueous phase is acidified to pH = 2 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid. The acidic solution is extracted three times with 20 ml of dichloromethane each 20 ml, the extracts are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated to Dryness. The residue is crystallized from ether. 1.82 g (83%) of the desired product are obtained as a white crystalline substance, m.p. 124 ° C (ether).

IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm_1.IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm -1.

Analys: beräknat för C18H23NO7 (365,37): C: 59,17 %, H: 6,34 %, N: 3,83 %; funnet: C: 59,22 %, H: 6,49 %, B: 4,07 %.Analysis: calculated for C 18 H 23 NO 7 (365.37): C: 59.17%, H: 6.34%, N: 3.83%; Found: C: 59.22%, H: 6.49%, B: 4.07%.

Utgångssubstansen kan framställas på följande sätt: a) En blandning av 109,7 g (0,66 mol) 2,4-dimetoxi- bensaldehyd, 72 ml (0,66 mol) bensylamin och 660 ml metanol omrörs 20 minuter vid rumstemperatur, varvid en klar lösning erhålls från suspensionen. Lösningen kyls med isvatten och 13,2 g (0,33 mol) natriumbor- hydrid tillsätts i små portioner.The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 109.7 g (0.66 mol) of 2,4-dimethoxybenzaldehyde, 72 ml (0.66 mol) of benzylamine and 660 ml of methanol is stirred for 20 minutes at room temperature, a clear solution is obtained from the suspension. The solution is cooled with ice water and 13.2 g (0.33 mol) of sodium borohydride are added in small portions.

Reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktskroma- tografi (Kieselgel G enligt Stahl; framkallningslös- ningsmedel: en 9:1-blandning av bensen och aceton), och vid slutet av reaktionen indunstas blandningen till torrhet i vakuum. Återstoden blandas med 300 ml vatten och vattenblandningen extraheras med eterportioner om 500 ml, 200 ml och 200 ml. Eterlösningarna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och-filtreras och därefter sätts 112 ml (0,65 mol) dietylbrommalonat och 93 ml (0,66 mol) trietylamin till filtratet. Reaktionsbland- ningen omrörs vid rumstemperatur 2-3 dagar. Den sepa- rerade trietylammoniumbromiden avfiltreras och tvättas med eter. Moderluten indunstas och återstoden omkristal- liseras ur 150 ml etanol. Den erhållna råprodukten om 210 g omkristalliseras ånyo ur 400 ml etanol för er- hållande av 197 g (72 %) dietyl-N-bensyl-N-(2,4-di- metoxibensyl)-aminomalonat med smältpunkten 62-63°C (etanol). 10 15 20 25 30 35 10 453 083 IR (xsrn 1750/1725 cm'1, a. b) 61,7 g (0,149 mol) dietyl-N-bensyl-N-(2,4- dimetoxibensyl)-aminomalonat, framställs såsom beskri- vits under a) ovan, hydreras i 500 ml etanol under at- mosfärstryck i närvaro av cirka 20 g av en katalysator av palladium på träkol. Katalysatorn avfiltreras och filtratet indunstas; 47,1 g (97 %) dietyl-(2,4-dimetoxi- bensylamino)-malonat erhålls. Produkten kan omvandlas till sin hydroklorid genom omsättning med klorvätesyra.The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 9: 1 mixture of benzene and acetone), and at the end of the reaction the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is mixed with 300 ml of water and the aqueous mixture is extracted with 500 ml, 200 ml and 200 ml ether portions. The ether solutions are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and then 112 ml (0.65 mol) of diethyl bromomalonate and 93 ml (0.66 mol) of triethylamine are added to the filtrate. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2-3 days. The separated triethylammonium bromide is filtered off and washed with ether. The mother liquor is evaporated and the residue is recrystallized from 150 ml of ethanol. The resulting 210 g crude product is recrystallized from 400 ml of ethanol to give 197 g (72%) of diethyl N-benzyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) aminomalonate, m.p. 62-63 ° C ( ethanol). IR 15 (xsrn 1750/1725 cm -1, a. B) 61.7 g (0.149 mol) of diethyl N-benzyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) aminomalonate, are prepared as described under a) above, hydrogenate in 500 ml of ethanol under atmospheric pressure in the presence of about 20 g of a palladium catalyst on charcoal. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated; 47.1 g (97%) of diethyl (2,4-dimethoxybenzylamino) malonate are obtained. The product can be converted to its hydrochloride by reaction with hydrochloric acid.

Hydrokloriden smälter vid 122-124°C efter omkristallisa- tion ur etylacetat.The hydrochloride melts at 122-124 ° C after recrystallization from ethyl acetate.

Analys: beräknat för C16H24ClNO6 (361.82): C: 53,11 %, H: 6,69 %, Cl: 9,80 %, N: 3,87 %; funnet C: 52,51 %, H: 6,77 %, Cl: 10,30 %, N: 4,09 %; IR(film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm_1f . 1 (s, an), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 211), 6,4-6',6 (m, 211) + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (bred s, 1H) Ppm. c) En blandning av 39,6 g (0,122 mol) dietyl-(2,4- dimetoxibensylamino)-malonat, framställt såsom beskri- vits under b) ovan, 80 ml isättika och 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mol) diketen kokas 0,5 timmar. Isättikan avdestil- leras i vakuum över vattenbad och den oljiga återstoden tritureras med 150 ml vatten. Den erhållna kristalli- na substansen upplöses i 60 ml etylacetat och utfälls med petroleumeter. Man erhåller 29,6 g (60 %) dietyl- N -(2,4-dimetoxibensyl)-3-hydroxi-3~metyl-5-oxo~2,2- pyrrolidin-dikarboxylat och/eller dess tautomer med smäitpunktsn 106-1o7°c .Analysis: Calculated for C 16 H 24 ClNO 6 (361.82): C: 53.11%, H: 6.69%, Cl: 9.80%, N: 3.87%; found C: 52.51%, H: 6.77%, Cl: 10.30%, N: 4.09%; IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm -1. 1 (s, an), 4.21 (q, 4H), 6.20 (s, 211), 6.4-6 ', 6 (m, 211) + 7.3-7.55 (m, 1H ), 7.7 (broad s, 1H) Ppm. c) A mixture of 39.6 g (0.122 mol) of diethyl (2,4-dimethoxybenzylamino) malonate, prepared as described in b) above, 80 ml of glacial acetic acid and 12.3 g (11.2 ml, 0.146 mol) diketen is boiled for 0.5 hours. The glacial acetic acid is distilled off in vacuo over a water bath and the oily residue is triturated with 150 ml of water. The crystalline substance obtained is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and precipitated with petroleum ether. 29.6 g (60%) of diethyl N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate and / or its tautomer are obtained, m.p. 1 ° C.

Analys: beräknat för C2oH27NO8 (409.43):- C: 58,67 %, H: 6,65 %, N:.3,42; funnet: C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.Analysis: calculated for C 20 H 27 NO 8 (409.43): - C: 58.67%, H: 6.65%, N: 3.42; Found: C: 58.79%, H: 6.33%, N: 3.34%.

