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EP1030671A1 - Association de principes actifs, notamment de tetrahydropyridines et d'agents inhibiteurs de l'acetylcholinesterase, pour le traitement de la demence senile du type alzheimer - Google Patents

Association de principes actifs, notamment de tetrahydropyridines et d'agents inhibiteurs de l'acetylcholinesterase, pour le traitement de la demence senile du type alzheimer

Info

Publication number
EP1030671A1
EP1030671A1 EP98954538A EP98954538A EP1030671A1 EP 1030671 A1 EP1030671 A1 EP 1030671A1 EP 98954538 A EP98954538 A EP 98954538A EP 98954538 A EP98954538 A EP 98954538A EP 1030671 A1 EP1030671 A1 EP 1030671A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethylphenyl
ethyl
tetrahydropyridine
biphenylyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP98954538A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Maffrand
Philippe Soubrie
Jean-Paul Terranova
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9714322A external-priority patent/FR2771007B1/fr
Priority claimed from FR9714324A external-priority patent/FR2771006B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of EP1030671A1 publication Critical patent/EP1030671A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a new combination of active principles, for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type, consisting of derivatives of 1,2,3,6-tetrahydropyridines, optionally in the form of one of their pharmaceutically acceptable salts and of a compound active in the symptomatic treatment of senile dementia of the Alzheimer type, in particular of an acetylcholinesterase inhibitor, optionally in the form of one of its pharmaceutically acceptable salts and its use for the preparation of medicaments intended for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type.
  • Senile dementia of the Alzheimer type hereinafter called DAT (from English
  • Impairia of Alzheimer's type is a neurodegenerative disease clinically characterized by the progressive decline of cognitive functions occurring in the elderly with an incidence that increases in relation to age. Given demographic trends, TAD will become an increasingly widespread disease.
  • the only treatment for DAT currently available on the market consists of administering by acetylcholinesterase inhibitors which by reducing the hydrolysis of acetylcholine thus increase its bioavailability. It is therefore a symptomatic treatment.
  • Tacrine sold under the brand COGNEX ®
  • donepezil sold under the brand ARICEPT
  • acetylcholinesterase inhibitors indicated for the symptomatic treatment of mild to moderate forms of DAT.
  • Other products for the symptomatic treatment of TAD are being studied. Some of them also act on the availability of acetylcholine, others improve the symptomatic framework of patients affected by TAD by other mechanisms. So far, no drug available on the market has been able to slow the progression of the disease.
  • EP-458696 describes the use of 1- (2-naphth-2-ylethyl) -4- (3-trifluoromethylphenyl) - 1,2,3,6-tetr.ahydropyridine, known in the literature SR 57746, for the preparation drugs to fight neurodegenerative conditions, including senile dementia and Alzheimer's disease.
  • the neurotrophic action of SR 57746 on the nervous system is similar to that of certain endogenous neurotrophins, such as, for example, nerve growth factor (NGF).
  • NGF nerve growth factor
  • WO 97/01536 describes new 4-substituted l-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines having neurotrophic and neuroprotective activity similar to that of certain endogenous neurotrophins. Thanks to this activity, the compounds described in This patent application is said to be useful in the treatment of several pathologies of the central nervous system, including Alzheimer's disease.
  • the activity in the treatment of nervous pathologies such as the DAT of the compound SR57746 and of the compounds described in WO 97/01536 is not intended to treat the symptoms but, by protecting the neurons, to modify the course of the disease and to reduce the progression.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing as active principles a component (a) chosen from l- (2-naphth-2-ylethyl) -4- (3-trifluoromethylphenyl) -l, 2,3 , 6-tetrahydropyridine and a compound of formula (I),
  • Ri represents hydrogen, a halogen, a CF 3 group, or (C1-C4) - dcoxyl
  • R2 represents hydrogen, a halogen, a hydroxyl, a group CF 3 , (C3-C4) - alkyl or (Ci-C ⁇ alkoxyle;
  • R3 and R4 each represent hydrogen or a (C ⁇ -C3) alkyl;
  • a particularly advantageous component (a) is 1- (2-naphth-2-ylethyl) -4- (3-trifluoromethylphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine (SR 57746), optionally in the form one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • SR 57746 A is a particularly preferred salt.
