SA98190747B1 - توليفة من عوامل فعالة وبصفة خاصة tetrahydropyridine وعوامل مثبطة لانزيم acetylcholinesterase لعلاج عته الشيخويخة مثل عته الزهايمر alzheimer - Google Patents
توليفة من عوامل فعالة وبصفة خاصة tetrahydropyridine وعوامل مثبطة لانزيم acetylcholinesterase لعلاج عته الشيخويخة مثل عته الزهايمر alzheimer Download PDFInfo
- Publication number
- SA98190747B1 SA98190747B1 SA98190747A SA98190747A SA98190747B1 SA 98190747 B1 SA98190747 B1 SA 98190747B1 SA 98190747 A SA98190747 A SA 98190747A SA 98190747 A SA98190747 A SA 98190747A SA 98190747 B1 SA98190747 B1 SA 98190747B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- tetrahydropyridine
- trifluoromethylphenyl
- ethyl
- biphenylyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 26
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- -1 phenylthio, phenylsulphonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 9
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims description 6
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 4
- GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(3-trimethylsilylphenyl)ethanone Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims description 3
- WALYRZRLDDOTJG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=N1 WALYRZRLDDOTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVJCKHLCZVJYHR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 NVJCKHLCZVJYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229950010753 eptastigmine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 2
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 claims description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 claims description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 2
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001843 velnacrine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950004402 zifrosilone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC=CC1 HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 101100496114 Caenorhabditis elegans clc-2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004036 social memory Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RMKUOCBJRZODFU-LREBCSMRSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2,8-dimethyl-3-methylidene-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1C(=C)C(C)OC21CCN(C)CC2 RMKUOCBJRZODFU-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N (3s,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1SC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- SBCXBWBXWKVIFK-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3r)-3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 SBCXBWBXWKVIFK-PBBCPHEYSA-N 0.000 description 1
- CLAAWCXSVHYZOF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-chloro-4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C(=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 CLAAWCXSVHYZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBOJSFBITNAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dipropylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CCC)C(CCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QRXBOJSFBITNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYEVNGCQLBOKSD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1C(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IYEVNGCQLBOKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQYINFSTLSPFDL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(C=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 QQYINFSTLSPFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTTZCBMBRCQRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-benzylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(CC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC=2)=C1 RMTTZCBMBRCQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCLDJGHFRWOPJG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butoxyphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WCLDJGHFRWOPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPHWFAGKMQMNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 RWPHWFAGKMQMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VALBFTWRAPRFAG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)CC=2)=C1 VALBFTWRAPRFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQYZDVGHQSMF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-phenoxyphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=3)CC=2)=C1 ABBQYZDVGHQSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNEWKIDCGDXBDE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 CNEWKIDCGDXBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNFRDRZUPBHGJT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-chloro-4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C(Cl)C(=CC=3)C=3C=C(Cl)C=CC=3)CC=2)=C1 SNFRDRZUPBHGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUPRBDYGCRMPKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 PUPRBDYGCRMPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNACPFPQUNDICM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=C(Cl)C=CC=3)CC=2)=C1 XNACPFPQUNDICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNHRQSEIFVLQO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 CPNHRQSEIFVLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTXRLKHUFPMRC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-2-(4-phenylphenyl)propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VZTXRLKHUFPMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJYJMDQLURVBB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCBr)=CC=C21 DNJYJMDQLURVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHBVCWPLIENDJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)CC=2)=N1 XQHBVCWPLIENDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKZWPTSMKCVFMZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)CN1CC=C(C=2N=C(Cl)C=CC=2)CC1 GKZWPTSMKCVFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNYWJQCJOSOOBE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-8-methyl-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1C(=O)C(CC)OC21CCN(C)CC2 UNYWJQCJOSOOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-8-yl)propan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLXREOJYZDTTE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)CC=2)=C1 ZWLXREOJYZDTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJZHILQQKTVDMU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)CC=2)=C1 JJZHILQQKTVDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000490494 Arabis Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N abt-418 Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC(C)=NO1 ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N chembl359570 Chemical compound N=1OC=2C=C3NC(=O)CC3=CC=2C=1CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010480 icopezil Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N talsaclidine Chemical compound C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950001645 talsaclidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N xanomeline Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CCCN(C)C1 JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006755 xanomeline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية تحتوي، كعوامل فعالة على: مكون (أ) منتقى من بين :l-(2-napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinومركب (I) وبه: Y تمثل -CH- أو -N-؛ R1 تمثل : hydrogen ، أو halogen ، أو hydroxyl ، أو CF3، أو مجموعة C3-C4) alkyl) أو c4) alkoxyl-c1) ؛ و R2 تمثل hydrogen ، أو CF3، أو مجموعة c3-c4) alkyl) او alkoxyl (C1-C4) ؛ R3 و R4 تمثل كل منهما hydrogen أو (C1- alkyl (c4 ؛ وX تمثل: (أ) C3-C6) alkyl) ؛ أو C3-C6) alkoxyl) ؛ أو C3-C7) carboxyaltyl) ؛ أو C1-C4) alkoxycarbonyl) alkyl (C3-C6) ؛ أو C3-C7) carboxyalkyl) ؛ أوc4) alkoxycarbonyl-C3-C6) alkoxyl (c1) ؛ أو (ب) شق منتقى من بين C3-C7) cycloalyl) ، أو cycloalkyloxy (C3-C7) ؛ أو C3-C7) cycloallkylmethyl) ، أوC3-C7) cycloalkylamino and cyclohexenyl) ، وهذا الشق المذكور يمكن أن يكون به استبدال ب halogen ، أو ، hydroxy أو C1-C4) alkoxy) ، او carboxy ، أو alkoxycarbonyl (C1-C4) , أو amino ، او mono- أو -di-(ClC4)alkyamino ، او (ج) مجموعة متتقاة من بين phenyl ، و phenoxy , و phenylamino ؛ و -N-(C1-C3)alkyl phenyl-amino ، و phenylmethyl ، و phenylethyl ، و phenylcarbonyl ‘ و phenylthio ، و ، phenylsulphonyl و phenylsulphinyl ، و styryl ، والمجموعة المذكورة يمكن أن يكون بها استبدال واحد أو متعدد على مجموعة phenyl -halogen ، أو CF3، أو C1-C4) alkyl) ، أو C1-C4) alkoxy)؛ أو cyano , أو amino ، أو mono- أو -di-(C1 C4)alkydamino ، أو C1-C4) acylamino) ، أو carboxy ، أو C4) alkoxycarbonyl-C1) ، أو aminocarbonyl ، أو mono- أو di-(Cl-C4)alkylaminocarbonyl ، أو amino(C1-C4)alk yl , أو hydroxy(C1-C4)alkyl ، أو halogeno(C1-C4)alkyl ؛؛ اختياريا في صورة أحد أملاحه المقبولة صيدلانيا؛ ومكؤن (ب) فعال في المعالجة العرضية د DAT، اختياريا في صورة أحد أملاحه المقبولة صيدلانيا، بشرط أنه عندما يكون المكون (أ) هومكون آخر غير :-(l-(2napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl 1,2,3,6-tetrahydropyridinأو أحد أملاحه المقبولة صيدلانيا، يكون المكون (ب) هو عاهل مثبط لإنزيم .acetylcholinesterase
Description
Y — _ توليفة من عوامل فغَالة وبصفة خاصة tetrahydropyridine وعوامل مثبطة لإنزيم acetylcholinesterase ؛ لعلاج die الشيخوخة Jia عته الزهايمر alzheimer الوصف الكامل خلفية Ad) اع يقدم أحد نماذج الاختراع الحالي على الأقل بشكل مفيد تركيبة صيدلانية تحتوي على توليفة جديدة تآزرية من مواد Aad لعلاج عته الشيخوخة من نوع الزهايمر Alzheimer ؛ تتألف من - مشتقات <1,2,3,6-tetrahydropyridine اختيارياً في صورة أحد أملاحها المقبولة صيدلانياً ومادة م فعالة في المعالجة التازرية لعته الشيخوخة من نوع الزهايمر Alzheimer ء وبصفة خاصة مثبط إتزيم acetylcholinesterase « اختيارياً في صورة أحد أملاحه المقبولة صيد لانياً واستخدامها لتحضير أدوية مصممة لعلاج عته الشيخوخة من نوع الزهايمر Alzheimer . إن عته الشيخوخة من نوع الزهايمر Spend Alzheimer لاحقاً باسم DAT (”عته من نوع الزهايمر Alzheimer ") هو مرض Cilia للأعصاب يتميز سريرياً بالتناقص المستمر لوظائف ا المعرفة؛ ويحدث لكبار السن ويتزايد حدوثه مع تقدم العمر . وفي ضوء J gall الديموجرافية سوف يصبح DAT مرضاً واسع الانتشار بصورة متزايدة. وقد تلاحظ حدوث انخفاض في مستوى مرسلات عصبية مختلفة؛ لل acetylcholine بصفة خاصة؛ في المرضى الذين يعانون من DAT والعلاج الوحيد المتوافر تجارياً الآن لمرض DAT يتكون من إعطاء مثبطات لإنزيم dls acetylcholinesterase Vo عن طريق تخفيض التحلل بالماء لل acetylcholine يزيد بالتالي من إتاحيته الحيوية. ومن ثم فإنه يكون مجرد علاج للأعراض.
داس ومركبات Tacrine ؛ التي تباع تحت العلامة التجارية «COGNEX® و donepezil ؛ الذي يباع تحت العلامة التجارية (ARICEPT® هي مثبطات لإنزيم acetylcholinesterase والتي يتم وصفها لعلاج الأعراض للصور المعتدلة والمتوسطة لمرض DAT والمنتجات الأخرى لعلاج الأعراض لمرض DAT هي محل دراسة. ويؤثر بعضها أيضاً على إتاحة acetylcholine ¢ ٠ والبعض الآخر يحسَّن الأعراض المرضية للمرضى الذين يعانون من DAT بآليات أخرى. وحتى الآن» لا يوجد دواء متوافر تجارياً أثبت أنه قادر على إبطاء تفاقم المرض. وتصف البراءة الأوروبية رقم 458696 - EP استخدام مركب 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3- trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine ¢ المميز في المراجسع ب 57746 «SR لتحضير دواء مصمم لمكافحة حالات الضمور العصبيء بما يشمل عته الشيخوخة ومرض ٠ الزهايمر Alzheimer . والتأثير المتعلق بتغذية العصب لمركب 57746 88 على النظام العصبي مشابه لذلك الخاص بمغذيات عصبية معينة داخلية المنشأ (Ja عامل نمو العصب (NGF) على سبيل المثال. ويصف الطلب الدولي رقم 997/61677 مركبات 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines جديدة بها ؛ استبدالات ولها نشاط واق ومغذ للعصب مماثل لذلك الخاص بمغذيات عصبية معينة vo داخلية المنشاً. ونتيجة لهذا النشاطء يفترض أن تكون المركبات الموصوفة في طلب البراءة هذا ٠ مفيدة في علاج أمراض مختلفة للجهاز العصبي المركزي؛ بما في ذلك مرض الزهايمر Alzheimer . ونشاط المركب 57746 88 والمركبات الموصوفة في الطلب الدولي رقم 016 97/016796 في علاج الأمراض العصبية مثل DAT ليس مصمماً لعلاج الأعراض لكن؛ لحماية الأعصاب؛ © ليعدل دورة المرض ويقلل تفاقمه. ما
ب ع _ وصف عام للاختراع م ام بن NTR arte Lf se م 0 f i ~ . 7 J a al لان اكتشاف ان توليفة المركبات coe) واختياريا في صورة أحد أملاحها المقبولة صيدلانيا مع مركب فعال في العلاج العرضي لعته الشيخوخة من نوع الزهايمر Alzheimer ¢ وبصفة خاصة متبط إنزيم acetylcholinesterase » واختياريا في صورة احد أملاحه المقبولة ° صيدلانيا ؛» BA إلى علاج تام وفعال للغاية لمرض DAT والتوليفة تظهر تأثير | سريعا ومكملاد. لذلك ¢ z J gad ada اول من ١ لاختر اع الحالي تركيبة صيدلانية تحتوي على توليفة تازرية من مركب 0( ومركب (ب) كمواد فعالة Cua بها : oT المركب 00( من : +S ya 51-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine ٠١ الصيغة 0 ‘ EEE ge a ل Been Bana eae ل ل eo Ema BEN ee ie a he Bhan ae ل ل Sean ed ie EG bal ne a ll EL وبه تكون -011- ار «—N— Ry تكون hydrogen أو halogen » أو «CF3 أو مجموعة «(C3-Cq) alkyl أى alkoxy (0-) ٠ ميث تكون hydrogen « أو hydroxyl sl « halogen » أو مجموعة «(C3-Cq) alkyl ار ى-ن) ¢talkoxy Yo.
