SE436036B - Analogiforfarande for framstellning av oxazolidindionderivat av vinkaalkaloider - Google Patents
Analogiforfarande for framstellning av oxazolidindionderivat av vinkaalkaloiderInfo
- Publication number
- SE436036B SE436036B SE7713586A SE7713586A SE436036B SE 436036 B SE436036 B SE 436036B SE 7713586 A SE7713586 A SE 7713586A SE 7713586 A SE7713586 A SE 7713586A SE 436036 B SE436036 B SE 436036B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- vlb
- spiro
- preparation
- dione
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- -1 OXAZOLIDE INDION DERIVATIVES Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 12
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- UKTNDLHXQNQKBH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole;1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 UKTNDLHXQNQKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 28
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 14
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 6
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 5
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N Vincadioline Natural products CCC1(O)CC2CN(CCc3c([nH]c4ccccc34)C(C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)C7(O)C(O)(C(OC(=O)C)C8(CC)C=CCN9CCC67C89)C(=O)OC)C1 CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-acetyloxy-12-ethyl-4-(17-ethyl-16,17-dihydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl)-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate Chemical compound OC1C(CC)(O)CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC1CC2(C(=O)OC)C1=CC(C23C(C(C(OC(C)=O)C4(CC)C=CCN(C34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- RVCKCEDKBVEEHL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl RVCKCEDKBVEEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJLYNWYKULUHA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCCl LIJLYNWYKULUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- GDIHDSKOVXEJQQ-UHFFFAOYSA-N NC(O)=O.NC(O)=O.NC(O)=O.N Chemical compound NC(O)=O.NC(O)=O.NC(O)=O.N GDIHDSKOVXEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003976 antineoplastic alkaloid Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000005352 centromere protein F Human genes 0.000 description 1
- 108010031377 centromere protein F Proteins 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical class OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N leuroformine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C=O)=C2C=C1OC GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical compound O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- LJFSZDRPNLUQMV-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,3-dione Chemical class O=C1CCOC1=O LJFSZDRPNLUQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950003670 vinrosidine Drugs 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
_och att man därest R 7713586-1 lRß 5 7' e' .\\ 11' ____"T// 4' “ _ -R4 ' 1 19' U 8, 3 '___R5 12' áá \\13__:§ 9» \\2// 1a' _ Ü H I, \ /wxff/'w/ ' 17 1:1 [IV T'“-fi-O“CHI5 H 1 o (II) B I //K\ ' B I 14 10 ___*-N 7 '/\ " 2 '9 4 las/v 1% n Iz :T _ - _ CH2-CHa CH -O-- __ 6 ° \/,å\1/\ß/' R 1; N HO-f I 2 I R_ c-ocHß H O . . 2 3 4 5 _ - 6 N 1 vilken R , R , R och R har ovan angiven betydelse och R ar -OH eller -O-Q-CH5, omsättes medett ísocyanat med formeln RNCO i ett O indifferent OHRHÜÉKÛ lösningsmedel, där R har ovan angiven betydelse, 7 är *O-g-NHR eventuellt företar en hydrolys till bildning av en förening, i vilken R? är-OH; samt att produkten utvinnes i form av fri bas eller farmaceutiskt acceptabelt salt därav.
Formeln I kan även skrivas som följande formel III: 7713586-1 12: / _____.___°gr 15' 1 , \ 0414' l I 1 \“(4;\§Å;wç¿:o+æom 14 1 I H Formel III H o 1 1 8 | I 1 °// \\ I 10--~u 7 l 1: 11 19 G \\. . \fl2 t{: -l2-:I// \} - - - - ons-ons rusk»-{: .U 1/,§¿\j--W \/°\1 f; oÛl-czl-.zo 17 ln Is | 'I R” I Nå-R ¿4LLR9 än ll 0 i vilken R8 och R9 tagna tillsammans är en enkelbindning mellan Cu" och NB" och övriga symboler har ovan angivna betydelser.
I ovanstående formler innefattar uttrycket "Cl-Cu alkyl" sådana alkylgrupper som metyl, etyl, n-propyl, isomfiül, n-butyl, isopropyl, sek.butyl och tert.butyl, och uttrycket "G3-Cu alkenyl" innefattar allyl, metallyl och krotyl.
Flera naturliga förekommande alkaloider, som kan erhållas från Vinca rosea, har visat sig vara aktiva vid behandling av experimen- tellt framkallade sjukdomstillstånd hos djur. Bland dessa kan nämnas leurosin (amerikanska patentskriften 3.370.057), vinkaleuko- blastin (vinblastin), som nedan kommer att betecknas VLB (amerikans- ka patentskriften 3.097.157), leuroformin (belgiska patentskriften 811.110), ieurosidin (vinrosidin) och ieurokristin (vinkristin) (bäg- ge i amerikanska patentskriften 3.205.220), deoxi VLB "A" och "B", Tetrahedron Letters, 783 (1958), 4-desacetoxivinblastin (amerikanska patentskriften 5.954.773), 4-desaeeuoxi-3'-hydroxivinblastin (ameri- kanska patentskriften 3.944.55R), leurokolombin (amerikanska patent~ skriften 5.890.525) och vinkadiolin (amerikanska patentskriften 3.887.565). Två av dessa alkaloider, VLB och vinkristin, saluföres nu såsom läkemedel för behandling av sjukdomstillstånd, särskilt leukemier och besläktade sjukdomar hos människor. Vinkristin är det mera aktiva och användbara medlet för behandling av leukemier men ' 7713586-1 4 är även den mindre rikligt förekommande av de antineoplastiska alka- loiderna i Vinca rosea. Dessa alkaloider tillföres vanligen intra- venöst.
Kemisk modifiering av vinka-alkaloiderna har utförts i be- gränsad utsträckning. För det första är deninäænde molekylstruktu- ren ytterst komplex, och kemiska reaktioner som påverkar en specifik funktionell grupp i molekylen utan att förändra andra grupper är svåra att utveckla. För det andra har alkaloider, som saknar önskade kemo- terapeutiska egenskaper, utvunnits eller framställts ur Vinca rosea- fraktioner eller -alkaloider, och en bestämning av deras struktur har lett till den slutsatsen, att dessa föreningar är nära besläkta- de med de aktiva alkaloiderna. Antineoplastisk aktivitet synes vara begränsad till mycket specifika strukturer, och chanserna för att man skall erhålla mera aktiva läkemedel genom modifiering av dessa struk- turer synes vara små. Bland de framgångsrika modifikationerna av fysiologiskt aktiva alkaloider har varit framställningen av dihydrc- VLB (amerikanska patentskriften 5.352.868) och utbytet av acetyl- gruppen vid C-4 (kolatomen 4 i vinkaalkaloidsystemet - se den besiff- rade strukturen nedan) mot en högre alkanoylgrupp eller mot icke be- släktade acylgrupper. (Se amerikanska patentskriften 3.592.173.) Flera av dessa derivat är i stånd att förlänga livslängden hos möss, som ympats med leukemi Pl5}4. Ett av derivaten, i vilket en klor- acetylgrupp ersatte C-4 acetylgruppen i VLB var även en användbar mellanprodukt för framställning av strukturmodifierade VLB-förening- ar, i vilka en N,N-dialkylglycylgrupp ersattes C-4 acetylgruppen i VLB (se amerikanska patentskriften 5.387.001). C-3 karboxamidderi- vat av VLB, vinkristin, vinkadiolin etc. har även framställts och befunnits vara aktiva medel mot tumörer (belgiska patentskriften 813.168). Dessa föreningar är yttersta intressanta eftersom exempel- vis 3-karboxamiderna av VLB är mera aktiva mot Ridgeways ostecgena sarkom och Gardners lymfosarkom än VLB, ur vilket de framställes.