  • An advantageous method for the preparation of SR 57746A provides for the reaction between 2- (2-bromoethyl) naphthalene and 4- (3-trifluoromethylphenyl) - 1,2,3,6- tetrahydropyridine and the isolation of l- hydrochloride (2-naphth-2-ylethyl) -4- (3-trifluoromethylphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine which is subsequently crystallized from an ethanol / water mixture by heating and cooling to 5 ° C with a cooling rate of 10 ° C / hour and a stirring speed of 400 revolutions / minute, so as to obtain a mixture of two crystalline forms in a ratio of about 66/34.
  • SR 57746A is preferably used in microparticulate form, for example in an essentially amorphous form obtained by atomization or in a microcrystalline form obtained by micronization.
  • Another particularly advantageous component (a) is 1- [2- (4-biphenylyl) ethyl] -4- (3-trifluoromethylphenyl) - 1,2,3,6-tet.ahydropyridine, in particular its hydrochloride salt.
  • the expression “active compound in the symptomatic treatment of DAT” designates a product which is capable of improving the symptomatological framework of patients suffering from DAT without intervening in the causes of the disease.
  • Such compounds are for example acetylcholinesterase inhibitors, muscarinic agonists Mi, nicotinic agonists, receptor antagonists
  • N-methyl-D-aspartate N-methyl-D-aspartate (NMDA), nootropics, acetylcholinesterase inhibitors being particularly advantageous.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition containing as active ingredient, a component (a), optionally in the form of one of its pharmaceutically acceptable salts, and a component (b) chosen from inhibitors of acetylcholinesterase, optionally in the form of one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • acetylcholinesterase inhibitors are tacrine and donepezil.
  • acetylcholinesterase inhibitors which can be used are, for example, rivastigmine (SDZ-ENA-713), galanth.amine, metrifonate, eptastigmine, velnacrine, physostigmine (Drugs, 1997, 53 (5) : 752-768; The Merck
  • acetylcholinesterase inhibitors are also 5,7-dihydro-3- [2- [l-
  • acetylcholinesterase inhibitors are, for example, those described in patent applications JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95 -21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, EP 627400.
  • Agonists of the Mi receptor are, for example, milamelin, besipiridine, talsaclidine, xanomelin, YM-796 and YM-954 (Eur. J. Pharmacol ., 1990, 187: 479-486), 3- [N- (2-diethylamino-2-methylpropyl) -6-phenyl-5-propyl] -pyridazinamine, also named SR-46559 (Biorg. Med. Chem.
  • nicotinic agonists are, for example, MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5 (14): 1495-1500), T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62: 81- 86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120: 429-438).
  • NMDA receptor antagonist for example memantine (Arzneim. Forsch., 1991, 41: 773-780).
  • the present invention relates to the use of the compositions of the invention for the preparation of medicaments intended for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type.
  • the present invention also relates to a method of treating senile dementia of the Alzheimer type which consists in administering to a patient suffering from this disease an effective dose of component (a) above, possibly in the form one of its pharmaceutically acceptable salts and an effective dose of a component (b), in particular of an acetylcholinesterase inhibitor, optionally in the form of one of its pharmaceutically acceptable salts, said administrations being simultaneous, sequential or spread over time and the effective doses of the active principles which can be contained in separate unit administration forms or, when the active principles are administered simultaneously, the two active principles advantageously being contained in a single pharmaceutical form.
  • the active ingredients according to the present invention are preferably administered orally.
  • the active ingredients can be administered in unit forms administration, mixed with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans for the treatment of the above conditions.
  • Suitable unit dosage forms include, for example, possibly scored tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors taste.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • the active principle can also be in the form of an inclusion complex in cyclodextrins, their ethers or their esters.
  • the amount of active ingredient to be administered depends, as always, on the degree of progression of the disease as well as on the age and weight of the patient.
  • the doses of the two active ingredients are analogous to those normally used in the art for the isolated administration of each of these active ingredients.
  • compositions according to the invention therefore contain doses recommended for non-combined treatments, for example from 0.5 to 700 mg of component (a) or of a pharmaceutically acceptable salt thereof and 0.1 to 50 mg of component ( b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or lower doses, since the combination exerts a synergistic effect.
  • compositions include, for example, 0.5 to 5 mg of SR 57746 or one of its pharmaceutically acceptable salts and 0.1 to 50 mg of an acetylcholinesterase inhibitor or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • Preferred compositions include 0.5 to 5 mg of SR 57746 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, especially the hydrochloride, and 2 to 10 mg of donepezil or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the doses indicated in the present description refer to the active ingredients in non-salified form.