A
Q — _ يآ وي تكون كل منهما hydrogen أو (C1-Cy) alkyl ¢ كر تكون (J) لولتعي) ؛ أب توادوعي) ؛ أى (C3-Cpcarboxyalkyl نأ معن alkoxycarbonyl (C3-Cg) alkyl ؛ أو (C3-C7) carboxyalkyl ¢ أو (ين-ن) alkoxycarbonyl (C;-Cg) alkoxy ° ¢ أو (C5-C7) عن ار cycloalkyloxy sl « (C3-Cy) cycloalkyl شق منتقى من بين (<2) الشق 13a 5 ¢ cyclohexenyl و (C3-Cy) cycloalkylamino أو « cycloalkylmethyl المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب (C1-Cq) 4 « hydroxy 4 « halogen alkoxy « أو carboxy « أو alkoxycarbonyl 0همنا-ن)ء 0 amino ¢ أو mono - أو di-(C1-Cy) alkylamino ١ « أو N-(C;-C3) رو amino phenyl s « phenoxy و ¢ phenyl مجموعة منثقاة من بين (—) phenylcarbonyl s « phenylethyl 5 ¢ phenylmethyl 5 ¢ alkylphenylamino + و phenylsulphinyl 5 » phenylsulphonyl s ¢ phenylthio » و styryl ؛ والمجموعة المذكورة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري واحد أو متعدد على مجموعة phenyl : ؛ أو halogen ب Vo , CFs, (C1-Cy) alkyl, (C,-C4) alkoxy, cyano, amino, mono- or di-(C;-Cs) alkylamino, (C1-Cy4) acylamino, carboxy, (C1-Cs4) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- or di-(C;-C4) alkylaminocarbonyl, amino (C;-Cs) alkyl, hydroxy (C;-Cs) alkyl or halogeno (C,-C4) alkyl
You
_ أ" _ واختيارياً في صورة أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ - مكوّن (ب) فعال في المعالجة العَرّضية ل (DAT اختيارياً فقي صورة أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ بشرط أنه عندما يكون المكون (أ) هو مكون آخر غير 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine ° أو أحد أملاح المقبولة صيد لانياً؛ يكون المكون (ب) هو عامل مقط لإنزيم acetylcholinesterase . وقد تم وصف المركب 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- (SR 57746) tetrahydropyridine في البراءة الأوروبية رقم VIVA وتم وصف مركبات الصيغة )1( أعلاه في الطلب الدولي رقم 597/61677. ٠ وهناك مركب (أ) مفيد بشكل خاص هو : 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine (SR )57746 ¢ اختيارياً في صورة أحد أملاحه المقبولة صيد لانياً . ومن الأملاح المقبولة صيدلانياً للمركب 57746 «SR يكون hydrochloride المسمى لاحقاً A ٠ 57746 .586 هو ملح مفضل بشكل خاص. وتوجد طريقة مميزة لتحضير له 57746 SR تتكون من التفاعل بين : 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin 5 2-(2-bromoethyl)naphthalene وعزل :
1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride الذي تتم بلورته بعدئذ من خليط ethanol ماء بالتسخين والتبريد إلى © م بمعدل تبريد ٠١ م/ الساعة وسرعة تقليب 5080 دورة/ AB للحصول على خليط من صورتين بلوريتين بنسبة م حوالي FE ويفضل استخدام SR 57746 A في صورة دقائق صغيرة؛ على سبيل المثال في صورة لا بلورية بشكل أساسي يتم الحصول عليها بالتجفيف بالرش أو في صورة بلورات دقيقة بجعل الصورة ذات حجم ميكروني . والمركب (أ) AY) المفيد بشكل خاص هو : 1-[2-(4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine | ٠ وبصفة خاصة ملح hydrochloride منه. والمركبات المفيدة الأخرى هي كالتالي: 1-[2-(3'-chloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(2'-chloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Vo tetrahydropyridine; 1-[2-(4'-chloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; Yo.
A
A _— اسم
1-[2-(4'-fluoro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(3'-trifluoromethyl-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; ° 1-[2-(4-biphenylyl)ethyl]-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; 1-[2-(4-biphenylyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(4-phenoxyphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; 1-[2-(4-benzylphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; ٠١ 1-[2-(4-n-butylphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; 1-[2-(4-n-butoxyphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; 1-[2-(4-(4-ethoxycarbonylpropoxy)phenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(4-biphenylyl)ethyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; Vo 1-[2-(2,3'-dichloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine;
Yo.
A
_ q _ 1-[2-(3-chloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(3",5'-dichloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylhenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(2',4'-dichloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ° tetrahydropyridine; 1-[2-(2-chloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(3'-chloro-4-biphenylyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; Ve 1-[2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(4-methoxy-3-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(4'-methoxy-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Vo tetrahydropyridine; 1-[2-(4'-hydroxy-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine;
Vo. A
١. - - 1-[2-(4'-ethoxycarbonylbutoxy-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(3-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; 1-[2-(3'-chloro-4'-fluoro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; ° 1-[2-(2'-trifluoromethyl-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(3,4-diisobutylphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridine; 1-[2-(3,4-dipropylphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; \ 1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; 1-[2-(4-isobutylphenyl)propyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; وأملاحها المقبولة صيدلانياً. الوصف التفصيلي ١ وفي الوصف الحالي؛ يميز تعبير “مركب فعال في المعالجة العَرّضية لمرض "DAT منتجاً يمكنه تحسين الأعراض المرضية عند المرضى الذين يعانون من DAT دون أن يكون له تأثير على Yo.