Ia (man: 3400, 2950, zsso, 1730, (1740 sh), 1710 cm' H man (cnc13)= J= 1,1 (t, an), 1,17 (t, an), 1,52 (s,~3H), 2,8 (<0,1 H), 2,65 (bred s, 211), 3,75 (s, en), 1 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (bred s, 2H), 6,25-6,45 (m) + HNMR (cnc13)¿' = 1,3 (s, en), 3,78 (s, 3:1), 3,02 1 10 15 20 25 30 35 11 453 D83 7,0-7,25 (m, 3H) PPm. d) 20,5 g (50 mmol) av den under c) ovan fram- ställda produkten suspenderas i 50 ml torr eter och en lösning av 3,45 g (150 mmol) metalliskt natrium i 100 ml torr etanol och en lösning av 12,7 g (50 mmol) jod i 150 ml torr eter tillsätts samtidigt ur tvâ se- parertrattar till den kraftigt omrörda suspensionen under kylning med isvatten. Därefter sätter man till den omrörda blandningen 5 g natriumhydrosulfit, upp- löst i 200 ml av en mättad vattenlösning av natrium- klorid. Blandningen införs i en separertratt och 60 ml vatten tillsätts för att upplösa de utfällda oorganiska salterna. Den organiska fasen avlägsnas, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas.Ia (man: 3400, 2950, zsso, 1730, (1740 sh), 1710 cm -1 H man (cnc13) = J = 1.1 (t, an), 1.17 (t, an), 1.52 ( s, 33H), 2.8 (<0.1H), 2.65 (broad s, 211), 3.75 (s, en), δ 3.8-4.15 (m, 4H), 6.7 (broad s, 2H), 6.25-6.45 (m) + HNMR (cnc13) δ '= 1.3 (s, en), 3.78 (s, 3: 1), 3, D) 20.5 g (50 mmol) of the product prepared under c) above are suspended in 50 ml of dry matter. ether and a solution of 3.45 g (150 mmol) of metallic sodium in 100 ml of dry ethanol and a solution of 12.7 g (50 mmol) of iodine in 150 ml of dry ether are added simultaneously from two separatory funnels to the vigorously stirred suspension during cooling with ice water. Then 5 g of sodium hydrosulfite, dissolved in 200 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, are added to the stirred mixture. The mixture is introduced into a separatory funnel and 60 ml of water are added to dissolve the precipitated inorganic salts. The organic phase is removed, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated.

Den oljiga återstoden, som väger 18,5 g, kristalliseras ur 30 ml 2-propanol. Man erhåller 10,9 g (54 %) dietyl-3- acetyl-1-(2,4~dimetoxibensyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarb- oxylat med smältpunkten 84-85°C (2-propanol).The oily residue, weighing 18.5 g, is crystallized from 30 ml of 2-propanol. 10.9 g (54%) of diethyl 3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, m.p. 84-85 ° C (2-propanol) are obtained. ).

Analys: _ beräknat för CZOHZSNO8 (407. 41): C: 58,96 %, H: 6,19 %, N: 3,44 %; funnet: C: 58,99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 %. 111 mm (cnclanJ = 1,12 (e, 3H), 1,21 (t, an), 2,31 (s, 3H), 3,76 (S, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, ZH) + 7,07 (d 1H) PPm. e) 179 ml (206 g, 1,452 mol) bortrifluoriddietyl- eterat sätts droppvis till en kraftigt omrörd lösning av 179 g (0,484 mol) dietyl-3-acetyl-1-(2,4-dimetoxi- bensyl)-4-oxo~2,2-azetidin-dikarboxylat och 107 ml (120 g, 1,936 mol) etylenglykol i 500 ml torr dioxan under kylning med isvatten. Reaktionsblandningen får stå vid rumstemperatur 1 dag och under denna tid omrörs blandningen då och dâ. Därefter sätter man 415 g (1,452 mol) Na2CO3. 10H2O långsamt till den omrörda blandningen under kylning med isvatten och blandningen omrörs 15 minuter. Därefter tillsätts 1 1 eter och 1 1 vatten och faserna separeras från varandra. Vattenfasen ska- kas tvâ gånger vardera med 500 ml dietyleter. Eter- 10 15 20 25 30 35 12 455 083 fasen torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Man sätter 33,9 g (0,58 mol) natriumklorid, 17,4 ml (0,968 mol) vatten och 220 ml dimetylsulfoxid till återstoden och blandningen omrörs på oljebad vid 180°C. Reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl, framkallningslösningsmedel: en 6:4-bland- ning av bensen och etylacetat). Motslutet av reak- tionen, dvs. efter cirka 15 timmar, hälls blandningen i 1100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid_ och den erhållna blandningen skakas med 1000 ml och därefter två gånger vardera med 500 ml dietyleter. Eter- lösningarna kombineras, avfärgas med träkol och torkas över magnesiumsulfat och filtratet indunstas till en slutvolym av cirka 200 ml. Denna koncentrerade lösning kyls med isvatten, varvid man erhåller 59 g (35 %) trans- etyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2- yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylat med smältpunkten 95°C. f) En blandning av 0,5 g (1,2 mmol) dietyl-3- acetyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-4-oxo-2,2-azetidin~dikarb- oxylat, framställt såsom beskrivits under d) ovan, 3 ml torr tetrahydrofuran och 0,53 g (3,6 mmol) mer- kaptoetanol kokas 4 timmar och därefter sätts 10 ml vatten och 10 ml kloroform till reaktionsblandningen.Analysis: Calculated for C 20 H 22 NO 8 (407. 41): C: 58.96%, H: 6.19%, N: 3.44%; Found: C: 58.99%, H: 6.04%, N: 3.57%. 111 mm (cyclan J = 1.12 (e, 3H), 1.21 (t, an), 2.31 (s, 3H), 3.76 (S, 6H), 3.8-3.4 (m , 4H), 4.53 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, ZH) + 7.07 (d 1H) ) PPm e) 179 ml (206 g, 1.452 mol) of boron trifluoride diethyl etherate are added dropwise to a vigorously stirred solution of 179 g (0.484 mol) of diethyl-3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4 -oxo-2,2-azetidine dicarboxylate and 107 ml (120 g, 1.936 mol) of ethylene glycol in 500 ml of dry dioxane while cooling with ice water. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 1 day and during this time the mixture is stirred occasionally. Then 415 g (1.452 mol) of Na2CO3 are added. 10H 2 O slowly to the stirred mixture while cooling with ice water and the mixture is stirred for 15 minutes. Then 1 l of ether and 1 l of water are added and the phases are separated from each other. The aqueous phase is shaken twice each with 500 ml of diethyl ether. The ether phase is dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. 33.9 g (0.58 mol) of sodium chloride, 17.4 ml (0.968 mol) of water and 220 ml of dimethyl sulfoxide are added to the residue and the mixture is stirred on an oil bath at 180 ° C. The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). The opposite of the reaction, ie. after about 15 hours, the mixture is poured into 1100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and the resulting mixture is shaken with 1000 ml and then twice each with 500 ml of diethyl ether. The ether solutions are combined, decolorized with charcoal and dried over magnesium sulphate and the filtrate is evaporated to a final volume of about 200 ml. This concentrated solution is cooled with ice water to give 59 g (35%) of trans-ethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4- oxo-2-azetidine carboxylate, m.p. 95 ° C. f) A mixture of 0.5 g (1.2 mmol) of diethyl 3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, prepared as described under d ) above, 3 ml of dry tetrahydrofuran and 0.53 g (3.6 mmol) of mercaptoethanol are boiled for 4 hours and then 10 ml of water and 10 ml of chloroform are added to the reaction mixture.