Vissa av amidderivaten närmar sig aktiviteten hos vinkristin mot dessa tumörer. En av dessa amider, 4-desacetyl-VLB-C-3-karboxamid eller vindesin, användes för närvarande kliniskt i försöksskala på människor och har befunnits aktiv mot vissa leukemier. I människor synes vindesin ha mindre neurotoxicitet än vinkristin.
Ett av de större medicinska problemen är behandlingen och vår- den av neoplastiska sjukdomar hos människor. Det finnes en mängd av dessa sjukdomar och det finnes avsevärd specificitet hos föreningar, som har aktivitet mot olika sjukdomar. Mindre modifieringar i struk- 7713586-1 5 turen av föreningen kan påverka både specificiteten och aktiviteten.
Dessa nya vinkaderivat är välkomna nya vapen i den kemoterapeuts arsenal, som söker efter nya metoder för behandling av neoplastiska sjukdomar.
Föreningar med ovanstående formel III kan allmänt beskrivas såsom derivat av VLB, om R7 är acetoxi, R2 är metyl, H3 är hydroxyl, R4 är etyl och R5 är H, som derivat av vinkristin, om R? är acet- oxi, R2 formyl, H3 hydroxyl, Ru etyl och R5 är H, såsom derivat av desmetyl-VLB (även betecknad desformylvinkristin), om R7 är acetoxi, H2 är väte, R; och Ru är hydroxyl respektive etyl, och R5 är H, som derivat av leurosidin, om R7 är acetoxi, R2 är metyl, R3 är etyl, R är hydroxyl och R5 är H, som derivat av deoxi-VLB "A", om R7 är acet- oxi, H2 är metyl, H5 och H5 är väte och R4 är etyl, som derivat av aeoxi-VLB "B", om R7, H2 ooh R5 är samma som 1 deoxi-VLB "A" men R5 är etyl och R4 är väte, som derivat av leurosin, om R? är acetoxi, H2 är metyl, H5 är etyl och R4 och R5 tagna tillsammans bildar en a-epoxidring, eller derivat av leuroformin, den motsva- rande föreningen i vilken R2=CHO. Föreningarna enligt uppfinningen har benämnts 5-spiro-5"-oxazolidindionderivat av den speciella alka- loid som anges ovan; exempelvis en oxazolidindion erhållen från VLB skulle benämnas j-deskarbometoxi-}-deshydr@dfiVLB-3-spiro-5"-oxazoli- din-2",4"-dion. Enligt ovannämnda namn bildas en spiroförening, i vilken spirokolatomen är kolatomen 3 i vinkaalkaloidsystemet och kolatomen 5" i oxazolidindionringsystemet. Vid benämningen av före- ningar enligt uppfinningen systematiskt har uttrycket "3-deskarbo- metoxi-3-deshydroxi" använts för att indikera att karbometoxigruppen och hydroxigruppen vid kolatomen 5 har ersatts med (eller inkorpore- rats i) oxazolidinringen. I ändamål att förenkla benämningen av före- 4 ningarna enligt uppfinningen kommer emellertid uttrycket "5-deskarbo- metoxi-3-deshydroxi" att undvikas, eftersom det är underförstått att oxazolidinringen i var och en av föreningarna har ersatt hydroxi- och karbometoxigrupperna vid kolatomen 3 i vinkaalkaloiden. Man in- ser sålunda, att varje namn här på en oxazolidindion underförstått innehåller uttrycket "5-aesxarbometoxi-3-oesnydroxi".
Ogiftiga syror, som kan användas för bildning av farmaceutiskt accepterbara syraadditionssalter av föreningarna enligt uppfinningen, innefattar oorganiska syror, såsom klorvätesyra, salpetersyra, fosfor- syra, svavelsyra, bromvätesyra, jodvätesyra, salpetersyrlighet, fos- forsyrlighet och dylikt, liksom även ogiftiga organiska syror, såsom alifatiska mono- och dikarboxylsyror, fenylsubstituerade alkansyror, hydroxialkansyror och -alkandisyror, aromatiska syror, alifatiska 7713586--1 6 och aromatiska sulfonsyror etc. Sådana farmaceutiskt accepterbara _salter omfattar sålunda sulfater, pyrosulfater, bisulfater, sulfiter, bisulfiter, nitrater, fosfater, monovätefosfater, divätefosfater, metafosfater, pyrofosfater, klorider, bromider, jodider, acetater, propionater, dekanoater, kaprylater, akrylater, formiater, isobuty- rater, kaprater, heptanoater, propiolater, oxalater, malonater, succinater, suberater, sebacater, fumarater, maleater, butyn-l,Ä- dioater, hexyn-1,6-dioater, bensoater, klorbensoater, metylbensoater, dinitrobensoater, hydroxibensoater, metoxibensoater, ftalater, teref- talater, bensensulfonater, toluensulfonater, klorbensensulfonater, xylensulfonater, fenylacetater, fenylpropionater, fenylbutyrater, citrater, laktater, 2-hydroxibutyrater, glykollater, maleater, tar- trater, metansulfonater, propansulfonater, naftalen-l-sulfonater, naftalen-2-sulfonater och liknande salter. I Vid förfarandet enligt uppfinningen omsättes en dimer indol- dihydroindolalkaloid, som har en acetoxigrupp vid C-4 och erhållits antingen genom extraktion av bladen från Vinca rosea eller fram- ställts semisyntetiskt genom kemisk modifiering av dylika dimera föreningar eller genom koppling av två monomera indoler, dihydroin- doier etc., med ett isocyanat RNco till bildning av en ß-karbamac- mellanprodukt, som representeras med formeln III, i vilken R är H och H9 är -O-CH . Dessa karbamater är relativt instabila vid vanlig reaktionstemperatur, såsom 30-llO°C, och omlagras till de spirooxa- zolidindioner, som representeras av formeln III, i vilken R8 och R9 är en enkelbindning mellan G4 och NB . Stabiliteten hos 3-karbamat- gruppen beror i stor utsträckning på naturen av R-substituenten vid karbamatkvävet. Om exempelvis R är /5-kloretyl kan 3-karbamatme1- lanprodukten isoleras från överskott isocyanat vid reaktionen och den dimera alkaloiden (II) genom kromatografi och kan omlagras till en spirooxazolidindion genom upphettning. 5-karbamater bildade med metylisocyanat omlagras till spirooxazolidindionen under standard- reaktionsbetingelser. Genom att reaktionen utföres vid en relativt låg temperatur kan 3-karbamaterna isoleras i de flesta fall strax efter det att isocyanatet har tillsätts. Upphettning under längre tidsrymder erfordras icke. Den isolerade 3-karbamatmellanprodukten omlagras till en spirooxazolidindion genom upphettning till 30-11000 under flera timmar. 5-karbamaterna med formel III är icke endast användbara såsom mellanprodukter vid syntes av spirooxazolidindioner utan har även aktivitet mot tumörer i sig själva, vilket framträder genom deras förmåga att inhibera tillväxten av transplanterade tumörer hos möss. 7713586-1 7 En andra typ av mellanprodukt isoleras ofta från reaktionen av ett isocyanat och dimer indol-dihydroindolalkaloid med formel II, särskilt om ett överskott av isocyanat användes och bensen är lösnings- medlet. Denna mellanprodukt är en i vatten löslig fällning, omfattan- de ett komplex av vinkaalkaloiderna och antagligen mer än en molekyl av isocyanatet per molekyl alkaloid. Om exempelvis ett överskott av få-kloretylisocyanat omsättes med VLB, bildar det först uppkomman- de vattenlösliga komplexet en fällning, som isoleras genom filtrering.