A
وهذه المركبات oa على سبيل المثال. مثبطات إنزيم acetylcholinesterase » ومساعدات <M muscarinic والمساعدات النيكوتينية nicotinic agonists ¢ ومضادات مستقبل N-methyl- D-aspartate (NMDA) ؛ 5 Jal se التغذية النفسية؛ ومثبطات إنزيم acetylcholinesterase التي تكون مفيدة da خاص . ووفقاً لسمة مفضلة؛ يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية تحتوي كمادة فعالة على مركب )( اختيارياً في صورة أحد أملاحه المقبولة Liana ومركب (ب) منتقى من مثبطات إنزيم acetylcholinesterase ¢ اختياريا في صورة أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً . ومثبطات إنزيم sadall acetylcholinesterase بشكل خاص هي donepezil 5 Tacrine . ومشبطات acetylcholinesterase الأخرى التي يمكن استخدامها هي على سبيل المثال : rivastigmine (SDZ-ENA-713), galanthamine, metrifonate, eptastigmine, velnacrine, Ve physostigmine (Drugs, 1997, 53 (5): 752-768; The Merck Index 12 ed.). : الأخرى هي acetylcholinesterase ومثبطات 5,7-dihydro-3-[2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]ethyl]-611-pyrrolo ]3,2-1[-1,2- benzisoxazol-6-one, also known as icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808),
MDL-73,745 or zifrosilone (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), TAK-147 (J. Med. yo
Chem., 1994, 37: 2292-2299). الأخرى هي على سبيل المثال تلك التي جاء وصفها في طلبات acetylcholinesterase ومثشبطات البراءات التالية :
البراءة الامريكية رقم «foo / 85 - ل ؛ءو البراءات الدولية ارقام vy / ٠4 6و av / ١2 و عملا Y/Y 4 و البراءة اليابانية رقم oo 9 / CACEAY البراءة الامريكية رقم 4 + و البراءة الاوروبية رقم 177 ؛ و البراءاة العالمية رقم 7١877 / 9 و البراءة الامريكية رقم t¢ooVY¢o 0 ؛ءو البراءة الاوروبية رقم دا والبراءة الدولية ° رقم «YovY¢ / 41 ¢ والبراءة الدولية رقم q YY «V1 6و البراءة الامريكية رقم 00:7٠ 6و البراءة الاأوروبية رقم اا علا 4و البراءة اليابانية رقم ٠ 7 1 CEAYY )و البراءة الاوروبية رقم افع 6و البراءة الاوروبية رقم 1“ 6و البراءة اليابانية رقم 77 إل ٠ و البراءة اليابانية رقم ٠ 7/1 AMIVY و البراءة الاوروبية رقم ¢NYVE sy والبراءة الدولية رقم YAYVYY / 8 6و البراءة الامريكية رقم 51 . Yo ومساعدات مستقبل (SR M; على سبيل المثال 6 milameline, besipiridine, talsaclidine, xanomeline, YM-796 and YM-954 (Eur.
J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), 3-[N-(2-diethylamino-2-methylpropyl)-6-phenyl-5- propyl]-pyridazinamine, also known as SR-46559 (Biorg.
Med.
Chem.
Let., 1992, 2: AF-102, CI-979, L-689,660, LU 25-109, 5-99 77-2, SB 202,026, ,)833.838 thiopilocarpine, WAL 2014 (Pharmacol.
Toxicol., 1996, 78: 59-68). Yo ومساعدات النيكوتين المفيدة هي على سبيل المثال : (Japan J.
T - 588 «(Biorg.
Med.
Chem.
Let., 1995, 5 (14): 1495 - 1500) MKC - 231 .(Br.
J.
Pharmacol., 1997, 120: 429 - 438) ABT - 418 5 Pharmacol., 1993, 62: 81 - 86) ومضادات مستقبل NMDA المفيدة هي على سبيل المثال : YO A
Y —_ \ — memantine (Arzneim.
Forsch., 1991, 41: 773-780). ووفقاً لسمة os al يتعلق الاختراع الحالي باستخدام تركيبات الاختراع لتحضير أدوية مصممة لعلاج عته الشيخوخة من نوع الزهايمر Alzheimer . ووفقاً لسمة أخرى يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بطريقة لعلاج عته الشيخوخة من نوع الزهايمر All Alzheimer © تتكون من إعطاء مريض يعاني من هذا المرض جرعة فعالة من المركب (أ) أعلاه؛ اختيارياً في صورة أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً وجرعة فعالة من المركب (ب)؛ وبصفة خاصة acetylcholinesterase tafe « واختيارياً في صورة أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً؛» ويكون الإعطاء المذكور لحظياً؛ أو بالتعاقب أو بالتناوب على فترات وجرعات مؤثرة من المواد الفعالة التي يمكن احتواؤها في صيغ وحدات متفصلة من الإعطاء أو؛ عندما يتم ٠ إعطاء المواد الفعالة لحظياًء يكون من المفيد احتواء المادتين الفعالتين في صيغة صيدلانية و 2B aa ويفضل إعطاء المواد الفعالة وفقاً للاختراع Mad عن طريق الفم orally وفي التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي للإعطاء عن طريق الفم؛ يمكن إعطاء المواد الفعالة في صيغ وحدات للإعطاء ¢ في خليط مع مواد ناقلة صيدلانية قياسية؛ للحيوانات والإنسان لعلاج eo الأمراض السابق ذكرها. وصور الوحدة المناسبة للإعطاء تشمل على سبيل المثال الأقراص tablets القابلة للتقسيم اختيارياً؛ والكبسولات capsules ؛ والمساحيق powders ؛ والحبيبات cgranules والمحاليل «solutions أو المعلقات التي تؤخذ عن طريق الفم. Ne تحضير تركيبة صلبة في صورة أقراص» يتم خلط المادة الفعالة الرئيسية مع مادة ناقلة صيدلانية gelatin ie ¢ أو النشاء أو lactose ¢ أو magnesium stearate » أى علق أو الصمغ
_ ١ —
العربي؛ أو ما شابه ذلك. ويمكن تغليف الأقراص بال sucrose أو مواد مناسبة أخرى أو يمكن
معالجتها أيضاً بحيث يكون لها نشاط ممتد أو متأخر وبحيث تطلق بصفة مستمرة كمية سابقة
التحديد من المادة الفعالة.
ويتم تحضير الكبسولات capsules بخلط المادة الفعالة مع ale مخففة وصب الخليط الذي يتم © الحصول عليه في كبسولات لينة أو صلبة .soft or hard capsules
ويمكن أن يحتوي التحضير في صورة شراب syrup أو إكسير elixir على المادة الفعالة مع
عامل تحلية؛ ويفضل أن يكون خالياً من السعرات الحرارية؛ و methylparaben و
propylparaben كمضادات للعفونة بالإضافة إلى عامل مكسب للنكهة ومادة تلوين مناسبة.
وقد تحتوي المساحيق أو الحبيبات القابلة للتشتت في الماء على المادة الفعالة في خليط مع عوامل ٠ تشتيت أو عوامل ترطيب»؛ أو عوامل تعليق polyvinylpyrrolidone Jie ¢ كما في حالة عوامل
التحلية أو مصححات النكهة.