Den organiska fasen avskiljs, tvättas med en 5 %-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och produkten separeras från filtratet medelst preparativ tunnskiktskromato- grafi (adsorbermedel: Kieselgel 60 PF254+366, fram- kallningslösningsmedel: en 8:2-blandning av toluen och aceton). Man erhåller 0,30 g (53 %) dietyl-1-(2,4-di- metoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-oxatiolan-2-yl)-4-oxo-2,2- azetidin-dikarboxylat. 111 Nm (cDc13)= J= o,s-1,ss (m, en), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, GH), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H) ppm. 10 15 20 25 30 35 13 453 083 g) En lösning av 5,21 g (0,13O mol) natriumhydr- oxid i 60 ml vatten sätts till en suspension av 41,2 g (0,109 mol) trans-etyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-y1)-4-oxo-2-azetidin-karboxylat, fram- ställt såsom beskrivits under e) ovan, i 50 ml etanol under omröring och kylning med isvatten och omröringen fortsätts till dess en klar lösning erhålls (cirka 20 minuter). 100 ml vatten sätts därefter till lösningen och blandningen skakas med 100 ml eter. Vattenfasen surgjörs till pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och skakas därefter snabbt med 100 ml och två gånger med vardera 50 ml diklormetan. Diklor- metanlösningarna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga åter- s toden omkristalliseras ur en blandning av toluen och petroleumeter för erhållande av 35 g (92 %) trans-1- (2,4~dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azetidin~karboxylsyra med smältpunkten 117-118°C (toluen).The organic phase is separated, washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulphate and filtered and the product is separated from the filtrate by preparative thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60 PF254 + 366, developing solvent: an 8: 2 mixture of toluene and acetone). 0.30 g (53%) of diethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-oxathiolan-2-yl) -4-oxo-2,2- azetidine dicarboxylate. 111 Nm (cDc13) = J = o, s-1, ss (m, en), 1.72 + 1.77 (d, 3H), 2.9-3.4 (m, 2H), 3.75 (s, GH), 4.0-5.0 (m, 9H), 6.4 (m, 2H) + 7.1 (d, 1H) ppm. 10 15 20 25 30 35 13 453 083 g) A solution of 5.21 g (0.13O mol) of sodium hydroxide in 60 ml of water is added to a suspension of 41.2 g (0.109 mol) of trans-ethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylate, prepared as described under e) above, in 50 ml of ethanol while stirring and cooling with ice water and stirring is continued until a clear solution is obtained (about 20 minutes). 100 ml of water are then added to the solution and the mixture is shaken with 100 ml of ether. The aqueous phase is acidified to pH = 1 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and then shaken rapidly with 100 ml and twice with 50 ml of dichloromethane each. The dichloromethane solutions are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is recrystallized from a mixture of toluene and petroleum ether to give 35 g (92%) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolane-2- yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid, m.p. 117-118 ° C (toluene).

Analys: beräknat för C17H21NO7 (351,35): C: 58,11 %, H: 6,03 %, H: 3,99 %; funnet: C: 58,17 %, H: 6,30 %, N: 4,24 %. 1:a (kan: ssoo-zsoo, 2900, 1760, 1720 m4. g *u nun (cnc13)= J= 1,39 (s, an), 3,50 (a, m, j = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H J = 2,5 Hz), 3,96 (m, AH), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB= 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (bred s, 1H) PPm. h) 7,3 ml (52,5 mmol) trietylamin sätts till en lösning av 17,6 g (50 mmol) trans-1-(2,4-dimetoxibensyl- 3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxyl- syra, framställs såsom beskrivits under g) ovan, i 150 ml torr tetrahydrofuran och därefter sätts 5,0 ml (52,5 mmol) etylklorformiat till blandningen under kylning med is. Blandningen kyls till -15°C och omrörs vid denna temperatur under 20 minuter och därefter avfiltreras det separerade trietylaminsaltet vid samma temperatur 10 15 20 25 30 35 14 453 083. under argonatmosfâr. En lösning av 150 mmol diazometan i 230 ml kall dietyleter sätts till filtratet. Bland- ningen omrörs och får anta rumstemperatur och efter 2 timmars omröring índunstas den till torrhet. Den bruna tjocka återstoden upplöses i 20 ml bensen och produk- ten separeras medelst kolonnkromatografi (adsorber- medel: 150 g Kieselgel 60, ø .= 0,063-0,200 mm, elue~ ringsmedel, en 7:2-blandning av bensen och aceton).Analysis: calculated for C 17 H 21 NO 7 (351.35): C: 58.11%, H: 6.03%, H: 3.99%; Found: C: 58.17%, H: 6.30%, N: 4.24%. 1: a (kan: ssoo-zsoo, 2900, 1760, 1720 m4. G * u nun (cnc13) = J = 1.39 (s, an), 3.50 (a, m, j = 2.5 Hz ), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (d, 1H J = 2.5 Hz), 3.96 (m, AH), 4.21 + 4, 56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6.44 (m, 2H) + 7.15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.58 (broad s, 1H) PPm. H) 7, 3 ml (52.5 mmol) of triethylamine are added to a solution of 17.6 g (50 mmol) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid, is prepared as described under g) above, in 150 ml of dry tetrahydrofuran and then 5.0 ml (52.5 mmol) of ethyl chloroformate is added to the mixture under ice-cooling. The mixture is cooled to -15 ° C and stirred at this temperature for 20 minutes and then the separated triethylamine salt is filtered off at the same temperature under an argon atmosphere. A solution of 150 mmol of diazomethane in 230 ml of cold diethyl ether is added to the filtrate. The mixture is stirred and allowed to warm to room temperature and after stirring for 2 hours it is evaporated to dryness. The brown thick residue is dissolved in 20 ml of benzene and the product is separated by column chromatography (adsorbent: 150 g Kieselgel 60, ø. = 0.063-0.200 mm, eluent, a 7: 2 mixture of benzene and acetone).

Man erhåller 12,0 g (64 %) trans-4-(diazoacetyl)-1- (2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 2-azetídinon.12.0 g (64%) of trans-4- (diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone are obtained.

Analys: beräknat för C18H21N306 (375,37): C; 57,59%, H; 5,64%; funnet: C: 57,78%, H: 5,39%.Analysis: Calculated for C 18 H 21 N 3 O 6 (375.37): C; 57.59%, H; 5.64%; Found: C: 57.78%, H: 5.39%.

IR man; 2900, 2110, 1760 cm“1_ Exempel 2 (Trans-3-(2-metyl-1,3-dio¶olan-2-yl)-1-(4-metoxi- fenyl-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra 3,3 g (0,01 mol) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-2~azetidinon upp- löses i en blandning av 50 ml vatten och 100 ml tetra- hydrofuran. Blandningen bestrâlas med en högtryckskvick- silverlampa i en fotoreaktor under kväveatmosfär vid rumstemperatur och reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G en- ligt Stahl; framkallningslösningsmedel: en 7:1-bland- ning av bensen och aceton). Efter avslutad reaktion avdestilleras tetrahydrofuranen i vakuum, återstoden alkaliseras med en 20 %-ig vattenlösning av natrium- hydroxid och lösningen tvättas två gånger med vardera 15 ml diklormetan. Vattenfasen surgjörs till pH 1-2 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med vardera 20 ml diklor- metan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas.IR man; 2900, 2110, 1760 cm -1 Example 2 (Trans-3- (2-methyl-1,3-diolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl-4-oxo-2-azetidinyl) acetic acid 3.3 g (0.01 mol) of trans-4- (diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azetidinone up Dissolve in a mixture of 50 ml of water and 100 ml of tetrahydrofuran, the mixture is irradiated with a high pressure mercury lamp in a photoreactor under a nitrogen atmosphere at room temperature and the reaction is followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; 1-mixture of benzene and acetone) After completion of the reaction, the tetrahydrofuran is distilled off in vacuo, the residue is alkalized with a 20% aqueous solution of sodium hydroxide and the solution is washed twice with 15 ml of dichloromethane each.The aqueous phase is acidified to pH 1-2 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and then extracted three times with 20 ml each of dichloromethane, the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and is filtered and the filtrate is evaporated.

Man erhåller 1,6 g (50 %) av den önskade föreningen. 10 15 20 25 30 35 15 453 oss) Analys: beräknat för C16H19NO6 (321,33): C: 59,80 %, H: 5,96 %, N: 4,36 %; funnet: C: 59,60 %, H: 5,76 %, N: 4,08 %.1.6 g (50%) of the desired compound are obtained. 453 os) Analysis: calculated for C 16 H 19 NO 6 (321.33): C: 59.80%, H: 5.96%, N: 4.36%; Found: C: 59.60%, H: 5.76%, N: 4.08%.