En lösning av det filtrerade komplexet i vatten ger 3"-Qß -kloretyl)- spirooxazolídindionen efter förvaring vid rumstemperatur under 16 timmar. Andra isooyanater uppför sig på liknande sätt med VLB och andra dimera vinkaalkaloider, men endast vissa av komplexen (synbar- ligen beroende på naturen hos gruppen R i isocyanatet RNCO) kan iso- leras vid vanliga reaktionstemperaturer.
Vid genomförande av ovannämnda reaktionsschema utan isolering av karbamatmellanprodukten (III), löses vinkaalkaloiden (II) i form av den fria basen i ett indifferent organiskt lösningsmedel, såsom bensen, och det önskade isocyanatet (RNCO) tillsättes, vanligen i överskott. Reaktionsblandningen uppnettas under återflöde tilksoxa- zolidindionbildningen är i huvudsak fullbordad och kyles sedan. Av- lägsnande av lösningsmedlet och överskott av isocyanat genom avdunst- ning ger oxazolidindionen såsom en rest, som kan renas ytterligare, exempelvis genom kromatografi. Andra indifferenta lösningsmedel, som kan användas vid ovanstående reaktion, är metylendiklorid, kloro- form, toluen och dylikt.
Om en 4-desaoetylalkaloid, såsom 4-desacetyl-VLB eller 4-des- aoetylvinkristin användes såsom utgàngsmaterial, är produkten från isooyanatreaktionen ett 5-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-4-karbamat (0-CO-NH). Dessa 4-karbamatoxazolidindionderivat är även aktiva me- del mot tumörer, liksom även mellanprodukterna för framställning av föreningar, i vilka R? är OH eller slutligen acetoxi.
Föreningar med formel III, i vilken H7 är OH, framställes gendn sur hydrolys av föreningar med formel III, i vilka R7 är acet- oxi, t.ex. med klorvätesyra. Dessa föreningar, i vilka R7 är OH, kan omsättas med ett isocyanat (RNCO) till bildning av föreningar, i vilka RT är O-C-NH-R genom enkel reaktion i ett indifferent lös- ö' ningsmedel, företrädesvis under försiktig upphettning. Dessa 4- karbamater framställes även genom att vid ovanstående reaktionssche- ma en förening med formeln II, i vilken R är OH, användes såsom ut- gàngsmaterial.
Iv71zss6-1 8 Farmaceutiskt accepterbara syraadditionssalter av }-spiro- 5"-oxazolidin-2",4"-dionderivaten av dessa vinkaalkaloider, som rep- resenteras med formeln III, framställes genom blandning av en lösning av den fria alkaloidbasen med en mol av den önskade ogiftiga syran i ett indifferent lösningsmedel. Om saltet är lösligt utvinnes det genom avdunstning av lösningsmedlet i vakuum. Om saltet är olösligt i reaktionsmediet utfaller det och kan tillvaratas genom filtrering.
Vissa av de oorganiska salterna framställes enligt ett något olika förfarande. Sulfatsaltet framställes exempelvis genom upplösning av en fri bas med formeln III ovan i en minsta mängd av ett polärt or- ganiskt lösningsmedel, såsom etanol, varpå pH för denna lösning in- regleras till ca 4,0 genom droppvis tillsättning av 2%-ig vattenhal- tig svavelsyra i etanol. Sulfatsaltet utvinnes genom avdunstning av lösningsmedlen till torrhet. Hydrokloridsaltet kan framställas på liknande sätt genom tillsättning av en alkoholisk lösning av HCl till en alkoholisk lösning av den fria basen. Syraadditionssalterna som framställes på ovan angivet sätt kan renas medelst sådan välkänd teknik som kromatografi eller omkristallisation.
Såsom nämnts ovan är föreningarna enligt uppfinningen även användbara såsom mellanprodukter för framställning av andra vinka- alkaloider med verkan mot tumörer. Behandling av oxazolidindionen (I) med baser ger ett C-3 karboxamidderivat, som vanligen saknar acetylgruppen vid C-4. Omsättning av exempelvis VLB-3"-metyl-3- spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion med vattenhaltigt alkali ger 4-des- acetyl-VLB-C-3-N-metylkarboxamid. C-3- karboxamidderivaten av vinka- alkaloider, såsom VLB, vinkristin, leurosidin och deoxi-VLB "A" och "B" är aktiva medel mot tumörer hos djur, såsom anges i det svenska patentet 7770059-2 . C-3-karboxamiderna av leurosin och av leurofor- min, vilka alkaloider ligger inom ramen för formeln II i denna patent- skrift, är även aktiva medel mot tumörer, som transplanterats i experimentdjur. r Utgångsmaterialen enligt formel II ovan isoleras antingen från bladen av växten Vinca rosea, såsom VLB, vinkristin, leurosidin, leu- rosin, leuroformin, deoxi-VLB "A" och "B", eller, om R i formeln II är OH framställes genom syrahydrolys av motsvarande förening, i vilken R6 är O-9-CH3. 4-desacetylföreningen kan på nytt acetyleras om så O önskas vid C-4 medelst förfarandet enligt Hargrove, Lloydia, 21, p. 540 (1964) eller genom acetylering under milda betingelser under an- vändning av en mol ättiksyraanhydrid. Utgångsmaterial representerade med formeln II, i vilka R2 är H eller formyl, med undantag för vin- 7713586-1 9 kristin, N-desformylleurokristin, N-desformylleuroformin och leurofor- min, vilka alla erhålles från bladen av Vinca rosea, framställes på följande sätt. 1-metylgruppen i deoxi-VLB "A" eller "B" etc. kan oxi- deras med kromoxid i isättika vid -6000 till bildning av en blandning av föreningar, i vilka H2 är H eller formyl, allt enligt det förfaran- de som anges i den amerikanska patentskriften 3.899.493. De förening- ar i vilka H2 är H kan formyleras, eller föreningar i vilka R2 är for- myl kan deformyleras.
Följande exempel avser att ytterligare illustrera uppfinning- en utan att därför begränsa densamma.
Exempel 1.
Framställning av VLB-3"-metyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion.
En lösning framställdes innehållande 2,84 g fri VLB-bas i 40 ml vattenfri bensen. 15 ml metylisocyanat tillsattes och den så erhållna blandningen upphettades till àterflödestemperatur under ca sex timmar. Reaktionsblandningen kyldes och de flyktiga beståndsde- larna avlägsnades genom avdunstning. Resten innefattande VLB-3"- metyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion bildad vid ovanstående reak- tion, renades genom kromatografi över 200 g kiseldioxid (aktivitet I).
Kromatogrammet framkallades med en liter 4%-ig metanol i bensen, följt av 2,5 1 6%-ig metanol i bensen, som eluerade VLB-3"-metyl-3-spir0- 5"-<>xaz611a1n-2",4"-d1on. Utbyte = 0,9764 g; moiexyljonviku vid 835; nmr d'vid 0,17, 0,88, 2,0, 2,60, 2,74, 2,78, 2,81, 3,08 (ny Ncflš), 5,58, 5,60, 3,79, 4,52, 5,18, 5,41, 5,88, 6,09, 6,64; mass- spektrumjontoppar vid 849 (transmetylering), 855, 817, 804, 776, 650, 543, 494, 355, 167, 154, 149, 135.
