[go: up one dir, main page]

SA07280343B1 - مركب 6- ( بنزيل حلقي غير متجانس به استبدال)- 4- أوكسو كينولين واستخدامه كمثبط لإنزيم انتجراز hiv - Google Patents

مركب 6- ( بنزيل حلقي غير متجانس به استبدال)- 4- أوكسو كينولين واستخدامه كمثبط لإنزيم انتجراز hiv Download PDF

Info

Publication number
SA07280343B1
SA07280343B1 SA7280343A SA07280343A SA07280343B1 SA 07280343 B1 SA07280343 B1 SA 07280343B1 SA 7280343 A SA7280343 A SA 7280343A SA 07280343 A SA07280343 A SA 07280343A SA 07280343 B1 SA07280343 B1 SA 07280343B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
chloro
dihydroquinoline
hydroxymethyl
benzyl
oxo
Prior art date
Application number
SA7280343A
Other languages
English (en)
Inventor
يوجي ماتسوزاكي
ماسافومي انوي
موتو هيدي ساتو
ماساكي ياماشيتا
شوشي واماكي
هيساتيرو آراماكي
هيروشي ناكامورا
هيروشي كاواكامي
هيساشي شينكاي
Original Assignee
جابان توباكو انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by جابان توباكو انك filed Critical جابان توباكو انك
Publication of SA07280343B1 publication Critical patent/SA07280343B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

مركب 6- ( بنزيل حلقي غير متجانس به استبدال)- 4- أوكسو كينولين واستخدامه كمثبط لإنزيم إنتجراز HIV 6-(Heterocycle-Substituted Benzyl)-4-Oxoquinoline Compound and Use of the Same as Hiv Integrase Inhibitor الملخص يتعلق الاختراع الحالي المركب الموضح بالصيغة التالية [ I ]حيث تم في متن الطلب تحديد كل رمز، أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه، وتركيبة صيدلانية، وعامل مضاد لـ HIV ومثبط إنتجراز HIV يحتوي على مثل هذا المركب. يشتمل المركب للاختراع على نشاط تثبيط لإنتجراز HIV، حيث أنه مفيد كعامل مضاد لـ HIV، أو كعامل للوقاية من AIDS أو علاجه. بالإضافة إلى ذلك، مع استخدامه مع العوامل المضادة لـ HIV مثل مثبط بروتياز، ومثبط ترانس كربتاز العكسي وما شابه، قد يكون مضاد لـ HIV أكثر فاعليةً. ولأنه يظهر نشاطاً تثبيطياً عالياً لإنتجراز، فإن المركب هو عامل صيدلاني لا ينطوي على أي خطورة على جسم الإنسان، ولا يترك سوى بعض الآثار الجانبية القليلة.

Description

‎Y —‏ _ مركب ‎-١‏ ( بنزيل حلقي غير متجانس به استبدال)- ؛ - أوكسو كينولين واستخدامه كمثبط لإنزيم انتجراز ‎HIV‏ ‎6-(Heterocycle-Substituted Benzyl)-4-Oxoquinoline Compound and use of the Same‏ ‎as HIV Integrase Inhibitor‏ الوصف الكامل
‏خلفية الاختراع
‏يتعلق الاختراع الحالي بمركب ‎4-oxoquinoline‏ جديد؛ أو ملح منه أو ذوابة منه مقبولة صيدلانياء
‏والذي يكون مفيدا كعامل ‎alias‏ ل 11]7. علاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية
‏تشتمل على مركب ‎4-0xoquinoline‏ أو ذوابة منه ومادة ناقلة مقبولة ‎(liana‏ أو عامل مضاد ل 7 117 أو مثبط إنزيم ‎Wy HIV integrase‏ شابه ذلك؛ والذي يشتمل على مركب ‎4-oxoquinoline‏
‏أو ملح منه أو ذوابة منه مقبولة صيدلانيا كمكون فعال؛ وعامل ‎alias‏ ل ‎HIV‏ يشتمل على مركب
‎4-oxoquinoline‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا أو ملح منه مقبول» أو ذوابة منه؛ بالاشتراك مع
‏واحد أو أكثر من المواد النشطة المضادة ل ‎HIV‏ وما شابه.
‏إن ‎HIV‏ (فيروس المناعة البشري (النوع ‎)١‏ الذي ينتمي للفيروسات القهقرية هو من بين الفيروسات ‎٠"‏ المسببة ل ‎AIDS‏ (أي متلازمة نقص المناعة المكتسبة).
‏ٍ يستهدف ‎WDA HIV‏ 004 الموجودة مثل خلية 1 المساعدة؛ والخلايا الملتهمة الكبيرة والخلية
‏المتغضنة ويقوم بتدمير هذه الخلايا المؤهلة مناعياً للإصابة بنقص المناعة.
‏وفقاً ‎cold)‏ هناك عامل صيدلاني فعال يقوم باستئصال ‎HIV‏ في الكائن الحي ويكبت نموه؛ إذ يعد
‎Yovy
‎Y —‏ ب هذا العامل فعالاً في الوقاية من ‎AIDS‏ والعلاج منه. يستحوز ‎HIV‏ على جين ‎AW RNA‏ الجزئ في المحارة؛ المغطاة ببروتين غلافي. يقوم ‎RNA‏ ‏بتشفير عدة إنزيمات ‎protease)‏ ؛ ‎reverse transcriptase y‏ ؛ و10168:256 ) التي تحمل الفيروس وما شابه. يوجد ‎transcriptase‏ العكسي المترجم وراثياً و©10188785 فى الصدفة؛ ‎lain‏ يوجد ‎protease ©‏ داخل الصدفة وخارجها. يتصل ‎HIV‏ بإحدى ‎WAN‏ المضيفة ويهاجمهاء ويؤدي إلى نزع غلافهاء ويطلق معقد ‎RNA‏ ‎integrase‏ وما ‎als‏ في السيتوبلازم. من 18ل يتم نسخ ‎DNA‏ بواسطة ‎transcriptase‏ ‏العكسي» ويتم إنتاج ‎DNA‏ تام الطول ومزدوج الجديلة. يتحرك ‎DNA‏ في نواة الخلية المضيفة ويندمج بواسطة 10168:2586 في ‎DNA‏ للخلية المضيفة. يتم تحويل ‎DNA‏ الذي تم دمجه إلى ‎mRNA Ve‏ _بواسطة ‎polymerase‏ الخلية المضيفة؛ التي يتم من خلالها تخليق عدة بروتينات ل ‎dua mRNA‏ تكون لازمة لتكون الفيروس بواسطة ‎HIV protease‏ وما شابه؛ ويتم في النهاية تكوين جسيم الفيروس؛ الذي يحدث له فيما بعد تبرعم ومن ثم الانطلاق. تعد إنزيمات الفيروسات المحددة هذه لازمة لنمو ‎HIV‏ تبرز هذه الإنزيمات كإنزيمات مستهدفة لتطور العوامل المضادة للفيروسات؛ إذ تم بالفعل تطوير عدة عوامل مضادة ل ‎HIV‏ ‎ve‏ على سبيل المثال؛ تتوفر ‎lamivudine 5 «didanosine y «zidovudine‏ وما شابه في الأسواق كمثبطات ‎transcriptase‏ العكسي؛ ‎lay‏ يتوفر ‎cnelfinavir y cindinavir‏ وما شابه كمثبطات ‎protease‏ . بالإضافة إلى ذلك؛ تم استخدام علاج مشترك مكون من عدة عقارات (يطلق عليه أيضاً اسم ‎Yovy‏
_— ¢ — ‎HAART‏ (علاج فعال بصورة كبيرة للفيروسات القهقرية)) مع استخدام في نفس الوقت هذه العوامل الصيدلانية. على سبيل المثال؛ تم استخدام هذه العوامل الثلاثة: ‎transcriptase adie‏ العكسي ( ‎«lamivudine zidovudine‏ أو ‎«"(emtricitabine 5 tenofovir‏ ومثبط ‎transcriptase‏ غير النيوكليوزيد ‎(efavirenz)‏ أو "متبط ‎«lopinavir) protease‏ أو ‎fosamprenavir‏ أو ‎(atazanavir‏ ‏© المشترك مع ‎ritonavir‏ أصبح مثل هذه العلاج المشترك المكون من عدة عقاقير الركيزة لعلاج ‎AIDS‏ ‏على الرغم من ذلك؛ من المعروف أن بعضاً من هذه العوامل الصيدلانية تترك آثاراً جانبية ‎Jie‏ ‎(Lid‏ وظائف الكبد ‎liver function failure‏ ؛ والاضطرابات العصبية المركزية ‎central nervous‏ ‎Je) disorders‏ سبيل ‎(JE‏ الدوار ‎o(vertigo‏ وما شابه. بالإضافة إلى ذلك؛ يؤدي اكتساب ‎٠‏ المقاومة لأحد العوامل الصيدلانية إلى ظهور مشكلة ما. والأسوأ من ذلك أن ‎HIV‏ يظهر مقاومة لعدة عقارات في العلاج المشترك المكون من عدة عقارات. في ظل بعض الظروف؛ كانت هناك حاجة إلى تطور آخر لعامل صيدلاني جديد؛ وبخاصة تطور عامل مضاد ل ‎HIV‏ الذي يستند إلى آلية جديدة؛ بينما كان متوقعاً تطور عامل مضاد ل ‎HIV‏ ‏المتميز بنشاط ‎integrase‏ التثبيطي ‎٠»‏ لأن ‎integrase‏ المتميز بقهقريته إنزيم أساسي لنمو ‎HIV‏ ‎ve‏ على الرغم من ذلك؛ لم يظهر نشاط تثبيطي ل ‎integrase‏ حتى الآن. تم وصف المركبات المتميزة بنشاط تثبيطي ل ‎integrase‏ فيما يلي: توضح البراءة الدولية ‎٠115/7004‏ (وثيقة البراءة الأمريكية: 9419/7005؟7) ‎Call‏ ‏التالي ‎[A]‏ وما شابه؛ كعامل مضاد ل ‎HIV‏ المتميز بنشاط تثبيطي ل ‎integrase‏ (راجع وثيقة ‎Yovy‏
_ م _ البراءة 1 0 0 "ّم ‎Xo 20‏ 7 ‎Compound [A]‏ أ حيث أن الحلقة ‎Cy‏ عبارة عن مجموعة ‎hydrocarbon‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‎RY‏ هي مجموعة ‎Cro alkyl‏ بها استبدال اختياري؛ أو حلقة ‎Cag carbon ©‏ بها استبدال اختياري أو ما شابه؛ 182 هي 5,3 ‎hydrogen‏ أو ما شابه؛ ‎RY‏ هي ذرة ‎X thydrogen‏ هي ‎C-R¥‏ أو )5 ‎Ys ¢nitrogen‏ هي ‎C-R¥‏ أو 33 ‎nitrogen‏ (حيث أن 3ع و1873 ذرة ‎hydrogen‏ على حدة أو ما شابه). كما توضح البراءة الدولية 1 ‎ofY‏ £1« المركب التالي ‎[B]‏ وما ‎cal‏ كعامل مضاد ‎HIV J‏ المتميز بنشاط تثبطيي ل ‎٠ integrase‏ 0 0 ‎Jour‏ ‎N ve‏ ‎Compound [B]‏ توضح البراءة الدولية 1/7066 ‎AVVO‏ المركب التالي ‎[CT‏ وما شابه؛ كعامل مضاد ل ‎HIV‏ ‏المتميز بنشاط ‎re‏ تثبطيي ل ‎integrase‏ القهقهري (راجع ‎dah‏ البراءة ‎Y‏ ( . ‎Yovy‏
R, 0
R; 2 ‏ا‎ ١ Compound [C]
R
6 R, حيث أن ‎Ry‏ هي ‎JH‏ أو ‎Crgalkyl‏ أو ‎Cus alkyl‏ بها استبدال؛ ‎Z‏ هي ‎X 1-C(O)CH,C(0)X i -C(O)OR;‏ هي حلقة عطرية أو عطرية غير متجانسة بها عدد يتراوح من © إلى + من الذرات أو ‎Ry ¢-C(O)OR;‏ هي ‎H‏ هي ‎Cig alkyl‏ ؛ كل من ‎Ray Ry‏ ويا ‎<halogen 4 «Rg H 4 8‏ روم ‎«-N(Rg)(Ryg) « alkyloxy‏ سم( 8- ‎-C(0)CHs, -C(O)CH,C(O)X,‏ حيث أن « هي ‎٠‏ أو ‎١‏ أو ‎alkyl of‏ غير متجانس؛ أو ‎cycloalkyl‏ « أو ‎cycloalkyl‏ بها استبدال» أو ‎cycloalkyl‏ غير متجانسة؛ أو ‎cycloalkyl‏ غير متجانسة بها استبدال» أو ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ بها استبدال؛ أو ‎aryl‏ غير متجانسة أو ‎aryl‏ غير متجانسة بها استبدال؛ كل من ‎Rg‏ و11 و8 أو ‎Rigg ¢Craalkyl‏ هي 1وللة .© أو ما شابه؛ شريطة أنه إذا ‎١‏ كانت 7 هي ‎-C(O)OR,‏ #8 حيث تكون واحدة على الأقل من ‎Ry‏ وبغاء وبا ‎Rey‏ هي - ‎.C(O)CH,C(O)X‏ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ وصفت البراءة الدولية 000 ‎VITOA/Y‏ (وثيقة البراءة الأمريكية: ‎٠ 1‏ 1 48 ( المركب التالي ‎[D]‏ وما شابه ‎HIV J alias Jalal‏ المتميز بنشاط ‎(shai‏ ل ‎integrase‏ (راجع وثيقة البراءة ؟).
‎R 0 0‏ ‎R” N‏ ‎RS Compound [D]‏ ‎R‏ ‏حيث أن الحلقة ‎Cy‏ هي مجموعة منتقاة من المجموعة المشتملة على ‎F | 1 cl‏ ‎Cr 0 108‏ ل 0 ‎or‏ 0 ‎F cl ,‏ ‎F CF, CF,‏ ‎HO , F , CF , F‏ 0 ‎F F F‏ ‎Cl Cl 150‏ 0 ‎HO,C 0‏ : ‎F ’ F , 0 and ;‏ ‎HO OH‏ ‎OH‏ ‏1 هي ذرة ‎hydrogen‏ أو ما شابه؛ ‎R'‏ هى 2 ‎I.‏ ‎OH‏ ‏حيث أن ‎RY‏ هي 2 ‎-(CHam)-OR™, «(CouHom)-SR'?, (CnHam)-SO;R‏ (حيث أن ل18 هي ‎Ci.‏ ‎AM alkyl 4‏ عدد صحيح من ‎١‏ إلى ¢ ( ‘ أو مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة؛ أو مجموعة ‎isopropyl‏ أو مجموعة ‎tert-butyl‏ أو ما شابه؛ ‎R*‏ هي ذرة ‎<hydrogen‏ أو مجموعة ‎«ethyl‏ أو مجموعة ‎methoxy‏ أو ما شابه؛ 133 هي ذرة ‎hydrogen‏ أو ما شابه؛ ‎R’‏ هي 3,3 ‎hydrogen‏ أو ‎٠١‏ مجموعة ‎hydrogen‏ ‎Yovy‏
‎A —_‏ _ على الرغم من ذلك؛ لا تكشف أي من هذه النشرات عن مركب له مجموعة بنزيل التي بها استبدال بمجموعة حلقية غير متجانسة عند الموضع ‎١‏ للحلقة ‎4-oxoquinoline‏ ؛ أو حتى عن وصف بالإضافة إلى ذلك وصفت البراءة الدولية 7777/7005 (وثيقة البراءة الأمريكية: © 84215/7006:) المركب التالي [8] وما شابه؛ كعامل مضاد ل ‎HIV‏ المتميز بنشاط تثبطيي ل ‎integrase‏ (راجع وثيقة البراءة 4). 0 0 2 كل زه ‎X >‏ ‎Sy‏ ‎Compound [E]‏ أ حيث أن الحلقة ‎Cy‏ هي مجموعة حلقة ‎carbon‏ من بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‎R'‏ هي ذرةٍ ‎chydrogen‏ أو مجموعة ‎Cro alkyl‏ بها استبدال ‎Ve‏ اختياري أو ما شابه؛ 182 هي ذرة ‎hydrogen‏ أو ما شابه؛ 7 هي 6-831 أو ذرة ‎Cua nitrogen‏ أن ‎RY‏ ذرة ‎hydrogen‏ أو ما شابه؛ ‎X‏ هي ‎C-R*‏ هي ذرة ‎¢nitrogen‏ وا هي ‎C-R¥‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ حيث أن ‎R32‏ و1833 هما 3 ‎Wl nitrogen‏ شابه. على الرغم من ذلك؛ لا تتضمن هذه النشرة المركب ‎4-oxoquinoline‏ الذي جاء الكشف عنه في متن الطلب الحالي؛ أو حتى الوصف التوضحي له. ‎Yo‏ وثيقة البراءة الدولية ‎٠.1 0/١ veg)‏ ل لصفحات ‎AYY‏ المثال ‎١‏ حمم/) وثيقة البراءة الدولية 7 4/70 ملالا ‎Yovy‏
١١ a/v «20 YY ‏وثيقة البراءة الدولية‎
YY EY Y/Y vel 2g agl gall ‏وثيقة البراءة‎ الوصف العام للاختراع من خلال النتائج التي تم الحصول عليها من الدراسات الصيدلانية والنتائج العلاجية ‎ele)‏ ثبت أن © العامل المضاد ل ‎HIV‏ فعال في الوقاية من ‎AIDS‏ أو علاجه؛ لا سيما فإن أي مركب يتميز بنشاط تثبيطي ل ‎integrase‏ يمكن أن يكون عاملاً مضاداً ل ‎HIV‏ لذاء يهدف الاختراع الحالي إلى إيجاد مركب يتميز بنشاط مضاد ل ‎HIV‏ وبخاصة بنشاط تثبيطي . integrase ‏ل‎ قد أجرى المخترعون الحاليون دراسات مكثفة محاولين العثور على مركب متميز بنشاط مضاد ل ‎٠‏ 117 وبخاصة مركب يتميز بنشاط تثبيطي ل ‎integrase‏ ¢ وقد قاموا بإنجاز الاختراع الحالي. لذاء يتعلق الاختراع الحالي بالصيغة التالية [1] التي تتميز بنشاط تثبيطي ل ‎integrase‏ (أحياناً يطلق عليها الاختصار ‎[I]‏ في متن الطلب الحالي)؛ وملح مقبول صيدلانياء أو ذوابة منها واستخداماته. ‎١ ]‏ ] المركب الموضح بالصيغة التالية [ 1 ] أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه.: ‎R 0 0 rR [J IC™
Vo ‏وضع‎ R’ N [1] © ‏ذا‎ ‎OH ‎Yovy
— و١١‏ - حيث : الحلقة ‎A‏ هي مجموعة أحادية الحلقة غير متجانسة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى * من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ التالية؛ حيث أن الحلقة الأحادية مجموعة حلقية غير متجانسة تحتوي؛ بجانب ذرةٍ ال ‎carbon‏ ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة مختارة من ذرة ‎¢nitrogen °‏ وذرة ‎hydrogen‏ وذرة ‎¢sulfur‏ ‏المجموعة ‎A‏ هي مجموعة متكونة من: ذرة ‎Cras halogen‏ مجمرعة ‎(n-OR™(CHy)- 5 «alkyl‏ و تعن و00832- ; ‎-CONRPR™‏ حيث أن ‎R® (RZ (RY‏ و1287 واحدة أو مختلفة وتكون كل منها ذرة ‎hydrogen‏ أو بر مجموعة ‎Ns alkyl‏ هي ‎٠‏ أو عدد صحيح من ‎١‏ إلى ؛؛ ‎R!‏ هى ذرة ‎<hydrogen‏ ‎Cig ٠‏ هي مجموعة ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة 3 التالية؛ 0-0 هي ‎carbon dc gana‏ حلقية بها استبدال اختياري بعدد ‎zsh‏ من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة أعلاه؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات 0° الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة ‎del‏ حيث أن المجموعة الحلقية غير متجانسة تحتوى ‎le‏ علاوة على ذرة ‎carbon‏ على ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة مختارة من ‎BY‏ ‎«nitrogen‏ وذرة ‎hydrogen‏ وذرة ‎sulfur‏ ؛ ‎Yovy‏
— \ \ — ‎Cio‏ هي مجموعة ‎carbon‏ حلقية بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى 0 من مجموعات ‏الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة أعلاه؛ ‏مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات ‏الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة ‎Cua ode‏ أن المجموعة الحلقية غير متجانسة هى © كما تم تحديدها أعلاه؛ ‏ذرة ‎chalogen‏ مجموعة 200رن؛ ‎-NR”R® ‏اطعرى‎ (-OR"! ‎(-SO,NR™R" (-CONR™R"‏ اتاو ‎«-NR"SO,R" (-SO,R"! (-NR*’COR"!
NR™CO-NRYR , ‏الوم تبي‎ (-COOR" ٠ ‏حيث أن اق تلق للع 5 ‎R™‏ واحدة أو مختلفة حيث تكون ‎JS‏ منها ذرة ‎Cia chydrogen‏ ‏مجموعة ‎Capo g alkyl‏ مجموعة ‎carbon‏ حلقية بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من ‏مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة ‎Mel‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ‏استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ ‏"ا المذكورة ‎del‏ حيث أن المجموعة الحلقية غير متجانسة هي كما تم تحديدها أعلاه؛ ‎© ‏أو‎ halogen ‏هي ذرة‎ R'" ‏حيث أن‎ -OR! ‏أو‎ alkyl ‏مجموعة‎ Cig ‏أو‎ chydrogen ‏هي ذرة‎ R? ‎calkyl dc gana 4 ‎ic gana 01-4 chalogen ‏أو ذرة‎ chydrogen ‏منها ذرة‎ JS ‏و17 واحدة أو مختلفة حيث تكون‎ R? ‎Yovy
‎Y —‏ \ — ‎alkyl :‏ أو 082-.؛ حيث أن نع هي ذرة ‎halogen‏ أو ‎Cia‏ مجموعة ‎calkyl‏ ‎R’‏ هي؛ بشكل مستقل؛ ذرة ‎chalogen‏ أو ب ,© مجموعة ‎alkyl‏ أو 08-؛ حيث أن ‎RP‏ هي ذرة ‎halogen‏ أو ‎¢alkyl 4c sane Ci4‏ 1 هي ٠أو‏ ا؛و ° كج هي ذرة ‎hydrogen‏ أو صيغة أ 4 ‎(R®‏ معاً مع ذرات ‎carbon‏ المرتبطة بهاء أو 09-0 مجموعة ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة أعلاه. ‎XY]‏ المركب المذكور أعلاه [ ‎١‏ ]؛ ‎Cus‏ أن الحلقة هي مجموعة غير متجانسة أحادية الحلقة تحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على الأقل؛ حيث يكون بالمجموعة غير المتجانسة أحادية الحلقة
A ‏إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة‎ ١ ‏استبدال اختياري بعدد يتراوح من‎ Ve ‏أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه.‎ «benzene ila «nitrogen ‏والمرتبطة» عبر ذرة‎ ‏المركب المذكور أعلاه [ 7 ]؛ حيث أن الحلقة هي مجموعة حلقية غير متجانسة مختارة من‎ [ " [ : ‏المجموعات‎ ‎1-pyrrolidinyl , 2-oxopyrrolidin-1-yl , piperidino , 2-oxopiperidin-1-yl , 1-piperazinyl , morpRolino , thiomorpholino , 3-oxomorpholin-4-yl , 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl , 2- oxooxazolidin-3-yl and 3-oxopyrazolidin-1-yl ‏إلى © من‎ ١ ‏حيث أن المجموعة الحلقية غير متجانسة هي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من‎ ‏؛ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه.‎ A ‏مجموعات الاستبدال المنتقاة من مجموعة‎
Yovy
— ¥ \ — [ ؛ ] المركب المذكور أعلاه [ ‎١‏ ]؛ حيث أن ل18 هي ‎Cig‏ مجموعة ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى ¥ من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎(B‏ و15 هي ذرة ‎¢hydrogen‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه. [ © ] المركب المذكور أعلاه [ ‎١‏ ]؛ حيث أن 18 هي ‎Cru ©‏ مجموعة ‎alkyl‏ أو ‎OR"‏ حيث أن !18 هي ذرة ‎halogen‏ أو ‎Cra‏ مجموعة ‎calkyl‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه. [ 1 ] المركب المذكور أعلاه [ ‎١‏ ]؛ حيث أن 182 هي 5,0 ‎chydrogen‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه. [ 7 ] المركب المذكور أعلاه [ ‎of ١‏ حيث أن 18 و28 واحدة أو مختلفة حيث تكون كل منها ذرة ‎chalogen ٠'‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منها. ‎A [‏ [ المركب المذكور أعلاه [ ‎١‏ ]؛ ‎Gus‏ أن 170 هي ‎١‏ و18 هي ذرة ‎chalogen‏ أو ملح أو ذوابة ]4[ المركب المذكور أعلاه [ ‎١‏ ]»؛ حيث أن ‎٠ am‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه. ‎٠١ [‏ ] المركب المذكور أعلاه [ ‎١‏ ]؛ التي هي مختارة من مجموعة متكونة من: ‎١١‏ ‏( مثال ‎)١‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl)-‏
7-ethyl-4-oxo0-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (1 ‏مثل‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid )“ ‏مثال‎ ( ° 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-yl)benzyl]}-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (¢ ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxooxazolidin-3-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid )* ‏(مثل‎ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- ‎methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Yo (1 Je) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(piperidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-
Yovy
_- \ Oo — 7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (V ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopiperidin- 1 -yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo0-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Adee) © 6-[3-chloro-2-fluoro-5-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (3 ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid )٠١ Jia) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-methyl-3-oxopyrazolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1- hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid \o ( ١١ ‏مثال‎ ‎6-[5-(4-acetylpiperazin-1-yl)-3-chloro-2-fluorobenzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- ‎Yovy methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (VY ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-5-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-fluorobenzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (OF Jie) © 6-[3-chloro-2-fluoro-5-((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (V¢ ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- metlylpropyl)-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (10 Jie) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((1R,2R)-1-hydroxymethyl-2- methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Yo (V1 ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2-
Yovy methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (VV ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid )٠8 ‏(مثال‎ © 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl}-7-ethyl-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (V4 ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl)- 7-méthoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid )٠١ da) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-[(R)-2-hydroxy-1- (methoxymethyl)ethyl]-4-o0xo0-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ١١ (Y ١ ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-5-(1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl)-2-fluorobenzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2-
Yovy
— \ A — methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (YY Ji) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-[(R)-2-hydroxy-1- (methoxymethyl)ethyl]-7-methoxy-4-oxo0-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Vy Je) © 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Y¢ ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl |-7-ethyl-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (vo ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1 ~hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Yo (Y1 ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1-
Yovy
— \ q —_ hydroxymethyl-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (YY Jb) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(thiomorpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid )٠8 ‏مثال‎ ( © 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((1R,2S)-1-hydroxymethyl-2- methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Y ‏مثال ؟‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-3- methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (¥ Y ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Ye (v لاثم‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((1R,2R)-1 -hydroxymethyl-2-
Yovy
- YY. — methoxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Vo ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((1R,2S)-1-hydroxymethyl-2- methoxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (ride) ° 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(pyridin-2-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7- methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (vv ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(thiazol-2-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7- metRoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (YA ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-[(1R,2R)-2-ethoxy-1- (hydroxymethyl)propyl]-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid \o (1 ‏مثال‎ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((R)-1-ethoxymethyl-2- ‎Yovy hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid )46 ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-[(1R,2R)-2-ethoxy-1- (hydroxymethyl)propyl]-7-ethyl-4-oxo0-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (8) Jaa) © 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl}-7-ethyl-1-((1R,2R)-1- hydroxymethyl-2-methoxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ( £Y ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1-hydroxymethyl-2-methoxy-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (£7 ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((R)-1-hydroxymethyl-2- methoxy-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Yo ( 24 ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1-hydroxymethyl-3-
Yovy
— Y Y — methoxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (£0 ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]- 1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (£1) ° 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin- 1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid )49 ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-3- methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ( 78 ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((1R,2R)-1 -hydroxymethyl-2- methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 -carboxylic acid \o ( £4 ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2,2-
Yovy
{ — Y y _ dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ( ‏مثال و0‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-[(1R,2R)-2-ethoxy-1- (hydroxymethyl)propyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (0) Ja) © 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (oY Ja) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1-hydroxymethyl- 2 2-ditnethylpropyl)-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (or Js) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Yo (o¢ ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- ‏لا‎ dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (00 Je) 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1- hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (dm) ° 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (ov ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl- 2-méthylpropyl)-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (oA Ja) 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ‏و؛‎ ‎Yo ‎)54 ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1 -hydroxymethyl-2,2-
Yovy
: م ‎Y‏ — ‎dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه. ‎١١ [‏ ] تركيبة صيدلانية تتضمن أي من المركبات المذكور أعلاه [ ‎١‏ ] إلى [ ‎٠١‏ ] أو ملح أو ذوابة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎[VY] 7"‏ عامل مضاد ل ‎HIV‏ يشتمل على أي من المركبات المذكور أعلاه [ ‎١‏ ] إلى [ ‎٠١‏ ] أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ كمادة فعالة. ‎VY]‏ ] مثبط ‎HIV integrase‏ يشتمل على أي من المركبات المذكور أعلاه [ ‎١‏ ] إلى [١٠]أو‏ ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ كمادة فعالة. [ ؛١‏ [ عامل مضاد ل ‎HIV‏ يشتمل على أي من المركبات المذكور أعلاه [ ‎١‏ ] إلى [ ‎٠١‏ ] أو '' ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ في تركيبة به واحدة أو أكثر من الانواع الأخرى من مواد نشطة لمضاد ‎HIV‏ ‎Ve [‏ ] استخدام أي من المركبات المذكور أعلاه [ ‎١‏ ] إلى [ ‎٠١‏ ] أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ من أجل الحماية من عامل مضاد ل ‎HIV‏ ‎١١ [‏ ] استخدام أي من المركبات المذكور ‎١ [ del‏ ] إلى [ ‎٠١‏ ] أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً ‎die‏ من أجل إنتاج مثبط ‎HIV integrase‏ . ‎[VY [‏ طريقة للعلاج أو الوقاية من مرض معدي في ‎GIS‏ ثديي» مرض معدي من 117 في كائن ‎ood‏ وتشتمل على إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية فعالة من أي من المركبات المذكورة أعلاه
‎١ -‏ - من [ ‎]١‏ إلى [ ‎]٠١‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانيا منه. ‎٠8 [‏ [ الطريقة المذكورة فيما سبق [ ‎[VY‏ والتي تشتمل أيضا على إعطاء كمية فعالة من واحد أو أكثر من الأنواع الأخرى من المواد النشطة المضادة ل ‎HIV‏ إلى الكائن الثديي. ‎[V4]‏ طريقة لتثبيط إنزيم ‎HIV integrase‏ .في كائن ثديي؛ وتشتمل على إعطاء كمية فعالة من © المركب من أي من المركبات المذكورة أعلاه من [ ‎]١‏ إلى [ ‎]٠١‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانيا منه إلى الكائن الثديي المذكور. ‎٠١ [‏ ] تركيبة مضادة ل ‎HIV‏ وتشتمل على المركب من أي من المركبات المذكورة أعلاه من [ ‎]١‏ ‏إلى [ ‎]٠١‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانيا منه والمادة الناقلة المقبولة صيدلانيا. ‎YY [‏ ] تركيبة صيدلانية لتثبيط إنزيم ‎HIV integrase‏ ؛ وتشتمل على المركب من أي من المركبات المذكورة أعلاه من [ ‎]١‏ إلى [ ‎]٠١‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانيا منه والمادة الناقلة المقبولة صيدلاتيا . وتظهر المركبات وفقا للاختراع الحالي نشاط تثبيط عالي ضد إنزيم ‎HIV integrase‏ . ولهذا السببء يمكن أن تكون هذه المركبات عبارة عن عوامل صيدلانية فعالة في؛ على سبيل المثال» للوقاية من أو علاج مرض ‎AIDS‏ أو كمثبطات إنزيم إنتجرازء أو عوامل مضادة ‎ve‏ للفيروس؛ أو عوامل مضادة ل ‎HIV‏ وما شابه ‎oll)‏ بحيث تتصف بنشاط مثبط ‎integrase J‏ . علاوة على ذلك؛ بالاستخدام المشترك مع عامل (عوامل) أخرى مضادة ل ‎Jie HIV‏ مثبط 088 ؛ ومثبط إنزيم النسخ العكسي وما شابه ذلك؛ فإنها يمكنها أن تكون عوامل مضادة ل ‎HIV‏ أكثر فعالية. وعلاوة على ‎cell)‏ نظرا لاتصافها بنشاط تثبيط عالي محدد لإنزيم إنتجراز؛ فإنها يمكن أن تكون عوامل صيدلانية آمنة للجسم البشري ذات آثار جانبية أقل. ‎Yovy‏
‎yy -‏ — إن تعريفات مجموعات الاستبدال المناظرة؛ والرموز المناظرة والشقوق المناظرة المستخدمة في الاختراع الحالي تكون على النحو التالي. يكون تعبير " ذرة ‎‘halogen‏ عبارة عن ذرة ‎«fluorine‏ أو ذرة ‎«chlorine‏ أو ذرة ‎bromine‏ أو ذرة ‎ciodine °‏ أو على نحو مفضل )8 ‎«fluorine‏ أو ذرة ‎chlorine‏ أو ذرة ‎.bromine‏ ‏كما يمكن ذكر ب مجموعة ال ‎alkyl‏ مجموعة ‎alkyl‏ مستقمية أو متفرعة لها عدد يتراوح من ‎١‏ ‏إلى ؛ من ذرات ال ‎log carbon‏ نحو ‎dase‏ مجموعة ‎amethyl‏ مجموعة ‎cethyl‏ مجموعة ‎«propyl‏ مجموعة ‎isopropyl‏ مجموعة ‎butyl‏ مجموعة ‎١ ddsobutyl‏ مجموعة ومجموعة ‎tert-butyl‏ ‎LS‏ يمكن ذكر ‎Cig‏ مجموعة ‎alkyl‏ التي هي مجموعة ‎alkyl‏ ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها ‎١‏ إلى > ذرات ‎ccarbon‏ وعلى نحو محدد : ‎methyl , ethyl , propyl , isopropyl , butyl , isobutyl , sec-butyl , tert-butyl , pentyl ,‏ ‎isopentyl , 1-methylbutyl , 1-ethylpropyl , 2-ethylpropyl , 2,2-dimethylpropyl , 1,2-‏ ‎dimethylpropyl , tert-pentyl , hexyl , isohexyl , 1-methylpentyl , 1,1 -dimethylbutyl , 1,2-‏ ‎dimédhylbutyl , 1,3-dimethylbutyl , 1-ethylbutyl , 1-ethyl-1-methylpropyl , 1-ethyl-2-‏ ‎methylpropyl , 1,1,2-trimethylpropyl , 1,2,2-trimethylpropyl‏ وما شابه. ودين مجموعة ال ‎cycloalkyl‏ هي مجموعة ‎cycloalkyl‏ تحتوي على عدد يتراوح من ؟ إلى ‎٠١‏ من ذرات ال ‎ccarbon‏ ومن الأفضل ؟ إلى 1؛ ‎eg‏ نحو محدد؛ يمكن ذكر: ‎cyclobutyl , cyclopentyl , cyclohexyl , cycloheptyl , cyclooctyl , cyclononyl‏ , 0 ‎Yovy‏
‎and cyclodecyl‏ مدو مجموعة ال ‎carbon‏ الحلقية هي مجموعة ‎cyclic hydrocarbon‏ مشبعة أو غير مشبعة بها عدد يتراوح من ؟ إلى ‎٠١‏ من ذرات ال ‎carbon‏ وتعني مجموعة ‎aryl‏ مجموعة ‎«cycloalkyl‏ أو مجموعة ‎«cycloalkenyl‏ 0 حلقة مدمجة بها.