  • composition according to the invention has been demonstrated using a specific model for the septo-hyppocampal cholinergic system, on lesions caused by the injection of vincristine.
  • this model we evaluate the effects of the products tested on amnesia induced by the injection of vincristine which induces biochemical alterations similar to the alterations present in Alzheimer's disease.
  • the rats have stable and lasting amnesia.
  • the rats are divided into two groups, one group receiving solvent and the other group receiving SR 57746A at a dose of 5 mg / kg po, a dose which is not sufficient to allow functional recovery in terms of memory in rats subjected to this test (the effective dose being 10 mg / kg as described in EP 655247).
  • the dose of 1 mg / kg i.p. tacrine is then administered to the two groups of rats.
  • the control group having received solvent and tacrine, shows no recovery of memory while the group having been treated with SR 57746A (sub-effective dose) and tacrine shows a significant recovery of memory deficits.
  • the results of this test make it possible to recognize a synergistic action with the association of the present invention.
  • the composition of the invention allows a effective treatment of DAT in all its forms.

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique contenant en tant que principes actifs un composant (a) choisi entre la 1-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphenyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine et un composé (I) dans laquelle Y représente -CH- ou -N-; R1 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe CF3, (C3-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxyle; R2 représente l'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un groupe CF3, (C3-C4)alkyle ou (C1-C4)alkoxyle; R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; X représente (a) un (C3-C6)alkyle; un (C3-C6)alkoxyle; un (C3-C7)carboxyalkyle; un (C1-C4)alkoxycarbonyl(C3-C6)alkyle; un (C3-C7)carboxyalkoxyle; ou un (C1-C4)alkoxycarbonyl(C3-C6)alkoxyle; (b) un radic al choisi parmi un (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkylméthyle, (C3-C7)cycloalkylamino et cyclohexényle, ledit radical pouvant être substitué par un halogène, hydroxy, (C1-C4)alcoxy, carboxy, (C1-C4)alkoxycarbonyle, amino, mono- ou di-(C1-C4)alkyamino; ou (c) un groupe choisi parmi phényle, phénoxy, phénylamino, N-(C1-C3)alkyl-phényl-amino, phénylméthyl, phényléthyle, phénylcarbonyle, phénylthio, phénylsulphonyle, phénylsulphinyle et styryle, ledit groupe pouvant être mono- ou polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, CF3, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alkoxy, cyano, amino, mono- ou di-(C1-C4)alkylamino, (C1-C4)acylamino, carboxy, (C1-C4)alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C1-C4)alkylaminocarbonyle, amino(C1-C4)alkyle, hydroxy(C1-C4)alkyle ou halogéno(C1-C4)alkyle; éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et un composant (b) actif dans le traitement symptomatique de la DAT, éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à la condition que lorsque le composant (a) est autre que la 1-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, le composant (b) est un agent inhibiteur de l'acétylcholinestérase.

Description

ASSOCIATION DE PRINCIPES ACTIFS, NOTAMMENT DE TETRAHYDROPYRIDINES ET D'AGENTS INHIBITEURS DE L'ACETYLCHOLINESTERASE, POUR LE TRAITEMENT DE LA DEMENCE SENILE DU TYPE ALZHEIMER
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une nouvelle association de principes actifs, pour le traitement de la démence sénile du type Alzheimer, constituée de dérivés de 1,2,3,6-tétrahydropyridines, éventuellement sous la forme de l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et d'un composé actif dans le traitement symptomatique de la démence sénile du type Alzheimer, notamment d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase, éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et son utilisation pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la démence sénile du type Alzheimer. La démence sénile du type Alzheimer ci-après dénommée DAT (de l'anglais
"dementia of Alzheimer's type") est une maladie neurodégénérative caractérisée cliniquement par la déchéance progressive des fonctions cognitives se présentant chez les personnes âgées avec une incidence qui augmente en relation avec l'âge. Compte tenu des tendences démographiques, la DAT va devenir une maladie de plus en plus répandue.
Chez les patients atteints par la DAT, une réduction des taux de plusieurs neurotransmetteurs a été constatée, notamment de l'acétylcholine.
Le seul traitement de la DAT actuellement disponible sur le marché consiste à administer par les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase qui en réduisant l'hydrolyse de l'acétylcholine en augmentent ainsi la biodisponibilité. Il s'agit donc d'un traitement symptomatique.