Under användning av ovanstående förfarande omsattes 270 mg fri VLB-bas med n-butylisocyanat till bildning av VLB-3"-n-butyl-3- spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion (41 mg renat material). Masspektrum- jontoppar vid 891, 877, 859, 857, 856, 819, 818, 792, 747, 650, 545, 555, (512), 581, 580, 555, 541, 525, 295 (188), 154, 149, 155 00h 156, 122, 121, 107. Nmr 1 deunerokioroform, ofvid 0,66, 0,92, 1,5-1,7, 1,99, 2,07, 2,81, 5,61, 5,79, 5,17, 5,43, 5,87, 6,09, 6,61. 98,9 mg fri VLB-bas omsattes med allylisocyanat till bildning av VLB-3"-allyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion (31,3 mg renat mate- rial). Masspektrumjontoppar vid 875, 861, 843 och 844, 830 och 831, 802 och 803, (784), 650, 543, 520, 380 och 381, 355, 295, 273, 242, 154, 149, 143, 36, 135, 122, 121, 107. Infrarödspektrum 1 kloroform; toppar vid 5440, 1810, 1740, 1610 cnfl. Nmmd vid 0,66, 0,88, 1,98, 2,41, 2,30, 3,57, 5,50, 3,79, 4,14, 5,l-5,3, 5,43, 5,7-5,95, 6,08, 6,63. '7713586-1 10 Exempel 2.
Framställning av vinkristin-5"-metyl-5-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion.
Fri vinkristin-bas erhållen från 158,5 mg vinkristinsulfat genom standardförfaranden löstes i ca l5 ml vattenfri bensen. Ca 2,5 ml metylisocyanat sattes till vinkristinlösningen, och den erhållna blandningen upphettades under áterflöde i 6 timmar och hölls sedan vid rumstemperatur över natten, varpå följde ytterligare 4 timmar upp- hettning under återflöde. De flyktiga beståndsdelarna avlägsnades, varvid erhölls en rest som vägde l59,6 mg och var löslig i metanol men olöslig i metylendiklorid. Preparativ tunnskiktskromatografi under användning av ett lösningsmedelssystem 5:1 etylacetat-etanol gav fyra band, av vilka det tredje, räknat i polaritetsordning, var vinkristin-5"-metyl-5-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion (26,5 mg renat material) med följande fysikaliska egenskaper. Masspektrumjontoppar vid 865, 849, 851, 818, 806, 790, 751, 708, 647, 650, 635, 480, 595, 569, 555, 285, 270, 268, 185, 171, 168, 154, 141, 156, 122, 121.
Infrarödspektrum i kloroform; toppar vid 5440, 1805, 1750, (och 1745), 1660 cm_l. Nmr i deuterokloroform; dxvid 0,59, 0,88, 1,55, 1,68, 2,74, 2,78, 5,01, 5,65,5,87, 4,41, 4,68, 5,20, 5,90, 6,81, 6,91, 8,12, 8,78. _ Exempel 2.
Framställning av l-desmetyl-4-desacetyl~4~(N-metylkarbamoyloxi)-VLB~ 5"-metyl-5-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion.
Under användning av förfarandet i exempel l omsattes 21,7 mg 1-desmetyl-4-desacetyl-VLB med 5 ml metylisocyanat i ca 12 ml vatten- fri metylendiklorid vid återflödestemperatur. l-desmetyl-4-desacetyl- 4-(N-metylkarbamoyloxi)-VLB-5"-metyl-5-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion, som bildades vid ovanstående reaktion, isolerades enligt förfarandet i exempel l och renades genom preparativ tunnskiktskromatografi under användning av ett metanollösningsmedelssystem (5,5 mg renad produkt).
Föreningen hade följande fysikaliska egenskaper. Nmr (i deuterokloro- f0rm); d"vid 2,75, 2,79, 3,08, 3,59, 3,76, 3,84, 4,76, 5,35, 5,19, 5,86, 6,26, 6,68. Infrarödspektrum i kloroform visade en ny topp vid l8l8 cm_l, samt ökad absorption vid l74O cm_l och vid ll5O cm'l, jäm- fört med utgàngsmaterialet. Masspektrumjontoppar vid 856, 854, 779, 777, 568, 256, 241, 215, 155 och 149.
Exempel 4.
Framställning av VLB-5"-(ß-kloretyl)-5-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion.
Under användning av förfarandet i exempel l omsattes 1,620 g VLB med 15 ml /ß-kloretylisocyanat i lOO ml vattenfri bensen. Reak- tionsblandningen omrördes 16 timmar vid rumstemperatur följt av 2 tim- 7713536-1 11 mars upphettning under àterflöde. En fällning innehållande ett vat- tenlösligt komplex av VLB och ffi-kloretylisocyanat avskildes och ut- vanns från den avkylda lösningen genom filtrering. Fällningen (l,692 g) löstes i ca 50 ml vatten och vattenlösningen omrördes vid rumstem- peratur under ca 16 timmar. Lösningen gjordes sedan basisk genom tillsättning av utspädd natriumhydroxid och VLB-5"-(/9-kloretyl)-5- spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion, som bildades vid ovanstående reaktion och var olöslig i basisk lösning, utskildes och eåctraherades i metylen- diklorid. Metylendikloridextrakten sammanslogs och lösningsmedlet avlägsnades därifrån genom avdunstning. Resten som innehöll VLB-5"- (/6-kloretyl)-5-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion renades genom kromato- grafi över 150 g kiseldioxid (aktivitet I) (1,127 g renat material).
Kromatogrammet framkallades med 6% metanol i bensen. Föreningen hade följande fysikaliska egenskaper; masspektrumjontoppar vid 885, 847, 816, 789, 650, 592, 591, 543, 505, 485, 451, 555, 295, 154, 156, 155, 122, 121, 107. Infrarödspektrum (i kloroform) toppar vid 5650, 5570, 5440, 1805, 1745, 1610 cm'l. Nmr i deuterokloroform,0F vid 0,67, 0,88, 2,01, 2,81, 2,85. 5,61, 3,79, 3,87, 5,19, 5,44, 5,89, 6,11 och 6,65.
Exempel 5.
Alternativ framställning av VLB-5"-Qß -kloretyl)-5-spiro-5"-oxazo1i- din-2",4, "-dion och VLB-5-N-(ß -kloretyU-karbamat. - En lösning framställdes innehållande 481,2 mg fri VLB-bas i 14 ml vattenfri bensen. 7,0 ml¿ß -kloretylisocyanat tillsattes. En fällning bildades genast. Reaktionsblandningen upphettades till åter- flöde under ca 16 timmar. Bensenen avlägsnades genom avdunstning i vakuum och resten underkastades preparativ tunnskiktskromatografi över kiseldioxid under användning av ett lösningsmedelssystem 5:1 etylacetat-metanol. Två icke separerbara, rörlig band isolerades tillsammans (med ett totalt utbyte av 579,4 mg) och kromatograferades på nytt. En andra kromatografering under användning av samma lösnings- medelssystem av 5:1 etylaeetat-metanol med endast 47 mg av tvàkompo- nentblandningen per preparativ platta resulterade i en separation till VLB-55% ß-kloretyl)-5-spiro-5"-oxazolidin-2“,4"-dion (147 mg) och VLB-5-N-(P -k1orety1)karbamat (69 mg). Denna senane förening hade följande fysikaliska egenskaper; masspektrumjontoppar vid (881), 855, 821, 790, 763, 692, 591, 543, 480, 409, 353, 295, 293, 283, 281, 278, 245, 188, 154, 149, 155. Infrarödspektrum i kloroform uppvisade maxi- ma vid 5645, 5575, 5450, 5405 (nytt), 1750, 1675 (nytt), 1610 cm_l.