IR (film): 3500-2500, 1760-1700 om_1.IR (film): 3500-2500, 1760-1700 om_1.

Utgångssubstansen kan framställas pâ följande sätt: a) En blandning av 24,6 g (0,2 mol) 4-metoxianilin och 23,9 g (17 ml, 0,1 mol) dietylbrommalonat omrörs tvâ dagar vid rumstemperatur. Den erhållna massan tri- tureras med 100 ml dietyleter, den utfällda 4-metoxi- anisidin-hydrobromiden avfiltreras och tvättas med en liten mängd dietyleter. Moderluten indunstas och äter- stcden kristalliseras ur utspädd ättiksyra. Man erhåller 13,2 g (47 %) dietyl-(4-metoxianilino)-malonat med smält- punkten 64-65°C (etanol).The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 24.6 g (0.2 mol) of 4-methoxyaniline and 23.9 g (17 ml, 0.1 mol) of diethyl bromomalonate is stirred for two days at room temperature. The resulting mass is triturated with 100 ml of diethyl ether, the precipitated 4-methoxyanisidine hydrobromide is filtered off and washed with a small amount of diethyl ether. The mother liquor is evaporated and the residue is crystallized from dilute acetic acid. 13.2 g (47%) of diethyl (4-methoxyanilino) malonate with a melting point of 64-65 ° C (ethanol) are obtained.

Analys: beräknat för C14H19NO5 (281.31): C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 %7 funnet: C: 59,99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.Analysis: Calculated for C 14 H 19 NO 5 (281.31): C: 59.77%, H: 6.81%, N: 4.99% Found: C: 59.99%, H: 6.97%, N: 5, 25%.

IR (man: ssoo, 1775, 1725 cm”. 111 nun (cnclsnJ = 1,23 (t, en, J = 7,2 m), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (bred s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. b) En blandning av 11,2 g (0,04 mol) dietyl-(4- metoxianilino)-malonat, framställt såsom beskrivits under a) ovan, 15 ml isättika och 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) diketen kokas 0,5 timmar. Lösningen indunstas i vakuum, den oljiga återstoden tritureras med dietyleter och det fasta materialet avfiltreras. Man erhåller 10,5 g (72 %) dietyl-1-(4-metoxifenyl)-3-hydroxi-3-mety1-5- oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat och/eller dess tauto- mer med smältpunkten 136-137°C (etylacetat).IR (man: ssoo, 1775, 1725 cm -1) 111 nun (cnclsnJ = 1.23 (t, en, J = 7.2 m), 3.67 (s, 3H), 4.2 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 4.62 (s, 1H), 4.1-4.5 (broad s, 1H), 6.55 (2H) + 6.73 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm b) A mixture of 11.2 g (0.04 mol) of diethyl (4-methoxyanilino) malonate, prepared as described under a) above, 15 ml of glacial acetic acid and 4 g (3.7 ml , 0.048 mol) diketen is boiled for 0.5 hours. The solution is evaporated in vacuo, the oily residue is triturated with diethyl ether and the solid is filtered off. 10.5 g (72%) of diethyl 1- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate and / or its tautomer with melting point 136 are obtained. 137 ° C (ethyl acetate).

Analys: beräknat för C18H23NO7 (365.38): C: 59,17 %, H: 6,39 %, N: 3,83 %; funnet: C: 58,98 %, H: 6,90 %, N: 4,04 %. 10 15 20 25 30 35 16 453 083 IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm_1. 114 man (cDc13)=J' = 1,07 (t, 311, J,= 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H, AA'BB!, J = 9 Hz) ppm. _ c) 9,1 g (0,025 mol) dietyl-1-(m-metoxifenyl)- 3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under b) ovan, suspenderas i 50 ml torr dietyleter och en lösning av 1,72 g metallisk natrium i 30 ml torr etanol och en lösning av 6,35 g (0,025 mol) jod i 50 ml torr dietyleter in- förs samtidigt droppvis i suspensionen under kraftig omröring och kylning med is. Därefter hälls blandningen i 100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och 2 g natriumhydrosulfit och 2 ml isättika tillsätts.Analysis: calculated for C 18 H 23 NO 7 (365.38): C: 59.17%, H: 6.39%, N: 3.83%; Found: C: 58.98%, H: 6.90%, N: 4.04%. 10 15 20 25 30 35 16 453 083 IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm_1. 114 man (cDc13) = J '= 1.07 (t, 311, J, = 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (s, 3H) , 2.76 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.1 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.7 (2H) + 7.0 (2H, AA'BB !, J = 9 Hz) ppm. c) 9.1 g (0.025 mol) of diethyl 1- (m-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate, prepared as described in b) above, are suspended in 50 ml of dry diethyl ether and a solution of 1.72 g of metallic sodium in 30 ml of dry ethanol and a solution of 6.35 g (0.025 mol) of iodine in 50 ml of dry diethyl ether are introduced simultaneously dropwise into the suspension with vigorous stirring and cooling. with ice. Then the mixture is poured into 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and 2 g of sodium hydrosulfite and 2 ml of glacial acetic acid are added.

Eterfasen avskiljs och vattenfasen extraheras tre gånger med vardera 50 ml díetyleter. Eterfaserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtra- tet indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med 2- propanol, varvid man erhåller 6,2 g (68 %) kristallint dietyl-3-acetyl-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin- aikarboxyla: med smältpunkten 7o-71°c (etanol) _ Analys: _ beräknat för C18H21NO7 (363.38): C: 59,50 %, H: 5,82 %, N: 3,85 %; funnet: C: 59,04 %, H: 5,84 %, B: 4,08 %.The ether phase is separated and the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of diethyl ether each. The ether phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is triturated with 2-propanol to give 6.2 g (68%) of crystalline diethyl-3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine-acarboxylate: m.p. -71 ° C (ethanol) - Analysis: - calculated for C 18 H 21 NO 7 (363.38): C: 59.50%, H: 5.82%, N: 3.85%; Found: C: 59.04%, H: 5.84%, B: 4.08%.

IR (Kan: 1760, 1735, 1720 om”. 111 NMR (cnc13)=J = 1,20 (t, sa, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. d) 6 g (0,0165 mol) dietyl-3-acetyl-1-(4-metoxi- fenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat, framställt så- som beskrivits under c) ovan, upplöses i 20 ml torr dioxan och 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mol) etylenglykol. 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mol) bortrifluoriddietyleterat- 10 15 20 25 30 35 17 453 083 komplex sätts droppvis till den omrörda lösningen under iskylning och reaktionsblandningen omrörs ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur. Lösningen alkaliseras med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och där- efter tillsätts 100 ml vatten och blandningen extra- heras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De or- ganiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga åter- stoden tritureras med dietyleter för erhållande av 6 g (89 z) kristanint aietyl-s-(z-metylflß-aioxolan-z-yn- 1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat med smältpunkten 82-s3°c (etanol).IR (δ: 1760, 1735, 1720 .mu.m) 111 NMR (cnc13) = J = 1.20 (t, sa, J = 7.2 Hz), 1.22 (t, 3H, J 7.2 Hz) , 2.33 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.17 (q, 2H, J 7.2 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.7 (s, 1H), 6.7 (2H) + 7.31 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm. D) 6 g (0.0165 mol) of diethyl-3-acetyl- 1- (4-Methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, prepared as described in c) above, is dissolved in 20 ml of dry dioxane and 4.1 g (3.75 ml, 0.066 mol) ethylene glycol. 7.1 g (6.3 ml, 0.05 mol) of boron trifluoride diethyl etherate complex are added dropwise to the stirred solution under ice-cooling and the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. The solution is alkalized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then 100 ml of water are added and the mixture is extracted three times with 50 ml of diethyl ether each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is triturated with diethyl ether to give 6 g (89 z) of crystalline ethyl s- (z-methyl fl ß-aioxolan-z-yn-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, m.p. 82 DEG-3 DEG C. (ethanol).