La tacrine, commercialisée sous la marque COGNEX®, et le donepezil, commercialisé sous la marque ARICEPT , sont des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase indiqués pour le traitement symptomatique des formes faibles à modérées de DAT. D'autres produits pour le traitement symptomatique de la DAT sont à l'étude. Certains d'entre eux agissent ég ement sur la disponibilité de l'acétylcholine, d'autres améliorent le cadre symptomatique des patients atteints par la DAT par d'autres mécanismes. Jusqu'à présent, aucun médicament disponible sur le marché n'est en mesure de ralentir la progression de la maladie. EP-458696 décrit l'utilisation de la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétr.ahydropyridine, dénommée en littérature SR 57746, pour la préparation de médicaments destinés à combattre les états neurodégénératifs, y compris la démence sénile et la maladie d'Alzheimer. L'action neurotrophique du SR 57746 sur le système nerveux est semblable à celle de certaines neurotrophines endogènes, telles que par exemple le facteur de croissance nerveuse (NGF).
WO 97/01536 décrit de nouvelles l-phénylalkyl-l,2,3,6-tétrahydropyridines 4- substituées ayant une activité neurotrophique et neuroprotectrice semblable à celle de certaines neurotrophines endogènes. Grâce à cette activité, les composés décrits dans cette demande de brevet sont censés être utiles dans le traitement de plusieurs pathologies du système nerveux central, y compris la maladie d'Alzheimer.
L'activité dans le traitement des pathologies nerveuses telles que la DAT du composé SR57746 et des composés décrits dans WO 97/01536 ne vise pas à traiter les symptômes mais, en protégeant les neurones, à modifier la marche de la maladie et en réduire la progression.
Il a été maintenant trouvé que l'association des composés ci-dessus, éventuellement sous la forme de l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec un composé actif dans le traitement symptomatique de la démence sénile du type Alzheimer, notamment d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase, éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet un traitement complet et très efficace de la DAT, l'association exerçant un effet rapide et complémentaire.
Ainsi, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en tant que principes actifs un composant (a) choisi parmi la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine et un composé de formule (I),
dans laquelle Y représente -CH- ou -N-;
Ri représente l'hydrogène, un halogène, un groupe CF3, ou (C1-C4)- dcoxyle;
R2 représente l'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un groupe CF3, (C3-C4)- alkyle ou (Ci-C^alcoxyle; R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou un (Cι-C3)alkyle;
X représente
(a) un (C3-C, )alk le; un (C3-C6).alcoxyle; un (C3-C7)carboxyalkyle; un (C1-C4)- alcoxycarbonyl(C3-C6)alkyle; un (C3-C7)carboxyalcoxyle; ou un (Cι-C4).alcoxy- carbonyl(C3-C6)alcoxyle; (b) un radical choisi parmi un (C3-G7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)- cycloalkylméthyle, (C3-C7)cycloalkylamino et cyclohexényle, ledit radical pouvant être substitué p.ar un halogène, hydroxy, (Cι-C4)alcoxy, carboxy, (Cι-C4)alcoxycarbonyle, amino, mono- ou ώ-(Cι-C4).alkylamino; ou (c) un groupe choisi parmi phényle, phénoxy, phénylamino, N-(Cι-C3)alkyl-phényl- amino, phénylméthyle, phényléthyle, phénylcarbonyle, phenylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle et styryle, ledit groupe pouvant être mono- ou polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, CF3, (Cj-C4)alkyle, (C[-C4)alcoxy, cyano, amino, mono- ou di-(Cι-C4)alkylamino, (Cι-C4)acylamino, carboxy, (Cι-C4)alcoxyc.arbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(Cι-C4)alkylaminocarbonyle, amino(Cι-C4)alkyle, hydroxy(Cι-C4)alkyle ou halogéno(Cι-C4)alkyle; éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et - un composant (b) actif dans le traitement symptomatique de la DAT, éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à la condition que lorsque le composant (a) est autre que la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, le composant (b) est un agent inhibiteur de l'acétylcholinestérase.
La l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine (SR 57746) a été décrit dans EP 101 381 et les composés de formule (I) ci-dessus sont décrits dans WO 97/01536.