Nmr i deuter0k1oroform; 3,60, 3,77, 5,32, 5,53, 5,84, 6,09, 6,60, 10,0 (bred). 7713586-1 12 Exempel 6.
Framställning av 4-desacetyl-VLB-5"-metyl-5-spiro-5"-oxazolidon-2",4"- dion. 99,7 mg VLB-5"-mety1-5-spiro-5"-oxazolídin-2“,4"-dion kokades under återflöde i 0,5 N vattenhaltig klorvätesyra under ca 1,5 timmar.
Vattenlösningen gjordes basisk och 4-desacetyl-VL -5"-mety1-5-spiro- 5'ßoxazoiidon-z"AW-dion, som är oiösiig 1 basis-k lösning, utfall och extraherades i metylendiklorid. Metylendikloridextrakten samman- slogs och lösningsmedlen avlägsnades i vakuum. preparativ tunnskiktskromatografi Éver kiseldioxidgel under användning av en lösningsmedelsblandning av 5:1 etylacetat-metanol för framkall- ning av kromatogrammet. Huvudbandet omfattande 4-desacety1-VLB-5"- metyl-5-spiro-5"-oxazoliden~2",4"-dion (52,5 mg renat material). Före- ningen var ett enfläcksmaterial i tre andra kromatografiska system.
Den hade följande fysikaliska egenskaper: masspektrumjontoppar vid 807, 793, 763, 762, 749, 734, 590, 493, 452, 408, 555, 295, 268, 167, 171, 154, 149, 145, 155, 122, 121, 107. Infrarddspektrum 1 kloroform; maxima vid 5580, 5440, 1815, 1755, 1615 cm_l. Nmr i deuterokloroform; cr vid 0,80, 0,88, 2,70, 2,81, 2,90, 5,04, 3,s9,'3,76, 3,92, 4,20, 5,60, 5,88.
Exempel 7.
Framställning av 4-desacetyl-VLB-5“-metyl-5-spiro-5"-oxazolidin-2",4"- dion-4-(N-metyl)karbamat.
En lösning framställdes innehållande 504 g 4-desacetyl-VLB i 10 ml vattenfri bensen. 5 ml metylisocyanat tillsattes och den så erhållna lösningen kokades under återflöde inca 6 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades genom avdunstning i vakuum, varvid kvarlämnades en rest som vägde 444,4 mg. Tunnskiktskromatografi indikerade att två material var närvarande i resten, och dessa skildes åt genom prepara- tiv tunnskiktskromatografi under användning av ett lösningsmedelssys- tem av 5:1 etylacetat-metanol. Härvid erhölls renat 4-desacetyl-VLB- 5"-metyl-5-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-4-(N-metyl)karbamat med följande fysikaliska egenskaper: masspektrumjontoppar vid 850, 807, 795, 775, 762, 754, 452, 555, 154 och 155. Ultraviolettspektrum i etanol; toppar vid 215 och 268 med ansatser vid 290 och 298 pm. Inf- rarödspektrum (i kloroform); maxima vid 5700, 5460, 1816, 1745, 1600 cmfl. Nmr i deuterokloroform; GV vid 0,67, 0,88, 2,78, 2,81, 5,07, 5,60, 5,70, 5,0, 5,25, 5,50, 5,84, 6,08 och 6,05. Denna förening upp- visade metakinetihejdande aktivitet i ett standardmitosinhiberingsprov vid koncentrationer så låga som 10-3 pg/ml.
Resten underkastades 7713586-1 13 Exempel B.
Framställning av 4-desacetyl-VLB-5"-P-kloretyl-3-spiro-5"-oxazolidin- 2",4“-dion. 25 ml torr metanol mättad med klorväte vid 000 sattes till 96,9 mg VLB-3"78-kloretyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4Û-dion. Blandning- en fick anta rumstemperatur och omrördes under l8 timmar. Lösnings- medlet avdunstades i vakuum. Vatten sattes till resten tillsammans med is. Lösningen gjordes basisk med ammoniumhydroxid och extrahera- des fyra gånger med metylendiklorid. Metylendikloridextrakten samman- slogs och lösningsmedlen avdunstades i vakuum. Resten (88,6 mg) un- derkastades preparativ tunnskiktskromatografi över kiseldioxidgel un- der användning av en lösningsmedelsblandning av 3:1 etylacetat-meta- nol för framkallning av kromatogrammet Bandet uppvisande Rf = 0,4 eluerades med ett utbyte av l4,} mg. Fysikaliska egenskaper: mass- spexcrumuoppar vid 841 (stamjon), 816, 782, 651, 545, 555, 295, 175, 167, 154, lÄ9, l}5, l25. " gnempel 2.
Alternativ framställning av 4-desacetyl-VLB-3"V8-kloretyl-3-spiro-5"- oxazolidin-2",4"-dion. _ 25 ml 16-kloretylisocyanat sattes till 9,86 g fri VLB-bas i 200 ml torr bensen. Reaktionsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur och kokades sedan under återflöde i 2,5 timmar. Fäll- ningen avfiltrerades. 5,15 g filtrat löstes i 300 ml 0,l N vattenhal- tig klorvätesyra och kokades under àterflöde över natten. Reaktions- blandningen kyldes och gjordes basisk med ammoniumhydroxid samt extra- herades med metylendiklorid. Extrakten sammanslogs och lösningsmedlet avdunstades i vakuum, varvid erhölls en rest om 2,80 g. Resten inne- fattande H-desacetyl-VLB-šïß-kloretyl-3-spiro-5"-oxazolidín ~2",U,"- -dion renades genom kromatografering över kiseldioxidgel. Kromotogram- met framkallades med bensen med en ökande metanolgradient. Ubytet blev 192,0 mg. Fysikaliska egenskaper: masspektrumjontoppar identiska med dem i exempel 8. Nmr i deuteroklorofornn Åvid 0,81, 0,88, ?,P§, 2,7l, 2,99, 3,60, 5,76, 5,79, 3,93, 5,61, H,88, 6,00 och 6,63.
Exempel 10.
Framställning av salter. _ Salter av oxazolidindionerna (I ovan) framställdes på följande sätt: Den fria basen löses i minsta möjliga mängd etanol, pH sänkes till U,0 É 0,2 genom droppvis tíllsättning av 2%ig svavelsyra i etanol. pH bestämmes genom att man tar ett prov om två droppar, utspäder dessa droppar till l ml med vatten och bestämmer pH under användning av en 7713586-1 14 pH-mätare. Den sura etanoliska lösningen indunstas till torrhet. Resten, som innefattar sulfatsaltet, kan omkristalliseras ur metanol eller etanol om så önskas.