IR (KBr): 1740 cm_1 (bred) 111 NMR (cnc13)=J =1,17 (t, an, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.IR (KBr): 1740 cm -1 (broad) 111 NMR (cnc13) = J = 1.17 (t, an, J = 7.2 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.5 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 4.2 (m, 5H), 6.67 (2H) + 7.34 (2H, AA 'BB', J = 9 Hz) ppm.

Analys: beräknat för CZOHZSNOB (407,43): C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3,44 %; funnet: C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %. e) 11 g (0,0245 mol) dietyl-3-(2-metyl-1,3-di- oxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin- dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under d) ovan, upplöses i 20 ml dimetylsulfoxid, 1,72 g (0,0295 mol) natriumklorid och 0,9 ml (0,049 mol) vatten tillsätts och blandningen omrörs vid 175°C till dess reaktionen har fullbordats. Reaktionsförloppet följs medelst tunn- skiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl; framkallningslösningsmedel: en 6:4-blandning av bensen och etylacetat).Analysis: calculated for C 20 H 22 NOB (407.43): C: 58.96%, H: 6.18%, N: 3.44%; Found: C: 58.70%, H: 5.68%, N: 3.63%. e) 11 g (0.0245 mol) of diethyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, prepared as described under d) above, is dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide, 1.72 g (0.0295 mol) of sodium chloride and 0.9 ml (0.049 mol) of water are added and the mixture is stirred at 175 ° C until the reaction is complete. . The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate).

Blandningen kyls, hälls i 150 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och extraheras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den erhållna oljiga återstoden, som väger 6 g, upplöses i 25 ml 96 %-ig etanol och en lösning av 0,72 g (0,018 mol) natrium- 10 15 20 25 30 35 18 453 083 hydroxid i 10 ml vatten sätts till den alkoholiska blandningen under kylning med isvatten. Blandningen omrörs 0,5 timmar, späds därefter med 50 ml vatten och tvättas två gånger med vardera 25 ml diklormetan.The mixture is cooled, poured into 150 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and extracted three times with 50 ml of diethyl ether each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The resulting oily residue, weighing 6 g, is dissolved in 25 ml of 96% ethanol and a solution of 0.72 g (0.018 mol) of sodium hydroxide in 10 ml of water is added to it. the alcoholic mixture while cooling with ice water. The mixture is stirred for 0.5 hours, then diluted with 50 ml of water and washed twice with 25 ml of dichloromethane each.

Vattenfasen aurgörs till pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med vardera 25 ml diklormetan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga åter- stoden kristalliseras med bensen. Man erhåller 4 g (54 %) trans-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxi- fenyl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra.The aqueous phase is acidified to pH = 1 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and then extracted three times with 25 ml of dichloromethane each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is crystallized with benzene. 4 g (54%) of trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid are obtained.

Analys: beräknat för C15H17N06 (307,32): _ _ C: 58,63 %, H: 5,57 %, N: 4,56 %; funnet: C: 58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %.Analysis: Calculated for C 15 H 17 NO 6 (307.32): C: 58.63%, H: 5.57%, N: 4.56%; Found: C: 58.40%, H: 5.80%, N: 4.66%.

IR (xßrn 3400-2700, 1150 (bred) om”. 1H NMR (cDc13)= Ã= 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 111, J = 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (mh 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA'BB', J = 9 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm. f) 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mol) torr trietylamin sätts till en lösning av 3 g (0,01 mol) av en förening, framställd såsom beskrivits under e) ovan, i 20 ml torr tetrahydrofuran. Lösningen kyls till -15°Ö och 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mol) etylklorformiat sätts dropp- vis till den omrörda lösningen. Efter 20 minuters om- röring avskiljs det utfällda saltet under kväveatmosfär och en lösning av 4,8 g (0,025 mol) diazometan i dietyl- eter sätts-till filtratet vid rumstemperatur. Efter 2 timmars omröring sönderdelas överskottet diazometan med ättiksyra och lösningen indunstas i vakuum. Den oljiga återstoden kristalliserar långsamt. Man erhåller 3 g (90 %) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxo- lan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-2-azetidinon med smält- punkten 95-96°C (bensen och eter).IR (λ max 3400-2700, 1150 (broad) om. 1 H NMR (cDc13) = δ = 1.5 (s, 3H), 3.7 (d, 111, J = 2.5 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.0 (mh 4H), 4.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.82 (2H) + 7.26 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz), 9.2 (s, 1H) ppm. F) 1.11 g (1.56 ml, 0.011 mol) of dry triethylamine are added to a solution of 3 g (0.01 mol) of a compound prepared as described under e) above, in 20 ml of dry tetrahydrofuran. The solution is cooled to -15 ° C and 1.2 g (1.06 ml, 0.011 mol) of ethyl chloroformate are added dropwise to the stirred solution. After stirring for 20 minutes, the precipitated salt is separated under a nitrogen atmosphere and a solution of 4.8 g (0.025 mol) of diazomethane in diethyl ether is added to the filtrate at room temperature. After stirring for 2 hours, the excess diazomethane is decomposed with acetic acid and the solution is evaporated in vacuo. The oily residue crystallizes slowly. 3 g (90%) of trans-4- (diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azetidinone with molten 95-96 ° C (benzene and ether).

IR (Kan: 2200, 1160, 1640 cmq. 111 NMR (cncl3h J= 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, va, J = 2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J = 10 15 20 25 30 35 19 453 083 2,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,85 (2H) f 7,30 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.IR (δ: 2200, 1160, 1640 cm -1. 111 NMR (cncl 3h J = 1.50 (s, 3H), 3.51 (d, va, J = 2.6 Hz), 3.75 (s, 3H) , 4.05 (m, 4H), 4.31 (d, 1H, J = 10 15 20 25 30 35 19 453 083 2.6 Hz), 5.47 (s, 1H), 6.85 (2H) δ 7.30 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm.

Exemgel 3 (Trans-1-fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra 3,8 g (0,0126 mol) trans-4-(diazoacety1)-1-fenyl- 3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon upplöses i en blandning av 100 ml tetrahydrofuran och 50 ml vatten och lösningen bestrålas med en högtryckskvick- silverlampa i en fotoreaktor vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Reaktionsförloppet följs medelst tunn- skiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl; framkallningslösníngsmedel: en 7:1-blandning av bensen och aceton). Mot slutet av reaktionen av- dunstas tetrahydrofuranen i vakuum, återstoden alkali- seras med en 20 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid och den alkaliska lösningen tvättas tre gånger med vardera 15 ml diklormetan. Vattenfasen surgörs till pH = 1-2 med en koncentrerad vattenlösning av klorväte- syra och extraheras därefter tre gånger med vardera 20 ml diklormetan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtra- tet indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med eter för erhållande av 1,8 g (50 %) kristallin (trans- 1-fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidi- nyl)-ättiksyra med smältpunkten 128-129°C (etanol).Example Gel 3 (Trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetic acid 3.8 g (0.0126 mol) trans-4 - (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone is dissolved in a mixture of 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water and the solution is irradiated with a high pressure mercury lamp. in a photoreactor at room temperature under a nitrogen atmosphere. The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 7: 1 mixture of benzene and acetone). Towards the end of the reaction, the tetrahydrofuran is evaporated in vacuo, the residue is alkalized with a 20% aqueous solution of sodium hydroxide and the alkaline solution is washed three times with 15 ml of dichloromethane each. The aqueous phase is acidified to pH = 1-2 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and then extracted three times with 20 ml of dichloromethane each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is triturated with ether to give 1.8 g (50%) of crystalline (trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidine - nyl) -acetic acid with a melting point of 128-129 ° C (ethanol).