° كما في مجموعة ‎aryl‏ على نحو محددء ‎(Say‏ ذكر مجموعة ‎phenyl‏ ومجموعة ‎naphthyl‏ ومجموعة ‎cpentalenyl‏ ومجموعة ‎azulenyl‏ وما شابه؛ ومن الأفضل مجموعة ‎phenyl‏ ومجموعة ‎naphthyl‏ ‏ومن الأفضل على نحو خاص مجموعة ‎phenyl‏
كمجموعة ‎«cycloalkyl‏ على نحو محددء؛ يمكن ذكر مجموعة ‎«cyclopropyl‏ ومجموعة ‎«cyclobutyl‏ ومجموعة ‎cyclopentyl‏ ومجموعة ‎ccyclohexyl‏ ومجموعة ‎ccycloheptyl‏ ومجموعة ‎cyclooctyl ٠١‏ ومجموعة ‎cadamantyl‏ ومجموعة ‎norbornanyl‏ وما شابه؛ ومن الأفضل مجموعة ‎ccyclopropyl‏ ومجموعة ‎ccyclobutyl‏ ومجمرعة ‎cyclopentyl‏ ومجموعة ‎.cyclohexyl‏ ‏مجموعة ال ‎cycloalkenyl‏ تحتوي على واحدة على الأقل؛. ومن الأفضل ‎١‏ أو ¥ من الروابط المزدوجة؛ ‎Jeg‏ نحو ‎casa‏ يمكن ذكر ‎ccyclopropenyl‏ ومجموعات: ‎cyclobutenyl , cyclopentenyl , cyclopentadienyl , cyclohexenyl , cyclohexadienyl (2,4-‏ ‎cycldfiexadien- I-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl etc.), cycloheptenyl , cyclooctenyl‏ وما شابه . كما يمكن ذكر الحلقة المندمجة من المجموعات التالية : ‎“aryl ”, “cycloalkyl ” or “cycloalkenyl >, specifically, indenyl , indanyl , 1,4-‏ ‎Yovy‏
. i — Y 9 _ dihydronaphthyl , 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl (1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl , 5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl etc.), perhydronaphthyl ‏والحلقة الأخرىء ومن الأفضل‎ phenyl ‏وما شابه. ويفضل أن تكون حلقة مدمجة من مجموعة‎ . ile gana indenyl , indanyl , 1,4-dihydronaphthyl , 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl .indanyl ‏وما شابه؛ ومن الأفضل على نحو خاص مجموعة‎ ‏حلقية بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من \ إلى 5 من‎ carbon ic gana Cs.10 ‏ثم أعلاه توضح‎ ‏حلقية بها استبدال‎ carbon ‏وهي مدي مجموعة‎ A ‏مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة‎ ‏إلى ؟ من‎ ١ ‏ومن الأفضل من‎ cdi) ‏إلى © من مجموعات‎ ١ ‏اختياري بعدد يتراوح من‎ ‏حلقية‎ carbon ‏مجموعة‎ Ciro ‏مجموعات الاستبدال التالية المنتقاة من مجموعة4 « وتحتوي على‎ '' . ‏غير متجانسة‎ alkyl ‏مجموعة‎ Cray ‏الموضحة عالياً؛‎ halogen ‏هى مجموعة متكونة من: ذرة‎ A ‏مجموعة‎ ‎R? Rf ‏حيث‎ 001173-00 -NR®R™ jy (,-OR™(CHy)- 5 «lle ‏الموضحة‎ ‏الموضحة‎ alkyl ‏أو 01-4 مجموعة‎ halogen ‏منها ذرة‎ JS ‏واحدة أو مختلفة حيث تكون‎ R* g R® ‏إلى ؛.‎ ١ ‏هي . أو عدد صحيح من‎ ns del Ye ‏وعلى نحو محدد؛ ومجموعات:‎ (ORY (CHy)- ‏كما يمكن ذكر‎ hydroxy , methoxy , ethoxy , propoxy , isopropoxy , tert-butoxy , hydroxymethyl , methoxymethyl , 2-(methoxy)ethyl
Yovy
{ — .- وما شابه. كما يمكن ذكر “118719-؛ ‎Jog‏ نحو محدد؛ ومجموعات : ‎amino , methylamino , ethylamino , propylamino , isopropylamino , tert-butylamino ,‏ ‎dimethylamino , diethylamino , N-ethyl-N-methylamino , N-methyl-N-propylamino , N-‏ ‎isopropyl-N-methylamino‏ ‏وما شابه. كما يمكن ذكر “2-001 على نحو محدد؛ يمكن ذكر مجموعات: ‎formyl , acetyl , propionyl , butyryl , isobutyryl , 2,2-dimethylpropionyl‏ وما شابه . ‎٠‏ كما يمكن ذكر ”*00118218-“؛ وعلى نحو محدد؛ المجموعات: ‎carbamoyl , methylcarbamoyl , ethylcarbamoyl , propylcarbamoyl , isopropylcarbamoyl ,‏ ‎tert-butylcarbamoyl , dimethylcarbamoyl , diethylcarbamoyl , N-ethyl-N-‏ ‎methylcarbamoyl‏ ‏وما شابه. ‎Yo‏ ‏كما يمكن ذكر ‎Cig carbon‏ حلقية بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال من ‎leg (A‏ نحو محدد؛ المجموعات : ‎Yovy‏
- )وس ‎phenyl , naphthyl , 2-fluorophenyl , 2-chlorophenyl , 2-bromophenyl , 3-fluorophenyl , 3-‏ ‎chlorophenyl , 3-bromophenyl , 4-fluorophenyl , 2-methylphenyl , 3-methylphenyl , 4-‏ ‎methylphenyl , 2-ethylphenyl , 3-ethylphenyl , 2-isopropylphenyl , 3-isopropylphenyl , 2-‏ ‎hydroxyphenyl , 3-hydroxyphenyl , 4-hydroxyphenyl , 2-methoxyphenyl , 3-‏ ‎methoxyphenyl , 2-ethoxyphenyl , 3-ethoxypheny! , 2-propoxyphenyl , 3-propoxyphenyl‏ ‎2-aminophenyl , 3-aminophenyl , 2-(methylamino)phenyl , 3-(methylamino)pheny! , 2-‏ , ‎(dimethylamino)phenyl , 3-(dimethylamino)phenyl , 2-(diethylamino)phenyl , 2-(N-‏ ‎ethyl-N-methylamino)phenyl , 2-(N-isopropyl-N-methylamino)phenyl , 2-acetylphenyl ,‏ ‎3-acetylphenyl , 2-(carbamoyl)phenyl , 3-(carbamoyl)phenyl , 2-‏ ‎(methylcarbamoyl)phenyl , 3-(methylcarbamoyl)phenyl , 2-(dimethylcarbamoyl)phenyl ,‏ ‎3-(dimethylcarbamoyl)phenyl , 2,3-difluorophenyl , 2,3-dichlorophenyl , 3,4-‏ ‎dichlorophenyl , 2,3-dibromophenyl , 2,4-difluorophenyl , 2,4-dichlorophenyl , 2,5-‏ ‎dichlorophenyl , 2,6-dichlorophenyl , 2-chloro-3-fluorophenyl , 2-chloro-4-fluorophenyl‏ ‎2-chloro-5-fluorophenyl , 2-chloro-6-fluorophenyl , 3-chloro-2-fluorophenyl , 5-chloro-‏ , ‎2-fiddtophenyl , 5-bromo-2-chlorophenyl , 2-chloro-3-methylphenyl , 2-chloro-5-‏ ‎methylphenyl , 3-chloro-2-methylphenyl , 2-chloro-3-hydroxyphenyl , 2-chloro-5-‏ ‎hydroxyphenyl , 2-chloro-3-methoxyphenyl , 2-chloro-5-methoxyphenyl , 3-chloro-2-‏ ‎methoxyphenyl , 2-chloro-3-aminophenyl , 2-chloro-5-aminophenyl , 2-chloro-3-‏ ‎(methylamino)pheny! , 2-chloro-5-(methylamino)phenyl , 2-chloro-3-‏ ‎(dimclhylamino)phenyl , 2-chloro-5-(dimethylamino)phenyl , 2,3,4-trifluorophenyl , 2-‏ ‎chloro-3,4-difluorophenyl , 2-chloro-3,5-difluorophenyl , 2-chloro-3,6-difluorophenyl ,‏ ‎Yovy‏
‎Y —‏ ¥ _— ‎2-chloro-4,5-difluorophenyl , 2-chloro-4,6-difluorophenyl , 3-chloro-2,4-difluorophenyl ,‏ ‎3-chloro-2,5-difluorophenyl , 3-chloro-2,6-difluorophenyl , 2,3-dichloro-4-fluorophenyl ,‏ ‎2-chloro-3,5,6-trifluorophenyl , 3-chloro-2.4,5-trifluorophenyl , 3-chloro-2,4,6-‏ ‎trifluorophenyl , 2,3-dichloro-4,5,6-trifluorophenyl , 3 ,5-dichloro-3,4,6-trifluorophenyl ,‏ ‎2,6-dichloro-3 ,4 5-trifluorophenyl , perfluorophenyl , cyclopropyl , cyclobutyl ,‏ ‎cyclopentyl , cyclohexyl , 2-hydroxycyclopropyl , 2-hydroxycyclobutyl , 3-‏ ‎hydroxycyclobutyl , 2-hydroxycyclopentyl , 3-hydroxycyclopentyl , 2-hydroxycyclohexyl‏ ‎3-hydroxycyclohexyl , 4-hydroxycyclohexyl , 4-indanyl , 1H-inden-4-yl‏ , وما شابه . ‎depend) ''‏ الحلقية غير المتجانسة عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة (بما في ذلك غير المشبعة تماماً وغير المشبعة جزئياً) أحادية الحلقة بها عدد يتراوح من ؛ إلى + من الذرات ( ومن الأفضل © أو + ذرات ) تحتوي على؛ علاوة على ذرة ‎carbon‏ ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل؛ ومن الأفضل ‎١‏ إلى 4 من الذرات غير المتجانسة المختارة من ذرة ‎«nitrogen‏ وذرة ‎hydrogen‏ وذرة ‎csulfur‏ أو حلقة مدمجة من هذه الحلقات غير المتجانسة؛ أو حلقة ‎١"‏ مدمجة من ‎carbons‏ :© الحلقية غير المتجانسة المختارة ‎benzene‏ + مكلوبنتان ‎hexane Sui g‏ كما يمكن ذكر المجموعة المشبعة غير متجانسة أحادية الحلقة؛ ومجموعات: ‎azetidinyl , pyrrolidinyl , tetrahydrofuryl , tetrahydrothienyl , imidazolidinyl ,‏ ‎Yovy‏
[ ا ارم _ ‎pyrazolidinyl , 1,3-dioxolanyl , 1,3-oxathiolanyl , oxazolidinyl , isoxazolidinyl ,‏ ‎thiazolidinyl , isothiazolidinyl , piperidinyl , piperazinyl , tetrahydropyranyl ,‏ ‎tetrahydrothiopyranyl , dioxanyl , morpholinyl , 3-oxomorpholinyl , thiomorpholinyl , 2-‏ ‎oxoazetidinyl , 2-oxopyrrolidinyl , 3-oxopyrazolidinyl , 2-oxooxazolidinyl , 1,1-‏ ‎dioxoisothiazolidinyl , 2-oxopiperidinyl , 4-oxopiperidinyl , 2,6-dioxopiperidinyl‏ وما شابه. كما يمكن ذكر المجموعة المشبعة غير متجانسة أحادية الحلقة : ‎pyrrolyl , furyl , thienyl , imidazolyl , 1,2-dihydro-2-oxoimidazolyl , pyrazolyl , oxazolyl‏ ‎isoxazolyl , thiazolyl , isothiazolyl , 1,2,4-triazolyl , 1,2,3-triazolyl , tetrazolyl , 1,3,4-‏ , ‎oxadiazolyl , 1,2,4-oxadiazolyl , 1,3,4-thiadiazolyl , 1,2,4-thiadiazolyl , furazanyl ,‏ ‎pyridyl , pyrimidinyl , 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl , pyridazinyl , pyrazinyl , 1,3,5-‏ ‎triazinyl , imidazolinyl , pyrazolinyl , oxazolinyl (2-oxazolinyl, 3-oxazolinyl , 4-‏ ‎oxazolinyl ), isoxazolinyl , thiazolinyl , isothiazolinyl , pyranyl , 2-oxopyranyl , 2-oxo-‏ ‎2,5-dihydrofuranyl , 1,1-dioxo-1H-isothiazolyl‏ "وما شابه. كما يمكن ذكر المجموعة الحلقية المدمجة غير المتجانسة؛ والمجموعات : ‎indolyl (e.g., 2-indolyl, 3-indolyl , 4-indolyl , 7-indolyl etc.), isoindolyl , 1,3-dihydro-‏ ‎1,3-dioxoisoindolyl , benzofuranyl (e.g., 2-benzofuranyl , 4-benzofuranyl , 7-‏ ‎benzofuranyl etc.), indazolyl , isobenzofuranyl , benzothieny! (e.g., 2-benzothienyl , 4-‏ ‎Yovy‏ i - ‏ديمس‎ ‎benzothienyl , 7-benzothienyl etc.), benzoxazolyl (e.g., 2-benzoxazolyl , 4- benzoxazolyl , 7-benzoxazolyl etc.), benzimidazolyl (e.g., 2-benzimidazolyl , 4- benzimidazolyl , 7-benzimidazolyl etc.), benzothiazolyl (e.g., 2-benzothiazolyl , 4- benzothiazolyl , 7-benzothiazolyl etc.), indolizinyl , quinolyl , isoquinolyl , 1,2-dihydro- 2-oxoquinolyl , quinazolinyl , quinoxalinyl , cinnolinyl , phthalazinyl , quinolizinyl , purinyl , pteridinyl , indolinyl , isoindolinyl , 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl , 1,2,3,4- tetrahydroquinolyl , 2-0x0-1,2,3,4-tetrahydroquinolyl , benzo[1,3]dioxolyl , 3,4- methylenedioxypyridy! , 4,5-ethylenedioxypyrimidinyl , chromenyl , chromanyl , isochromanyl ‏شابه ومن الأفضل حلقة مدمجة أحادية غير متجانسة بها عدد يتراوح من © إلى 6 من الذرات‎ Ley benzene ‏وحلقة‎ ‏إلى © من‎ ١ ‏كما يمكن ذكر مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من‎ ‏الموضحة أعلاه أي المجموعة الحلقية غير‎ A ‏مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة‎ ‏إلى © من مجموعات الاستبدال؛ ومن‎ ١ ‏المتجانسة التي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من‎ ‏الموضحة أعلاه؛‎ A ‏إلى 7 من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة‎ ١ ‏“أ الأفضل من‎ ‏وتتضمن مجموعة حلقية غير متجانسة ليس بها استبدال.‎ ‏على سبيل المثال؛ المجموعة الحلقية غير المتجانسة؛ ومن الأفضل مجموعة غير متجانسة أحادية‎ ‏أو 7 من الذرات غير المتجانسة؛ أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة التي‎ ١ ‏الحلقة تحتوي على‎ .5602606 ‏هي حلقة مدمجة بها مع حلقة‎ ‏إلى 0 من‎ ١ ‏كما يمكن ذكر مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من‎ "'
Yovy
ا ‎vo —‏ -
: ‏وعلى نحو محددء المجموعات‎ A ‏مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة‎ 1-pyrrolidinyl , 2-pyrrolidinyl , 3-pyrrolidinyl , 1-piperidinyl, 2-piperidinyl , 3- piperidinyl , 4-piperidinyl , morpholino , 1-pyrrolyl , 2-pyrrolyl , 3-pyrrolyl , 2-furyl , 3- furyl , 2-thienyl , 3-thienyl , 4,5-dichlorothiophen-3-yl , 2-0x0-2,5-dihydrofuran-3-yl , 1,1 -dioxo-1 H-isothiazol-5-yl , 4-methylthiazol-5-yl , 1-imidazolyl , 2-imidazolyl , 3- imidazolyl , 4-imidazolyl , 1-pyrazolyl , 3-pyrazolyl , 4-pyrazolyl , 2-oxazolyl , 3- isoxazolyl , 2-thiazolyl , 3-isothiazolyl , 2-pyridy! , 3-fluoropyridin-2-yl , 3- chloropyridin-2-yl , 3-chloro-4-fluoropyridin-2-y1 , 3,5-dichloropyridin-2-yl , 3-pyridyl , 2-fluoropyridin-3-yl , 2-chloropyridin-3-yl , 2-chloro-4-fluoropyridin-3-yl , 2-chloro-5- fluotopyridin-3-yl , 2,5-dichloropyridin-3-yl , 2-chloro-6-fluoropyridin-3-yl , 2,6- dichloropyridin-3-yl , 4-pyridyl , 2-fluoropyridin-4-yl , 2-chloropyridin-4-yl , 2-chloro-3- fluoropyridin-4-yl , 2,3-difluoropyridin-4-yl , 2,3-dichloropyridin-4-yl , 2,5- dichloropyridin-4-yl , 2-chloro-6-fluoropyridin-4-yl , 2,6-dichloropyridin-4-yl , 2-chloro- 3,6-difluoropyridin-4-yl , 2-chloro-3,5-difluoropyridin-4-yl , 2,3,6-trifluoropyridin-4-yl , 2.3.3 -tetrafluoropyridin-4-yl , 2-indolyl , 3-indolyl , 4-indolyl , 7-indolyl , 2- benzofuranyl , 4-benzofuranyl , 7-benzofuranyl , 2-benzothienyl , 4-benzothienyl , 7- benzothienyl , 2-benzimidazolyl , 4-benzimidazolyl , 2-benzoxazolyl , 4-benzoxazolyl , 7-benzoxazolyl , 2-benzothiazolyl , 4-benzothiazolyl , 7-benzothiazolyl , 2- benzo[1,3]dioxolyl , 4-benzo[1,3]dioxolyl , 5-benzo[1,3]dioxolyl , tetrahydropyran-2-yl
‎Ye‏ وما شابه. إن ‎Cis‏ مجموعة ‎alkyl‏ التي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎VY‏ من مجموعات ‎Yovy‏
{ _— 3 — الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎B‏ هي ‎Cig‏ مجموعة ‎alkyl‏ الموضحة أعلاه التي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى ¥ من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة 3 التالية؛ وتتضمن ‎Cig‏ مجموعة ‎alkyl‏ ليس بها استبدال. إن المجموعة 13 هي مجموعة متكونة من ‎Caio‏ مجموعة ال ‎carbon‏ الحلقية الموضحة أعلاه والتي © بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏
أي المجموعة الحلقية غير المتجانسة الموضحة أعلاه التي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ ‏إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من مجموعة ‎A‏ الموضحة ‎del‏ وذرة ‎chalogen‏ ‏مجموعة مصدنن؛ ‎(-OR"!‏ اطيرى ‎«-NR™R?‏
‎(-SO,NRPRP (.CONRPR" ٠‏ ارو ‎«-NR*2SO,R"! (-SO,R"" (-NR" COR"!‏ لومم ‎~NR™CO-NR"R™ ; -NR"’COOR"!‏ إن ‎R% R™ (RY? (RY‏ واحدة أو مختلفة حيث تكون كل منها ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎Cig‏ مجموعة ‎alkyl‏ الموضحة أعلاه؛ ‎Cito‏ مجموعة ‎carbon‏ حلقية الموضحة أعلاه والتي بها استبدال اختياري
‏"أ بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة الموضح أعلاه التي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ ‏كما يمكن ذكر ‎OR”‏ وعلى نحو ‎cana‏ المجموعات :
‎Yovy hydroxy , methoxy , ethoxy , propoxy , isopropoxy , butoxy , isobutoxy , sec-butoxy , tert-butoxy , phenoxy , pyridin-2-yloxy , tetrahydropyran-2-yloxy ‏وما شابه.‎ ‏وعلى نحو محدد:‎ SRY ‏كما يمكن ذكر‎ mercapto , methylsulfanyl , ethylsulfanyl , propylsulfanyl , isopropylsulfanyl , tert- butylsulfanyl . ‏وما شابه‎ ‏كما يمكن ذكر 118783-؛ وعلى نحو محدد:‎ amino , methylamino , ethylamino , propylamino , isopropylamino , tert-butylamino , diméthylamino , diethylamino , N-ethyl-N-methylamino , N-methyl-N-propylamino , N- isopropyl-N-methylamino , phenylamino , pyridin-2-ylamino , N-methyl-N-phenylamino ‏وما شابه.‎ ‏كما يمكن ذكر 0011871 وعلى نحو محدد:‎ carbamoyl , methylcarbamoyl , ethylcarbamoyl , propylcarbamoyl , isopropylcarbamoyl , tert-bitylcarbamoyl , dimethylcarbamoyl , diethylcarbamoyl , N-ethyl-N- methylcarbamoyl , phenylcarbamoyl ‏وما شابه.‎ ‏كما يمكن ذكر *502118718- « وعلى نحو محدد:‎
Yovy sulfamoyl , methylsulfamoyl , ethylsulfamoyl , propylsulfamoyl , isopropylsulfamoyl , tert-butylsulfamoyl , dimethylsulfamoyl , diethylsulfamoyl , N-ethyl-N-methylsulfamoyl , phenylsulfamoyl ‏وما شابه.‎ ‏على نحو محدد؛ يمكن ذكر ومجموعات:‎ «CORY ‏كما يمكن ذكر‎ © formyl , acetyl , propionyl , butyryl , isobutyryl , 2,2-dimethylpropionyl , benzoyl , pyrrolidin-1-ylcarbonyl , 2-fluoropyrrolidin-1-ylcarbonyl , 2-oxopyrrolidin-1-ylcarbonyl , piperidinocarbonyl , 4-oxopiperidin-1-ylcarbonyl , 2,6-dimethylpiperidin-1-ylcarbonyl , piperazin-1-ylcarbonyl , morpholinocarbonyl ‏وما شابه.‎ ٠ : ‏وعلى نحو محدد‎ <NRPCORY ‏كما يمكن ذكر‎ formylamino , acetylamino , propionylamino , butyrylamino , isobutyrylamino , 2,2- dimethylpropionylamino , N-acetyl-N-methylamino , benzoylamino , pyrrolidin-1- ylcarbonylamino , 2-fluoropyrrolidin-1-ylcarbonylamino , 2-oxopyrrolidin-1- ylcatBonylamino , piperidinocarbonylamino , 4-oxopiperidin-1-ylcarbonylamino , 2,6- dimethylpiperidin-1-ylcarbonylamino , piperazin-1-ylcarbonylamino , morpholinocarbonylamino ‏وما شابه.‎ ‏كما يمكن ذكر'50:18- ؛ وعلى نحو محدد:‎
Yovy methylsulfonyl , ethylsulfonyl , propylsulfonyl , isopropylsulfonyl , tert-butylsulfonyl ‏وما شابه.‎ ‏كما يمكن ذكر 118250218 وعلى نحو محدد:‎ methylsulfonylamino , ethylsulfonylamino , propylsulfonylamino , isopropylsulfonylamino , tert-butylsulfonylamino , N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino ‏وما شابه.‎ ‏وعلى نحو محدد:‎ «COORY ‏كما يمكن ذكر‎ carboxyl , methoxycarbonyl , ethoxycarbonyl , propoxycarbonyl , isopropoxycarbonyl , tert-butoxycarbonyl » ٠ ‏وما شابه.‎ ‏كما يمكن ذكر أ1187200017-؛ وعلى نحو محدد:‎ methoxycarbonylamino , ethoxycarbonylamino , propoxycarbonylamino , isopropoxycarbonylamino , tert-butoxycarbonylamino , N-(tert-butoxycarbonyl)-N- methylamino . yo ‏وما شابه.‎ : : ba 020703 on ‏وعلى نحو محدد:‎ -NR™CO-NRR™ ‏كما يمكن ذكر‎ ureido , 3-methylureido , 3-ethylureido , 1,3-dimethylureido
Yovy i — 4. - ‏وما شابه.‎ كما يمكن ذكر ‎Cris‏ مجموعة ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ من مجموعات : ‏الاستبدال المنتقاة من المجموعة 8؛ وعلى نحو محدد؛ المجموعات الاتية‎ methyl , ethyl , propyl , isopropyl , butyl , isobutyl , sec-butyl , tert-butyl , pentyl , isopentyl , 1-methylbutyl , 1-ethylpropyl , 2-ethylpropyl , 2,2-dimethylpropyl , 1,2- dimethylpropyl , tert-pentyl , hexyl , isohexyl , 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl , 1,2- dimethylbutyl , 1,3-dimethylbutyl , 1-ethylbutyl , 1-ethyl-1-methylpropyl , 1-ethyl-2- methylpropyl , 1,1,2-trimethylpropyl , 1,2,2-trimethylpropyl , fluoromethyl , trifluoromethyl , 1-chloroethyl , 2-fluoroethyl , 2-chloroethyl , 3-fluoropropyl , 2- chlotdpropyl , 2,2,2-trifluoroethyl , hydroxymethyl , methoxymethyl , ethoxymethyl , propoxymethyl , isopropoxymethyl , butoxymethyl , isobutoxymethyl , sec-butoxymethyl , tert-butoxymethyl , phenoxymethyl , pyridin-2-yloxymethyl , 1-hydroxyethyl , 2- hydroxyethyl , 1-methoxyethyl , 2-methoxyethyl , 1-ethoxyethyl , 2-ethoxyethyl , 1- methoxy-1-methylethyl , 2-propoxyethyl , 2-isopropoxyethyl , 2-butoxyethyl , 2- isobutoxyethyl , 2-sec-butoxyethyl , 2-tert-butoxyethyl , 2-phenoxyethyl, 2-(pyridin-2- yloxy)ethyl , 2-hydroxypropyl , 2-hydroxy-1-methylethyl , 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl , 1-(hydroxymethyl)propyl , 3-hydroxypropyl , 2-hydroxybutyl , 4-hydroxybutyl , 2- hydroxypentyl , 5-hydroxypentyl , 2,3-dihydroxypropyl , 2,3-dihydroxybutyl , 2-hydroxy- 1-(hydroxymethyl)ethyl , 2-hydroxy-2-methylpropyl , 1-(hydroxymethyl)butyl , 1- (hydroxymethyl)-2-methylpropyl , 1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl , 1-
Yovy
ا ‎4١ —‏ - ‎(hydroxymethyl)-2-methylbutyl , 2-hydroxy-1-phenylethyl , 2-hydroxy-2-phenylethyl , 1-‏ ‎(hydroxymethyl)-2-phenylethyl , 1 -(hydroxymethyl)-3-methylbutyl , 3-hydroxy-1-‏ ‎methylpropyl , 1,1-dimethyl-3-hydroxypropyl , 1 ,2-dimethyl-3-hydroxypropyl , 1-‏ ‎isopropyl-3-hydroxypropyl , 1-ethyl-3-hydroxypropyl , 2-hydroxy-1-isopropylpropyl , 1-‏ ‎ethyl-1-(hydroxymethyl)propyl , 1,1-dimethyl-2-hydroxypropyl , 1,2-dimethyl-2-‏ ‎hydroxypropyl , 1-ethyl-2-hydroxypropyl , 4-hydroxy-1 -methylbutyl , 1-‏ ‎(hydroxymethyl)pentyl , aminomethyl , (methylamino)methyl , (ethylamino)methyl ,‏ ‎(dimethylamino)methyl , (N-ethyl-N-methylamino)methyl , 1 -aminoethyl , 2-aminoethyl‏ ‎1-(methylamino)ethyl , 2-(methylamino)ethyl , 1-(ethylamino)ethyl , 2-‏ , ‎(ethylamino)ethyl , 2-(dimethylamino)ethyl , methylsulfanylmethyl , 2-‏ ‎(methylsulfanyl)ethyl , carboxymethyl , 2-carboxyethyl , 2-carboxypropyl , 3-‏ ‎carboxypropyl , carbamoylmethyl , 2-(carbamoyl)ethyl , methylcarbamoylmethyl ,‏ ‎dimethylcarbamoylmethyl , 2-(phenylcarbamoyl)ethyl , 2-oxopropyl ,‏ ‎methylsulfonylmethyl , 2-(methylsulfonyl)ethyl , sulfamoylmethyl ,‏ ‎metBylsulfamoylmethyl , dimethylsulfamoylmethyl , tert-butylsulfamoylmethyl , 2-‏ ‎(acetylamino)ethyl , 2-(methylsulfonylamino)ethyl , 2-(ethoxycarbonylamino)ethyl‏ ‎benzyl , phenethyl , 3-phenylpropyl , 4-phenylbutyl , 3,4-dichlorobenzyl , 2-hydroxy-2-‏ ‎phenylethyl , cyclopentylmethyl , cyclohexylmethyl , 2-cyclohexylethyl , 1-cyclohexyl-2-‏ ‎hydroxyethyl , 1-cyclohexylmethyl-2-hydroxyethyl , phenylcarbamoylmethyl , 2-‏ ‎(pynidin-2-yl)ethyl , 2-(imidazol-1-yl)ethy! , 2-(benzothiophen-2-yl)ethyl , 2-‏ ‎morpholinoethyl , 2-(4-methylthiazolin-5-yl)ethyl , 1-carboxyethyl , 1-(carbamoyl)ethyl,‏ ‎Yovy‏
[ — $ Y —
1-carboxy-2-methylpropyl , 1-(carbamoyl)-2-methylpropyl , 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl)propyl , 1-(hydroxymethyl)-2-mercaptoethyl , 1-(hydroxymethyl)-3- (methylsulfanyl)propyl , 2-carboxy-1-(hydroxymethyl)ethyl , 2-carbamoyl-1- (hydroxymethyl)ethyl , 2-(indol-3-yl)-1-(hydroxymethyl)ethyl , 2-(imidazol-4-yl)-1- (hydroxymethyl)ethyl , 2-(4-hydroxyphenyl)-1-(hydroxymethyl)ethyl , 3-carbamoyl-1- (hydroxymethyl)propyl , 5-amino-1-(hydroxymethyl)pentyl , 2-(tetrahydropyran-2- yloxy)ethyl , acetylaminomethyl , methylsulfonylaminomethyl , methoxycarbonylaminomethyl , sulfamoylmethyl , (tert-butoxycarbonylamino)methyl , (2,2-dimethylpropionylamino)methyl , (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)methyl , propidnylaminomethyl , butyrylaminomethyl , isobutyrylaminomethyl , benzoylaminomethyl , ethoxycarbonylaminomethyl , (morpholinocarbonylamino)methyl , (3-methylureido)methyl , (3-ethylureido)methy]l
وما شابه.
كما يمكن ذكر ‎(RY‏ ومن الأفضلء المجموعات :
‎ethyl , propyl , isopropyl , tert-butyl , methoxymethyl , ethoxymethyl , 1-‏ , جاع ‎methoxyethyl , 2-methoxyethyl , 1-ethoxyethyl , 1-methoxy-1-methylethyl‏
‏وما شابه. مي ‎cycloalkyl de gana‏ بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال
‎Yovy
‎Tr —-—‏ $ — المنتقاة من المجموعة ‎(A‏ التي تتكون بواسطة ‎RY‏ و65 معاً مع ذرات ‎carbon‏ المرتبطة بهاء هى الموضح أعلاه مدو مجموعة ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال؛ ومن الأفضل من ‎١‏ إلى ؟ من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ الموضحة أعلاه؛ وتتضمن ‎Capo‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ ليس بها استبدال. ° كما يمكن ذكر ‎Caio‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنثقاة من المجموعة ‎A‏ على نحو محدد؛ يمكن ذكر مجموعات: ‎cyclopropyl , cyclobutyl , cyclopentyl , cyclohexyl , cycloheptyl , cyclooctyl , cyclononyl‏ ‎cyclodecyl‏ , وما شابه. '' المجموعة غير المتجانسة أحادية الحلقة من مجموعة غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ هي مشبعة أو غير مشبعة (بما في ذلك غير المشبعة تماماً وغير المشبعة جزئياً) أحادية الحلقة بها عدد يتراوح من ؛ إلى + من الذرات ( ومن الأفضل 0 أو + ذرات ) مجموعة حلقية غير متجانسة تحتوي على بجانب ذرة ال ‎carbon‏ واحدة على الأقل. ومن الأفضل ‎١‏ إلى ؛ من الذرات غير المتجانسة ‎ye‏ المختارة من 3)3 ‎nitrogen‏ وذرة ‎hydrogen‏ وذرةٌ ‎sulfur‏ ‏كما يمكن ذكر مجموعة غير متجانسة أحادية الحلقة؛ وعلى نحو محدد؛ المجموعة الحلقية غير المتجانسة التالية. ‎Yovy‏
Cee
H H H H H
0 EN 5 5 ‏.ل .أ لا‎ N No 0 0 0 © 0 0 0 0 ‏نا‎ ‎| ١ | 1 | ‏أ أ‎ ‏سار فر فرح‎ de ‏يا ماب‎ 0 0 5 Se.
Oooo 1 N 0 N 0 | 0 1 0 1 0 ‏ا‎ ‎H H H H H 0
N ‏وب‎ No ‏وبلا‎ LN
OO OO or
H H 0 H 0 dd, ‏ابن‎ ‎> ~N 0 0 0 0 Wr WF 4 ‏اد لامكا ما 4ك‎ ‏كئى حت حت 0ن نا‎ ١ he 0 ‏لب مات‎ 1
OUT ‏و م‎
H H H 0 0 ‏َع‎ TL
N N No
H H H
‏الام‎
إ - $0 - م مهم | ‎IN IN 0 IN‏ ب ا | ‎UY‏ ل ل ِ ‎N N 0 IN‏ ‎GL‏ ل مم١‏ مم 0 ‎Ne‏ \ \ يي كن با تا 7 0 277 8 0" ”0 0 المجموعة غير المتجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال من المجموعة ‎A‏ الموضحة أعلاه مجموعة غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال» ومن الأفضل من ‎١‏ إلى 3 "من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ الموضحة ‎ode]‏ وتتضمن مجموعة غير متجانسة أحادية الحلقة ليس بها استبدال. كما ‎(Se‏ ذكر مجموعة غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى * من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ للحلقة ‎leg A‏ نحو محدد؛ المجموعات : ‎1-pyrrolidinyl , 2-oxopyrrolidin-1-yl , 3-hydroxypyrrolidin-1-yl , 3-fluoropyrrolidin-1-yl ,‏ ‎-Yifluoropyrrolidin- 1-71 , piperidino , 2-oxopiperidin-1-yl , 4-hydroxypiperidin-1-yl ,‏ 3.3 ‎1-piperazinyl , 4-methylpiperazin-1-yl , 4-acetylpiperazin-1-yl , morpholino , 3-‏ ‎oxomorpholin-4-yl , thiomorpholino , 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl , 2-oxooxazolidin-3-‏ ‎yl, 3-oxopyrazolidin-1-yl , 2-methyl-3-oxopyrazolidin-1-yl , 2-pyridyl , 2-thiazolyl ,‏ ‎1,2,4-oxadiazol-3-yl , 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl‏ ‎O°‏ وما شابه. ‎Yovy‏
إ - 4 - يفضل أن تكون الحلقة ‎A‏ مجموعة غير متجانسة أحادية الحلقة تحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على ‎(JI‏ والمجموعة المذكورة غير المتجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ والمرتبطة؛ عبر ذرة ‎«nitrogen‏ إلى حلقة ‎benzene‏ الممثلة بواسطة م ض ‎NS‏ ‎Rm‏ ‏في الصيغة ‎LT]‏ ‏بالنسبة للحلقة ‎(A‏ تفضل مجموعة حلقية غير متجانسة مختارة المجموعات من : ‎1-pyrrolidinyl , 2-oxopyrrolidin-1-yl , piperidino , 2-oxopiperidin-1-yl , 1-piperazinyl,‏ ‎morpholino , 3-oxomorpholin-4-yl , thiomorpholino , 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl , 2-‏ ‎oxooxazolidin-3-yl and 3-oxopyrazolidin-1-yl‏ حيث أن ال الحلقية غير متجانسة هي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من ال ‎LA‏ بالنسبة للحلقة ‎A‏ تفضل على نحو أكبر حلقية غير متجانسة مختارة من المجموعات ‎2-oxopyrrolidin-1-yl , 2-oxopiperidin-1-yl , morpholino and 3-oxomorpholin-4-yl‏ ‎'e‏ حيث أن المجموعة الحلقية غير متجانسة هي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ ‏بالنسبة للحلقة ؛ وهي من بين النماذج الأكثر تفضيلاً ‎2-oxopyrrolidin-1-yl‏ ¢ تعتبر ‎morpholino‏ ‏هي النموذج الآخر الأكثر تفضيلاً. ‎Yovy‏
[ ‎PV‏ ‏كنموذج مفضل آخر للحلقة ‎A‏ يمكن ذكر مجموعة حلقية غير متجانسة مختارة من المجموعات: ‎1-pyrrolidinyl , 2-oxopyrrolidin-1-yl , piperidino , 2-oxopiperidin-1-yl , 1-piperazinyl ,‏ ‎morpholino , 3-oxomorpholin-4-yl , thiomorpholino , 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl , 2-‏ ‎oxooxazolidin-3-yl , 3-oxopyrazolidin-1-yl , 2-pyridyl , 2-thiazolyl and 1,2,4-oxadiazol-‏ 31° 3 حيث أن المجموعة الحلقية غير متجانسة هي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى * من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ ‏بالنسبة للمجموعة ‎A‏ للحلقة ‎(A‏ تفضل ذرةٍ ‎chalogen‏ بن مجموعة ‎«-CORZ ; -OR™ (alkyl‏ حيث أن ‎RY‏ و2822 واحدة أو مختلفة حيث تكون كل منها ذرة ‎halogen‏ أو ‎Cra‏ مجموعة ‎.alkyl‏ ‏'! ومن الأفضلء 18 هي ‎Cig‏ مجموعة ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى 2 من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎RS B‏ هي ذرة ‎hydrogen‏ ومن ‎(Jail‏ 16 هي © مجموعة ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري ب ‎١‏ إلى ؟ من 'ل018-؛ حيث أن "18 هي ذرة ‎halogen‏ ‏أو مر مجموعة ‎(alkyl‏ وك هي ذرة ‎.hydrogen‏ ‏كما يمكن ذكر 18 حيث يفضل أن تكون ‎Cra‏ مجموعة ‎alkyl‏ أو ل018-؛ حيث أن ‎RY‏ هي ذرة ‎halogen ve‏ أو ‎Cry‏ مجموعة ‎alkyl‏ كنموذج مفضل آخر ل ‎(R?‏ ذرةٍ ‎‘halogen‏ ‏ومن الأفضل أن تكون ‎RP‏ و27 واحدة أو مختلفة حيث تكون كل منها ذرة ‎halogen‏ على نحو أكثر تفضيلاً 3 هي ذرة ‎RY, fluorine‏ هي ذرة ‎-chlorine‏ ‎m‏ هي ومن الأفضل ‎٠‏ أو ‎١١‏ على نحو أكثر تفضيلاً ‎Lovie .١‏ تكون ‎١ pm‏ حينئذ تكون ‎RY‏ ‏هي وتفضل ذرةة ‎halogen‏ على نحو أكثر تفضيلاً 3,3 ‎fluorine‏ ‏بالنسبة للمجموعة الممثلة بالصيغة يمكن ذكر : ‎Yovy‏
-— SA — 6
R
OH
. ‏ومن الأفضل‎ x io . , 0 OH , 0 0 OH He
HC 0 OH 7 Na) 7,
H.C a H os cH, OH . MC cH on wo GES
H,C
HC._0 OH 0 OH
H,C ‏لها البنية الممثلة‎ RY ‏يفضل حينئذ أن تكون‎ chydrogen ‏ليست ذرةٍ‎ R11 ‏وما شابهء. عندما تكون‎ : ‏بواسطة‎ © 6 “SR . R' x
OH
‏كمركب ممثل بالصيغة ]1[ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ تفضل المركبات التالية.‎
: )١ ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)- 1 -ethoxymethyl-2-hydroxyethy!)- 7-ethyl-4-ox0-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ( مثال ؟) ‎[3°chloro-2 -fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2-‏ -6 ‎methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid‏ (7 Ji) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid - ٠١ (¢ ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxooxazolidin-3-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (° ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (1 dia) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(piperidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2-methylpropyl)- 7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Yovy
_ ‏م‎ ٠ _ )١ ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopiperidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (A ‏مثال‎ ( 6- [32chloro-2-fluoro-5 -((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (1 ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid - \ ٠ )٠١ dt) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-methyl-3-oxopyrazolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1- hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid )١١ ‏مثال‎ ) 6- [5 G-acetylpiperazin- 1-y1)-3-chloro-2-fluorobenzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Yovy
— 0 \ —
(VY ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-5-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-fluorobenzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 -carboxylic acid
(VV ‏مثال‎ ) 6- [32chloro-2-fluoro-5 -((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
(V¢ ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-((S)-3-fluoropyrrolidin- 1-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
‎Ye‏ م
‎(vo ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((1R,2R)-1-hydroxymethyl-2- methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
‎(V1 ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)- 7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
‎(VY ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
‏لال
‎Y —‏ © اس
‎(YA ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
‎(V4 ‏مثال‎ ( 6- [3°chloro-2-fluoro-5 -(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl)- 7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
‎)٠١ Ji) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-[(R)-2-hydroxy-1- (methoxymethyl)ethyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
‎)7١ ‏ا (مثال‎ 6-[3-chloro-5-(1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl)-2-fluorobenzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
‎(¥ ‏مثال ؟‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-[(R)-2-hydroxy-1- (methoxymethyl)ethyl]-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
‎Yovy
— 0 y _— (YY ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl] -7-ethyl-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 -carboxylic acid (Y¢ ‏مثال‎ ( 6- [3°chloro-2-fluoro-5 -(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2- methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Yo Ji) 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1 -((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 -carboxylic acid )٠6 ‏(مثال‎ ‎6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl] -7-ethyl-1-((S)-1- hydroxymethyl-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 -carboxylic acid ( YV ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(thiomorpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ( YA ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((1R,2S)-1 -hydroxymethyl-2- methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ( v4 ‏مثال‎ ( 6- [3% chloro-2-fluoro-5 -(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-3- methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Yovy
— 0° 4 _ (Ve ‏مثال مرجعي‎ ( 6-]3-0111010-2-11 1010-5 -)2-0<-0 ‏مصتاعنا تو‎ 1-71( هدعإلا[-1-])6(-2-إل01070/-1-‎ (methoxymethyl)ethyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (7) ‏مثال مرجعي‎ ( 6- [3%chloro-2 ,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-[(R)-2-hydroxy-1- (methoxymethyl)ethyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (YY ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid = ١ ٠ (VY ‏مثال مرجعي‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ) 4 ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((1R ,2R)-1-hydroxymethyl-2- methkypropyl)-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (re ‏مال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl}-7-ethyl-1-((1R,2S)-1-hydroxymethyl-2- methoxypropyl)-4-o0xo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Yovy
) مثال 76 ؟) ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(pyridin-2-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-‏ ‎methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid‏
( ١7 ‏مثال‎ ) 6- [3%chloro-2-fluoro-5 -(thiazol-2-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7- methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
(VA ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-[(1R,2R)-2-ethoxy- 1- (hydroxymethyl)propyl]-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
(fade) ٠ 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((R)-1-ethoxymethyl-2- hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
( 6 ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-[(1R,2R)-2-ethoxy-1- (hydroxymethyl)propyl] -7-ethyl-4-ox0-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
(¢V Ji) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((1R,2R)-1- hydroxymethyl-2-methoxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
( £Y ‏مثال‎ ( 6- ]3 chloro-2-fluoro-5 -(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1-hydroxymethyl-2-methoxy-2- methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
الاي
_ م — (£7 ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1 -((R)-1-hydroxymethyl-2- methoxy-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 -carboxylic acid )44 ‏مثال‎ ) 6- [3°chloro-2-fluoro-5 -(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1 -hydroxymethyl-3- methoxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (£0 ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (dba) 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid )497 ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-3- methSxypropyl)-7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (¢A ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((1R,2R)-1 -hydroxymethyl-2- methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (£9 ‏مثال‎ ( 6- [3'chloro-2,4-difluoro-5 -(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Yovy
_ 7 م _—
( Oa ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-[(IR, 2R)-2-ethoxy-1- (hydroxymethyl)propyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 -carboxylic acid
)5١ ‏مثال‎ ( 6- [3%chloro-2-fluoro-5 -(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
(oY ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1-hydroxymethyi- 2,2-dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
(oF Jia) 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)- 1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
(of ‏مثال‎ ( 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimdthylpropyl)-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
( oo ‏مثال‎ ) 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1- hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
(oJ) 6- [3 chloro-2,4-difluoro-5 -(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
لام
[ مه - ( مثال ‎(ov‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-1-((S)-1 -hydroxymethyl-‏ ‎2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid‏ ( مثال ‎(oA‏ ‎6-[3>chloro-2,4-difluoro-5 -(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2-‏ ‎dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid‏ ( مثال °( ‎6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1-hydroxymethyl-2,2-‏ ‎dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid‏ يكون الملح المقبول صيدلانياً أي ملح شريطة أن يكون ملحاً غير سام مع المركب الموضح بالصيغة [ 1 ]. تتضمن أمثلته ملحاً مع حمض غير عضوي؛ ملح مع حمض عضوي؛ ملح مع مركب قاعدي غير عضوي؛ وملح مع مركب قاعدي عضوي؛ وملح مع حمض أميني وما شابه. كملح به حمض غير عضوي؛ على سبيل المثال؛ يمكن ذكر أملاح بها حمض ‎hydrochloric‏ ‏وحمض ‎«nitric‏ وحمض ‎sulfuric‏ ؛ وحمض ‎phosphoric‏ وحمض ‎hydrobromic‏ وما شابه. كملح به حمض عضويء على سبيل ‎(JB)‏ يمكن ذكر أملاح بها حمض ‎oxalic‏ و حمض ‎cmalonic‏ و حمض ‎maleic‏ و حمض ‎«citric‏ و ‎aes‏ 0010081 و حمض ‎dactic‏ حمض ‎malic‏ وحمض 50001016 وحمض ‎tartaric‏ و2010 ‎acetic‏ ¢ وحمض ‎trifluoroacetic‏ وحمض ‎cgluconic‏ وحمض ‎ascorbic‏ وحمض ‎smethanesulfonic‏ وحمض ‎«benzenesulfonic‏ و حمض ‎p-toluenesulfonic‏ وما شابه. '! كملح به مركب قاعدي غير عضوي؛ على سبيل ‎Jia‏ يمكن ذكر ملح ‎sodium‏ ملح ‎potassium‏ ملح ‎«calcium‏ وملح ‎cammonium‏ وملح 01880681000 وما شابه. ‎Yovy‏
— 9 م —
كملح به مركب قاعدي عضوي»؛ على سبيل المثال؛ يمكن ذكر أملاح بها :
methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine,
diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris(hydroxymethyl)methylamine,
dicyclohexylamine, N,N’-dibenzylethylenediamine, guanidine, pyridine, picoline,
chofine, cinchonine, morpholine, meglumine.
وما شابه.
كملح به حمض ‎camino‏ على سبيل المثال؛ يمكن ذكر أملاح بها ‎lysine‏ و ‎arginine‏ وحمض
‎aspartic‏ وحمض ‎glutamic‏ وما شابه.
‏كل ملح يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب الموضح بالصيغة [ 1 ] مع مركب قاعدي غير ‎i Lo 1 . LL i i 5 1 . Ve‏ 1 ٍ:
‏عصوي ¢ أو مركب قا عدي عصوي؛ أو ‎aan‏ غير عصوي ¢ أو حمص غير عصوي أو ‎aan‏
‏أميني وفقاً لطريقة معروفة بذاتها.
‏في الاختراع الحالي؛ تم توضيح ملح مقبول صيدلانياً للمركب بالصيغة [ 1 ] ومن الأفضل أن
‏يكون ملح ‎sodium‏ أو ملح ‎.potassium‏
‏وتكون الذوابة هي المركب الموضح بالصيغة [ 1 ] أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ والذي يتم تنسيق جزيء المذيب ‎cane‏ وينطوي أيضا على ‎hydrates‏ (تتم أيضا الإشارة إليها باعتبارها مركب يحتوي
‏على ماء). وتكون الذوابة على نحو مفضل عبارة عن ذوابة مقبولة صيدلانيا مقل ‎«monohydrate‏
‏أو ‎hydrate‏ 1/2 ¢ أو ‎«dihydrate‏ أو ‎zl monohydrate‏ ال ‎cmonomethanolate i (sodium‏ أو
‎monoethanolate‏ أى ‎«monoacetonitrilate‏ أو ‎ethanolate‏ 2/3 من ‎dihydrochloride‏ من
‏المركب الذي يتم تمثيله بالصيغة ]1[ وما شابه ذلك.
‎Yovy
= .1 - ويمكن الحصول على ذوابة المركب الموضح بالصيغة [ 1 ] أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقا للطريقة المعروفة بذاتها. علاوة على ما سبق؛ يوجد الكثير من الأيزومرات المتنوعة لمركب يتم تمثيله بواسطة الصيغة 1[ المذكورة فيما سبق. على سبيل المثال؛ عندما تكون ذرةٍ ‎carbon‏ متماثلة موجودة؛ يمكن أن يكون ‎١‏ هناك متشاكل ومتجاسم مزدوج في صورة مزدوجات تجاسم مبنية عليها. وبناء على ذلك؛ يتم احتواء
جميع هذه الأيزومرات وخلائط منها في مجال الاختراع الحالي. وباعتباره مركب الاختراع الحالي؛ يكون من المفضل توفير مركب يكون معزولا ومنقى من الأيزومرات المتنوعة؛ والمنتجات الفرعية؛ أو نواتج الأيض أو العقاقير الأولية» ويكون على نحو مفضل مركب يتصف بدرجة نقاء لا تقل نسبتها عن 7980 ويكون على نحو أكثر تفضيلا مركب يتسم بدرجة نقاء لا تقل عن 1905.
'' ويمكن أن يكون المركب الذي يتم تمثيله بالصيغة [1] عبارة عن بلورة أو صورة لا متبلرة. علاوة على ما سبق؛ يمكن ترقيم المركب الذ ي يتم تمثيله بالصيغة ‎[I]‏ باستخدام نمط ظا هري )
= 35 14 3 . على سبيل المثال» ‎(CH MCS‏ في الاختراع الحالي» يمكن أيضا أن يكون عقار أولي من مركب الذي يتم تمثيله بالصيغة ]1[ عبارة عن عامل صيدلاني مفيد. ‎ow PE . \‏ . اء ‎wn‏ -“
ويكون المقصود من عبارة " عقار أولي" أن يكون ‎Ble‏ عن مشتق من المركب من الاختراع الحالي؛ والذي يحتوي على مجموعة ‎ALE‏ للتفكك كيميائيا أو ‎clad‏ والذي؛ بعد إعطائه في جسم ماء يستعيد حالته إلى المركب الأصلي ليظهر فعاليته المتركزة فيه؛ بما في ذلك معقد وملح, ولا يشتمل على رابطة تساهمية. ويثم استخدام العقار | لأولي؛ على سبيل المثال؛ لتحسين | لامتصاص بواسطة الإعطاء عن طريق
‎epi‏ أو استهداف الموضع المستهدف. وفيما يتعلق بالموضع المطلوب تعديله؛ نذكر على سبيل المثال مجموعات وظيفية متفاعلة بدرجة عالية في مركب ‎ge‏ الاختراع الحالي؛ ‎Jie‏ مجموعة ‎chydroxyl‏ أو ‎«carboxyl ic sess‏ أو مجموعة ‎amino‏ أو مجموعة ‎thiol‏ وما شابه ذلك. © وتشتمل المجموعة المعدلة لذ ‎hydroxyl‏ على المجموعات: ‎acetyl , propionyl , isobutyryl , pivaloyl , benzoyl, 4-methylbenzoyl , dimethylcarbamoyl‏ ‎sulfo‏ , وما شابه. وتشتمل ال المعدلة ‎carboxyl-modifying include ethyl , pivaloyloxymethyl , 1 -(acetyloxy)ethyl , 1-‏ ‎(ethdycarbonyloxy)ethyl , 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl , carboxymethyl , (5-‏ ‎methyl-2-ox0-1,3-dioxol-4-yl)methyl , phenyl , o-tolyl‏ وما شابه ذلك. وتشتمل أمثلة المجموعات المعدلة لل ‎amino‏ على ‎amino‏ على مجموعة : ‎hexylcarbamoyl , 3-methylthio-1-(acetylamino)propylcarbonyl , 1 -sulfo-1-(3-ethoxy-4-‏ ‎hydroxyphenyl)methyl , (5-methyl-2-0xo-1,3-dioxol-4-yl)methyl‏ ‎Vo‏ : وما شابه. يمكن إعطاء مركب وفقا للاختراع الحالي إلى كائن ثديي ( إنسان؛ أو فأرء أو جرذء أو هامسترء أو أرنب؛ أو قطة؛ أو كلب؛ أو بقري؛ أو غنم؛ أو قردء الخ) وما شابه ذلك كعامل أو تركيبة مضادة ل ‎(HIV‏ أو كمثبط إنزيم إنتجرازء أو عامل مضاد للفيروس أو ما شابه ذلك. عند استخدام مركب الاختراع الحالي كتركيبة أو مستحضر صيدلاني؛ يتم مزجه بصفة عامة مع ‎Yovy‏
[ - qy -
مواد ‎ABU‏ أو مواد مخففة؛ أو عوامل تمديدء أو مواد مفككة؛ أو مواد تثبيت؛ أو مواد حافظة؛ أو
محاليل منظمة؛ أو مستحلبات؛ أو عوامل مكسبة للنكهة؛ أو مواد ملونة؛ أو عوامل تحلية؛ أو
عوامل مغلظة للقوام؛ أو مواد مصححة للتركيبة؛ أو عوامل محللة؛ ومواد إضافة أخرى؛ تكون
معروفة في المجال بذاتهاء مثل الماء؛ أو الزيت النباتي؛ أو كحول ‎Je)‏ سبيل المثال؛ ‎cethanol‏
"© أو بنزيل» أو كحول؛ الخ)؛
polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrate (e.g., lactose, starch etc.),
magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum and the like, formed into tablet, pill,
powder, granule, suppository, injection, eye drop, liquid, capsule, troche, aerosol, elixir,
suspension, emulsion, syrup
‎١‏ وما شابه ذلك بواسطة طريقة تقليدية؛ ويتم إعطاؤه جهازيا أو موضعيا أو عن طريق الفم أو عن
‏غير طريق الجهاز الهضمي.
‏في حين تتفاوت الجرعة بناء على ‎aad)‏ ووزن الجسم؛ أو ‎dal Lily cpap‏ وطريقة
‏الإعطاء وما شابه ذلك»؛ فإنها تتراوح بصفة عامة من ‎0.0٠‏ مجم إلى ‎١‏ جرام مرة ‎sandy‏ بالنسبة
‏للشخص ‎(idl)‏ والذي يتم إعطاؤها من مرةٍ واحدة إلى العديد من المرات في اليوم عن طريق الفم "أ أو في صورة جرعة من مادة حقن ‎ie‏ الحقن في الوريد وما شابه ذلك.