Un composant (a) particulièrement avantageux est la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine (SR 57746), éventuellement sous la forme l'un de de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables du SR 57746, le chlorhydrate ci- après dénommé SR 57746 A est un sel particulièrement préféré.
Une méthode avantageuse pour la préparation du SR 57746A prévoit la réaction entre le 2-(2-bromoéthyl)naphtalène et la 4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6- tétrahydropyridine et l'isolement du chlorhydrate de l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétr.ahydropyridine qui est p.ar la suite cristallisé dans un mélange éthanol/eau par chauffage et refroidissement à 5 °C avec une vitesse de refroidissement de 10° C/heure et une vitesse d'agitation de 400 tours/minute, de façon à obtenir un mélange de deux formes cristallines dans un rapport d'environ 66/34.
Le SR 57746A est utilisé de préférence sous forme microparticul re, p.ar exemple sous une forme essentiellement amorphe obtenue par atomisation ou sous une forme microcristalline obtenue par micronisation.
Un autre composant (a) particulièrement avantageux est la l-[2-(4- biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétr.ahydropyridine, notamment son sel chlorhydrate. D'autres composés avantageux sont les suivants: l-[2-(3'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétra- hydropyridine; l-[2-(2'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-triπuorométhyl-phényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(4'-chloro-4-biρhénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétra- hydropyridine; l-[2-(4'-fluoro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(3'-trifluorométhyl-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(4-cyclohexylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; l-[-2-(4-biphénylyl) éthyl]-4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; l-t2-(4-biphénylyl)-2-méthylpropyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(4-phénoxyphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; l-[2-(4-benzylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; l-[2-(4-n-butylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; l-[2-(4-n-butoxyphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; l-[2-(4-(4-éthoxycarbonylpropoxy)phényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(4-biphénylyl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-l,2,3, 6-tétrahydropyridine; l-[2-(2,3'-dichloro-4-biphenylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6,- tétrahydropyridine; l-[2-(3-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3 ,6- tétr.ahydropyridine; l-[2-(3',5'-dichloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(2',4,-dichloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhyl-hényl)-l,2,3,6- tétrahy dropyridine ; l-[2-(2-chloro-4-biρhénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylρhényl)-l,2,3,6- tétr.ahydropyridine; l-[2-(3'chloro-4-biρhénylyl)-2-méthylpropyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(2-fluoro-4-biphénylyl)ρroρyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétr.ahydropyridine; l-[2-(4-méthoxy-3-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphé nyl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine; l_[2-(4'-méthoxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l.[2-(4'-hydroxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(4'-éthoxycarbonylbutoxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(3-biphénylyl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydroρyridine; l-[2-(3'chloro-4'-fluoro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahy dropyridi ne ; l-[2-(2'trifluorométhyl-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6- tétrahydropyridine;
1 - [2-(3 ,4-diisobutylphény l)éthy 1] -4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3 ,6- tétrahydropyridine; l-[2-(3,4-dipropylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; l-[2-(4-cyclohexylphényl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; l-[2-(4-isobutylphényl)-propyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans la présente description, l'expression "composé actif dans le traitement symptomatique de la DAT" désigne un produit qui est capable d'améliorer le cadre symptomatologique des patients atteints par la DAT sans intervenir sur les causes de la maladie.
De tels composés sont par exemple les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, les agonistes muscariniques Mi, les agonistes nicotiniques, les antagonistes du récepteur
N-méthyl-D-aspartate (NMDA), les nootropiques, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase étant particulièrement avantageux.
Selon un aspect préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif, un composant (a), éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et un composant (b) choisi parmi les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase particulièrement avantageux sont la tacrine et le donepezil.
D'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase pouvant être utilisés sont par exemple la rivastigmine (SDZ-ENA-713), la galanth.amine, le métrifonate, l'eptastigmine, la velnacrine, la physostigmine (Drugs, 1997, 53(5): 752-768; The Merck
Index 12 éd.).
D'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase sont encore la 5,7-dihydro-3-[2-[l-
(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]éthyl]-6H-pyrrolo[3 ,2-f]- 1 ,2-benzisoxazol-6-one nommée aussi icopézil (J. Med. Chem., 1995, 38. 2802-2808), le MDL-73J45 ou zifrosilone (Eur. J. Phar acol., 1995, 276: 93-99), le TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37: 2292- 2299).