ويمكن أيضاً صياغة المادة الفعالة في صورة كبسولات صغيرة؛ اختيارياً مع واحدة أو أكثر من
المواد الناقلة أو المضافة.
وفي التركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي؛ يمكن أيضاً أن تكون المادة الفعالة في صسورة Vo معقد احتواء في cyclodextrins « أو ethers أو esters .
وتعتمد كمية المادة الفعالة التي يتم إعطاؤهاء كما هو الحال Lely على درجة fal المرض
علاوة على عمر ووزن المريض.
- ١و —
وجرعات المادتين الفعالتين تكون مماثلة لتلك التي يتم اختيارها عادة في هذا المجال للإعطاء
المستقل لكل من هذه المواد الفعالة.
لذلك فإن التركيبات وفقاً للاختراع تحتوي على جرعات مفضلة للمعالجات غير المشتركة؛ على
سبيل المثال؛ من ١,6 مجم إلى 7٠0١0 مجم من المركب (أ) أو أحد أملاح المقبولة صيدلانياً؛. ومن م ١,١ إلى ٠٠ مجم من المركب (ب) أو أحد أملاح المقبولة صيدلانياً؛. حتى جرعات أقل؛ وتعطى
التوليفة تأثيراً تآزرياً.
وتحتوي التركيبات المفيدة على سبيل المثال على ما بين 4,0 إلى © مجم من 57746 SR أو أحد
أملاح المقبولة (LY dm ومن ١.١ إلى 00 مجم من مثبط إنزيم acetylcholinesterase أو al
أملاحه المقبولة صيدلانياً.
٠ والتركيبات المفضلة تحتوي على ما بين ١,5 إلى © مجم من 57746 SR أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياًء وبصفة خاصة hydrochloride ؛ ومن ؟ إلى ٠١ مجم من donepezil أو أحد أملاحها المقبولة صيدلانياً. والجرعات المبينة في الوصف الحالي تشير إلى المواد الفعالة غير المدمجة في صيغة ملح. وقد اتضح نشاط التركيبة وفقاً للاختراع باستخدام نموذج محدد للنظام cholinergic system الفعل
ve لحاجز حصان البحر على الآفات التي يسببها حقن vincristine وفي هذا النموذج؛ تم تقييم التأثيرات للمنتجات المختبرة على النسيان الذي Gay بحقن vincristine الذي Cn تغييرات كيميائية حيوية مماثلة للتغيرات الموجودة في مرض الزهايمر Alzheimer . والإجراءات المستخدمة في هذا النموذج؛ والآفات التي يسببها vincristine علاوة على تقييم الذاكرة الاجتماعية جاء وصفها في الطلب الأوروبي رقم 47 687. :
تقييم اختبار الذاكرة الاجتماعية في الجرذ : بعد أن حدثت الآفات بواسطة حقن vincristine كما تم وصف ذلك في الطلب الأوروبي رقم 5077 أظهرت الجرذان نسياناً ثابتاً ومتواصلاً. وتم تقسيم الجرذان إلى مجموعتين؛ تلقت إحدى المجموعات مذيباً وتلقت المجموعة الأخرى SR 57746 A بجرعة © [ane كجم عن oo طريق الفم؛ وهي الجرعة التي تكون غير كافية للسماح بالاسترداد الوظيفي من حيث الذاكرة في الجرذان التي خضعت لهذا الاختبار (الجرعة الفعالة تكون أ مجم/ كجم كما جاء وصفها في (EP 625247 ثم تم إعطاء جرعة من ١ مجم/ كجم في البريتون من Tacrine للمجموعتين من الجرذان. وقد أوضحت مجموعة due المقارنة التي تلقت المذيب Tacrines عدم استرداد الذاكرة بينما أوضحت المجموعة التي تم علاجها بل 57746 SR (جرعة دون الفعالة) lid Tacrines ٠ كبيراً من خلل الاحتفاظ بالذاكرة. وتبين نتائج هذا الاختبار الفعل التآزري لتوليفة الاختراع الحالي. ونتيجة للتأثير المكمل والتآزري لمكونات التوليفة؛ التي تضمن في آن واحد الحماية وأيضاً الشفاء من العصبيات التي يحدثها المرض علاوة على atl الفوري ale SU بالمريض»؛ فإن تركيبة J لاختر | 2 تمكن من المعالجة الفعالة لمرض DAT في Alex صوره. ١ ولا يجب اعتبار الإشارة إلى أي فن سابق في هذه المواصفات؛ على أنها اعتراف واقتراح بأن الفن السابق يشكل جزءاً من المعلومات العامة الشائعة في استراليا.