‏ويكون عامل مضاد ل ‎HIV‏ مطلوبا بصفة عامة للمحافظة على تأثيره لفترة زمنية طويلة؛ بحيث
‏يمكن أن يكون فعالا ليس فقط للإخماد المؤقت للنمو الفيروسي ولكن أيضا لتثبيط عودة النمو
‏الفيروسي. وهذا يعني أنه من الضروري استخدام إعطاء مطول وأن الجرعة المفردة العالية يمكن أن
‏تكون لا محالة من استخدامها بشكل متكرر للمحافظة على تأثير العقار لفترة زمنية أطول حتى ‎ '‏ الليل. مثل هذا الإعطاء المطول وذي الجرعة العالية يزيد من خطر إحداث آثار جانبية.
‎Yovy
ا في ضوء ما سبق؛ يتمثل أحد النماذج المفضلة من مركب من الاختراع الحالي في أن مثل هذا المركب يسمح بالامتصاص العالي عن طريق الإعطاء في الفم؛ وأن ‎Jia‏ هذا المركب يكون قادرا على المحافظة على تركيز المركب الذي يتم إعطاؤه في الدم لفترة زمنية ممتدة. علاوة على ما سبق ذكره؛ وكنماذج مفضلة من مركب الاختراع الحالي؛ يتم تقديم مركب يتسم ° بنشاط دوائي فائق ‎le)‏ سبيل المثال ؛ مركب يتسم بنشاط تثبيطي لإنزيم ‎HIV integrase‏ « أو مركب يتسم بنشاط عالي مضاد ل ‎(HIV‏ أو مركب يتصف بإتاحة حيوية فائقة (على سبيل المثال؛ مركب يتصف بنفاذية ‎Alle‏ لغشاء الخلية؛ أو مركب ثابت لإنزيم أيضي؛ أو مركب ذي قدرة منخفضة على الارتباط بالبروتين وما شابه ذلك)؛ ومركب آمن بدرجة عالية (على سبيل المثال؛ مركب يظهر نشاط تثبيطي منخفض ‎PASO(CYP)‏ وما شابه ذلك) ويمكن ذكر كل ما يماثل ذلك. ( le ‏من بين مركبات الاختراع الحالي» يتم الإبقاء على المركب الذي يتصف بنشاط دوائي‎ Ve ‏اقل من ).+ ميكرو‎ HIV integrase ‏للنشاط التثبيطي لإنزيم‎ IC50 ‏على وجه التحديد « تكون قيمة‎ ‏مولار؛ وعلى نحو مفضل أقل من 01 ميكرو مولار) وعلى نحو أكثر تفضيلاء يكون‎ ‏الامتصاص العالي في الفم؛ الذي يتم الإبقاء على تركيز الدم الخاص به لفترة زمنية طويلة بعد‎
Cle ‏الإعطاء. باستخدام المركب المذكور أعلاه؛ من المتوقع أن يتم تقليل الجرعة و/ أو عدد‎ “أ الإعطاء للمركب وفقا للاختراع الحالي إلى الإنسان. ولا تكون عدد مرات الإعطاء المفضلة أكثر من مرتين في اليوم؛ وعلى نحو مفضل ‎(JST‏ لا تكون ‎JST‏ من ‎Bye‏ واحدة في اليوم ( على سبيل المثال» مرة واحدة في اليوم؛ أو مرة واحدة في يومين» الخ). ‎(Say‏ استخدام مركب ‎4-oxoquinoline‏ الجديد وفقا للاختراع الحالي لتحسين وجود الفيروسات في الدم نتيجة لإصابة ب ‎HIV‏ و/ أو المحافظة على الحالة المحسنة منهاء وعلاج حالات العدوى ' . بالفيروس؛ وعلى وجه الخصوص؛ مرض معدي من ‎HIV‏ و/ أو المحافظة على الحالة المحسنة
Yovy
[ ‎Ns —‏ من ذلك. وكمؤشر على " العلاج” أو " التحسين" أو ” ‎LEE‏ يمكن استخدام انخفاض في مستوى وجود الفيروس أو مستوى ‎RNA‏ 1117 في الجسم؛ وعلى نحو خاص في الدم. ويكون المقصود من عبارة ' الوقاية من مرض ‎CAIDS‏ على سبيل المثال؛ إعطاء عامل صيدلاني © إلى فرد تم اختبار مدى إصابته ب 1117 موجب ولكن لم يتم تكون حالة المرض من الإصابة ب بعد؛ واعطاء عامل صيدلاني إلى فرد يظهر حالة مرضية متحسنة من ‎AIDS‏ بعد العلاج ولكن من يحمل فيروس ‎HIV‏ ممن لا يزال المطلوب أن يتم استئصال الفيروس منه والذي يخشى من انتكاسة الإصابة بمرض ‎AIDS‏ لديه؛ وإعطاء عامل صيدلاني قبل العدوى ب ‎HIV‏ خشية العدوى الممكنة؛ وما شابه ذلك. '' وتشتمل الأمثلة على " العوامل الأخرى المضادة ل ‎"HIV‏ و" المواد الأخرى الفعالة المضادة ل ‎HIV‏ ‏المطلوب استخدامها لعلاج بتوليفة عقار متعدد على الجسم المضاد ل ‎HIV‏ أو جسم مضاد آخرء أو لقاح ‎HIV‏ أو لقاح آخر؛ أو محفزات مناعية ‎cinterferon Jie‏ أو مساعد ‎interferon‏ وما شابه ذلك؛ أو ‎ribozyme‏ مضاد ل ‎(HIV‏ أو عقار مضاد للشعور ب ‎HIV‏ أو مثبط إنزيم ‎transcriptase‏ ‏عكسي ل ‎HIV‏ أو مثبط ‎(HIV protease‏ أو مثبط إنزيم ‎HIV integrase‏ ¢ أو مثبط الارتباط بين مستقبل 0085 ,06084 ‎CD4,‏ وما شابه ذلك) من الخلية العائلة التي تعرف الفيروس ‎lee‏ ‏والفيروس ( مضاد ‎CCRS‏ وما شابه ذلك)؛ ومثبط إنزيم بوليمراز لحمض ‎DNA‏ أو مثبط تخليق حمض ‎DNA‏ أو عامل ‎Naa‏ يؤثر على ‎HIVP24‏ أو ‎bie‏ اندماج ‎HIV‏ أو مساعد أو مضاد ‎(IL-2‏ أو مضاد ‎(TNF-q‏ أو : ‎o-glucosidase inhibitor, a purine nucleoside phosphorylase inhibitor, an apoptosis‏ ‎agonist or inhibitor, a cholinesterase inhibitor‏ ‎Yovy‏
[ — So — ‏أو معدل مناعي وما شابه ذلك.‎ : ‏على‎ HIV ‏العكسي لفيروس‎ transcriptase ‏وتشتمل الأمثلة المحددة على مثبط إنزيم‎
Retrovir(R) (zidovudine), Epivir(R) (lamivudine), Zerit(R) (sanilvudine), Videx(R) (didanosine), Hivid(R) (zalcitabine), Ziagen(R) (abacavir sulfate), Viramune(R) (nevirapine), Stocrin(R) (efavirenz), Rescriptor(R) (delavirdine mesylate), Combivir(R) (zidovudine+lamivudine), Trizivir(R) (abacavir sulfate+lamivudine+zidovudine),
Coactinon(R) (emivirine), Phosphonovir(R), Coviracil(R), alovudine (3’ -fluoro-3’- deoxythymidine), Thiovir (thiophosphonoformic acid), Capravirin (5-[(3,5- dichlorophenyl)thio]-4-isopropyl-1 -(4-pyridylmethyl)imidazole-2-methanol carbamic acid), *Tenofovir disoproxil fumarate ((R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1- methylethoxy]methyl]phosphonic acid bis(isopropoxycarbonyloxymethyl)ester fumarate), DPC-083 ((4S)-6-chloro-4-[(1E)-cyclopropylethenyl]-3,4-dihydro-4- trifluoromethyl-2(1H)-quinazolinone), DPC-961 ((4 S)-6-chloro-4-(cyclopropylethynyl)- 3,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2(1H)-quinazolinone), DAPD ((-)-p-D-2,6- diantihopurine dioxolane), Immunocal, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC- 120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirine, UC-781, emtricitabine, alovudine, Phosphazid, BCH-10618, DPC-083, Etravirine, BCH-1 3520,
MIV-210, Abacavir sulfate/lamivudine, GS-7340, GW-5634, GW-695634 ‏تعني علامة مسجلة ) وتتم الإشارة إليها فيما بعد بذلك) وتكون أسماء‎ (R) ‏وما شابه ذلك؛ حيث‎ ‏العوامل الصيدلانية الأخرى أسماء عامة.‎ _ '' : ‏تتضمن الأمثلة الخاصة‎
YovY
[ - ++
Specific examples of the HIV protease inhibitor include Crixivan(R) (indinavir sulfate ethanolate), saquinavir, Invirase(R) (saquinavir mesylate), Norvir(R) (ritonavir),
Viracept(R) (nelfinavir mesylate), lopinavir, Prozei(R) (amprenavir), Kaletra(R) (ritonavir+opinavir), mozenavir dimesylate ([4R-(40,50.,60)]-1,3-bis[(3- aminophenyl)methyl] hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7-bis(phenylmethyl)-2H-1,3 -diazepin- 2-one dimethanesulfonate), tipranavir (3’-[(1R)-1-[(6R)-5 ,6-dihydro-4-hydroxy-2-0x0-6- phenylethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]-5 ~(trifluoromethyl)-2-pyridinesulfonamide), lasinavir (N-[5 (S)-(tert-butoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-(2,3 4- trimethoxybenzyl)hexanoyl]-L-valine 2-methoxyethylenamide), KNI-272 ((R)-N-tert- buty] -3-[(28,3S)-2-hydroxy-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5 -yloxyacetyl)amino-3- methylthiopropanoyl]amino-4-phenylbutanoyl]-5,5 -dimethyl-1,3-thiazolidine-4- carboxamide), GW-433908, TMC-126, DPC-681, buckminsterfullerene, MK-944A (MK944 (N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-[4-(2- benzo[b]furanylmethyl)-2(S)-(tert-butylcarbamoyl)piperazin-1- yl]p&ftanamide)+indinavir sulfate), JE-2147 ([2(S)-oxo0-4-phenylmethyl-3(S)-[(2- methyl-3-oxy)phenylcarbonylamino]-1-oxabutyl]-4-[(2- methylphenyl)methylamino]carbonyl-4(R)-5,5-dimethyl-1,3-thiazole), BM S-232632 (dimethyl (3S,8S,9S,12S)-3,12-bis(1,1-dimethylethyl)-8 -hydroxy-4,11-dioxo-9- (phenylmethyl)-6-[[4-(2-pyridinyl)phenyl]methyl]-2,5,6,10,13- penthdzatetradecanedicarboxylate), DMP-850 ((4R,58,6S,7R)-1-(3-amino-1H-indazol-5- ylmethyl)-4,7-dibenzyl-3-butyl-5,6-dihydroxyperhydro-1,3-diazepin-2-one), DMP- 851,
Yovy
[ - oy - 10-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, Fosamprenavir sodium, Fosamprenavir calcium, Darunavir, GW-0385, R-944, R0O-033-4649 and AG- 1859 وما شابه. ° يتم تمثيل ‎po HIV integrase‏ خلال 8-1360؛ و1-870810 وما شابه؛ كما يتم تمثيل مثبط : ‏من خلال‎ DNA ‏أو مثبط تخليق‎ polymerase DNA
Foscavir(R), ACH-126443 (L-2’,3’-didehydro-dideoxy-5-fluorocytidine), entecavir ((18,38,48)-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl| guanine), calanolide A ([10R-(10a,11B,12a)]-11,12-dihydro-12-hydroxy-6,6,10,11-tetramethyl-4- propyl-2H,6H, 10H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]tripyran-2-one), calanolide B, NSC- 674447 (1,1’-azobisformamide), Iscador (viscum alubm extract), Rubitecan ‏وما‎ GEM-92 3 (HGTV-43 ‏من خلال‎ HIV ‏وما شابه؛ كما يتم تمثيل العقار المضاد للشعور‎ (PRO-367 5 (NM-01 ‏أو أي مضاد آخر من خلال‎ HIV ‏شابه؛ كما يتم تمثيل مضاد مضاد‎ ‏(الجسم‎ PRO-140 5 ‏(الجسم المضاد 0104)؛ و801-1؛‎ TNX-355 5 «Cytolin(R) y <KD-247 ‏أو أي لقاح آخر من‎ HIV ‏يتم تمثيل لقاح‎ US ‏وما شابه؛‎ Anti-CTLA-4MAD 5 «(CCRS ‏المضاد‎ °
HIV gp120 ‏ولقاح‎ (HIV gp4l ‏ولقاح‎ Remune(R) 5 (AIDSVAX(R) 5 (ALVAC(R) ‏خلال‎ ‎HIV p55 ‏ولقاح‎ HIV p24 ‏ولقاح‎ HIV 7 ‏ولقاح‎ HIV gpl60 ‏ولقاح‎ HIV 80140 ‏ولقاح‎ ‏ولقاح‎ <MVA-F6 Nef ‏ولقاح‎ «AntiTat 4 «canarypox gp160 ‏الناقل» ولقاح‎ AlphaVax ‏ونظام‎ ‎PARTICLE- 4 ‏و 2100-3077 و130-33‎ 16-201 4 «p2249f 4 04-173 p ‏وببتيد‎ HIV rev : ‏أو‎ interferon ‏وما شابه؛ كما يتم تمثيل ال‎ (interferon-a ‏(لقاح‎ Antiferon y 3B Ye
Yovy interferon agonist is exemplified by Sumiferon(R), MultiFeron(R), interferon-t,
Reticulose, human leukocyte interferon ou ‏وما شابه؛ ويتم تمثيل العامل الصيدلانى‎ SCH-351125 ‏من خلال‎ CCRS ‏وما شابه؛ ويتم تمثيل‎ ‏(جليسيل- 0:01 ج5106 زااميد) وما شابه؛ ويتم‎ GPG-NH2 ‏من خلال‎ HIV p24 ‏الذي يعمل على‎ : ‏من خلال‎ HIV ‏تمثيل مثبط دمج‎ ©
FP-21399 (1,4-bis[3-[(2,4-dichlorophenyl)carbonylamino]-2-o0xo-5,8-disodium sulfonyl naphthyl-2,5-dimethoxyphenyl-1,4-dihydrazone), T-1249, Synthetic Polymeric
Construction No3, pentafuside, FP-21399, PRO-542, Enfuvirtide : ‏وما شابه؛ ويتم تمثيل المساعد 11-2 أو المضاد من خلال‎ interldukin-2, Imunace(R), Proleukin(R), Multikine(R), Ontak(R) : ‏وما شابه؛ كما يتم تمثيل المضاد 1147-0 من خلال‎
Thalomid(R) (thalidomide), Remicade(R) (infliximab), curdlan sulfate, the o- glucosidase inhibitor is exemplified by Bucast(R) : ‏وما شابه؛ ويتم تمثيل‎ puring nucleoside phosphorylase inhibitor is exemplified by peldesine (2-amino-4-oxo- 3H,5H-7-[(3-pyridyl)methyl]pyrrolo[3,2-d]pyrimidine) : ‏وما شابه؛ ويتم تمثيل مساعد أو مضاد الاستماتة من خلال‎
Yovy
[
- 14 - ض ‎Arkin Z(R), Panavir(R), Coenzyme Q10 (2-deca(3-methyl-2-butenylene)-5,6-dimethoxy-‏ ‎3-methyl-p-benzoquinone)‏ ‏وما شابه؛ ويتم تمثيل مثبط ‎cholinesterase‏ من خلال ‎Cognex(R)‏ وما شابه؛ ويتم تمثيل المعدل
المناعي من خلال: ‎Imunox(R), Prokine(R), Met-enkephalin (6-de-L-arginine-7-de-L-arginine-8-de-L-‏ ‎valinamide-adrenorphin), WF-10‏ (محلول ‎tetrachlorodecaoxide‏ مخفف بمقدار ‎٠١‏ أضعاف)؛ ‎SCH- 4 «PRO-542 4 <Perthon g‏ ‎(UK-427857 5D‏ 2/0-070؛ و ‎AK-602‏ وما شابه. بالإضافة إلى ذلك يتم أيضاً تمثيل : ‎Neuldtropin(R), Lidakol(R), Ancer 20(R), Ampligen(R), Anticort(R), Inactivin(R),‏ ‎PRO-2000, Rev M10 gene‏ وخلية 1 السامة للخلايا المحددة ل ‎HIV (CTL immunotherapy, ACTG protocol 080 therapy,‏ ‎«CD4-( gene therapy)‏ وبروتين ‎SCA‏ الرابط» ومعقد ‎gadolinium 4 (RBC-CD4‏ ‎«Motexafin‏ و ‎«Ushercell 3 «(+)-FTCy «CNI-1493 3 (GEM-92‏ و0285 4 ‎«BufferGel(R)‏ ‎Glyminox Jas VivaGel®); °‏ الميبلي 5 ‎lauryl sulfate‏ ال ‎(FS , csodium‏ و 275/2012 ‎BILR-255 (IGIV-C (BG-777 5 <AdSgag2 5 «VRX-496‏ وما شابه. بالنسبة للعوامل المضادة ل ‎HIV‏ الأخرى والمواد النشطة المضادة ل ‎HIV‏ الأخرى التي سيتم استخدامها في العلاج المشترك المكون من عدة عقاقير مع مركب الاختراع الحالي» يفضل مثبط ‎HIV transcriptase‏ العكسي ومثبط ‎(Sa HIV protease‏ اشتراك عاملين أو ثلاثة أو حتى أكثر ‎Yovy‏
{ ‎¥V. =‏ - من ذلك من العوامل الصيدلانية؛ حيث تكون توليفة العوامل الصيدلانية التي لها آليات ذات تأثيرات مختلفة هي من بين النماذج المفضلة.بالإضافة إلى ‎«lly‏ يفضل انتقاء العوامل الصيدلانية الخالية من مضاعفات الآثار الجانبية. تتضمن بعض الأمثلة الخاصة لتوليفة العوامل الصيدلانية توليفة المجموعة المشتملة على : ‎efavirenz, tenofovir, emtricitabine, indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir + indinavir,‏ ‎ritonavir + lopinavir, ritonavir + saquinavir, didanosine + lamivudine, zidovudine +‏ ‎didanosine, stavudine + didanosine, zidovudine + lamivudine, stavudine + lamivudine‏ ‎and tenofovir + emtricitabine,‏ والمركب ‎[I]‏ للاختراع الحاني ‎(Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-‏ ‎Adults and Adolescents.August 13, 2001) Ve‏ 101860160.يفضل على نحو خاص الاستخدام المشترك للعاملين مع : ‎zidovudine + lamivudine, tenofovir + lamivudine, tenofovir + zidovudine, tenofovir +‏ ‎efavirenz, tenofovir + nelfinavir, tenofovir + indinavir, tenofovir + emtricitabine,‏ ‎emtricitabine + lamivudine, emtricitabine + zidovudine, emtricitabine + efavirenz, ;‏ ‎emtrifitabine + nelfinavir, emtricitabine + indinavir, nelfinavir + lamivudine, nelfinavir‏ ‎zidovudine, nelfinavir + efavirenz, nelfinavir + indinavir, efavirenz + lamivudine,‏ + ‎efavirenz + zidovudine or efavirenz + indinavir.‏ في حالة الإعطاء المشترك؛ يمكن إعطاء مركب الاختراع الحالي في أن واحد مع عامل صيدلاني يكون مفيداً في التوليفة (العقار المشترك فيما بعد) أو إعطاء في بعد الفترات.في حالة الإعطاء ‎Yovy‏
[
VI
المشترك؛ يمكن إعطاء تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب الاختراع الحالي وعقار التوليفة.على نحو بديل؛ يمكن ‎elle)‏ تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب الاختراع الحالي وتركيبة صيدلانية تحتوي على عقار التوليفة على حدة. قد يكون مسار إعطاء مركب الاختراع الحالي وعقار التوليفة واحداً أو مختلفاً. © في ‎Alla‏ الإعطاء المشترك؛ يمكن إعطاء مركب الاختراع الحالي ‎Be‏ واحدة في اليوم أو عدة مرات في اليوم بجرعة واحدة تتراوح من ‎١0٠‏ مجم إلى ‎١‏ جم؛ أو يمكن إعطاؤه بجرعات أقل.يمكن إعطاء عقار التوليفة بجرعة يتم استخدامها بصورة عامة للوقاية من مرض ‎HIV‏ المعدي أو علاجه؛ على سبيل ‎(JOA‏ بجرعة واحدة تتراوح من ‎١0٠‏ مجم إلى © جم.على نحو بديل؛ يمكن إعطاؤه بجرعة أقل. أ فيما يلي بعض أمثلة طريقة إنتاج المركب المستخدم في نماذج الاختراع الحالي.على الرغم من ذلك؛ لا تقتصر طريقة إنتاج مركب الاختراع الحالي على هذه الأمثلة. حتى في غياب وصف طريقة الإنتاج؛ يمكن الإنتاج على نحو فعال من خلال بعض الإجراءات؛ ‎die‏ إدخال؛ إذا دعت الحاجة؛ مجموعة حماية إلى مجموعة وظيفية ومن ثم إزالة الحماية في خطوة لاحقة؛ إخضاع مجموعة حماية لكل خطوة كمادة منتجة وتحويلها إلى مجموعة وظيفية مطلوبة في خطوة مناسبة؛ *' تغيير ترتيب طرق الإنتاج المناظرة وخطواته. يمكن تطبيق العلاج العملي في كل خطوة بطريقة نمطية؛ حيث يتم إجراء العزل والتنقية بواسطة انتقاء طرق تقليدية وتجميعها؛ إذا دعت الحاجة؛ متل البلورة» وإعادة البلورة» والتقطيرء والتجزيئ» وكروماتوجراف ‎silica gel‏ و1101.0 التحضيري وما شابه. طريقة الإنتاج ‎١‏
YoVy
‎Y —‏ 7 — 8 ‎r@ NA oor 0 0‏ 0 0 ‎or OH Hal bol OH 4] Hal re 0‏ ‎“MH‏ لملا ‎ F Hal® Step 2 F‏ مهيع “اثلا ‎F‏ ‎AN‏ ]6[ ]3[ ]2[ ‎HA OH‏ م
[5] ‎١ 0 0 0 0‏ 0 0 1 1 ‎Hal rr oR” Hal ry oR™ Ha! oor 0‏ ‎F N RK No ¥ N‏ ‎Step 5 R AH‏ امل أ 4 ‎Step 3 R AK Step‏ ‎OH gy og 0‏ 7[ حيث أن ‎Hal'‏ هي ذرة ‎chalogen‏ ومن الأفضل ذرة ‎bromine‏ أو ذرة ‎Hal’ iodine‏ هى ذرة «©ع0لقط» ومن الأفضل ذرة ‎fluorine‏ أو ذرة ‎(chlorine‏ قي ‎Ry‏ هي نفس أو بهما اختلاف كلاهما هي ‎Cig‏ مجموعة ‎alkyl‏ متل مجموعة ‎methyl‏ مجموعة ‎ethyl‏ وما شاب ‎R™‏ هى ° مجموعة ‎carboxyl‏ حماية متل ‎Cig‏ مجموعة ‎alkyl‏ (أي؛ ‎«methyl de gana‏ مجموعة ‎ethyl‏ وغير ‎odd‏ بنزيل ‎Ly‏ شابه؛ ‎RY‏ هي مجموعة ‎hydroxyl‏ حماية ‎(Jie‏ مجموعة ‎acetyl‏ ‎«methoxycarbonyl‏ مجموعة ‎methoxymethyl‏ « مجموعة ‎methoxyethoxymethyl‏ ؛ مجموعة ‎tert-butyldiphenylsilyl « tert-butyldimethylsilyl 4c gana ¢ trimethylsilyl‏ وما ‎Ay eld‏ تحديد العناصر الأخرى أعلاه. ‎٠١‏ خطوة ١المركب‏ [ ؟ ] يمكن الحصول عليه من المركب [ ‎١‏ ] عن طريق المعالجة بال ‎halogen‏ ‏التقليدية. ‏على سبيل المثال؛ المركب [ 7 ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ ؟ ] مع عامل معالجة بال ‎halogen‏ مثل ‎N-iodosuccinimide ¢ N-bromosuccinimide « bromine‏ وما شابه مع التبريد ‎ve‏ ومن ثم التسخين في مذيب ‎Jia‏ حمض ‎acetic acid ¢ trifluoromethanesulfonic‏ ¢ حمض ‎YovY‏
[ اس ‎sulfuric‏ مركز ¢ ‎dimethylformamide‏ وما شابه. خطوة ‎١‏ ‎(Say acid halide‏ الحصول عليه من المركب [ ؟ ] وفقاً للطريقة التقليدية» على سبيل المثال؛ المركب [ ؟ ] مع عامل معالجة بال ‎halogen‏ مثل ‎oxalyl chloride‏ « و ‎thionyl chloride‏ وما ° شابه مع التبريد ومن ثم التسخين في مذيب ‎Jie‏ مذيب ‎hydrocarbon‏ (أي؛ ‎toluene‏ ¢ و ‎xylene‏
وغير ذلك.)؛ ‎hydrocarbon cue‏ معالج بال ‎halogen‏ (أي؛ ‎chloroform 4 « dichloromethane‏ ‎1,2-dichloroethane « carbon tetrachloride ٠‏ وغير ذلك.)؛ ومذيب ‎ester‏ (أي؛ ‎ethyl acetate‏ ¢ وغير ذلك.) وما شابه. على سبيل المثال»؛ عند استخدام ‎thionyl chloride‏ كعامل معالجة بال ‎chalogen‏ يمكن إضافة كمية محفزة من ‎.dimethylformamide‏
‎Sal !'‏ [ 1 ] يمكن الحصول عليه بتفاعل حمض ‎halide‏ مع المركب [ © ] في مذيب؛ عند درجة حرارة الغرفة إلى مع ‎coped‏ في وجود مركب قاعدي مثل ‎triethylamine‏ ¢ ‎pyridine « potassium carbonate ٠ diisopropylethylamine‏ وما شابه؛ وتفاعل المركب الناتج مع المركب [ © ] عند درجة حرارة الغرفة إلى مع التسخين. المركب [ 6 ] قد يكون في الصورة ؛ أو الصورة ‎Z‏ أو خليط منهما.
‎ve‏ كمذيب؛ يمكن ذكر ‎hydrocarbon cule‏ مثل ‎xylene « hexane 1010606 « benzene‏ وما شابه؛ مذيب ‎hydrocarbon‏ معالج بال ‎tetrachloride « chloroform « dichloromethane (fis halogen‏ ‎1,2-dichloroethane «‏ وما شابه؛ مذيب ‎ether‏ مثل ‎diethyl ether « 14-dioxane‏ -1,2 ‎tetrahydrofuran « dimethoxyethane‏ وما شابه؛ مذيب قطبي ‎acetonitrile Jia‏ وما شابه؛ مذيب ‎ethyl acetate (fia ester‏ وما شابه؛ مذيب مخلوط ‎aie‏ وما شابه.
‏'" .على نحو بديل؛ المركب ]1 ] يمكن الحصول عليه أيضاً بتفاعل حمض ‎halide‏ ب ‎ethyl‏ مالونات و ‎acetal dimethyl dimethylformamide‏ في خطوتين ‎Ya‏ من المركب [ 4 ‎of‏ وتفاعل ‎Spall‏ ‏الناتج مع المركب [ * ].
‎YovY
[ ‎ve —‏ — خطوة ؟ المركب [ ‎١7‏ ] يمكن الحصول عليه بإخضاعه المركب [ + ] إلى جعله حلقياً في وجود مركب قاعدي مثل : ‎sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide,‏ ‎lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride‏ وما شابه في مذيب. كأحد طرق الإنتاج المفضلة؛ المركب [ ‎١7‏ ] يمكن الحصول عليه بإخضاعه المركب [ 6“ ] إلى جعله حلقياً عند درجة حرارة الغرفة إلى مع التسخين في مذيب في وجود : ‎1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene‏ كمذيب»؛ يمكن ذكر مذيب ‎Jie hydrocarbon‏ : ‎benzene, toluene, hexane, xylene ٠١‏ وما شابه؛ مذيب ‎hydrocarbon‏ معالج بال ‎halogen‏ متل ‎1,2-dichloroethane « carbon tetrachloride « chloroform « dichloromethane‏ وما شابه؛ ‎ether cule‏ مثل ‎tetrahydrofuran « 1,2-dimethoxyethane « diethyl ether « 1 J4-dioxane‏ وما شابه؛ مذيب قطبي ‎acetonitrile « dimethyl sulfoxide « dimethylformamide Jia‏ وما شابه؛ مذيب مخلوط منه وما شابه. “أ خطوة؛ المركب ‎A]‏ [ يمكن الحصول عليه بإخضاعه المركب [ ‎V‏ ] إلى تفاعل ‎alkoxylation alkylating‏ لإدخال ‎R?‏ وفقاً للطريقة التقليدية. على سبيل ‎(Jl)‏ عندما تكون ‎R?‏ هي ‎J-OR™‏ حيث أن ‎RV‏ هي ‎Cra‏ مجموعة ‎(alkyl‏ ‏المركب ‎A]‏ ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ 7 ] مع ‎alkoxide‏ معدني مع التسخين في ‎Ye‏ مذيب كحول مثل ‎methanol‏ و ‎butanol 4 «propanol «ethanol‏ وما شابه. يجب انتقاء مذيب 5 ‎alkoxide‏ معدني مناظر لمجموعة ‎alkyloxy‏ . عندما تكون 2 18 هي مجموعة الا
إ ‎Vo —‏ - ‎cmethoxy‏ يمكن إجراء التفاعل بواسطة ‎methoxy sodium‏ أو ‎methoxy potassium‏ في مذيب ‎methanol‏ عندما تكون ‎R‏ هي مجموعة ‎(Say cethoxy‏ إجراء التفاعل بواسطة ‎ethoxy sodium‏ ‎ethoxy potassium 0‏ في مذيب ‎.ethanol‏ ‏المركب ‎[A]‏ يمكن الحصول عليه أيضاً؛ دون هذه الخطوة؛ باستخدام المركب حيث يتم استبدال ° ذرة ‎fluorine‏ للمركب [ ؟ ] أو المركب [ ؟ ] بواسطة 12. خطوة 6 المركب ]4 [ يمكن الحصول عليه بإدخال ‎hydroxyl‏ إلى مجموعة حماية المركب ‎A]‏ [ وفقاً للطريقة التقليدية. على نحو ‎cay‏ المركب [ 9 ] يمكن أيضاً الحصول عليه بإدخال ‎hydroxyl‏ إلى مجموعة ‎les‏ ‎٠"‏ المركب [ 1 ] وفقاً للطريقة التقليدية. وإخضاع المركب الناتج إلى جعله حلقياً بنفس الطريقة كما في خطوة ‎gladly oF‏ المركب الناتج إلى المعالجة ب ‎alkoxylation‏ بنفس الطريقة كما في خطوة 4 . على سبيل المثال؛ عندما تكون !18 هي ‎tert-butyldimethylsilyl‏ ؛ المركب ‎A]‏ ] يمكن ‎dels‏ ‏مع ‎tert-butyldimethylsilyl chloride‏ في ‎dimethylformamide‏ أو مذيب ‎toluene‏ في وجود ‎imidazole‏ عند درجة حرارة الغرفة. ب ‎Laie‏ تكون © ‎R‏ هي ‎«methoxycarbonyl‏ المركب ‎(Say ] A]‏ تفاعله مع ‎methyl‏ ‎chlorocarbonate‏ في ‎chloroform cule‏ في وجود ‎pyridine‏ مع التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. في طريقة الإنتاج الحالية؛ المركب [ © ‎of‏ المركب [ 1 ‎of‏ المركب [ ‎of ١‏ المركب ‎[A]‏ والمركب [ 9 ] حيث أن 2ع هي 3 ‎halogen‏ أو يمكن ‎fad‏ الحصول على مجموعة ‎methoxy‏ باستخدام المركب ‎Cus‏ يتم استبدال ذرة ‎fluorine‏ للمركب [ 7 ] بواسطة )3 ‎halogen‏ أو مجموعة ‎Ye‏ لإ«مطا”» ‎Yay‏ من المركب [ ؟ ]. طريقة الإنتاج ‎١‏ ‎Yovy‏
4 R 8 ‏رآ‎ Ha! (Rm
O Step 5 0
RS ZnHal 11 ( XT 9 0 00 R’ 0 0
Hat LY A RS oR™ 1461
R" ‏ا‎ —_— ®"n [= Re > a ; 1 rR . ‏ا"‎ 8 8 Te Step 6 (») i" I [91 Step 1 Step 2 ~~ 850 ‏ب و"‎ 0 ca, ~B 7 Hal
RO 1 OR
R? Cy Rm [=
R' Re oR" >
[10] 111
Lr 0 ١ R' 0 0 ‏الصا 1 ل‎ "١ Yoyo ‏م‎ 8 Aw ‏ا ً 77م‎
Step 3 (») R' Step 4 0 R® [1-11 of © [1-2] OH
OR®) )-B Oly ‏وما شابه»؛‎ bromine ‏ذرة‎ «chlorine 3,3 Jie halogen ‏هي ذرة‎ Hal ‏حيث أن‎ 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- 5 «(2(CH3)OCH)-B 5 o(OCH3)-B «(OH)-B a ((OR™ ‏مجموعة وما شابه؛ وتم‎ 5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl » ‏مجموعة‎ dioxaborolan-2-yl ‏تحديد العناصر الأخرى أعلاه.‎ © ١ ‏خطوة‎ ‎boric acid ‏أى‎ « pinacolborane ‏يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ 4 ] مع‎ ] ٠١ [ ‏المركب‎ ‎nitrogen ‏أو جو من ال‎ ArEON ‏في وجود مركب قاعدي ومحفز فى جو من‎ diboron ester ‏أو‎ ester . ‏ومع التسخين‎ ‏و‎ « diboron (neopentylglycolato) bis ‏ذكر‎ (Say « diboron ester J ‏بالنسبة‎ be
Yovy
‏وما شابه.‎ diboron (pinacolato) bis «(dppf)PdCl, ¢(dppb)PdCl, «4(PPh3)Pd ‏محفز مثل‎ palladium ‏كمحفز؛ يمكن ذكر‎ - palladium ‏أسودء‎ palladium (PdCl, «2(OAc)Pd «o(PPh3)PdCl, «CH,Cly(dppf)PdCl, ‏شابه.‎ Ly «carbon : ‏كمركب قاعدي؛ يمكن ذكر؛ بوجه عام‎ ethylenediamine, sodium carbonate, barium hydroxide, potassium phosphate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, potassium acetate ‏وما شابه.‎ : ‏كمركب ترابطي؛ يمكن إضافة‎ triphenylphosphine « tri(2-tolyl)phosphine ¢ 2-(dicyclohexylphosphino)biphenyl . ‏وما شابه‎ « triisopropyl borate ‏مثل‎ boric ‏حمض‎ ester ‏تفاعله مع‎ (Say ] 1] ‏على نحو بديل؛ المركب‎ .n-butyllithium ‏وما شابه؛ في وجود‎ trimethyl borate 1,2- 4 « toluene «¢ 1,4-dioxane, tetrahydrofuran 4 « dimethyl sulfoxide ‏كمذيب»؛ يمكن ذكر‎ ve ‏وماء وما شابه.‎ » dimethoxyethane
Y ‏خطوة‎ ‎YovY
المركب [ ‎١١‏ ] يمكن الحصول عليه بإخضاعه المركب [ ‎٠١‏ ] والمركب ] ‎١١‏ ] لتفاعل ‎Suzuki‏ ‏على سبيل المثال؛ المركب [ ‎[VY‏ يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ ‎٠١‏ ] مع المركب ‎I‏ ‎١١‏ ] في مذيب مثل ‎cacetonitrile 5 « dimethylformamide‏ ومذيب كحول (أي؛ ‎«methanol‏ ‎ethanol 4‏ وغير ذلك.) ى ‎ctetrahydrofuran 4 ¢ 1,2-dimethoxyethane‏ ور ‎«toluene‏ و ماء؛ و ° مذيب مخلوط منه ‎ld Ley‏ في وجود محفز ‎ise palladium Jie‏ (أي؛ ‎tetrakis‏
‎«(I) palladium (triphenylphosphine) dichlorobis «palladium (triphenylphosphine)‏ و ‎ye, palladium acetate-triphenylphosphine‏ ذلك.)؛ و محفز ‎nickel‏ (على سبيل ‎«Jad‏ و ‎nickel chloride‏ و ‎propane nickel(Il) chloride (diphenylphosphino) 1,3-bis‏ وغير ذلك.) وفي وجود مركب قاعدي ‎sodium carbonate Jie‏ و ‎potassium carbonate‏ ىر ‎potassium‏
‎sodium hydrogen carbonate 4 hydrogen carbonate Ve‏ و ‎potassium phosphate‏ و ‎«ald Ly cesium carbonate y sodium hydrogen phosphate 4 triethylamine‏ عند درجة
‎hs‏ الغرفة إلى مع التسخين.
‏يمكن زيادة التفاعلية بإضافة ‎lithium chloride‏ وما شابه. خطوة ؟
‏"أ المركب [ 1-1 ] يمكن الحصول عليه بإزالة مجموعة ‎hydroxyl‏ الحماية للمركب [ ‎VY‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. على سبيل المثال» عندما تكون © ‎sR‏ مجموعة ‎acetyl‏ أى ‎methoxy carbon‏ يمكن إلغاء الحماية بالمعالجة ‎Jie‏ تسخين المركب [ ‎[VY‏ بحمض ‎hydrochloric‏ مركز؛ تسخين المركب [ ‎VY‏ ‏| في ‎ammonia‏ مركزة؛ وما شابه.
‎Yovy
على سبيل المثال؛ عندما تكون !© ‎R‏ هي ‎tert-butyldimethylsilyl‏ ؛ يمكن إلغاء الحماية بطرق ‎Jie‏ معالجة المركب [ ‎tetrabutylammonium fluoride [VY‏ في ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ معالجة المركب [ ‎sodium hydroxide [ VY‏ فى ‎stetrahydrofuran‏ معالجة المركب [ ‎VY‏ [ مع ‎acetic acid-water-tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة الغرفة إلى مع التسخين؛ وما ° شابه. ‎Laie‏ تكون © 1 هي ‎acetyl dc gana‏ أو ‎methoxy carbon‏ المركب [ 12 [ يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ ‎١١‏ ] مع مركب قاعدي مثل ‎potassium hydroxide: sodium hydroxide‏ وما خطوة ¢ ''_ المركب [ 12 ] يمكن الحصول عليه بإخضاعه المركب [ 1-1 ] إلى التحلل بالماء في مذيب عند درجة حرارة الغرفة إلى مع التسخين؛ في الحالات القاعدية مثل ب ‎sodium hydroxide‏ « ‎lithium hydroxide « potassium hydroxide‏ وما شابه أو في ظروف حمضية مثل بحمض ‎hydrochloric‏ وحمض ‎sulfuric‏ وما شابه. لمذيب؛ يمكن ذكر مذيب كحول ‎«propanol-n «ethanol 5 methanol (Jie‏ و أيزو ‎propanol‏ ‎ve‏ وما شابه؛ مذيب ‎hydrocarbon‏ مثل ‎benzene‏ ء و عتعتاه و ‎hexane‏ » و ‎xylene‏ وما شابه؛ ومذيب ‎1,4-dioxane (fia ether‏ ¢ و ‎1,2-dimethoxyethane diethyl ether‏ «¢ ‎tetrahydrofuran‏ وما شابه؛ وماء؛ ومذيب مخلوط منه وما شابه. خطوة 0 المركب ]£71 ] يمكن الحصول عليه بتفاعل ‎1,2-dibromoethane‏ مع مسحوق 2106 في مذيب مع ‎Yovy‏
{ و ‎A‏ — التسخين؛ مع تفاعل المركب الناتجة مع ‎trimethylsilyl chloride‏ + واضافة محلول من المركب [ ‎١١‏ ] إلى خليط التفاعل للسماح بالتفاعل. كمذيب» يمكن ذكر مذيب ‎ether‏ مثل ‎1,4-dioxane‏ و ‎1,2-dimethoxyethane‏ و ‎tetrahydrofuran‏ ‎je‏ ذلك.؛ ومذيب ‎hydrocarbon‏ مثل ‎hexane toluene 4 «benzene‏ و ‎xylene‏ و وغير 7 ذلك.؛ وما شابه.
خطوة 6 المركب [ ‎[VY‏ يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ 46 ] مع المركب [ 9 ] مع التبريد ومن ثم التسخين في مذيب في وجود محفزء وإذا اقتضى الأمرء في وجود مركب ترابطي ‎Jie‏ ‎tri(2-furyl)phosphine « triphenylphosphine‏ وما شابه.
‎٠١‏ كمحفز؛ يمكن ذكر ‎palladium‏ محفز ‎«palladium (dibenzylideneacetone) bis Jie‏ و ‎dipalladium (dibenzylideneacetone)tris‏ « و ‎(triphenylphosphine) ~~ dichlorobis‏ ‎«palladium‏ ى ‎«palladium (benzonitrile) dichlorobis‏ و ‎palladium acetate 4 dichloroethylenediaminepalladium‏ ى ‎(triphenylphosphine) tetrakis‏ ‎palladium‏ وما شابه؛ محفز ‎nickel‏ وما شابه.