Exempel ll. 5 Framställning av 4'-deoxi-leurosidin-3"-metyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",- H"-dion. U 215,7 mg deoxi-leurosidin (fri bas) kokades U,5 timmar under åter- flöde i 3 ml torr toluen och 2 ml metylisocyanat. Vid tunnfldktskromato- grafi erhölls som karakteristikum för produkten en blå fläck represen- terande ett RF-värde liknande utgångsmaterialets. Efter avdrívning av lösningsmedlet till kvarlämnande av en torr återstod kromatograferades denna på ett tunnskiktskromatografipreparat med användning av ett lös- ningsmedelssystem av metylendiklorid/metanol i proportionerna 9:1.
Den isolerade produktmängden uppgik till 59,0 mgß Masspektrum: 8,19 (urspr. jon), 817, 787, 759, 757, 689, 633, 60ü, 527, 525, 11911, 580, 538, 1115, 138, 135, 1211.
NMR (cncizfi ó"o,61n;, o,811t, 1,98 oAc,_3,07 _NCH3, 2,80 NCHB, 3,59 COZCH3, 379 CH5OAr, 5,82 m, 6,07, 6,57, Infrarödspektrum (CHC1 ) 3680, 3U70, 1815 (karakteristiskt för oxazolidindionringefih 17ü0 cm_1.
Produkten överfördes till sulfatsalt på sedvanligt sätt.
Exempel 12.
Framställning av H'-deoxi-leurosidin-3"-(Fßflflfetyl)-3-spiro-5"-oxazo- 1idin-2",4"-aion. ' 89,5 mg deoxí-leurosidin (fri bas) löstes i 3 ml torr toluen jämte 2,5 ml kloretylisocyanat och upphettades i H timmar till 8000. Vid avdunstning av lösningsmedlet erhölls en olja. Produkten kromatografe- rades på 20 g Woehlm-silikagel, aktivitet I, preparerades och eluera- des först med 150 ml 1:1 etylacetat/metylendiklorid och 10% metanol; sedan med 100 ml etylacetat/metylendiklorid med 15% metanol; sedan med 100 ml etylacetat/metylendiklorid med 22% metanol; och sedan med 100 ml etylacetat/metylendiklorid med 33% metanol. Man isolerade Hü,9 mg pro- dukt.
Infrarödspektrum (CHC13): 3680, 3550, 3H70, 1820, 1755, 1735, 1715.
Masspektrum: 867 (urspr. jon), 865, 836, 831, 809, 800, 773, 573, 1167, 1151, 390, 338, 252, 2014, 1711, 138, 135, 1211.
Produkten överfördes till sulfatsalt på sedvanligt sätt.
Exempel 13.
Framställning av leurosin-3"-metyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2", U"-dion.
Till 66,8 mg leurosin i 1-2 ml torr toluen sattes 1,0 ml metyl- isocyanat, och reaktionslösningen upphettades i 27 timmar under äter- 1113586-1 15 flöde. Lösningsmedlet avdrevs, och som återstod erhölls ett fast, hartsartat ämne som vägde 77,0 mg. Det kromatograferades på ett tunn- skiktskromatografipreparat med användning av ett 5:1 etylacetat/eta- nollösningsmedelssystem. Den mängd produkt, som isolerades, uppgick till H,7 mg.
Masspektrum: 807 (transmetylering), 835 (urspr. jon), 802, 69ü, 6u8, 635, BM1, 509, ugn, H51, H3h, 589, 369, 3h5, 295, 282, 221, 171, 166, ing, ins, 155, 120-2, 106, 107.
Infrarödspektrum (CHCl3) 3680, 3060, 5300, 1810, 1755, 1690.
Exempel lü.
Framställning av l-formyl-1-desmetyl-leurosin-3"-metyl-5-spiro-5"-oxa- zolidin-2", 4"-dion.
En lösning av 89,0 mg formylleurosin i 2,0 ml torr toluen och 2,0 ml metylisocyanat upphettades 21 timmar till 8000. Lösningsmedlet avdrevs. Återstoden renades medelst tunnskiktskromatografi, varvid man använde ett 3:1 etylacetat/etanollösningsmedelssystem. Man iso- lerade U,ü mg produkt.
Infrarödspektrum (CHCl3): 5670, 3U50, 1810 (karakteristiskt för oxazolidindion), 1730, 1670 (formyl).
Masspektrum: 861 (transmetylering), 853, 805, 756, 730, 665, 5H7, SOU, H25, E98, 387, B69, 553, 323, 282, 252, 1U9, 156, 155, 122, 121, 114, 107.
Föreningarna enligt uppfinningen har visat sig vara aktiva mot transplanterade tumörer hos möss in vivo och hindra fortsatt utveckling avovarieceller av kinesisk hamster f.o.m.metafas, när cellerna hâlles í vävnadskultur. Vid demonstrering av aktiviteten för läkemedlen enligt uppfinningen mot transplanterade tumörer i möss användes ett proto- koll, som innefattade tillförsel av läkemedlet, vanligtvis på intra- peritoneal väg, vid en given dos under 7-10 dygn efter ympning med tumören.
Efterföljande tabell 1 ger resultaten av flera experiment, vid vilka möss med transplanterade tumörer behandlades med framgång med en förening enligt uppfinningen. 1 tabellen anges l kolumn 1 nam- net på föreningen. i kolumn 2 den trunsplnntcradu tumören, 1 kolumn 3 dosen eller doslntervallet och antalet dygn dosen tillfördes, i kolumn 4 tillförselsüttct och i kolumn 5 den proccntuella inhibi- tionen av tumörtlllväxten eller den proccntuella förlängningen av överlevnadstlden. (HOS är en förkortning för Ridgeways osteogena sar- kom; GLS för Gardners lymfosarkom; Pl534(J) och Pj88 är leukemier; CA 755 är ett adenokarcinom och B16 är ett molanom.) _ TK davn. márffw., k.. _. »wflønmo .Tmv ïøfmm Û f u." oáèí, ÉÜD wmælfiw mH ca X m.o|v.o M^wUcm>wH woofi Om m x m.m Änvvmmflm Jwmš »wfluumø m? 3512 Û 5 x máffo .Bm æNm|mm _ Om _ oala x mlm mnwmw _ WH ofi x o.H|m>.o mmßmu . o l|~ WH l vn fi n |.. 1 _.| m r Of lm O m o WHO QflNWuMMHÜW woofllmm Om . m K wlm >w>|om I N . | . w NH m w O nu.. O u: WÜQICOHÜISÉ-.SN _ ^|m«UfiHonmHo|=m:ohHQw|m I H.. wwhOlrvfllflwlzfilmå .wcafm Möïlow _ _ Û må w máå... mä noflnfläxfm ncwuflflommvuoJhzonfiofln/.fm :Hæumfffffiumfiïfihvwommwønw :u _ . . .. ^ Üfioflhovdmnmxflmnwënzv La I' vn ß-lm . woofi Om oa X vlm mflw WOOH . Om w un vlm 33 H 3 x wfm. 31123 ÉWHUMW Å 3 x otTmno 35.0 mÖmurök/wfl _ a. 0A x m v \.Hw>.o uwfiufucmo MV å.. n . _ 1 . .
Awdïüsmi a wufl AH of X m Olm O wflm DHGMQMMHSW Ulm r url v r _ . xßw>m uuflnvcmo +_.v .wflïfilmm _ wï m xmmïfiloïfi oflmflq 1 .o . . V" mN-.m n wOOH ...h _ .w . ._ 8 r . . man, 5 _ _ _ upwwwJl.. :Nuufivflafowmxouím 3 f.) q faí _ |o:.fuw|M:.m..mnm__h«__m|mH> flnm 41 o .Ãuømhbnfnfirfn ...hmwflwmnmmfiflwß Gwàu N uuimfi 1:: . - nl. >m ccflnmømflnmw nmflflm. .won . :i .E ucærmßmm nl. :ofiwflßflfcfl vømøonm.