Claims (1)
- ١١ - - عناصر_ الحماية١ ١ تركيبة صيدلانية تحتوي على توليفة تآزرية من مركب (أ) ومركب (ب) 7 كمواد فعالة حيث بها: و ينتقى المركب 0( من : 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ¢ tetrahydropyridine ° 1 ومركب الصيغة (I)ا لان ّ اا ل A وبه 4 7 تكون «—N— J —CH- Ry Ve تكون chydrogen أو halogen » أو «CF; أو مجموعة alkyl (هت-و) + أو ¢(C1-Cy) alkoxy ١ R, VY تكون <hydrogen أى halogen « أو hydroxyl ؛ أو مجموعة (C5-Cy) alkyl أو (C1-Cy) alkoxy Vy ¢ Res Ry ١ تكون كل منهما (C1-C3) alkyl of hydrogen ¢ X Vo تكون (Cs-Cealkyl (J) 11 ¢ أ (C3-Coalkoxyl ¢ أى (C3-Cy)carboxyalkyl ؛ أو (C1-Cyq) alkoxycarbonyl (C;-Cg) alkyl VV ¢ أو (C3-C;) carboxyalkoxy ؛ أو مل alkoxycarbonyl (C3-Ce) alkoxy (-ر0) ¢ 0 4 (ب) شق منتقى من بين (C3-C7) cycloalkyl + أو cycloalkyloxy (©-و) + أوذا- ١8« cyclohexenyl و (C3-C7) cycloalkylamino أو « (C5-C7) cycloalkylmethyl Y. hydroxy sf « halogen وهذا الشق المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب 7١ ¢ amino 0 « (C1-Cy4) alkoxycarbonyl ء أو carboxy أو ¢ (C1-C4) alkoxy أو ‘ YY أو — mono أو YY أو « di-(C;-Cy) alkylamino amino Y¢ —N « amino phenyl و ¢« phenoxy.s « phenyl (ج) مجموعة منتقاة من بين Yo « phenylethyl و » phenylmethyl و » amino — phenyl — (C;-Cs) alkyl 4 « phenylsulphinyl 5 » phenylsulphonyl و ¢« phenylthio و » phenylcarbonyl 5 ل ؛ والمجموعة المذكورة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري واحد أو متعدد styryls YA (C1-Cs) ءار (C1-C4)alkyl § «CF; أى « halogen بس phenyl على مجموعة Yq أو « di-(C;-C4) alkylamino أو - mono أو ¢ amino أو ¢ cyano أو « alkoxy 4 (من-ر0) أو alkoxycarbonyl أو ¢« carboxy (ي-ر0)ء أو acylamino 1١ amino أو ¢ di-(C;-Cy4) alkylaminocarbonyl أو - mono أو ¢« aminocarbonyl YY ¢ ومن -ن) alkyl و ¢ halogen أو hydroxy (C;-Cy) alkyl أو ¢ (C1-Cy) alkyl TY اختيارياً في صورة أحد أملاحه المقبولة صيد لانياً؛ vi اختيارياً في صورة أحد أملاحه DAT مكوّن (ب) فعال في المعالجة العَرّضية ل ro المقبولة صيد لانياً؛ بشرط أنه عندما يكون المكون 0 هو مكون آخر غير 4 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- vy tetrahydropyridine YA يكون المكوّن (ب) هو عامل مشبط لإنزيم (Lana أو أحد أملاح المقبولة v4 . acetylcholinesterase gs٠١ ض- ١ - ١ "-. تركيبة وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ تتميز بأنها تحتوي كمواد فعالة على 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Y tetrahydropyridine v اختيارياً في صورة أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً في توليفة مع مركب فعال في ¢ ؛ اختيارياً في Alzheimer المعالجة التآزرية لعته الشيخوخة من نوع الزهايمر 0 صورة أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً. 1 ١ *- . تركيبة وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ تتميز بأنها تحتوي كمواد فعالة على: )( مركب الصيغة Y Re Lo r ¢ وبهY . تكون J —CH- حلت ¢ (C3-Cy) alkyl 4c gana أو «CF; أو « halogen § ¢hydrogen تكون R; . ¢ (C1-Cy) alkoxy أى v a CF; أو مجموعة ¢ hydroxyl أو « halogen أو hydrogen تكون Ry R ¢C;-Cy) alkoxy أى (C3-Cy) alkyl ; ¢ (C1-C3) alkyl of hydrogen منهما JS وب تكون Rs 0 X 11 تكون x (أ) (C3-Cg) alkoxy 4 ¢ (C3-Ce) alkyl ؛ carboxyalkyl J («©-ي) ؛ أو ¢ (C3-C7) carboxyalkoxy (ما-0) ؛ أو alkoxycarbonyl (ون-ون) alkyl ‘yr. J ¢ (C1-C4) alkoxycarbonyl (C3-Cg) alkoxy أى v٠7. yo (ب) شق منتقى من بين cycloalkyl يو ا وى cycloalkyloxy 4 ¢ أو cycloalkylmethyl (مطا-من) « أو (C5-Cy) cyclohexenyl 5 cycloalkylamino VY ¢ وهذا الشق المذكور يمكن أن يكون ها به استبدال اختياري ب halogen » أو hydroxy ¢ أو (C1-Cy) alkoxy + أو carboxy 83 « أو alkoxycarbonyl منا-رن) 0 di- of =~ mono 0 ¢ amino (C1-Cy) alkylamino Y. » أو 4c sana (—) 7١ منتقاة من بين amino phenyl 5 » phenoxy s « phenyl « YY و phenylmethyl 5 ¢ N-(C;-C;3) alkylphenylamino « و phenylethyl «¢ phenylsulphonyls ¢ phenylthios ¢ phenylcarbonyl s Yy « Y¢ و phenylsulphinyl ؛ styryl s ¢ والمجموعة المذكورة يمكن أن يكون بها Yo استبدال اختياري واحد أو متعدد على phenyl 4c sane ب halogen « أو «CF; YH أو alkyl زي-رن)ء أو (C1-C4) alkoxy ¢ أو cyano ¢ أو amino ¢ إل أو mono - أو di-(C;-C4) alkylamino « أو (C1-C4) acylamino ¢ أو carboxy YA «¢ أو alkoxycarbonyl (ينا-ر0)ء أو ال أو mono Yq - أو di-(C1-C4) alkylaminocarbonyl ¢ أو alkyl (ونا-ر0ن) amino « أو hydroxy (C1-Cs) alkyl v. أو halogeno (C,-C4) alkyl و ؛ اختيارياً في ١ صورة أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ YY و vy - مثبط إنزيم acetylcholinesterase ¢ أو في صورة أحد أملاحه ve المقبولة صيدلانياً؛Yo. A— vy — : ا ؛- . تركيبة وفقا لعنصر الحماية )7( تتميز بأن المركب )1( يكون هو 1-[2-(4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Y tetrahydropyridine ¥ منه. hydrochloride وبصفة خاصة ملح ¢ t تركيبة وفقاً لعنصر الحماية (©)؛ تتميز بأن المركب () يتم اختياره من <٠ \ المركبات التالية: 1-[2-(3'-chloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ¥ tetrahydropyridine; ¢ 1-[2-(2'-chloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- © tetrahydropyridine; 1 1-[2-(4'-chloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ل tetrahydropyridine; A 1-[2-(4'-fluoro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- A tetrahydropyridine; Ve 1-[2-(3'-trifluoromethyl-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)- ١ 1,2,3,6-tetrahydropyridine; VY 1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- \v tetrahydropyridine; Ve 1-[2-(4-biphenylyl)ethyl]-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; Ve 1-[2-(4-biphenylyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- 1 tetrahydropyridine; VY \ 5 [2;(4-phenoxyphenylethyl] -4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- YAالال tetrahydropyridine; 4 1-[2-(4-benzylphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- v tetrahydropyridine; 57 1-[2-(4-n-butylphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- vy tetrahydropyridine; vy 1-[2-(4-n-butoxyphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ve tetrahydropyridine; Yo 1-[2-(4-(4-ethoxycarbonylpropoxy)phenyl)ethyl]-4-(3- 11 trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; vv 