‎«tetrahydrofuran 4 1,2-dimethoxyethane 4 1,4-dioxane ‏مثل‎ ether ‏يمكن ذكر مذيب‎ cles Ye ‏وغير‎ «Xylene ‏و‎ hexane ‏و‎ «toluene ‏و‎ (benzene Jie hydrocarbon ‏وغير ذلك.؛ ومذيب‎ ‏ذلك.؛ وما شابه.‎ ‏طريقة الإنتاج ؟‎
‎Yovy
] ١١ [ ‏لإنتاج المركب‎ Jie
R R’ R’ 4 4 4
R OY COM R 1 COM R 11 0
Rn” x ‏لا 1م58‎ T | ‏2م88‎ («7 T
Hal Hal
[13] [14] [15]
RS
4 0 RY P2 - R a os OR tep 3 Step4 (Rm
Step ®)n : ° 1 wo ‏ل‎ ‎0 ‎081 ]17[ 0181
R® R® ‏م‎ 4 1 OH R 158 Hal ‏ومع‎ Rom | steps (Rm ®) ®)
[19] £20] ‏هي مجموعة‎ 18“ yiodine ‏أو ذرة‎ bromine ‏ومن الأفضل ذرة‎ halogen 3) ‏هي‎ Hal’ ‏حيث أن‎ ‏و‎ methyl ‏مجموعة‎ methoxy ‏و‎ methoxy carbon ‏و‎ acetyl ‏مجموعة‎ (Jie ‏حماية‎ hydroxyl ° tert- y tert-butyldimethylsilyl ‏ى‎ trimethylsilyl methyl ‏مجموعة‎ ethoxy methoxy ‏المكون المشتملة‎ Jie NH ‏هي الحلقة تحتوي على‎ A ‏شابه و الحلقة‎ Ly butyldiphenylsilyl ‏و‎ piperazine ‏و‎ «piperidine ‏ى‎ «pyrrolidine ‏على الحلقة؛ و مثل‎ ‏وما شابهء وتم تحديد‎ pyrazolidine ‏و‎ coxazolidine ‏و‎ cisothiazolidine ‏وى‎ (thiomorpholine .* ‏بالموضع‎ RY ‏العناصر الأخرى أعلاه؛ شريطة ألا يرتبط مجموعة الاستبدال‎ ٠
Yovy
خطوة ‎١‏ ‏بنفس الطريقة كما في خطوة ‎١‏ لطريقة الإنتاج ‎١١‏ المركب [ ‎١4‏ ] يمكن الحصول عليه بمعالجة المركب بال ‎١7 [ halogen‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. خطوة ؟ © المركب ‎V0]‏ ] يمكن الحصول عليه باختزال المركب [ ‎١4‏ ] وفقاً للطريقة التفليدية. على سبيل المثال؛ المركب [ ‎١١‏ ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب ‎[VE]‏ مع التبريد ومن ثم التسخين في ‎tetrahydrofuran Jie ude‏ وما شابه؛ و في وجود عامل اختزال ‎lithium (Jie‏ ‎sodium borohydride 4 ¢ aluminum hydride‏ ¢ رو ‎borane-tetrahydrofuran‏ وما شابه. يمكن ‎Load‏ إجراء الاختزال بواسطة طريقة من خلال ‎anhydride‏ حمض مخلوط»؛ أو من خلال ‎٠‏ طريقة ‎acid halide‏ . خطوة ؟ بنفس الطريقة كما في خطوة © لطريقة ا لإنتاج 3 ‎V1 ] oS yall‏ [ يمكن الحصول عليه بإدخال ‎hydroxyl‏ إلى مجموعة حماية المركب [ ‎Ve‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. ‎TIEN Ye‏ المركب [ ‎VA‏ ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ ‎١6‏ ] مع المركب [ ‎١7‏ ]. على سبيل المثال؛ المركب [ ‎VA‏ ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ ‎١6‏ ] مع المركب ‎WT‏ ‎Yovy‏
[ ‎AY —‏ — ] مع التبريد ومن ثم التسخين في مذيب في وجود محفز ومركب قاعدي في جو من ‎argon‏ أو جو من ال ‎.nitrogen‏ ‏كمحفز؛ يمكن ذكر ‎palladium‏ محفز مثل ‎«;CHCl3(dba)Pd;‏ ى ‎(triphenylphosphine) tetrakis‏ ‎palladium‏ و ‎(II) palladium (triphenylphosphine) dichlorobis‏ ى ‎palladium acetate‏ وغير ° ذاك؛ نحاس محفز مثل : نحاس» و نحاس ‎chloride(l)‏ ؛ و نحاس ‎cbromide (I)‏ و نحاس ‎cdodine (I)‏ و وغير ذلك.؛ وما شابه. كمركب قاعدي»؛ يمكن ذكر ‎carbon sodium‏ و ‎potassium carbonate‏ ي ‎hydrogen potassium‏ ‎triethylamine 4 potassium phosphate 4 carbonate hydrogen sodium carbonate‏ ‎potassium fluoride ve‏ وى ‎cesium fluoride‏ و ‎sodium hydrogen phosphate‏ و ‎cesium carbonate‏ وما شابه. عند استخدام ‎palladium‏ محفزء كمركب ترابطي»؛ ‎(Say‏ ذكر إضافة ‎triphenylphosphine‏ « -’2,2 ‎bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthalene‏ وما شابه. ‎Ye‏ كمذيب؛ يمكن ذكر ‎dssS (ude acetonitrile « triphenylphosphine‏ (أي؛ ‎«methanol‏ ‎butanol —t ¢ isopropanol «ethanol‏ وغير ذلك. 1 ‎1,2-dimethoxyethane « 1,4-dioxane‏ ‎ctoluene «tetrahydrofuran‏ ماء؛ مذيب مخلوط منه وما شابه. عندا استخام نحاس محفز هي؛ كمركب ‎aly‏ ¢ يمكن استخدام ‎ethyleneglycol‏ ؛ ‎2N-(CHs)‏ ‎«2-NHz(CH,),N-(CH3) ix diamine ¢,-OH(CH,)‏ (ئ))-ا(وتب) لل-ر(تن)ي ‎~CH;NH‏ ‎2-NHCH;(CH,) ve‏ وما شابه. كمذيب؛ يمكن 3< ‎dimethylformamide‏ و ‎acetonitrile‏ مذيب ‎Yovy‏
إ ‎A $ _‏ _— كحول (أي؛ و ‎«methanol‏ و ‎«ethanol‏ و ‎cisopropanol‏ و ‎butanol —t‏ وغير ذلك.)؛ و ‎toluene‏ ‏و ‎xylene‏ وما شابه. خطوة © بنفس الطريقة كما في خطوة ؟ لطريقة الإنتاج ‎oF‏ المركب [ ‎١4‏ ] يمكن الحصول عليه بإزالة © مجموعة ‎hydroxyl‏ الحماية للمركب [ ‎VA‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. خطوة أ المركب [ ‎Yo‏ [ يمكن الحصول عليه بمعالجة مجموعة ال ‎hydroxyl‏ للمركب بال ‎halogen‏ ] ] وفقاً للطريقة التقليدية. على سبيل المثال؛ المركب | ‎Ye‏ ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ ‎١9‏ ] مع عامل معالجة ‎Ve‏ بال ‎Jie halogen‏ : ‎thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, carbon tetrabromide-‏ ‎triphenylphosphine, N-bromosuccinimide‏ وما شابه مع التبريد إلى درجة حرارة الغرفة في مذيب. كمذيب؛ ‎(Say‏ ذكر مذيب ‎hydrocarbon‏ معالج بال ‎halogen‏ مثل ‎dichloromethane‏ ؛ ‎1,2-dichloroethane ¢ carbon tetrachloride ¢ chloroform ve‏ ؛ وغير ذلك.؛ مذيب ‎Jie ether‏ ‎tetrahydrofuran ¢ 1,2-dimethoxyethane« diethyl ether ¢ 1,4-dioxane‏ وغير ذلك.؛ وما شابه. طريقة الإنتاج 6 مثال إنتاج المركب [ ‎١١‏ ] ‎Yovy‏
- وم - 0 1 8 0 ‎OR‏ » هج بس 8 ‎noe Step 1 ve‏ ‎Hal (D-, (»)‏ ‎i” 0. oy‏ ]16[ ‎R® |‏ ‎RS 0) Ha‏ __ 01 > 8 ل ذا قمع )دميو 0 0 ]24[ ]23[ حيث تم تحديد كل رمز أعلاه. خطوة ‎١‏ ‏بنفس الطريقة كما في خطوة ؟ لطريقة الإنتاج ‎oF‏ المركب ‎(Sa ] YY]‏ الحصول عليه بإخضاعه © المركب [ ‎١١‏ ] والمركب ‎YY]‏ ] لتفاعل ‎Suzuki‏ ‏خطوة ‎Y‏ ‏بنفس الطريقة كما في خطوة ¥ لطريقة الإنتاج ‎oF‏ المركب ‎TV]‏ ] يمكن الحصول عليه ‎APL‏ ‏مجموعة ‎hydroxyl‏ الحماية للمركب [ ‎YY‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. خطوة ؟ ‎_٠'‏ بنفس الطريقة كما في خطوة 6 لطريقة الإنتاج ‎oF‏ المركب [ 74 ] يمكن الحصول عليه بمعالجة مجموعة ال ‎hydroxyl‏ للمركب بال ‎YY] halogen‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. طريقة الإنتاج © مثال إنتاج المركب [ 4 ] حيث أن ‎R?‏ هي مجموعة ‎ethyl‏ ‎Yovy‏
1 0 ‏حح'ن‎ g
Br Hal’ giepq Br Hal? Step 2 LZ Hal®
R
[25] [26] [28] 0 0 0 0° RS 1 Hal ORS
Step3 ‏بحر‎ Hal’ Step 4 Hal’ Steps Hal’
Rr" 0 ‏صملا سنج‎ COOR™ 0 0
Hal OH [4] Hal | or™
Step 6 Hal’ Step 7 Hal’ “NH
R’ AN
[32] 0 ‏ل‎ 331 2 OH OH
R' 0 0 51 ١ 0 0
Hal 0 Hal or” 0 N
Step 8 R® Step 9 Ar R®
R AN R'
Pl
[34] OH (35) OR cmethyl ‏(أي؛ مجموعة‎ alkyl ‏مجموعة‎ Cry Jie ‏حماية‎ carboxyl ‏هي مجموعة‎ RE ‏حيث أن‎ tert- « trimethylsilyl ‏هي مجموعة حماية مثل‎ 18 cals ‏وغير ذلك.) وما‎ ethyl ‏مجموعة‎ ‏وما شابه؛ وتم تحديد العناصر الأخرى أعلاه.‎ tert-butyldiphenylsilyl » butyldimethylsilyl ١ ‏خطوة‎ © ] ‏للمركب‎ carboxyl ‏المركب ] 1 [ يمكن الحصول عليه بإدخال مجموعة حماية إلى مجموعة‎ ‏وفقاً للطريقة التقليدية.‎ ] Yo ‏مع عامل‎ ] Yo | ‏على سبيل المثال؛ المركب [ 76 ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب‎ « dimethylformamide ‏ل‎ «ul ‏في‎ ald Ly methyl iodide ‏مثل‎ alkylating
Yovy
[ ‎ald Loy toluene «tetrahydrofuran‏ في وجود مركب قاعدي مثل ‎carbonate sodium‏ ‎potassium hydride « sodium hydride ¢ potassium carbonate‏ وما شابه. خطوة ‎١‏ ‏المركب [ 78 ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ 77 ] مع المركب ‎[YY]‏ عند درجة حرارة 8 الغرفة إلى مع التسخين فى مذيب مثل ‎acetonitrile « dimethylformamide‏ ١عصة1,4-010؛‏ ‎cle ctoluene tetrahydrofuran « 1,2-dimethoxyethane‏ .وما ‎ald‏ فى وجود محفز ‎Jie‏ ‎palladium‏ محفز (أي؛ ‎dichlorobis «palladium (triphenylphosphine) tetrakis‏ ‎palladium acetate-triphenylphosphine ¢(I) palladium (triphenylphosphine)‏ وما شابه (¢ نحاس محفز (أي؛ ‎copper(]) iodide‏ وما شابه ) أو خليط منه وفي وجود مركب قاعدي ‎Jie‏ ‎carbonate hydrogen sodium carbonate hydrogen potassium ¢ potassium carbonate ve‏ ‎triethylamine « potassium phosphate‏ وما شابه. خطوة ‎١‏ ‏المركب [ 79 ] يمكن الحصول عليه بإزالة ‎RP‏ الحماية للمركب المركب [ ‎YA‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. ‎ve‏ على سبيل المثال؛ عندما تكون © 1 هي ‎tert-butyldimethylsilyl « trimethylsilyl‏ أو ‎tert-‏ ‎butyldiphenylsilyl‏ ؛ المركب [ ‎Y4‏ [ يمكن الحصول عليه بطرق ‎Jie‏ معالجة المركب ‎YA]‏ [ ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎tetrahydrofuran‏ مع التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ معالجة المركب [ ‎YA‏ [ ب ‎sodium hydroxide‏ في ‎stetrahydrofuran‏ معالجة المركب ] ‎YA‏ [ مع ‎acetic‏ ‎acid‏ — ماء - ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة الغرفة إلى مع التسخين وما شابه. ‎Yovy‏
خطوة ‏ المركب [ ‎Yo‏ ] يمكن الحصول عليه باختزال المركب [ 79 ] وفقاً للطريقة التقليدية ‎Jie‏ الاختزال التحفيزي في جو من ال ‎chydrogen‏ وما شابه. على سبيل المثال» المركب [ ‎Fe‏ ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ 79 ] في مذيب مثل ‎ude cethyl acetate «methanol stetrahydrofuran °‏ مخلوط منه وما شابه؛ في وجود محفز ‎Jie‏ ‎carbon - palladium‏ وما شابه في جو من ال ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة. خطوة 0 بنفس الطريقة كما في خطوة ‎١‏ لطريقة الإنتاج ‎oO)‏ المركب [ ‎©١‏ ] يمكن الحصول عليه بمعالجة المركب ‎٠ [ halogen Jb‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. ‎Ve‏ خطوة 6 بنفس الطريقة كما في خطوة ؛ لطريقة الإنتاج ‎oF‏ المركب [ ‎FY‏ [ يمكن الحصول عليه بإزالة مجموعة ‎carboxyl‏ الحماية للمركب المركب [ ‎©١‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. خطوة ‎VY‏ ‏"ا بنفس الطريقة كما في خطوة ¥ لطريقة الإنتاج ‎١٠‏ المركب [ 77 ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب ]77 ] مع المركب [ 4 ‎of‏ وتفاعل المركب الناتج مع المركب [ * ]. خطوة / لا
‎A 8 —‏ — بنفس الطريقة كما في ‎osha‏ لطريقة الإنتاج ‎٠١‏ المركب ‎VE]‏ ] يمكن الحصول عليه بإخضاعه المركب ‎FF]‏ إلى جعله ‎Als‏ ‏خطوة ؟ بنفس الطريقة كما في خطوة © لطريقة الإنتاج )0 المركب [ ‎Yo‏ ] يمكن الحصول عليه بإدخال ‎hydroxyl °‏ إلى مجموعة ‎lea‏ المركب [ 4 ؟ ]. طريقة الإنتاج 1 ‎R R R‏ 4 4 4 ‎co R 158 0‏ و ‎“OY Cop R‏ ‎ ®)m‏ 2م56 ‎ ®m‏ 1م88 * 007 ‎No, NO,‏ ]37[ ]36[ ]13[ ‎R R‏ ‎R’ 4 4‏ ‎R 8 HN Hal‏ . ‎H —‏ ‎Step 3 Stepa Rm Step5 Rm‏ ‎®m =P NR oP NHR?‏ 7" ‎NH,‏ ‏]40[ ]39[ ]38[ حيث أن ‎RM‏ هي مجموعة ‎amino‏ حماية مثل ‎(benzoyl‏ مجموعات ‎tert-butyl‏ ¢ ‎tert-butoxycarbonyl ¢ tert-butylcarbonyl‏ وما شابه؛ وتم تحديد العناصر الأخرى ‎del‏ شريطة ‎٠‏ ألا ترتبط مجموعة الاستبدال بالموضع *. خطوة ‎١‏ ‏المركب [ © ] يمكن الحصول عليه بمعالجة المركب بال ‎VY [ nitrating‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. ‎Yovy‏
على سبيل المثال؛ المركب [ 776 [ يمكن الحصول عليه بمعالجة المركب باذ ‎١١ [ nitrating‏ [ مع عامل معالجة بال ‎gl) nitrating‏ حمض ‎enitric‏ حمض ‎NItHC‏ مدخن» ‎mas‏ خلوط به حم ‎(RA aD 5‏ حل ‎Ja‏ ل ‎(JA‏ ‎nitric‏ مركز وحمض ‎sulfuric‏ مركز؛ وما شابه )» مع التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. خطوة ؟ © بنفس الطريقة كما في خطوة ؟ لطريقة الإنتاج ‎oF‏ المركب ‎FY]‏ [ يمكن الحصول عليه باختزال المركب [ © ] وفقاً للطريقة التقليدية. خطوة ؟ المركب [ ‎VA‏ ] يمكن الحصول عليه وفقاً للطريقة التقليدية ‎Jie‏ باختزال المركب ‎TV]‏ ] مسحوق بواسطة ‎zinc!‏ أو الحديد في ظروف معادلة أو في وجود ازكللة؛ بواسطة الحديد وحمض؛ ‎be‏ | بواسطة القصدير أو القصدير ‎chloride(Il)‏ وحمض ‎hydrochloric‏ مركز؛ مع سلفيد قلوي؛ بوسطة هيدرو سلفيت تحت ظروف قلوية؛ وما شابه؛ بإخضاعه المركب [ ‎[YY‏ لاختزال تحفيزي في جو من ال ‎hydrogen‏ وما شابه. على سبيل المثال؛ المركب 1 ‎YA‏ ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ 37 ] مع حديد ‎ammonium chloride 4‏ مختزلين في مذيب ‎tetrahydrofuran «ethanol Jie‏ ماء؛ مذيب مخلوط منه وما شابه؛ عند درجة حرارة الغرفة إلى مع التسخين. على نحو بديل؛ المركب ‎TA]‏ ] يمكن الحصول عليه بإضافة ‎acetic acid‏ ومسحوق ‎zine‏ إلى المركب ‎TV]‏ ] مع التبريد للسماح بالتفاعل عند درجة حرارة الغرفة. على نحو بديل؛ المركب ‎TAT‏ ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب ‎TV]‏ ] في وجود ‎ls Ly carbon - palladium Jie jae‏ في مذيب مثل ‎cule ethyl acetate methanol tetrahydrofuran‏ مخلوط منه ‎Log‏ شابه؛ في جو من ال ‎Yovy‏
‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة. خطوة 4 المركب [ 79 ] يمكن الحصول عليه بإدخال مجموعة حماية إلى ‎amino‏ للمركب ‎PA]‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية.
° على سبيل المثال؛ ‎R Poss Laie‏ هي ‎tert-butoxycarbonyl‏ ؛ المركب [ ‎V4‏ ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ ‎YA‏ ] مع ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ عند درجة حرارة الغرفة إلى مع التسخين في مذيب ‎tetrahydrofuran Jie‏ وما شابه. خطوة 0 بنفس الطريقة كما في خطوة + لطريقة الإنتاج ‎oF‏ المركب [ ‎4٠‏ ] يمكن الحصول عليه بمعالجة
‎ °‏ مجموعة ال ‎hydroxyl‏ للمركب ‎v9 [ halogen Ju‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. طريقة الإنتاج 7 ‎Yovy‏
— a Y —
R® 80 0 0 0 0 0 8 8 A 4
Hal ‏وج‎ 08 R 7 ‏وض 5 ا و‎ ‏وضع‎ 8 N 2
NHR AN ‏5ع‎ m i N 0
R ‏م‎ Step 1 R' A 1
[40] [10] a; OR 3 0 ‏ب‎ ‎, R 0 0 C1—0—(CH,) ‏م 0ج‎ ١0 ‏ححص ا مط‎
R%) m R N 5 (RY m rR? N
NH, | R NH 0
Step 2 R of Step 3 | R' 2 OR 0- (CH, ~C! oR!
[44] 3 , 0 0 90 R 0 0 ooo 8 or ‏يبب‎ 5 R? N ‏ر يهب‎ ©
Rm ‏ا‎ A+ Rm rR’ N .
Step 4 R' Step 5 N 1 R = on) oR" /\ 8 ‏بح‎ ‎2p 0— (CH), OH
[45] [1-3] 3 1 8 0 0
Troy 890 Rr N
Step 6 N 1 AH /\ R 0— (CH), OH [1-4] ‏4؛ وتم تحديد العناصر‎ (NY ‏هي عدد صحيح من‎ p 80 ‏أو‎ -COO- -CO- ‏حيث © هي‎ ‏لأخرى أعلاه.‎ ١ ‏خطوة‎ ‏المركب [ ١؛ ] يمكن الحصول عليه بإخضاعه‎ oF ‏بنفس الطريقة كما فى خطوة ¥ لطريقة الإنتاج‎ ©
Suzuki ‏لتفاعل‎ ] 5٠ [ ‏والمركب‎ ] ٠١ [ ‏المركب‎ ‎Y ‏خطوة‎ ‎Yovy
- ay —
المركب [ 7؛ [ يمكن الحصول عليه بإزالة ‎amino‏ الحماية للمركب [ ‎5١‏ ] وفقاً للطريقة التقليدية. على سبيل المثال؛ ‎R Poss Laie‏ هي ‎tert-butoxycarbonyl‏ ؛ ‎Say‏ إلغاء الحماية بطرق مثل ‎dallas‏ المركب [ ‎4١‏ ] في ‎ethyl acetate‏ مع محلول من ‎hydrochloric acid‏ في ‎ethyl acetate‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ معالجة المركب [ ‎4١‏ ] مع ‎hydrochloric acid‏ في ‎tetrahydrofuran‏ عند © درجة حرارة الغرفة؛ ‎dallas‏ المركب[ ‎4١‏ ] في ‎14-dioxane‏ مع محلول من ‎hydrochloric acid‏ في ‎1,4-dioxane‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ معالجة محلول من المركب [ ‎4١‏ ] في ‎chloroform‏ مع
‎«trifluoroacetic aes‏ وما شابه من طرق.
‎١ ‏خطوة‎
‏المركب ]£5 ] يمكن الحصول عليه بتفاعل المركب [ 7؛ ] مع المركب [ ؟؛ ] مع التبريد ومن ‎Ve‏ ثم التسخين في ‎wie‏ مثل ‎tetrahydrofuran acetonitrile ¢ dimethylformamide‏
‎toluene cethyl acetate chloroform ¢ tetrahydrofuran‏ وما شابه؛ في وجود مركب قاعدي مثل
‎4-(dimethylamino)pyridine « pyridine ¢ potassium carbonate ¢ triethylamine‏ وما شابه.
‏خطوة 4 المركب [ £0 ] يمكن الحصول عليه بإخضاعه المركب [ ؛؛ ] إلى جعله حلقياً مع التبريد ومن ثم
‎ve‏ التسخين في مذيب ‎toluene «tetrahydrofuran acetonitrile « dimethylformamide (fio‏ وما شابه؛ في وجود مركب قاعدي ‎triethylamine ¢ potassium carbonate sodium carbonate, (fie‏ ‎potassium hydride « sodium hydride « potassium tert-butoxide‏ وما شابه. خطوة ©
‏'" بنفس الطريقة كما في خطوة 9 لطريقة الإنتاج ‎oF‏ المركب [ -1© ] يمكن الحصول عليه بإزالة
‎Yovy
{ — $ 4 —_— مجموعة ‎hydroxyl‏ الحماية للمركب [ £0 ] وفقاً للطريقة التقليدية. خطوة + بنفس الطريقة كما في خطوة ؛ لطريقة ‎oF UY)‏ المركب [ -1؛ ] يمكن الحصول عليه بإزالة مجموعة ‎carboxyl‏ الحماية للمركب [ -1© ] وفقاً للطريقة التقليدية. © الأمثلة الآن» سيتم تمثيل المركب ‎4-oxoquinoline‏ بواسطة الصيغة [ 1 ] للاختراع الحالي» أو ملح مقبول صيدلانياً ‎edie‏ أو ذوابة منه؛ وتم توضيح طريقة إنتاجه من خلال الأمثلة؛ التي لا يجب فهما على أنها محددة للاختراع الحالي. مثال ‎:١‏ ‎٠‏ خطوة١‏ خطوة ‎COH Cl 1 COH‏ | )0 2 —_— 2 ‎I‏ ‏نمت إذابة حجمض ‎١47.7١ aa Youu ) 3-Chloro-2-fluorobenzoic acid‏ ملي مول) في حمض ‎sulfuric‏ مركز ) ‎٠‏ مل 1 و ‎٠.٠ ) N-iodosuccinimide‏ جم ‎١47.7١‏ ملي مول) وتم الإضافة على هيئة أجزاء عند © م وبعد اكتمال الإضافة؛ وتم تقليب الخليط عند نفس درجة 0° الحرارة ‎sad‏ ؟ ساعات؛ وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. وتم سكب خليط التفاعل في ماء مثلج ) حوالى 5060 مل) وبعد التقليب أضيف مع ‎١17.19 aa VELA, ) sodium sulfite‏ ملي ‎(Use‏ وتم ترسيب المادة الصلبة المتجمعة بالترشيح وغسله بالماء. وتم تجفيف المادة الصلبة ‎Yovy‏
‎qo —‏ - الناتجة تحت ضغط مخفض عند 10 م لمدة 1 ساعات لإعطاء المركب المطلوب )£1.07 جم؛ بإنتاج 745) كمادة صلبة بنية باهتة. ‎ppm: 8.06 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J =‏ (ة) ‎'H NMR (DMSO-d 400 MHz)‏ ‎Hz) MS (ESI): M- 299‏ 2.2 ,6.4 ° خطوة ‎١‏ ‎H Cl 1‏ 1 6ع اع ‎I I‏ تمت إذابة المركب ‎Yoo)‏ جمء ‎TTT‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ في ‎Vo) tetrahydrofuran‏ _مل). تحت ال ‎nitrogen‏ المتدفق؛ تمت إضافة ‎٠٠١‏ مولار محلول من ‎borane-tetrahydrofuran‏ مركب في ‎٠٠٠٠١( tetrahydrofuran‏ مل؛ ‎٠٠.٠٠١‏ ملي مول) قطرة قطرةٍ عند صفرم بعد اكتمال الإضافة قطرةٍ قطرة؛ تم تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ قلب لمدة ساعتين» وتم تسخينه مع الارتجاع لمدة ساعتين.تحت تبريد ‎lll‏ تمت إضافة ‎NY‏ ‎(Ja YY) hydrochloric acid‏ قطرة قطرةٍ إلى خليط التفاعل وبعد التقليب؛ تم استخلاص الخليط ب ‎Jue ais ethyl acetate‏ الطبقة العضوية ‎ce lally‏ ومحلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي مشبع؛ ماء ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم ‎ve‏ تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎silica‏ ‎V:1= ethyl acetate :hexane ) gel‏ إلى ‎)٠:*‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎٠١70(‏ جم؛ بإنتاج 8 ) كمادة صلبة بيضاء. ‎"HNMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 1.83-1.84 (1H, m), 4.74-4.76 (2H, m), 7.65-7.70‏ ‎Yovy‏
(2H, m) ٠ ‏خطوة‎ 1 £ si K
I I
‏ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؟ في‎ 5.97 pa VV) ‏تمت إذابة المركب‎ tert- ‏ملي مول) وتمت إضافة‎ 8.90 cane 101) imidazole «(Jo 17( dimethylformamide © ‏ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ 7.٠١ ‏جم؛‎ ٠.١١( butyldimethylsilyl chloride ethyl ‏الغرفة لمدة 3 ساعات. تمت إضافة ماء إلى خليط التفاعلء وتم استخلاص الخليط ب‎ ‏الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلبء وجفف فوق‎ Jue a3 .acetate ‏بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج‎ sodium sulfate ؟.7١( ‏بمفرده ) لإعطاء المركب المطلوب‎ hexane ( silica gel ‏المتبقي بواسطة كروماتوجراف‎ ve ‏جم بإنتاج 97 كزيت عديم اللون‎ 'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.74 (2H, s), 7.60-7.62 (1H, m), 7.68-7.69 (1H, m) خطوة 4
F 9" ‏أ ل‎
I N o
Yovy
تمت إضافة ‎acetate (II) palladium‏ (44؛ مجم؛ ‎٠.٠١‏ ملي مول) من : ‎an .49( (#)-2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthalene‏ 4.5.0 ملي ‎(dee‏ و ‎can 4.Y1) cesium carbonate‏ 19.97 ملي مول) إلى ‎١‏ 4- داي أوكسان )£0 مل)؛ وتمت ‏إضافة محلول من المركب ‎can Aveo)‏ 195.976 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؟ ‎(Jo ¥.1Y) morpholine , °‏ 19.955 ملي مول) في ‎(Ja 4 0( tert-butanol‏ قطرة قطرةٍ إلى الخليط ‏المذكور سابقًا( تم غسله ب ‎(Je £0) L4-dioxan‏ ( تحت تدفق ‎argon‏ تم تسخين الخليط مع ‏الارتجاع لمدة ‎YE‏ ساعة. بعد السماح لها ‎Gadd a0‏ إضافة ماء إلى ‎dads‏ التفاعل؛ ‎als‏ ‏استخلاص الخليط ب ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي مشبع في هذا ‏الطلب؛ وجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط ‎be‏ مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎ethyl acetate :hexane ( silica gel‏ ‎(7 Zk ‏لإعطاء المركب المطلوب (4.79 جم؛‎ (ViA= ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 0.12 (6H, ‏,زه‎ 0.95 (9H, 5), 3.08-3.10 (4H, m), 3.84- ‎3.86 (4H, m), 4.76 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz) ‏خطوة‎ ‎1 5 i kK 0 ٍ 0 ‏كام‎ ‎0 0 0 0 ‏ملي مول) في خطوة ؛ وثمث إذابته في‎ ٠.54 « ‏مجم‎ oy ‏ثم الحصول على المركب (لا‎ tetrabutylammonium fluoride ‏مولار وتمت إضافة محلول من‎ ٠٠١ (Ja ١( tetrahydrofuran
Yovy
ا م9 - في ‎Y.44) tetrahydrofuran‏ ملء 7.994 ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎Bad]‏ ساعتين. وتمت إضافة ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم غسل الطبقات العضوية بمحلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تتقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎silica gel‏ ) ‎)١:١< ethyl acetate :hexane ©‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎cana To A)‏ بإنتاج ‎(AE‏ كمادة صلبة ‎'H NMR (CDCl; 300 MHz) (8) ppm: 1.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.08-3.12 (4H, m), 3.83-‏ ‎(4H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J =‏ 3.86 ‎Hz) MS (ESI): M+ 246‏ 5.3,3.0 ‎ve‏ خطوة 1 سخ اس مخ 0 ‎N‏ 1 0 ب تمت إذابة المركب ‎Veen)‏ جمء 07 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة © في ‎٠ (Js V+) chloroform‏ وتمت إضافة ؟ ملي مول ‎triphenylphosphine resin‏ /جم (4 ‎٠٠١‏ جم ‎TY‏ ملي مول). علاوة على ذلك؛ تمت إضافة ‎XY. oF) N-bromosuccinimide‏ جم؛ ‎1.١١‏ ملي “أ مول) تحت تبريد الثلج؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎4٠‏ دقيقة. وتم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎ethyl acetate :hexane ( silica gel‏ =1:€( لإعطاء المركب المطلوب ‎٠١٠١(‏ جم؛ بإنتاج ‎(ZAA‏ كمادة صلبة بيضاء.
Yovy
ا ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 3.09-3.11 (4H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 4.46 (2H, d,‏ ‎J=12Hz), 6.79 (1H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz)‏ خطوة 7: ل ل ال ‎HN 0‏ 98 يه 0 ام ل ‎0A OH 0A0‏ ° تمت إذابة ‎Bz ) Boc-D-Ser‏ لتر ‎Y0.08 (an ٠٠.٠٠١( (Boc-O- benzyl -D- serinol))-ol‏ ملي مول) في ‎«aa ).YA)tetra-n-butylammonium hydrogensulfate «(Js ©) toluene‏ 01.¥ ملي مول)؛ ‎A‏ ع من محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎(Ja 59 ١(‏ واضافة ‎v.41) bromoethane‏ ملء ‎٠١1.75‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. تمت إضافة ‎(Ja .150( bromoethane‏ 70.04 ملي مول)؛ وتم أيضاً تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ ا لمدة 8. ساعة. خليط التفاعل تم استخلاصه بواسطة ‎ctoluene‏ وتم ‎Jue‏ الطبقات العضوية بمحلول ملحي مشبع؛ ‎Cada‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تتنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎(V:¢= ethyl acetate :hexane ) silica gel‏ (£80 ‏بإنتاج‎ can Vo £4) ‏لإعطاء المركب المطلوب‎ 'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, 5), 3.49-3.57 Ve (6H, m), 3.90-3.92 (1H, m), 4.53 (2H, 5), 4.92-4.94 (1H, m), 7.27-7.37 (5H, m)
Yovy
‎Veo —‏ — خطوة ‎A‏ ‏0 0 كمون يهب كلمن .© تمت إذابة المركب ‎can ٠٠١9(‏ 3.90 ملي ‎(ge‏ الذي تم الحصول عليه في خطوة لا في ‎¢(da ٠٠١( methanol‏ وتمت إضافة 74.5 ‎٠.٠١( carbon - palladium‏ جم)؛ تمت إضافة ال ‎hydrogen ©‏ عند ضغط ‎gale‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.0 ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل بواسطة ‎ccelite‏ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام (05 .4 جم). ‎"H NMR (CDCl; 300 MHz) (5) ppm: 1.20 (3H, t, ] = 7.2 Hz), 1.46 (9H, 5), 2.76-2.78‏ ‎(1H, m), 3.47-3.84 (7H, m), 5.17-5.22 (1H, m)‏ ‎LL.
Ye‏ خطوة 89 0 ‎cl‏ ‎I NH,‏ ‎HOLA 0 HOLA 0‏ تمت إذابة المنتج الخام ‎Aue)‏ جم) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎A‏ في ‎Y+) La-dioxane‏ مل)؛ وتمت إضافة ‎VF (Ja YE ) 4-dioxane «4N hydrochloric acid-1‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎Yio sad‏ ساعة. خليط التفاعل تم ‎SH‏ تحت ضغط مخفض “ا ‎lacy‏ المنتج الخام ‎0A)‏ جم). ‎"HNMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 1.21 (3H, t, ] = 7.0 Hz), 3.53-3.61 (2H, m), 3.69-‏ ‎(3H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 8.04 (3H, br s)‏ 3.71 المركب ‎MS (ESI): M+ 120 all‏ . ‎Yovy‏
‎١١١ -‏ - خطوة ‎٠١‏ ‎or or‏ سي ‎Br F Br F‏ تمت إذابة ‎eo ١19.74 aa Yo.YE) 4-Bromo-2-fluorobenzoic acid‏ مول) في ‎«(Ja ٠٠١( dimethylformamide‏ وتمت إضافة ‎¥Y.AQ) potassium carbonate‏ جي ‎YVY.AT‏ ‏° ملي مول)؛ ‎iodomethane‏ )4.7 مل؛ ‎٠49.81‏ ملي مول) تحت تبريد الثلج؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة § ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل إلى ماء تحتوي على ‎acetic acid‏ )19 مل)؛ وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات ب ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ) أربع مرات ) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم 585 ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام (74.950 ‎(pa‏ كمادة صلبة '' صفاء شاحبة ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 3.93 (3H, ‏,ل‎ 7.33-7.38 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 8.6 Hz) ‎:١١ ‏خطوة‎ ‎ox oo GO,Me
Br F I F 58
Y.) Ld-dioxane ‏في‎ ٠١ ‏الذي تم الحصول عليه في خطوة‎ (pa Yoo) ‏“أ ثمت إذابة المنتج الخام‎ ١.0 ‏مل‎ 1.4V) trimethylsilylacetylene «(Ja Y+) triethylamine ‏مل)؛ وتمت إضافة‎ ‏ملي مول)‎ ١.27١ ‏مجم‎ YVYV) dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(l) ‏ملي مول)‎ ‏ملي مول) في هذا الطلب؛ وتم أيضاً تقليب الخليط مع‎ ١.777 aaa ١١( ©000©:0( iodide
Yovy
- ١.7 —
التسخين عند 60 م لمدة ‎١‏ ساعة. بعد ‎plead)‏ لها بالتبريدء وتم ترشيح خليط التفاعل بواسطة ‎ccelite‏ تم غسله ب ‎ediether ethyl‏ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. ‎ethyl acetate‏ وتمت إضافة ماء إلى الناتج المتبقي؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎ethyl‏ ‎Jue Sy acetate‏ الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate ©‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض»؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎(V:Yo= ethyl acetate :hexane ) silica gel‏ لإعطاء المركب
المطلوب )£ 9.0 جم؛ بإنتاج كمي؛ خطوتين ) كزيت أصفر. ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 3.93 (3H, s), 7.33-7.38 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J =‏ ‎Hz)‏ 8.6 ,7.7
١١ ‏خطوة‎ ve 006 806 ‏يب‎ ‎Si H ‏في‎ ١١ ‏ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة‎ AY ‏جمء‎ TET) ‏تمت إذابة المركب‎ ‏ملي مول) و١٠٠ مولار‎ 9.7١ edge ‏ميكرو‎ YO) ‏مل). تمت إضافة ماء‎ YO) tetrahydrofuran ٠.4960 ‏ميكرو مول‎ £944) tetrahydrofuran ‏في‎ tetrabutylammonium fluoride ‏محلول من‎ ‏دقيقة ماء وتمت إضافة‎ 3٠ ‏"أ _ ملي مول) في صفرم؛ وتم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ) ءاملاب ‏الطبقة العضوية‎ Jue ‏إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات. وتم‎ ethyl acetate ‏بعد الترشيح؛ وتم‎ sodium sulfate ‏مرتين) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق‎ silica ‏وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف‎ (aida ‏تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط‎ ١ ‏اله‎
{ ‎١. —‏ - ‎)٠:٠١< ethyl acetate :hexane ( gel‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎1.0Y)‏ جم؛ بإنتاج 7951) كمادة صلبة بنية باهتة. ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 3.26 (1H, 5), 3.94 (3H, 5), 7.24-7.33 (2H, m), 7.90‏ ‎(1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz)‏ ° خطوة ؟٠:‏ ‎Co, Me 006‏ تمت إذابة المركب (7.73 ‎١7.57 can‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١١‏ في ‎٠ (Je ٠١( ethyl acetate‏ وتمت إضافة ‎carbon - palladium Jo‏ (رطب) ‎Yoo)‏ مجم )؛ تمت إضافة ال ‎hydrogen‏ عند ضغط عادي؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة. ‎٠'‏ وتم ترشيح خليط التفاعل بواسطة ‎ccelite‏ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎٠:٠١ ethyl acetate :hexane ( silica gel‏ إلى ‎):٠‏ لإعطاء المركب المطلوب )1.98 جم؛ بإنتاج 785) كزيت عديم اللون ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 3.26 (1H, s), 3.94 (3H, s), 7.24-7.33 (2H, m), 7.90‏ ‎(1H, dd, J =7.8, 7.8 Hz‏ “أ خطوة؟١‏ ‎I COMe‏ 606 ‎LX AL‏ ‎Yovy‏
- ؟.١‏ - تمت إذابة المركب )1.98 جمء ‎٠٠١5‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١١‏ في ‎sulfuric acid‏ مركز ‎N-iodosuccinimide y «(Ja V0)‏ (1.40 جم؛ ‎٠٠١77‏ ملي مول) وتم الإضافة على هيئة أجزاء تحت تبريد الثلج. وتم تقليب الخليط تحت تبريد الثلج لمدة ‎7١‏ دقيقة؛ وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة ‎VY.) N-iodosuccinimide‏ مجي 0177 ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة +7 دقيقة وتم سكب خليط التفاعل في ماء مثلج محتويا على ‎aa ٠.١( sodium sulfite‏ 159.87 ملي مول) وبعد التقليب»؛ تم استخلاص الخليط ب ‎.ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء (ثلاث مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلبء؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض» وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎hexane ) silica gel‏ إلى ‎:hexane‏ ‎(V:)0= ethyl acetate be‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎.7١(‏ جم؛ ‎(793A glib‏ كمادة صلبة عديمة اللون. ‎ppm: 1.23 3H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.5 Hz),‏ ز(ة) ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz)‏ ‎3.92(3H,s), 7.02 (1H, d,J=11.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.2 Hz)‏ خطوة ‎١١‏
I cope 1 CoH ‏م‎ م ‎on‏ ‏تمت إذابة المركب ‎LY)‏ جمء ‎VT‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎٠١4‏ في ‎Ye. ) methanol 4 (Je ٠١ tetrahydrofuran‏ مل)؛ تمت إضافة محلول ‎4N sodium hydroxide‏ ‎5.٠١(‏ مل؛ لالا١٠‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ‎VE‏ ساعة. خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط مخفض؛ ‎6N hydrochloric acid‏ وتمت إضافة ‎ethyl‏
Yovy i - Veo — ‏وتم‎ ethyl acetate ‏إلى المتبقي؛ وتم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقات المائية ب‎ acetate magnesium ‏وجفف فوق‎ ccallall ‏الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي مشبع في هذا‎ Jue ‏©؟901. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام (07.؟‎ ‏جم) كمادة صلبة بيضاء.‎ 'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 1.25 (3H, t,] = 7.5 112, 2.76 2H, q, T= 7.5 Hz), ~~ ° 7.06 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 7.2 Hz) ١١1 ‏خطوة‎ ‎0 ‎I UI COE oor — ly (Je ؟١(‎ toluene ‏في‎ ١١ ‏تمت إذابة المنتج الخام ( 4 جم) الذي تم الحصول عليه في خطوة‎ ‏(كمية‎ dimethylformamide ‏ملء 14.44 ملي مول) وتمت إضافة‎ ٠7 ( thionyl chloride ‏م لمدة ساعتين. بعد السماح لها بالتبريد؛ خليط‎ ٠٠١ ‏محفزة)؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند‎ ٠" toluene ‏بواسطة‎ azeotropic ‏واخضاعه إلى التقطير‎ (aide ‏التفاعل تم تركيزه تحت ضغط‎ ‏والمحلول تمت إضافته قطرة قطرة إلى‎ (Jo ١ ©) toluene ‏مرتين. تمت إذابة الناتج المتبقي في‎ ‏جم 64 ملي مول) و‎ V.f£0) ethyl 3-(dimethylamino)acrylate ‏محلول من‎ ‏وتم تقليب‎ (Je V0) toluene ‏ملي مول) في‎ ١.56 ‏ملء‎ 3.١ 4) diisopropylethylamine ‏ساعة. بعد السماح لها بالتبريدء تمت إضافة ماء إلى‎ VE ‏الخليط مع التسخين عند 0م لمدة‎ 0°
Jue ‏وتم‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب‎ sodium ‏فوق‎ Ching ‏الطبقة العضوية بالماء ( مرتين ) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛‎ ‏بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي‎ sulfate
Yovy
‎١١.4 -‏ - بواسطة كروماتوجراف ‎١:١< ethyl acetate hexane ( silica gel‏ إلى ‎)7:١‏ لإعطاء المركب المطلوب )0 ‎Y.A‏ جم؛ ‎IN z wh‏ 6 خطوتين ( كزيت بني مائل للصفرة. ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2H, q, ] = 7.5 Hz),‏ ‎(1H, d,J=11.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 7.2 Hz)‏ 7.06 © خطوة ‎VV‏ ‏0 0 ‎COE I COE‏ ‎“NH‏ ع ‎FN”‏ ‏يخم ‎OH‏ 0~ ‎YE4) triethylamine‏ ميكرو مول» ‎Yo0)‏ ملي مول) والمنتج الخام ‎VY)‏ مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة 9 تمت إذابته في ‎chloroform‏ المركب ) ‎Veo‏ مجم ‎VAY‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎VT‏ تمت إضافته؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠.9‏ ساعة. خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط مخفض. تمت إذابة الناتج المتبقي في ‎ethyl‏ ‎cacetate‏ غسله بالماء ( مرتين ) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium‏ ‏6. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط ‎adda‏ لإعطاء المنتج الخام ‎AA}‏ ‏خطوة ‎YA‏ ‏0 0 0066 إ 001 ‎I‏ ‎o‏ \ | —_— ‎F "NH N‏ م بحام ‎OH ~0 OH‏ 0.~ ‎Yovy‏
‎١.7 -‏ - تمت إذابة المنتج الخام ‎AA)‏ مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١١‏ في : ‎A) dimethylformamide‏ مل)؛ وتمت إضافة ‎9.0٠٠ pane 117( potassium carbonate‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند 60م لمدة ‎7١‏ ساعة. بعد السماح لها بالتبريد؛ ماء وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات © المائية ب ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء (ثلاث مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sulfate‏ 00:ئل0؟. بعد ‎crab fll‏ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام ‎VOA)‏ مجم ) كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 1.17 (3H, t, ] = 6.9 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz),‏ ‎3H, t, J = 7.2 Hz), 2.84-3.01 (2H, m), 3.50 - 3.62 (2H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.11-‏ 1.40 ‎(1H, m), 4.26-4.41 (3H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 5.62 (14, t, J = 6.9 Hz), 7.37 (1H, ٠‏ 4.18 ‎(1H, 5), 8.61 (1H, 5)‏ 7.98 ,)5 خطوة ‎١9‏ ‏0 0 للك ااا الكل 1 ب ‎OH ~0 Osg; -‏ 0~ ‎AS‏ ‏تمت إذابة المنتج ‎YOA) Lal‏ مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١8‏ في ‎(Jse Glo 7.5١ ؛مجم_١77١( imidazole «(Ja A) dimethylformamide ve‏ وتمت إضافة ‎YY) tert-butyldimethylsilyl chloride‏ مجم؛ ‎٠.٠١‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إضافة ‎ethyl acetate y cle‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل ‎Yovy‏
م١٠١‏ - الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء (ثلاث مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎(F:Y= cthyl acetate :hexane ) silica gel‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎87٠0(‏ مجم؛ بإنتاج م ° ؟" خطوات ) كزيت عديم اللون ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: -0.02 (61, 5), 0.83 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz),‏ ‎3H, t, J =7.4 Hz), 1.35 (12H, 5), 1.40 3H, t,J =7.2 Hz), 3.03 (2H, dq, J = 1.6, 7.4‏ 1.24 ‎J = 5.6 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.37 (2H, dq,‏ به ‎Hz), 3.54 (2H, q, 7 = 7.1 Hz), 3.90 (2H,‏ ‎Hz), 4.79-4.85 (1H, m), 7.28 (1H, s), 8.70 (1H, 5), 8.95 (1H, 5)‏ 7.2 ,1=2.0 ‎٠“‏ خطوة ‎7١‏ ‎yo “obo‏ ‎N N‏ ‎hy oN‏ 7 5 7 3 تمت إذابة المركب ‎٠١٠976 cana ٠٠١(‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١9‏ في -1.,4 ‎١( dioxane‏ مل)ء ‎١( acetate (IT) palladium‏ مجم؛ ‎٠.٠85‏ ملي مول) من : ‎VY) 2-(dicyclohexylphosphino)biphenyl‏ مجم 4 ملي مول)؛ ‎triethylamine‏ )10 ‎ve‏ ميكرو مول ‎١.718‏ ملي مول) وتمت إضافة ‎Vee ١‏ _محلول من ‎pinacolborane‏ * ‎tetrahydrofuran‏ ) )0 ميكرو مولء ‎١.0١١‏ ملي مول) في هذا الطلب»؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند 60م لمدة ‎١‏ ساعة. بعد السماح لها بالتبريدء محلول ‎ammonium chloride‏ مائي ‎Yovy‏
‎١٠١.8 -‏ - مشبع وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل ؛ وتم فصل الطبقات ؛ وتم استخلاص الطبقات ‎ALI‏ ب ‎ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء (ثلاث مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلبء وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تتنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎ethyl acetate :hexane ( silica gel‏ ‎(Yds ©‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎Ve)‏ مجم بإنتاج ‎(Ve‏ كزيت عديم اللون ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: -0.02 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz),‏ ‎3H, t, 1 =7.4 Hz), 1.35 (12H, 5), 1.40 (3H, t, ] = 7.2 Hz), 3.03 (2H, dq, J = 1.6, 7.4‏ 1.24 ‎Hz), 3.54 (2H, q,7=7.1 Hz), 3.90 (2H, d, ] = 5.6 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.37 (2H, dq,‏ ‎Hz), 4.79-4.85 (1H, m), 7.28 (1H, 5), 8.70 (1H, s), 8.95 (1H, 5)‏ 7.2 ,2.0 - 1[ ‎٠‏ خطوة إلا ‎COEt | 3 COEt‏ 3 1< 1 0 ‎-B 0)‏ © "1 ™ ‎i 72‏ م0 0.~ 0 7 إًْ 8 .0 0.~ 0 ا ‎١‏ ‏المركب ‎Vi)‏ مجم؛ ‎١.١١9‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎٠١‏ والمركب )£4 مجم؛ ‎ol) EY‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة > تمت إذابته في: ‎٠ ©) 1,2-dimethoxyethane‏ مل) « و ‎palladium ( triphenylphosphine) tetrakis‏ (صفر) ‎V)‏ ‎٠.0056 cane Yo‏ ملي مول) وتمت إضافة ¥ مولار محلول ‎sodium carbonate‏ المائي ‎Yeo)‏ ميكرو مولء ‎EAS‏ + ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند 80 م لمدة ‎٠٠‏ دقيقة. بعد السماح لها ‎cantly‏ ماء وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات. وتم غسل ‎Yovy‏
‎١ :‏ ‎١١١ —‏ - الطبقة العضوية بالماء (ثلاث مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium‏ ‏6 . بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف تحضيري ذي طبقة رقيقة ‎):١- ethyl acetate :hexane ) (PTLC)‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎TT)‏ مجم كمنتج تمت تنقيته وهو خام ) كزيت عديم اللون ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: -0.03 (3H, 5), -0.02 (3H, 5), 0.82 (9H, 5), 1.21 3H, ©‏ ‎J = 7.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.6 Hz),‏ با ‎t,J=7.0Hz),1.23 3H,‏ ‎J = 4.9 Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.76 (4H, t, = 4.9 Hz), 3.91 (2H, d, J‏ ,ا ‎(4H,‏ 2.96 ‎Hz), 4.05 2H, d, J = 4.9 Hz), 4.09 (2H, 5), 4.35-4.42 (2H, m), 4.80-4.87 (1H, m),‏ 5.3 = ‎(1H, m), 6.74-6.76 (1H, m), 7.36 (1H, 5), 8.31 (1H, 5), 8.74 (11, 5)‏ 6.40-6.42 ‎Yoh ٠‏ ‎CO£t‏ 2 به ‎ol 2 CO,Et‏ — لاك (ن اماك © 7 ل تمت إذابة المركب ‎TT)‏ مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ في ‎١( tetrahydrofuran‏ ‎(Je‏ وتمت إضافة ‎٠٠١‏ مولار محلول من ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎tetrahydrofuran‏ ‎VEE)‏ ميكرو ‎١٠44 (ge‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎5٠‏ دقيقة. “أ تمت إضافة ماء ‎ethyl acetates‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء (ثلاث ‎(he‏ ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلبء وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة 011/0( ‎)١:٠١< methanol chloroform:‏ لإعطاء لاه
- ١١٠١٠ - ‏خطوتين ) كزيت عديم اللون.‎ (AVY ‏مجم؛ بإنتاج‎ oF) ‏المركب المطلوب‎ 'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 1.21 (3H, t, ] = 7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41 3H, t,J= 7.1 Hz), 2.63-2.81 (2H, m), 2.88 (4H, t, 1 = 4.7 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 3.72 (4H, t,J = 4.7 Hz), 3.98-4.02 (1H, m), 4.06-4.18 (4H, m), 4.28-4.43 (3H, m), 4.54- 4.69 (1H, m), 4.86-4.92 (1H, m), 6.15-6.18 (1H, m), 6.71-6.73 (1H, m), 7.37 (1H, s), ° 7.66 (1H, 5), 8.68 (1H, 5)
YT ‏خطوة‎ ‎Cl 1 1 CO,Et cl 1 1 COH — 0 ‏لاك 0 لاف‎ 0 0 ‏في مذيب‎ VY ‏ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة‎ ٠0097 ‏مجمء‎ oF) ‏تمت إذابة المركب‎ lithium hydroxide ‏وتمت إضافة‎ (Je «.Y) ‏وماء‎ (de ١( tetrahydrofuran ‏مخلوط به‎ ١ ‏ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ ١.7 cane A) monohydrate ‏مائي. وتم ترسيب المادة الصلبة‎ citric ‏ساعات. خليط التفاعل تم تحميضه محلول حمض‎ £7) ‏المتجمعة بالترشيح؛ غسله بالماء وتم تجفيفه تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب‎ ‏بإنتاج )79( كمادة صلبة بيضاء.‎ cane 'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) )6( ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.5 ve
Hz), 2.91 2H, q, J =7.5 Hz), 3.08 (4H, t, ] = 4.9 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.71 (4H, t, J =4.9 Hz), 3.85-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 5.27 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.33-5.41 (1H, m), 6.91-6.93 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.90 (1H, 5), 15.21
Yovy
‎WY -‏ - ‎MS (ESI): M+ 547 (1H, s).‏ مثال ؟ خطوة ‎١‏ ‎H Cl 1 GOH‏ 1 : 0 حم ‎yt‏ ‎NO,‏ - ° تمت إذابة ‎3-Chloro-2-fluorobenzoic acid‏ )0.20 جم؛ ‎YATE‏ ملي مول) في حمض ‎sulfuric‏ ‏مركز ) ‎(Je Yo‏ ¢ وثمت إضافة حمض ‎٠. ) nitric‏ مل + ‎٠.‏ ملي مول) قطرةٌ قطرة تحت تبريد الثلج؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١9‏ ساعة. وتم سكب خليط التفاعل في ماء مثلج ( حوالي ‎(Jo ٠٠١‏ وبعد التقليب؛ وتم ترسيب المادة الصلبة المتجمعة بالترشيح وغسله بالماء . تمت إذابة المادة الصلبة التي تم الحصول عليها في ‎cethyl acetate‏ غسله بالماء؛ وجفف ‎Ve‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيحء وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب )£04 ‎can‏ بإنتاج 7977) كمادة صلبة برتقالية باهتة. ‎MHz) (8) ppm: 8.54 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 8.74 (1H, dd, J =‏ 400 ي01150-4) ‎'H NMR‏ ‎Hz), 14.25 (1H, brs)‏ 5.8,2.8 خطوة ‎Y‏ ‎F F‏ ‎oh 'o‏ م0 0 ‎cl 0 COH‏ ‎NO, NO,‏ ‎Yovy‏
ا ‎W\Y -‏ - تمت إذابة المركب ( 00 مجمء 7.78 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ في ‎«(Je ©) tetrahydrofuran‏ وتمت إضافة ‎triethylamine‏ (لا ‎oT‏ ملء 1.748 ملي مول) و ‎isobutyl chlorocarbonate‏ (7137. مل؛ ‎Y.YA‏ ملي مول) قطرة قطرة تحت تبريد الثلج تحت تدفق ‎cargon‏ وتم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎YO‏ دقيقة. وتم ترشيح خليط التفاعل؛ ° وتم غسله ب ‎tetrahydrofuran‏ )© مل) ‎٠‏ تم تبريد ناتج الترشيح بالثلج؛ وتمت إضافة ب ‎sodium‏ ‎borohydride‏ ( 4 مجمء؛ ‎FEY‏ ملي مول) وماء )1.0 مل)؛ وتم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎YO‏ دقيقة. محلول ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع ومحلول ملحي مشبع تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم ‎Jug‏ الطبقات العضوية بمحلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق ‎sulfate‏ 188067. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض» ‎ve‏ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎(V:¢= ethyl acetate :hexane ) silica gel‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎Yo)‏ مجمء بإنتاج ‎(VT‏ كزيت بني باهت. ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 2.06 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.88 (2H, d, J = 6.0 Hz),‏ ‎(1H, dd, J=6.2,2.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz)‏ 8.27 خطوة ‎١‏ ‎F F‏ ‎vo‏ 0-9 ب اس ‎cl om‏ ‎NO, NH,‏ إلى الخليط من ‎(de ©) slay (Je ٠١( ethanol‏ تمت إضافة حديد مختزل ‎cane EAT)‏ 8.750 ملي مول) ‎ammonium chloride y‏ )£710 مجم؛ ‎AY‏ ملي مول). ‎YovY‏
‎١١٠6 -‏ - تمت إضافة محلول من المركب ‎٠١١74 cane TOV)‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ¥ في ‎(Ja ٠١( tetrahydrofuran‏ قطرة قطرة عند ‎Ae‏ م وتم تقليب الخليط مع التسخين عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. بعد السماح لها ‎capil‏ وتم ترشيح خليط التفاعل بواسطة ع06111؛ وتم غسله ب ‎.ethyl acetate‏ ناتج الترشيح تم غسله بالماء؛ ومحلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ ° مائي مشبع ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام ‎YAY)‏ مجم ( في صورة مادة صلبة صفراء . ‎'"H NMR (DMSO-dg 400 MHz) (5) ppm: 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.20 (2H, br 5), 5.23‏ ‎(1H, t,J = 5.8 Hz), 6.53 (1H, dd, ] = 6.0, 2.8 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz)‏ ‎٠‏ خطوة 4 ‎F F‏ ‎Oo 0 6 OH‏ م 0 ‎NH 0 ~ MH‏ > : تمت إذابة المنتج الخام ‎YAY)‏ مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة ¥ في ‎tetrahydrofuran‏ ‏(؟ مل)ء وتمت إضافة ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ (148؛ ‎٠.5١ cane‏ ملي مول)؛ وتم تسخين الخليط مع الارتجاع لمدة 7 ساعة. خليط التفاعل تم تركيز تحت ضغط مخفض» وتمت تنقية ‎Ye‏ الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎(V:€= ethyl acetate hexane ) silica gel‏ لإعطاء المركب المطلوب ) ‎TY.‏ مجم؛ بإنتاج ‎JY‏ خطوتين ( كمادة صلبة بيضاء. ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz) )6( ppm: 1.53 (9H, 5), 1.89 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.75 (2H, d,‏ ‎J=63 Hz), 6.46 (1H, 5), 7.26-7.28 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 6.3, 2.6 Hz)‏ ‎Yovy‏
— مج \ ‎١‏ _ خطوة 0 ‎F F‏ ‎Cl 6 OH 0 Oo Br‏ ‎NH‏ .0 ‎N° 0. NH‏ ‎Xr‏ 27 تمت إذابة المركب ‎٠ A)‏ مجمء ‎7.7١‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؛ في ‎VY) chloroform‏ مل)»؛ ؟ ملي مول/جرام ‎٠١١١( triphenylphosphine resin‏ جم؛ ‎7.١‏ ملي ° مول) وتمت إضافة ‎cane €VY) N-bromosuccinimide‏ 7.15 ملي مول) في هذا الطلب تحت تبريد الثلج؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.0 ساعة. تمت إضافة ‎Y1) ethanol‏ ميكرو مول ) إلى خليط التفاعل؛ وتم ترشيح الخليط وتم غسله ب ‎a3 chloroform‏ تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت إذابة الناتج المتبقي في ‎cethyl acetate‏ غسله بالماء ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate ٠١‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎ethyl acetate :hexane ( silica gel‏ <؛:٠)‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎Cane v4 )‏ بإنتاج 4 %( كمادة صلبة صفراء شاحبة ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 1.52 (9H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.45 (1H, br‏ ‎s), 7.31 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz)‏ "أ ‎Tisha‏ ‏الا ‎or I o‏ حي ايت ‎F F F F‏ ‎Yovy‏
‎١١19 -‏ - تمت إذابة ‎Toho oa 108 ) 2,4-Difluorobenzoic acid‏ مول) في حمض ‎sulfuric‏ مركز ‎Y£- ) :‏ مل) 5 ‎cpa 8 ( N-iodosuccinimide‏ 7.10 مول) وتم الإضافة على هيئة ‎chal‏ ‏عند © م أو أقل. بعد إكمال الإضافة؛ تم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ؟ ساعات. وتم سكب خليط التفاعل في ماء مثلج ( حوالي ‎٠١‏ لتر)ء وتمت إضافة ‎7٠‏ محلول ‎sodium sulfite‏ ‎woth.