Analys: beräknat för C15H17NO5 (291,29): C: 62,00 %, H: 5,88 %, N: 4,82 %; funnet: C: 61,75 %, H: 5,86 %, N: 5,08 %.Analysis: calculated for C 15 H 17 NO 5 (291.29): C: 62.00%, H: 5.88%, N: 4.82%; Found: C: 61.75%, H: 5.86%, N: 5.08%.

IR (mar), 1760, 1740 auf”.IR (Mar), 1760, 1740 on ”.

Hz NMR (cnc13)= 51,848 (a, an), 2,65 (aa, m, 1gem = 15 Hz, Jvic = 8 Hz) + 3,12 (dä, 1H, Jgem 15 Hz, Jvic = 8 H2), 3,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4H), 4,4 (m 1H), 7,3 (m, SH), 9,33 (bred s, 1H) Ppm.Hz NMR (cnc13) = 51.848 (a, an), 2.65 (aa, m, 1gem = 15 Hz, Jvic = 8 Hz) + 3.12 (dä, 1H, Jgem 15 Hz, Jvic = 8 H2), 3.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.98 (m, 4H), 4.4 (m 1H), 7.3 (m, SH), 9.33 (broad s, 1H ) Ppm.

Utgångssubstansen kan framställas på följande sätt: a) jan blandning av se g (o,1s2 mol) diafiylaniiino- malonat /R. Blank: Ber. 31 (1898) 1815/, 38 ml isättika 10 15 20 25 30 35 20 453 083 och 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mol) diketen kokas 0,5 tim- mar. Isättika indunstas i vakuum över vattenbad och den oljiga återstoden kristalliseras genom triture- ring därav med eter. Man erhåller 36,5 g (72 %) dietyl- (N-fenyl-3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin- dikarboxylat) och/eller dess tautomer med smältpunkten 98-99°C (etylacetat och petroleumeter).The starting substance can be prepared as follows: a) a mixture of se g (0,2s2 mol) dia fi ylaniiinomalonate / R. Blank: Ber. 31 (1898) 1815 /, 38 ml of glacial acetic acid 10 15 20 25 30 35 20 453 083 and 15.3 g (13.9 ml, 0.182 mol) of the diketen are boiled for 0.5 hours. Glacial acetic acid is evaporated in vacuo over a water bath and the oily residue is crystallized by trituration thereof with ether. 36.5 g (72%) of diethyl (N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate) and / or its tautomer with a melting point of 98-99 ° C are obtained ( ethyl acetate and petroleum ether).

Analys: beräknat för C17H21N06 (335,35): C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %; funnet: .C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.Analysis: calculated for C 17 H 21 NO 6 (335.35): C: 60.88%, H: 6.31%, N: 4.18%; Found: C: 60.83%, H: 6.15%, N: 4.43%.

IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1. 1:1 una (cnc13)= J= 1,o2 (t, 3H), 1,3 (t, sm, 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (bred s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 7,2 (s, 5H) ppm. I b) 50 g (O,149 mol) dietyl-(N-fenyl-3-hydroxi- 3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under a) ovan, sätts till en lösning av 10,2 g (O,447 mol) metalliskt natrium i 250 ml torr etanol och därefter tillsätts en lösning av 37,9 g (0,149 mol) jod i 200 ml torr eter under kraftig om- röring. När reaktionen är fullbordad sätts 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mol) isättika, 200 ml vatten och 100 ml eter till blandningen, den organiska fasen avskiljs och vattenfasen extraheras med 100 ml eter. Eterfaserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden kristal- liseras ur 50 ml 2-propanol, varvid man erhåller 31 g (62 %) dietyl-(3-acetyl-1-fenyl-4-oxo-2,2-azetidin~di- karboxylat) med smältpunkten 55-5600 (2-propanol).IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1. 1: 1 una (cnc13) = J = 1.02 (t, 3H), 1.3 (t, sm, 1.6 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.6 (broad s, 1H), 4-4.45 (m, 4H), 7.2 (s, 5H) ppm. I b) 50 g (0.149 mol) of diethyl- (N-phenyl-3-hydroxy-3- methyl 5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate, prepared as described under a) above, is added to a solution of 10.2 g (0.444 mol) of metallic sodium in 250 ml of dry ethanol and then a solution of 37.9 g (0.149 mol) of iodine in 200 ml of dry ether with vigorous stirring. When the reaction is complete, 8.5 ml (8.9 g, 0.149 mol) of glacial acetic acid, 200 ml of water and 100 ml of ether are added to the mixture, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 100 ml of ether. The ether phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is crystallized from 50 ml of 2-propanol to give 31 g (62%) of diethyl (3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate), m.p. -5600 (2-propanol).

Analys: beräknat för C17H19NO6: C: 61, 25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %; funnet: C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.Analysis: calculated for C 17 H 19 NO 6: C: 61, 25%, H: 5.75%, N: 4.20%; Found: C: 61.38%, H: 5.89%, N: 4.24%.

IR (man: 1770, 1740, 1720 cmq. 1:1 NMR (cnc13)=¿' 1,12 (t, gm. 2,3 (s, 911), 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, SH) ppm. 10 15 20 25 30 35 21 453 083 c) 28,5 g (0,085 mol) dietyl-3-acetyl-1-fenyl- 4-oxo-2,2fazetidin-dikarboxylat, framställt såsom be- skrivits under b) ovan, upplöses i en blandning av 90 ml torr dioxan och 21 g (18,8 ml, 0,34 mol) torr etylen- glykol och 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mol) bortrifluorid- dietyleteratkomplex sätts droppvis till lösningen un- der kraftig omröring och kylning med isvatten. Lös- ningen omrörs ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur och neutraliseras därefter med en mättad vattenlösning av natriumkarbonat. Den neutrala lösningen späds med 100 ml vatten och extraheras därefter tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombi- neras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum. Den oljiga återstoden kristalliseras genom triturering därav med eter. Man erhåller 28,5 g (90 %) dietyl-1-fenyl-3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat med smältpunkten s9-s1°c (bensin) .IR (δ: 1770, 1740, 1720 cm -1. 1: 1 NMR (cnc13) = δ 1.12 (t, gm. 2.3 (s, 911), 4.25 (q, 4H), 4.75 (s, 1H), 7.0-7.6 (m, SH) ppm. 10 15 20 25 30 35 21 453 083 c) 28.5 g (0.085 mol) of diethyl-3-acetyl-1-phenyl-4 -oxo-2,2-phazetidine dicarboxylate, prepared as described under b) above, is dissolved in a mixture of 90 ml of dry dioxane and 21 g (18.8 ml, 0.34 mol) of dry ethylene glycol and 36.5 g (31.5 ml, 0.255 mol) of boron trifluoride-diethyl etherate complex are added dropwise to the solution with vigorous stirring and cooling with ice water. The solution is stirred for a further 2 hours at room temperature and then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The neutral solution is diluted with 100 ml of water and then extracted three times with 50 ml of diethyl ether each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The oily residue is crystallized by trituration thereof with ether. 28.5 g (90%) of diethyl 1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, m.p. ° c (gasoline).