D'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase sont par exemple ceux qui sont décrits dans les demandes de brevet JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, EP 627400. Des agonistes du récepteur Mi sont par exemple la milaméline, la bésipiridine, la talsaclidine, la xanoméline, le YM-796 et le YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), le 3-[N-(2-diéthylamino-2-méthylpropyl)-6-phényl-5-propyl]-pyridazinamine, nommée aussi SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833:838), le AF-102, le CI- 979, le L-689, 660, le LU 25-109, le S-99 77-2, le SB 202,026, la thiopilocarpine, le WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78: 59-68).
Des agonistes nicotiniques avantageux sont par exemple le MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5 (14): 1495-1500), le T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62: 81-86), le ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120: 429-438).
Un antagoniste des récepteurs NMDA avantageux est par exemple la mémantine (Arzneim. Forsch., 1991, 41: 773-780).
Selon un aspect ultérieur, la présente invention concerne l'utilisation des compositions de l'invention pour la préparation des médicaments destinés au traitement de la démence sénile du type Alzheimer.
Selon un aspect ultérieur, la présente invention concerne aussi une méthode de traitement de la démence sénile du type Alzheimer qui consiste à administrer à un patient atteint de cette maladie une dose efficace d'un composant (a) ci-dessus, éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et une dose efficace d'un composant (b), notamment d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase, éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, lesdites administrations étant simultanées, séquentielles ou étalées dans le temps et les doses efficaces des principes actifs pouvant être contenues dans des formes d'administration unitaires séparées ou bien, lorsque les principes actifs sont administrés simultanément, les deux principes actifs étant avantageusement contenus dans une forme pharmaceutique unique. Les principes actifs selon la présente invention sont de préférence administrés par voie orale.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent par exemple les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.
La quantité de principe actif à administrer dépend, comme toujours, du degré de progression dé la maladie ainsi que de l'âge et du poids du patient.
Les doses des deux principes actifs sont analogues à celles normalement retenues dans la technique pour l'administration isolée de chacun de ces principes actifs.
Les compositions selon l'invention contiennent donc des doses recommandées pour les traitements non combinés, par exemple de 0,5 à 700 mg du composant (a) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1 à 50 mg du composant (b) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou bien des doses inférieures, étant donné que l'association exerce un effet synergique.
Des compositions avantageuses comprennent par exemple 0,5 à 5 mg de SR 57746 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1 à 50 mg d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Des compositions préférées comprennent 0,5 à 5 mg de SR 57746 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment du chlorhydrate, et 2 à 10 mg de donepezil ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les doses indiquées dans la présente description se réfèrent aux principes actifs sous forme non-salifiée.
L'activité de la composition selon l'invention a été mise en évidence en utilisant un modèle spécifique pour le système cholinergique septo-hyppocampique, sur des lésions causées par l'injection de vincristine. Dans ce modèle, on évalue les effets des produits testés sur l'amnésie induite par l'injection de vincristine qui induit des altérations biochimiques similaires aux altérations présentes dans la maladie d'Alzheimer.
Les modes opératoires de ce modèle, lésions causées par la vincristine ainsi que l'évaluation de la mémoire sociale, sont décrits dans EP 655247. Test de l'évaluation de la mémoire sociale chez le rat. Après avoir causé des lésions par injection de vincristine comme décrit dans EP
655247 les rats présentent une amnésie stable et durable. Les rats sont divisés en deux groupes, un groupe recevant du solvant et l'autre groupe recevant du SR 57746A à la dose de 5 mg/kg p.o., dose qui n'est pas suffisante pour permettre une récupération fonctionnelle en terme de mémoire chez les rats soumis à ce test (la dose efficace étant de 10 mg/kg comme décrit dans EP 655247). La dose de 1 mg/kg i.p. de tacrine est administrée ensuite aux deux groupes de rats. Le groupe témoin, ayant reçu du solvant et de la tacrine, ne montre aucune récupération de la mémoire alors que le groupe ayant été traité par le SR 57746A (dose subefficace) et la tacrine montre une récupération significative des déficits mnésiques. Les résultats de ce test permettent de reconnaître une action synergique à l'association de la présente invention.