Ga WS . ow ges . . ew °‏ ا ‎(Je ¢ )‏ 6 وثم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ وتعليقه في ماء ( حوالي ؟ لتر)؛ ووتم تكرار عملية غسل الملاط حتى أصبح الرقم ال ‎hydrogen‏ ¥ أو أعلى. البللورات المبتلة التي تم الحصول عليها ‎VIVY)‏ جم) تم إعادة بلورتها من ‎[EtOH 725 ٠‏ ‎Toe 0)‏ مل) لإعطاء المركب المطلوب (4070 ‎AT‏ جم بإنتاج 777) كمادة صلبة بيضاء. ‎١11111 (CDCl; 300 MHz) (8) ppm: 6.94 (1H, dd, J = 10.3, 10.3 Hz), 8.46 (1H, d, J =‏ أ ‎Hz)‏ 7.5 خطوة ‎V‏ ‏0 ‎oo OLE‏ ~ : ‎F F F F “NH‏ ‎OH‏ ‏تمت إذابة المركب ‎V)‏ 1.8 جمء 7.794 مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 1 في ‎toluene‏ ‎AE )‏ مل)ء ‎Y.0F cde YAS ) thionyl chloride‏ مول) وتمت ‎dimethylformamidedilia)‏
: : . . ١ : : cow fans = ١ ‏(كمية محفزة)؛ وتم تقليب الخليط عند 90 م لمدة ساعتين. بعد السماح لها بالتبريدء خليط التفاعل‎ © (Je YY) toluene ‏بواسطة‎ azeotropic ‏ثم تركيزه تحت ضغط مخفض؛ وإخضاعه إلى التقطير‎ ‏والمحلول تمت إضافته قطرة قطرة إلى‎ (Je 14+) toluene ‏مرتين. تمت إذابة الكمية المتبقية في‎
محلول من ‎Y.OY0 can 111.9 7( ethyl 3-(dimethylamino)acrylate‏ مول) و ‎Yovy‏
‎١١١7 -‏ - ‎Y.YO oda ٠ ( diisopropylethylamine‏ مول) في ‎(Je 140) toluene‏ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند 0 م لمدة ؟ ساعات. بعد السماح لها ‎canal‏ تمت إضافة (5)- )+( ‎valinol‏ ‎Yeon)‏ جم؛ 7.27 مول) إلى خليط التفاعل»؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‏ساعة.تمت إضافة ماء ‎(de Yeo)‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص © الطبقات المائية ب ‎TAY) toluene‏ مل). تم غسل الطبقة العضوية مرتين بماء ‎٠٠٠١‏ مل)؛ وجفف فوق ‎sulfate‏ 9001070. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام ‎(pa V VAL)‏ كزيت بني. خطوة ‎A‏ ‏0 0 “رج انس “حم إ ‎F N‏ با" ع ‎F‏ ‎T W T py‏ ‎cs ''‏ إذابة المنتج الخام ‎VIAL)‏ جم) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎V‏ في داي ‎methyl‏ ‏فورماميد ‎(Je YO or)‏ وتمت إضافة ‎potassium carbonate‏ مسحوقة (157.00 جم ‎٠٠١١‏ ‏مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل إلى ماء ثلج ( حوالي ‎٠١‏ لتر)ء وتم تقليب الخليط لمدة ‎Ve‏ دقيقة وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ وغسله بالماء ‎Toor)‏ مل). وتم تجفيف المادة الصلبة الناتجة تحت ضغط مخفض؛ ‎ve‏ وتعليقه في ‎ethyl acetate‏ )++ © مل) واخضاعه إلى غسيل الملاط. بعد الترشيح؛ تم تجفيف ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب ‎aa VVEY)‏ بإنتاج ‎(AY‏ ‏صورة مادة صلبة صفراء-يبضاء. ‎'H NMR (DMSO-dg 300 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6‏
- ١١ -
Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (1H, br), 3.77 (1H, br), 3.86 (1H, br), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H, br), 5.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.62 (1H, d, J - 7.5 Hz), 8.68 (1H, s) 1 ‏خطوة‎ 0 0 ‏الس “ررح إ‎ ry )
FY TN
Th Ag? تمت إذابة المركب ( 9085 ‎can‏ 00.90 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 4 في
VY.0) methanol ‏في‎ methoxy sodium ‏محلول من‎ LEXA ‏وتمت إضافة‎ (Je Yoo) methanol مل ‎٠.495‏ مول) وتم تسخين الخليط مع الإرجاع لمدة ¥ ساعات. بعد السماح لها بالتبريد؛ خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط مخفض. تمت إذابة الناتج المتبقي في ‎dimethylformamide‏ iodomethane ‏ملي مول) و‎ 00.90 «aa V.VY) potassium carbonate ‏تمت إضافة‎ (Ja YYO) Ve ‎٠. £A)‏ ملء 00.90 ملي مول)»؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم ‏سكب خليط التفاعل في ماء مثلج تحتوي على ‎«(Je VY) hydrochloric acid NT‏ واستخلاصه ‏مرتين ب ‎acetate‏ 6171. وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء ‎EDU)‏ مرات) ومحلول ملحي مشبع في ‏هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط ‏"أ مخفض لإعطاء منتج خام غير متبلر أصفر (14.94 جم). خطوة ‎٠١‏ ‎Yovy‏
‎١١٠8 -‏ - 0 0 ‎I LY CO, ie 1 © 0606‏ ‎ow IG‏ ‎OH 1 0. Si 7‏ 1 ‎BS‏ ‏تمت إذابة المنتج الخام ‎YE.4€)‏ جم) الذي .تم الحصول عليه في خطوة 4 في ‎١75( dimethylformamide‏ مل)؛ وتمت إضافة ‎pa £.90) imidazole‏ 77.176 ملي مول) و ‎٠٠١٠١٠١( tert-butyldimethylsilyl chloride‏ جمء ‎17.0١7‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة ‎pha ©‏ الغرفة لمدة ‎Vo‏ ساعة. تمت إضافة ماء إلى خليط التفاعل؛ وتم استخلاص الخليط مرتين ب 6 الإطاه. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية أربع مرات بمحلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق ‎sodium‏ ‎sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎V:)= ethyl acetate hexane ) silica gel‏ إلى ‎)١:١‏ لإعطاء المركب المطلوب ) كب ص جم ‎JY z wh‏ خطوتين كمادة صلبة صفراء شاحبة ‎NMR (CDCl; 300 MHz) (5) ppm: -0.07 (3H, 5), -0.04 (3H, 5), 0.78 (9H, 5), 0.84 )3, ٠‏ {' ‎d,J=6.8 Hz), 1.19 3H, d, ] = 6.8 Hz), 2.38-2.49 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.99-4.16 (6H,‏ ‎(1H, s)‏ 8.95 ,زه ‎m), 6.76 (1H, s), 8.66 (1H,‏ خطوة ‎١١‏ ‏و ‎+٠‏ : ‎0B LY CO Me‏ 8ر00 جل ‎N 0 N‏ 0 ‎NN NO‏ ‎Ong” Ong”‏ ‎K IK‏ ‎ve‏ المركب (0 7.5 ‎aa‏ 1.077 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎٠١‏ علق في ‎dimethyl‏ ‎Yovy‏
و ‎١ Y‏ _ ‎«(Je Yo) sulfoxide‏ وتمت إضافة ‎١ Yo) bis(pinacolato)diboron‏ جم؛ 4 ملي مول)؛ ‎YAYA can 1. AE) acetate potassium‏ ملي مول) و ‎1,1°-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane‏ ‎)١:١(‏ المعقد ‎VOT)‏ مجمء ‎١188‏ ملي مول) تحت تدفق ‎cargon‏ وتم تقليب الخليط مع التسخين "عند 80م لمدة 1.0 ساعة. بعد السماح لها بالتبريدء تمت إضافة ‎ethyl acetate 5 ele‏ إلى خليط التفاعلء وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء (ثلاث مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء منتج خام بني غير متبلر )° ¢.¥ ‎(p=‏ . ‎'"H NMR (CDCl; 300 MHz) (8) ppm: -0.07 (3H, s), -0.05 (3H, 5), 0.78 (9H, s), 0.82 3H, ٠‏ ‎d,J=6.4 Hz), 1.18 (3H, d, ] = 6.4 Hz), 1.35 (12H, 5), 2.36-2.51 (1H, m), 3.88 (3H, s),‏ ‎(3H, s), 4.03-4.23 (3H, m), 6.73 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.85 (1H, 5)‏ 3.93 خطوة ‎VY‏ ‏3 و .>< ‎Br oB CO Me cl CO, Me‏ 0 ® زر = —_— | + ‎NH ? ! 0. NH 0 \‏ 0 ا ‎Th rt‏ 7 ‎Mc PM‏ "أ المنتج الخام ‎٠.١7(‏ جم) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١١‏ والمركب (77؛ مجم؛ ‎VTA‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه فى خطوة © تمت إذابته 8 ‎L2-dimethoxyethane‏ 6 و ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ (صفر) (4 ؛ مجم ‎oo FA‏ ملي مول) وتمت إضافة ‎VY‏ ‎Yovy‏
- YY -
مولار محلول ‎sodium carbonate‏ المائي (7.00 ملء ‎85.١7‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند ‎‘Ae‏ م لمدة ‎٠‏ دقيقة. بعد السماح لها بالتبريد؛ محلول ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل» وتم فصل الطبقات. وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب» وجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎(V:1= ethyl acetate :hexane ) silica gel‏ لإعطاء المركب غير المتبلر الأصفر
(VY ‏جم» بإنتاج‎ 1. YY) ‏المطلوب‎ ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 0.00 (6H, 5), 0.77 (9H, 5), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, I = 6.5 Hz), 1.47 (9H, 5), 2.40-2.50 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, 5), 3.95 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 4.02 (2H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 4.16-4.21 (1H, m), 6.29 (1H, be s), 6.72 (1H, dd, J =5.4, 2.7 Hz), 6.78 (1H, s), 7.53-7.58 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.65 (1H, 5).
خطوة ‎VY‏ ‎F 0 F 0‏ 008 و )0 ‎cl Oy CO Me‏ ليما 0 ب ا > 1 م الب ‎be‏ ‏ا 3 “تمت إذابة المركب ‎١.7489 cane You)‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١١‏ في ‎Y)chloroform‏ مل) ‎٠‏ وتمت إضافة حمض ‎١( trifluoroacetic‏ مل)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠0‏ دقيقة خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط مخفض؛ وتمت إذابة الناتج المتبقي في عتما»عة الإطاء. إلى المحلول تمت إضافة محلول ‎Ale sodium hydrogen‏ مشبع؛ وتم ‎Yovy‏
- YY -
فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية ب ‎cethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقات العضوية بمحلول ملحي مشبع؛ ‎Cada‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط
.) ‏مجم‎ VY) ‏مخفض لإعطاء منتج خام غير متبلر أصفر‎ "HNMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.42-2.48 (1H, m), 3.90 (3H, 5), 3.91 (3H, 5), 3.93-3.96 (1H, ° m), 3.98 (2H, 5), 4.03-4.07 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 6.24 (1H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 6.78 (1H, 5), 8.31 (1H, 5), 8.65 (1H, 5)
خطوة ‎١4‏ ‎CO, Me‏ به ا له ‎To‏ ‎Ossi”‏ 1 ل ‎١‏ ب" ‎I< 4‏ ‎٠‏ تمت إذابة المركب ‎VV)‏ مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎VY‏ في ‎).¥)chloroform‏ ‎pyridine «(Ja‏ ( £1 ميكرو مولء 574 ملي مول) وتمت إضافة ‎4-chlorobutyryl chloride‏ ‎TA)‏ ميكرو ‎TTA (pe‏ + ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎1١‏ ساعة. خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط مخفض؛ وتمت إذابة الناتج المتبقي في ‎ethyl‏ ‎.acetate‏ إلى المحلول تمت إضافة محلول ‎Sle sodium hydrogen carbonate‏ مشبع؛ وتم فصل 0° الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية ب ‎cethyl acetate‏ وتم غسل الطبقة العضوية ‎co ly‏ ومحلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مشبع ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎methanol chloroform: ) silica gel‏ =90:©( لإعطاء ‎Yovy‏
- ١77 -
المركب المطلوب )178 ‎cane‏ بإنتاج ‎JAY‏ خطوتين ) في صورة صمغ أصفر شاحب. ‎ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, 5), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz),‏ (ة) ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz)‏ ‎3H, d, J = 6.5 Hz), 2.11-2.18 (1H, m), 2.49 (2H, t, ] = 7.1 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.1 :‏ 1.20 ‎Hz), 3.89 (3H, 5), 3.92 (3H, s), 3.93-3.96 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.04-4.08 (1H, m), 4.16-‏ ‎(1H, m), 6.79 (1H, 5), 6.95 (1H, dd, J = 5.3, 2.6 Hz), 7.36 (1H, br s), 7.73 (1H, dd, J °‏ 4.22 ‎Hz), 8.28 (1H, 5), 8.67 (1H, 5)‏ 2.8 ,6.5 -
خطوة ‎١١‏ ‎Cl Cor oo Cl Cor‏ ب ل( ل | ‎oom‏ ‏ا ات“ ‎Th‏ 0 ‎Ph PV‏ تمت إذابة المركب )118 ‎١.7796 cane‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎VE‏ ‎٠١٠( dimethylformamide Ve‏ مل)ء تمت إضافة ‎cana ١( sodium hydride‏ 704 ملي مول) في ٠م‏ وتم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعتين. تمت إضافة محلول ‎chloride‏ ‎ammonium‏ مائي ‎ethyl acetate y‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية ب ‎cethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء ‎EO)‏ مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلبء؛ وجفف فوق ‎sulfate‏ 01880651000. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط “أ مخفض لإعطاء المنتج الخام ‎10Y)‏ مجم ) في صورة صمغ بني. ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, 5), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz),‏ ‎YovY‏
= ١76 - 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.74 (2H, 1,1 = 7.1 Hz), 3.90 (3H, 5), 3.91-3.96 (1H, m), 3.94 (3H, 5), 4.03-4.07 (1H, m), 4.07 (2H, 5), 4.15-4.21 (1H, m), 6.78 (1H, 5), 7.25-7.28 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 8.28 (1H, 5), 8.65 (1H, 5)
Viggha © 0 006 cl COMe
ETT ET
Og OH
BS
تمت إذابة المنتج الخام ‎VOY)‏ مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة 10 في ‎tetrahydrofuran‏ ‎(Jo (‏ + وتمت ‎Ngo ٠.١ Ala)‏ محلول من ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎٠ ) tetrahydrofuran‏ ميكرو مولء 1959 ملي مول) » وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إضافة ‎ethyl acetate ole‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلبء وجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح ‎Cad‏ ضغط مخفض» وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة ‎methanol chloroform: ( PTLC‏ ‎)٠:9<‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎A)‏ مجم؛ بإنتاج ‎JY‏ خطوتين ) في صورة زيت أصفر ‎VC‏ شاحب. ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz),‏ ‎(2H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.56-3.61 (1H, m), 3.69-‏ 2.08-2.15 ‎(3H, m), 3.85 (3H, 5), 4.03 (3H, 5), 4.12-4.27 (3H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 6.92 (1H,‏ 3.74 ‎Yovy‏
- \Yo — 5), 7.38 (1H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz), 7.43 (1H, dd, ] = 6.0, 2.8 Hz), 7.58 (1H, br s), 8.57 (1H, br s) ١١ ‏خطوة‎ ‎0 1 2 CO, Me 0 1 2 COH : 7 ‏الام‎ -- ‏رضت ات ب تت‎ ‏في مذيب‎ ١6 ‏الذي تم الحصول عليه في خطوة‎ (Use ‏ملي‎ ١18 come 9A) ‏تمت إذابة المركب‎ © lithium hydroxide ‏وتمت إضافة‎ (de ٠١*( clog (Jo V) tetrahydrofuran ‏مخلوط به‎ ‏ملي مول)» وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ ٠.7 ‏مجم؛‎ V0) monohydrate ‏؛ واستخلاصه بواسطة‎ hydrochloric acid ‏ع من‎ ١ ‏ساعات. تم تحميض خليط التفاعل بواسطة‎ ‏بعد‎ magnesium sulfate ‏وجفف فوق‎ cela ‏الطبقة العضوية مرتين‎ Jue ‏تم‎ .cthyl acetate ‏من‎ Ash ‏الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض» والناتج المتبقي تمت إعادة‎ ‏مجم؛ بإنتاج 118( كمادة صلبة صفراء شاحبة‎ TV) ‏لإعطاء المركب المطلوب‎ acetone-hexane 'H NMR (DMSO-dg 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4
Hz), 1.99-2.07 (2H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 3.75-3.82 (3H, m), 3.95- 4.01 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.11 (2H, 5), 4.87 (1H, br s), 5.19 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.03 (1H, 5), 8.88 ~~ '° (1H, s), 15.42 (1H, s)
MS (ESI): M+ 531 o ‏مثال‎ ‎Yovy
-1؟١‏ - خطوة ‎١‏ ‎Cr‏ اا مسرل ار . محر 0 ا 0 ب 0 ‎K‏ إٍْ 5 0 < ‎/S i‏ 0 إلى محلول من المركب ‎TV)‏ مجم؛ ‎١.77‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 1 من مثال ‎١‏ المركب ‎TT cane YAY)‏ + ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١١‏ من ‎FJ‏ ‎palladium ) triphenylphosphine) tetrakis °‏ (صفر) ‎V.0)‏ مجم؛ 10+ ++ ملي ‎(Use‏ في -1,2 ‎(Je Y.V) dimethoxyethane‏ تمت إضافة ¥ مولار محلول ‎sodium carbonate‏ المائي (4 67 ميكرو ‎١87 ese‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند 68م لمدة ‎Te‏ دقيقة. بعد إكمال التفاعل؛ ‎ethyl acetate‏ وماء تمت إضافته إلى خليط ‎(Jeli)‏ وتم فصل ‎(lial‏ وتم استخلائص الطبقات المائية ب ‎acetate‏ 1071. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية المتجمعة مرتين بواسطة ‎ve‏ محلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت 485 الناتج المتبقي بواسطة ‎«chloroform:acetone=6:1) PTLC‏ مطور مرتين ) لإعطاء منتج تمت تنقيته وهو خام ‎TA)‏ مجم ) مادة صلبة غير متبلرة صفراء شاحبة. خطوة ‎Y‏ ‎cl 00/6‏ 0# 0 ‎ro rx‏ ‎OH‏ 1 - 5 1 - "أ المنتج الذي تمت تنقيته وهو خام ‎TA)‏ مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ تم تقليبه في ‎Yovy‏
ا ‎١7١7 -‏ -
‎tetrahydrofuran‏ (لا.< ‎(Je‏ مع ‎Yee ٠.١‏ محلول من ‎tetrabutylammonium‏ في ‎tetrahydrofuran‏ (؛ ‎٠١٠‏ ميكرو ‎0.٠6 «ge‏ ملي ‎(ge‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.0 ساعة. ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية المتجمعة غسلت أربع مرات بمحلول ملحي © مشبع؛ وجفف فوق ‎Sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ تمت معالجة الناتج المتبقي ب ‎acetate‏ الإا©؛ وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتم
‏تجفيفه لإعطاء المركب المطلوب ‎came To)‏ بإنتاج 77 خطوتين ) كمادة صلبة بيضاء. ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.5 Hz),‏ ‎J = 15.0 Hz), 3.73-3.78 (4H, m), 3.87‏ به ‎(1H, m), 2.92-2.98 (4H, m), 3.57 (1H,‏ 2.42-2.52 ‎(3H, 5), 3.97 3H, 5), 4.07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.13-4.30 (3H, m), 4.80-4.89 (1H, m), be‏ (؟ ‎(1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 6.84 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.56 (1H,‏ 6.42-6.46
‏خطوة ؟ ‎CO Me oh 2 Co‏ 2 به ~ 0 0 المركب ‎١.095 cana Vo)‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎Y‏ و ‎lithium hydroxide‏ ‎AY (ans ¥.0) monohydrate ve‏ + .+ ملي مول) تم تقليبه في مذيب مخلوط به ‎tetrahydrofuran‏ ‏© ميكرو مول ( وماء )104 ميكرو مول ( عند درجة حرارة الغرفة ‎50d‏ ؛ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة 75 محلول ‎hydrogen potassium‏ سلفات مائي؛ وتم استخلاص الخليط مرتين ب ‎ethyl acetate‏ تم غسل الطبقة العضوية المتجمعة مرتين بواسطة محلول ملحي مشبع؛ ‎Yovy‏
‎١١7/8 -‏ - ‎Cada‏ فوق ‎sodium sulfate‏ بعد ‎dill‏ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ تمت معالجة الناتج المتبقي بمذيب مخلوط به ‎ethyl acetate hexane‏ ¢ وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتم تجفيفه تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب ‎YA)‏ مجم؛ بإنتاج 1 74( كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, =6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 °
Hz), 2.31-2.43 (1H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.94- 4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533. ‎١٠١ ‏مثال‎ ‎١ ‏خطوة‎ ‎F F
Cl 66 Cl or ye
F F
I sulfuric ‏ملي مول) في حمض‎ ١١ ‏جم؛‎ YO) 3-Chloro-2,4-difluorobenzoic acid 4313) ‏تمت‎ ‏ملي مول) وتم الإضافة على هيئة‎ YT ‏جم؛‎ Ve 1) ‏و06نسندةه111000906‎ «(Je Yoo) ‏مركز‎ ‏دقائق مع التبريد في حمام تلجي. بعد إكمال الإضافة؛ وتم تقليب الخليط عند نفس‎ ٠١ ‏أجزاء لمدة‎ ‏ساعة. وتم سكب خليط التفاعل في‎ V0 ‏دقيقة وعتد درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Te ‏درجة الحرارة لمدة‎ ‏ملي مول) وبعد‎ ١7 can ١.7( sodium sulfite ‏مل) تحتوي على‎ ٠٠٠١ ‏ماء مثلج ( حوالي‎ Yo ‏وثم تجفيف المادة الصلبة‎ es Ll ‏التقليب + وثم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وغسله‎
إ ‎١78 -‏ - الناتجة تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب (5004 ‎oa‏ بإنتاج 7948) كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (DMSO-dg 400 Mz) (5) ppm: 8.21-8.27 (1H, m)‏ خطوة ‎١‏ ‎oro 5‏ ا ا ا ‎cl or‏ ‎FY FY‏ تمت إذابة المركب (0.4؛ ‎١7١ aa‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ في ‎٠٠١( tetrahydrofuran‏ مل)؛ وتمت إضافة ‎٠٠١‏ مولار محلول من : ‎borane tetrahydrofuran‏ المعقد في ‎V4) tetrahydrofuran‏ مل؛ ‎19٠0‏ ملي مول) قطرة قطرة ‎ode‏ م على مدار ‎Ye‏ دقيقة في جو من ‎argon‏ بعد إكتمال الإضافة بالتقطير» وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yoo ٠"‏ دقيقة وحينئذ مع التسخين عند ‎*٠‏ م لمدة ‎١‏ ساعة. بعد السماح لها ‎٠٠١ canal‏ مولار محلول من ‎borane tetrahydrofuran‏ المعقد في ‎٠٠١ «Ja ٠٠١( tetrahydrofuran‏ ملي مول) تمت إضافته قطرةٍ قطرة إلى خليط التفاعل على مدار © دقيقة تحت تبريد الثلج وبعد اكتمال تمت الإضافة قطرةٍ قطرة» تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة وحينئذ مع التسخين عند ‎2٠‏ م لمدة ‎١‏ ساعة. بعد إكمال التفاعل» ‎١‏ ع من ‎(de Yoo) hydrochloric acid‏ تمت "أ إضافته قطرة قطرة تحت تبريد الثلج. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي مشبع إلى ‎dal)‏ ‏وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية المتجمعة تم غسله بمحلول ملحي مشبع؛ ومحلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي مشبع ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sulfate‏ 5001000. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام (5000 ‎(pa‏ كمادة صلبة صفراء شاحبة ‎Yovy‏ i - ١و‎ — ١ ‏خطوة‎ ‎F F Si X 0 17 Cl 177 >
F F
I I
: ‏الذي ثم الحصول عليه في خطوة ¥ في‎ (p= ‏ثمت إذابة المنتج الخام ) مف‎ ‏جم؛ 5 ملي مول) تمت إضافته.‎ ١١١١( imidazole y ‏مل)‎ ٠ ) dimethylformamide ‏ملي مول) تمت إضافته مع التبريد في حمام‎ ٠" ‏جم‎ YY. +) tert-Butyldimethylsilyl chloride © imidazole ‏ساعة. تمت أيضاً إضافة‎ ٠١7 ‏تلجي؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏جم 58 ملي مول)ء؛‎ 1.4) tert-butyldimethylsilyl chloride ‏جم؛ 4 ملي مول) و‎ ٠١( ‏إلى‎ ethyl acetate 5 ‏ساعة. تمت إضافة ماء‎ ١.١ ‏وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ .ethyl acetate ‏خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم أيضاً استخلاص الطبقة المائية بواسطة‎ sodium sulfate ‏الطبقة العضوية المتجمعة غسلت أربع مرات بمحلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق‎ ٠ ‏بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة‎ ‏بمفرده ) لإعطاء المركب المطلوب )00.7 جم؛ بإنتاج‎ hexane ( silica gel ‏كروماتوجراف‎ ‏خطوتين ) كمادة صلبة بيضاء.‎ 'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 0.12 (6H, 5), 0.95 (9H, 5), 4.70-4.74 (2H, m), 7.74- 7.79 (1H, m) Ye ‏خطوة ؛‎
Yovy i - ١93١ - 0 ‏م‎ kK ow rot k 0 he 0 ‏(صفر)‎ tris(dibenzylideneacetone)dipalladium ‏تمت إضافته إلى‎ (Je ٠٠١( L4-Dioxane (£)-2,2°-bis(diphenylphosphino)- ‏ملي مول)؛‎ VY.) ‏جمء‎ 1Y.0) ‏المعقد‎ (1: Y)chloroform ‏ملي‎ ٠١١ ax 11.4) cesium carbonate y ‏ملي مول)‎ Y1.7 ‏جم‎ V0.¥) 1,17-binaphthyl morpholine ‏دقيقة.‎ © ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ argon ‏مول)؛ وتم تقليب الخليط في جو من‎ © ١7١ ‏ملء 119 ملي مول) تمت إضافته إلى الخليط؛ محلول من المركب )00.7 جم؛‎ VELA) ‏تمت إضافته؛ وتم‎ (Jo oo) 1,4-010*806 ‏الذي تم الحصول عليه في خطوة ؟ في‎ (Use ‏ملي‎ ‏تمت‎ (Ja 5٠00( hexane ‏ساعة. بعد السماح لها بالتبريدء‎ 7١ ‏تسخين الخليط مع الارتجاع لمدة‎ ‏إضافته إلى خليط التفاعل والخليط تم تقليبه. تم ترشيح المادة الناتجة غير القابلة للذوبان بواسطة‎ ‏ناتج الترشيح الذي تم‎ Jue ‏تم‎ ethyl acetate ‏المادة غير القابلة للذوبان ب‎ Jue ‏وتم‎ celite Ye ‏بعد‎ sodium sulfate (38 ‏تجميعه بالماء ومحلول ملحي مشبع ( مرتين ) في هذا الطلب؛ وجفف‎ ‏الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض» وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة‎ ‏لإعطاء‎ )1:٠ ‏أيضاً‎ ٠:١0 ‏إلى‎ ٠:٠. ethyl acetate :hexane ) silica gel ‏كروماتوجراف‎ ‏بإنتاج 700( في صورة زيت أصفر شاحب.‎ can YY.A) ‏المركب المطلوب‎ "H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 0.12 (6H, 5), 0.95 (9H, ‏,مزه‎ 3.02-3.06 (4H, m), 3.84- ٠5 3.89 (4H, m), 4.74 (2H, 5), 6.99-7.05 (1H, m) 0 ‏خطوة‎ ‎Yovy
‎1١7 -‏ - ‎F‏ بر ‎F‏ ‎BOA‏ ~ لأسن 0 ‎F F 1‏ ‎N‏ ‏* ™ تمت إذابة المركب (17.8 جم؛ 07 ‎Le‏ مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؛ في ‎٠٠١ ؛)لم_77١( tetrahydrofuran‏ مولار_محلول من ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎tetrahydrofuran‏ )¥ ملء 50.7 ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة ‎all ©‏ لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إضافة محلول ملحي ‎ethyl acetates‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية المتجمعة تم غسله ب محلول ملحي ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sulfate‏ 5001070. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎١:7- ethyl acetate :hexane ) silica gel‏ إلى ‎)7:١‏ لإعطاء المركب المطلوب (19.7 جم؛ ‎٠‏ بإنتاج 797) كمادة صلبة صفراء شاحبة ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 1.79-1.84 (1H, m), 3.03-3.09 (4H, m), 3.84-3.89‏ ‎(4H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.92-6.99 (1H, m)‏ خطوة 6 ‎F F‏ ‎oH Gl or Br‏ 0 0 ‎F F‏ ‎N N‏ » ّم ‎Ye‏ ‏تمت إذابة المركب )¥ جم؛ ‎VR‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 0 في ‎chloroform‏ ‎Yovy‏
‎triphenylphosphine «(Ja ¥:)‏ (9 1.7 جم» ‎1.٠١‏ ملي مول) 5 ‎carbon tetrabromide‏ )¥..¥ ‎9.٠١ can‏ ملي مول) تمت إضافته تحت تبريد الثلج؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ دقيقة. ‎+.03V) triphenylphosphine‏ جم ‎7٠.78‏ ملي مول) و ‎carbon tetrabromide‏ ‎7.7١7 aa 754(‏ ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ° دقيقة. بعد إكمال التفاعل؛ الخليط تم تركيزه تحت ضغط مخفض» وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎1:٠ ٠< ethyl acetate :hexane ( silica gel‏ إلى ؟:٠)‏ لإعطاء المركب المطلوب )0 7.7 ‎can‏ بإنتاج ‎(AQ‏ كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 3.02-3.08 (4H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.46 (2H,‏ ‎s), 6.82-6.88 (1H, m)‏ ‎Via ٠‏ ‎F 0‏ 0 وب ‎F‏ ‎oP yy toe oo Cor‏ , 17 0 ‎or Lr‏ . ‎(J 01 0 CJ 01 0‏ ‎Si < 0 Si <‏ إلى محلول من المركب )20 مجم؛ ‎١017‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 6 والمركب ‎VE)‏ مجمء ‎١.75‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١١‏ من مثال 7 في -1,2 ‎(Je ٠١٠( dimethoxyethane‏ تمت إضافة ‎palladium ) triphenylphosphine) tetrakis‏ (صفر) ‎v0 00 cana 1) ve‏ ملي مول) و7 مولار محلول ‎sodium carbonate‏ المائي ‎YTV)‏ ميكرو مول؛ ‎١-77‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط في جو من ‎argon‏ مع التسخين عند 60 م ‎٠١ sad‏ دقيقة. بعد إكمال ‎ethyl acetate (Je lil‏ ومحلول ملحي تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل ‎Yovy‏
إ ‎١4 -‏ -
الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎acetate‏ ال7ااه. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية المتجمعة ‎(ise‏ بواسطة محلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎silica gel‏ ‎(chloroform:acetone=5:1 )‏ لإعطاء المركب المطلوب )471 مجم؛ بإنتاج ‎Af‏ %( المادة صلبة غير
© متارة صفراء. ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: -0.09 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.76 (9H, s), 0.84 (3H,‏ ‎d,1=6.7 Hz), 1.19 31, d, J = 6.5 Hz), 2.39-2.50 (1H, m), 2.93-2.98 (4H, m), 3.79-3.83‏ ‎(4H, m), 3.89-4.08 (10H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 6.79 (1H, s), 8.27‏ ‎(1H, 5), 8.65 (1H, 5) |‏
‎٠‏ خطوة/ ‎C0 Me or 2 CO Me‏ 3 له الل ل د ‎TI)‏ ‎/S i < 0 OH‏ 0 0 المركب )31 مجمء ‎١0٠4‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 7 تم تقليبه في ‎(Je 1) tetrahydrofuran‏ مع ‎٠٠‏ مولار_ محلول من ‎ tetrabutylammonium fluoride‏ ‎YY) tetrahydrofuran‏ ميكرو مول؛ ‎١١7١‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة "ا لمدة ‎٠.8‏ ساعة. ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎.ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية المتجمعة مرتين بواسطة محلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎silica gel‏ ‎Yovy‏
‎YYo -‏ - ‎chloroform:acetone=2:1)‏ إلى ‎(chloroform:methanol=10:1‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎VE)‏ ‏مجم؛ بإنتاج )19( كمادة صلبة صفراء شاحبة ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: -0.09 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.76 (9H, s), 0.84 (3H,‏ ‎d,J=6.7Hz), 1.19 3H, d, J = 6.5 Hz), 2.39-2.50 (1H, m), 2.93-2.98 (4H, m), 3.79-3.83‏ ‎(4H, m), 3.89-4.08 (10H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 6.79 (1H, s), 8.27 °‏ ‎(1H, 5), 8.65 (1H, s)‏ خطوة 4 ‎ok A COMe oh 2 1 CO‏ ‎Tr 7‏ ‎(J 1 OH (J A OH‏ المركب ‎VY)‏ مجم؛ ‎«VF‏ ملي ‎(Usa‏ الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎A‏ و ‎lithium hydroxide‏ ‎VY) monohydrate ٠١‏ مجم؛ ‎١736‏ ملي مول) تم تقليبه في مذيب مخلوط به ‎tetrahydrofuran‏ ‎VEL)‏ ميكرو مول ) وماء ‎VV)‏ ميكرو مول ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Y.¥‏ ساعة. ‎ethyl‏ ‎Jo 4 acetate‏ محلول ‎potassium hydrogen sulfate‏ ماني تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات» وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية المتجمعة مرتين بواسطة محلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم ‎C‏ 0 تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت معالجة الناتج المتبقي بمذيب مخلوط به ‎hexane‏ ‎.cthyl acetate‏ وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح؛ وتم تجفيفه لإعطاء المركب المطلوب ‎cana 1١(‏ بإنتاج ‎(JAE‏ كمادة صلبة بنية باهتة. ‎'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 3H, d, ] = 6.8‏ ‎Yovy‏
~~ ‎Hz), 2.31-2.45 (1H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.95-‏ ‎(1H, m), 4.06 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 7.05-7.11‏ 4.02 ‎(1H, m), 7.46 (1H, 5), 8.01 (1H, s), 8.88 (1H, 5), 15.44 (1H, br s)‏ ‎MS (ESI): M+ 551‏ © مثال ‎١١7‏ ‏خطوة ‎١‏ ‎COM I~ COM‏ م ا جم تمث إذابة ‎Yo.) 2-Fluoro-4-methoxybenzoic acid‏ جم؛ ‎VEY‏ ملي مول) في حمض ‎sulfuric‏ ‏مركز ‎٠40 pa ¥Y.£) N-iodosuccinimide 5 «(Je ١75(‏ ملي مول) وتمت الإضافة على ‎٠‏ هيئة أجزاء تحت تبريد الثلج على مدار ‎"٠‏ دقيقة. وبعد اكتمال الإضافة؛ تم إزالة الحمام ‎ABI‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎dish‏ ‏الليل. وتم سكب خليط التفاعل في ماء مثلج تحتوي على ‎sodium sulfite‏ (9. جم؛ ‎١5‏ ملي مول ( ؛ وثم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة ‎٠‏ وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وغسله بالماء. تم تجفيف المادة الصلبة التي تم الحصول عليها بالهواء؛ وتقليبه في ‎Yoo) ethanol‏ مل) في “26م لمدة ‎١‏ ساعة. بعد السماح لها بالتبريد؛ تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح لإعطاء المركب المطلوب ) ‎٠8‏ جم بإنتاج 43 0 كمادة صلبة بيضاء. ‎ppm: 3.92 (3H, 5), 7.03 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.20‏ (ة) ‎'"H NMR (DMSO-d, 400 MHz)‏ ‎(1H, d, J =8.4 Hz), 13.12 (1H, br s)‏ ‎Yovy‏
- YY - ١ ‏خطوة‎ ‎0 ‎I 26: ‏ابا‎ I yt oF vor المركب )8 ‎YY.‏ جمء 77.7 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ علق في ‎£Y) toluene‏ ‎V0.A) thionyl chloride «(Js‏ مل؛ ‎7١١7‏ ملي مول) 5 ‎dimethylformamide‏ )01 ميكرو مول» ‎VY °‏ 0 ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند 75م لمدة 7.8 ساعة في جو ‏من ال 01808©0. بعد السماح لها بالتبريد؛ خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط مخفض؛ واخضاعه ‏إلى التقطير ‎azeotropic‏ بواسطة ‎toluene‏ مرتثين لإعطاء الكمية المتبقية. ‎VY °) tetrahydrofuran 5 ‏ملي مول)‎ ٠45 ‏جم‎ 1 ) ethyl potassium malonate ‏إلى خليط به‎ ‎V.£0) magnesium chloride 5 ‏ملي مول)‎ YVV ‏مل‎ 0." ) triethylamine ‏تمت إضافة‎ (Jo ١ ‏ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط في جو من 8800 عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠0014 pn ٠' ‏ساعة؛ وتقليبه في 70م لمدة ‎VF‏ ساعة. إلى هذا الخليط تمت بالتنقيط إضافة محلول من الكمية ‏المتبقية التي تم الحصول عليها أعلاه في ‎tetrahydrofuran‏ )© مل) عند نفس درجة الحرارة على ‏مدار ‎١١5‏ دقيقة ‎Ming‏ تقليبه مع التسخين لمدة ‎٠0‏ دقيقة. بعد السماح لها بالتبريدء؛ 27 ‎(Je ١١75( hydrochloric acid‏ تمت إضافته قطرة قطرة إلى خليط التفاعل في ‎plea‏ ثلجي. تمت ° إضافة ‎toluene‏ إلى الخليطء وتم فصل الطبقات. وتم غسل الطبقة العضوية بالماء؛ محلول ‎carbon hydrogen sodium‏ مائي ( مرتين ) وماء في هذا الطلب. الخليط تم تركيزه تحت ضغط ‏مخفض»؛ وإخضاعه إلى التقطير ‎azeotropic‏ بواسطة ‎toluene‏ مرتين لإعطاء المركب المطلوب ‎. ‏كمادة صلبة صفراء شاحبة‎ (194A ‏جم؛ بإنتاج‎ YL) ‎'"H NMR ‏ب01150-4)‎ 400 MHz) (5) ppm: 1.17 (3H, t, ] = 7.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.00 (2H, d,J=3.3Hz), 4.11 (2H, q, J =7.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.20 (1H, d, ] = 8.4 Ye
Yovy
‎AYA -‏ - ‎Hz)‏ ‏خطوة ؟ 0 0 ب ححص ‎oF‏ ‏المركب ( ‎٠‏ جم؛ ‎7٠.١‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ علق في ‎toluene‏ ‎VY. 9 dimethylformamide dimethyl acetal «(Jo VY °) °‏ مل ‎9.٠‏ ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند 85 م لمدة ‎VA‏ ساعة. بعد السماح لها بالتبريد» خليط التفاعل تم تركيز تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎silica gel‏ ‎(hexane:ethyl acetate=1:1 to 1:2)‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎can Yo.)‏ بإنتاج م( كمادة صلبة صفراء شاحبة ‎ppm: 0.95 3H, t, J = 7.1 Hz), 2.73 (3H, brs), 3.29 be‏ (ة) ‎'H NMR (DMSO-d 400 MHz)‏ ‎(3H, brs), 3.84-3.96 (5H, m), 6.93 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.1‏ ‎Hz)‏ ‏خطوة 4 0 0 ‎LCE — re‏ ‎oF gr‏ ‎To‏ ‎\o‏ ‏المركب ‎٠.17 aa Vor)‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؟ و- ‎Lt‏ ليوسينول ‎Yovy‏
‎١789 -‏ - ‎pane 77 4(‏ 1.99 ملي مول) تم تقليبه في ‎V) chloroform‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YOY‏ ساعة. خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط مخفض» ‎ethyl acetate‏ وتمت إضافة ماء إلى الكمية المتبقية؛ وثم فصل الطبقات . وثم غسل الطبقة العضوية بالما & ) مرتين ( ومحلول ملحي في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط © 0 £ مخفض لإعطاء منتج خام ‎aul‏ غير متبلر ‎AVY)‏ مجم ( . خطوة 0 0 0 ‎I 6 CO,Et I LY CO,Et‏ ‎F “NH 0 N‏ 0 ‎i oN EN‏ ‎OH 2 OH‏ 2 المنتج الخام ‎AVY)‏ مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؛ تم تقليبه بواسطة ‎potassium‏ ‎TAQ) carbonate‏ مجمء 4.959 ملي مول) في ‎(Je A) dimethylformamide‏ مع التسخين عند ‎٠‏ 86م طوال الليل. بعد إكمال التفاعل؛ تمت إضافة ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم غسل الطبقة العضوية مرتين بماء. تم استخلاص الطبقة المائية مرةٌ أخرى ب ‎cethyl acetate‏ وتم تجميع كافة الطبقات العضوية وتم غسله ب محلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ‎ve‏ ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام (971 مجم ) كزيت عديم اللون . خطوة أ ‎Yovy‏