Analys: beräknat för C19H23N07: C: 60,47 %, H: 6,14 %, N: 3,71 %: funnet: C: 60,74 %, H: 6,21 %, N: 3,79 %. in (man: 1770, -1740 en”. 111 man (cnc13)=¿' =1,1a (t, an, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H)f 4,3 (m, SH), 7,2 (m, 5H) ppm. d) En blandning av 28,5 g (0,075 mol) dietyl-1- fenyl-3~(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin- dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under c) ovan, 44 ml dimetylsulfoxid, 5,6 g (0,1 mol) natriumklorid och 3,115 m1 (o,17 mol) vatten onrörs vid 175°c till dess reaktionen har fullbordats. Reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktskromatografi (adsorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl; framkallningslösningsmedel: en 6:4~blandning av bensen och etylacetat). Lösningen hälls i 200 ml av en mättad vattenlösning av natrium- klorid och extraheras tre gånger med vardera 150 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas 10 15 20 25 30 35 22 453 083 över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. De erhållna 16,4 g oljiga återstod upplöses i 100 ml etanol och en lösning av 2,15 g (0,054 mol) natriumhydroxid i 30 ml vatten tillsätts under omröring på isbad. Efter 0,5 timmars omröring späds blandningen med 150 ml vatten och extraheras tre gånger med var- dera 2O ml dietyleter. Vattenfasen surgörs till pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med vardera 50 ml diklormetan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. Den oljiga återstoden kristalliseras ur bensen för erhållande av 12 g (56 %) trans-1-fenyl-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra med smältpunkten 165°C (hensen).Analysis: calculated for C 19 H 23 NO 7: C: 60.47%, H: 6.14%, N: 3.71%: found: C: 60.74%, H: 6.21%, N: 3.79%. in (man: 1770, -1740 and ”. 111 man (cnc13) = ¿'= 1.1a (t, an, J = 7.2 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz ), 1.51 (s, 3H), 3.92 (m, 4H) f 4.3 (m, SH), 7.2 (m, 5H) ppm d) A mixture of 28.5 g (0.075 mol) diethyl 1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylate, prepared as described under c) above, 44 ml of dimethyl sulfoxide, 5.6 g (0.1 mol) of sodium chloride and 3.115 ml (0.17 mol) of water are stirred at 175 ° C until the reaction is complete. The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). The solution is poured into 200 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and extracted three times with 150 ml of diethyl ether each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The resulting 16.4 g of oily residue are dissolved in 100 ml of ethanol and a solution of 2.15 g (0.054 mol) of sodium hydroxide in 30 ml of water is added with stirring on an ice bath. After stirring for 0.5 hour, the mixture is diluted with 150 ml of water and extracted three times with 20 ml of diethyl ether each. The aqueous phase is acidified to pH = 1 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and then extracted three times with 50 ml of dichloromethane each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is crystallized from benzene to give 12 g (56%) of trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid, m.p. 165 ° C (hensen).

Analys: beräknat för C14H15NO5 (277,27): C: 60,64 %, H: 5,45 %, N; 5,05 %; funnet: C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.Analysis: Calculated for C 14 H 15 NO 5 (277.27): C: 60.64%, H: 5.45%, N; 5.05%; Found: C: 60.64%, H: 5.72%, N: 4.99%.

“H NMR (cnc13)= 6 = 1,5 (S, sn), 3,69 (a, 1H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,3 (m, SH), 7,55 (s, 1H) ppm. e) 13,8 g (0,05 mol) trans-1-fenyl-3-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)~4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra, fram- ställt såsom beskrivits under d) ovan, upplöses i 100 ml torr tetrahydrofuran och 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mol) etylklorformiat sätts till lösningen vid -15°C. Efter 20 minuters omröring avfiltreras det utfällda saltet under kväveatmosfär och en eterlösning av 22,6 g (0,15 mol) diazometan sätts till filtratet under omröring.1 H NMR (cnc 13) = δ = 1.5 (S, sn), 3.69 (a, 1H, J = 3 Hz), 4.0 (m, 4H), 4.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.3 (m, SH), 7.55 (s, 1H) ppm. e) 13.8 g (0.05 mol) of trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid, prepared as described under d) above, is dissolved in 100 ml of dry tetrahydrofuran and 5.55 g (7.7 ml, 0.055 mol) of ethyl chloroformate are added to the solution at -15 ° C. After stirring for 20 minutes, the precipitated salt is filtered off under a nitrogen atmosphere and an ether solution of 22.6 g (0.15 mol) of diazomethane is added to the filtrate with stirring.

När gasutvecklingen upphör sönderdelas överskottet diazometan med isättika och lösningen indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med eter för erhållande av 11,5 g (37 %) kristallin trans-4-(diazoacetyl)-1- fenyl-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-azetidinon med smältpunkten 96-9700 (bensen och eter).When gas evolution ceases, the excess diazomethane is decomposed with glacial acetic acid and the solution is evaporated. The oily residue is triturated with ether to give 11.5 g (37%) of crystalline trans-4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -azetidinone with mp 96-9700 (benzene and ether).

IR (xßr)= 2150, 1760, 1635 cm'1. 23 453 agg 111 Nm (cnc13)= ¿'= 1,50 (s, an), 3,5 (a, m, J = 2,6 Hz)y (my (dy 1Hy J = 2,6 Hz)|IR (xßr) = 2150, 1760, 1635 cm -1. 23 453 agg 111 Nm (cnc13) = ¿'= 1.50 (s, an), 3.5 (a, m, J = 2.6 Hz) y (my (dy 1Hy J = 2.6 Hz) |

Claims (11)