H .fiflwßmfi .mU:m>wH»m>m uwflfivcmo 7713586-1 Eom øwnsfiww mmøëmvwß sno ow www mm mucmamwpæou mU>wH Ldwø m m@fiumømc>mHmw>w >m .cwcmHLmm æoofix Xuw 17 mH Om mH WH mH [\ UHmwUmc>mflmm>© >m mcflcwnmflnnm mmflflm cofluflßflßflfi uümoohm. pnflwamwmßmaflflß Gunn K ux\mE ^.w»»o@v H Hflwnma mfim . Åhvfimmflm muw mfiü mdw mflw 47.11,4 :VTI-JL .pmufiuflxou >æ mUmxmmuoLæ@ fifimmmømv mwmfi mwcflswnflscfl mNm%w .vmxmmnmw >ß umpsfim Hflfiß :wav OW .HWÜCS QUEÜ>ÜfiLÜ>ÛÜ :o«ø| |=: .=N|mfiøHHoN«xo|=m|o@ »fl@w«m|^H>»@»oHx|Qv»=m« xcfififlmoàämflnfikowwlz mo«m1=f.=N|GHø4MoNmMo |"m|ohflmw|M|^Hhumhofix -mV-=m|mq>|Hm»@@«wmu»@ GOMÜI: ä.. n N |uflUflmoNmMo|=m|ohflom|n |~m»ms|=n|aflpmwhxuH> n@fln|f1.=m|cfløfiflø~mxo \=m1omflmw|m|flmHHm|=M|mA> .QOHÜIš .I n :Nlflflfl |Hflommxo|=m|om«ow|n|fihpmE |:n|mA>«H>»w0mwmø|: mflflmmnmm ' '7713586-1 18 Såsom framgår av ovanstående tabell är oxazolidindionerna en- ligt uppfinningen aktiva vid oral tillförsel. Denna orala aktivitet är helt oväntad, eftersom de på marknaden förekommande läkemedlen VLB och vinkristin icke uppvisar denna grad av oral aktivitet mot samma tumörer framkallade experimentellt hos djur. Exempelvis ger VLB-3"-metyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",#"-dion och dess j"-Q@-kloretyl)- analog lOO% inhiberande aktivitet oralt mot GLS, ROS och CA755 vid doser av 6-7 och 3-6 mg/kg, under det att VLB och vinkristin endast är marginellt aktiva, om ens alls, vid doser av 2 respektive 2-4,5 mg/kg och vanligtvis är toxiska vid högre doser. Parenteralt (via den intraperitoneala vägen) erhålles emellertid jämförbar tumörin- hibition eller förlängning av livslängden vid doser av 0,5-0,75 mg/ kg för oxaàolidindionerna och vid doser av 0,4-O.ü5 mg/kg för VLB och 0,2-0,25 för vinkristin. I När man använder de nya okazolidindionerna enligt uppfinning- en såsom medel mot tumörer i däggdjur kan tillförseln antingen ske på parenteral eller oral väg. För oral dosering blandas en lämplig mängd av ett farmaceutiskt aceepterbart salt av en bas enligt formel III, vilket salt är bildat med en icke toxisk syra, med stärkelse eller andra utdrygningsmedel och blandningen placeras i teleskopiska geia- tinkapslar, som var och en innehåller från 7,5 till 50 mg aktiv be- stándsdel.i På samma sätt kan ett farmaeeutiskt aceepterbart salt blandas med stärkelse, ett bindemedel och ett smör3medel och bland- ningen komprimeras till tabletter, som var och en innehåller från ^7,5 till 50 mg salt. Tabletterna kan vara försedda med en skära, om lägre eller delade doser skall användas. Vid parenteral tillför- sel föredrages den intravenösa tillförselvägen, även om med mindre däggdjur såsom möss den intraperitoneala tillförsclvägcn användes.
För parenteral tillförsel användes isotoniska lösningar innehållande l-10 mg/ml av ett salt av en oxazolidindion med formeln III. Förening- arna tillföres i mängder-av från 0,01 till l mg/kg och lämpligen från 0,l till l mg/kg av däggdjurets kroppsvikt en eller två gånger per vecka eller varannan vecka, beroende både på aktiviteten och toxiciteten hos läkemedlet. Ett alternativt sätt för beräkning av en terapeutisk dos är baserat på kroppsytan: En lämplig dos av storleken 0,1-10 mg/m2 däggdjurskroppsyta vart 7:de eller lüzde dygn.'
Claims (1)
1. 7713586-1 19 P a t e n t k r a V Förfarande för framställning av en dimer indoldihydroindoldion- förening med formeln 42min» ' ., 4 f---c-0-cH@ (I) 1* | I n H I o I u [ U ' 10 -~---:// \\I7 I; H w/lï /Us i15 \filš--'- är' '_ _ " cHz-CHZE» CH -o-- 'B ~ 2 , “-----R7 a \\\,/1B\3/ O1_'_'_CQ¿¿__O 17 | 5 'IH Ra ïb-wffNfi--R H Ö i vilken R är Cl-Cu-alkyl, C3-Cu-alkenyl eller -CH2-CHQX där X är Br eller Cl; R2 är;H, -cflšeller -cHo; en av R3 och R tagna var för sig är-H eller-OH och den andra ~C2H5 samt H5 är H; eller Ru och H5 tillsammans bildar en epoxidring och RB är -C2H5; och R? är -OH, -0-0-NHR eller -0-ä-CH3; k ä n n e t e c k n a t a v att en dimer indoldihydroindol med formeln '7713586-1 20 s' Ra 11' ,7L~__§I/ :*\' "' _ -Rá ,/I/\}ï7?.' v? "Rs L f , C_O_CHS (II) sH : å 8 I I I 14 1° ___"_:// \\fl7 1 0 11 19 s 4 \ laïz/ \ /. CH3_0__ lä Ü _I2 :I:_;e~ ~ CH2-cHs - \1;/18\'?/H§¿;/ R2 o-ocHs n o 6 H och H5 har ovan angiven betydelse och R är i vilken H2, H5, R -OH eller -O-E-CH5, 0 omsättes med ett isocyanat med formeln RNCO i ett indifferent organiskt lösningsmedel, där R har ovan angiven betydelse, och att man därest R? är -O-F-NHR eventuellt företar en hydrolys till bildning av en före- ning, i vilken R? är-OH; _ samt att produkten utvinnes i form av fri bas eller farmaceutiskt acceptabelt salt därav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/747,575 US4096148A (en) | 1976-12-06 | 1976-12-06 | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7713586L SE7713586L (sv) | 1978-06-07 |
| SE436036B true SE436036B (sv) | 1984-11-05 |
Family
ID=25005690
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7713587A SE435930B (sv) | 1976-12-06 | 1977-11-30 | Forfarande for framstellning av ett spirooxazolidindionderivat av vinkaleukoblastin |
| SE7713586A SE436036B (sv) | 1976-12-06 | 1977-11-30 | Analogiforfarande for framstellning av oxazolidindionderivat av vinkaalkaloider |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7713587A SE435930B (sv) | 1976-12-06 | 1977-11-30 | Forfarande for framstellning av ett spirooxazolidindionderivat av vinkaleukoblastin |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4096148A (sv) |
| JP (1) | JPS5371100A (sv) |
| AR (1) | AR218467A1 (sv) |
| AT (2) | AT353987B (sv) |
| AU (1) | AU513936B2 (sv) |
| BE (1) | BE861417A (sv) |
| BG (2) | BG33436A3 (sv) |
| CA (2) | CA1103664A (sv) |
| CH (2) | CH632516A5 (sv) |
| CS (2) | CS195344B2 (sv) |
| DD (2) | DD134228A5 (sv) |
| DE (1) | DE2753791A1 (sv) |
| DK (2) | DK144916C (sv) |
| ES (2) | ES464764A1 (sv) |
| FR (1) | FR2372839A1 (sv) |
| GB (1) | GB1590649A (sv) |
| GR (2) | GR67243B (sv) |
| HK (1) | HK57281A (sv) |
| HU (2) | HU180724B (sv) |
| IE (1) | IE46105B1 (sv) |
| IL (1) | IL53506A (sv) |
| MX (1) | MX4326E (sv) |
| MY (1) | MY8200176A (sv) |
| NL (1) | NL7713336A (sv) |
| NZ (1) | NZ185818A (sv) |