‎Vs. —‏ - 0 0 ‎I LY CO,Et I LY 60,1‏ ‎oy 0.4‏ ‎OH 2 0‏ 2 ‎ARS‏ ‏المنتج الخام ) 1 مجم ( الذي ثم الحصول عليه في خطوة م ‎imidazole‏ ) ااا مجم 1.4 ملي مول) ‎Fe) tert-butyldimethylsilyl chloride‏ مجمء ‎٠.54‏ ملي مول) تم تقليبه في ‎dimethylformamide‏ )© مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إضافة ماء و ‎ethyl‏ ‎acetate ©‏ إلى خليط ‎(Jeli‏ وتم فصل الطبقات؛ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ( مرتين ) ومحلول ملحي في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎(sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎silica gel‏ ) ‎ethyl acetate :hexane‏ <7:؟) لإعطاء المركب المطلوب ‎VAA)‏ مجم؛ بإنتاج ‎JAY‏ ¥ خطوات ) كمادة صلبة بيضا ‎os‏ ‎ppm: -0.09 (3H, s), 0.00 (3H, 5), 0.68 (9H, 5), 1.06 (OH, ٠‏ (ة) ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz)‏ ‎3H, t,J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, 5), 4.09-4.20 (2H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.52 (1H,‏ 1.41 ,)5 ‎dd, J =8.7,4.5 Hz), 6.86 (1H, s), 8.62 (1H, 5), 8.94 (1H, s)‏ خطوة ‎Y‏ ‏0 0 ‎I LY CO,Et 29 LY CO,Et‏ يبب ‎on on‏ ‎Si 72 2 0. Si 72‏ -0 2 ‎IN IK‏ ا خليط به المركب ‎You)‏ مجمء 0.3460 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في ‎Ushi‏ ‎Yovy‏
‎bis(pinacolato)diboron‏ )© 4 مجم ‎0.7١‏ ملي مول)؛ ‎٠٠١( acetate potassium‏ مجم ‎٠.١١‏ ‏ملي مول) و ‎[1,1°-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane (1:1)‏ المعقد ‎A)‏ مجم؛ ‎٠.٠٠‏ ملي مول) في ‎(Ja Y ) dimethyl sulfoxide‏ تم تقليبه مع التسخين عند ‎١ sad a Ae ©‏ ساعة. بعد السماح لها بالتبريدء ‎ethyl acetate‏ وماء تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وثم فصل الطبقات 6 وثم غسل الطبقة العضوية بالما ‎c‏ ) مرثئين ( ومحلول ملحي في هذا الطلب 6 وجفف فوق ‎sulfate‏ 9001070. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء منتج خام غير متبلر بني أسود ) ‎١‏ مجم ( . خطوة ‎A‏ ‎cl 1 0 1 1 GO,Et‏ 0 و 0,1 . 0 ب ‎Sr YE TY‏ ‎N 8‏ 0 ‎N No -‏ 5 ا ‎Mh, 0‏ ‎i i‏ ‎I< I<‏ المنتج الخام ) ‎١‏ مجم ( الذي ثم الحصول عليه في خطوة ‎JV‏ المركب ) ‎١1‏ مجم ‎EV.‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎T‏ من مثال ‎١‏ وفتلة:66) ‎triphenylphosphine)‏ ) ‎٠ ) (Lia) palladium‏ مج ‎٠.١١‏ ملي مول) تم خلطه ‎1,2-dimethoxyethane ss‏ ) ¢ مل) ¢ ¥ مولار محلول ‎ll carbonate solution‏ ).+ مل + ‎٠‏ ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تقليب ‎ve‏ الخليط مع التسخين عند ‎‘Ae‏ م لمدة ‎9٠0‏ دقيقة. بعد السماح لها بالتبريد؛ ‎ethyl acetate‏ وماء تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء ) مرتين ) ومحلول ملحي في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح ‎Yovy‏
- ١67 - silica gel ‏تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف‎ Cuddy (atte ‏تحت ضغط‎ ) ‏خطوتين‎ JAY ‏لإعطاء المركب المطلوب (7197 مجم؛ بإنتاج‎ (chloroform:acetone=5:1) ‏كزيت بني.‎ 'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: -0.10 (3H, 5), 0.00 (3H, 5), 0.67 (9H, 5), 1.06 (9H, 5), 1.41 (3H, t, ] = 7.2 Hz), 2.96-3.01 (4H, m), 3.76-3.80 (4H, m), 3.91 (3H, 5), 3.99 (1H, © d, J = 15.5 Hz), 4.04 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.09-4.20 (2H, m), 4.35-4.43 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 5.8, 2.9 Hz), 6.89 (1H, 5), 8.28 (1H, 5), 8.62 (1H, 5) 1 ‏خطوة‎ ‎oh 2 1 CO,Et a 2 i CO,Et = -
GJ 2 0 - 2 OH
SK
‏ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 8 تم تقليبه في‎ ٠.7159 ‏مجمء‎ TY) ‏المركب‎ ‏في‎ tetrabutylammonium fluoride ‏مولار_محلول من‎ ٠.٠١ ae (Je Y) tetrahydrofuran ‏ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت أيضاً‎ ٠١.497 ml ٠. 497( tetrahydrofuran ‏وتم فصل الطبقات.‎ cethyl acetate ‏التفاعل؛‎ Jada ‏إضافة ماء إلى‎ sodium ‏“أ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ( مرتين) ومحلول ملحي في هذا الطلب؛ وجفف فوق‎ ‏©لن؟. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي‎ chloroform: ‏التطور الثاني؛‎ <0:1= ethyl acetate :hexane ‏(التطور الأول؛‎ PTLC ‏بواسطة‎ ‎Yovy
‎VEY -‏ - ‎(1:Y «= methanol‏ لإعطاء المركب المطلوب )111 مجمء بإنتاج 797) كزيت عديم اللون. ‎Hz), 2.91-2.97‏ 6.8 حلي ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H,‏ ‎(4H, m), 3.62 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.72-3.80 (4H, m), 3.95 (3H, 5), 4.03 (1H, d, J = 14.4‏ ‎Hz), 4.20-4.43 (4H, m), 4.54-4.65 (2H, m), 6.39-6.43 (1H, m), 6.67-6.72 (1H, m), 6.94‏ ‎(1H, 5), 7.77 (1H, 5), 8.61 (1H, 5) °‏ خطوة ‎٠١‏ ‎CoH‏ 1 1 )0 1 1 إٍ يب بلك ‎N . o‏ ‎(J 2 (J a"‏ المركب ‎VAT cane VT)‏ 0 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 9 و ‎lithium‏ ‎YE) hydroxide monohydrate‏ مجم ‎١.08‏ ملي مول) تم تقليبه في مذيب الخليط من ‎tetrahydrofuran Ve‏ (؟ مل) وماء )0.1 ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعة. تمت إضافة محلول حمض ‎ethyl acetate 5 Jl citric‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات. وتم غسل الطبقة العضوية بالما عِ مرثين ( ومحلول ملحي في هذا الطلب ¢ وجفف فوق ‎sodium‏ ‎.sulfate‏ ‏بعد الترشيح» وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطا ء المركب المطلوب ) ‎cada ١٠‏ "أ بإنتاج 797) كمادة صلبة بيضاء. ‎J = 4.8 Hz), 3.71 (4H,‏ يا ‎'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (5) ppm: 0.99 (9H, 5), 3.08 (4H,‏ ‎Yovy‏
- ١66 - t, J =4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.05 (2H, 5), 4.08 (3H, 5), 5.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.17-5.20 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.79 (1H, s), 15.39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
Yo ‏مثال‎ ° ١ ‏خطوة‎
F F
Cl ‏للا‎ CO,H 0 Ly COH
F F
NO, sulfuric ‏ملي مول) في حمض‎ YT ‏جم؛‎ 0.0) 3-Chloro-2,4-difluorobenzoic acid ‏تمت إذابة‎ ‏ملي مول) تمت إضافته قطرة قطرة‎ TVA «Je ٠47( fuming nitric acid 5 «(Je V0) ‏مركز‎ ‏تحت تبريد التلج.‎ Ve بعد إكتمال الإضافة بالتقطير؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. وتم سكب خليط التفاعل في ماء مثلج؛ وتم تقليب الخليط تحت تبريد الثلج. وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وغسله بالماء. وتم تجفيف المادة الصلبة الناتجة تحت ضغط مخفض عند ‎5٠‏ م طوال الليل لإعطاء المركب المطلوب ) 9.48 جم؛ بإنتاج ب" 0 "HNMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 8.78 (1H, dd, J = 8.1, 7.2 Hz) ve
Y ‏خطوة‎ ‎Yovy
‎Vio —‏ - ‎Lr‏ 3 ب 0 ‎NO, i NO,‏ ] تمت إذابة المركب )000 جمء ‎7١‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ في ‎(Jo © ) tetrahydrofuran‏ وبعد ‎77١٠ ede Too A) triethylamine capil)‏ ملي مول) تمت إضافته. ‎Y.AY) Isobutyl chlorocarbonate‏ ملء ‎YY.)‏ ملي مول) تمت إضافته قطرة قطرة؛ وتم ° تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎5٠0‏ دقيقة. ‎Sodium borohydride‏ )1.11 جم ‎٠١6‏ ‏ملي مول) تمت إضافته إلى الخليط الذي تم الحصول ‎cade‏ وماء )© مل) تمت إضافته قطرة قطرة على مدار ‎YO‏ دقيقة. وتم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ تمت إضافة ماء إلى خليط التفاعل؛ وتم استخلاص الخليط ب ‎ethyl acetate‏ بعد التقسيم؛ تم استخلاص الطبقة المائية ب ‎acetate‏ الإطا». الطبقة العضوية المتجمعة تم غسله بمحلول ‎sodium hydrogen‏ ‎carbonate Ve‏ مائي مشبع ومحلول ملحي مشبع وجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام ‎¥.9Y)‏ جم). خطوة ؟ ‎F 7 F‏ ‎NO, NH,‏ إلى الخليط من ‎(Je Yo) ethanol‏ وماء )© ‎(Je‏ تمت إضافته إلى حديد مختزل )1.07 جم؛ ‎ve‏ 1.7 ملي مول) ‎aa ¥.€)) ammonium chloride‏ 17.7 ملي _مول). وتم إضافة الخليط قطرة قطرة إلى محلول من المنتج الخام (7.45 جم) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؟ في ‎Yo) tetrahydrofuran‏ مل) ‎Vise‏ م» وتم تقليب الخليط مع التسخين عند ‎‘Ae‏ م لمدة ‎Te‏ دقيقة. بعد السماح لها بالتبريد؛ وتم ترشيح خليط التفاعل بواسطة ‎ethyl acetate ccelite‏ ومحلول ‎sodium‏ ‎Yovy‏
‎(gle hydrogen carbonate‏ مشبع تمت إضافته إلى ناتج الترشيح؛ وتم فصل الطبقات. .تم استخلاص الطبقة المائية ب ‎ethyl acetate‏ والطبقة العضوية المتجمعة تم غسله بمحلول ‎sodium‏ ‎Al hydrogen carbonate‏ مشبع ومحلول ملحي مشبع»؛ وجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وثم تركيز ناتج الترشيح تحثت ضغط مخفض» وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة ° كروماتوجراف ‎)١:7< ethyl acetate :hexane ( silica gel‏ لإعطاء المركب المطلوب )1.00 جم؛ بإنتاج ‎AYA‏ خطوتين ). ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 1.75 (1H, brs), 3.69 (2H, br s), 4.68 (2H, d, J = 3.7‏ ‎Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.3, 7.0 Hz)‏ خطوة 4 ‎F F‏ ‎oH cl oh‏ 0 ‎F 0. MH |‏ ‎NH 3‏ ‎xy‏ ‏تم تسخين محلول من المركب )0.) جم؛ 7.8 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؟ و ‎١١١1 «an 7.8 4( di-tert-butyl dicarbonate‏ ملي مول) في ‎(Je ٠١( tetrahydrofuran‏ مع الإرجاع لمدة ‎£A‏ ساعة. ‎A) Di-tert-butyl dicarbonate‏ :© مجم ‎7.7١7‏ ملي مول) ‎(Je Y) tetrahydrofuran y‏ تمت “أ إضافته إلى خليط التفاعل» وتم تسخين الخليط مع الارتجاع ‎53d‏ 0.+¥ ساعة. ‎Di-tert-butyl‏ ‎can ٠.١( dicarbonate‏ 9.7 ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تسخين الخليط مع الارتجاع لمدة 58 ساعة. خليط التفاعل تم تركيزه ‎Gad‏ ضغط مخفض وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎ethyl acetate :hexane ( silica gel‏ <#:؛ ‎٠:4‏ :1 إلى ‎(V:Y‏ لإعطاء المركب ‎Yovy‏
‎١49 -‏ - المطلوب 3 ‎١‏ جم؛ بإنتاج ‎qo‏ 0 ‎'H NMR (CDCl; 400 MHZ) (8) ppm: 1.53 (9H, s), 1.98 (1H, t, ] = 6.4 Hz), 4.73 (2H, d,‏ ‎J=6.4 Hz), 6.60 (1H, br s), 8.08 (1H, t, J = 7.8 Hz)‏ خطوة © ‎F‏ 3 )0 )0 ‎oe‏ — من ‎F‏ ‎0__NH 0 NH‏ ‎xy TY‏ تمت إذابة المركب ‎YY E)‏ جمء 7.79 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؛ في ‎triphenylphosphine «(Ja ¥ «)chloroform‏ ( 1 جم ‎V.AY‏ ملي مول) و ‎carbon‏ ‎Y.11) tetrabromide‏ جم؛ 8.07 ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة ‎Ve‏ كروماتوجراف ‎:hexane ( silica gel‏ = متمد ملط١١:٠)‏ وتمت معالجته أيضنًا ب ‎hexane‏ ‏وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتم تجفيفه تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب )£ ‎can \.o‏ بإنتاج 9 ‎(Zo‏ كمادة صلبة. ‎wv‏ ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 1.53 (9H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.61 (1H, br‏ ‎s), 7.88 (1H, t, J = 7.9 Hz)‏ ‎yo‏ ‎Yovy‏
- VEA- 1 ‏خطوة‎ ‏الى ع‎ F 0 cl Br 0B co Mle cl 0016
J I — ‏ابلك تك‎ > a : AY ) > 0 pa ! RN )
Pe I'g ‏ملي مول) الذي تم الحصول‎ ٠.5 cme £97) ‏من خلال محلول من المركب‎ argon ‏تم إمرار‎ ١١ ‏ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة‎ ٠٠١١ ‏مجمء‎ Te) ‏عليه في خطوة 0 المركب‎ ‏ملي‎ ٠.5054 aaa NY) ‏(صفر)‎ palladium ) triphenylphosphine) tetrakis 7 ‏من مثال‎ © 1,2-dimethoxyethane ‏ملي مول) في خليط من‎ ¥.¥) pas ¥é 0) carbon sodium y (se ‏وتم تسخينه عند‎ Argon ‏وماء )¥ مل) لمدة 7 دقيقة؛ وتم تقليب المحلول تحت جو من‎ (de €) ‏مشبع تمت‎ Sle sodium hydrogen carbon ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏م لمدة 0.« ساعة.‎ Ne -ethyl acetate ‏إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب‎ ‎٠‏ الطبقة العضوية المتجمعة تم ‎Ald‏ بمحلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح» وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎V:Y= ethyl acetate :hexane ( silica gel‏ إلى ‎)١:١‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎(ZNO ‏مجم بإنتاج‎ 149( '"H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: -0.08 (3H, 5), -0.06 (3H, 5), 0.77 (9H, ‏,زه‎ 0.84 (3H, ‎d,J =6.7 Hz), 1.19 (3H, d, ] = 6.5 Hz), 1.48 (9H, 5), 2.38-2.50 (1H, m), 3.89 (3H, 5), Ve ‎3.92-3.97 (4H, m), 4.00-4.08 (3H, m), 4.14-4.21 (1H, m), 6.50 (1H, br 5), 6.73 (1H, s), 7.87 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 8.64 (1H, s)
Yovy
‎١48 -‏ - الخطوة ‎V‏ ‎COM‏ 1 1 0 1 1 —_— ‎OLY J /‏ حب ‎NH ١‏ 0 ‎Ty 1 5‏ ‎Sig‏ 2 المركب ) ب مجم + ‎..١4‏ ملي مول) الذي ثم الحصول عليه في خطوة 1 تم تقليبه في مذيب مخلوط به حمض ‎(Js ¥.0) trifluoroacetic‏ و ‎chloroform‏ )© مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎eo ©‏ ساعة. خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط مخفض» وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ إلى الناتج المتبقي. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول ‎sodium hydrogen carbon‏ مائي مشبع ( مرثين ) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب»؛ وجفف فوق ‎.magnesium sulfate‏ بعد الترشيح» وثم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛»؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة ‎Ve‏ كروماتوجراف ‎)٠:٠١< methanol chloroform: ) silica gel‏ لإعطاء المركب المطلوب (4 66 ‎cane‏ بإنتاج ‎(AY‏ ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: -0.08 (3H, s), -0.04 (3H, 5), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H,‏ ‎J = 6.5 Hz), 2.40-2.51 (1H, m), 3.52 (2H, 5), 3.88-3.98 (9H,‏ به ‎d,J=6.5Hz), 1.19 (3H,‏ ‎m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.14-4.22 (1H, m), 6.34-6.40 (1H, m), 6.78 (1H, s), 8.30 (1H, s),‏ ‎(1H, s) Ye‏ 8.65 ‎Yovy‏
— وج \ — خطوة ‎A‏ ‎COM‏ 1 ِ )0 1 1 الل ‎OILY Ly‏ ‎NH oo Lo‏ 0 1 ا / 5 )2 ‎cl Si‏ أ ‎K / K‏ / إلى محلول من المركب ‎Y)‏ 4 مجم ‎٠.١١‏ ملي مول) الذي ثم الحصول عليه في خطوة 7 ‎oF) pyridine‏ ميكرو مول؛ ‎١16‏ ملي مول) في ‎(Jae Y) chloroform‏ تمت إضافة : ‎4-chlorobutyryl chloride °‏ )££ ميكرو مولء ‎oF‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎£.Y‏ ساعة. خليط التفاعل تم تركيزه ‎Cad‏ ضغط مخفض» ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎sodium hydrogen carbon‏ ماني مشبع تمت إضافته إلى الناتج المتبقي؛ وتم فصل الطبقات. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام ‎YYY)‏ مجم ). ‎+ Ye ‏خطوة ؟‎ ‎1 3 COM Cl 1 ‏ض‎ 2 CoM ‏يه‎
IY Sy 0x NH ‏م 0 ب‎ ‏ا ت© ب ا‎ i i
Sig 6 : ‏في‎ A ‏مجم ( الذي ثم الحصول عليه في خطوة‎ Y 7) ‏تمت إذابة المنتج الخام‎ ‏ملي مول) تمت‎ ١405 ‏مجم؛‎ ١.4 10( hydride sodium «(Je Y) dimethylformamide ‏إضافته في صفر "م وتم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة 10 دقيقة. تمت إضافة محلول‎ ‏إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات. وتم‎ ethyl acetate ‏سلفات مائي‎ hydrogen potassium ve ‏الا‎ i - ١و١‎ - magnesium ‏غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق‎ ‏بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام.‎ sulfate ٠١ ‏خطوة‎ ‎ol 3 006 ‏به‎ CO,Me
TC — ‏البلوتك‎ ‏ا‎ Tay OT /S i K ‏مولار‎ ٠٠١ ‏مع‎ (Je Y) tetrahydrofuran ‏المنتج الخام تم الحصول عليه في خطوة 4 تم تقليبه في‎ ° ٠.488 ‏_ميكرو مولء‎ §A0) tetrahydrofuran ‏في‎ tetrabutylammonium fluoride ‏محلول من‎ © ‏ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠.997 ‏ميكرو مولء‎ 00) acetic acid y ‏ملي مول)‎ ‏تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة‎ SH ‏ساعة. خليط التفاعل تم‎
YA) ‏لإعطاء المركب المطلوب‎ (V:V0= methanol chloroform: ) silica gel ‏كروماتوجراف‎ ‎.) ‏مجمء بإنتاج 798 ¥ خطوات‎ ٠ 'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.12-2.21 (2H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.14-4.30 (3H, m), 6.87 (1H, s), 6.96-7.02 (1H, m), 7.58 (1H, s), 8.56 (1H, 5)
Yo ١١ ‏خطوة‎ ‎Yovy
إ ‎yoy —‏ - ‎oh 3 COMe oh 3 COH‏ ف مه جد 7 جد المركب ‎١75(‏ مجمء ‎0.71١‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎lithium 5 ٠١‏ ‎1.١ ) hydroxide monohydrate‏ مجمء ‎١177‏ ملي مول) تم تقليبه في مذيب مخلوط به ‎tetrahydrofuran‏ ) مل) وماء ‎(Ja ١(‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تمت معادلة خليط © التفاعل بواسطة ‎١‏ ع من حمض ‎chydrochloric‏ وتم استخلاص الخليط ب ‎pig ethyl acetate‏ ‎Jus‏ الطبقات العضوية بمحلول ملحي مشبع؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت معالجة الناتج المتبقي بمذيب مخلوط به ‎hexane‏ ‎aig ethyl acetate‏ تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتم تجفيفه تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب ‎cane AY)‏ بإنتاج ‎f‏ 10( كمادة صلبة. ‎ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 3H, d, = 6.4 ٠١‏ (ة) ‎'"H NMR (DMSO-ds 300 MHz)‏ ‎2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.42 (2H, t, ] = 7.4 Hz), 2.31-2.44 (1H, m), 3.74 (2H, 1,‏ 2.10 ,(112 ‎J - 7.4 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.83-4.91‏ ‎(1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (1H s), 8.12 (1H,‏ ‎8.88(1H, s), 15.45‏ ,)5 ‎(1H, s)MS (ESI): M+ 549 Ve‏ مثال £4 ‎Yovy‏
‎Yr _‏ م \ _ خطوة ‎١‏ ‏0 0 ‎I LY CO,Et 9 LY CO,Et‏ 1 1 . 0 ‎Ossi” 2 Ossi”‏ 7 ‎I< I<‏ خليط به المركب أ مجم ‎٠.٠.11‏ ملي مول) الذي ثم الحصول عليه في خطوة 1 من مثال لاف ‎٠١( bis(pinacolato)diboron‏ مجم 4031 ملي ‎acetate potassium ¢(Jse‏ )4+ ) ‎o‏
‏مجمء ‎٠١١١‏ ملي مول) و
‎[1,1°-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane (1:1)‏ المعقد ‎٠١.094 cane Te)‏ ملي مول) في ‎(Je 1.1) dimethyl sulfoxide‏ تم تقليبه في جو من ‎ae argon‏ التسخين عند ‎Ae‏ م لمدة ساعتين. بعد السماح لها بالتبريد؛ ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم تقليب
‎٠‏ الخليط عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح المادة الناتجة غير القابلة للذوبان بواسطة ©06111. تم فصل طبقات ناتج الترشيح؛ وتم غسل الطبقة العضوية أربع مرات بمحلول ملحي مشبع ‎Ching‏ فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء منتج خام بني غير متبلر ‎77٠(‏ مجم ). "أ خطوة ؟
— \ ‏م‎ $ —_ <1 COEt cl 1 1 1 60,1 0 2 Br 2
Ee Try — Oy ro 7 ‏لخر‎ ‎a 0 0 ‏ا‎ ‎Si 0 Si
I< |< المنتج الخام ) ‎١‏ مجم الذي ثم الحصول عليه في خطوة 3 المركب ) ‎Yoo‏ مجم ا ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة + من مثال ‎triphenylphosphine) tetrakis 3 V1‏ )
Y) 1,2-dimethoxyethane ‏ملي مول) تم خلطه مع‎ ٠.٠٠57 ‏مجم»‎ V2.1) ‏(صفر)‎ palladium ‏ملي مول) تمت‎ ٠.77 ese ‏ميكرو‎ 117( SW) sodium carbon ‏مل). ¥ مولار محلول‎ © إضافته؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند ‎Ae‏ م لمدة 75 دقيقة. بعد السماح لها ‎ethyl call‏ 60 وماء تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎.ethyl acetate‏ ثم غسل الطبقة العضوية المتجمعة مرثين بواسطة محلول ملحي ¢ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج ‎٠١‏ المتبقي مرتين بواسطة كروماتوجراف ‎7:١ ethyl acetate :hexane ) silica gel‏ إلى ‎.) ‏لإعطاء منتج بني متبلر تمت تنقيته وهو خام )£0 مجم‎ (V:0= chloroform:acetone ‏خطوة ؟ ‎| 3 60,1 1 1 CO,Et —
F ( 0 J N F > 0 J N
N ! > N | >
Nor or
Si 0
BN
‏المنتج الذي تمت تنقيته وهو خام )£1 مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة تم تقليبه في‎
Yovy
ا — وم -
tetrabutylammonium fluoride ‏مولار_محلول من‎ ٠.١ ‏مع‎ (Jo ‏؛‎ ) tetrahydrofuran ‏ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقيقة.‎ 0.0 AO ‏ميكرو مولء‎ AO) tetrahydrofuran ‏ومحلول ملحي تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات»؛ وتم استخلاص‎ ethyl acetate ‏تم غسل الطبقة العضوية المتجمعة مرتين بواسطة محلول ملحي‎ ethyl acetate ‏الطبقات المائية ب‎ (adie ‏بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط‎ (sodium sulfate ‏مشبع وجفف فوق‎ 7 ‏لإعطاء المركب‎ )١:7< chloroform:acetone ( PTLC ‏الناتج المتبقي بواسطة‎ Aan ‏وتمت‎
المطلوب ‎YE)‏ مجم بإنتاج 719 ؟ خطوات ) مادة صلبة غير متبلرة صفراء شاحبة. ‎ppm: 1.02 (9H, 5), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.89-2.93‏ (ة) ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz)‏ ‎(4H, m), 3.72 (1H, d, ] = 14.8 Hz), 3.76-3.82 (SH, m), 3.94-4.00 (4H, m), 4.20-4.44 (4H,‏ ‎Hz), 6.49-6.55 (1H, m), 6.95 (1H, s), Ve‏ 3.6 ,9.4 = ل ‎m), 4.63 (1H, dd,‏ ‎(1H, s), 8.60 (1H, 3)‏ 7.89
خطوة ‏ ‎COM‏ له 00 به ‎Se 7‏ ‎Mor Mr‏ إلى خليط به المركب ‎YE)‏ مجم؛ ‎١050‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في ‎Tashi‏ ‎Use 5S Yio) tetrahydrofuran ©‏ ( وماء ‎١7١(‏ ميكرو_ مول ) تمت إضافة ‎lithium‏ ‎hydroxide monohydrate‏ (4. مجمء ‎٠00١‏ ملي _مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 7.7 ساعة. 75 محلول ‎potassium hydrogen sulfate‏ مائي تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم استخلاص الخليط مرتين ب ‎acetate‏ الإطاه. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية المتجمعة مرتين ‎Yovy‏
‎o ht —‏ \ — بواسطة محلول ملحي مشبع وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ تمت معالجة الناتج المتبقي بمذيب مخلوط به ‎ethyl acetate hexane‏ -¢ وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتم تجفيفه لإعطاء المركب المطلوب ‎cane Yo)‏ بإنتاج ف كمادة صلبة بيضاء. ‎IH NMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 0.98 (9H, 5), 2.93-2.98 (4H, m), 3.70-3.74 (4H, °‏ ‎m), 4.00-4.14 (7H, m), 5.11 (1H, t, ] = 4.8 Hz), 5.13-5.19 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m),‏ ‎(1H, 5), 8.01 (1H, 5), 8.78 (1H, 5), 15.37 (1H, 5)‏ 7.52 ‎MS (ESI): M+ 565‏ مثال ‎oy)‏ ‎٠‏ خطوة ‎١‏ ‏0 ‎COH I TI CO,Et‏ 1 ‎qe FN”‏ إلى معلق به ‎£.V4) 2-fluoro-5-iodobenzoic acid‏ جم؛ + ‎YA.‏ ملي مول) و ‎dimethylformamide‏ ) 4 ميكرو ‎٠.90 (Jee‏ ملي مول) في ‎٠ ) toluene‏ مل) تمت إضافته ‎V.0V) thionyl chloride‏ ملء ‎7٠١١‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند ‎711١‏ م لمدة ‎Ce ERT TE 8 . ١‏ ب : ‎١ °‏ ساعة. خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط ‎(adie‏ وإخضاعه إلى التقطير ‎azeotropic‏ ‏بواسطة ‎toluene‏ مرتين. تمت إذابة الناتج المتبقي في ‎V0) toluene‏ مل)؛ والمحلول تمت إضافته إلى محلول من -3 ‎ethyl‏ ‎Yovy‏
- yoy —
‎٠ AY) (dimethylamino)acrylate‏ جي ‎YALA‏ ملي مول) و ‎diisopropylethylamine‏ (لا ف مل» 7.4 ملي مول) في ‎(Ja V0) toluene‏ في ‎٠١‏ م على مدار © دقيقة؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند ‎1٠٠١‏ م لمدة ‎VT‏ ساعة. ماء وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل؛ الخليط تم تقليبه؛ وتم فصل الطبقات. تم غسل الطبقة العضوية التي تم الحصول عليها بالماء ومحلول ° ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sulfate‏ 9001070. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تتنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎thexane ) silica gel‏
‎ethyl acetate‏ =¥:¥ إلى ‎(Yi)‏ لإعطاء المركب المطلوب (1.44 ‎can‏ بإنتاج 7785) كزيت بني. ‎'H NMR (CDCl, 400 MHz) (8) ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.89 (3H, br s), 3.32 (3H,‏ ‎brs), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 10.0, 8.5 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.5,‏ ‎Hz), 7.78 (1H, 5), 7.87 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz) Ve‏ 4.6,2.4
‏خطوة ‎١‏ ‏0 0 ‎TL‏ | الإ قارح إ ‎F N F "NH‏ 7 تمت إذابة المركب )0 ‎(aa FLY‏ الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ في ‎AVY) L-tert-leucinol‏ مجم؛ ‎ATE‏ ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10.0 ساعة. خليط التفاعل تم تركيزه ‎Chad‏ ضغط مخفض» ‎ethyl acetate y‏ وتمت إضافة ماء إلى الكمية المتبقية. الخليط تم تقليبه؛ وتم فصل الطبقات. وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلبء؛ وجفف فوق ‎(sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ واخضاعه إلى التقطير ‎azeotropic‏ بواسطة ‎toluene‏ مرتين لإعطاء المنتج الخام ‎Yovy‏
‎OA —‏ \ — )£21 جم) كزيت بني؛ الذي كان خليطاً من الصورة 1/الصورة ‎Z‏ ‎'H NMR (CDCl; 300 MHz) (8) ppm: 0.87-0.94 (1.6H, m), 0.99-1.06 (10.4H, m), 3.05-‏ ‎(1H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 3.93-4.08 (3H, m), 6.74-6.84 (1H, m), 7.59-7.74 (2H,‏ 3.16 ‎m), 8.09-8.18 (1H, m)‏ 7 خطوة ‎١‏ ‏0 0 : ب ‎OH 2 OH‏ 2 الخليط المكون من المنتج الخام (41.؛ جم) الذي تم الحصول عليه في خطوة ¥ و ‎potassium‏ ‎١١١4 can V.0V) carbonate‏ ملي _مول) في ‎(Jo £0) dimethylformamide‏ تم تقليبه مع التسخين عند ‎٠‏ م لمدة ‎١1‏ ساعة. تمت إضافة ‎ele‏ إلى خليط التفاعل تحت تبريد الثلج» وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وغسله بالماء . تم تجفيف المادة الصلبة التي تم الحصول عليها بالهواء عند درجة حرارة الغرفة وتم تجفيفه تحت ضغط مخفض في ‎٠١‏ م لإعطاء المنتج الخام ‎TTT)‏ جم) في صورة مادة صلبة بنية. ‎"H NMR (CDCl; 300 MHz) (5) ppm: 0.98 (9H, s), 1.41 (3H, t, ] = 7.2 Hz), 4.22-4.45‏ ‎(4H, m), 4.68 (1H, dd, J = 8.9, 2.8Hz), 5.14 (1H, brs), 7.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.89 ve‏ ‎(1H, dd, J =9.3,2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.69 (1H, 5)‏ خطوة ؛ ‎Yovy‏
— \ 0 q —_ 0 0
I 66 _ 1 rye
N N
> >
OH Osg i 72 ١ك‎ إلى محلول من المنتج الخام (77.؟ جم) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؟ ‎imidazole y‏ (146 مجم 9.44 ملي مول) في ‎dimethylformamide‏ )+1 مل) تمت إضافة ‎tert-butyldimethylsilyl‏ ‎can 1.7Y ) chloride‏ داخم ملي مول)؛ وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة ° في جو من ‎argon‏ تمت إضافة ماء 5 ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقات؛ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ) مرتين ) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب. تم استخلاص الطبقة المائية ب ‎cethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية التي تم الحصول عليها بالماء ومحلول ملحي مشبع. الطبقة العضوية المتجمعة وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض» وتمت تنقية الناتج ‎Adel‏ بواسطة كروماتوجراف ‎silica gel‏ ) ‎ethyl acetate :hexane ٠١‏ <7:7 إلى ‎(V:Y‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎can VAY)‏ بإنتاج ‎va‏ خطوات ) في صورة مادة صلبة غير متبلرة صفراء شاحبة. ‎'H NMR (CDCl; 300 MHz) (8) ppm: -0.10 (3H, 5), -0.01 (3H, 5), 0.66 (9H, 5), 1.04 (9H,‏ ‎(3H, t, J = 7.2 Hz), 4.06-4.19 (2H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.60 (1H, dd, J = 8.7,‏ 1.41 ,)5 ‎4.5Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 8.67 (1H, s), 8.88 (1H, d,‏ ‎J=2.3 Hz) Ve‏ 0 ‏خطوة‎ ‎Yovy
‎١16 -‏ - 0 0 ‎I LY CO,Et 29 LY CO,Et‏ ‎N N‏ ‎Osi Ossi”‏ ‎I< 4‏ محلول من المركب ‎Too)‏ مجمء؛ ‎0A‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎ct‏ ‎٠.57 cans ٠٠١( bis(pinacolato)diboron‏ ملي مول)؛ ‎[1,1’-is(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(Il) dichloromethane (1:1)‏ ° المعقد ‎YT)‏ مجمء ‎٠.071‏ ملي مول) و ‎YOA) acetate potassium‏ مجم؛ ‎٠.7١‏ ملي مول) في ‎(Je 7( dimethyl sulfoxide‏ تم تقليبه مع التسخين عند ‎‘Ae‏ م لمدة ‎٠١‏ دقيقة. بعد السماح لها بالتبريد؛ تمت إضافة ماء 4 ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل؛ وتم ترشيح المادة الناتجة غير القابلة للذوبان بواسطة ©06116. تم فصل طبقات ناتج الترشيح؛ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء (ثلاث مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء المنتج الخام ‎TAT)‏ مجم ) في صورة مادة صلبة غير متبلرة بللورية بنية. ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: -0.10 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.65 (9H, 5), 1.03 (9H,‏ ‎s), 1.35 (12H, 5), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.09-4.19 (2H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.71‏ ‎(1H, dd, J =8.2, 5.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 1.63 Hz), 8.67‏ ‎(1H, 5), 9.03 (1H, d, J = 1.6 Hz) Ve‏ خطوة 1 ‎Yovy‏
‎١51 -‏ - ‎F 0 F 0‏ ‎Br 9 COEt 0 CO,Et‏ 0 ممح ا نس : ‎NH oN 0 NH oN‏ .0 27 2 ‎Si 7 2 0 2 0 Si 72‏ 0 2 0 2 أ كأ إلى محلول من المنتج الخام ‎FT)‏ مجم ) الذي تم الحصول عليه في خطوة 00 المركب ‎Yoo)‏ ‏مجم؛ 7 ملي مول) الذي ثم الحصول عليه في خطوة © من مثال أ و : ‎١ ) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ مجم؛ ‎١.07١‏ ملي مول) في : ‎(Ja 1 ) 1,2-dimethoxyethane 8‏ تمت إضافة ؟ مولار محلول ‎٠١ ) lll sodium carbon‏ مل؛ ‎١"‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند 80 درجة ‎Augie‏ بعد إكمال التفاعل؛ تم السماح بتريد خليط التفاعل وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الطبقات؛ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء ‎COU)‏ مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎.sodium sulfate‏ بعد ‎ad All‏ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة ‎Ve‏ كروماتوجراف ‎(V:V'= ethyl acetate :hexane) silica gel‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎Yel)‏ مجم؛ بإنتاج 81 ‎٠‏ خطوتين ( في صورة مادة صلبة غير متبلرة بيضاء. ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: -0.11 (3H, 5), -0.02 (3H, 5), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H,‏ ‎s), 1.41 3H, t,J =7.2 Hz), 1.48 (9H, 5), 4.02-4.18 (4H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.64 (1H,‏ ‎dd, J =8.5, 4.5 Hz), 6.34 (1H, 5), 6.84 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.9,‏ ‎Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.69 (1H, s) ve‏ 2.1 خطوة ‎VY‏ ‎Yovy‏
‎١١7 -‏ - ‎ok 1 CO,Et ok 3 COEt‏ > ‎ot <7 ٍ NH, oN /‏ 0 > ‎Si K / I K‏ محلول من المركب ‎©0٠(‏ مجم؛ ‎١-417‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 7 في خليط من حمض ‎trifluoroacetic‏ )¥ مل) و ‎chloroform‏ (7 مل) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. خليط التفاعل تم تركيزه تحت ضغط مخفض» واخضاعه إلى التقطير ‎azeotropic‏ ‏© بواسطة ‎.toluene‏ محلول ‎carbon hydrogen sodium‏ مائي وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ إلى الناتج المتبقي؛ وتم فصل الطبقات. وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ( مرتين ) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض» وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎ethyl acetate :hexane ) silica gel‏ <1:؟ إلى ‎):٠١- methanol chloroform:‏ لإعطاء المركب المطلوب )1371 مجم؛ بإنتاج ‎(ZV‏ ‎١‏ في صورة مادة صلبة غير متبلرة. ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: -0.11 (3H, 5), -0.02 (3H, 5), 0.64 (9H, 5), 1.05 (9H,‏ ‎(3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, br s), 3.96-4.18 (4H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.64‏ 1.41 ,)5 ‎(1H, dd, J=8.2,4.9 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 5.4, 2.8 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz),‏ ‎(1H, dd, J=9.0,2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.69‏ 7.48 ‎(1H, s) Ve‏ خطوة ‎A‏ ‎Yovy‏
‎Cl 1 1 CO.Et‏ 1 1 ار ‎Cl CO,Et‏ يه ‎NH - 0+ NH o‏ ‎Toy‏ مسا ب ‎٠‏ ‎Si‏ 0 زو ك6 / / إلى محلول من المركب ) ‎Yoo‏ مجم د ملي مول) الذي ثم الحصول عليه في خطوة ل ‎YV) pyridine‏ ميكرو مول ‎٠‏ 4 ملي مول) في ‎(Je ١( chloroform‏ تمت إضافة : ‎4-chlorobutyryl chloride‏ (4؛ ميكرو مول ‎ol VR‏ ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة ° حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل؛ والخليط تم غسله بالماء ( مرتين ) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎sodium‏ ‎sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض لإعطاء منتج خام أبيض غير متبلر ) 7 مجم 01 خطوة 9 ‎Cl ! 3 60,1‏ 1 1 ‎Cl 601 7‏ يج 0 ‎NH o ON oo‏ 0 7 ل ‎Six‏ م تمت إذابة المنتج ‎gl (eae YY) Gl‏ تم الحصول عليه في خطوة ‎A‏ في ‎١ ) dimethylformamide‏ مل)؛ ‎«YO cana ٠ ok Js ) sodium sodium hydride‏ ملي مول) تمت إضافته في صفر ‎cp‏ وتم تقليب الخليط عند نفس درجة ‎hall‏ لمدة ‎5٠0‏ دقيقة. محلول ‎Sle ammonium chloride‏ تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم استخلاص الخليط ب ‎ethyl‏ ‏“أ ‎acetate‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء (ثلاث مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ ‎Yovy‏
- Vit -
وجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎4:V= ethyl acetate :hexane ) silica gel‏ إلى ‎(V:) «= methanol chloroform:‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎AA)‏ مجم بإنتاج ‎(ZAM‏ في صورة
مادة صلبة غير متبلرة بيضاء. © يتل 1.05 ‎'H NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: -0.11 (3H, 5), -0.02 (3H, 5), 0.64 (s, 9H),‏ ‎J = 7.1 Hz), 2.09-2.18 (2H, m), 2.57 (2H, t.