453 o-sz 1* 10 15 20 25 PATENTKRAV453 o-sz 1 * 10 15 20 25 PATENTKRAV 1. l. Förfarande för framställning av nya föreningar med den allmänna formeln I 1 2 *å /Y H f! -E HBG _ c_ Cflzcoou I áL"“"' N o *\ vari Y1 och Y2 tillsammans är en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och R är en bensylgrupp uppbärande en eller flera Cl_4-alkoxisubstituenter eller en fenylgrupp upp- bärande eventuellt en eller flera Cl_4-alkoxisubstituenter, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) omsätter en förening med den allmänna formeln III li, coon o N~\\R 12 I) III vari R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, med en akti- vator för karboxigruppen och därefter omsätter med diazo- metan, varefter den erhållna föreningen med den allmänna formeln II _ . _1_ Y- /Y H I; Hae -\c ___.-L---í/°°CHN2 . II N då \\ R 10 15 20 25 30 25 453 083 vari R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, underkastas diazoketonutbyte (Wolffs omlagring) i närvaro av vatten eller (b) underkastar en förening med den allmänna formeln II, vari R, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, diazoketonutbyte i närvaro av vatten, och att man separerar den erhållna produkten med den allmänna formeln I.1. 1. Process for the preparation of new compounds of the general formula I 1 2 * å / Y H f! Wherein Y 1 and Y 2 together are an ethylene ketal group or a thio analog thereof and R is a benzyl group bearing one or more C 1-4 alkoxy substituents or a phenyl group optionally bearing one or more C1-4 alkoxy substituents, characterized in that (a) reacting a compound of the general formula III I1, coo o N ~ \\ R 12 I) III wherein R, Y1 and Y2 have the meanings given above, with an active vats for the carboxy group and then react with diazomethane, after which the resulting compound of general formula II _. _1_ Y- / Y H I; Hae - \ c ___.- L --- í / °° CHN2. Wherein N, R 1, Y 1 and Y 2 have the meanings given above, are subjected to diazoketone exchange (Wolff's rearrangement) in the presence of water or (b) are subjected to a compound of the general formula II, wherein R , Y1 and Y2 have the meanings given above, diazoketone exchange in the presence of water, and the separation of the product obtained by the general formula I. 2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att karboxigruppen i föreningen med den allmänna formeln III aktiveras med etylklorformiat.Process according to Claim 1, characterized in that the carboxy group in the compound of the general formula III is activated with ethyl chloroformate. 3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att diazoketonutbytet utförs under bestràlning med ultraviolett ljus.3. A process according to claim 1, characterized in that the diazoketone exchange is carried out under irradiation with ultraviolet light. 4. Förfarande enligt krav 1 för framställning av (trans-l-(2,4-dimetoxibensyl)-3~(2-metyl-1,3-dioxolan-2 yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-azetidinkarboxylsura aktiveras på karboxigruppen och därefter omsätts med diazometan och att den erhållna trans-4-(diazoacetyl)~l-(2,4-dimetoxibensyl)- 3-(2-metyl-1.3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinonen underkastas diazoketonutbyte i närvaro av vatten.A process according to claim 1 for the preparation of (trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetic acid, characterized in that trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-azetidinecarboxylic acid is activated on the carboxy group and then reacted with diazomethane and that the resulting trans-4- (diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone is subjected to diazoketone exchange in the presence of water. 5. Förfarande enligt krav 1 för framställning av (trans- 3-(2-metyl-1,3-dioxolan~2-yl)-l-(4-metoxifeny1)-4-oxo-2- azetidinyl)-ättiksyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att trans-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)- 4-oxo~azetidin-karboxylsyra aktiveras på karboxigruppen och därefter omsätts med diazometan och att den erhållna trans-(4-diazoacetyl)~3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-y1)-1- (4-metoxifenyl)-2-azetidinonen underkastas diazoketonut- byte i närvaro av vatten. 453 083 10 15 20 25 30 35A process according to claim 1 for the preparation of (trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetic acid, k characterized in that trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidinecarboxylic acid is activated on the carboxy group and then reacted with diazomethane and that the obtained trans- (4-diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azetidinone is subjected to diazoketone exchange in the presence of water. 453 083 10 15 20 25 30 35 6. Förfarande enligt krav l för framställning av (trans- l-fenyl-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)~4-oxo~2-azetidinyl)- ättiksyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att trans-l- fenyl-3-(2-netyßi,3-dioxolan~2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxyl- syra aktiveras på karboxigruppen och därefter omsätts med diazometan och att den erhållna trans-4-(diazoacetyl)-l- fenyl~3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinonen under- kastas diazoketonutbyte i närvaro av vatten.A process according to claim 1 for the preparation of (trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetic acid, characterized therefrom, that trans-1-phenyl-3- (2-methyl, 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidine-carboxylic acid is activated on the carboxy group and then reacted with diazomethane and that the resulting trans-4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone is subjected to diazoketone exchange in the presence of water. 7. Föreningar med den allmänna formeln I 1 2 - ï/YHH BBC _ C_ cnzcoou I 0 N O \\ R vari Yl och Y2 tillsammans är en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och R är en bensylgrupp uppbärande en eller flera C1_4-alkoxisubstituenter eller en fenylgrupp uppbärande eventuellt en eller flera C1_4-alkoxisubstituenter.Compounds of the general formula I wherein R 1 and Y 2 together are an ethylene ketal group or a thio analogue thereof and R is a benzyl group bearing one or more C 1-4 alkoxy substituents or a phenyl group optionally bearing one or more C 1-4 alkoxy substituents. 8. (Trans-l-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-l,3-dioxo- lan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra enligt krav 7.(Trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetic acid according to claim 7. 9. (Trans~3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-metoxifenyl)- 4-oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra enligt krav 7.(Trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetic acid according to claim 7. 10. (Trans-l~fenyl-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azetidinyl)-ättiksyra enligt krav 7.(Trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl) -acetic acid according to claim 7. 11. Farmaceutiskt preparat innehållande en förening med den allmänna formeln I _ 1 2 Y Y H H \ / 3 cuzcoou aac - C- L__N I / o" \R vari Y1, YZ och R har i kravet l angivna betydelser, till- sammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare.A pharmaceutical composition containing a compound of the general formula I wherein the Y1, YZ and R have the meanings given in claim 1, together with a pharmaceutical acceptable carrier.
SE8207475A 1981-12-30 1982-12-29 PROCEDURE FOR PREPARING AZETIDINONETIC ACID DERIVATIVES SE453083B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814012A HU184495B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for preparing new azetidinone-acetic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8207475D0 SE8207475D0 (en) 1982-12-29
SE8207475L SE8207475L (en) 1983-07-01
SE453083B true SE453083B (en) 1988-01-11

Family

ID=10966505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8207475A SE453083B (en) 1981-12-30 1982-12-29 PROCEDURE FOR PREPARING AZETIDINONETIC ACID DERIVATIVES

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58118566A (en)
AT (1) AT379147B (en)
AU (1) AU554739B2 (en)
BE (1) BE895489A (en)
CA (1) CA1189865A (en)
CH (1) CH655926A5 (en)
DE (1) DE3248672A1 (en)
ES (1) ES518720A0 (en)
FI (1) FI824516L (en)
FR (1) FR2518998B1 (en)
GB (1) GB2112393B (en)
GR (1) GR78428B (en)
HU (1) HU184495B (en)
IT (1) IT1210968B (en)
LU (1) LU84568A1 (en)
NL (1) NL8205064A (en)
PL (1) PL137593B1 (en)
SE (1) SE453083B (en)
ZA (1) ZA829593B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190404B (en) * 1982-07-30 1986-09-29 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid
HU187424B (en) * 1982-11-05 1986-01-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing new azetidinyl-acetic acids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
JPS57167964A (en) * 1981-04-09 1982-10-16 Toyama Chem Co Ltd Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
AU9196882A (en) 1983-07-07
IT1210968B (en) 1989-09-29
JPS58118566A (en) 1983-07-14
FR2518998B1 (en) 1986-02-28
BE895489A (en) 1983-06-28
ATA450782A (en) 1985-04-15
ZA829593B (en) 1983-10-26
NL8205064A (en) 1983-07-18
FR2518998A1 (en) 1983-07-01
FI824516A7 (en) 1983-07-01
SE8207475D0 (en) 1982-12-29
HU184495B (en) 1984-08-28
AT379147B (en) 1985-11-25
CA1189865A (en) 1985-07-02
LU84568A1 (en) 1984-10-22
GB2112393A (en) 1983-07-20
IT8225060A0 (en) 1982-12-30
ES8405761A1 (en) 1984-06-16
GB2112393B (en) 1985-08-14
FI824516L (en) 1983-07-01
DE3248672A1 (en) 1983-07-07
PL137593B1 (en) 1986-06-30
PL239885A1 (en) 1984-01-02
GR78428B (en) 1984-09-27
FI824516A0 (en) 1982-12-30
SE8207475L (en) 1983-07-01
AU554739B2 (en) 1986-09-04
CH655926A5 (en) 1986-05-30
ES518720A0 (en) 1984-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0023097A1 (en) De-arylmethylation of N-mono- or N-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity
KR940005012B1 (en) Novel azetidine, its manufacturing process and its use as an intermediate for the preparation of bactericidal compositions
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
HU180358B (en) Process for producing substituted cyclopropane derivatives
DK170667B1 (en) Process for the preparation of the diastereomeric 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinones
SE453083B (en) PROCEDURE FOR PREPARING AZETIDINONETIC ACID DERIVATIVES
HU181503B (en) Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione
US5202443A (en) Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline
CA1215715A (en) Heterocyclic acetic acid esters
HU185493B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
SE453085B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AZETIDINON ETHIC ACID DERIVATIVE
GB2124628A (en) 6-oxo-tetrahydropyran derivatives and cyanomethyl-azetidinones
US4220794A (en) Synthetic intermediates for the preparation of diaromatic O-(amino-alkyl)oximes
GB1566262A (en) 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives
US4434099A (en) Beta-lactam compounds containing a protected C-acetyl group, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5463075A (en) Process for preparing 1,2-pyrazolidine-4-yl-disulfide compound
EP1864973A1 (en) Process for the preparation of perindopril and salts thereof
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
HU199136B (en) Process for producing 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-5-carboxylic acids
HU181186B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group
US4541955A (en) Azetidinone-4-carboxylate containing a protected 3-acetyl group and process for their preparation
HU183488B (en) Process for producing new azetidinone derivatives containing protected c-acetyl-group
HU185491B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
SE453496B (en) NEW 4-OXO-2-AZETIDINYL-ETHYAC ACID DERIVATIVES FOR USE AS INTERMEDIATE TO THIENAMYCINES
SE453082B (en) AZETIDINON CARBOXYLIC ACIDS AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8207475-8

Effective date: 19890427

Format of ref document f/p: F