| PL (2) | PL110671B1 (sv) |
| PT (2) | PT67342B (sv) |
| RO (2) | RO75391A (sv) |
| SE (2) | SE435930B (sv) |
| SU (2) | SU865127A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA777237B (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU181874B (en) * | 1977-08-08 | 1983-11-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing amides of deacetyl-leurosine and deacetyl-leuroformine |
| US4357334A (en) * | 1980-03-20 | 1982-11-02 | Eli Lilly And Company | Use of VLB 3-(2-chloroethyl) carboxamide in treating neoplasms |
| US4362664A (en) * | 1980-12-29 | 1982-12-07 | Eli Lilly And Company | Vinblastine oxazolidinedione disulfides and related compounds |
| ATE64396T1 (de) * | 1983-04-29 | 1991-06-15 | Omnichem Sa | Konjugierte vinblastin-verbindungen und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| HUT76925A (hu) * | 1995-04-04 | 1998-01-28 | MTA Enzimológiai Intézet | Bisz-indol-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL265085A (sv) * | 1960-05-24 | |||
| HU165986B (sv) * | 1973-02-16 | 1974-12-28 | ||
| AR204004A1 (es) * | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
| US4012390A (en) * | 1974-10-16 | 1977-03-15 | Eli Lilly And Company | Vinblastinoic acid |
-
1976
- 1976-12-06 US US05/747,575 patent/US4096148A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-11-30 NZ NZ185818A patent/NZ185818A/xx unknown
- 1977-11-30 CS CS777940A patent/CS195344B2/cs unknown
- 1977-11-30 PT PT67342A patent/PT67342B/pt unknown
- 1977-11-30 CS CS777939A patent/CS195343B2/cs unknown
- 1977-11-30 RO RO7792261A patent/RO75391A/ro unknown
- 1977-11-30 SE SE7713587A patent/SE435930B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 CA CA292,072A patent/CA1103664A/en not_active Expired
- 1977-11-30 PT PT67343A patent/PT67343B/pt unknown
- 1977-11-30 GR GR54897A patent/GR67243B/el unknown
- 1977-11-30 RO RO7792262A patent/RO74137A/ro unknown
- 1977-11-30 CA CA292,101A patent/CA1082180A/en not_active Expired
- 1977-11-30 SE SE7713586A patent/SE436036B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 GB GB49906/77A patent/GB1590649A/en not_active Expired
- 1977-11-30 GR GR54898A patent/GR67244B/el unknown
- 1977-12-01 NL NL7713336A patent/NL7713336A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-01 IL IL53506A patent/IL53506A/xx unknown
- 1977-12-02 BE BE1008557A patent/BE861417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 FR FR7736437A patent/FR2372839A1/fr active Granted
- 1977-12-02 BG BG037936A patent/BG33436A3/xx unknown
- 1977-12-02 JP JP14561377A patent/JPS5371100A/ja active Granted
- 1977-12-02 BG BG037937A patent/BG33437A3/bg unknown
- 1977-12-02 DE DE19772753791 patent/DE2753791A1/de active Granted
- 1977-12-05 SU SU772549000A patent/SU865127A3/ru active
- 1977-12-05 AT AT868877A patent/AT353987B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 SU SU772549952A patent/SU843753A3/ru active
- 1977-12-05 ZA ZA00777237A patent/ZA777237B/xx unknown
- 1977-12-05 CH CH1486277A patent/CH632516A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ES ES464764A patent/ES464764A1/es not_active Expired
- 1977-12-05 PL PL1977202659A patent/PL110671B1/pl unknown
- 1977-12-05 IE IE2469/77A patent/IE46105B1/en unknown
- 1977-12-05 MX MX776608U patent/MX4326E/es unknown
- 1977-12-05 HU HU77EI771A patent/HU180724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 DK DK541177A patent/DK144916C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ES ES464765A patent/ES464765A1/es not_active Expired
- 1977-12-05 AT AT868777A patent/AT361638B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AU AU31230/77A patent/AU513936B2/en not_active Expired
- 1977-12-05 DK DK541077A patent/DK145001C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 HU HU77EI7723A patent/HU180725B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 CH CH1486177A patent/CH634076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 PL PL1977202660A patent/PL106522B1/pl unknown
- 1977-12-06 DD DD77202424A patent/DD134228A5/xx unknown
- 1977-12-06 DD DD77202423A patent/DD134227A5/xx unknown
- 1977-12-06 AR AR270267A patent/AR218467A1/es active
-
1981
- 1981-11-19 HK HK572/81A patent/HK57281A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY176/82A patent/MY8200176A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1681728A3 (ru) | Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты | |
| US4166810A (en) | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide | |
| CN109678815B (zh) | N-苄基苯甲酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途 | |
| SU1586521A3 (ru) | Способ получени производных гликопептидов | |
| SE436036B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av oxazolidindionderivat av vinkaalkaloider | |
| US2824874A (en) | Reserpic acid and derivatives | |
| JP3848158B2 (ja) | 新規のキサントン化合物、その製造および医薬としての使用 | |
| CA1212670A (en) | Water-soluble rifampicin derivatives | |
| JP2004518650A (ja) | 抗腫瘍カルバゾール | |
| SE442117B (sv) | Cytostatiska foreningar innefattande derivat av vinblastin och leurosidin, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dessa foreningar | |
| JPS6118797A (ja) | シス‐白金（２）錯体およびその製法 | |
| USRE30561E (en) | Vinca alkaloid intermediates | |
| GB1586709A (en) | C3-carboxamido derivatives of vinblastine and alkaloids | |
| US4160767A (en) | Vinca alkaloid intermediates | |
| USRE30560E (en) | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| SE442116B (sv) | Sett att framstella cytostatiska foreningar innefattande derivat av vinblastin och leurosidin jemte farmaceutiska beredningar derav | |
| US5043336A (en) | Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide | |
| CH638814A5 (fr) | 4-desacetoxy-4alpha-hydroxyindole-dihydroindols et leur preparation. | |
| KR810001982B1 (ko) | 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법 | |
| SE444684B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-desacetylderivat av vinkristin och leurosidin | |
| WO1988000826A1 (en) | Antitumor compositions and their methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7713586-1 Effective date: 19920704 Format of ref document f/p: F |