J = 8.2 Hz), 3.73-3.79 (2H,‏ با ‎(3H,‏ 1.41 ,)5 ‎m), 4.07-4.18 (4H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.48-‏ ‎(1H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 8.40 (1H, d, J =‏ 7.53 ‎Hz), 8.68 (1H, 5)‏ 2.2
خطوة ‎٠١‏ ‎ol 1 CO,Et oh 2 CO,Et‏ — برضت ات ‎MN‏ ‎/S [ <‏ المركب ‎cae IA)‏ 10 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 4 تم تقلييه في ‎٠٠١ عم_)لم_١( tetrahydrofuran‏ مولار_محلول من ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎tetrahydrofuran‏ (؛ ‎١7‏ ميكرو_مولء؛ ‎YVE‏ .+ ملي _مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة *' الغرفة ‎٠١ sad‏ دقيقة. تمت إضافة ماء إلى خليط التفاعل؛ وتم استخلاص الخليط ب ‎ethyl‏ ‎oy acetate‏ غسل الطبقة العضوية بالماء ‎EB)‏ مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sulfate‏ 50010070. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط ‎(adie‏ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة ‎(V:)o= methanol chloroform: ( PTLC‏ لإعطاء كمية المركب ‎Yovy‏
إ ‎١١9 -‏ - المطلوب ‎AA)‏ مجم ) كمادة صلبة بيضاء. ‎ppm: 1.00 (9H, 5), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.19‏ (ة) ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz)‏ ‎(2H, m), 2.57 (2H, t.
J = 8.1 Hz), 3.76 (2H, t, ] = 7.5 Hz), 3.83 (1H, d, ] = 14.4 Hz), 3.96‏ ‎(1H, d, J = 14.4 Hz), 4.16-4.27 (2H, m), 4.27-4.43 (3H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 7.29 (1H,‏ ‎dd, J =5.8,2.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = °‏ ‎Hz), 8.68 (1H, 3)‏ 2.3 خطوة ‎١١‏ ‎CO,Et or 3 COM‏ اه — ‎GT‏ بات اث" المركب ‎AT)‏ مجمء ‎١.٠5‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎٠١‏ وى ‎lithium hydroxide‏ ‎١.7١ cans VY) monohydrate be‏ ملي مول) تم تقليبه في مذيب مخلوط به ‎tetrahydrofuran‏ ‎V2.0)‏ مل) وماء (. مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة. تمت إضافة محلول حمض ‎citric‏ مائي إلى خليط التفاعل؛ وتم استخلاص الخليط ب ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء (ثلاث مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض» وتمت معالجة الناتج المتبقي بمذيب مخلوط ب به ‎ethyl acetate hexane‏ -. وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتم تجفيفه تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب )10 ‎cane‏ بإنتاج ‎(AV‏ كمادة صلبة بيضاء. ‎NMR (DMSO-dg 400 MHz) (5) ppm: 0.96 (9H, s), 2.05 (2H,‏ 1أكوين ‎t, J =7.5 Hz),‏ ‎J = 7.1Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.26 (2H, 5), 5.06-5.13‏ با ‎(2H, m), 3.82 (2H,‏ 2.45-2.55 ‎Yovy‏
[ - ١11 - (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, ] = 9.2, 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 6.4,2.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, 5), 15.17 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 515 of Jha © ١ ‏خطوة‎ ‎F 0 F 0‏ لو © ا ا ‎Cl or , I Ty‏ 0 أ 01 1 ‎١ 50 2 0 1‏ 0 7 5 كأ كأ إلى معلق به مسحوق ‎YY.) aa 4 ¥) zine‏ ملي مول) في ‎(Je ٠١( tetrahydrofuran‏ تمت إضافة )¢ ‎one ) 2-dibromoethane‏ ملء ‎٠.١‏ ملي مول) ‎«.YY) trimethylsilyl chloride‏ ‎TY ede ''‏ ملي مول) مع التسخين عند 60م في حمام زيتي؛ وتم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠‏ دقيقة. بعد السماح لها بالتبريد؛ محلول من المركب ‎cpa VLAN)‏ 5.77 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 1 من مثال ‎١‏ في ‎(Je Ye ) tetrahydrofuran‏ تمت إضافته لمدة ‎٠‏ دقائق مع التبريد في حمام من الماء؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة. إلى هذا الخليط تمت إضافة ‎«az YOY) bis(triphenylphosphine)dichloropalladium(II)‏ “أ 0.354 ملي مول)؛ ومحلول من المركب )£00 جم؛ 7.7 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؛ من مثال )0 في ‎(de ٠١( tetrahydrofuran‏ في هذا الطلب؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند ‎Av‏ م لمدة 10 دقيقة. بعد إكمال التفاعل؛ تم السماح بتريد خليط التفاعل؛ وتمت ‎Yovy‏
- Viv -
إضافة محلول ‎ammonium chloride‏ مائي ‎acetate‏ الإطا6. تم ترشيح المادة الناتجة غير القابلة للذوبان بواسطة ©06111. تم فصل طبقات ناتج الترشيح؛ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ( مرتين ) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب ¢ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎silica gel‏ ( ‎¥:Y= ethyl acetate :hexane ©‏ إلى ‎):١‏ لإعطاء المركب المطلوب (5071 جم؛ بإنتاج 749) في
صورة مادة صلبة غير متبارة بيضاء شاحبة مصفرة. ‎١1111147 (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: -0.11 (3H, 5), -0.02 (3H, 5), 0.64 (9H, 5), 1.05 (9H,‏ ‎s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.99-3.05 (4H, m), 3.77-3.83 (4H, m), 4.02-4.18 (4H, m),‏ ‎(2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.76‏ 4.34-4.46 ‎(1H, dd, J 2 6.0, 3.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.42 ٠١‏ ‎(1H, 4,1 2.1 Hz), 8.68 (1H, 5)‏
خطوة ‎١‏ ‎COM‏ 2 له +005 به ب 0ت ب 0ت ‎Sig‏ ‏تمت إذابة المركب ))0.0 جمء ‎AYO‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ في ‎ethanol‏ ‎gt (Je V1) Ve‏ من محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎A)‏ مل ‎YY‏ ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند 660 م لمدة ساعتين. بعد السماح لها ‎capil‏ + 71 محلول ‎citric.‏ ‎Jl acid‏ تمت إضافته إلى خليط التفاعل؛ وتم استخلاص الخليط ب ‎acetate‏ الإ61. وتم ‎Jue‏ ‏الطبقة العضوية بالماء (ثلاث مرات) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ واضافة ‎sodium‏ ‏ل
‎VIA -‏ - ‎carbon 4 sulfate‏ منشط» وتم تخفيف الخليط بواسطة ‎chloroform‏ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند ‎to‏ م لمدة ‎٠‏ دقيقة. بعد السماح لها بالتبريدء تم ترشيح الخليط بواسطة ‎celite‏ واستخلاصه تحت ضغط مخفض. تمت معالجة الناتج المتبقي بمذيب مخلوط به ‎ethyl acetate hexane‏ - وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتم تجفيفه تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب ‎pa VAT) ©‏ بإنتاج 784) كمادة صلبة بيضاء. ‎NMR (DMSO-dg 400 MHz) (5) ppm: 0.96 (9H, 5), 3.07-3.12 (4H, m), 3.69-3.74 (4H,‏ ' ‎m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.18 (2H, 5), 5.05-5.13 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz),‏ ‎(1H, dd, J =5.7,3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J =9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz),‏ 7.08 ‎(1H,d, J=9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.18 (1H, br s)‏ 8.36 ‎MS (ESI): M+ 517 Ve‏ مثال 07 خطوة ‎١‏ ‎i 3 COE 1 1 60,1‏ 0 ‎I t Cl‏ ‎N oN N EN‏ ‎TH (3 Ta.‏ )0 ‎Si 0 Si‏ 0 ‎I< IK‏ إلى معلق به مسحوق ‎+.0YY) zinc‏ جم؛ 70716 ملي مول) في ‎(Je V.0) tetrahydrofuran‏ ‎VO‏ تمت إضافة ‎1,2-dibromoethane‏ )10 ميكرو مول #لا.» ملي مول) 5 ‎trimethylsilyl chloride‏ ‎٠5 )‏ ميكرو مول؛ 4 ‎٠.٠‏ ملي مول) في جو من ‎argon‏ مع التسخين عند ‎Av‏ م في حمام زيتي؛ وتم تقليب الخليط عند نفس درجة ‎hall‏ لمدة © دقيقة. بعد السماح ‎candle)‏ محلول من ‎Yovy‏
المركب ‎TY)‏ جم؛ ‎TYE‏ ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة 6 من مثال 6 في ‎VO) tetrahydrofuran‏ مل) تمت إضافته لمدة ‎٠١‏ دقائق مع التبريد في حمام من الماء؛ وتم تقليب الخليط عند درجة ‎Yo sad AA) pla‏ دقيقة. . إلى هذا الخليط تمت إضافة ‎oO cane VAY ( bis(triphenylphosphine)dichloropalladium(Il)‏ ملي مول)؛ ومحلول من © المركب ‎pa " A)‏ 5.8 ملي مول) الذي تم الحصول عليه في خطوة ؛ من مثال ‎#١‏ في ‎(Je V9) tetrahydrofuran‏ في هذا الطلب؛ وتم تقليب الخليط مع التسخين عند 80 م لمدة 10 دقيقة. بعد إكمال التفاعل؛ تم السماح بتريد خليط التفاعل؛ وتمت ‎dil)‏ محلول ‎chloride‏ ‎ammonium‏ ماثي 5 ‎acetate‏ الاطا. تم ترشيح المادة الناتجة غير القابلة للذوبان بواسطة 16:ا6». تم فصل طبقات ناتج الترشيح؛ وتم استخلاص الطبقات المائية ب ‎.ethyl acetate‏ الطبقة العضوية ‎Ye‏ المتجمعة تم غسله ب محلول ملحي ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium‏ ‎sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض» وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎ethyl acetate :hexane ) silica gel‏ =¥:€ إلى 5:7؛ أيضاً ‎(V:)‏ لإعطاء تمت تنقية المنتج المطلوب وهو خام )1.79 جم) في صورة مادة صلبة غير متبلرة صفراء شاحبة. 'H NMR (CDCl, 400 MHz) (8) ppm: -0.11 (3H, 5), -0.02 (3H, ‏,زه‎ 0.63 (9H, ‏مزه‎ 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.94-2.99 (4H, m), 3.79-3.84 (4H, m), 4.02-4.18 (4H, m), Ve 4.34-4.46 (2H, m), 4.65 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 6.60-6.65 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.40 (1H, d, J =2.1 Hz), 8.69 (1H, s)
Y ‏خطوة‎ ‎Yovy
‎١١. —‏ - ,60 1 | 1 1 ‎CO,Et cl CL) 2‏ 0 يه ‎Ly 0 y‏ ‎N - o‏ ‎Tw‏ ل ب تو ‎Si 0‏ 0 ‎Sig‏ ‏تمت إذابة المنتج الذي تمت تنقيته وهو خام ( 4 ‎(pa‏ الذي تم الحصول عليه في خطوة ‎١‏ في ‎٠٠١ ٠ (Je ¥¢) tetrahydrofuran‏ مولار_محلول من ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎V.0) tetrahydrofuran‏ ملء ‎V2.2‏ ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول ملحي؛ وتم استخلاص الخليط مرتين ب ‎(ethyl acetate‏ الطبقة العضوية المتجمعة تم غسله بمحلول ملحي ( مرتين ) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب ‎٠»‏ وجفف فوق ‎sulfate‏ 5001070. بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط ‎(adda‏ وتمت تنقية الناتج المتبقي بواسطة كروماتوجراف ‎ethyl acetate :hexane ( silica gel‏ <١:؟‏ إلى 106: 000100 <؟:١)‏ لإعطاء المركب المطلوب ‎YAY)‏ جم بإنتاج ‎JAN‏ ‏"أ خطوتين ) مادة صلبة غير متبلرة صفراء شاحبة. ‎'"H NMR (CDCl; 400 MHz) (8) ppm: 1.00 (9H, 5), 1.41 3H, t, J = 7.1 Hz), 2.93-3.00‏ ‎(4H, m), 3.78 - 3.86 (6H, m), 3.95 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.20-4.45 (4H, m), 4.73 (1H, dd,‏ ‎J=9.4,4.1 Hz), 6.54-6.60 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.9‏ ‎Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (111, 5)‏ 0° خطوة؟ ‎COEt 0 1 3 COH‏ 3 1 0 كب ا م ‎OOO‏ ‎J YJ‏ ; 0 يب ‎N o‏ ‎OH‏ 2 ل ‎(J 2 OH‏ ثمت إذابة المركب ) .أ جم 4 ملي مول) الذي ثم الحصول عليه في خطوة ‎Y‏ في مذيب ‎Yovy‏
‎١١١ -‏ - مخلوط به ‎(Jo V.0) tetrahydrofuran‏ وماء (؟. ‎lithium hydroxide monohydrate «(Ja‏ ‎aaa 4١ A)‏ 1.948 ملي مول) تمت إضافته؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. 75 محلول ‎(Ale potassium hydrogen sulfate‏ تمت إضافته إلى خليط التفاعل» وتم استخلاص الخليط مرتين ب ‎ethyl acetate‏ الطبقة العضوية المتجمعة تم غسله ب محلول ملحي ° (مرتين ) ومحلول ملحي مشبع في هذا الطلب؛ وجفف فوق ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض؛ وتمت معالجة الناتج المتبقي بمذيب مخلوط به ‎hexane‏ ‎ethyl acetate‏ وتم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتم تجفيفه تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب )£7 .¥ ‎cpa‏ بإنتاج 791) كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 0.96 (9H, s), 2.97-3.01 (4H, m), 3.71-3.76 (4H,‏ ‎m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, 5), 5.06-5.13 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), Ve‏ ‎(1H, dd, J=9.2,2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81‏ 7.83 ‎(1H, 5), 15.19 (1H, br 5)‏ ‎MS (ESD): M+ 535‏ بنفس الطريقة كما في الأمثلة المذكورة؛ ووفقاً للطرق التقليدية الأخرى إذا اقتضى الأمرء تم “أ الحصول على مركبات ‎of oF ABA‏ تمك ‎FYFE (FY (YA-YT (YEA‏ اميل 00( ‎09-0V 5 00 04 (OF‏ تم إيضاح الصيغ البنائية الكيمائية للمركبات في الجداول ‎.-١‏ ‏بالإضافة إلى ذلك»؛ يمكن أيضاً إنتاج مركبات الأمثلة المرجعية ‎7١ Fe‏ و37 في جدول ؛ بنفس الطريقة كما في الأمثلة المذكورة أعلاه؛ ووفقاً للطرق التقليدية إذا اقتضى الأمر. جدول ‎١‏ ‎Yovy‏
{ - ١١9 -
F 0 | F 0 0 ® 2 COH Cl CO,H
Pe 0 N 7 N ١ 1 ‏بام 5 اي أ‎
F 0 | F 0 ” ‏“مود‎ ٍ 0 N Y 0 N Y
Ox N ‏بام لابو بام‎
OJ ‏تك د‎
F 0 " 0 ‏بودن‎ Oo 0 N A 0 N Tv
N oN N N
OT Go
HO
F 0
F 0
Cl 0 ‏ؤ‎ CoH 0) COH ‏رز‎ C > ٍ 0 N 9 0 N ¢ 1 1 ) ‏اب‎ os ‏يحم ض‎ - on 0 1 OH 3 0 F 0 ” ‏“جوري “جو‎ ١ ? N Ye 0 N ~~. ‏بحام لام‎ N ‏يحم‎ ‎N AY ‏ب‎ 1 01 C ) 01 OH 0 0 ١ ‏جدول‎ ‏لصيف ا سيق ليا‎
Yovy¥
ا ‎١١7 -‏ - ‎F 0 F 0‏ ‎COH‏ ض 2 3 0 ‎ol co‏ ‎De: |‏ لال ‎J‏ ‎F 0 N 14 1 -‏ 3 01 "0 اب | © ‎OH A‏ 0 ‎F 0‏ 0 8 ‎cl ® 2 COM 0 ' COA‏ ‎N VY ! 0 ١ VY‏ 0 بام بام ‎N‏ ‎C ) 2 OH A 1 OH‏ ‎F‏ 0 ‎F 0 | 0| , 0‏ ‎COM Cl C0,‏ 24 3 )0 ‎N VA l 0 N VY‏ بام ‎N oN‏ ‎LJ 2 OH 5 1 OH‏ ‎F 0‏ ‎F 0‏ ‎cof Cl COM‏ 2 03 0 ‎N 14 0 N Ve‏ 0 ‎N N N AN‏ 7) \ 01 ب ‎(J) ~_0 OH‏ ‎F‏ ‎F 0 F 0‏ ‎COH cl COM‏ 2 .© 0 ‎(J J‏ ‎N 8 0 N ١‏ ولب أي« ‎N NN ١‏ ا , ‎LJ 0 OH 0 0 00‏ جدول ؟ ‎mp Sr‏ ‎Yovy‏
- ١76 -
F 0 1 0 0 >. 0 CO,H Cl CO,H (J ‏لحل‎ ‎F N 1 0 N ‏ىل‎ ‎J 0. _N 8 0=N = N Ng” 0" N
XU 7 OH 0’ J 7 OH
F 0 F 0
Cl C 0 GOH Cl CO,H 0 0 N ‏ل‎ 0 N YY
N | ‏اب‎ N = (J OH (J _0 OH
F 0 F 0
Cl C 0 CO,H Cl COH (JX, 0 N YA N YY 0 | ~ © ‏اي‎ ‎0 ‏0م‎ OH 0 OH
F 0 F 0 jepson ‏جمد"‎ ‎0 N Ya N ‏د‎ ‎Ne | ‏بحام‎ oN A (J) ‏لي‎ OH ‏بن‎ 7 OH
F 0 0 ١ ® © | COH
F 1 N Yo
N AN
0 \
OT
Yovy
— \ 7 o — 4 ‏جدول‎ ‏الصيغة البنائية الصيغة البنائية‎
F 0 F 0 0) 3 2 COH 0) CoH
Pee
N 1 0 N Te.
N ~ °~" | ‏بان‎ ‎(J) 0 OH 0 OH
F 0 F 0 cl 0 2 COH 0) ‏الر00‎ ‎pee ‎N vo F 0 N NR
N ~ 0 N | ‏ام‎ ‎() 0 OH ‏نل‎ _0 OH - 0 F 0 cl COH 0) COH © © ‏.ا‎ ‎(J ‏الل‎ ag
J YY
LPL "| ‏له‎ + ١ 0
OH
<> 01
OH
F 0
F 0 Cl CoH 0 CO C 2
J JC) a. 0 N YY Ne | A YY
NS ‏م‎ (J 1 ‏لا‎ 7 OH \ OH
Yovy
{ - ١59 - © ‏جدول‎ ‎F 0 1 0 0) COH 0) COH (J XC] (XC
N 1 N TA
N ‏بام ف‎ 5 A, : (J) _0 OH L ~_0 OH
F 0 F 0
OOO ‏“بف‎ ‎N 1 0 N vq
SEA STA
F 0 F 0 cl ©. 2 CO,H Cl COH (J ‏لحز‎ ‎0 N $0 N £ a : N A ‏بم البو‎ N 0 = ne 2 OH ~ ‏لش‎ OH
F 0 F 0 0) COH 0) COH (CF ‏آرآ الكل‎ I)
F 0 N $1 3 0 N ‏بام‎ oN Sy ‏بن‎ 2 OH _0 OH
F 0 F 1 0 N 0 N ‏لمر أب‎ "| AT |“
Yovy
[ - ١/٠ - 6 ‏جدول‎ ‏الصيغة البنائية‎ alll ‏يغة‎ ‎F 0
F 0 .
Cl GOH Cl Co, (J ‏زيل(‎ (J 0 N ¢A
N of
N ~~, ! ‏بام‎ 0 1
C J 2 OH ‏0م بن‎ OH 0
F 0 0 H Cl COH ‏ض‎ ‎: ” ‏طح‎ ‏“جو يوون‎
F N \ Se 9 <7 8 0 01 <0 aT :
F 0 0 Cl COH 0
F N N ‏ب‎ ‎5 <> ‏أن لب‎ 0 0 OH
F 0 i 1 © GOH
Cl >. 0 ْ CO,H Cl \
F N ‏ال‎ N 01١
J ‏ا أ‎
N a N 0 2 N ( J 2 OH XU OH 0 0 i | CO.H
Cl ©. ‏0ح‎ | COH 0 1 + , 0 N ov 1 1 oY
X : ٍ ‏ارا‎ 01 OH XU 2 oH 2
Yovy
- ١/8 - 7 ‏جدول‎ ‎F 0 F 0
Cl CO 6 COH Cl COH
OQ)
F N oa | F N oA 0 > ‏اا َع‎ 0 OH 0 OH ‏لمركبات الأمثلة:‎ MS 3 NMR ‏فيما يلي وصف بيانات‎ ‏مثال ؟‎ 'H NMR (DMSO-d¢ 400 MHz) (8) ppm: 0.73 (3H, d, J ‏ح‎ 6.5 Hz), 1.17 (3H, d, I = 6.5
Hz), 1.94 (4H, ‏,ا‎ 1 = 6.6 Hz), 2.33-2.42 (1H, m), 3.16-3.20 (4H, m), 3.76-3.83 (1H, m), ° 3.96-4.01 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.08 (3H, 5), 4.90 (1H, 5), 5.20 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.53 (1H, dd, ] = 5.7, 2.9 Hz), 7.47 (1H, s), 7.97 (1H, 5), 8.89 (1H, s), 15.44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 517 - ١ ‏ل‎ ‏مثال ؛‎ 'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.15 3H, d, J = 6.6
Hz), 2.33-2.37 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.96-4.04 (6H, m), 4.11 (2H, s), 4.42 (2H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 4.85-4.87 (1H, m), 5.19-5.20 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J
YovyY
{ - ١٠798 - - 5.7, 2.9112(, 7.68 (1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.86 (1H, 5), 15.43 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 533 o ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-d; 400 MHz) (5) ppm: 0.72 3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 3H, d, ] = 6.8
Hz), 2.31-2.43 (1H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.94- ° 4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.87 (1H, 5), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533 1 ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-dg 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J =6.7 Hz), 1.16 3H, d, ] = 6.7 Ve
Hz), 1.46-1.63 (6H, m), 2.31-2.44 (1H, m), 3.05-3.12 (4H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.95- 4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, ‏ول‎ 5.17-5.23 (1H, m), 6.86-6.90 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, 5), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 531
N Yo ١7 ‏مثال‎ ‎1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H, 43-5
Hz), 1.80-1.83 (4H, m), 2.33-2.39 (3H, m), 3.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.77-3.80 (1H, m), 3.98-3.99 (1H, m), 4.03 (3H, 5), 4.10 (2H, 5), 4.86-4.88 (1H, m), 5.20 (1H, t, I = 5.1 Hz),
Yovy .
- ١في‎ 7.23 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 7.45-7.47 (2H, m), 8.09 (1H, ‏,ل‎ 8.88 (1H, 5), 15.46 (1H, 3
MS (ESI): M+ 545
A ‏مثال‎ 'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, ] = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 7
Hz), 1.82-1.91 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 3.17- 3.38 (3H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H, 5), 4.33-4.40 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.17-5.23 (1H, m), 6.39-6.44 (1H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.46 (1H, 5), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, 5), 15.44 (1H, brs)
MS (ESI): M+ 533 'e ‏مثال ؟‎ 1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8
Hz), 1.82-1.91 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.17- 3.38 (3H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.07 (3H, 5), 4.33-4.40 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.17-5.23 (1H, m), 6.40-6.44 (1H, ~~ '° m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.46 (1H, 5), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533
- YAY - ٠١ ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-d 300 MHz) ‏(ة)‎ ppm: 0.72 (3H, ‏به‎ J = 6.8 Hz), 1.15 3H, d, I = 6.4
Hz), 2.43-2.53 (3H, m), 2.89 (3H, 5), 3.75-3.80 (3H, m), 3.96-4.03 (4H, m), 4.10 (2H, 5), 4.85-4.87 (1H, m), 5.18-5.19 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 5.5, 2.8 Hz), 7.05 (1H, dd, ] = 6.0, 3.0 Hz), 7.45 (14, 5), 8.09 (1H, 5), 8.87 (1H, 5), 15.44 (1H, 5) 8
MS (ESI): M+ 546 ١١ ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 3H, d, ] = 6.5
Hz), 2.02 (3H, 5), 2.31-2.46 (1H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.11-3.16 (2H, m), 3.51-3.58 (4H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.04 (2H, 5), 4.06 (3H, 5), 4.84-4.92 (1H, ٠ m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.92-6.97 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.46 (1H, 5), 7.96 (1H, 5), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 574
VY ‏مثال‎ ‎1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 BH, 4,1 =65 '°
Hz), 2.34-2.37 (1H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 13.2
Hz), 3.77-3.80 (1H, m), 3.99-4.04 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.87-4.89(1H, m), 5.20 (1H, t, J = 52 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.88 (1H, 5), 15.43 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 553 Ye
Yovy
[ - VAY - ١؟ ‏مثال‎ ‎IH NMR (DMSO-dg 300 MHz) (5) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4
Hz), 2.18-2.35 (3H, m), 3.28-3.58 (4H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 3.97-4.02 (3H, m), 4.07 (3H, 5), 4.86-4.89 (1H, m), 5.20 (1H, ‏با‎ J = 5.1 Hz), 5.33-5.51 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J = 5.7.3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.46 (1H, 5), 7.96 (1H, 5), 8.87 (1H, 5), 15.43 ° (1H, 5)
MS (ESI): M+ 535
Ve ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-d 300 MHz) (5) ppm: 0.72 (3H, d, ] = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4
Hz),2.20-2.31 3H, m), 3.34-3.51 (4H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 3.96-4.03 3H, m), 4.07 0 ٠ (3H, 5), 4.88-4.89 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.34-5.52 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J = 5.5.2.8 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 7.46 (1H, 5), 7.96 (1H, 5), 8.87 (1H, 5), 15.43 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 535 ١١ Jl ve 'H NMR (DMSO-dg 300 MHz) (5) ppm: 1.18 (3H, d, 1 = 6.0 Hz), 3.07 (4H, 1, ] = 4.7
Hz),321 GH, 5), 3.71 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.85-4.04 (8H, m), 5.18-5.23 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.44 (1H, 5), 7.95 (1H, 5), 8.94 (1H, 5), 15.41 (1H, 9(
MS (ESI): M+ 549 ve ‏لاه‎
. - YAY - ١١6 ‏مثال‎ ‎IH NMR (DMSO-d6 400 MHz) (3) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, ] = 6.8
Hz), 2.31-2.45 (1H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.95- 4.02 (1H, m), 4.06 (3H, 5), 4.07 (2H, 5), 4.83-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.46 (1H, 5), 8.01 (1H, 5), 8.88 (1H, 5), 15.44 (1H, br s) °
MS (ESI): M+ 551 ١١ ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-dg 400 MHz) ‏(ة)‎ ppm: 0.99 (9H, s), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, 12 4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.05 (2H, 5), 4.08 (3H, 5), 5.13 (1H, t, J = 4.9 Ha), 5.17-5.20 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.54 (1H, 5), 7.96 (1H, 5), 8.79 Ve (1H, 5), 15.39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547 ١8 ‏مثال‎ ‎"HH NMR (DMSO-dg 400 MHz) ‏(ة)‎ ppm: 0.98 (9H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.88-2.99 (2H, m), 3.08 (4H, ‏با‎ J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, ] = 4.8 Hz), 4.03-4.13 (2H, m), 4.19 (2H, Ve 5), 5.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.18-5.21 (1H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.80 (1H, 5), 15.22 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 545
Yovy
[ - ١/64 -
Ya ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-dg 300 MHz) (8) ppm: 1.03 3H, t, J = 7.0 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.7
Hz), 3.45 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.70 (411, t, ] = 4.7 Hz), 3.88-4.00 (9H, m), 5.25 (1H, ‏ا‎ J = 5.3 Hz), 5.34-5.39 (1H, m), 6.91 (1H, dd, T= 5.7, 3.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.45 (1H, 5), 7.97 (1H, s), 8.85 (1H, s), 15.39 (1H, 5) °
MS (ESI): M+ 549 ٠١ ‏مثال‎ ‎'"H NMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 1.25 3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, 1-5
Hz), 3.07 (4H, ‏با‎ J = 4.8 Hz), 3.26 (3H, 5), 3.70 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.80-3.96 (4H, m), 4.18 (2H, 5), 5.26 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35-5.42 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.04 'e (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.19 (1H, s)
MS (ESI): M+ 533 ؟١ ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.15 3H, d, J = 6.5
Hz), 2.34-2.41 (3H, m), 3.50-3.54 (2H, m), 3.70-3.73 (2H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 3.95- '° 4.02 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.10 (2H, 5), 4.87 (1H, brs), 5.18-5.20 (1H, m), 7.20 (1H, dd, 1 5.7, 2.9 Hz), 7.25 (1H, dd, ] = 5.9, 2.9 Hz), 7.45 (1H,s), 8.08 (1H, 5), 8.88 (1H, 5), 15.44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 567
Yovy
: [ - Ae —
YY ‏مثال‎ ‎Lf NMR (DMSO-d 300 MHz) (8) ppm: 3.07 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.26 (3H, 5), 3.70 (4H, t, 1 =4.7 Hz), 3.83-3.94 (4H, m), 4.02-4.04 (SH, m), 5.27 (1H, ‏يا‎ J = 5.5 Hz), 5.38-5.42 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 7.45 (1H, 5), 7.97 (1H, 5), 8.83 (1H, 5), 15.40 (1H, 5) °
MS (ESI): M+ 535
YY ‏مثال‎ ‎lf NMR (CDCl; 400 MHz) (5) ppm: 0.83 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.5 Hz), 131 3H, ‏با‎ J = 7.6 Hz), 2.41-2.52 (1H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00 (4H, 1, J = 4.9
Hz), 3.07 (1H, brs), 3.77 (4H, t, 1 = 4.9 Hz), 4.12-4.27 (4H, m), 4.54-4.62 (1H, m), Ve 6.44-6.49 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 2.8, 6.0 Hz), 7.58 (1H, 5), 8.24 (1H, 5), 8.86 (1H, 5), 15.25 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 531
Ye ‏مثال‎ ‎If NMR (DMSO-d, 300 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H. d, J =7.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.0 ve
Hz), 1.25 (3H, ‏با‎ ] = 7.4 Hz), 2.03 2H, tt, 1 = 7.0, 7.0 Hz), 2.31-2.43 (1H, m), 2.47 (2H, t,7=17.0 Hz), 2.90 2H, q, J = 7.4 Hz), 3.75-3.79 (1H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.95- 4.03 (1H, m), 4.26 (2H, s), 4.88-4.95 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.8, 6.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.8, 6.2 Hz), 7.95 (1H, 5), 8.09 (1H, 5), 8.91 (1H, 5), 15.23 (1H, 5) Ys
MS (ESI): M+ 529
Yovy
{ - VAT -
Yo ‏مثال‎ ‎'{ NMR (DMSO-d; 300 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d,J = 6.4
Hz), 2.10 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.42 (2H, t, ] = 7.4 Hz), 2.31-2.44 (1H, m), 3.74 (2H, t,J =7.4 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.03 (3H, s). 4.1 0 (2H, s), 4.83-4.91 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.0Hz), 7.45 (1H,dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 8. 12 (1H, 8 5), 8.88(1H, 5), 15.45 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 549 ٠١ ‏مثال‎ ‎١1] NMR (DMSO-d 400 MHz) (5) ppm: 0.71 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.14 (3H, ‏-1يه‎ 65
Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.09 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.31-2.43 (3H, m), 2.87 (2H, Ve q,J=74Hz),3.72 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.24 (2H, ), 4.90 (1H, brs), 5.16-5.22 (1H, m), 7.41 (1H, 1, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, 5), 8.08 (1H, 5), 8.90 (1H, 5), 15.23 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547
YW ‏“أ مثال‎ ١11 NMR ‏ب-01480‎ 300 MHz) (5) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4
Hz), 2.36-2.43 (1H, m), 2.63-2.66 (4H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.97- 3.98 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.06 (3H, 5), 4.85-4.90 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.90
YoVvy
- YAY - (1H. dd, ] = 5.7, 3.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.46 (1H, 5), 7.97 (1H, 5), 8.88 (1H, 5), 15.43 (1H, 5)
MS (EST): M+ 549
YA ‏مثال‎ 'H NMR (CDCl; 300 MHz) (5) ppm: 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.76-2.98 (1H, m), 3.03 ° (4H t, ] = 4.5 Hz), 3.43 (3H, 5), 3.80 (4H, ‏با‎ J = 4.7 Hz), 3.83-3.93 (1H, m), 3.98 (3H, 5), 4.04 (2H, 5), 4.19-4.36 (2H, m), 4.64 (1H, br s), 6.57-6.64 (1H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 6.98 (1H, 5), 8.21 (1H, 5), 8.84 (1H, 5), 15.25 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 549 ل \ 0
Ya ‏مثال‎
IH NMR (CDCl; 300 MHz) (8) ppm: 2.07-2.21 (1H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 3.03 (4H, 1,
J = 4.7 Hz), 3.22-3.31 (SH, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.79 (4H, t, ] = 4.7 Hz), 3.99 3H, 5), 4.04 (2H, 5), 4.08-4.20 (2H, m), 5.09 (1H, br 5), 6.56-6.63 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, ‏رلته‎ 7.22 (1H, 5), 8.18 (1H, 5), 8.86 (1H, 5), 15.46 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 549 Vo
YY ‏مثال‎ '{ NMR (DMSO-d 300 MHz) (8) ppm: 0.72 (3H, ‏به‎ J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4
Hz), 1.39-1.49 (2H, m), 1.78-1.80 (2H, m), 2.36-2.41 (1H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.42-
Yovy
- YAA — 3.82 (4H, m), 3.97-3.99 (1H, m), 4.03 (2H, br 5), 4.06 (3H, 5), 4.84-4.90 (1H, m), 6.88- 6.94 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.46 (1H, br s), 7.97 (1H, br 5), 8.87 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 547 te ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 1.17 (3H, d, J] =6.2 Hz), 1.24 3H, t, J =74 °
Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.06-3.08 (4H, m), 3.19 (3H, 5), 3.69-3.72 (4H, m), 3.83- 3.90 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.1 8-5.23 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.96 (1H, s), 15.21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547 Ye
Yo ‏مثال‎ ‎IH NMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.25 3H, t, J = 7.4
Hz), 2.92 (2H, q, ] = 7.4 Hz), 3.07 (4H, t, 12 4.8 Hz), 3.25 (3H, 5), 3.70 (4H, 1, ] = 4.8
Hz), 3.78-3.80 (1H, br m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.18 (2H, 5), 5.12-5.19 (1H, m), 5.17 (1H, 15.1112, 6.92 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.03 (1H, dd, = 5.8, 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), ٠8 8.04 (1H, s), 8.90 (1H, 5), 15.18 (1H, 9(
MS (ESD): M+ 547
Yovy
- ١88 - +١ ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-dg 300 MHz) (8) ppm: 0.73 (3H, d, ] 6.4 Hz), 1.16 3H, d, J = 6.4
Hz), 2.34-2.39 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.98-4.00 (1H, m), 4.05 (3H, 5), 4.21 (2H, 5), 4.86-4.89 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.47 (1H, brs), 7.89 (1H, td, J =7.7, 1.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, t, ] = 3.2 Hz), 8.09 (1H, br s), 8 8.19 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.63-8.66 (1H, m), 8.88 (1H, 5), 15.41 (1H, br 5)
MS (ESI): M+ 525
YY ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-dg 300 MHz) (8) ppm: 0.73 (3H, d, J 6.4 Hz), 1.16 3H, d, 1 = 6.8
Hz), 2.33-2.41 (1H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 3.99 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.05 (3H, 5), 4.21 Ye (2H, s), 4.84-4.90 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.84 (1H, d, J = 3.0
Hz), 7.90 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 6.4, 2.3
Hz), 8.13 (1H, s), 8.89 (1H, 5), 15.41 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 531
YA ‏مثال‎ Yo 'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (8) ppm: 0.90 3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.0
Hz), 1.24 (3H, t,J = 7.4 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.05-3.08 (4H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 3.94-4.08 (2H, m), 4.18
Yovy
- ١4. — (2H, 5), 5.15-5.24 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 7.03 (1H, dd, 2 5.8, 3.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, 5), 9.01 (1H, 5), 15.21 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 561 va ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-dg 400 MHz) (8) ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (2H, tt, = 7.8, ° 7.5 Hz), 2.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.83-4.02 (4H, m), 4.03 (3H, 5), 4.11 (2H, 5), 5.26 (1H, dd, J = 5.1, 5.1 Hz), 5.34-5.40 (1H, br m), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd, T= 6.1, 2.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 8.04 (1H, 5), 8.86 (1H, s), 15.39 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 547 Ve ٠0 ‏مثال‎ ‎IH NMR (DMSO-dg 400 MHz) (8) ppm: 0.91 (3H, t, 327.0 Hz), 1.18 3H, d, ] = 6.0
Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.02 (2H, tt, 12 7.5, 7.7 Hz), 2.47 (2H, t, ] = 7.7 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.20-3.29 (1H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.84- 4.09 (3H, m), 4.26 (2H, 5), 5.16-5.21 (1H, m), 5.23 (1H, 1, ] = 5.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = Y° 6.2,2.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J= 6.2, 2.7 Hz), 7.95 (1H, 5), 8.03 (1H, 5), 9.01 (1H, 5), 15.21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 559
[ - ١٠91١ - 61 ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (5) ppm: 1.16-1.19 (3H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.03 2H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.45-2.51 (2H, m), 2.89 (2H, g, ] = 7.5 Hz), 3.20 (3H, Ss), 3.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.83-3.90 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.25 (2H, s), 5.1 8-5.25 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.95 (1H, 5), 8.03 © (1H, s), 8.96 (1H, s), 15.20 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 545 ¢Y ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (8) ppm: 0.91 (3H, s), 1.45 (3H, 5), 3.04-3.10 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.66-3.75 (4H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.06 (3H, 5), 4.11-4.19 Ve (1H, m), 4.95-5.01 (1H, m), 5.17-5.24 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.94 (1H, 5), 9.09 (1H, 5), 15.38 (1H, br 5)
MS (ESI): M+ 563 £Y ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-dg 400 MHz) (8) ppm: 0.89 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 3H, ٠ 5), 2.85-2.98 (2H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.14 (3H, 5), 3.67-3.74 (4H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.97-5.02 (1H, m), 5.21-5.27 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, 5), 9.08 (1H, 5), 15.21 (1H, br 5)
MS (ESI): M+ 561 لاا
- ١7 - 4 ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-d 300 MHz) (8) ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.11-2.27 (2H, m), 2.90 (2H, q,J=7.4 Hz), 3.06 (4H, t, J =4.7 Hz), 3.11 (3H, s), 3.19-3.22 (2H, m), 3.37- 3.41 (2H, m), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.81-3.93 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.19-5.31 (1H, m), 5.23 (1H,t,J = 5.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), © 7.94 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.91 (1H, 5), 15.25 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 547 go ‏مثال‎ ‎"HNMR (DMSO-dg 400 MHz) (8) ppm: 0.98 (9H, s), 2.03 (2H, tt, J = 8.2, 7.2 Hz), 2.46 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.79 2H, t, J = 7.2 Hz), 4.02-4.16 (4H, m), 4.05 (3H, 5), 5.10 (1H,t, ٠
J=4.7Hz), 5.14-5.18 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 7.82 (1H, dd,
J=6.4,2.6Hz), 8.03 (1H, s), 8.78 (1H, 5), 15.36 (1H, br 5)
MS (ESI): M+ 545 £1 ‏مثال‎ ‎"H NMR (DMSO-dg 400 MHz) (8) ppm: 0.98 (9H, 5), 2.10 (2H, tt, J = 8.0, 7.1 Hz), 2.41 ٠5 (2H, t, J =8.0 Hz), 3.73 2H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (3H, s), 4.05-4.11 (4H, m), 5.11 (1H, t,
J =4.5Hz), 5.13-5.17 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, s), 8.11 (1H, 5), 8.79 (1H, s), 15.38 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 563
Yovy
- \ay - 597 ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 1.99-2.07 (2H, m), 2.09-2.26 (2H, m), 2.47 (2H, t,J=7.6 Hz), 3.14 (3H, ‏,ل‎ 3.21-3.29 (1H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.79 2H, t, J = 7.6 Hz), 3.79-3.97 (2H, m), 4.03 (3H, 5), 4.12 (2H, 5), 5.17-5.26 (1H, m), 5.25 (1H, ‏يا‎ J = 5.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 8.03 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.42 (1H, s) °
MS (ESI): M+ 547 ¢A ‏مثال‎ ‎"HNMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 1.18 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.99-2.07 (2H, m), 248 2H,t,J=7.9 Hz), 3.21 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.84-3.91 (1H, m), 3.93- 4.00 (2H, m), 4.03 3H, s), 4.11 (2H, 5), 5.17-5.22 (1H, m), 5.21 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.45 0 ٠ (1H, s), 7.61 (1H, dd, 1 = 6.2, 2.8 Hz), 7.81 (1H, dd, ] = 6.2, 2.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.94 (1H, s), 15.40 (1H, s)
MS (ESI): M+ 547 $4 ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (8) ppm: 0.98 (9H, s), 2.93-2.98 (4H, m), 3.70-3.74 (4H, ٠ my), 4.00-4.14 (7H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.13-5.19 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.52 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.78 (1H, 5), 15.37 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 565
Yovy i - ١896 - ٠ ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (8) ppm: 0.93 (3H,t, J =7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.0
Hz), 3.04-3.10 (4H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.67-3.73 (4H, m), 3.84- 4.10 (3H, m), 4.04 (5H, s), 5.14-5.25 (2H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.97 (1H, s), 15.40 (1H, br s) ©
MS (ESI): M+ 563 oy ‏مثال‎ ‎t., J =7.5 Hz), ‏لكرين‎ 11 NMR (DMSO-dg 400 MHz) (8) ppm: 0.96 (9H, s), 2.05 (2H, 2.45-2.55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J =6.1,2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, I = Yo 6.4,2.7Hz), 8.22 (1H,d, J =2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, 5), 15.17 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 515 oY ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 0.97 (9H, s), 1.24 3H, t, J = 7.50 Hz), 2.03 Vo (2H, tt, J = 17.5, 7.5 Hz), 2.45-2.51 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.26 (2H, 5), 5.12 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.16-5.22 (1H, m), 7.57 (1H, dd,J=6.4,2.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.80 (1H, s), 15.18 (1H, brs)
MS (ESI): M+ 543 AR
Yovy
- ١98 - of ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-dg 400 MHz) (8) ppm: 0.96 (9H, s), 3.07-3.12 (4H, m), 3.69-3.74 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.05-5.13 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J=5.7,3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.18 (1H, brs) ©
MS (ESI): M+ 517 ot ‏مثال‎ ‎'H NMR (DMSO-ds 400 MHz) (8) ppm: 0.96 (9H, s), 2.12 (2H, tt, J = 7.9, 6.9 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.75 (2H, ‏ا‎ J = 6.9 Hz), 4.00-4.11 (2H, m), 4.24 (2H, 5), 5.07-5.12 (2H, m), 7.62 (1H, t,] = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J =9.1, 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J =2.0 Hz), ٠ 8.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.82 (1H, s), 15.16 (1H, br s)
MS (ESI): M+ 533 oo ‏مثال‎ ‎'H NMR (CHCl; 400 MHz) (8) ppm: 1.06 (9H, 5), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (2H, tt,
J=7.5,79Hz),2.49 2H, t,J=7.9 Hz), 2.77-2.84 (2H, m), 3.75 2H, t, ] = 7.5 Hz), \o 4.14 (2H, dd, J = 16.5, 19.3 Hz), 4.28-4.35 (2H, m), 4.95 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 6.94 (1H, 12 7.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.25 (1H, 5), 8.84 (1H, s), 15.14 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 561 57 ‏مثال‎ ‎'"H NMR ‏ب01150-4)‎ 400 MHz) (8) ppm: 0.96 (9H, s), 2.97-3.01 (4H, m), 3.71-3.76 (4H, ٠ m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz),
Yovy
7.83 (1H, dd, J =9.2,2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J =1.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 (1H, 5), 15.19 (1H, brs)
MS (ESI): M+ 535 ov ‏مثال‎ 'H NMR (DMSO-d 300 MHz) (8) ppm: 0.73 (1H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (1H, d, J = 6.4 °
Hz), 2.30-2.46 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.74-3.85 (1H, m), 3.93-4.08 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.82-4.94 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 8.16 (1H, 5), 8.89 (1H, s), 15.41 (1H, 5)
MS (ESI): M+ 530 oA ‏مثال‎ Ve 'H NMR (DMSO-d 300 MHz) (8) ppm: 0.96 (9H, 5), 3.70 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J =5.3 Hz), 4.01-4.11 (2H, m), 4.24 (4H, 5), 5.06-5.15 (2H, m), 7.72 (1H, dd, 1 = 7.9, 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, 12 9.4 Hz), 8.27 (1H, 5), 8.34 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.82 (1H, 5), 15.19 (1H, br s)
MS (ESD): M+ 549 yo 59 ‏مثال‎ ‎"HNMR (DMSO-d 400 MHz) (8) ppm: 0.96 (9H, ‏,ز(:‎ 2.96-3.02 (4H, m), 3.70-3.76 (4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, 5), 5.07-5.12 (2H, m) 7.22 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz),
Yovy
‎Vay -‏ - ‎Hz), 8.82‏ 9.0 2ل ‎Hz), 8.24 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.36 (1H,‏ 2.4 ,9.0 1ل ,111) 7.83 ‎(1H, s), 15.18 (1H, br s)‏ ‎MS (ESI): M+ 535‏ مثال تجريبي ‎١‏ ‏© فيما يلي شرح لطرق نشاط ‎HIV integrase‏ التثبيطي لمركب الاختراع الحالي. ‎i‏ - تكوين جين ‎HIV integrase‏ في نظام تعبير جين ‎integrase‏ الناتج عن عودة الارتباط. ‎(J.‏ ‎Cus Virol, 67, 425-437 (1993))‏ تم استبدال ‎phenylalanine‏ في 185 ‎histidine codon‏ ¢ وادخاله بين إنزيم الاقتطاع ‎Ndel‏ ومواقع ‎Xhol‏ للبلازميد ‎pET21a(+) (Novagen)‏ حيث تم تركيب ناقل تعبير ‎.PET21a-IN-F185H integrase‏ ‎ve‏ ب - إنتاج وتنقية بروتين ‎Escherichia coli integrase‏ الناتج عن عودة الارتباط ‎BL21(DE3)‏ ‏المحول بواسطة البلازميد ‎pET2 la-IN-F185H‏ الذي ثم الحصول عليه في )0 حيث ثم رج المزرعة عند ‎Te‏ درجة مئوية في وسط سائل يحتوي على ‎ampicillin‏ . عندما وصلت المزرعة إلى طور نمو لوغارتمى» تمت إضافة ‎isopropyl-p-D-thiogalactopyranoside‏ لتعزيز تعبير جين ‎integrase‏ استمرت المزرعة لمدة ؟ ساعات لتعزيز تراكم بروتين ‎.integrase‏ تم تجميع ‎E. coli‏ 0° الناتج عن عودة الارتباط في حبات عن طريق الفصل بالطردٍ المركزي وحفظه عند ‎Am‏ درجة مئوية. تم تعليق ‎E.coli‏ في محلول منظم حال ‎٠١(‏ مل ‎HEPES‏ (رقم هيدروجيني ‎((V.o pH‏ © ميلي مولار ‎٠١ DTT‏ ميلي مولار ‎(glycerol 7٠و «CHAPS‏ يحتوي على ‎١‏ مولار من ‎chloride‏ ال ‎sodium‏ واخضاعه لضغط متكرر وازالة الضغط لتجنب التمزق؛ وتم إجراء فصل بالطرد المركزي ‎Yovy‏
‎Y4A -‏ - £2 درجة ‎Aggie‏ 40.0090 جم؛ ‎Te‏ دقيقة لاستقبال جزء (طاف) قابل للذوبان في الماء. تم تخفيف هذا الناتج ‎٠١‏ أضعاف بواسطة محلول منظم حال ليس به ‎«sodium chloride‏ وخلطه بواسطة ‎SP-Sepharose (GE healthcare Bioscience)‏ وتقليبه عند ؛ درجة مئوية لمدة ‎Te‏ دقيقة للسماح بامتصادص بروتين ‎integrase‏ للراتنج. تم ‎Jue‏ الراتنج بواسطة محلول منظم حال يحتوي ° على ‎٠٠١‏ ميلي مولار ‎sodium chloride‏ وتم شطف بروتين إنتجراز بواسطة محلول منظم حال
به ‎١‏ مولار ‎.sodium chloride‏ تم إخضاع محلول بروتين ‎integrase‏ الذي تم شطفه لعمود ‎Superdex 75 (GE healthcare‏ ‎Bioscience)‏ لترشيحه بالجل. تم شطف البروتين بواسطة محلول منظم حال به ‎١‏ مولار ‎chloride‏ ‎.sodium‏
‎Ve‏ تم جمع الأجزاء التي تم الحصول عليه من بروتين ‎integrase‏ وحفظها عند ‎Ae‏ درجة مئوية. تمت إذابة ‎DNA‏ التالي الذي تم تخليقه بواسطة ‎Greiner‏ أو ‎FASMAC‏ في محلول ‎TE‏ منظم ‎٠١(‏ ميلي مولار ‎Tris-hydrochloric acid‏ (رقم هيدروجيني ‎pH‏ 8.0)؛ ‎١‏ ميلي مولار ‎(EDTA‏ ‏وخلطه بواسطة ‎DNA‏ المانح؛ ‎cag ual DNA‏ وكل جديلة تكميلية + و -سلالات) إلى ‎١‏
‏“أ ميكرو مولار. تم تسخين الخليط عند 96 درجة مئوية لمدة © دقائق؛ و80 درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق؛ و١7‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ و١1‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ و٠ ‎٠‏ درجة ‎gia‏ ‏لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ و١٠‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ويتم الاحتفاظ به عند ‎YO‏ درجة مئوية لإعطاء ‎DNA‏ مزدوج الجدائل؛ التي ثم استخدامها للاختبار .