Grâce à l'effet complémentaire et synergique des composants de l'association, assurant en même temps la protection voire la guérison des neurones atteints par la maladie ainsi que l'amélioration immédiate des symptômes chez le patient, la composition de l'invention permet un traitement efficace de la DAT dans toutes ses formes.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique contenant en tant que principes actifs un composant (a) choisi entre la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine et un composé (I)
dans laquelle
Y représente -CH- ou -N-;
Ri représente l'hydrogène, un halogène, un groupe CF3, (C3~C4)alkyle ou (C1-C4)- alcoxyle; R2 représente l'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un groupe CF3, (C3-C4)- alkyle ou (C1-C )alcoxyle;
R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou un (Cι-C3)alkyle; X représente
(a) un (C3-C6)alkyle; un (C3-C, )alcoxyle; un (C3-C7)carboxyalkyle; un (C1-C4)- alcoxycarbonyl(C3-C6)alkyle; un (C3-C7)carboxyalcoxyle; ou un (Cι-C4)alcoxy- carbonyl(C3-C6)alcoxyle;
(b) un radical choisi parmi un (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)- cycloalkylméthyle, (C3-C7)cycloalkylamino et cyclohexényle, ledit radical pouvant être substitué par un halogène, hydroxy, (C1-C4)alcoxy, carboxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, amino, mono- ou di-(Cι-C4)alkylamino; ou
(c) un groupe choisi parmi phényle, phénoxy, phénylamino, N-(Cι-C3) kyl-phényl- amino, phénylméthyle, phényléthyle, phénylcarbonyle, phenylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle et styryle, ledit groupe pouvant être mono- ou polysubstitué sur le groupe phényle p.ar un halogène, CF3, (Cι-C4)alkyle, (Cι-C4)alcoxy, cyano, amino, mono- ou di-(Cι-C4)alkylamino, (Cι-C4)acylamino, carboxy, (Cι-C4)alcoxycarbonyle, .aminocarbonyle, mono- ou c -(Cι-C4)alkylaminocarbonyle, amino(Cι-C4)alkyle, hydroxy(Cι-C4) kyle ou h£ilogéno(Cι-C4) kyle; éventuellement sous la forme de l'un de ses sels ph-armaceutiquement acceptables, et - un composant (b) actif dans le tr∑ tement symptomatique de la DAT, éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à la condition que lorsque le composant (a) est autre que la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétπιhydropyridine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, le composant (b) est un agent inhibiteur de l'acétylcholinestérase.
2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient en tant que principes actifs la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un composé actif dans le traitement symptomatique de la démence sénile du type Alzheimer éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient en tant que principes actifs
- un composé de formule (I)
dans laquelle
Y représente -CH- ou -N-; Rj représente l'hydrogène, un halogène, un groupe CF3, (C3-C4)alkyle ou
.alcoxyle;
R2 représente l'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un groupe CF3, (C3-C4)- alkyle ou (Cι-C4)alcoxyle;
R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou un (Cι-C3)alkyle; X représente
(a) un (C3-Cg)alkyle; un (C3-C,5)alcoxyle; un (C3-C7)carboxyalkyle; un alcoxycarbonyl(C3-C6)alkyle; un (C3-C7)carboxy.alcoxyle; ou un (Cι-C4)alcoxy- carbonyl(C3-C6).alcoxyle;
(b) un radical choisi parmi un (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)- cycloalkylméthyle, (C3-C7)cycloalkylamino et cyclohexényle, ledit radical pouvant être substitué p.ar un halogène, hydroxy, (Cι-C4) coxy, carboxy, (Cι-C4)alcoxycarbonyle, amino, mono- ou di-(Cι-C4)alkylamino; ou
(c) un groupe choisi parmi phényle, phénoxy, phénylamino, N-(Cι-C3)alkyl-phényl- amino, phénylméthyle, phényléthyle, phénylcarbonyle, phenylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfmyle et styryle, ledit groupe pouvant être mono- ou polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, CF3, (Cι-C4)alkyle, (Cι-C4).alcoxy, cyano, amino, mono- ou di-(Cι-C4)alkylamino, (Cι-C4)acylamino, carboxy, (Cj-C4)alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(Cι-C4)alkylarninocarbonyle, amino(Cj-C4)alkyle, hydroxy (Cι-C4)dkyle ou h.alogéno(Cι-C4).alkyle; éventuellement sous la forme de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et
- un agent inhibiteur de l'acétylcholinestérase, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
4. Composition selon la revendication 3 caractérisée en ce que le composant (a) est la 1-
[2-(4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l ,2,3,6-tétrahydropyridine ou son sel chlorhydrate.