1-[2-(4-biphenylyl)ethyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; YA 1-[2-(2,3'-dichloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Ya tetrahydropyridine; ve 1-[2-(3-chloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- © tetrahydropyridine; YY 1-[2-(3',5'-dichloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- YY tetrahydropyridine; vi 1-[2-(2',4'-dichloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethyl-henyl)-1,2,3,6- Yeo tetrahydropyridine; 1 1-[2-(2-chloro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ry tetrahydropyridine, VA 1-[2-(3'-chloro-4-biphenylyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)- va 1,2,3,6-tetrahydropyridine; Ee \ 5 [2,(2-fluoro-4-biphenylyl)propyl] -4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- 3— سرج tetrahydropyridine; ex 1-[2-(4-methoxy-3-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- a tetrahydropyridine; tt 1-[2-(4'-methoxy-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- to tetrahydropyridine; 3 1-[2-(4'-hydroxy-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6- tv tetrahydropyridine; EA 1-[2-(4'-ethoxycarbonylbutoxy-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3- £1 trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine; or 1-[2-(3-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- 5١ tetrahydropyridine; oY 1-[2-(3'-chloro-4'-fluoro-4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)- ov of ض 1,2,3,6-tetrahydropyridine; 1-[2-(2'-trifluoromethyl-4-biphenylyl)ethyl}-4-(3-trifluoromethylphenyl)- eo 1,2,3,6-tetrahydropyridine; ol 1-[2-(3,4-diisobutylphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ov tetrahydropyridine; oA 1-[2-(3,4-dipropylphenyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- od tetrahydropyridine; 1 1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-4-(6-chloropyrid-2-y1)-1,2,3,6- 1 tetrahydropyridine; 1 1-[2-(4-isobutylphenyl)propyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl1)-1,2,3,6- 17 ١ tetrahydropyridine oo 1واملاحها المقبولة صيدلانياً . ١ >- . تركيبة وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ تتميز بأن المركب الفعال في العلاج Y التازري لعته الشيخوخة من نوع الزهايمر Alzheimer يتم اختياره من <M; muscarinic ومساعدات ¢ acetylcholinesterase مثبطات إنزيم v وعوامل التغذية NMDA ومضادات مستقبل nicotinic ا 3 والمساعدات.nootropic agents النفسية ° ١ "- . تركيبة وفقا لعنصر الحماية (7)؛ تتميز بأن المركب (ب) يكون هو متبط ¢ acetylcholinesterase إنزيم Y ١ /- تركيبة Ls, لعخصر الحماية 71 ¢ تتميز بأن مشبط إنزيم acetylcholinesterase 7 » يتم اختياره من Tacrine و donepezil . ١ 4- تركيبة وفقاً لعخصر الحماية oY) تتميز بأن مثبط إنزيم galanthamine ¢ rivastigmine يتم اختياره من » acetylcholinesterase 7 physostigmine وي velnacrine ¢« eptastigmine و + metrifonate ¢ Y.zifrosilone و + icozepil و ¢ ١ )2 تركيبة وفقا لعنصر الحماية oY) تتميز بأنها تحتوي على ما بين ٠,8 إلى You 7 مجم من المركب ().Yo. A: Cove. إلى ٠.١ تتميز بأنها تحتوي على ما بين oY) تركيبة وفقاً لعنصر الحماية ١١ ١ مجم من المركب (ب). ١ إلى ٠,5 تتميز بأنها تحتوي على ما بين oY) تركيبة وفقاً لعنصر الحماية VY ١ : مجم من ١١ 7 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- ¥ tetrahydropyridine t : تتميز بأنها تحتوي كمواد فعالة على oY) تركيبة وفقاً لعنصر الحماية VY ١ 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Y tetrahydropyridine ¥ أو أملاحهم المقبولة صيدلانيا. donepezil 5 ¢ : تركيبة وفقاً لعنصر الحماية )7( تتميز بأنها تحتوي كمواد فعالة على 4 ١ 1-[2-(4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Y tetrahydropyridine 1 أو أملاحهم المقبولة صيدلانياً. donepezil s ٠ ¢ : تركيبة وفقاً لعنصر الحماية (؟)؛ تحتوي على ما بين 050.0 مجم من -١ ١ 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Y tetrahydropyridine hydrochloride ¥ .donepezil مجم ٠١ ومن ؟ إلى 3Yo. A١ 1 تركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة لعلاج die الشيخوخة من نوع Y الزهايمر Alzheimer .VY ١ استخدام التركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة لتحضير أدوية Y مصممة لعلاج die الشيخوخة من نوع الزهايمر Alzheimer .: يتميز بأن المركب )1( يتم اختياره من (VY) تركيبة وفقاً لعنصر الحماية —VA ١ 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- Y tetrahydropyridine and 1-[2-(4-biphenylyl)ethyl]-4-(3- ¥ trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine ¢ يتميز بأن المركب (ب) يتم اختياره من (VV) تركيبة وفقاً لعنصر الحماية 4 7-donepezil و Tacrine Y في صناعة (V1) الى )١( استخدام تركيبه وفقاً لأي من عناصر الحماية من .-*٠ ١ . Alzheimer دواء يستخدم كعلاج لعته الشيخوخة من نوع الزهايمر Y: تركيبة وفقاً لعنصر الحماية (١٠)؛ تتميز بأن المركب )1( يتم اختياره من 7١ ١ 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro Y pyridine and 1-[2-(4-biphenylyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- v tetrahydropyridine :_— 7 7 _ YY ١ تركيبة وفقاً لعنصر الحماية (١7)؛ تتميز بأن المركب (ب) يتم اختياره من donepezil 5 Tacrine Y . YY ١ تركيبة Lana وفقاً لعنصر الحماية ) ١ ( » كما ثم وصفها هنا من قبل Y بشكل أساسي. YO A
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714322A FR2771007B1 (fr) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
| FR9714324A FR2771006B1 (fr) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98190747B1 true SA98190747B1 (ar) | 2006-11-04 |
Family
ID=26233932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98190747A SA98190747B1 (ar) | 1997-11-14 | 1998-11-14 | توليفة من عوامل فعالة وبصفة خاصة tetrahydropyridine وعوامل مثبطة لانزيم acetylcholinesterase لعلاج عته الشيخويخة مثل عته الزهايمر alzheimer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1030671A1 (ar) |
| JP (1) | JP2001523642A (ar) |
| KR (1) | KR100599350B1 (ar) |
| CN (1) | CN1243540C (ar) |
| AU (1) | AU743228B2 (ar) |
| BG (1) | BG64819B1 (ar) |
| BR (1) | BR9814035A (ar) |
| CA (1) | CA2309966A1 (ar) |
| CO (1) | CO4980891A1 (ar) |
| DZ (1) | DZ2649A1 (ar) |
| EA (1) | EA003255B1 (ar) |
| EE (1) | EE04235B1 (ar) |
| HU (1) | HUP0100098A3 (ar) |