‎Yovy
{ - وا - ‎DNA‏ المائح ( - جديلة لها بيوتين مرتبط بطرف 57) المائح + جديلة: ‎5’-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3’‏ ‎(SEQ ID NO:1)‏ المانح - جديلة: ‎5’-ACT 601 AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3° (SEQ ID NO:2) ©‏ ‎DNA‏ المستهدفة (- ,+ تمت إضافة الجدلائل المتضمنة ‎digoxigenin‏ عند الطرف :3) الهدف + الجديلة: ‎CCA AGG 601 AAT TCA CT-Dig-3’ (SEQ ID NO:3)‏ 5-102 الهدف - الجديلة: ‎5’-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3’ (SEQ ID NO:4)‏ إنهاء النشاط التثبيطي ‎integrase)‏ 1117 ) في الإنزيم 5° تخفيف ‎DNA‏ المانح بواسطة محلول ‎TE‏ منظم إلى ‎٠١‏ نانو مولار (أو © نانو مولار)؛ حيث تم إضافة ‎5٠‏ ميكرو لتر إلى كل عين من الطبق الميكرووي المغطي ب ‎(Roche) streptavidin‏ والسماح بالامتصاص عند ‎TY‏ درجة مثوية لمدة ‎T‏ دقائق . ثم غسل اللوح بواسطة محلول فوسفاتي منظم ‎(Dulbecco’s PBS, Sanko Junyaku Co., Ltd.) phosphate buffer‏ به ).+ 7 20 ‎Tween‏ ‏ومحلول فوسفاتي منظم ‎phosphate buffer‏ بعد ذلك» تمت إضافة خليط تفاعل الإنزيم ‎Yr)‏ ميكرو )02( ومادة الاختبار ‎٠١(‏ ميكرو لتر) المخففة بوسطة خليط تفاعل الإنزيم و١٠٠‏ ميكرو جرام /مل (أو 14 ميكرو ‎aba‏ /مل ‎Y)‏ ميكرو لتر ) بروتين ‎٠١( integrase‏ ميكرو لتر ) إلى كل عين للوصول إلى ‎Yv‏ درجة ‎Lia‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة . ‎Yovy‏
- وول
تركيب خليط تفاعل الإنزيم: ‎Vo‏ مل مولار ‎(MOPS‏ : ‎«(3-morpholinopropanesulfonic acid)‏ و © ملي مولار ‎magnesium chloride‏ ؛ و ملي مولار ‎«Vy « (dithiothreitol) DTT‏ مجم/مل ‎albumin)‏ مصل بقري) « و5 ‎glycerol‏ « و١٠‏ ‎Tween 20 75.0٠ 5 ¢( dimethyl sulfoxide) DMSO‏
© بعد ذلك؛ تمت إضافة ‎٠٠‏ نانو مولار (أو 75 نانو مولا) ‎DNA‏ المستهدف ‎٠١(‏ ميكرو لتر)؛ وتم تفاعلها عند ‎TV‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق وغسلها بواسطة محلول فوسفاتي منظم يحتوي على ‎Tween 20 701‏ لإيقاف التفاعل. بعد ‎dll)‏ تمت إضافة ‎mU/Mml ٠٠١‏ محلول جسم مضاد ‎digoxigenin‏ المرقم بفوق (عطهم؛ ‎٠‏ ميكرو ‎(A‏ وتم تفاعل الخليط عن د72 درجة ‎Aggie‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة؛ ومن ثم الغسيل
أ بواسطة محلول فوسفاتي منظم يحتوي على ‎Tween 20 ١0١‏ تمت إضافة محلول بلون ‎٠٠١ Bio Rad) peroxidase‏ ميكرو لتر) والسماح له بالتفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ دقائق (أو ؟ دقائق). تم إيقاف تفاعل لون بإضافة ‎١‏ ع من حمض ‎sulfuric‏ ‎٠٠١(‏ ميكرو لتر). تم قياس الامتصاص عند ‎٠‏ 49 نانو متر. تم حساب النشاط التثبيطي (16:0) ‎HIV integrase‏ لمركب الاختراع الحالي من سرعة التثبيط وفقاً
"أ للصيغة التالية: ‎de ju‏ التبيط ( 1007 ‎)=[1-(Object-Blank)/(Control-Blank)]x‏ 1؛ امتصاص العين في وجود عينة مقارنة مركب الاختبار؛ امتصاص العين في غياب مركب الاختبار ‎Blank‏ امتصاص العين في ‎le‏ مركب الاختبار؛ وفي غياب بروتين ‎integrase‏ ‏تم بيان النتائج في الجدولين ‎A‏ و9؛ حيث يعني كل رمز أن ,104 يقع ضمن النطاق التالي. ‎Yovy‏
إ - .لا - ‎uM<ICsp<10 uM‏ 1 بط ‎B: 0.1 uM<ICs<1 uM‏ ‎C: 0.01 uM<ICs0<0.1 uM‏ ‎IC50<0.01 uM‏ :10 © قائمة المتواليات ‎Japan Tobacco Inc.‏ >110< <120> مركب >- ( بنزيل حلقي غير متجانس به استبدال)- ؛- أوكسو كينولين واستخدامه كمثبط لإتزيم ‎HIV integrase‏ 091080 >130< ‎JP 2006-174331 Yo‏ >150< 2006-06-23 >151< ‎JP 2006-220082‏ >150< 2006-08-11 >151< ‎JP 2006-274143‏ >150< ‎Vo‏ 2006-10-05 >151< 4 >160< ‎Patentln version 3.3‏ >170< ‎Yovy‏
— Y.Y — <210> 1 <211>32 <212> DNA <213> Artificial <220> °
HIV integrase ‏جديلة ذات مانح موجب لتحديد‎ >223< >400<1 acccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca 32 <210>2 <211>31 Ye <212> DNA <213> Artificial <220>
HIV integrase ‏سالب لتحديد‎ mile ‏جديلة ذات‎ <223> <400> 2 Yo ‏لاع‎
—- YoY — actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31 <210>3 <211>20 <212> DNA <213> Artificial © <220>
HIV integrase ‏لتحديد‎ cas ge ‏جديلة ذات مستهدف‎ <223> <400> 3 tgaccaaggg ctaattcact 20 <210> 4 ye <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220>
HIV integrase ‏جديلة ذات مستهدف سالب لتحديد‎ <223> Yo <400> 4 agtgaattag cccttggtca
Yovy i - oY. —
A ‏جدول‎ ‎(ICs0) integrase (ICs0) integrase oo | "١ | op os vw] os ov ‏هد ها‎ oo owl op |e] oo vl 5 | oe] ‏هد ها‎ ‏ل‎ ‏ل‎ [oe ‏ل‎ [on ‏ها "| هما‎ ‏ل‎ ‏ا‎ ‏ل‎ |e]
Yovy
— مو ¥ — جدول ‎١‏ ‏النشاط ‎HIV] doll‏ النشاط التثبيطى ل 1117 رقم المثال © رقم المثال 2 ‎(ICso) integrase (ICso) integrase‏ ‎Lo |v] 5‏ هد ها ‎ob‏ ل هه | عا ا ها ها ها ‎ber‏ | ا ‎I EN |‏ ‎ov‏ ‎oe‏ | ها مثال تجريبي رقم ‎Y‏ تقييم النشاط المضاد للفيروس ويمكن تحديد تأثير الاستخدام المشترك من المركب وفقا للاختراع الحالي وعوامل مضادة ل ‎HIV‏ ‏الموجودة بالطريقة التالية. © على سبيل ‎JE)‏ يتم تقييم الاستخدام المشترك من اثنين من العوامل من مثبطات إنزيم ‎transcriptase‏ العكسي ‎nucleoside‏ الموجود ‎¢(zidovudine, lamivudine, tenofovir)‏ ومثبطات إنزيم ‎transcriptase‏ العكسي من ‎(efavirenz) non-nucleoside‏ أو مثبطات ‎protease‏ ‎(indinavir, nelfinavir)‏ ومادة الاختبار له وما شابه ذلك باستخدام خلايا ‎CEM-SS‏ التي تم نقل ‎Yovy‏
‎YY. —‏ - العدوى 1115 ‎Leal) HIV-1‏ بواسطة طريقة ‎XTT‏ ‏علاوة على ما ‎Ge‏ يتم تقييم تأثير الاستخدام المشترك لثلاثة عوامل من مادة الاختبار خء ‎zidovudine‏ و ‎lamivudine‏ ¢ وما شابه ذلك. ‎Jd‏ اختبار الاستخدام المشترك؛ يتم قياس قيمة 1050 و6050 لكل عامل صيدلاني بمفرده. ويتم "© دمج 0 تركيزات من العامل الصيدلاني © ويتم تحديدها بناء على هذه النتائج؛ لتقييم تأثير الاستخدام المشترك لعاملين. بالنسبة للاستخدام المشترك لثلاثة عوامل؛ يتم خلط تركيز عال من عامل صيدلاني ‎B‏ وعامل صيدلاني 0 ويم دمج العامل الصيدلاني ‎A‏ والتركيز لإجراء التقييم ‎٠‏ ‏ويتم تحليل نتائج الاختبار لمادة الاختبار وعقار التوليفة بمفرده أو في توليفة منها بناء على برامج ‎٠ Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01 and Deltagraph version 1.5d‏ ويم رسم "أ مخطط ثلاثي الأبعاد من النسبة المئوية للتثبيط عند كل واحد من تركيزات من العامل الصيدلاني المشترك؛ والتي تم الحصول عليها من ثلاث مرات من الاختبارات؛ وبنسبة 905 7 . ‎TA)‏ ‏أو 949 7( كحدود ثقة؛ وتم تقييم تأثير الاستخدام المشترك بناء على القيم العددية بنسبة ‎TUM?‏ ‏تعريف التفاعل 7142 *' التأثير المؤازر القوي > ‎٠٠١‏ ‏التأثير المؤازر الخفيف+ ‎٠٠١ + - 5١‏ تأثير ‎sale‏ الإضافة+ 0 - - ‎ov‏ ‏التأثير المضاد الخفيف- 1ه - - ‎٠٠١‏
ا ‎VY =‏ ¥ —
التأثير المضاد القوي< = ‎٠٠١‏
المثال التجريبي رقم © اختبار الثبات الأيضي
اختبار الثبات الأيضي في ميكروزوم الكبد
تم تعليق ميكروزوم كبد ‎liver microsome‏ من جنس بشري أو حيواني (جرذ 0 قرد) ‎(Xenotech‏
‎(LLC (Lenexa, KS, USA) °‏ و١٠‏ مجم من البروتين / مل؛ 7.5 ميكرو لتر) محلول إنزيم مشترك
‏لنظام الإنتاج ‎B-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) NADPH‏ : 5.7 ملي مولار»
‏و ‎١.١ : D-glucose-6-phosphate‏ ملي مولانت ‎١٠.١ :magnesium chloride‏ ملي مولارء و
‎٠.8 : glucose-6-phosphate dehydrogenase‏ ميكرو / مل) ( ‎٠‏ ميكرو ‎(A‏ في ‎٠٠١‏ ملي
‏مولار من محلول ‎potassium phosphate‏ ) برقم هيدروجيني ‎VEV.O 5 VLE PH‏ ميكرو لتر)ء '! وتم خلطها بمادة الاختبار ( 7 ميكرو لتر) تمت إذابتها في ‎acetonitrile‏ تحتوي على 0.5 1
‏0. ويتم حضن الخليط عند ‎TV‏ ام لمدة صفرء و١٠؛ ‎Tey‏ دقيقة؛ وتمت إضافة
‎(gis, acetonitrile‏ على ‎formic acid‏ ( بتركيز نهائي )+ 7) إليها وتم طرد الخليط مركزيا.
‏وتم قياس مادة الاختبار ( المركب الذي لم يتغير) في المحلول الطافي بواسطة كروماتوجراف سائل
‏عالي الأداء / مقياس طيف الكتلة ‎(LOMS)‏ باستخدام قيم القياس التي تم الحصول عليهاء تم "أ حساب النسبة المتبقية )7( بواسطة المعادلة التالية:
‏النسبة المتبقية ) %( = كمية مادة ‎١‏ لاختبار بعد الحضن (لمدة صفر 4 و أ ¢ و ‎Te‏ دقيقة) / كمية
‏مادة الاختبار عند صفر دقيقة على الحضن ‎Nee X‏
‏ويظهر مركب ‎١‏ لاختراع الحالي على نحو مفضل نسبة متبقية بعد ‎٠١‏ دقيقة لا تزيد عن ‎Joe‏
‎Yovy
- YA -— وعلى نحو مفضل أكثر ليست أقل من ‎Jeg of 6١0‏ نحو أكثر تفضيلا كذلك ليس أقل من 80 7. ويتم تقديم مثال على الصيغة فيما يلي. ويكون هذا المثال مذكور لغرض التوضيح فقط ولا يحد من الاختراع. مثال على الصيغة © () مركب من المثال رقم ‎٠١‏ جرام (ب ) ‎5٠ lactose‏ جرام (ج) نشا ذرة ‎Vo‏ جرام ‎sodium carboxymethylcellulose (a)‏ £8 جرام ) ه) ‎١ magnesium stearate‏ جرام
Ce ew . . - Yo ‏ويتم عجن كامل الكميات من (أ)ءو (ب) و(ج)؛ و٠" جرام من )3( بالماء؛ ويتم تجفيفها في وسط‎ ‏جرام من (د) و١ جرام من‎ VE ‏مفرغ ويتم تحبيبها. ويتم خلط الحبيبات التي تم الحصول عليها مع‎ ‏قرص تحتوي على‎ ٠٠٠١ ‏ه) وتمت معالجتها إلى أقراص باستخدام آلة تحضير أقراص لتعطينا‎ ( (1) ‏مجم من‎ Ye \o ‏قابلية التطبيق الصناعي‎ . HIV integrase ‏تبدي مركبات الاختراع الحالي نشاط تثبيط عالي ضد إنزيم‎
Yovy
‎٠ 9 —‏ ¥ _— ولهذا السبب؛ يمكن أن تكون هذه المركبات عبارة عن عوامل صيدلانية فعالة في؛ على سبيل ‎JU‏ الوقاية من علاج مرض ‎AIDS‏ باعتبارها مثبطات إنزيم إنتجرازء أو عوامل مضادة للفيروسات؛ أو عوامل مضادة لفيروس ‎HIV‏ وما شابه ذلك؛ تحتوي على نشاط تثبيطي إنزيم ‎HIV‏ ‎integrase‏ . وعلاوة على ما سبق؛ عن طريق استخدام مشترك مع عامل (عوامل) أخرى مضادة © لفيروس ‎HIV‏ مثل مثبط إنزيم ‎protease‏ ؛ ومثبط إنزيم النسخ العكسي وما شابه ذلك؛ ويمكن أن تكون عبارة عن عوامل مضادة لفيروس 1117 أكثر فعالية. وعلاوة على ما ‎(Ga‏ نظرا لاتصاف هذه المثبطات بنشاط تثبيطي عال لإنزيم إنتجراز؛ فإنها يمكن أن تكون عوامل صيدلانية آمنة للجسم البشري ذات آثار جانبية أقل. ويكون هذا الطلب مبني على طلبات البراءة أرقام 2006-174331» و2006-220082» و-2006 ‎٠‏ 274143 المودعة في اليابان؛ والتي يتم إدراج محتوياتها في الطلب على سبيل الإشارة ‎led)‏ ‏كمرجع . النص الخالي من قائمة المتواليات متوالية بهوية برقم ‎:١‏ جديلة مانح موجب لتحديد نشاط إنزيم ‎integrase‏ لفيروس ‎HIV‏ ‏متوالية بهوية برقم : جديلة مانح سالب لتحديد نشاط إنزيم ‎integrase‏ لفيروس ‎HIV‏ ‎V0‏ متوالية بهوية برقم ؟: جديلة مستهدف موجب لتحديد نشاط إنزيم ‎integrase‏ لفيروس ‎HIV‏ ‏متوالية بهوية برقم ؟: جديلة مستهدف سالب لتحديد نشاط إنزيم ‎integrase‏ لفيروس ‎HIV‏ ‎YoY‏

Claims (1)

  1. - وإ - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ المركب الموضح بالصيغة التالية [1 ] أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه.: ‎R’ 0 0‏ 0 رآ زرا ‎®m R’ ١ =‏ © ‎OH‏ ‏7 حيث : ؛ الحلقة هي مجموعة غير متجانسة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ ‏© إلى © من مجموعات الاستبدال من المجموعة ‎A‏ التالية؛ حيث تحتوي المجموعة غير § المتجانسة أحادية الحلقة؛ علاوة على ذرة ‎carbon‏ ¢ ذرةٍ واحدة على الأقل غير متجانسة ‎Vv‏ مختارة من ذرة ‎¢nitrogen‏ وذرة ‎hydrogen‏ وذرة ‎sulfur‏ ¢ ‎Ade gana A‏ هي مجموعة متكونة من: ذرة 960م0لق ‎Cig‏ مجمرعة ‎calkyl‏ -(011), ‎Cus «-«CONRPR*, -COR? (-NR™R* OR" 4‏ أن ‎R* 4 R® (RZ R*‏ واحدة أو ‎٠‏ مختلفة حيث تكون كل منها ذرة ‎halogen‏ أو درن مجموعة ‎alkyl‏ و17 هي صفر أو عدد ‎١١‏ صحيح من ‎١‏ إلى ؛؛ ‎R' 7‏ هي ذرة ‎chydrogen‏ ‎Cig ٠"‏ مجموعة ‎lg alkyl‏ استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ من مجموعات 6 الاستبدال المنتقاة من المجموعة 3 التالية؛ 0106 مجموعة ‎carbon‏ حلقية بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات ‎٠‏ الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة أعلاه؛ أو ‎١١‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من ‎Yovy‏
    ‎7١١ -‏ - ‎VA‏ مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة ‎coded‏ حيث أن المجموعة الحلقية 4 غير متجانسة تحتوي على؛ علاوة على )5 ‎carbon‏ ذرة واحدة على الأقل غير متجانسة ‎Yo‏ مختارة من ذرة 0100867 وذرة ‎hydrogen‏ 5,35 تنقلت؟؛ ‎TY‏ المجموعة ‎B‏ هي مجموعة متكونة من: ‎Cao VY‏ مجموعة ‎carbon‏ حلقية بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات ‎YY‏ الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة أعلاه؛ ‎THE‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من © مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة ‎code‏ حيث أن المجموعة الحلفية غير متجانسة هي كما تم تحديدها أعلاه؛ ‎١‏ ذرة 0عمافط؛ مجمرعة ‎«Cyano‏ ‎YA‏ العم طبري للوضطعرين ف #لعتعام. ‎«-COR®' (-SO,NR"R™‏ ‎«-NR"COR" 2‏ للتطرمى الطرموتطعي ‎-NR"COOR®' (-COOR"‏ ; عدون ج11 7 حيث أن الج عل ‎R™ 3 RY‏ واحدة أو مختلفة حيث تكون كل منها 5,3 ‎Cis shydrogen‏ ‎YY‏ مجموعة ‎Cio calkyl‏ مجموعة ‎carbon‏ حلقية بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى ‎YE‏ # من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة أعلاه؛ أو مجموعة حلقية ‎TO‏ غير متجانسة بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال 7 المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة أعلاه؛ ‎Cam‏ أن المجموعة الحلقية غير متجانسة هي كما ‎TY‏ تم تحديدها أعلاه؛ ‎R? YA‏ هي ذرة ‎Ci chydrogen‏ مجموعة ‎alkyl‏ أو ‎«OR!‏ حيث أن ‎R'"‏ هي ذرة ‎halogen‏ ‎of V4‏ © مجموعة ‎calkyl‏ ‎Yovy‏
    ‎١١7 -‏ - ‎٠‏ 83 وأ واحدة أو مختلفة حيث تكون كل منها ذرة ‎hydrogen‏ ذرة ‎chalogen‏ ين ‎4١‏ مجموعة ‎alkyl‏ أو ‎-OR'‏ حيث أن 182 هي 353 ‎halogen‏ أو ‎Cra‏ مجموعة ‎alkyl‏ ‏"؛ ‎RT‏ هي؛ بشكل مستقل» ذرة ‎Cig halogen‏ مجموعة ‎alkyl‏ أو 2-018 حيث أن ‎RY‏ ‏ذرة ‎halogen‏ أو بر ‎talkyl dc gana‏ 4 «هي صفر 0 ١أو‏ "؛و ‎fo‏ لهي ذرة ‎chydrogen‏ أو ‎R'‏ وصورة ‎(R®‏ معاً مع ذرات ‎carbon‏ المرتبطة بياء ‎Ciro‏ ‏5 مجموعة ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات ‎£V‏ الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ المذكورة أعلاه. ‎١‏ *- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث أن الحلقة هي مجموعة غير متجانسة أحادية ¥ الحلقة تحتوي على )5 ‎nitrogen‏ واحدة على الأقل؛ المجموعة المذكورة غير المتجانسة " أحادية الحلقة هي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال ؛ المنتقاة من المجموعة ‎A‏ والمرتبطة؛ عبر ذرة ‎«nitrogen‏ إلى ‎benzene‏ الحلقة؛ أو ملح أو © زابة مقبولة صيدلانياً منه. ‎ov‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث أن الحلقة هي مجموعة حلقية غير متجانسة ‎Y‏ مختارة من مجموعات : ‎1-pyrrolidinyl group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group, piperidino, 2-oxopiperidin-1-yl, ¥‏ ‎1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 3-oxomorpholin-4-yl, 1,1- 4‏ ‎dioxoisothiazolidin-2-yl, 2-oxooxazolidin-3-yl and 3-oxopyrazolidin-1-yl, o‏ ‎١‏ حيث أن المجموعة الحلقية غير متجانسة هي بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ ‎YovY‏
    ‎YY -‏ - ‎١"‏ - إلى © من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎A‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة ‎١‏ +؛- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث أن 18 هي ‎Cr‏ مجموعة ‎alkyl‏ بها استبدال " - اختياري بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى ؟ من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة ‎RS B‏ "0 هي ذرة ‎chydrogen‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلاتياً منه. ‎-٠ ١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث أن تع هي بر مجموعة ‎alkyl‏ أو الب ‎XY‏ حيث ‎RY of‏ 2 ذرة ‎halogen‏ أو ب مجموعة ‎«alkyl‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً
    منه. ‎١‏ = المركب وفقاً لعنصر الحماية )¢ حيث أن ‎R?‏ هي ذرة ‎<hydrogen‏ أو ملح أو ذوابة ‎Agia "‏ صيدلانياً منه. ‎١‏ #- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث أن 182 و85 واحدة أو مختلفة حيث تكون كل ¥ منها ذرة ‎<halogen‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيد ‎Ly‏ منها. ‎١‏ +“ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎o)‏ حيث أن :1 هي )6 و18 هي ذرة ‎chalogen‏ أو ملح ‎Y‏ أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منها. ‎١‏ 4- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث أن ‎am‏ صفر ؛ أو ملح أو ذوابة مقبولة ‎Y‏ صيدلانياً منه. ‎Yovy
    - ١4 - ‏ض‎
    ‎-٠١ ١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يتم انتقاؤها من مجموعة متكونة من: ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1-ethoxymethyl-2- 7‏ ‎hydroxyethyl)-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 7‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- $‏ ‎methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, °‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-yl)benzyl}-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- 4‏ لأ ‎methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxooxazolidin-3-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- A‏ ‎methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 9‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl}-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- \ a‏ ‎methylpropy!)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 1)‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(piperidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- \Y‏ ‎methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 7‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopiperidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- \¢‏ ‎methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, yo‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1- 11‏ ب ‎hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-‏ ‎carboxylic acid, 1A‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-((S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1- 14‏ ‎hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-0x0-1,4-dihydroquinoline-3- Ye.‏ اه ‎carboxylic acid,‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-methyl-3-oxopyrazolidin-1-yl)benzyl}-1-((S)-1- YY‏
    ‎Yovy
    إ ‎Y\o -‏ - ‎hydroxymethyl-2-methylpropy!)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- yy‏ ‎carboxylic acid, Y¢‏ م ‎6-[5-(4-acetylpiperazin-1-yl)-3-chloro-2-fluorobenzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2-‏ ‏لا ‎methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,‏ لال ‎6-[3-chloro-5-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-fluorobenzyl]-1-((S)-1-‏ ‎hydroxymethyl-2-methylpropy!)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- YA‏ ‎carboxylic acid, Yq‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1- 7‏ ‎hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- 71١‏ ‎carboxylic acid, vy‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1- vy‏ ‎hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- 7‏ ‎carboxylic acid, Yo‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((1R,2R)-1-hydroxymethyl-2- v1‏ ركنن ‎methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,‏ ‎6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- TA‏ ‎methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, vq‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- §‏ ‎dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 51‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1-hydroxymethyl- A‏ ‎2,2-dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, $Y‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1-ethoxymethyl-2- $s‏ ‎Yovy‏
    إ ‎١٠١ -‏ - ‎hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, so‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-[(R)-2-hydroxy-1- £1‏ ‎(methoxymethyl)ethyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 7‏ ‎6-[3-chloro-5-(1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl)-2-fluorobenzyl]-1-((5)-1- $A‏ ‎hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- £9‏ ‎carboxylic acid, Oe‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-[(R)-2-hydroxy-1- 0)‏ د ‎(methoxymethyl)ethyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1-hydroxymethyl- oy‏ ‎2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, of‏ ده ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1-‏ ‎hydroxymethyl-2-methylpropyl)-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 09‏ ‎6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1- ov‏ ‎hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- oA‏ ‎carboxylic acid, oq‏ ‎6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1 -yDbenzyl] -7-ethyl-1-((S)-1- Te‏ ‎hydroxymethyl-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, “١‏ أ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(thiomorpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2-‏ ‎methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 7‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((1R,2S)-1-hydroxymethyl-2- 1¢‏ ‎methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 10‏ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-3- “47‏ ‎Yovy‏
    - Y\V - methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, Vv 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)benzyl}-1-((S)-1-hydroxymethyl- ~~ 1A 2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 14 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((1R,2R)-1- ‏ولا‎ hydroxymethyl-2-methoxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, VA 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((1R,25)-1- VY hydroxymethyl-2-methoxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, VY 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(pyridin-2-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- 7 methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, vo 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(thiazol-2-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2- v1 methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, ‏الا‎ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-[(1R,2R)-2-ethoxy-1- VA (hydroxymethyl)propyl]-7-ethyl-4-oxo0-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, va 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((R)-1-ethoxymethyl-2- Ae hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, AY 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-[(1R,2R)-2-ethoxy-1- AY (hydroxymethyl)propyl]-7-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, AY 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((1R,2R)-1- ‏كم‎ ‎hydroxymethyl-2-methoxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, AO 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1-hydroxymethyl-2- AR methoxy-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic AY acid, AA YoVvy
    [
    - ١0 - 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((R)-1-hydroxymethyl- Ad 2-methoxy-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, ‏م‎ ‎6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1-hydroxymethyl- 91 3-methoxypropy!)-4-oxo0-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 47 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl- qy 2,2-dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, q¢ 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1- {0 hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- 94 carboxylic acid, qv 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-3- A methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 4 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((1R,2R)-1- You hydroxymethyl-2-methoxypropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- Ye) carboxylic acid, ٠١١ 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- ١. dimethylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, Yet 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl}-1-[(1R,2R)-2-ethoxy-1- ١٠١0 (hydroxymethyl)propyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic Ye acid, ١٠١١ 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl- Ye A 2,2-dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, Yq 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-7-ethyl-1-((S)-1- YY.
    Yovy
    - Ya -
    hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic ١١ acid, ١ 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- 1 dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, YY ¢ 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl]-1-((S)-1- yo hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic 191 acid, ‏اا‎ ‎6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzyl}-7-ethyl-1-((S)-1- YY A hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl)-4-0xo0-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic "4 acid, VY. 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((S)-1-hydroxymethyl-2,2- ١7 dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 777 6-[3-chloro-2-fluoro-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-1-((S)-1- 77 hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- 7 carboxylic acid, ١7ه‎ 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(3-oxomorpholin-4-yl)benzyl]j-1-((S)-1- ١171 hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic YY acid, and YYA 6-[3-chloro-2,4-difluoro-5-(morpholin-4-yl)benzyl]-1-((R)-1-hydroxymethyl-2,2- 4 dimethylpropy!)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, 7
    ‎١‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه.
    ‎Y Y . —‏ — ‎١١ 3‏ - مركب ممثل بالصيغة التالية : ‎F 0‏ ‎Cl COH‏ ‎C © |‏ ‎N ¥‏ 0 ‎ON | AN‏ ,ا ‎XO ١‏ 7 او ملح او تذاوب منه مقبول صيدلياً . ‎١" ١‏ - مركب ممثل بالصيغة التالية : ‎F 0‏ ‎Cl COH‏ ‎O © |‏ ‎N Y‏ 0 اب ‎N‏ ‎(J 3‏ 0 + او ملح او تذاوب منه مقبول صيدلياً ‎٠‏ ‎١ 3‏ - مركب ممثل بالصيغة التالية : ‎F 0‏ ‎Cl 0 0 COH‏ ‎F 0 N Y‏ 7 0 ‎OH‏ 0 م او ملح او تذاوب منه مقبول صيدلياً ‎٠‏ ‎١‏ 6 - مركب ممتل بالصيغة التالية : ‎Yovy‏
    F 0 cl COH Y (J I] 0 N N > C J OH 0 ٠ ‏"او ملح او تذاوب منه مقبول صيدلياً‎ : ‏مركب ممثل بالصيغة التالية‎ - 5 ١ F 0 cl COM C ‏لح‎ F 0 N y ~~ ‏ضح‎ ‎OH ‎٠ ‏او ملح او تذاوب منه مقبول صيدلياً‎ yp : ‏بالصيغة التالية‎ Jae ‏مركب‎ - 1 ١ F 0 cl CO,H C ‏لح‎ F 0 N ‏أ‎ ‎N | > C J OH
    0 . ‏أ او ملح او تذاوب منه مقبول صيدلياً‎ : ‏مركب ممثل بالصيغة التالية‎ - ١١ ١ YovY
    ‎YYY -‏ - ‎F 0‏ ‎Cl CO,H‏ ‎(J CL '‏ ف ‎OH‏ ‎of F‏ ملح او تذاوب منه مقبول صيدلياً . ‎VA)‏ - مركب ممثل بالصيغة التالية : ‎F 0‏ ‎Cl COH‏ ‎SAe8‏ ‎N‏ ‎N wo‏ ‎(J 7‏ ‎OH‏ ‏0 ‏+ او ملح او تذاوب منه مقبول صيدلياً ‎٠‏ ‎١‏ 19 - مركب ممثل بالصيغة التالية : ‎F 0‏ ‎cl CO,H‏ ‎SAE‏ ‎F N Y‏ ‎N >‏ ‎J 3‏ 0 او ملح او تذاوب منه مقبول صيدلياً ‎٠‏ ‎YY‏ تركيبة صيدلانية تتضمن أي من المركبات الآتية وفقاً لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١9 XY‏ أو ملح أو ذوابة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎-7١ ١‏ عامل مضاد ل ‎HIV‏ يشتمل على أي من المركبات وفقاً لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎Yovy‏
    ‎YYY -‏ - ‎S100 Y‏ ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ كمادة فعالة. ‎١‏ 77- مثبط ‎HIV integrase‏ يشتمل على أي من المركبات وفقاً لعناصر الحماية من ‎١‏ ‏" إلى ‎٠١‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ كمادة فعالة. ‎١‏ ؟7- عامل مضاد ل ‎HIV‏ يشتمل على أي من المركبات وفقاً لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١١"‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ تركيبة به واحدة أو أكثر من الانواع الأخرى من ‎FF‏ مواد نشطة لمضاد ‎HIV‏ ‎YE ١‏ استخدام المركب في أي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١9‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة " صيدلانياً منهء من أجل الحماية من عامل مضاد ل ‎HIV‏ ‎١‏ ©*؟- استخدام المركب في أي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١9‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة ‎Waa Y‏ منه؛ من أجل الحماية من مثبط ‎HIV integrase‏ . ‎-YT1 ١‏ تركيبة مضادة ل ‎HIV‏ تتضمن أياً من المركبات وفقاً لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١1١ Y‏ أو ملح أو ذوابة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎-7١ ١‏ تركيبة صيدلانية لتثبيط ‎HIV integrase‏ « تتضمن ‎ul‏ من المركبات وفقاً لعناصر ‎ Y‏ الحماية من ‎١‏ إلى ‎١9‏ أو ملح أو ذوابة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
SA7280343A 2006-06-23 2007-06-23 مركب 6- ( بنزيل حلقي غير متجانس به استبدال)- 4- أوكسو كينولين واستخدامه كمثبط لإنزيم انتجراز hiv SA07280343B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006174331 2006-06-23
JP2006220082 2006-08-11
JP2006274143 2006-10-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280343B1 true SA07280343B1 (ar) 2011-01-15

Family

ID=38833517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA7280343A SA07280343B1 (ar) 2006-06-23 2007-06-23 مركب 6- ( بنزيل حلقي غير متجانس به استبدال)- 4- أوكسو كينولين واستخدامه كمثبط لإنزيم انتجراز hiv

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7872004B2 (ar)
EP (2) EP2033954A4 (ar)
JP (1) JP4038231B1 (ar)
KR (1) KR101053811B1 (ar)
AR (1) AR061583A1 (ar)
AU (1) AU2007262010B2 (ar)
BR (1) BRPI0713336A2 (ar)
CA (1) CA2653830C (ar)
CL (1) CL2007001838A1 (ar)
CO (1) CO6150181A2 (ar)
IL (1) IL195862A0 (ar)
MX (1) MX2009000159A (ar)
MY (1) MY144773A (ar)
NO (1) NO20090322L (ar)
NZ (1) NZ573709A (ar)
PE (1) PE20080211A1 (ar)
SA (1) SA07280343B1 (ar)
TW (1) TW200811153A (ar)
WO (1) WO2007148780A1 (ar)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1564210T1 (sl) * 2002-11-20 2010-01-29 Japan Tobacco Inc 4-oksokinolinske spojine in njihova uporaba kot inhibitorji HIV integraze
CN105503721A (zh) * 2006-09-12 2016-04-20 吉里德科学公司 制备整合酶抑制剂的方法和中间体
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
ES2446720T3 (es) 2009-10-13 2014-03-10 Elanco Animal Health Ireland Limited Inhibidores de la integrasa macrocíclica
RU2567385C2 (ru) 2010-04-02 2015-11-10 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Макроциклические ингибиторы интегразы
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US8877931B2 (en) 2012-08-03 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
SI3938047T1 (sl) 2019-03-22 2022-10-28 Gilead Sciences, Inc. Premoščene triciklične karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
WO2021173522A1 (en) 2020-02-24 2021-09-02 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating hiv infection
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
PT4196479T (pt) 2021-01-19 2024-01-03 Gilead Sciences Inc Compostos de piridotriazinas substituídos e suas utilizações
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
CN115448866B (zh) * 2022-10-13 2023-11-21 中北大学 一种1-甲基-2,3,4,5-四硝基吡咯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2193558C2 (ru) 1997-09-15 2002-11-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные хинолона и фармацевтическая композиция на их основе
AU2003236827A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Coloplast A/S Conduit device
SI1564210T1 (sl) 2002-11-20 2010-01-29 Japan Tobacco Inc 4-oksokinolinske spojine in njihova uporaba kot inhibitorji HIV integraze
DE602005023717D1 (de) 2004-03-10 2010-11-04 Usa Chinolin-4-one als inhibitoren der retroviralen integrase zur behandlung von hiv, aids und aids-related complex (arc)
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US7745459B2 (en) 2004-09-21 2010-06-29 Japan Tobacco Inc. Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
WO2006033422A1 (ja) 2004-09-21 2006-03-30 Japan Tobacco Inc. キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
JP2006174331A (ja) 2004-12-20 2006-06-29 Fuji Xerox Co Ltd 画像圧縮装置、画像圧縮方法及びそのプログラム
JP2006220082A (ja) 2005-02-10 2006-08-24 Denso Corp 燃料噴射装置
JP4572720B2 (ja) 2005-03-30 2010-11-04 Ｄｉｃ株式会社 水分散型アクリル系樹脂の製造方法、並びにそれにより製造される水分散型アクリル粘着剤組成物及び粘着シート
DE102006005861A1 (de) 2006-02-09 2007-08-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone III

Also Published As

Publication number Publication date
CA2653830A1 (en) 2007-12-27
US7872004B2 (en) 2011-01-18
AU2007262010A1 (en) 2007-12-27
PE20080211A1 (es) 2008-04-23
TW200811153A (en) 2008-03-01
KR20090023731A (ko) 2009-03-05
EP2368880A1 (en) 2011-09-28
WO2007148780A1 (ja) 2007-12-27
AR061583A1 (es) 2008-09-03
MY144773A (en) 2011-10-31
CA2653830C (en) 2011-11-22
KR101053811B1 (ko) 2011-08-03
CO6150181A2 (es) 2010-04-20
JP4038231B1 (ja) 2008-01-23
NO20090322L (no) 2009-03-20
CL2007001838A1 (es) 2008-02-08
EP2033954A4 (en) 2009-08-12
AU2007262010B2 (en) 2011-05-12
US20080207618A1 (en) 2008-08-28
JP2008110960A (ja) 2008-05-15
IL195862A0 (en) 2009-09-01
BRPI0713336A2 (pt) 2012-11-06
EP2033954A1 (en) 2009-03-11
NZ573709A (en) 2011-04-29
MX2009000159A (es) 2009-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280343B1 (ar) مركب 6- ( بنزيل حلقي غير متجانس به استبدال)- 4- أوكسو كينولين واستخدامه كمثبط لإنزيم انتجراز hiv
CA2470365C (en) 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
AU2010340142B2 (en) Quinoline amide M1 receptor positive allosteric modulators
NO347902B1 (no) Farmasøytisk sammensetning
ES2379308T3 (es) Pirrolo[2,3-B]- y pirazolo[3,4-B]piridinas sustituidas como ligandos del receptor de adenosina
JP3567162B1 (ja) ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
TW201000475A (en) Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US20060084665A1 (en) Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CN101506170B (zh) 6-(杂环取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物和其作为hiv整合酶抑制剂的用途
RU2399616C1 (ru) Производное 6-(гетероциклзамещенный бензил)-4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора интегразы вич
WO2006033422A1 (ja) キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
HK1128474A (en) 6-(heterocycle-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use of the same as hiv integrase inhibitor