5. Composition selon la revendication 3 caractérisée en ce que le composant (a) est choisi parmi les composés suivants: l-[2-(3'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétra- hydropyridine; l-[2-(2'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhyl-phényl)- 1 ,2,3 ,6- tétrahydropyridine; l-[2-(4'-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétra- hydropyridine; l-[2-(4'-fluoro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétr.ahy dropyridine ; l-[2-(3'-trifluorométhyl-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylρhényl)-l,2,3,6- tétr.ahydropyridine; l-[2-(4-cyclohexylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétr^ydropyridine; l-[.2-(4-biphénylyl) éthyl]-4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydroρyridine; l-[2-(4-biphénylyl)-2-méthylpropyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétr^y dropyridine ; l-[2-(4-phénoxyphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétr^ydropyridine; l-[2-(4-benzylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrώydropyridine; l-[2-(4-n-butylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylρhényl)-l,2,3,6-tétrahydroρyridine; l-[2-(4-n-butoxyphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrώydropyridine; l-[2-(4-(4-éthoxycMbonylpropoxy)phényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(4-biρhénylyl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-l,2,3, 6-tétrahydropyridine; l-[2-(2,3'-dichloro-4-biphenylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6,- tétr.ahydropyridine; l-[2-(3-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylρhényl)-l,2,3,6- tétr.ahydropyridine; l-[2-(3',5'-dichloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétr.ahydropyridine; l-[2-(2*,4'-dichloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhyl-hényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine ; l-[2-(2-chloro-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(3'chloro-4-biρhénylyl)-2-méthylpropyl]-4-(3-trifluorométhylρhényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(2-fluoro-4-biphénylyl)propyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine ; l-[2-(4-méthoxy-3-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphé nyl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine; l.[2-(4'-méthoxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(4'-hydroxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhyl-phényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(4'-éthoxycarbonylbutoxy-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; l-[2-(3-biphénylyl)-éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine;
1 -[2-(3 ' chloro-4' -fluoro-4-biphénylyl)éthyl] -4-(3-trifluorométhy lphényl)- 1 ,2,3 ,6- tétrahydropyridine; l-[2-(2'trifluorométhyl-4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine ; l-[2-(3,4-diisobutylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahy dropyridine ; l-[2-(3,4-dipropylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; l-[2-(4-cyclohexylphényl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-l,2,3,6-tétr^ydropyridine; l-[2-(4-isobutylphényl)-propyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le composé actif dans le tr tement symptomatique de la démence sénile du type Alzheimer est choisi parmi les inhibiteurs de acétylcholinestérase, les agonistes muscariniques Mi, les agonistes nicotiniques, les antagonistes du récepteur NMDA et les nootropiques
7. Composition selon la revendication 6 caractérisée en ce que le composant (b) est un agent inhibiteur de l'acétylcholinestérase.
8. Composition selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase est choisi entre la tacrine et le donépezil.
9. Composition selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase est choisi parmi la rivastigmine, la galanthamine, le métrifonate, l'eptastigmine, la velnacrine, la physostigmine, l'icozépil et le zifrosilone.
10. Composition selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'elle contient de 0,5 à 700 mg du composant (a). 11 Composition selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'elle contient de 0,1 à 50 mg du composant (b).
12 Composition selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'elle contient de 0,5 à 10 mg de la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine.
13 Composition selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'elle contient en tant que principes actifs la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l, 2,3,6- tétr∑ihydropyridine et le donépezil ou leurs sels ph.armaceutiquement acceptables.
14 Composition selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'elle contient en tant que principes actifs la l-[2-(4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6- tétrahydropyridine et le donépezil ou leurs sels ph.armaceutiquement acceptables.
15 Composition selon la revendication 2 contenant 0,5 à 5 mg de chlorhydrate de 1- (2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine et 2 à 10 mg de donépezil. 16 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour le traitement de la démence sénile du type Alzheimer.
17 Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation de médicaments destinés au traitement de la démence sénile du type Alzheimer. 18 Utilisation selon la revendication 17 caractérisée en ce que le composant (a) est choisi parmi la l-(2-napht-2-yléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétr.ahydropyridine et la l-[2-(4-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6- tétr.ahydropyridine.
19 Utilisation selon la revendication 17 caractérisée en ce que le composant (b) est choisi entre la tacrine et le donépezil.
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