| ID (1) | ID24933A (ar) |
| IL (2) | IL136122A0 (ar) |
| IS (1) | IS5482A (ar) |
| MY (1) | MY120461A (ar) |
| NO (1) | NO20002450L (ar) |
| NZ (1) | NZ504420A (ar) |
| OA (1) | OA11464A (ar) |
| PL (1) | PL194597B1 (ar) |
| SA (1) | SA98190747B1 (ar) |
| SK (1) | SK286040B6 (ar) |
| TR (1) | TR200001262T2 (ar) |
| TW (1) | TW585766B (ar) |
| UY (1) | UY25247A1 (ar) |
| WO (1) | WO1999025363A1 (ar) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE42327E1 (en) * | 2002-06-14 | 2011-05-03 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function |
| AU2003266967B2 (en) * | 2002-08-07 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Methods for the treatment of dementia based on Apo E genotype |
| CN1520818A (zh) * | 2003-02-09 | 2004-08-18 | 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 | 治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂药物组合物 |
| EP1830886B1 (en) | 2004-12-27 | 2016-04-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| DK3099296T3 (en) | 2014-01-31 | 2019-04-15 | Cognition Therapeutics Inc | ISO-INDOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASE |
| KR102614814B1 (ko) | 2017-05-15 | 2023-12-20 | 카그니션 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 신경변성 질환 치료용 조성물 |
| KR102224918B1 (ko) | 2018-03-20 | 2021-03-09 | (주)인벤티지랩 | 도네페질 및 메만틴을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 복합 조성물 및 이의 제조 방법 |
| WO2019182319A1 (ko) * | 2018-03-20 | 2019-09-26 | (주)인벤티지랩 | 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN109265391B (zh) * | 2018-11-13 | 2021-11-19 | 枣庄学院 | 联苯多取代1,2,5,6-四氢吡啶化合物及其合成方法与应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| US5453428A (en) * | 1991-02-14 | 1995-09-26 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York | Method and composition for the treatment of apathy-amotivation syndrome |
| CA2213000A1 (en) * | 1995-03-06 | 1996-09-12 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Reduction of infarct volume using citicoline |
| FR2736053B1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
-
1998
- 1998-10-26 CO CO98062479A patent/CO4980891A1/es unknown
- 1998-10-28 TW TW087117874A patent/TW585766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 KR KR1020007005231A patent/KR100599350B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-09 TR TR2000/01262T patent/TR200001262T2/xx unknown
- 1998-11-09 WO PCT/FR1998/002384 patent/WO1999025363A1/fr not_active Ceased
- 1998-11-09 CN CNB988130947A patent/CN1243540C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-09 IL IL13612298A patent/IL136122A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 PL PL98340500A patent/PL194597B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 AU AU11609/99A patent/AU743228B2/en not_active Ceased
- 1998-11-09 JP JP2000520796A patent/JP2001523642A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-09 CA CA002309966A patent/CA2309966A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-09 NZ NZ504420A patent/NZ504420A/en unknown
- 1998-11-09 EE EEP200000290A patent/EE04235B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 HU HU0100098A patent/HUP0100098A3/hu unknown
- 1998-11-09 BR BR9814035-3A patent/BR9814035A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-09 SK SK711-2000A patent/SK286040B6/sk unknown
- 1998-11-09 ID IDW20000860A patent/ID24933A/id unknown
- 1998-11-09 EP EP98954538A patent/EP1030671A1/fr not_active Withdrawn
- 1998-11-09 EA EA200000412A patent/EA003255B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 DZ DZ980259A patent/DZ2649A1/xx active
- 1998-11-12 UY UY25247A patent/UY25247A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-14 SA SA98190747A patent/SA98190747B1/ar unknown
- 1998-11-14 MY MYPI98005180A patent/MY120461A/en unknown
-
2000
- 2000-05-09 IS IS5482A patent/IS5482A/is unknown
- 2000-05-11 BG BG104428A patent/BG64819B1/bg unknown
- 2000-05-11 NO NO20002450A patent/NO20002450L/no unknown
- 2000-05-12 OA OA1200000141A patent/OA11464A/en unknown
- 2000-05-14 IL IL136122A patent/IL136122A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69231395T3 (de) | Neue medizinische Indikation für Tachykinin-Antagonisten | |
| US6455544B1 (en) | Use of cholinesterase inhibitors to treat disorders of attention | |
| EP0216555B1 (en) | Use of dioxopiperidine derivatives in the treatment of anxiety, for the reduction of chronic abnormally high brain levels of serotonin or 5-hydroxy-indoleacetic acid, and in the treatment of bacterial or viral infections | |
| AU2004283425B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor | |
| EP2155197A2 (en) | Treatment of lysosomal storage diseases | |
| AT3185U2 (de) | Paroxetinmethansulfonat | |
| US20090192142A1 (en) | Use of carbamazepine derivatives for the treatment of agitation in dementia patients | |
| SA98190747B1 (ar) | توليفة من عوامل فعالة وبصفة خاصة tetrahydropyridine وعوامل مثبطة لانزيم acetylcholinesterase لعلاج عته الشيخويخة مثل عته الزهايمر alzheimer | |
| US20030092737A1 (en) | Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type | |
| HU183119B (en) | Process for producing analgesic and tone-delivering compositions containing quinazoline derivatives and benzothiadiazol derivatives | |
| JPH10167969A (ja) | 姑息的腫瘍療法でのドーパミンレセプター−アンタゴニストの使用 | |
| MXPA00004600A (en) | Combination of active principles, in particular of tetrahydropyridins and acetylcholinesterase inhibiting agents, for treating senile dementia such as alzheimer dementia | |
| HK1090543B (en) | Use of carbamazepine derivatives for the treatment of agitation in dementia patients | |
| FR2771006A1 (fr) | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer | |
| FR2771007A1 (fr) | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer | |
| EP2453890A1 (en) | Compositions comprising a cholinesterase inhibitor for treating cognitive disorders | |
| JPH0132806B2 (ar) |